專利名稱：用4－位取代的2－丁酮制備萘丁酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物活性化合物及其制備方法和用途，更具體地，本發(fā)明涉及萘丁酮(nabumetone)的合成和使用。
背景技術(shù)：
4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮(式4)是一種生產(chǎn)4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-2-酮(一種非固醇類消炎藥(已知為萘丁酮(式1)))的很有價(jià)值的中間體。 本領(lǐng)域中一般按照US5,225,603(引入本文供參考)中所描述的、通過(guò)鈀(Pd)催化的6-溴-2-甲氧基萘(BMON)與甲基乙烯基酮(MVK)的偶合來(lái)制備萘丁酮。MVK價(jià)格昂貴，具有有限的(化學(xué))穩(wěn)定性，并且具有與它相關(guān)的毒性。工業(yè)上正在尋找用于合成萘丁酮的MVK的替代品。
US4,061,779公開(kāi)了氫化4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮來(lái)生產(chǎn)最終產(chǎn)物萘丁酮。然而使用了價(jià)錢高的6-甲氧基-2-萘甲醛來(lái)制備萘丁酮(4)，6-甲氧基-2-萘甲醛是一種價(jià)格昂貴的試劑。
荷蘭專利申請(qǐng)8900721公開(kāi)了另一種用于生產(chǎn)萘丁酮的反應(yīng)，其中用4-氯-2-丁酮或4-二乙基氨基-2-丁酮代替MVK和非均相催化劑披鈀炭。在荷蘭專利申請(qǐng)8900721中所述的條件下，4-位取代的2-丁酮生產(chǎn)了一種作為主要產(chǎn)物或在某些情況下數(shù)量占絕對(duì)多數(shù)的產(chǎn)物的二芳基加合物4，4-二(6′-甲氧基萘-2′-基)丁-3-烯-2-酮。
因此，尋找高產(chǎn)率地、安全地、經(jīng)濟(jì)地獲得萘丁酮的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及包含催化，優(yōu)選鈀催化芳基鹵化物和烯基鹵化物與乙烯基化合物偶合的化學(xué)反應(yīng)。這種反應(yīng)通常稱作Heck反應(yīng)。本發(fā)明中，Heck催化劑是用氯化鈀和三苯基膦在一種有機(jī)溶劑例如二甲基甲酰胺的存在下原位產(chǎn)生的。
本發(fā)明采用了Heck技術(shù)，具體涉及一種制備萘丁酮(1)的方法，包括使取代的丁酮 其中X為CH3SO3，OR，NR2，或鹵素，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺?；蓟酋；被柞；檠趸驶蚍佳趸驶?；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵素，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；在合適的反應(yīng)條件下，在一種均相催化劑的存在下接觸，然后氫化反應(yīng)產(chǎn)物，生產(chǎn)出下式化合物 另外，本發(fā)明包括使下式的化合物 其中X為CH3SO3或OR，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺酰基，芳基磺?；?，氨基甲?；檠趸驶蚍佳趸驶?；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；在合適的反應(yīng)條件下，在一種非均相催化劑的存在下反應(yīng)生成4，然后氫化反應(yīng)產(chǎn)物，生產(chǎn)出萘丁酮(1)。 上文所述的每個(gè)反應(yīng)，不論是用均相催化劑還是用非均相催化劑，都可在丁酮與萘衍生物之間的偶合反應(yīng)結(jié)束時(shí)停止并分離出所得的偶合產(chǎn)物。
合適的反應(yīng)條件一般包括大約100-200℃范圍的溫度，大約0-1500psi范圍的壓力和大約10分鐘至24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。一種催化劑，優(yōu)選一種均相的鈀催化劑，優(yōu)選是通過(guò)二氯化鈀與三苯基磷的偶合而在原位產(chǎn)生的。均相催化劑和非均相的催化劑以相對(duì)于萘原料大約0.005-1.0％摩爾存在。然后氫化(分離或未進(jìn)行分離)丁酮與萘衍生物的偶合反應(yīng)產(chǎn)物，生成所要的產(chǎn)物萘丁酮。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及一種制備萘丁酮的新方法，它不直接使用價(jià)格昂貴的MVK?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，均相的鈀催化的2-溴-6-甲氧基萘與4-位取代的2-丁酮反應(yīng)，以高的產(chǎn)率產(chǎn)生丁烯酮(4) 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括一種制備萘丁酮前體(4)和對(duì)前體進(jìn)行后處理以得到萘丁酮產(chǎn)物的方法，包括使取代的丁酮 其中X為CH3SO3，OR，NR2，或鹵素，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺酰基，芳基磺?；?，氨基甲?；檠趸驶蚍佳趸驶?；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；在合適的反應(yīng)條件下，在一種均相催化劑的存在下接觸，然后氫化反應(yīng)產(chǎn)物，生產(chǎn)出式(1)化合物 另外，本發(fā)明包括制備4-(6′-甲氧基-2′-萘基)丁-3-烯-2-酮，包括使取代的丁酮 其中X為CH3SO3或OR，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺酰基，芳基磺?；被柞；?，烷氧基羰基或芳氧基羰基；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；在合適的反應(yīng)條件下，在一種非均相催化劑的存在下接觸，然后氫化反應(yīng)產(chǎn)物，生產(chǎn)出式(1)化合物。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式5的4-位取代的酚 其中Y的定義如上，與式2的4-位取代的2-丁酮，在合適的反應(yīng)條件下發(fā)生偶合反應(yīng)，生成4-(4′-羥基苯基)丁-3-烯-2-酮，然后對(duì)該丁酮可以進(jìn)行也可以不進(jìn)行氫化，生成4-(4′-羥基苯基)-2-丁酮(覆盆子酮)。
另一種制備4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一種取代的芳烴，ArY，一種鈀鹽，一種膦配基化合物，與選自甲基乙烯基酮和4-位取代的2-丁酮衍生物在適當(dāng)條件下接觸。
其中Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；X為CH3SO3，OR，或鹵化物，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺酰基，芳基磺?；被柞；?，烷氧基羰基或芳氧基羰基。
還有一種制備4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法包括使一種取代的芳烴，ArY，一種均相的鈀催化劑，和一種4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3，OR，NR2，或鹵素，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺?；?，芳基磺酰基，氨基甲?；?，烷氧基羰基或芳氧基羰基；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基，在適當(dāng)條件下接觸。
還有另一種制備4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一種取代的芳烴，ArY，一種非均相的催化劑優(yōu)選一種非均相的鈀催化劑和一種下式的4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3或OR，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺?；?，芳基磺?；?，氨基甲?；?，烷氧基羰基或芳氧基羰基；與取代的甲氧基萘 其中Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下接觸。
還涉及另外一種制備4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一種溶劑，一種取代的芳烴，ArY，和一種選自甲基乙烯酮的化合物和一種下式的4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X＝CH3SO3，OR，NR2或鹵化物；每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；榛酋；?，芳基磺酰基，氨基甲?；檠趸驶蚍佳趸驶?；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；Y＝鹵原子，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；在適當(dāng)?shù)臈l件下接觸，生成4-芳基丁-3-烯-2-酮，然后在適當(dāng)?shù)臈l件下，在一種溶劑的存在下，氫化4-芳基丁-3-烯-2-酮，其中的4-芳基丁-3-烯-2-酮在氫化前沒(méi)有分離出來(lái)。
還涉及另一種制備4-芳基2-丁酮的方法，包括使一種4-芳基丁-3-烯-2-酮，一種鈀催化劑和氫氣，在堿存在或不存在下，在適當(dāng)?shù)臈l件下接觸。
在芳烴衍生物與MVK或其4-位取代的2-丁酮替代物的偶合反應(yīng)中，同時(shí)生成了所要的式4單芳基加合物4-芳基丁-3-烯-2-酮和不要的式6二芳基加合物4，4-二芳基丁-3-烯-2-酮。 用HPLC把單芳基和二芳基加合物分離出來(lái)并進(jìn)行定量分析。我們發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)條件下，通常用MVK作反應(yīng)物時(shí)，生成高比例的單芳基二芳基加合物，而用MVK替代品作反應(yīng)物時(shí)，得到低比例的單芳基二芳基加合物。然而，對(duì)反應(yīng)條件作某些改變時(shí)，我們用MVK替代品也能得到高比例的單芳基二芳基加合物。特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的MVK替代品包括4-羥基-2-丁酮和4-乙酰氧基-2-丁酮。我們發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果，(1)通過(guò)適當(dāng)減少在4-位取代的2-丁酮衍生物偶合反應(yīng)中所使用的催化劑的量，產(chǎn)生了高比例的單芳基二芳基加合物；(2)芳烴與4-位取代的2-丁酮衍生物的偶合反應(yīng)在比一般的用MVK作原料進(jìn)行的偶合反應(yīng)所需少得多的催化劑存在下進(jìn)行是有利的。
不想受理論的限制，認(rèn)為4-位取代的2-丁酮發(fā)生消去反應(yīng)，在原位產(chǎn)生MVK，而所產(chǎn)生的MVK然后與芳烴衍生物發(fā)生偶合，還認(rèn)為雖然與MVK偶合生成單芳基加合物的速度從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)比與單芳基加合物偶合生成二芳基加合物的速度要快，但較大量的二芳基加合物是MVK不足的偶合反應(yīng)的產(chǎn)物。因?yàn)镸VK發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的副反應(yīng)例如二聚生成乙?；?6-甲基2，3-二氫吡喃和寡聚化，優(yōu)選使MVK的生成速率與偶合反應(yīng)速度相當(dāng)以最大限度地減少二芳基加合物的生成。一般用于本發(fā)明使這些反應(yīng)速率相當(dāng)?shù)募夹g(shù)包括使用比MVK作原料時(shí)所用的偶合催化劑更少的偶合催化劑；在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中向反應(yīng)混合物加入全部或部分的4-位取代的2-丁酮衍生物，而不是在反應(yīng)開(kāi)始的時(shí)加入全部的4-位取代的2-丁酮衍生物，和/或調(diào)整反應(yīng)溫度。當(dāng)需要獲得可接受的高比例的單芳基二芳基加合物時(shí)，采用這樣的技術(shù)。
丁酮與萘基(或芳基或芳烴)衍生物偶合的合適的反應(yīng)條件一般基于你想采用的特定的丁酮和芳基衍生物，堿，催化劑和溶劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)進(jìn)行初步的反應(yīng)并監(jiān)測(cè)所生成的副產(chǎn)物的類型和數(shù)量而不需要過(guò)多的試驗(yàn)就可以確定理想的反應(yīng)條件。總之，合成萘丁酮的反應(yīng)條件范圍即溫度，壓力，反應(yīng)時(shí)間，催化劑及其數(shù)量的選擇，堿、溶劑等的選擇可以變化并按本文和US5,225,603所述條件進(jìn)行。
一般地，反應(yīng)溫度范圍包括大約100-200℃，優(yōu)選大約125-175℃，更優(yōu)選大約130-140℃；合適的壓力包括大約0-1500psi的常規(guī)范圍，優(yōu)選大約0-100psi的范圍，最優(yōu)選大約0-30psi的范圍；合適的反應(yīng)時(shí)間范圍從大約0.166至24小時(shí)，優(yōu)選大約0.5-8小時(shí)，最優(yōu)選大約1-3小時(shí)。重要的是，要牢記，基于采用的溫度和壓力，反應(yīng)條件可以作明顯變化，條件是原位生成的MVK要維持在反應(yīng)容器內(nèi)，其它參數(shù)可以在本文公開(kāi)的范圍內(nèi)變化。使用常規(guī)技術(shù)可以使MVK維持在反應(yīng)容器內(nèi)。例如在壓力下使用密封的反應(yīng)器，使用回流冷凝器等。
把一種鈀(II)催化劑(通常為一種均相的鈀催化劑)用于偶合反應(yīng)并生成萘丁酮前體。鈀催化劑一般由一種鈀(II)鹽和一種膦配基化合物如三苯基膦等生成。最優(yōu)選的催化劑是通過(guò)二氯化鈀與三苯基膦的原位反應(yīng)形成的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。其它的均相催化劑可以從其它試劑如二乙酸鈀，在有或者沒(méi)有一種膦配基，三環(huán)己基膦，三丁基膦，三丁基亞磷酸鹽等的情況下，原位生成。一般使用足以進(jìn)行偶合反應(yīng)的催化量的催化劑。催化劑的使用量根據(jù)所用的酮的性質(zhì)來(lái)選定，一般地，催化劑的使用量大約相當(dāng)于萘或芳烴原料的0.005-1.0摩爾％，優(yōu)選0.01-0.5摩爾％，最優(yōu)選0.015-0.3摩爾％。在某些情況下，例如用4-羥基-2-丁酮時(shí)，適合把一部分4-取代的2-丁酮在整個(gè)反應(yīng)期間加入到反應(yīng)混合物中。
使用的有機(jī)溶劑可選自二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙酰胺等。
偶合反應(yīng)一般用一種堿，例如碳酸鉀或碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，乙酸鉀或乙酸鈉，或象三乙胺這樣的堿等，堿的作用在于中和偶合反應(yīng)中生成的、能使催化劑中毒的任何酸。然而，我們發(fā)現(xiàn)，用象三乙胺這樣的堿，雖然對(duì)于象二氯雙(三苯基膦)鈀這樣的催化劑原料來(lái)說(shuō)可以接受，但是它能抑制從二氯化鈀與三苯基膦經(jīng)原位反應(yīng)生成該催化劑。
4-乙酰氧基-2-丁酮是一種優(yōu)選的進(jìn)行偶合反應(yīng)的MVK的替代品，它可以直接使用或者由4-羥基-2-丁酮與乙酸酐或乙酰氯的原位反應(yīng)來(lái)制備。4-羥基-2-丁酮和3-氧丁基甲磺酸酯即4-甲磺酰氧基-2-丁酮是其它的已經(jīng)成功使用的4-位取代的2-丁酮衍生物。2-丁酮衍生物的4-位取代基越是一個(gè)好的離去基團(tuán)，該2-丁酮衍生物生成MVK的速度越快。必須小心地隨著離去基團(tuán)而增加堿的數(shù)量，因?yàn)殡x去基團(tuán)會(huì)使產(chǎn)物分解或者使催化劑失活。其它可使用的丁酮衍生物包括4-二乙胺基-2-丁酮，4-(N，N-二甲基氨甲酰氧基)-4-甲氧基-2-丁酮，和4-苯甲酰氧基-2-丁酮。
6位被鹵素，優(yōu)選被Br和I，最優(yōu)選被Br取代的2-甲氧基萘是優(yōu)選的進(jìn)行偶合反應(yīng)的芳基衍生物。其它合適的取代基包括氯化重氮，溴化重氮，二硫化重氮，四氟硼酸化重氮等。也可以使用其它芳基衍生物，例如4-羥基苯基衍生物可以相應(yīng)地偶合生成4-(4′-羥基苯基)-丁-3-烯-2-酮，該化合物氫化時(shí)得到覆盆子酮。
萘丁酮前體，或者4-芳基丁-3-烯-2-酮偶合反應(yīng)產(chǎn)物可以用常規(guī)方法例如過(guò)濾分離出來(lái)?？梢酝ㄟ^(guò)加水把前體從反應(yīng)混合物中沉淀出來(lái)，然后過(guò)濾，用水洗滌，再干燥。通過(guò)這樣的分離能達(dá)到定量地回收前體的目的。優(yōu)選將前體繼續(xù)用Pd/C催化劑進(jìn)行氫化而不用分離出4-芳基丁-3-烯-2-酮中間體。發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于不需要這樣的分離。在過(guò)濾或者不過(guò)濾鉀鹽的情況下，通過(guò)添加Pd/C催化劑和使用氫氣加壓，簡(jiǎn)單地使偶合反應(yīng)混合物繼續(xù)進(jìn)行氫化，這樣就省去了除去偶合反應(yīng)溶劑和處理所述中間體的步驟。
象偶合反應(yīng)一樣，氫化反應(yīng)的條件也是相互依賴的。合適的氫化條件包括大約20-100℃的溫度，大約15-200psi的壓力和大約0.5-24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。一般地，大約50℃的反應(yīng)溫度，大約65psi的壓力和大約3小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間足以使式4的產(chǎn)物完全轉(zhuǎn)變?yōu)檩炼⊥?。壓力不是氫化反?yīng)的關(guān)鍵因素，但是它能加速反應(yīng)。
在氫化反應(yīng)中，也生成了式7的萘丁醇副產(chǎn)物 優(yōu)選使生成這種醇副產(chǎn)物的效力保持在5％以下。我們發(fā)現(xiàn)，在氫化反應(yīng)混合物中加入堿性化合物例如碳酸鉀，碳酸氫鉀，氫氧化鉀等或者有機(jī)堿例如胺可以把氫化生成萘丁醇的效力平均降低到大約6％-2％。堿性鉀化合物中鉀的數(shù)量?jī)?yōu)選為每摩爾氫化催化劑的鈀有大約1-200摩爾的鉀，更優(yōu)選有大約1-100摩爾的鉀，最優(yōu)選有大約1-50摩爾的鉀。
用異丙醇重結(jié)晶是一種有效的從萘丁酮中除去萘丁醇的手段。但是重結(jié)晶不是一種有效的從萘丁酮中除去二芳基加合物或其氫化產(chǎn)物(4，4-二(6′-甲氧基)-2′-丁酮)的有效手段。我們發(fā)現(xiàn)了意想不到的結(jié)果萘丁酮真空蒸餾不但產(chǎn)率損失小，而且這樣的真空蒸餾是一種將二芳基加合物或其氫化產(chǎn)物留在蒸餾殘余物中的有效手段。當(dāng)把蒸餾用作純化手段時(shí)，優(yōu)選在蒸餾與接收瓶之間使用直徑足夠大的加熱管以避免粗品萘丁酮在加熱管上冷凝下來(lái)。
甲基乙烯基酮(MVK)是從Janssen Chimica公司購(gòu)買的。2-溴-6-甲氧基萘(BMON)是從Albemarle PPC公司得到的。二氯化鈀和5％的Pd/C預(yù)濕到含50％重量水(Engelhard′s ESCAT 111)是從Engelhard公司得到的。N，N-二甲基甲酰胺(DMF)是從Air Products公司購(gòu)買的。三苯基膦是從ElfAtochem North America公司得到的。碳酸鉀從Armand Products公司購(gòu)得并將它研磨使得其中的95％通過(guò)325目(44微米)的篩子。氫氣從Big ThreeIndustries公司購(gòu)買。硅藻土545從Celite Corporation公司購(gòu)買。異丙醇從Shell Corporation公司購(gòu)買。4-羥基2-丁酮從TCI-EP公司購(gòu)買。乙酸酐，甲磺酰氯，4-乙酰氧基-2-丁酮，乙酰氯，二氯甲烷和三乙基胺從Aldrich Chemical Company公司購(gòu)買。實(shí)施例1用MVK制備萘丁酮偶合反應(yīng)把BMON(65.16g)，DMF(476.15g，含0.5％重量的水，較小濃度的水同樣有效)，碳酸鉀(34.01g)，二氯化鈀(12.78mg)，和三苯基膦(37.18mg)加入到一個(gè)1升的、裝有插入溫度計(jì)套管中的熱電偶、頂部攪拌器及一個(gè)與氮?dú)夂驼婵斩嘞蜷y連接的回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中。攪拌所得的混合物，同時(shí)通過(guò)幾輪的抽真空和填充氮?dú)鈦?lái)清洗燒瓶。然后用注射器通過(guò)一個(gè)稍稍分開(kāi)的側(cè)臂接口把甲基乙烯基酮(27.33g，純度87.3％)加入到燒瓶中，同時(shí)使燒瓶保持在不高的氮?dú)庹龎合?。然后攪拌燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物并加熱到大約132℃，將反應(yīng)溫度保持恒定約2小時(shí)，然后將燒瓶?jī)?nèi)的物質(zhì)冷卻到大約23℃，用8微米孔徑的濾紙吸濾。用兩份DMF(總量50.27g)洗滌燒瓶和過(guò)濾出來(lái)的鉀鹽，DMF洗滌液經(jīng)吸濾轉(zhuǎn)入偶合反應(yīng)混合物濾液中。大約99％的反應(yīng)物BMON發(fā)生轉(zhuǎn)變。經(jīng)HPLC峰面積比測(cè)定發(fā)現(xiàn)，單芳基加合物與二芳基加合物的比例為95.5∶4.5。
氫化反應(yīng)把合并的DMF偶合反應(yīng)混合物與洗滌液的濾液，5％的Pd/C預(yù)先濕潤(rùn)到含50％重量水的預(yù)濕劑(1.48g，0.35mmol鈀)，和碳酸鉀(0.04g)加到一個(gè)1升的高壓釜中。攪拌所得的混合物，同時(shí)通過(guò)三輪的氮?dú)饧訅海拥酱蠹s50psig，然后排氣到大氣壓來(lái)清洗高壓釜。將高壓釜內(nèi)物質(zhì)攪拌加熱到大約50℃后，從儲(chǔ)氣罐送入氫氣使高壓釜內(nèi)維持大約65psi的氫氣壓力，直到攪拌的高壓釜內(nèi)物質(zhì)不再消耗氫氣為止(大約182分鐘)。給高壓釜排氣，然后用氮?dú)獍凑涨笆龅姆绞竭M(jìn)行清洗。萘丁酮和萘丁醇以98.4∶1.6的比例(火焰離子化檢測(cè)器，氣相色譜峰面積比)存在。
粗品萘丁酮的分離 然后通過(guò)8微米孔徑的濾紙吸濾氫化反應(yīng)的混合物。用兩份DMF(總量18.79g)洗滌高壓釜和過(guò)濾出來(lái)的固體，DMF洗滌液經(jīng)吸濾轉(zhuǎn)入氫化反應(yīng)混合物濾液中。然后在大約30.5托的壓力下和把釜的溫度升高到大約100℃的條件下，通過(guò)簡(jiǎn)單的真空蒸餾從合并的DMF氫化反應(yīng)混合物與洗滌液的濾液中除去DMF。然后通過(guò)8微米的濾紙吸濾還處于熔化狀態(tài)的(大約80-100℃)、沒(méi)蒸餾走的材料，以除去用真空蒸餾除去DMF期間已經(jīng)沉淀的鉀鹽，所得的濾液為粗品萘丁酮。
粗品萘丁酮的蒸餾 真空蒸餾粗品萘丁酮。蒸出的萘丁酮重量約為54.85g(產(chǎn)率87.4％)。未蒸出的材料重約9.89g并含有一些萘丁酮產(chǎn)物。
蒸餾后的萘丁酮的重結(jié)晶 把蒸餾后的萘丁酮(54.85g)用三倍重量的異丙醇重結(jié)晶兩次。產(chǎn)量大約41.61g；純度大于約99.9％(經(jīng)HPLC和GC分析)。實(shí)施例2用4-乙酰氧基-2-丁酮制備萘丁酮偶合反應(yīng)把BMON(65.20g)，DMF(469.34g)，碳酸鉀(61.74g)，二氯化鈀(6.26mg)，和三苯基膦(18.38mg)加入到一個(gè)1升的、裝有插入溫度計(jì)套管中的熱電偶、頂端攪拌器及一個(gè)與氮?dú)夂驼婵斩嘞蜷y連接的回流冷凝器的三頸圓底燒瓶中。攪拌所得的混合物，同時(shí)通過(guò)幾輪的抽真空和填充氮?dú)鈦?lái)清洗燒瓶。然后用注射器通過(guò)一個(gè)稍稍分開(kāi)的側(cè)臂接口把4-乙酰氧基-2-丁酮(44.87g)加入到燒瓶中，同時(shí)使燒瓶保持在不高的氮?dú)庹龎合拢缓髷嚢锜績(jī)?nèi)的反應(yīng)物并加熱到大約132℃，將反應(yīng)溫度保持約2小時(shí)，然后將燒瓶?jī)?nèi)的物質(zhì)冷卻到大約48.5℃，用8微米孔徑的濾紙吸濾。用兩份DMF(總量95.03g)洗滌燒瓶和過(guò)濾出來(lái)的鉀鹽，DMF洗滌液經(jīng)吸濾轉(zhuǎn)入偶合反應(yīng)混合物濾液中。大約98.9％的反應(yīng)物BMON得到轉(zhuǎn)變。經(jīng)HPLC峰面積比測(cè)定發(fā)現(xiàn)，單芳基加合物與二芳基加合物的比例為95.5∶4.5，而且單芳基加合物與二芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。
氫化反應(yīng)把合并的DMF偶合反應(yīng)混合物與洗滌液的濾液，5％的Pd/C的預(yù)濕潤(rùn)的含50％重量水(1.48g，0.35mmol鈀)，和碳酸鉀(2.09g)加到一個(gè)1升的高壓釜中。攪拌所得的混合物，同時(shí)通過(guò)三輪的氮?dú)饧訅?，加到大約50psig，然后排氣到大氣壓來(lái)清洗高壓釜。將高壓釜內(nèi)物質(zhì)攪拌加熱到大約50℃后，從儲(chǔ)氣罐送入氫氣使高壓釜內(nèi)維持大約65psi的氫氣壓力，直到高壓釜內(nèi)物質(zhì)不再消耗氫氣為止(大約202分鐘)。給高壓釜排氣，然后用氮?dú)獍凑涨笆龅姆绞竭M(jìn)行清洗。單芳基加合物的轉(zhuǎn)化超過(guò)約99.7％，且萘丁酮和萘丁醇以98.96∶1.04的比例(火焰離子化檢測(cè)器，氣相色譜峰面積比)存在。
粗品萘丁酮的分離把硅藻土(2.1025g)混入氫化反應(yīng)混合物中，然后通過(guò)8微米孔徑的濾紙吸濾。用兩份DMF(總量18.11g)洗滌高壓釜和過(guò)濾出來(lái)的固體，DMF洗滌液經(jīng)吸濾轉(zhuǎn)入氫化反應(yīng)混合物濾液中。然后在大約30.5托的壓力下和把釜的溫度升高到大約92.3℃的條件下，通過(guò)簡(jiǎn)單的真空蒸餾從合并的DMF氫化反應(yīng)混合物與洗滌液的濾液中除去DMF。然后通過(guò)8微米的濾紙吸濾還處于熔化狀態(tài)的(大約80-100℃)、沒(méi)蒸餾走的材料，以除去用真空蒸餾除去DMF期間已經(jīng)沉淀了的鉀鹽，所得的濾液為粗品萘丁酮。
粗品萘丁酮的蒸餾 真空蒸餾粗品萘丁酮。蒸出的萘丁酮重量約為53.17g(產(chǎn)率84.7％)，未蒸出的殘?jiān)丶s8.72g并含有相當(dāng)數(shù)量的萘丁酮。
蒸餾后的萘丁酮的重結(jié)晶 通過(guò)溶解于異丙醇中的辦法，把蒸餾后的萘丁酮(53.17g)重結(jié)晶兩次。最終產(chǎn)物萘丁酮重量約為40.57g，經(jīng)HPLC和GC分析純度約大于99.9％。實(shí)施例3用4-羥基-2-丁酮代替MVK重復(fù)實(shí)施例1并對(duì)偶合反應(yīng)作下列改變?cè)诩訜岬酱蠹s132℃以前，加入的偶合反應(yīng)混合物由BMON(81.19g)，DMF(620ml)，碳酸鉀(42.42g)，二氯化鈀(0.0064g)，三苯基膦(0.018g)和4-羥基2-丁酮(24.11g)(代替MVK)組成。從偶合反應(yīng)混合物達(dá)到約132℃時(shí)開(kāi)始，在大約兩個(gè)小時(shí)內(nèi)，用加料漏斗通過(guò)反應(yīng)瓶的第4個(gè)瓶頸再加入4-羥基-2-丁酮(18.43g)。繼續(xù)在132℃加熱攪拌總共大約6.42小時(shí)，這時(shí)大約99.4％的原料BMON得到轉(zhuǎn)化。用HPLC峰面積比測(cè)得的單芳基加合物與二芳基加合物的比例約為88.1∶11.9，而且單芳基加合物與二芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。實(shí)施例4用4-羥基-2-丁酮代替MVK用二氯化鈀(0.009g)，三苯基膦(2.77mg)和4-羥基-2-丁酮(10.05g)重復(fù)實(shí)施例3。從偶合反應(yīng)混合物達(dá)到約132℃時(shí)開(kāi)始，在大約一個(gè)小時(shí)內(nèi)，用加料漏斗通過(guò)反應(yīng)瓶的第4個(gè)瓶頸再加入4-羥基2-丁酮(30.92g)。繼續(xù)在132℃加熱攪拌總共大約7小時(shí)，這時(shí)大約98.9％的原料BMON得到轉(zhuǎn)化。用HPLC峰面積比測(cè)得的單芳基加合物與二芳基加合物的比例約為89.0∶11.0，而且單芳基加合物與二芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。實(shí)施例5用4-羥基-2-丁酮和乙酸酐代替MVK粗品4-乙酰氧基-2-丁酮按下述方法來(lái)制備把4-羥基-2-丁酮(101.48g)和乙酸酐(131.05g)的混合物攪拌加熱到大約120℃維持大約40分鐘，然后在大約24托的壓力和氣化溫度升到大約49℃的條件下，通過(guò)真空蒸餾除去乙酸副產(chǎn)物，蒸餾殘留物含有大約129.0g的粗品4-乙酰氧基-2-丁酮。
以一半的規(guī)模重復(fù)實(shí)施例1，并對(duì)偶合反應(yīng)作下列進(jìn)一步改變把BMON(32.64g)，DMF(250ml)，碳酸鉀(30.92g)，二氯化鈀(3.55mg)，三苯基膦(9.23mg)和22.86g的按剛才所述方式制備的粗品4-乙酰氧基-2-丁酮(代替MVK)加入到一個(gè)500ml的圓底燒瓶中，攪拌加熱到大約132℃。攪拌大約2小時(shí)后，99％的原料BMON得到轉(zhuǎn)化。用HPLC峰面積比測(cè)得的單芳基加合物與二芳基加合物的比例約為97.1∶2.9，而且單芳基加合物與二芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。實(shí)施例6用4-羥基-2-丁酮和乙酰氯代替MVK以一半的規(guī)模重復(fù)實(shí)施例1，并對(duì)偶合反應(yīng)作下列進(jìn)一步改變?cè)谝粋€(gè)500ml的燒瓶中只加入DMF(250ml)和碳酸鉀(31.26g)，然后用氮?dú)馇逑?。之后用注射器加?-羥基-2-丁酮(15.80g)而不是MVK，攪拌所得的混合物并冷卻到大約0℃，然后用5分鐘的時(shí)間，通過(guò)加料漏斗用反應(yīng)瓶的第4個(gè)瓶頸，滴加乙酰氯(14ml)。把反應(yīng)混合物再攪拌10分鐘，然后加入BMON(32.5lg)，二氯化鈀(2.49mg)，三苯基膦(7.07mg)，將所得的混合物攪拌加熱到大約132℃。攪拌大約1小時(shí)后，86.7％的原料BMON得到轉(zhuǎn)化。用HPLC峰面積比測(cè)得的單芳基加合物與二芳基加合物的比例約為95.1∶4.9，而且單芳基加合物與二芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。實(shí)施例7用粗品4-甲磺酰氧基-2-丁酮代替MVK粗品4-甲磺酰氧基-2-丁酮按下述方法來(lái)制備用大約35分鐘的時(shí)間，用加料漏斗向被攪拌并用冰水浴冷卻的4-羥基-2-丁酮(17.30g)，甲磺酰氯(23.01g)，和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入三乙基胺，加料速度應(yīng)使反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)約20℃。然后在大約0℃下攪拌混合物約1小時(shí)，再把混合物轉(zhuǎn)移到一個(gè)分離漏斗中，用冷水洗滌(2×100ml)。所得的二氯甲烷相用硫酸鎂干燥，于室溫下真空蒸餾，得到油狀的殘留物即為粗品4-甲磺酰氧基-2-丁酮。
以四分之一規(guī)模重復(fù)實(shí)施例1，并對(duì)偶合反應(yīng)再作下列改變向一個(gè)250ml的圓底燒瓶中加入BMON(16.28g)，DMF(124ml)，碳酸鉀(9.49g)，二氯化鈀(0.12g)，三苯基膦(0.3508g)和新鮮制備的粗品4-甲磺酰氧基-2-丁酮(15.50g)(代替MVK)。在大約132℃下用磁力攪拌反應(yīng)混合物大約2小時(shí)后，大約24.5％的原料BMON得到轉(zhuǎn)化。單芳基加合物是唯一檢測(cè)到的主要產(chǎn)物。實(shí)施例84-芳基丁-3-烯-2-酮的分離重復(fù)實(shí)施例6并作這樣的改變向合并的偶合反應(yīng)混合物和洗滌液的濾液中加入水(550ml)，沉淀出一種黃色固體。過(guò)濾后用水洗，在大約14托和大約56℃的條件下真空干燥約72小時(shí)，分離出粗品單芳基加合物固體，重約30.96g(粗品產(chǎn)率99％)。
這些實(shí)施例說(shuō)明，用MVK替代品生產(chǎn)萘丁酮產(chǎn)率高，而不需要直接使用昂貴的、不穩(wěn)定的、有毒的MVK。
雖然以萘丁酮作為最優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了描述，但是可以想象，使用這里所述的化學(xué)方法，不需要過(guò)多的試驗(yàn)，可以制備其它的化合物。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括使下式的4-取代的苯酚 其中Y＝鹵素，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子；與下式的4-位取代的2-丁酮 其中X為CH3SO3，OR，NR2，或鹵素，每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，酰基，烷基磺?；蓟酋；?，氨基甲酰基，烷氧基羰基或芳氧基羰基；在合適的反應(yīng)條件下，發(fā)生偶合反應(yīng)生成4-(4′-羥基-苯基)丁-3-烯-2-酮，然后可有可無(wú)地將該丁烯酮?dú)浠?-(4＇-羥基苯基)-2-丁酮；
2.一種制備4-芳基丁-3-烯-2-酮的方法，包括使一種取代的芳烴，ArY，一種鈀鹽，一種膦配基化合物，和一種選自甲基乙烯基酮和具有下式結(jié)構(gòu)的4-位取代的2-丁酮衍生物 其中X為CH3SO3，或OR；每個(gè)R獨(dú)立地為氫原子，烷基，芳基，?；?，烷基磺?；蓟酋；?，氨基甲?；?，烷氧基羰基或芳氧基羰基；Ar是取代的或未取代的苯基或萘基；Y＝鹵素，N2+Z-；N＝氮原子；Z＝BF4-，HSO4-，鹵素負(fù)離子，的化合物在適當(dāng)?shù)臈l件下接觸，生成一種4-芳基丁-3-烯-2-酮，然后在適當(dāng)?shù)臈l件下氫化該4-芳基丁-3-烯-2-酮；
3.權(quán)利要求2的方法，其中的膦配基化合物選自三苯基膦，三環(huán)己基膦，三丁基膦和三丁基亞磷。
全文摘要
公開(kāi)了鈀催化的芳基鹵化物和烯基鹵化物與乙烯基化合物的偶合。同時(shí)也公開(kāi)了涉及鈀催化的4－位取代的和6－位取代的2－甲氧基萘偶合形成萘丁酮的優(yōu)選實(shí)施方案。這個(gè)新反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)在于,一般在本領(lǐng)域中被直接用于制備萘丁酮的甲基乙烯基酮就在原位形成。我們發(fā)現(xiàn)了一種利用原位形成的甲基乙烯基酮的機(jī)制,從而避免了使用昂貴的、有毒的和不穩(wěn)定的甲基乙烯基酮原料。該反應(yīng)可用于多種具有藥物活性的化合物和非藥物活性的化合物的制備。
文檔編號(hào)C07C49/255GK1368494SQ02101888
公開(kāi)日2002年9月11日 申請(qǐng)日期2002年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·R·弗里奇, M·阿斯拉姆, D·E·里奧斯, J·C·史密斯 申請(qǐng)人:赫希斯特人造絲公司