專利名稱：新的硒羥酸和衍生物以及在營養(yǎng)品、化妝品和藥物中的應(yīng)用的制作方法
專利說明新的硒羥酸和衍生物以及在營養(yǎng)品、化妝品和藥物中的應(yīng)用 本發(fā)明的目的是 -新的硒羥酸化合物及其衍生物； -它們的制備方法； -它們作為L(+)-硒蛋氨酸的前體和/或人或動物營養(yǎng)中的硒來源在化妝品或藥物中的用途； -以及包含它們的營養(yǎng)性、化妝用和藥物組合物。

背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的硒羥酸(SHA)和衍生物、它們的制備以及在營養(yǎng)品、化妝品和藥品中的應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及，利用動物或人來源的酶，根據(jù)仿生方法，合成作為硒蛋氨酸前體和尤其是L-(+)-硒蛋氨酸前體的2-羥基-4-甲基硒丁酸、衍生自2-羥基-4-甲基硒丁酸的其鹽、酯和酰胺。
硒是對人和哺乳動物尤其必要的微量營養(yǎng)素(Wendel，A.；Phosphorus，Sulfur Silicon Relat Elerm.；1992；67，1-4，405-415)，它以L(+)-硒半胱氨酸或L(+)-硒蛋氨酸的形式參與硒蛋白類如植物谷胱甘肽過氧化物酶以及硫氧還蛋白還原酶和硒蛋白的生物合成(Muller，S.et al；Arch.Microbiol.，1997；168；421)。根據(jù)FDA-RDAs 1989第十版(Seleniumits molecular biology and role in human health；Hafield，D.L.Eds；2003；Kluwer Acad.Publishers；second edition；299-31)，人類對硒的日常需要從兒童的10-30μg變化到對青少年-成年人的40-70μg，對于孕期(65μg/天)和哺乳期(75μg/天)的婦女其比率尤其更高。哺乳期婦女對于L(+)-硒蛋氨酸(相當(dāng)于2.7μ摩爾硒)需求的額外量顯著增加了其乳汁中的硒濃度(McGuire，M.K et al；Am.J.Clin.Nutr.；1993；58；5；649). 人對于L(+)-硒蛋氨酸是營養(yǎng)缺陷的，這意味著人類不能合成它。因此唯一獲得它的途徑是通過食物。理想地，硒應(yīng)以天然形式被吸收，也就是說，以有機(jī)形式被吸收。但是，有多種形式的硒可以作為食物補(bǔ)充劑；無機(jī)硒如硒化鈉；以及有機(jī)硒如L(+)-硒蛋氨酸。已知植物(尤其是小麥、玉米和大豆)中的總有機(jī)硒中超過80％是由L(+)-硒蛋氨酸組成的，這種氨基酸是最適宜和最小毒性的硒形式，并優(yōu)于作為動物或人食物補(bǔ)充劑的硒化鈉(Schrauzer，G，N.；J.Am.Coll.Nutrit.，；2001；20；1；1-4)。L(+)-硒蛋氨酸具有比硒化鈉更好的生物利用度和耐受性(Mony，MC et at.；J.ofTrace Elem.Exp.Med.；2000，13；367-380)。
L(+)-硒蛋氨酸由于其分子結(jié)構(gòu)中存在硒因而具有抗氧化性能(Tapiero H et al；Biomed.Pharmacother.2003；57；3-4；134-144)。L(+)-硒蛋氨酸已經(jīng)表現(xiàn)出可以有效地捕獲過氧化亞硝酸鹽，一種在所有炎癥時均能產(chǎn)生的劇毒代謝物，其毒性可導(dǎo)致細(xì)胞死亡(Assman，A.et al.；Arch.Biochem，Biophys.；1998；349；201-203)。
已經(jīng)證明在許多狀況下(營養(yǎng)缺乏、疾病、曝露于照射等)硒食物補(bǔ)充劑都是有益的。對于患有遺傳疾病如苯丙酮尿癥和高苯丙氨酸血癥的兒童尤其有益，因?yàn)檫@些兒童是低蛋白飲食。(Reilly，C.et al；Am.J.Clin.Nutr.；1990；52；150-165)。與維生素結(jié)合的有機(jī)硒形式如L(+)-硒蛋氨酸對于人的UV照射具有保護(hù)作用(La Ruche et al.；Photodermtol.Photoimmunol.Photomed.；1991；8；6；232-235)。L(+)-硒蛋氨酸對高能離子化照射的有毒生物效應(yīng)具有保護(hù)作用(Kennedy，AR et al.；Free Rad.Biol.Med.；2004；36；2；259-266)。
而且，多種有機(jī)硒衍生物對于預(yù)防人體中某些類型的癌癥具有有效的作用。L(+)-硒蛋氨酸已經(jīng)顯示能導(dǎo)致被p53腫瘤抑制劑介導(dǎo)的DNA修復(fù)系統(tǒng)活化，從而減少體細(xì)胞突變的積聚(Seo，YR et at.；PNAS；2002，89；22；14548)。已經(jīng)顯示在人體中上限為200μg/Se/天的L(+)硒蛋氨酸補(bǔ)給能顯著減少癌癥如肺癌、結(jié)腸直腸癌和前列腺癌的發(fā)作。在評價硒對癌癥發(fā)生率的作用的共八種臨床試驗(yàn)中，有七種得到了積極的結(jié)果(Whanger，PD；Br.J.Nutr.；2004；91，1，11-28)。這驗(yàn)證了在動物身上進(jìn)行的許多研究結(jié)果。
有些稀有的硒羥酸衍生物在制備有機(jī)衍生物中作為合成中間體已有記載。它們一般是芳基硒羥酸衍生物。例如對于2-羥基-4-苯基硒丁酸的甲酯(J.-G.Boiteau，Organic Letters，2001，3(17)，1737-2740)。而且2-羥基-4-甲基硒丁酸的硒氧化物已被建議作為L(+)-硒蛋氨酸氧化降解的中間體(Gammelgaard，B.et at.；Talenta；2003；59；1165-1171)。
令人驚奇的是，并不知道2-羥基-4-甲基硒丁酸本身、其鹽、其酯和酰胺衍生物。與芳基硒羥酸衍生物不同，這些化合物代表硒蛋氨酸的潛在前體。經(jīng)酶轉(zhuǎn)化或化學(xué)轉(zhuǎn)化后，2-羥基-4-甲基硒丁酸、其鹽、其酯和其酰胺衍生物，經(jīng)最后的水解可以產(chǎn)生具有以下轉(zhuǎn)化的硒蛋氨酸
而且，已知2-羥基-4-甲基磺基丁酸作為食物的蛋氨酸前體(WO9636598；21.11.1996)。
本發(fā)明的一個目的是創(chuàng)造含硒的新化合物，向人或動物給藥該化合物時，它可以作為硒蛋氨酸的前體，因此作為有機(jī)體的硒來源。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以滲透進(jìn)入組織或細(xì)胞內(nèi)，生物轉(zhuǎn)化為硒蛋氨酸或衍生物，這樣硒可以被結(jié)合入有機(jī)體的蛋白中。
通過基于對可以通過在動物或人體細(xì)胞中存在的酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化得到硒蛋氨酸的硒羥酸衍生物、其酯和酰胺的設(shè)計，本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)這些目的。這已被申請人舉例說明。
發(fā)明描述 因此本發(fā)明的目的是 1)解決新技術(shù)問題-提供作為硒蛋氨酸前體的新的硒羥酸、酯和酰胺衍生物，從而制備營養(yǎng)組合物、化妝品組合物和藥物組合物的活性成份； 2)通過包括制備這些新的衍生物制備方法的方案解決這一新的技術(shù)問題。
通過本發(fā)明，首先可以容易并經(jīng)濟(jì)地同時解決上述提到的技術(shù)問題，用于制備所述新衍生物的方法具有高產(chǎn)率并且實(shí)施簡便。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，其目的是通式(I)的新的硒羥酸化合物
其中 n＝0、1或2； R1＝OH、OCOR3、OPO3H2、OPO(OR4)(OR5)或OR6； R2＝OH、R3或NHR7； R3＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基或
OR4＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b，
OR5＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR6＝丙酮酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚油酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、天然脂肪酸或13-順式維A酸酯； R7＝H、烷基、天然氨基酸或天然胺； 其被理解為當(dāng)n＝1且R2＝OH時，則R1不能為OH。
本發(fā)明包括所有的位置異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，尤其是對于帶有R1的硒和碳原子，以及對于R1-R7基和所有的低聚物(二聚體、三聚體等)以及線性或分支的非環(huán)狀或環(huán)狀聚合物，它們是通過可能存在的醇同羧酸官能團(tuán)之間的酯化反應(yīng)，在兩分子或數(shù)分子根據(jù)本發(fā)明的硒羥酸衍生物之間獲得的，單獨(dú)分離或是混合的。
還包括所述通式(I)化合物的所有藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽，尤其是鈉、鈣和鎂鹽。
在通式(I)化合物中，本發(fā)明的目的尤其是以下的通式(I)化合物 -其特征為n是0的化合物； -其特征為R1代表OH、OCOR3、OR6的化合物。
-化合物的特征為R2選自O(shè)H、NHR7、甘油酰基、單?；视王；?、二?；视王；?、輔酶Q、視黃醇基、膽固醇基、α-生育酚基、肉堿?；渖窠?jīng)鞘氨醇、神經(jīng)鞘氨醇、植物神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、抗壞血酸鹽、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基，R7如權(quán)利要求1中所定義； -在實(shí)驗(yàn)部分制備的化合物，尤其是(D，L)-、L-和D-2-羥基-4-甲基硒丁酸。
藥學(xué)上可接受的酸非限制性地包括，礦物酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、酒石酸、磷酸；或者有機(jī)酸，如蟻酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸，鏈烷磺酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸，芳基磺酸如苯磺酸和對甲苯磺酸。
藥學(xué)上可接受的堿非限制性地包括，礦物堿，如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化銨或氫氧化鋅；堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，如鈉、鋰、鈣、鉀、鎂、銨或鋅的碳酸鹽和碳酸氫鹽；以及有機(jī)堿，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺；或磷鎓鹽，例如烷基磷鎓鹽、芳基磷鎓鹽、烷基芳基磷鎓鹽、烯基芳基磷鎓鹽或者季銨鹽如四正丁基銨鹽。
在上述通式(I)中 -烷基指含有1-26個線形或環(huán)狀、可能支化和可能氟化或多氟化的碳原子的基團(tuán)，可能含有一個或多個碳碳雙鍵，例如甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、油?；?、亞油?；⒆貦磅；?br> -烷氧基指從含有1-26個線形或環(huán)狀、可能支化和可能氟化或多氟化的碳原子的伯、仲或叔醇衍生的基團(tuán)，可能含有一個或多個碳碳雙鍵，例如例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、油酰氧基、亞油酰氧基、棕櫚酰氧基。
-神經(jīng)酰胺型結(jié)構(gòu)具體記載在《Cosmetic Lipids and the SkinBarrier》，Thomas Frster Ed.2002，Marcel Dekker，Inc.，p.2，fig.2。
-天然指在人體和在來自植物和動物世界的有機(jī)體新陳代謝中存在的任何相應(yīng)的化合物(Steglich W.，Rmpp Encyclopedia NaturalProducts，G.Thieme ed.) -低聚物指由通過酯鍵彼此連接的2-15個單體序列組成的任何化合物。
-聚合物指由通過酯鍵彼此連接的15個以上單體序列組成的任何化合物。
本發(fā)明的另一目的是如所附的圖1中所示，一種制備通式(I)的新的硒羥酸、其酯和酰胺衍生物的方法，其特征為它包括至少以下步驟之一 1)(D，L)-2-R1-丁內(nèi)酯或其對映體之一(D或L)，其中R1如上所限定， -同通式(IIa)的堿性甲基硒酸鹽反應(yīng)， CH3-Se-M+(IIa) 其中M代表堿金屬原子， 得到為堿性鹽的通式(Ia)化合物，
其中M和R1同上定義； -或者同通式(IIb)的堿性硒試劑反應(yīng)， HSe-M+ (IIb) 其中M代表堿金屬原子， 得到為堿性鹽的通式(III)化合物，
其中M和R1同上定義； -或者同通式(IIc)的堿性硒試劑反應(yīng)， MSeX(IIc) 其中M同上定義，X代表CN基、SO3M或芳基-SO2M， 得到為堿性鹽的通式(IIIa)化合物，
其中M、R1和X同上所定義； -或者同通式(IId)的堿性硒試劑反應(yīng)， MSeSeM(IId) 其中M同上定義， 得到為堿性鹽的通式(IIIb)化合物，
使通式(IIIa)或(IIIb)的中間體化合物同還原劑反應(yīng)，得到通式(III)的化合物，
然后用通式(IV)的甲基化試劑處理通式(III)的化合物， CH3-Y(IV) 其中Y代表鹵原子、OSO2CH3、OSO2-對甲苯基或OCO2CH3基團(tuán)，得到上述的通式(Ia)化合物
2)如果需要，下述的1個或甚至數(shù)個反應(yīng)或者系列反應(yīng) -酸化反應(yīng)介質(zhì)得到對應(yīng)于通式(I)的酸； -將通式(I)的酸或通式(Ia)的其堿性鹽同醇或烷基鹵進(jìn)行酯化得到通式(I)的化合物，其中R2＝R3如上所定義； -用式R7NH2的適當(dāng)胺將式(I)的酸或式(Ia)的其堿性鹽進(jìn)行胺化(amidification)，其中R7如上所定義，得到式(I)的化合物，其中R2＝NHR7如上所定義； -當(dāng)R1＝OH，用適當(dāng)?shù)乃釋⒘u基官能團(tuán)酯化，得到通式(I)的化合物，其中R1不是OH基； -氧化成硒氧化物或硒砜衍生物，得到通式(I)的化合物，其中n等于1或2； -通過酸或堿成鹽。
根據(jù)本發(fā)明方法的有利實(shí)施方案，親核硒試劑是 *可能原位產(chǎn)生的甲基硒酸鹽， *或在疏質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)中由硒金屬Se(O)和烷基鹽產(chǎn)生， *或在還原劑存在下來自二甲基二硒化物(CH3Se)2，還原劑是例如在疏質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)中的硼氫化鈉； *或可能原位產(chǎn)生的硒氰酸鹽，如硒氰酸鉀； *或來自硒金屬Se(O)和氰化物鹽，例如氰化鉀； *或直接加入到介質(zhì)， *或硒化物或二硒化物，如硒化或二硒化鈉或鉀 *或硒基硫酸鹽，如硒基硫酸鈉。
疏質(zhì)子溶劑使用例如THF。
與通式(IIIa)或(IIIb)的化合物反應(yīng)的還原劑優(yōu)選堿性硼氫化物。
接下來的反應(yīng)得到不同的通式(I)化合物，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下進(jìn)行酸化、酯化、胺化、氧化、成鹽。
尤其是，本發(fā)明的目的是上述的方法，其特征在于起始物是2-羥基丁內(nèi)酯。
2-R1-丁內(nèi)酯是通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件下將2-羥基丁內(nèi)酯進(jìn)行酯化得到的。
上述定義的通式(III)、(IIIa)、(IIIb)的中間體化合物是新的，因此也被包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明的另一目的是上述方法中記載的由通式(I)的2-羥基-4-甲基硒丁酸或通式(Ia)的其堿性鹽之一起始制備L-(+)硒蛋氨酸的方法。根據(jù)該方面的方法，申請人能夠直接或經(jīng)酶水解或非酶水解得到作為L-(+)-硒蛋氨酸前體的通式(I)化合物。
這種新方法的創(chuàng)新之處在于該方法第一部分中的合成化學(xué)方法同該方法第二部分中可應(yīng)用時使用了酶尤其是哺乳動物酶的仿生方法相結(jié)合。
該方法包括以下基本步驟 1)通過氧化還原酶型的酶如醇脫氫酶，或者通過基于適當(dāng)氧化劑作用的化學(xué)方法，將上述方法中記載的通式(I)的2-羥基-4-甲基硒丁酸或通式(Ia)的其堿性鹽之一進(jìn)行氧化，得到對應(yīng)于通式(V)的酮酸(cetoacid)
2)利用轉(zhuǎn)氨酶如氨基酸轉(zhuǎn)氨酶，通過酶方法或者在還原氨化條件下化學(xué)地將通式(V)的化合物轉(zhuǎn)氨化，得到L-(+)-硒蛋氨酸。
這兩種酶反應(yīng)可以通過分離出通式(V)的中間體化合物分別進(jìn)行，或者一鍋法(《one-pot》)直接得到L-(+)硒蛋氨酸。氧化還原酶型的酶尤其為醇脫氫酶。轉(zhuǎn)氨酶尤其是氨基酸轉(zhuǎn)氨酶。針對該目的，C.Blarzino等描述了利用來自牛肝臟的純化谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶將L-(+)-硒蛋氨酸降解得到的2-酮基-4-甲基硒丁酸進(jìn)行轉(zhuǎn)氨化(Biochem.Mol.Biol.mt.；1994；32，1，79-86)。
尤其是利用锍二甲基氯型試劑[(Me)2ClS+，Cl-]進(jìn)行2-羥基-4-甲基硒丁酸的化學(xué)氧化，在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的還原氨化條件下化學(xué)地將通式(V)的化合物進(jìn)行轉(zhuǎn)氨化。
本發(fā)明的又一目的是，通式(I)化合物及其鹽作為硒蛋氨酸尤其是L(+)-硒蛋氨酸和/或人或動物中的硒的來源的用途。
尤其是，這意味著使用所述通式(I)化合物作為 -L(+)硒蛋氨酸前體，直接或通過體內(nèi)酶水解； -硒來源，以補(bǔ)償部分或全部的硒缺乏； -用于制備營養(yǎng)組合物的食物補(bǔ)充劑或添加劑，用于人或動物食品(更具體地，牛、羊、豬、馬、狗、貓和家禽)； -用于制備化妝品組合物的組分； -制備尤其適用于預(yù)防和治療所有生理病理狀況的藥物組合物的活性成分，其中L(+)-硒蛋氨酸的補(bǔ)給單獨(dú)或與抗癌試劑共同給藥，已顯示出有益效果，具體包括 *預(yù)防和治療癌癥，例如前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和皮膚癌； *預(yù)防和治療UV或離子化照射作用； *預(yù)防和治療與過氧化亞硝酸鹽過度產(chǎn)生相關(guān)的病癥，過氧化亞硝酸鹽是一種尤其在炎癥情況時NO的毒性代謝物； 還作為 -藥物活性成分的添加劑，以調(diào)節(jié)其毒性和/或其療效，例如在尤其是毒性抗腫瘤試劑的毒性和/或其療效中的用途。
本發(fā)明的目的尤其在于上述的用途，其特征在于通式(I)化合物或其鹽用作人和動物食品的食品補(bǔ)充劑或添加劑。
本發(fā)明的另一目的是通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為在制備藥物組合物中的活性成分的應(yīng)用，或者通式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為在制備化妝品組合物中的組分的應(yīng)用，其特征在于所用的化合物屬于對應(yīng)于通式(I)的通式(I’) 其中 n＝0、1或2； R1＝OCOR3、OPO3H2、OPO(OR4)(OR5)或OR6； R2＝R3或NHR7； R3＝神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基或
OR4＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR5＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR6＝丙酮酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚油酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、天然脂肪酸或13-順式維A酸酯； R7＝H、烷基、天然氨基酸或天然胺。
所述通式(I’)化合物也是本發(fā)明的目的之一。
本發(fā)明又一目的是通式(I)化合物及其鹽作為用于制備營養(yǎng)組合物的組分的用途，其特征在于所用的化合物屬于相應(yīng)于通式(I)的通式(I”)，其中 n＝0、1或2， R1＝OH， R2＝OH或R3， R3＝烷氧基(C1-C26)， 其被理解為當(dāng)n＝1且R1＝OH時，R2不能為OH。
所述通式(I”)化合物也是本發(fā)明的目的之一。
本發(fā)明的又一目的是營養(yǎng)組合物和/或化妝品組合物和/或藥物組合物，其含有通式(I)化合物作為活性成分、添加劑或補(bǔ)充劑。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，通式(I)化合物優(yōu)選的用量為0.0001-0.1％重量。
更有利地，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，通式(I)化合物在營養(yǎng)組合物中的用量占制劑的0.0001-0.1％重量。
更有利地，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，通式(I)化合物在化妝品組合物中的用量占制劑的0.0001-0.1％重量。
更有利地，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，通式(I)化合物在藥物組合物中的用量占制劑的0.0001-0.1％重量。
根據(jù)本發(fā)明的這一方面，營養(yǎng)組合物、化妝品組合物和藥物組合物含有至少一種通式(I)化合物以及分別相應(yīng)的營養(yǎng)、化妝和藥物可接受的介質(zhì)。具體地，這些介質(zhì)可以由以下物質(zhì)組成 *水性或醇溶液或油； *水/油或油/水乳液，微乳液； *含水凝膠； *囊泡、微膠囊、微顆粒或納米顆粒的分散； *由一種或多種賦形劑組成的固體介質(zhì)，賦形劑選自維生素、天然抗氧化物、天然鹽，單-、二-或多糖，尤其是葉酸，維生素B6、維生素E或維生素C，乳糖，淀粉。該固體介質(zhì)由一種或多種賦形劑組成，并含有至少一種通式(I)化合物，劑型可以是膠囊、片劑或粉末。
所給出的介質(zhì)的非限制性例子，只是為了說明的目的，因此并不限制本發(fā)明的范圍，可以是營養(yǎng)性液體，例如食品奶、果汁、糖漿和嬰兒奶粉，或者非腸道注射溶液、食鹽，或者可以是任何可控補(bǔ)充硒的食品。
根據(jù)本發(fā)明的該方面，含有至少一種通式(I)化合物作為活性成分、補(bǔ)充物或添加劑的營養(yǎng)、化妝品和藥物組合物，可以根據(jù)情況通過口服地、非腸道地、局部地(包括經(jīng)鼻地、經(jīng)皮地、經(jīng)眼地)給藥或通過吸入給藥。，這些組合物中除通式(I)化合物外的其它組分的量是所述應(yīng)用中通常使用的量。
本發(fā)明的一個目的尤其是是這樣的化妝品和藥物組合物，其含有上述定義的通式(I’)化合物作為活性成分、添加劑或組分。
最后，本發(fā)明還有一個目的是含有如上述定義的通式(I”)作為活性成份的營養(yǎng)性組合物。



圖1示本發(fā)明的從2-羥基丁內(nèi)酯開始的方法。
以下提供的實(shí)施例以及本發(fā)明方法的附圖僅僅是用于說明的目的，并不限制本發(fā)明的范圍。
除非另有說明，所有的反應(yīng)均在惰性氬氣氣氛下進(jìn)行。
實(shí)施例1制備L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 于0℃將5.6mL(9mmol)的甲基鋰在醚中的溶液(1.6M)滴加到645mg(8.2mmol)硒在30mL無水THF的懸浮液中。懸浮液首先變成深褐色，然后變紅，滴加結(jié)束后得到澄清的均相無色溶液。于0℃攪拌15分鐘后，加入0.77mL(1.0g，9.8mmol)S-(-)-α-羥基丁內(nèi)酯。很快形成白色沉淀。于0℃連續(xù)攪拌15分鐘，然后反應(yīng)混合物熱至環(huán)境溫度。于環(huán)境溫度24小時并且于40℃24小時后，多相混合物被冷卻至5℃。過濾得沉淀物并用4×25mL乙醚沖洗。得到1.05g白色粉末。該化合物溶于20mL NaOH中，得到的溶液用4×25mL乙醚沖洗。用濃鹽酸將水相酸化至pH＝1，然后用10×25mL二氯甲烷萃取。經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)后，得到890mg(55％)所需化合物，純度為約90-95％(1H-RMN，CDCl3)，為無色油狀物，冷卻時結(jié)晶。粗產(chǎn)物在5mL甲苯中重結(jié)晶得到636mg(40％)L-2-羥基-4-甲基硒丁酸，純度為約93-95％(1H-RMN，CDCl3)，為無色粉末。
1H-RMN(CDCl3，300MHz) δ(ppm)＝2.02(s，3H)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.41(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H). 于δ(ppm)＝2.60(m)；4.25(m)；4.50(m)處檢測到低強(qiáng)度信號。
Rf(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50+1％CF3COOH)0.26.
實(shí)施例2制備L-2-羥基-4-甲基硒丁酸二環(huán)己基銨 600mg(3mmol)實(shí)施例1中所述的先前化合物溶于4mL乙醚中，并滴加1.2mL(6mmol)環(huán)己基胺。立刻形成無色沉淀物，過濾，并用2×20mL乙醚沖洗，在5mL乙酸乙酯/環(huán)己烷混合液(50/50)中重結(jié)晶，得到750mg(66％)的所需化合物，純度＞98％(1H-RMN，CDCL3)，為無色晶體。
1H-RMN(CDCl3，300MHz) δ(ppm)1.1 8-2.20(m，22H)；2.00(s，3H，SeCH3)；2.38(m，2H)；2.97(m，2H)；3.94(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H). 13C-RMN(CDCl3，75.5MHz) δ(ppm)3.9；21.5；24.7；25.1；29.2；30.9；36.2；52.7；71.6；178.6. MS(電噴灑)m/z(％)＝182(NH2(環(huán)己基)2)+)。
m/z(％)＝197(CH3SeCH2CH2CHOHCO2-).
實(shí)施例3制備L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 為無色晶體的L-2-羥基-4-甲基硒丁酸通過以下方法制備將750mg(2mmol)實(shí)施例2中所述的前一化合物溶解于10mL水中，用濃HCl酸化至pH＝1，并用8×20mL乙醚萃取。經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)，得到365mg所需化合物，為無色晶體，純度＞98％(1H-RMN，CDCl3)。
pF(℃)47.4-48.0. 1H-RMN(CDCl3，300MHz) δ(ppm)＝2.02(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.43(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H)。
13C-RMN(CDCl3，75,5MHz) δ(ppm)4.1；20.3；33.9；69.9；177.3. MS(電噴灑)m/z(％)＝197(CH3SeCH2CH2CHOHCO2-). Rf(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50+1％CF3COOH)0.26. [α]D＝-20.5±1(c＝1，EtOH).
實(shí)施例4制備D-2-羥基-4-甲基硒丁酸 利用實(shí)施例1中所述的方法得到D-2-羥基-4-甲基硒丁酸，L-對映體的產(chǎn)率為57％，為無色晶體，不同之處在于向鋰甲基硒酸鹽(lithiomethylselenolate)溶液中加入0.76mL(1.0g，9.8mmol)R-(+)-α-羥基丁內(nèi)酯。
pF(℃)46.0-47.0℃. 1H-RMN(CDCl3，300MHz) δ(ppm)＝2.02(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.41(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H). 13C-RMN(CDCl3，75,5MHz) δ(ppm)＝4.1；20.3；34.0；69.9；178.6. MS(電噴灑)m/z(％)＝197(CH3SeCH2CH2CHOHCO2-). [α]D＝18.9±1(c＝1，EtOH)
實(shí)施例5制備D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 利用實(shí)施例1中所述的方法得到D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸，不同之處在于向鋰甲基硒酸鹽溶液中加入0.76mL(1.0g，9.8mmol)外消旋α-羥基丁內(nèi)酯。在甲苯中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得到D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸，純度＞98％(1H-RMN，CDCl3)，為淺褐色粉末。
pF(℃)49.3-49.9. 1H-RMN(CDCl3，30MHz) δ(ppm)＝2.02(s，3H，SeCH3)；2.08(m，1H)；2.22(m，1H)；2.70(m(sym.)，2H)；4.41(dd，J＝8Hz，J＝4Hz，1H，α-H). 13C-RMN(CDCl3，75.5MHz) δ(ppm)＝4.1；20.3；34.0；69.9；178.6. MS(El，70eV)m/z(％)＝198(M+，80)；123(40)；103(60)；103(60). Rf(SiO2，環(huán)己烷/乙酸乙酯，50/50+1％CF3COOH)0.26.
實(shí)施例6合成D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(10g級) 在氬氣氣氛下，向冰鹽浴中冷至-6℃(內(nèi)部溫度)的硒(6.45g，81.7mmol)在無水THF(300ml)的黑色懸浮液中，滴加甲基鋰的醚溶液(1.6M；60ml)，歷經(jīng)40分鐘，滴加過程中內(nèi)部溫度保持在低于0℃。用另外30ml無水THF沖洗在燒瓶側(cè)壁上的少量白色沉淀。20分鐘后，加入2-羥基丁內(nèi)酯(7.64ml，98.0mmol)，隨著滴加產(chǎn)生沉淀，形成乳黃色混合物。又經(jīng)10分鐘后，撤去冰浴，密封反應(yīng)容器。于室溫攪拌22小時后，反應(yīng)混合物被加熱至35℃(內(nèi)部溫度)，并繼續(xù)攪拌23小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，再用冰浴冷卻。過濾混合物，用TBME(3×100ml)沖洗固體。將黃色固體溶于水(500ml)中，用氫氧化鈉水溶液(2N；大約1ml)將溶液的pH調(diào)至pH＝10，用TBME(200ml)洗滌水相，然后用濃鹽酸酸化(pH＝1)。用TBME(4×200ml)萃取有機(jī)物，合并有機(jī)萃取物，經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾、減壓除去溶劑，得到黃色油狀物D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(12.14g，75％)，冷卻固化為淡黃色固體。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例5中的相同。

實(shí)施例7合成D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸鈉 向在氬氣氣氛下攪拌的氫化鈉(84.6mg；60％礦物油中)和無水THF(2.0ml)的混合物中，滴加D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.4244g，2.15mmol)在無水THF(2.0ml)中的溶液，滴加5分鐘。在滴加過程中溶液劇烈鼓泡。在滴加結(jié)束時，出現(xiàn)黃色溶液和少量白色沉淀?；旌衔镌诒≈欣鋮s，加入環(huán)己烷(3ml)，形成黃色沉淀。收集黃色沉淀，用環(huán)己烷(3ml)和TBME(3×3ml)沖洗，并減壓干燥，得到酸的鈉鹽(0.3780g，1.73mmol，82％)。
1H-NMR(D2O，300MHz) δ(ppm)＝1.80-2.07(m，5H)；2.45-2.60(m，2H)；4.00(dd，J＝4Hz和8Hz，1H；α-H). 另外的信號1，12(s)；3，12(s). 13C-NMR(CDCl3，75,5MHz) δ(ppm)＝3.3；20.3(CH2)；34.7(CH2)；72.0；180.9(C＝O)
實(shí)施例8合成D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸鈣 向D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.4540g，2.30mmol)在水(0.9ml)中的淡黃色溶液中加入氫氧化鈣(81mg，1.09mmol)。加入后產(chǎn)生大量的不溶物質(zhì)。用水(1.1ml)稀釋混合物，過濾收集固體，并順序地用水(3×2ml)和乙醚(3×2ml)沖洗。減壓干燥固體，得到所需的鈣鹽(87.7mg，0.20mmol，19％)，為白色固體。
1HNMR(D2O，300MHz) δ(ppm)＝1.88-2.13(m，5H)；2.50-2.68(m，2H)；4.11(dd，J＝4Hz和7Hz，1H；α-H). 另外的信號1.12(s)；3.12(s).
實(shí)施例9合成D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸乙酯 向在氬氣氣氛下攪拌的D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.3225g，1.64mmol)在無水乙醇(6.5ml)的無色溶液中加入，硼酸(21.1mg，0.34mmol)。在室溫下攪拌25小時后，反應(yīng)混合物加熱回流，并再攪拌20小時。TLC顯示反應(yīng)未進(jìn)行完全，加入另外的硼酸(20.9mg，0.34mmol)，反應(yīng)再回流攪拌4天。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，得到淡黃色液體。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)，用乙醚(3×40ml)萃取有機(jī)物質(zhì)。合并有機(jī)物，經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾、減壓除去溶劑，得到所需要的乙酯(0.3340g，1.48mmol，91％)，為淡黃色液體。
1H-NMR(CDCl3，300MHz) δ＝1.30(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)；重疊2.02(s，3H，SeCH3)和1.92-2.08(m，1H)；2.08-2.22(m，1H)；2.59-2.76(m，2H)；2.86(d，J＝5Hz，1H，OH)；重疊4.25(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)和4.22-4.32(m，1H，α-H). 13C-NMR(CDCl3，75,5MHz) δ(ppm)＝4.1；14.2；20.3；34.7；61.9；69.9；174.8. MS(EI，70eV)m/z(％)＝226(M+，23)；181(8)；153(7)；131(40)；123(9)；109(23)；103(27)；85(21)；76(17)；57(100)；41(13). Rf(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷，50/50+1％CF3CO2H)0.61(用磷鉬酸染色).
實(shí)施例10合成D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸異丙酯 向在氬氣氣氛下攪拌的D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.32 84g，1.67mmol)的無水乙醇(7ml)無色溶液中加入硼酸(42.9mg，0.69mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌3天。TLC顯示反應(yīng)未進(jìn)行完全，加入另外的硼酸(23.4mg，0.38mmol)，反應(yīng)再攪拌回流16小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，得到淡黃色液體(0.38g)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)，用乙醚(3×30ml)萃取有機(jī)物質(zhì)。合并有機(jī)物，經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾、減壓除去溶劑，得到所需要的異丙酯(0.3384g，1.41mmol，85％)，為淡黃色液體。
1H-NMR(CDCl3，300MHz) δ(ppm)＝重疊1.28[d，J＝6Hz，3H，CH(CH3)2]和1.28[d，J＝6Hz，3H，CH(CH3)2]；重疊2.01(s，3H，SeCH3)和1.90-2.07(m，1H)；2.07-2.21(m，1H)；2.57-2.74(m，2H)；2.87(d，J＝5Hz，1H，OH)；4.21-4.27(m，1H，α-H)；5.10[七重峰，J＝6Hz，1H，CH(CH3)2]。
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz) δ(ppm)＝4.2；20.3；21.7；21.8；34.8；69.8；70.0；174.3 MS(EI，70eV)m/z(％)＝240(M+，10)；103(28)；87(22)；71(62)；57(73)；43(100). Rf(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷，50/50+1％CF3CO2H)0.63(用磷鉬酸染色).
實(shí)施例11合成D，L-2-乙酰氧基-4-甲基硒丁酸 向在氬氣氣氛下攪拌的D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.3222g，1.63mmol)在無水二氯甲烷(27ml)的無色溶液中加入乙酸酐(0.62ml，6.57mmol)，然后加入催化量的DMAP。6小時后加入另外的乙酸酐(0.62ml，6.57mmol)，反應(yīng)攪拌過夜。TLC顯示反應(yīng)并未進(jìn)行完全，加入水(10ml)，減壓除去二氯甲烷。加入飽和氯化銨水溶液(40ml)，用乙醚(3×40ml)萃取有機(jī)物質(zhì)。合并萃取物，經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾、減壓除去溶劑，得到淡黃色油狀粗產(chǎn)物(0.2954g)。利用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶7)和1％TFA的混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化油狀粗產(chǎn)物，得到所需要的乙酸酯(0.1436g，0.64mmol，40％)，為無色液體，以及不純的乙酸酯級份
. 1H-NMR(CDCl3，300MHz) δ(ppm)＝2.01(s，3H)；2.16(s，3H)；2.19-2.27(m，2H)；2.54-2.69(m，2H)；5.16(t，J＝6Hz，1H；α-H). 13C-NMR(CDCl3，75.5MHz) δ(ppm)＝4.1；19.9；20.5；31.4；71.3；170.4和175.1。MS(EI，70eV)m/z(％)＝240(M+，7)；145(8)；103(7)；85(10)；57(10)；43(100). Rf(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷，50/50+1％CF3CO2H)0.52(用磷鉬酸染色).
實(shí)施例12合成D，L-2-亞油酰氧基(linoleyloxy)-4-甲基硒丁酸 向在氬氣氣氛下攪拌的亞油酸(0.40ml，1.28mmol)的無水DMF(27ml)無色溶液中加入1-羥基苯并三唑(0.1745g，1.29mmol)，然后加入HCTU(0.5322g，1.29mmol)。1小時后，加入D，L-2-羥基-4-甲基硒丁酸(0.2545g，1.29mmol)的無水DMF溶液(2.4ml)，然后加入DIEA(0.44ml，2.54mmol)。16小時后，反應(yīng)被認(rèn)為是進(jìn)行完全。減壓除去溶劑，得到橙色油(1.827g)。粗品油在飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和乙醚(40ml)中分配。出現(xiàn)分層，水相再用乙醚(2×40ml)洗。合并醚萃取物，經(jīng)干燥(Na2SO4)、過濾、減壓除去溶劑，得到白色蠟狀固體粗產(chǎn)物(0.719g)。利用乙酸乙酯∶環(huán)己烷(3∶7)和1％TFA的混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到亞油酸酯(0.0813g，0.18mmol，14％)，橙紅色油狀物。
1H-NMR(DMSO，300MHz) δ(ppm)＝0.83(t，J＝7Hz，3H)；1.16-1.36(m，15H)；1.42-1.59(m；2H)；重疊1.93(s，3H，SeCH3)和1.91-2.10(m，6H)；2.28-2.36(m，2H)；2.47-2.59(m，2H)；2.69-2.78(m，2H)；4.91(dd，J＝6Hz和7Hz，1H，α-H)；5.21-5.39(m，4H). 13C-NMR(DMSO，75,5MHz) δ(ppm)＝3.4；13.9；19.8；21.9；24.3；25.2；26.6；28.3；28.4；28.7；28.9；30.8；31.1；33.2；71.1；127.7；129.7；170.9；172.4. MS(IC，NH3)m/z＝478(M+NH4)+. Rf(SiO2，乙酸乙酯/環(huán)己烷，30/70+1％CF3CO2H)0.53(用KMnO4染色)。

實(shí)施例13合成二-D，L-2-羥基-4-丁酸二硒化物 在氬氣氣氛下，向裝有溫度計和冷凝器的干燥的三口圓底燒瓶中加入硒(1.3984g；17.7mmol)和硼氫化鈉(0.4606g；12.2mmol)。在冰浴中冷卻燒瓶，并加入無水乙醇(30ml)，在劇烈鼓泡下隨著加入發(fā)生放熱反應(yīng)。15分鐘后，撤去冰浴，通過針用氬氣將紅棕色混合物除氣。20分鐘后，終止除氣，混合物加熱回流?；亓?小時后，加入2-羥基丁內(nèi)酯(1.66ml；21.3mmol)，混合物繼續(xù)保持回流39小時。將橙色溶液冷至室溫，并在冰浴中冷卻，形成黃色沉淀。加入乙醚(20ml)，進(jìn)一步沉淀。濾出黃色固體，并用乙醚(2×50ml)洗。將固體溶于水(50ml)中，用氫氧化鈉水溶液(4N)將溶液的pH調(diào)至pH＝10。少量的黑色固體保持未溶。過濾混合物，用乙醚(2×20ml)洗滌水相，并用濃鹽酸酸化(pH＝10)。用乙醚(6×30ml)萃取有機(jī)物質(zhì)，合并級份，干燥(Na2SO4)、過濾并減壓除去溶劑，得到二硒化物[1,40g，65％，純度大約95％]，為黃色油狀物。
1H-NMR(D2O，300MHz) δ(ppm)＝1.98-2.22(m，2H)；2.82-2.98(m，2H)；4.28(dd，J＝4Hz和8Hz，1H；α-H). 另外的信號1.04(Et2O)；1.15(t)；3.43(Et2O)；4.10(q). Rf(SiO2，乙酸乙酯+1％CF3CO2H)0.57(用磷鉬酸染色)。

實(shí)施例14制備根據(jù)本發(fā)明的組合物 根據(jù)以下組成制備膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 0.2mg 賦形劑*和外殼** 以制備500mg膠囊 (*玉米淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉， **明膠，二氧化鈦，著色劑) 根據(jù)以下組成制備膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 0.05mg 賦形劑*和外殼** 以制備500mg膠囊 (*玉米淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉， **明膠，二氧化鈦，著色劑) 根據(jù)以下組成制備膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒丁酸0.1mg 賦形劑*和包膜** 以制備500mg膠囊 (*玉米淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，芳香劑， **明膠，二氧化鈦，著色劑) 根據(jù)以下組成制備膠囊 L-2-羥基-4-甲基硒丁酸 0.2mg 賦形劑*和包膜** 以制備500mg膠囊 (*玉米淀粉，乳糖，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉， **明膠，二氧化鈦，著色劑) L-2-羥基-4-甲基硒丁酸二環(huán)己基銨0.15mg 賦形劑*制備1g膠囊 (*玉米淀粉，滑石，硬脂酸鎂)
權(quán)利要求
1.通式(I)的有機(jī)硒化合物以及它們藥學(xué)上可接受的酸性或堿性鹽
其中
n＝0、1或2；
R1＝OH、OCOR3、OPO3H2、OPO(OR4)(OR5)或OR6；
R2＝OH、R3或NHR7；
R3＝烷氧基(C1-C26)、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基或
OR4＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR5＝烷氧基(C1-C26)，神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b，
OR6＝丙酮酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚油酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、天然脂肪酸或13-順維A酸酯；
R7＝H、烷基(C1-C26)、天然氨基酸或天然胺；
其被理解為當(dāng)n＝1且R2＝OH時，則R1不能為OH；
通式(I)化合物有各種不同的形式，包括單獨(dú)分出或混合的位置異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，以及所有的線性或分支的非環(huán)狀或環(huán)狀低聚物和聚合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征為n＝0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于，R1代表OH、OCOR3、OR6，R3和R6如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于R1是OH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R2選自O(shè)H、NHR7、甘油?；?、單?；视王；?、二?；视王；⑤o酶Q、視黃醇基、膽固醇基、α-生育酚基、肉堿?；?、二氫神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)鞘氨醇、植物神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5，神經(jīng)酰胺6a和6b、抗壞血酸鹽、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基，R7如權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R2代表OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I’)化合物，對應(yīng)于通式(I)，其中
n＝0、1或2，
R1＝OCOR3、OPO3H2、OPO(OR4)(OR5)或OR6，
R2＝R3或NHR7，
R3＝神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基或
OR4＝烷氧基(C1-C26)、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR5＝烷氧基(C1-C26)、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a或6b，
OR6＝丙酮酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚油酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、天然脂肪酸或13-順式維A酸酯；
R7＝H、烷基、天然氨基酸或天然胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(I”)化合物，對應(yīng)于通式(I)，其中
n＝0、1或2，
R1＝OH；
R2＝OH或R3；
R3＝烷氧基(C1-C26)，
其被理解為當(dāng)n＝1且R1＝OH時，則R1不能為OH。
9.如權(quán)利要求1所定義任一通式(I)化合物，其名稱如下
L-2-羥基4-甲基硒丁酸，
D-2-羥基-4-甲基硒丁酸，
DL-2-羥基-4-甲基硒丁酸，
L-2-羥基-4-甲基硒丁酸二環(huán)己基銨。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其為鈉鹽或鈣鹽或鎂鹽的形式。
11.用于制備權(quán)利要求1所定義的通式(I)有機(jī)硒化合物的方法，其特征為它包括至少以下步驟之一
1)(D，L)-2-R1-丁內(nèi)酯或其對映體之一(D或L)，其中R1如權(quán)利要求1中所限定，
-同通式(IIa)的堿性甲基硒酸鹽的反應(yīng)，
CH3-Se-M+(IIa)
其中M代表堿金屬原子，
得到為堿性鹽的通式(Ia)化合物，
其中M和R1同上定義；
-或者同通式(IIb)的堿性硒試劑反應(yīng)，
HSe-M+(IIb)
其中M代表堿金屬原子，
得到為堿性鹽的通式(III)化合物，
其中M和R1同上定義；
-或者同通式(IIc)的堿性硒試劑反應(yīng)，
MSeX(IIc)
其中M同上定義，X代表CN基、SO3M或芳基-SO2M，
得到為堿性鹽的通式(IIIa)化合物，
其中M、R1和X同上所定義；
-或者同通式(IId)的堿性硒試劑反應(yīng)，
MSeSeM(IId)
其中M同上定義，
得到為堿性鹽的通式(IIIb)化合物，
使通式(IIIa)或(IIIb)的中間體化合物同還原劑反應(yīng)，得到通式(III)的化合物，
然后用通式(IV)的甲基化試劑處理通式(III)的化合物，
CH3-Y(IV)
其中Y代表鹵原子、OSO2CH3、OSO2-對甲苯基或OCO2CH3基團(tuán)，得到上述的通式(Ia)化合物
2)如果需要，1個或甚至數(shù)個反應(yīng)，或者下述的系列反應(yīng)
-酸化反應(yīng)介質(zhì)得到對應(yīng)于通式(I)的酸；
-將通式(I)的酸或通式(Ia)的其堿性鹽同醇或烷基鹵進(jìn)行酯化得到通式(I)的化合物，其中R2＝R3如上所定義；
-用式R7NH2的適當(dāng)胺將式(I)的酸或式(Ia)的其堿性鹽進(jìn)行胺化，其中R7如上所定義，得到式(I)的化合物，其中R2＝NHR7如上所定義；
-當(dāng)R1＝OH，用適當(dāng)?shù)乃釋⒘u基官能團(tuán)進(jìn)行酯化，得到通式(I)的化合物，其中R1不是OH基；
-氧化成硒氧化物或硒砜衍生物，得到通式(I)的化合物，其中n等于1或2；
-通過酸或堿成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于親核硒試劑是
*可能原位產(chǎn)生的甲基硒酸鹽，
*或在疏質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)中由硒金屬Se(0)和烷基鹽產(chǎn)生，
*或來自存在于還原劑中的二甲基二硒化物(CH3Se)2，還原劑是例如在疏質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)中的硼氫化鈉；
*或可能原位產(chǎn)生的硒氰酸鹽，如硒氰酸鉀；
*或來自硒金屬Se(0)和氰化物鹽如氰化鉀；
*或直接加入到介質(zhì)；
*或硒化物或二硒化物，如硒化或二硒化鈉或鉀；
*硒基硫酸鹽，如硒基硫酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其特征在于親核硒試劑為甲基硒酸鋰或硒基氰酸鉀。
14.新的工業(yè)化合物
通式(III)的化合物
其中M和R1如權(quán)利要求11和1中所定義；
通式(IIIa)的化合物
其中M、R1和X如權(quán)利要求11和1中所定義；
通式(IIIb)的化合物
其中M和R1如權(quán)利要求11和1中所定義。
15.一種從如權(quán)利要求1所定義的通式(I)2-羥基-4-甲基硒丁酸或通式(Ia)的其堿性鹽之一起始制備L-(+)-硒蛋氨酸的方法，其特征在于，它包括以下基本步驟
1)通過在中性pH緩沖液中氧化還原酶型的酶，或者通過基于適當(dāng)氧化劑作用的化學(xué)方法，將通式(I)的2-羥基-4-甲基硒丁酸或通式(Ia)的其堿性鹽之一氧化，得到對應(yīng)于通式(V)的酮酸
2)利用轉(zhuǎn)氨酶通過酶方法或者在還原氨化條件下化學(xué)地將通式(V)的化合物轉(zhuǎn)氨化，得到L-(+)-硒蛋氨酸。
16.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物、其與藥物可接受的酸和堿形成的鹽作為硒蛋氨酸，尤其是L(+)硒蛋氨酸和/或人或動物中硒的來源的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其特征在于通式(I)的化合物如權(quán)利要求2-10中的任一項(xiàng)中所限定。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其特征在于通式(I)的化合物或其鹽是以用于人或動物食物的食物補(bǔ)充劑或者添加劑的形式存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其特征在于通式(I)的化合物或其鹽是以用于化妝品的補(bǔ)充劑或添加劑的形式存在。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其特征在于所用的化合物對應(yīng)于權(quán)利要求7中定義的通式(I’)。
21.根據(jù)權(quán)利要求16或17的用途，其特征在于通式(I)的化合物或其鹽被制備成藥物形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其特征在于所用的化合物對應(yīng)于權(quán)利要求7中定義的通式(I’)。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其特征在于所用的化合物屬于權(quán)利要求8中定義的通式(I”)化合物。
24.營養(yǎng)組合物，包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的至少一種通式(I)化合物作為活性成分或添加劑。
25.營養(yǎng)組合物，包含權(quán)利要求8所定義的至少一種通式(I”)化合物或者至少一種它們的鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽作為活性成分或添加劑。
26.化妝用組合物，包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的至少一種通式(I)化合物作為活性成分或添加劑。
27.化妝用組合物，包含權(quán)利要求7所定義的至少一種通式(I’)化合物作為活性成分或添加劑。
28.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所定義的至少一種通式(I)化合物作為活性成分或添加劑。
29.藥物組合物，包含權(quán)利要求7所定義的至少一種通式(I’)化合物作為活性成分或添加劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是新型硒羥酸化合物及其衍生物；它們的制備方法；所述新化合物作為L(+)-硒蛋氨酸的前體和/或人或動物營養(yǎng)中的硒來源在化妝品或藥物中的用途；以及包含它們的營養(yǎng)組合物、化妝品組合物、和藥物組合物。作為本發(fā)明主題的新化合物滿足通式(I)，其中n＝0、1或2；R1＝OH、OCOR3、OPO3H2、OPO(OR4)(OR5)或OR6；R2＝OH、R3或NHR7；R3＝尤其是烷氧基(C1-C26)、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、S-半胱氨酸基或S-谷胱甘肽基、肉堿?；⒅|(zhì)、多元醇，OR4＝OR5＝尤其是烷氧基(C1-C26)、神經(jīng)酰胺1、神經(jīng)酰胺2、神經(jīng)酰胺3、神經(jīng)酰胺4、神經(jīng)酰胺5、神經(jīng)酰胺6a和6b、肉堿酰基、脂質(zhì)、多元醇，OR6＝丙酮酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚油酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、天然脂肪酸或13-順式維A酸酯；R7＝H、烷基、天然氨基酸或天然胺類。
文檔編號C07F11/00GK101098879SQ200580029479
公開日2008年1月2日 申請日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月23日
發(fā)明者I·埃爾德爾梅爾, J-C·米歇爾, M·穆泰, J-C·雅當(dāng) 申請人:四面體公司