專利名稱：吡唑化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為農(nóng)藥或醫(yī)藥等制備中間體有用的新的4-氰基乙?；吝蚧衔锏闹苽浞椒?，以及用于該制備方法中的中間體吡唑羧酸的制備方法。
但是，日本專利公開平11-269173號(hào)公報(bào)中，作為式 (L’表示鹵素等離去基團(tuán))所表示的化合物具體實(shí)例，記載了式 所表示的吡唑化合物，但是沒有具體地記載其制備方法，另外也未記載其類似化合物及其制備方法。
另外，日本專利公開平6-87821號(hào)公報(bào)中，作為丙烯腈類殺菌劑的制備中間體，記載了氰基乙?；吝蚧衔?，但未記載具體的制備方法。
下面，作為從吡唑-4-甲醛制備吡唑-4-羧酸的方法，例如下列方法是已知的。
(1)J.L.HuppatzAust.J.Chem.36，135～147(1983)中，記載了如下述反應(yīng)式所表示的，將5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-甲醛與高錳酸鉀反應(yīng)得到羧酸的方法。但是，該制備方法由于反應(yīng)生成的二氧化錳的處理或反應(yīng)操作復(fù)雜等，不能說(shuō)是工業(yè)優(yōu)異的方法。 (2)在日本專利公開2-42061號(hào)公報(bào)中，在鎳鹽或鈷鹽等重金屬鹽存在下，作為氧化劑使用次鹵酸鹽得到羧酸，但問題是重金屬鹽沒在催化劑量下使用。
(3)日本專利公開平4-120059號(hào)公報(bào)中，記載了在水-有機(jī)溶劑的二相體系中，在酸性條件下，通過將取代的吡唑-4-甲醛與亞氯酸鈉在過氧化氫和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)得到羧酸的方法。
該制備方法，假設(shè)以亞氯酸鈉作為氧化劑操作，反應(yīng)后的處理，或者由于添加劑的存在后處理變得復(fù)雜。
(4)日本專利公報(bào)平7-70076號(hào)公報(bào)中，記載了作為方法(3)的改良方法，在水溶劑中，酸性條件下，將取代的吡唑-4-甲醛與亞氯酸鈉和過氧化氫在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下或不存在下反應(yīng)的方法。
為解決上述課題，本發(fā)明者們深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了作為式[I]所示的4-氰基乙?；吝虻闹苽浞椒ǎ?(式中，R1表示C1～C6烷基，R2表示C1～C6烷基或C1～C6鹵代烷基，X表示氫原子或C1～C6烷基。)，即使用吡唑羧酸酰鹵和氰基乙酸酯的方法(方法1)，使用吡唑羧酸與氰基乙酸酯的方法(方法2)，使用吡唑腈的方法(方法3)和使用鹵代乙?；吝虻姆椒?方法4)。
而且，也發(fā)現(xiàn)了上述制備方法中使用的中間體吡唑羧酸的工業(yè)有利的制備方法。
即本發(fā)明第1，提供上述式[I]所示化合物的制備方法，包括通過將式[II]所示的吡唑羧酸酰鹵， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義，Y表示鹵原子。)與式[III]所示的氰基乙酸酯 (式中，R3表示C1～C6烷基。)在堿存在下反應(yīng)，得到式[IV]所表示的化合物的工序， (式中，R1，R2，R3和X表示與前述相同的定義。)，和將所得上述式[IV]所示化合物進(jìn)行水解和脫羧的工序。
本發(fā)明第2，提供上述式[I]所示化合物的制備方法，具有通過將式[V]所示的吡唑羧酸 (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)與上述式[III]所示的氰基乙酸酯在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到上述式[IV]所示化合物的工序，和將所得上述式[IV]所示化合物進(jìn)行水解和脫羧的工序。
本發(fā)明第3，提供上述式[I]所示化合物的制備方法，具有通過將式[VI]所示的吡唑腈， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)與乙腈在堿存在下反應(yīng)得到式[VII]所示化合物的工序， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)和將所得上述式[VII]所示化合物水解的工序。
另外，本發(fā)明第4，提供上述式[I]所示化合物的制備方法，其特征在于，使式[VIII]所示鹵代乙?；吝?， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義，Y’表示鹵原子。)與氰基化劑反應(yīng)。
進(jìn)一步地，本發(fā)明第5，提供在上述制備方法中使用的中間體式[X]所示的吡唑羧酸的制備方法， 其特征在于使式[IX]所示化合物， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)與過氧化氫在堿存在下反應(yīng)。發(fā)明的實(shí)施方式下面，對(duì)本發(fā)明的4-氰基乙?；吝虻闹苽浞椒ㄟM(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明涉及的4-氰基乙?；吝?，是上述通式[I]所表示的化合物。通式[I]中，R1表示直鏈或支鏈的C1～C6烷基。作為其具體實(shí)例，可以列舉甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，正己基，異己基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，正庚基，異庚基等，優(yōu)選甲基，乙基。
R2，表示C1～C6烷基或C1～C6鹵代烷基。作為C1～C6烷基的具體實(shí)例，可以列舉與上述R1相同的烷基。作為C1～C6鹵代烷基，可以列舉氟甲基，氯甲基，溴甲基，2，2，2-三氯乙基，溴乙基，氟代正丙基，二氟甲基，五氟乙基，氯二氟甲基，三氟甲基，二氯甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氯乙基等。其中，優(yōu)選甲基，乙基或三氟甲基。
X，表示氫原子，鹵素原子或C1～C6烷基。作為鹵素原子，可以列舉氟，氯或溴等。另外，作為C1～C6烷基，可以列舉甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，正己基，異己基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，正庚基，異庚基等。
4-氰基乙酰基吡唑類化合物可以通過下列1～4中任一方法制備。
(方法1)將吡唑羧酸制成吡唑羧酸酰鹵，再與氰基乙酸酯進(jìn)行反應(yīng)，使所得產(chǎn)物水解，脫羧的方法。
(方法2)將吡唑羧酸與氰基乙酸酯在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，使所得產(chǎn)物脫羧的方法。
(方法3)將吡唑腈與乙腈在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，使所得加成物水解的方法。
(方法4)使鹵代乙?；吝蚺c氰基化試劑反應(yīng)的方法。
下面分別對(duì)各方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
(方法1) (式中，R1，R2和X，表示與上述通式[I]中R1，R2和X定義相同。另外，Y表示氟，氯或溴等鹵素原子，Z表示堿金屬。)首先，使吡唑羧酸酰鹵[II]與氰基乙酸酯[III]在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，優(yōu)選在堿和催化劑存在下反應(yīng)得到式[IV]所示化合物。
通式[III]所示的氰基乙酸酯中，R3表示C1～C6烷基。作為其具體實(shí)例，可以列舉甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，正己基，異己基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，正庚基，異庚基等。
氰基乙酸酯[III]的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵，優(yōu)選在1～3摩爾的范圍。
作為在該反應(yīng)中使用的有機(jī)溶劑，可以使用乙醚，四氫呋喃(THF)，1，3-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺(HMPT)等酰胺類；苯，甲苯，二甲苯，乙苯等芳香烴類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等鹵代烴類；二甲基亞砜(DMSO)，乙腈等，它們可以單獨(dú)，或以兩種或以上的混合溶液使用。其中，優(yōu)選使用乙醚，四氫呋喃(THF)，1，3-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等醚類；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺(HMPT)等酰胺類；二甲基亞砜，乙腈等非質(zhì)子性極性溶劑。
作為堿，可以使用有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿。作為具體實(shí)例，可以列舉乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鉀，甲醇鎂，乙醇鎂等金屬醇鹽類；三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等有機(jī)堿；正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等有機(jī)鋰化合物；二異丙基氨基鋰(LDA)，雙三甲基硅烷基氨基鋰等氨基化鋰類；氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；氫化鈉，氫化鈣等金屬氫化物等。這些堿可以單獨(dú)，或兩種或以上組合使用。堿的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵可適當(dāng)在1～3摩爾的范圍內(nèi)選擇使用。
另外，該反應(yīng)中，通過使用DMAP等催化劑，反應(yīng)可以迅速高效地進(jìn)行。催化劑的使用量，可以在反應(yīng)有效進(jìn)行的程度范圍內(nèi)適宜選擇，但是，通常相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵，在0.001～1摩爾的范圍。反應(yīng)在-10℃～200℃，優(yōu)選在室溫～100℃順利地進(jìn)行。
然后，將所得產(chǎn)物在溶劑中進(jìn)行水解，得到上述通式[IV’]表示的化合物。水解，通常在堿水溶液中進(jìn)行。作為堿，可以使用氫氧化鉀，氫氧化鈉等。
水解中使用的堿的使用量相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵，可以在0.5摩爾～過剩摩爾的范圍內(nèi)適宜選擇，優(yōu)選為1～3摩爾的范圍。
作為水解中使用的溶劑，優(yōu)選為水，或水-醇系統(tǒng)，水-THF等水和與水相溶的某種有機(jī)溶劑的混合溶劑。水解反應(yīng)可以在從室溫至溶劑的沸點(diǎn)的溫度進(jìn)行。
最后，在上述所得堿性水溶液中加入酸進(jìn)行脫羧，可以得到通式[I]所示4-氰基乙?；吝?。
作為脫羧中使用的酸的具體實(shí)例，可以列舉鹽酸，硫酸等無(wú)機(jī)酸和乙酸等有機(jī)酸等，優(yōu)選濃鹽酸，濃硫酸等強(qiáng)酸性的無(wú)機(jī)酸。
酸的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵可以在0.01摩爾～過剩摩爾的范圍內(nèi)適宜地選擇。脫酸反應(yīng)可以在室溫～100℃的溫度下順利地進(jìn)行。
(方法2) (式中，R1，R2，R3和X表示與前述相同的定義。)首先，將吡唑羧酸[V]與氰基乙酸酯[III]在有機(jī)溶劑中，在堿存在下用縮合劑進(jìn)行反應(yīng)。
作為該反應(yīng)使用的縮合劑，只要是可以作為脫水劑使用的就沒有特別限制，具體地，可以列舉二乙基氰基膦酸酯或二環(huán)己基碳化二亞胺等?？s合劑的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸可以在0.5摩爾～過剩摩爾的范圍內(nèi)適宜地選擇，優(yōu)選為1～3摩爾的范圍。
作為堿優(yōu)選使用有機(jī)堿，作為其具體實(shí)例，可以列舉三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，DMAP，DBU，DABCO等。堿的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸為0.5摩爾～過剩摩爾，優(yōu)選為1～3摩爾的范圍。
作為反應(yīng)溶劑，可以使用例如1，2-二甲氧基乙烷，乙醚，1，4-二噁烷，THF等醚類；DMF，N，N-二甲基乙酰胺，HMPT等酰胺類；二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等鹵代烴類；苯，甲苯，二甲苯，乙苯等芳香烴類；DMSO，乙腈等。其中，優(yōu)選使用1，2-二甲氧基乙烷，乙醚，1，4-二噁烷，THF等醚類；DMF，N，N-二甲基乙酰胺，HMPT等酰胺類；DMSO，乙腈等非質(zhì)子性極性溶劑。另外，它們可以單獨(dú)，或2種或以上組合使用。
縮合反應(yīng)溫度，通常在0℃～溶劑沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選為室溫～溶劑沸點(diǎn)。
然后，使縮合反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)溶劑中，在催化劑存在下脫羧，可以得到式[I]所示的目的化合物。
作為使用的酸催化劑，可以列舉例如對(duì)甲苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸水合物，苯磺酸，硫酸，鹽酸，氫溴酸等。催化劑的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵，通常為0.001～1摩爾的范圍。
脫羧反應(yīng)，以水，甲醇，乙醇等質(zhì)子性溶劑或苯，甲苯等芳香族烴作為溶劑進(jìn)行。反應(yīng)在從0℃～所使用溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)順利地進(jìn)行。
(方法3) (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)首先，使吡唑腈[VI]與乙腈在堿存在下反應(yīng)，得到加成物[VII]。
該反應(yīng)，可以使用乙腈本身為溶劑，也可以使用1，2-二甲氧基乙烷(DME)，乙醚，1，4-二噁烷，THF等醚類；苯，甲苯，二甲苯，乙苯等芳香烴類；DMF，N，N-二甲基乙酰胺，HMPT等酰胺類；DMSO等作為溶劑。
作為堿，可以使用無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿。作為具體實(shí)例，可以列舉乙醇鈉，甲醇鈉，叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽類；三乙胺，二異丙基乙基胺，吡啶，DABCO，DMAP，DBU等有機(jī)堿；正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等有機(jī)鋰化合物；LDA，雙三甲基硅烷基氨基鋰等氨基化鋰類；溴化乙基鎂等格利雅試劑；氫氧化鈉，氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鈉，碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；和氫化鈉，氫化鈣等金屬氫化物等。這些堿可以單獨(dú)，或兩種或以上組合使用。
堿的使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑腈為1～3摩爾的范圍。反應(yīng)在-10℃～溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)順利地進(jìn)行。
接著，將所得加成物[VII]在溶劑中，在酸性下水解，得到式[I]所示目的物，4-氰基乙酰基吡唑。作為水解中使用的酸，可以列舉對(duì)甲苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸水合物，苯磺酸，硫酸，鹽酸，氫溴酸等。其使用量，相對(duì)于1摩爾吡唑羧酸酰鹵可以在0.5摩爾～過剩摩爾的范圍內(nèi)適宜地選擇，優(yōu)選為0.9～3摩爾的范圍。
作為水解反應(yīng)中使用的溶劑，可以列舉水；甲醇，乙醇等醇類；水-甲醇，水-乙醇，水-二噁烷，水-丙酮，水-THF等水和有機(jī)溶劑的混合溶劑；丙酮，THF等質(zhì)子性極性溶劑；苯，甲苯等芳香烴等。
(方法4) (式中，R1，R2，X和Y’表示與前述相同的定義。)4-氰基乙?；吝騕I]也可以通過使鹵代乙?；吝騕VIII]在適當(dāng)溶劑中，與氰基化試劑反應(yīng)而得到。
作為氰基化試劑的具體實(shí)例，可以列舉氰化鈉，氰化鉀，氰化鈣，氰化亞銅(I)，丙酮合氰化氫等，其使用量相對(duì)于1摩爾鹵代乙?；吝蚩梢栽?.5摩爾～過剩摩爾的范圍內(nèi)適宜地選擇，優(yōu)選在1.0摩爾～10摩爾的范圍。
作為氰化反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選為極性溶劑，作為其具體實(shí)例，可以列舉甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正己醇，乙二醇，二甘醇，甘油等醇類；DMF，N，N-二甲基乙酰胺，DMSO，THF，1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷，乙腈等，如果需要也可以與水共存。
反應(yīng)溫度，通常在-30℃～使用溶劑的沸點(diǎn)溫度的范圍，優(yōu)選-10℃～室溫的范圍。
下面，對(duì)上述方法1和2中使用的原料化合物吡唑羧酸的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。
本發(fā)明方法中，以水作為反應(yīng)溶劑，氧化劑僅使用過氧化氫，在氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿存在下，可以高收率地得到目的物吡唑羧酸。使用的氫氧化物的量，在保持反應(yīng)體系為堿性所需的量下，相對(duì)于醛為2當(dāng)量至5當(dāng)量左右。
反應(yīng)溫度從30℃～沸點(diǎn)，優(yōu)選40℃～60℃。
反應(yīng)時(shí)間包括過氧化氫滴加結(jié)束后的熟化時(shí)間為3至5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后通過用濃鹽酸進(jìn)行酸析(pH＝1)過濾析出的結(jié)晶得到目的物。
反應(yīng)結(jié)束后，用通常的有機(jī)化學(xué)合成方法，進(jìn)行分離或精制可以得到目的物。目的物的結(jié)構(gòu)，通過進(jìn)行1H-NMR，IR，MASS光譜等各種光譜的測(cè)定等可以確定。
通過使5g 5-氯-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸與3.9g亞硫酰氯反應(yīng)，得到5-氯-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-甲酰氯。然后，將其溶解在40ml甲苯中，加入0.25g 4-二甲基氨基吡啶和4.95g氰基乙酸乙酯并升溫至60℃，邊攪拌邊滴加4.4g三乙胺。滴加結(jié)束后繼續(xù)加熱1小時(shí)。
將反應(yīng)液冷卻至室溫，冷卻的同時(shí)加入50ml7％鹽酸。分離甲苯層，在甲苯溶液中加入15ml 28％氫氧化鈉水溶液和35ml水，加熱回流5小時(shí)。冷卻后，分離水層，加入濃鹽酸進(jìn)行脫羧，過濾析出的結(jié)晶。將所得結(jié)晶用50ml水洗滌后，干燥，得到4.27g目的物5-氯-4-氰基乙?；?1-甲基-3-三氟甲基吡唑。熔點(diǎn)105～107℃。1H-NMR(CDCl3，δppm)3.80(s，3H)，4.30(s，2H)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的通式[I]所表示的4-氰基乙?；吝?，作為農(nóng)藥·醫(yī)藥的中間體，例如特開平11-269173號(hào)公報(bào)，專利申請(qǐng)2000-178334號(hào)中記載的殺蟲，殺螨劑的制備中間體是有用的。
另外，根據(jù)本發(fā)明，作為具有殺蟲，殺螨活性的化合物的中間體有用的4-氰基乙酰基吡唑，可以用容易得到的起始原料工業(yè)化有利地制備。
根據(jù)本發(fā)明，均不需要采用公知方所采用的甲苯或二氯乙烷等反應(yīng)溶劑或重金屬氧化劑、重金屬催化劑，而以水為反應(yīng)溶劑僅以過氧化氫為氧化劑，可以工業(yè)有利地制備取代的吡唑-4-羧酸。
權(quán)利要求
1.一種式[I]所示化合物的制備方法， (式中R1表示C1～C6烷基，R2表示C1～C6烷基或C1～C6鹵代烷基，X表示氫原子，鹵素原子或C1～C6烷基，)，具有通過使式[II]所示的吡唑羧酸酰鹵 (式中，R1，R2和X表示與上述相同的定義。Y表示鹵素原子。)，與式[III]所示的氰基乙酸酯 (式中，R3表示C1～C6烷基。)在堿存在下反應(yīng)，得到式[IV]所示的化合物的工序， (式中，R1，R2，R3和X表示與前述相同的定義。)，和將所得上述式[IV]所示化合物水解和脫羧的工序。
2.一種上述式[I]所示化合物的制備方法，具有通過使式[V] (式中，R1，R2和X表示與上述相同的定義。)所示的吡唑羧酸與上述式[III]所示氰基乙酸酯在縮合劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到上述式[IV]所示化合物的工序，和將所得上述式[IV]所示化合物進(jìn)行水解和脫羧的工序。
3.一種上述式[I]所示化合物的制備方法，具有通過使式[VI] (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)所示的吡唑腈與乙腈在堿存在下反應(yīng)，得到式[VII] (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)所示的化合物的工序，和使所得上述式[VII]所示化合物水解的工序。
4.一種上述式[I]化合物的制備方法，其特征在于，使式[VIII] (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義，Y′表示鹵素原子。)所示鹵代乙酰基吡唑與氰基化試劑反應(yīng)。
5.一種式[X]所示的吡唑羧酸的制備方法， (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)其特征在于，使式[IX] (式中，R1，R2和X表示與前述相同的定義。)所示的化合物與過氧化氫在堿存在下反應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5記載的制備方法，其中堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.如權(quán)利要求5記載的制備方法，其特征在于，通過添加為化合物[IX]2當(dāng)量或以上的堿保持反應(yīng)體系為堿性。
全文摘要
本發(fā)明提供通式[I]所表示的4－氰基乙酰基吡唑的制備方法，(式中，R
文檔編號(hào)C07D231/14GK1447798SQ01814172
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2001年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月16日
發(fā)明者八木原富男, 菅繁巳, 畑野正美, 柴田泰史, 大口哲史, 今川務(wù), 笠原勇 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社