專利名稱：制備氧雜雙哌啶的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備帶有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧雜雙哌啶化合物的新方法。
現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)具有9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷(氧雜雙哌啶)結(jié)構(gòu)的化合物的報(bào)導(dǎo)非常少。因此，基本上還沒(méi)有特別適合制備氧雜雙哌啶化合物的現(xiàn)有方法。
在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中公開(kāi)了某些氧雜雙哌啶化合物，在合成1，3-二氮雜-6-氧雜-金剛烷中作為中間體。
在J.Org.Chem.31，277(1966)、61(25)，8897(1996)、63(5)，1566(1998)和64(3)，960(1999)中公開(kāi)了具有氧雜雙哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)的半縮醛(及相關(guān)化合物)，它們是氧化1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇或者還原1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二酮過(guò)程中意外得到的產(chǎn)物。
在J.Org.Chem.32，2425(1967)中公開(kāi)了1，3-二甲基-3，7-二甲苯酰磺基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，它是在試圖將反-1，3-二甲基-1，5-二甲苯?；腔?1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇乙?；械玫降漠a(chǎn)物。
上述文獻(xiàn)沒(méi)有一個(gè)公開(kāi)或提出了合成帶有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧雜雙哌啶化合物的方法。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/28992描述了各種各樣的氧雜雙哌啶化合物的合成方法，指出所述化合物可用于治療心率失常。在公開(kāi)的化合物中許多帶有N-2-(叔丁氧基酰氨基)乙基取代基。但是在WO01/28992中沒(méi)有公開(kāi)將N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基引入到氧雜雙哌啶核上的方法，這種方法包括(a)采用來(lái)自磺酸2-(烷氧基酰氨基)乙酯的磺酸根進(jìn)行親核取代；或(b)使氧雜雙哌啶與丙烯酰胺反應(yīng)，接著將所得的伯酰胺重排得到異氰酸酯中間體，隨后使該中間體與醇反應(yīng)。
我們現(xiàn)在意外發(fā)現(xiàn)帶有N-2-(烷氧基酰氨基)乙基取代基的氧雜雙哌啶可按照這種方法，容易地從相應(yīng)的N-未取代的氧雜雙哌啶制得。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面提供了一種制備式I化合物的方法， 其中R1表示H，氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷 其中R3表示H、鹵基、C1-6烷基、-OR6、-E-N(R7)R8或，與R4結(jié)合一起，表示＝O；R4表示H、C1-6烷基或與R3一起表示＝O；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a至R9d在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立表示烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端鹵基、芳基和Het2)、芳基、Het3或R9a和R9d獨(dú)立表示H；
R10a和R10b在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立表示H或C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端鹵基、芳基和Het4)、芳基、Het5或一起表示C3-6亞烷基，任選被氧原子間隔；E在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2。
A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的N(R11)-或O-與帶R3和R4的碳原子連接)；B表示-Z-，-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的Z與帶R3和R4的碳原子連接)；G表示化學(xué)鍵或C1-6亞烷基；J表示C2-6亞烷基；Z表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；R11和R12獨(dú)立表示H或C1-6烷基；n表示0、1或2；R5表示苯基或吡啶基，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a至R13d獨(dú)立表示C1-6烷基；R14a和R14b獨(dú)立表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到4至7元含氮環(huán)；R14c至R14m獨(dú)立表示H或C1-6烷基；和Het1至Het5在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立表示5至12元雜環(huán)基團(tuán)，含1個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子氧、氮和/或硫，該雜環(huán)基團(tuán)任選被被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j；
R15a至R15j獨(dú)立表示C1-6烷基、芳基或R15a至R15i獨(dú)立表示H；條件是(a)當(dāng)R4表示H或C1-4烷基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-時(shí)；則B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基團(tuán)-N(R12)與帶R3和R4的碳原子相連)；(b)當(dāng)R3表示-OR6或-E-N(R7)R8，其中E表示化學(xué)鍵時(shí)，則(i)A不表示化學(xué)鍵、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基團(tuán)-N(R12)與帶R3和R4的碳原子相連)；和R2表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端-OH、鹵基、氰基、硝基和芳基)或芳基，其中各芳基和芳氧基任選被取代，另有聲明除外；所述方法包括使式II的化合物 其中R1如上定義，與以下(i)或(ii)反應(yīng)(i)式III化合物 其中R16表示未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基，鹵基、硝基和C1-6烷氧基，和R2如上定義；(ii)丙烯酰胺；
接著使所得的式IV的中間體 其中R1如上定義，與式R2-OH的醇，以及其它試劑或各種試劑的混合物反應(yīng)，其中所述其它試劑或各種試劑的混合物能促進(jìn)式IV的化合物重排和氧化，得到異氰酸酯中間體，該中間體接著再與式R2-OH的醇反應(yīng)，其中R2如上定義。
該方法在下文中稱為“本發(fā)明方法”。
除非另有聲明，否則本文定義的烷基可為直鏈，或者當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為三個(gè)碳原子)時(shí)，可為支鏈和/或環(huán)狀基團(tuán)。此外，當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為四個(gè)碳原子)時(shí)，這種烷基和烷氧基也可為部分環(huán)狀/無(wú)環(huán)的。這種烷基和烷氧基也可為飽和，或者當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為兩個(gè)碳原子)時(shí)，可為不飽和的和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間隔。除非另有聲明，否則烷基和烷氧基也可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，尤其是氟原子取代。
除非另有說(shuō)明，否則本文中所定義的亞烷基可為直鏈，或者當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為兩個(gè)碳原子)時(shí)，可為支鏈基團(tuán)。這種亞烷基也可為飽和的，或當(dāng)具有足夠的碳原子數(shù)(即最少為兩個(gè)碳原子)時(shí)，為不飽和和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間隔。除非另有聲明，否則亞烷基也可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)＂芳基＂包括C6-10芳基，如苯基、萘基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)＂芳氧基＂包括C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等。為了避免產(chǎn)生混淆，本文中所用的芳氧基指通過(guò)氧基的氧原子與分子的剩余部分連接。除非另有說(shuō)明，否則芳基和芳氧基可被一個(gè)或多個(gè)包括以下的取代基取代-OH、氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d(其中R13b至R13d和R14a至R14m如上定義)。當(dāng)被取代時(shí)，芳基和芳氧基優(yōu)選被1至3個(gè)取代基取代。
在本文中使用的術(shù)語(yǔ)＂鹵基＂包括氟基、氯基、溴基和碘基。
可提及的Het(Het1至Het5)包括那些含1至4個(gè)雜原子(選自氧、氮和/或硫)，且其中環(huán)體系中的原子數(shù)為5至12的雜環(huán)基團(tuán)。Het(Het1至Het5)可為完全飽和、具有完全芳香性、部分芳香性和/或可為雙環(huán)基團(tuán)?？商峒暗碾s環(huán)基團(tuán)包括苯并二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、二氧雜環(huán)己烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基，吡啶基、嘧啶基(pyrimindinyl)、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基等。Het(Het1至Het5)基團(tuán)的取代基可適當(dāng)?shù)匚挥诃h(huán)體系的任何原子，包括雜原子上。Het(Het1至Het5)基團(tuán)可通過(guò)環(huán)體系的任何原子，包括雜原子(如合適)，或任何稠合碳環(huán)(可作為所述環(huán)體系的一部分)的原子連接。所述Het(Het1至Het5)基團(tuán)還可為N-或S-氧化物的形式。
本文所用的術(shù)語(yǔ)＂氨基保護(hù)基＂包括在＂Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)＂，第2版，T W Greene & P GM Wutz，Wiley-Interscience(1991)中提及的各種基團(tuán)，尤其是那些在該書中題為＂氨基保護(hù)＂一章開(kāi)始處(見(jiàn)第309至315頁(yè))提及的基團(tuán)，該公開(kāi)文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中來(lái)。
因此，氨基保護(hù)基的具體例子包括(a)那些形成氨基甲酸酯基的基團(tuán)(如提供以下基團(tuán)的基團(tuán)甲基、環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、二異丙基甲基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、2-呋喃基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2(對(duì)甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基丙炔基、1、1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)-丙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二乙氨基)-丙基、1-甲基-1-(1-金剛烷基(adamantyl))乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)-乙基、1-甲基-1-(對(duì)苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、1-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三-叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、對(duì)癸氧基芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基、對(duì)溴代芐基、氯芐基、2，4-二氯-芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N，N-二甲基甲酰氨基芐基)芐基、間氯-對(duì)酰氧基芐基、對(duì)(二羥基-硼基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)′-甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯基甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)-乙基、γ-吡啶甲基或S-芐基、氨基甲酸酯基)；(b)那些形成酰胺基的基團(tuán)(如提供以下基團(tuán)的基團(tuán)N-甲?；?、N-乙酰基、N氯乙?；?、N-二氯-乙?；?、N-三氯乙?；?、N-三氟乙酰基、N-鄰硝基苯基乙酰基、N-鄰硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙?；?、N-乙酰基吡啶鎓、N-3-苯基丙酰基、N-3-(對(duì)羥基苯基)-丙酰基、N-3-(鄰硝基-苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰硝基-苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙?；-4-氯丁?；?、N-異丁?；-鄰硝基肉桂?；-吡啶甲酰基、N-(N′-乙?；?甲二磺?；?、N-(N’-苯甲酰基苯丙氨?；?、N-苯甲酰基、N-對(duì)苯基-苯甲?；?、N-對(duì)甲氧基苯甲酰基、N-鄰硝基苯甲?；?，或N-鄰(苯甲酰氧基-甲基)苯甲酰基、酰氨基)；(c)那些形成N-烷基的基團(tuán)(如N-烯丙基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧基-吡咯啉-3-基)、N-甲氧基甲基、N-氯乙氧基甲基、N-芐氧基甲基、N-新戊酰氧基甲基、N-2-四氫吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-芐基、N-3，4-二-甲氧基芐基、N-鄰硝基芐基、N-二(對(duì)甲氧基苯基)甲基、N-三苯基甲基、N-(對(duì)甲氧基苯基)-二苯基甲基、N-二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基N’-氧化物或N-二苯并環(huán)庚基)；(d)那些形成N-氧膦基和N-磷?；幕鶊F(tuán)(如N-二苯基氧膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯基硫代-氧膦基、N-二乙基-磷酰基、N-二芐基磷?；騈-苯基磷酰基)；(e)那些形成N-烴硫基的基團(tuán)(如N-苯硫基、N-鄰硝基苯硫基、N-2，4-二硝基苯硫基、N-五氯苯硫基、N-2-硝基-4-甲氧基苯硫基或N-三苯基甲硫基)；(f)那些形成N-磺?；幕鶊F(tuán)(如N-苯磺?；-對(duì)硝基苯磺?；-對(duì)甲氧基苯磺?；-2，4，6-三甲基苯-磺?；-甲苯磺?；-芐基磺?；?、N-對(duì)甲基芐基-磺酰基、N-三氟甲基磺酰基或N-苯甲酰甲基磺?；?；和(g)形成N-三甲基甲硅烷基的基團(tuán)。
優(yōu)選的氨基保擴(kuò)基包括上述那些提供氨基甲酸酯基，N-烷基和N-磺酰基的基團(tuán)。具體的保護(hù)基因此包括叔丁氧基羰基(形成叔丁基氨基甲酸酯基)、苯磺?；?-硝基苯磺?；?，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基，尤其是芐基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解式IV的中間體成為式I化合物的轉(zhuǎn)化屬于一種＂Hofmann(霍夫曼)＂重排轉(zhuǎn)化，不同之處在于在本發(fā)明的方法中，中間體異氰酸酯化合物被式R2OH的醇“捕獲”，而非與水反應(yīng)。在這方面，可用于實(shí)現(xiàn)所述重排/氧化過(guò)程的試劑包括鹵化劑和堿的組合，如溴化劑和堿的組合。適合的鹵化劑包括任何“親電”鹵素源(如N-鹵代丁二酰亞胺和鹵素)。
其它可用于實(shí)現(xiàn)上述重排的試劑包括Pb(OAc)4。
優(yōu)選R1包括氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H、鹵基、C1-3烷基、-OR6、-N(H)R7或與R4一起表示＝O；R4表示H、C1-3烷基或與一起R3表示＝O；R6表示H、C1-6烷基、-E-苯基(該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、鹵基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或-E-Het1；R7表示H、C1-6烷基、-E-苯基(該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、鹵基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-C(O)N(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R9a至R9c獨(dú)立表示C1-6烷基或R9a表示H；R10a和R10b獨(dú)立表示H或C1-4烷基；E在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)表示化學(xué)鍵或C1-2亞烷基；A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中后兩個(gè)基團(tuán)N(R11)-或O-與帶R3和R4的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-；G表示C1-4亞烷基；J表示C2-4亞烷基；Z表示化學(xué)鍵或C1-3亞烷基；R11和R12獨(dú)立表示H或C1-4烷基；n表示0或2；R5表示苯基或吡啶基，這兩個(gè)基團(tuán)任選被被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h和-N(R14m)S(O)2R13b；R13b表示C1-3烷基；R14e至R14m在本文中使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立表示H或C1-4烷基；Het1至Het5任選被被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代＝O、氰基、鹵基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c或-C(O)OR15d；R15a至R15d獨(dú)立表示H、C1-4烷基或芳基。
更優(yōu)選R1包括氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H、甲基、-OR6或-N(H)R7；R4表示H或甲基；R6表示H、C1-2烷基或苯基(該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基和C1-4烷氧基)；R7表示H、C1-2烷基、苯基(該苯基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基、鹵基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-C(O)R9a或-C(O)OR9b；R9a和R9b獨(dú)立表示C1-6烷基；A表示C1-4亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R12表示H或甲基；R5表示吡啶基或苯基，后一基團(tuán)任選被1個(gè)至3個(gè)選自以下的取代基取代氰基、硝基、C1-2烷氧基、NH2和-N(H)S(O)2CH3。
還更優(yōu)選R1包括氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H、-OR6或-N(H)R7；R6表示H或苯基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氰基和C1-2烷氧基)；R7表示H、苯基(任選被1個(gè)或多個(gè)氰基取代)或-C(O)O-C1-5烷基；A表示C1-3亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R5表示在B的鄰位和/或，特別是在其對(duì)位被氰基取代的苯基。
特別優(yōu)選R1包括氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H或-OH；R4表示H；
A表示CH2；B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-；Z表示化學(xué)鍵或C1-2亞烷基；R5表示對(duì)氰基苯基。
尤其優(yōu)選R1包括氨基保護(hù)基或以下的附屬結(jié)構(gòu) 如 最優(yōu)選實(shí)施本發(fā)明的方法得到其中R1為如上定義的氨基保護(hù)基(如芐基)的式I的化合物。
優(yōu)選R2包括C1-6烷基，尤其是飽和的C1-6烷基。
更優(yōu)選R2包括飽和的C3-5烷基，尤其是飽和的C4烷基，如叔丁基。
優(yōu)選R16包括苯基，任選被1個(gè)或多個(gè)(如1個(gè)至3個(gè))選自以下的取代基(如1個(gè)取代基)取代C1-3烷基(如甲基)、鹵基和硝基，尤其是未取代的苯基、甲基苯基(如4-甲基苯基)或三甲基苯基(如2，4，6-三甲基苯基)。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在合適的溶劑體系中實(shí)施。該溶劑體系應(yīng)不使反應(yīng)劑或所形成的產(chǎn)物產(chǎn)生立體化學(xué)改變。
式II的化合物和式III的化合物間的反應(yīng)條件如下(a)合適的溶劑包括水和有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑包括DMF、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、DMSO、低級(jí)烷基(如C1-6烷基)醇(如乙醇)、低級(jí)烷基(如C1-6烷基)酯(如乙酸C1-6烷基酯(如乙酸異丙酯))、水、芳香烴(如甲苯)或它們的混合物。特別優(yōu)選的溶劑包括乙酸異丙酯、水、甲苯和它們的混合物。
(b)反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行。在這方面，合適的堿包括叔胺，如三(C1-6烷基)胺(如三乙胺)、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿金屬氫氧化物。優(yōu)選的堿包括堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)和堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)。
(c)優(yōu)選反應(yīng)在環(huán)境溫度或高于環(huán)境溫度下(如10至100℃，優(yōu)選15至85℃，特別優(yōu)選20至75℃)實(shí)施。例如，當(dāng)所用的溶劑體系為水和甲苯的混合液時(shí)，反應(yīng)可在55至75℃(如65至70℃)間進(jìn)行。當(dāng)所用的溶劑為甲苯(單獨(dú)使用)，則反應(yīng)在60至70℃間進(jìn)行。
(d)優(yōu)選式II的化合物至式III的化合物的化學(xué)計(jì)量比率為3∶2至2∶3，特別優(yōu)選為5∶4至8∶11(如11∶10至5∶6)，尤其是1∶1至10∶11，如1∶1。
(e)如合適，反應(yīng)完成后可將合適的磺酸鹽分離。我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于其中R1為氨基保護(hù)基(如芐基)的式II化合物與其中R2表示叔丁基和R16表示2，4，6-三甲基苯基的式III化合物間的反應(yīng)，可通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾容易地將所得的磺酸鹽分離出來(lái)，當(dāng)以芳香烴(如甲苯)為溶劑，通過(guò)加熱使式II和III的化合物一起反應(yīng)時(shí)更是如此。
(f)無(wú)論是否將所得磺酸鹽分離出來(lái)，反應(yīng)完成后可在適當(dāng)?shù)臈l件下(如以下描述的條件)將所得鹽中和。
式II的化合物和丙烯酰胺的反應(yīng)條件如下(A)合適的溶劑包括極性溶劑如DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、低級(jí)烷基(如C1-6烷基)醇(如乙醇)、水和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑包括C1-4烷基醇，如乙醇。
(B)優(yōu)選反應(yīng)不在堿條件下進(jìn)行，但當(dāng)采用式II的化合物作為酸加成鹽時(shí)，可使用合適的堿(如叔胺(如三乙胺))。
(C)優(yōu)選反應(yīng)在高于環(huán)境溫度下實(shí)施，如在室溫至所用的溶劑的回流溫度下實(shí)施(如25至100℃，優(yōu)選45至90℃，尤其是60至85℃)。例如，當(dāng)所用的溶劑體系為乙醇時(shí)，反應(yīng)可在接近回流的溫度下實(shí)施(如65至80℃，尤其是70至80℃)。
(D)優(yōu)選式II的化合物與丙烯酰胺的化學(xué)計(jì)量比率為3∶2至2∶3，尤其是5∶4至8∶11(如11∶10至5∶6)，特別是1∶1至10∶11(如1∶1至20∶21)。
(E)所形成的中間體式IV的化合物可通過(guò)常規(guī)技術(shù)進(jìn)行純化，如重結(jié)晶。合用于這種重結(jié)晶方法的溶劑包括C3-8烷基酯(如乙酸正丙酯、乙酸異丙酯，特別是乙酸乙酯)。
式II的化合物和丙烯酰胺(式IV的化合物)間反應(yīng)形成的中間體與溴化劑、堿和式R2-OH的醇的反應(yīng)條件如下(i)反應(yīng)任選在適合的溶劑體系中實(shí)施。但是，優(yōu)選所述醇R2-OH過(guò)量，這樣它既可作為反應(yīng)劑又可作為式IV的化合物的溶劑。
(ii)合適的溴化劑包括任何′親電′溴源，即是包括溴和N-溴代二酰亞胺化合物，優(yōu)選的溴化劑包括N-溴代丁二酰亞胺。
(iii)合適的堿包括堿金屬氫氧化物和醇鹽。優(yōu)選的堿包括堿金屬C1-6醇鹽，如C3-5醇鉀(如叔丁醇鉀)。
(iv)優(yōu)選反應(yīng)在高于環(huán)境溫度下實(shí)施，如在室溫至所用溶劑的回流溫度下實(shí)施(如25至100℃，優(yōu)選45至90℃，特別是55至80℃)。例如當(dāng)所用的醇為叔丁醇時(shí)，則反應(yīng)可在55至70℃，優(yōu)選57至67℃，也別是60至65℃下進(jìn)行。
(v)式IV的化合物與溴化劑的化學(xué)計(jì)量比率優(yōu)選為1∶1至1∶7，尤其是2∶3至1∶5(如1∶2至1∶3)，特別是2∶5至7∶20。
(vi)式IV的化合物與堿的化學(xué)計(jì)量比率優(yōu)選為1∶1至1∶20，特別是1∶2至1∶10(如1∶3至2∶15)，尤其是5∶27至1∶7。
式II的化合物可按照國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/28992中描述的方法制備。
例如，式II的化合物可通過(guò)相應(yīng)的式V化合物，或其保護(hù)的(如N-苯磺?；騈-硝基苯磺?；?如N-4-硝基苯磺酰基))衍生物的脫水環(huán)化制得 其中R1如上定義。所述環(huán)化可在如合適的脫水劑中進(jìn)行(如強(qiáng)酸(如硫酸(如濃硫酸)或特別是甲磺酸(尤其是無(wú)水甲磺酸)等)；酸酐，如乙酸酐或三氟甲磺酸酐；P2O5的甲磺酸溶液；磷-基鹵化劑，如P(O)Cl3、PCl3或PCl5；或亞硫酰氯)。所述環(huán)化也可在合適的有機(jī)溶劑體系中實(shí)施，該溶劑體系不應(yīng)明顯地與所述反應(yīng)物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者明顯導(dǎo)致它們發(fā)生立體化學(xué)變化，或者明顯引起其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括芳族溶劑(例如，芳烴如甲苯或二甲苯，或者氯代芳烴如氯苯或二氯苯)，或者二氯乙烷，任選存在其它溶劑如乙醇和/或乙酸乙酯。當(dāng)脫水劑為甲磺酸時(shí)，優(yōu)選的溶劑體系包括甲苯。當(dāng)所述脫水劑為硫酸時(shí)，優(yōu)選的溶劑體系包括氯苯或無(wú)需存在溶劑。所述環(huán)化可在高溫下進(jìn)行(例如，最高可達(dá)相關(guān)溶劑體系的回流溫度，或者如果使用加壓體系，則可采用更高的溫度)。很明顯，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度取決于所使用的溶劑體系，以及所用的反應(yīng)劑和所形成的化合物，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)方法測(cè)定。
其中R1表示H或氨基保護(hù)基的式II化合物還可按照已知技術(shù)，或通過(guò)其類似方法制得，如在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中描述的條件下，使式VI的化合物與氨或其保護(hù)的衍生物(如芐胺)反應(yīng)制得。
其中R1a表示H或氨基保護(hù)基(例如前面所定義)且L1表示合適的離去基團(tuán)(如鹵基，如碘基)。
其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的式II化合物也可通過(guò)其中R1表示H(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)的式II化合物或在其它氮原子上保護(hù)的衍生物與式VII的化合物反應(yīng)制得 其中L2表示離去基團(tuán)(如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三甲基苯磺酸根或鹵基)和R3、R4、R5，A和B如上定義，所述反應(yīng)在例如-10℃至回流溫度(如室溫至回流溫度)下，在合適的堿(如三乙胺或堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽，如碳酸鉀)和合適的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、乙腈、DMSO、氯仿、二甲基甲酰胺、低級(jí)(如C1-6)烷基醇(如乙醇或異丙醇)或它們的混合物)存在下進(jìn)行。
其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示C2亞烷基和R3和R4一起表示＝O的式II的化合物還可通過(guò)9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷或其N-保護(hù)的衍生物與式VIII的化合物反應(yīng)制得 其中R5和B如上定義，所述反應(yīng)在如室溫下，在合適的有機(jī)溶劑(如乙醇)存在下進(jìn)行。
其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示CH2和R3表示-OH或-N(H)R7的式II的化合物還可通過(guò)9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]-壬烷或其N-保護(hù)的衍生物與式IX的化合物反應(yīng)制得 其中Y表示O或N(R7)和R4、R5、R和B如上定義，所述反應(yīng)在例如高溫(如60℃至回流溫度)，在合適溶劑(如低級(jí)(如C1-6)烷基醇(如IPA)、乙腈、水、甲苯、低級(jí)(如C1-6)烷基醇和水的混合物或低級(jí)(如C1-6)烷基醇和甲苯的混合物)中進(jìn)行。
其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的式II化合物還可按照已知技術(shù)制備，例如按照WO 01/28992中描述的技術(shù)，或按照本領(lǐng)域已知的通過(guò)引入和/或化學(xué)轉(zhuǎn)化，在相應(yīng)的雙吡啶化合物上引入或引出(如合適)相應(yīng)的側(cè)鏈的相關(guān)技術(shù)，如在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 99/31100，WO00/76997，WO 00/76998，WO 00/76999和WO 00/77000(所有這些文獻(xiàn)的公開(kāi)通過(guò)引用結(jié)合到本文中來(lái))中描述的技術(shù)進(jìn)行制備。
式III的化合物可通過(guò)式X的相應(yīng)化合物與式XI的化合物反應(yīng)制備 其中R2如上定義，R16-S(O)2-L3XI其中L3表示離去基團(tuán)(如鹵基，如氯)，R16如上定義，所述反應(yīng)在例如-20℃(如-10℃)至室溫間，在合適的溶劑(如氯化烴，如二氯甲烷)、合適的堿(如叔胺，如三乙胺)和合適的催化劑(如4-(二甲基-氨基)吡啶或優(yōu)選叔胺的酸加成鹽(如三甲胺鹽酸鹽)存在下進(jìn)行(參見(jiàn)Tetrahedron 55，2183(1999))。
其中R1表示H或氨基保護(hù)基的式V的化合物可通過(guò)雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XII)或其保護(hù)的(如N-苯磺?；騈-硝基苯磺酰基，如N-4-硝基苯磺酰基)衍生物 與式XIII的化合物反應(yīng)制備R1a-NH2XIII其中R1a如上定義。該反應(yīng)可在室溫至所用的任何溶劑的回流溫度間的溫度(優(yōu)選在或大約在回流溫度)下進(jìn)行?？墒褂玫倪m合溶劑體系包括有機(jī)溶劑體系，該溶劑體系不應(yīng)明顯地與所述反應(yīng)物或所形成的產(chǎn)物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，或者明顯地導(dǎo)致它們發(fā)生立體化學(xué)變化，或者明顯地引起其它副反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑體系包括羥基化合物，例如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇或其混合物(例如工業(yè)用甲醇變性酒精(IMS))，任選存在適當(dāng)?shù)墓踩軇?例如酯(如乙酸乙酯)、芳族溶劑(如甲苯或氯苯)或水)。優(yōu)選用于該反應(yīng)的溶劑包括伯醇如甲醇、丙醇并且特別優(yōu)選乙醇，優(yōu)選的共溶劑包括甲苯和氯苯。
其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的式V化合物可按照已知的技術(shù)(如本文中描述的制備式II化合物的類似方法)，由相應(yīng)的其中R1表示H(3，7-二羥基-1，5-二氮雜環(huán)辛烷)的式V化合物制備。在這種反應(yīng)中，任選3，7-二羥基-1，5-二氮雜環(huán)辛烷通過(guò)其中R1表示氨基保護(hù)基的式V化合物制備得到。
式VI的化合物可通過(guò)已知技術(shù)制備，例如根據(jù)在Chem.Ber.96(11)，2827(1963)和國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/28992中描述的方法或其類似方法來(lái)制備。
式VII的化合物可按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。例如各基團(tuán)定義如下的式VII的化合物可分別按照以下所述方法制備(1)B表示-Z-O-的式VII的化合物可通過(guò)將式XIV的化合物與式XV的化合物偶合制備R5-OH XIV其中R5如上定義，L2-Z-C(R3)(R4)-A-L2XV其中R3，R4，A，Z和L2如上定義，兩個(gè)L2基團(tuán)可相同或不同；或(2)B表示-N(R12)-Z-(其中N(R12)與帶R3和R4的碳原子相連)，R3和R4一起表示＝O的式VII的化合物可通過(guò)將式XVI的化合物與式XVII的化合物偶合制備R5-Z-N(H)R12XVI其中R5、R12和Z如上定義，L4-C(O)-A-L2XVII
其中L4表示合適的離去基團(tuán)(如-OH或鹵代)，A和L2如上定義；上述兩種情況均在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下進(jìn)行。
其中A表示C2亞烷基和R3表示-OR6，其中R6表示C1-6烷基，-E-芳基或-E-Het1的式VII化合物還可通過(guò)使式XVIII的化合物與式XIX的化合物反應(yīng)制備R6a-OH XVIII其中R6a表示C1-6烷基，-E-芳基或-E-Het1，E和Het1如上定義 其中R17表示C1-4烷基，R4、R5和B如上定義，所述反應(yīng)在例如環(huán)境溫度(如25℃)至回流溫度下，在合適的堿(如碳酸鉀)和合適的有機(jī)溶劑(如乙腈)存在下進(jìn)行，接著在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將酯官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為-CH2-L2基團(tuán)(其中L2如上定義)。
其中A表示C2-6亞烷基的式VII化合物可通過(guò)如下方法制備在合適的溶劑(如乙醚、THF或其混合物)中，用合適的硼烷或硼烷-路易斯堿絡(luò)合物(如硼烷-二甲基硫醚)將相應(yīng)的式XX的化合物還原 其中Aa表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基，R3、R4、R5和B如上定義，接著用合適的氧化劑(如過(guò)硼酸鈉)將所得的硼烷加合物氧化，隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將所得的OH基轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)2基團(tuán)。
其中A表示C1-6亞烷基和B表示-Z-N(R12)-(后者中的Z與帶R3和R4的碳原子連接)的式VII化合物可通過(guò)如下反應(yīng)制備將式XXI的化合物與式XXII的化合物偶合R5-L5XXI其中L5表示離去基團(tuán)，如鹵基、鏈烷磺酸根、全氟鏈烷磺酸根或芳烴磺酸根，R5如上定義；HN(R12)-Z-C(R3)(R4)-Ab-OH XXII
其中Ab表示C1-6亞烷基，Z、R3、r4和R12如上定義；反應(yīng)可在例如室溫至回流溫度下，任選在合適的溶劑和/或合適的堿存在下進(jìn)行，隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，將所得的OH基轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)2基團(tuán)。
其中B表示-Z-S(O)-或-Z-S(O)2-的式VII化合物可通過(guò)在合適量的合適氧化劑(如mCPBA)和合適的有機(jī)溶劑存在下，將相應(yīng)的式VII化合物(其中B表示-Z-S-，Z如上定義)氧化制備。
式IX的化合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。例如，各基團(tuán)定義如下的式IX的化合物可分別按照以下所述方法制備(1)B表示-CH2O-和Y表示O的式IX的化合物可通過(guò)式XIV的化合物(如上定義)與式XXIII的化合物反應(yīng)制備 其中R4和L5如上定義，所述反應(yīng)在例如高溫(如60℃至回流溫度)下，在合適的堿(如碳酸鉀或NaOH)和合適的有機(jī)溶劑(如乙腈或甲苯/水)存在下進(jìn)行，或如現(xiàn)有技術(shù)所描述的其它條件下進(jìn)行；(2)R4表示H，B表示化學(xué)鍵、C1-4亞烷基、-Z-N(R12)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在各情況下基團(tuán)Z表示與帶R4的碳原子連接的C1-4亞烷基)，Y表示O的式IX的化合物可通過(guò)如下反應(yīng)制備將式XXIVA或XXIVB的化合物 其中Ba表示-Za-N(R12)、-Za-S(O)n-或-Za-O-(其中在各情況下Za表示化學(xué)鍵或與帶R4的碳原子相連的C1-3亞烷基)，Bb表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基，R5、R12和n如上定義，反應(yīng)在例如-15℃至室溫下，在合適的還原劑(如NaBH4)和合適的有機(jī)溶劑(如THF)存在下進(jìn)行；接著通過(guò)所得中間體的內(nèi)置換反應(yīng)，該反應(yīng)例如在室溫下，在合適的堿(如碳酸鉀)和合適的有機(jī)溶劑(如乙腈)存在下進(jìn)行；(3)B表示化學(xué)鍵，C1-4亞烷基，-Z-N(R12)-，-Z-S(O)2-或-Z-O-(其中在各情況下基團(tuán)Z表示與帶R4的碳原子相連的C1-4亞烷基)，Y表示O的式IX的化合物通過(guò)在合適的氧化劑(如mCPBA)存在下，在如合適的有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中回流，將式XXVA或XXVB的化合物氧化制備 其中R4、R5和Bb如上定義，Ba如上定義，不同之處在于n表示2；或(4)B表示-Z-O-(其中基團(tuán)Z表示與帶R4的碳原子相連的C1-4亞烷基)，Y表示-N(R7)(其中R7表示-C(O)OR9b或-S(O)2R9C)的式IX的化合物可通過(guò)將式XXVI的化合物環(huán)化制備 其中R7a表示-C(O)OR9b或-S(O)2R9c，Zb表示C1-4亞烷基和R4、R5、R9b、R9c和L5如上定義，反應(yīng)例如在0℃至回流溫度下，在合適的堿(如氫氧化鈉)、合適的溶劑(如二氯甲烷、水或其混合物)存在下，如需要在相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基硫酸氫銨)存在下進(jìn)行。
雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XII的化合物)可通過(guò)使兩當(dāng)量或更多當(dāng)量的式XXVII的化合物
其中L3如上定義，與氨或其保護(hù)的(如苯磺?；蛳趸交酋；?如4-硝基苯磺?；?)衍生物反應(yīng)制備，該反應(yīng)例如在室溫至回流溫度下，在合適的堿(如堿金屬碳酸鹽，如碳酸銫、氫氧化鈉，氫化鈉或二異丙基氨基化鋰)存在下，在合適的溶劑(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，THF，甲苯，水或它們的混合物)中，任選在相轉(zhuǎn)移催化劑(如三辛?；谆然@)存在下進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉，優(yōu)選的溶劑包括水。
其中B表示C1-4亞烷基的式XX化合物可通過(guò)將式XXVIII的化合物與式XXI的化合物(如上定義)偶合制備 其中Bc表示C1-4亞烷基，Hal表示氯基、溴基或碘基，Aa、R3和R4如上定義，反應(yīng)例如在-25℃至室溫下，在合適的鋅(II)鹽(如無(wú)水ZnBr2)、合適的催化劑(如Pd(PPH3)4或Ni(PPH3)4)和對(duì)反應(yīng)呈惰性的有機(jī)溶劑(如THF、甲苯或乙醚)存在下進(jìn)行。
式VIII、X、XI、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XXI、XXII、XXIII、XXIVA、XXIVB、XXVA、XXVB、XXVI、XXVII和XXVIII的化合物及其衍生物可通過(guò)商業(yè)渠道獲得，或?yàn)槲墨I(xiàn)中已知或可通過(guò)與本文中所描述的類似方法制得，或者可通過(guò)常規(guī)合成方法，按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，由容易獲得的原料，使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物和反應(yīng)條件來(lái)獲得。
如上所述，優(yōu)選實(shí)施本發(fā)明的方法以制得其中R1表示氨基保護(hù)基，如芐基的式I化合物。
但是，式I化合物的優(yōu)選合成方法包括合成其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷(如上定義)的式I化合物，該方法包括形成式I化合物，其中R1表示H或優(yōu)選氨基保護(hù)基(該保護(hù)基隨后應(yīng)成除去得到其中R1為H的式I化合物)，接著將所得的式I的“中間體”化合物與提供式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的化合物(如本文所描述)偶合。
本發(fā)明另外的五個(gè)方面提供了如下的五種方法(I)一種制備其中R1表示H的式I化合物的方法，該方法包括從相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物除去氨基保護(hù)基的步驟；(II)一種制備其中R1表示H的式I化合物的方法，該方法包括如上文所描述的制備相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物的步驟，接著除去所述氨基保護(hù)基；(III)一種制備其中R1表示以下各結(jié)構(gòu)片斷的式I化合物的方法a)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，b)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示C2亞烷基，R3和R4一起表示＝O，或c)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示CH2和R3表示-OH或-N(H)R7，所述方法包括使相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物分別與以下各化合物反應(yīng)1)如上定義的式VII的化合物，2)如上定義的式VHI的化合物，或3)如上定義的式IX的化合物；(IV)一種制備其中R1表示以下各結(jié)構(gòu)片斷的式I化合物的方法a)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，b)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示C2亞烷基，R3和R4一起表示＝O，或c)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示CH2和R3表示-OH或-N(H)R7，該方法包括如上文所描述的制備相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物的步驟，接著使該化合物分別與以下各化合物反應(yīng)1)如上定義的式VII化合物，2)如上定義的式VIII化合物，或3)如上定義的式IX化合物；和(V)一種制備其中R1表示以下各結(jié)構(gòu)片段的式I化合物的方法a)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，b)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示C2亞烷基，R3和R4一起表示＝O，或c)式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示CH2和R3表示-OH或-N(H)R7，該方法包括如上文所描述的制備相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物，接著除去所述氨基保護(hù)基，隨后將所得的其中R1表示H的式I化合物分別與以下各化合物偶合1)如上定義的式VII化合物，2)如上定義的式VIII化合物，或3)如上定義的式IX化合物。
在本發(fā)明的這些其它方面中，氨基保護(hù)基可在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去。例如，當(dāng)所述氨基保護(hù)基為芐基時(shí)，脫保護(hù)可通過(guò)在環(huán)境溫度下，在合適的催化劑(如載體上的鉑催化劑，如Pd/C，如5％(重量)Pd/C)、合適的溶劑(如低級(jí)(如C1-6)烷基醇(如乙醇)或芳香烴(如甲苯)或它們的混合物)和任選在合適的堿(如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉)存在下進(jìn)行。脫保護(hù)還可在合適的酸存在下進(jìn)行。雖然可使用強(qiáng)酸(如HCl)，但我們優(yōu)選使用弱酸，如檸檬酸等。
另外，其中R1表示H的式I化合物與式VII、VIII或IX的化合物的偶合可在前文描述的制備相應(yīng)的式II化合物的任何相關(guān)條件下進(jìn)行。
具體地講，當(dāng)其中R1表示H的式I化合物與式VII的化合物進(jìn)行偶合時(shí)，則優(yōu)選在65℃至75℃(如70℃)間，在C1-6烷基醇(如乙醇)溶劑和堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)為堿存在下進(jìn)行。
另外，當(dāng)其中R1表示H的式I化合物與式IX的化合物進(jìn)行偶合時(shí)，則該偶合優(yōu)選在50至80℃(如60至75℃，如70℃(如66℃或70℃))下，在C1-6烷基醇(如異丙醇或乙醇)、水和/或甲苯溶劑中，任選在合適的堿(如NaOH)存在下進(jìn)行。優(yōu)選用于該反應(yīng)的溶劑包括異丙醇和水的混合液，乙醇、水和甲苯的混合液。
除了上述本發(fā)明的其它方面外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解到式I的某些化合物可由式I的某些其它化合物或由結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物制備。例如，其中R1表示式Ia的某些結(jié)構(gòu)片斷的式I化合物可按照本領(lǐng)域已知的用于將相應(yīng)的式Ia的結(jié)構(gòu)片段互變的相關(guān)方法制備，例如按照國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 99/31100、WO 00/76997、WO 00/76998、WO 00/76999、WO 00/77000和WO 01/28992中描述的類似方法制備。
在上述方法中，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解中間體化合物的官能團(tuán)可用保護(hù)基保護(hù)或必須用保護(hù)基保護(hù)。具體地講，需要用適合的保護(hù)基團(tuán)(如苯磺?；?，硝基苯磺酰基(如4-硝基苯磺?；?)保護(hù)雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)胺(式XII的化合物)的氨基，該保護(hù)基可在形成式II的化合物后除去。
在任何情況下，需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基和氨基。適合的羥基保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或者三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基羰基和乙基羰基)。適合的氨基的保護(hù)基包括芐基、磺?；?例如苯磺?；?-硝基苯磺?；?、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基-羰基或芐氧基羰基。
在前文描述的任何反應(yīng)步驟之前或之后都可進(jìn)行官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。
可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和如下文所描述的技術(shù)來(lái)除去保護(hù)基。
在J.W.F.McOmie編輯的Protective Groups in OrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))”，Plenum Press(1973)和T.W.Greene & P.G.M.Wutz編輯的“Protective Group in OrganicSynthesis”，第3版，Wiley-Interscience(1999)中詳細(xì)描述了保護(hù)基的應(yīng)用。
本發(fā)明的方法具有令人意外的優(yōu)點(diǎn)式I的化合物可由固體前體(與如由油狀或半固態(tài)前體制備的對(duì)比)方便地制得，該前體可使用簡(jiǎn)單的方法純化(如重結(jié)晶)。
此外，與根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/28992中所描述的任何方法進(jìn)行制備相比，本發(fā)明的方法具有以更高產(chǎn)率、更短時(shí)間、更方便以及更低成本來(lái)制備式I化合物的優(yōu)點(diǎn)。
通過(guò)以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，但并不對(duì)其作出限定。
實(shí)施例通用實(shí)驗(yàn)方法在下面的一個(gè)設(shè)備上記錄質(zhì)譜配備有電噴霧器的Waters MD一節(jié)四極質(zhì)譜儀(S/N mc350)；Perkin-Elmer SciX API 150ex光譜計(jì)；VG Quattro II三節(jié)四極質(zhì)譜儀；VG Platform II一節(jié)四極質(zhì)譜儀；或Micromass Platform LCZ一節(jié)四極質(zhì)譜儀(后三種裝置裝配有氣助動(dòng)的電噴霧界面(LC-MS))。在Varian300、400和500光譜儀上進(jìn)行1H NMR和13C NMR測(cè)定，1H NMR的操作頻率分別為300、400和500MHz，13C NMR的操作頻率分別為75.5、100.6和125.7MHz。
根據(jù)對(duì)光譜解釋的難易程度，可在光譜上表示或不表示出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，否則給出的化學(xué)位移以ppm為單位，同時(shí)用溶劑作內(nèi)標(biāo)。
制備A甲苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯在0℃下，用30分鐘將對(duì)甲苯磺酰氯(28.40g，148mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g，120mmol)、三乙胺(18.80g，186mmol)和三甲基氯化銨(1.18g，12.4mmol)在二氯甲烷(120mL)中的混合液內(nèi)。0℃下攪拌所述混合液1小時(shí)，隨后過(guò)濾，用二氯甲烷(100mL)洗滌。濾液用10％檸檬酸(3×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，接著過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到油狀物。將所述油狀物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，隨后緩慢加入異己烷(160mL)。室溫下攪拌所得的淤漿17小時(shí)，隨后過(guò)濾。將收集的固體物用異己烷(240mL)洗滌得到無(wú)色粉末狀的題述化合物(25g，64％).
m.p.64-66℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，)δ1.40(9H，s)，2.45(3H，s)，3.38(2H，q)，4.07(2H，t)，4.83(1H，bs)7.34(2H，d)，7.87(2H，d).
MSm/z＝216(MH+(316)-Boc).
制備B3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(i)N，N-雙(2-環(huán)氧乙烷基甲基)苯磺酰胺往苯磺酰胺(250g，1當(dāng)量)中依次加入水(2.5L，10體積)和表氯醇(500mL，4當(dāng)量)。將所述反應(yīng)物加熱至40℃。加入氫氧化鈉水溶液(130g，275mL水)，保持反應(yīng)液溫度在40℃至43℃之間。這大概需2小時(shí)(為了保持溫度在所述范圍內(nèi)，氫氧化鈉的添加速率在開(kāi)始添加時(shí)須比結(jié)束時(shí)慢)。添加完氫氧化鈉后，將所述反應(yīng)液在40℃下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)真空蒸餾(約4kPa(40mbar)，內(nèi)溫30℃)以水共沸物的形式將過(guò)量的表氯醇除去，直到不再蒸出表氯醇為止。加入二氯甲烷(1L)，快速攪拌混合物15分鐘。分離各相(這需要10分鐘，如放置過(guò)夜同樣可得到完全透明的相)。分離各相，并將所述二氯甲烷溶液用于接下來(lái)的步驟中。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10-3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H， m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，7.83-7.87(2H，m).
(ii)5-芐基-3，7-二羥基-1-苯磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷將IMS(2.5L，10體積)加入由上述步驟(i)得到的二氯甲烷溶液中。蒸餾所述溶液直至內(nèi)溫達(dá)到70℃。收集到約1250mL的溶劑。隨后加入更多IMS(2.5L，10體積)，接著一次性加入芐胺(120mL，0.7當(dāng)量)(沒(méi)有觀察到放熱)，將所得反應(yīng)液加熱回流6小時(shí)(從第二小時(shí)的取樣點(diǎn)后沒(méi)有變化)。加入更多的芐胺(15mL)，再加熱溶液2小時(shí)。將IMS蒸出(約3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸出更多溶劑(約2.4L)，然后加入更多甲苯(1L)?，F(xiàn)在蒸餾頭的溫度為110℃。在110℃下進(jìn)一步收集到250mL溶劑。理論上，這將得到產(chǎn)物在大約2.4L甲苯中的溶液(在110℃)。該溶液直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m，ArH)，7.30-7.21(10H，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73(2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83(2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))(數(shù)據(jù)來(lái)自經(jīng)純化的物質(zhì)，包含1∶1的反式-(a)和順式-二醇(b)的混合物)(iii)3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將從先前步驟(ii)得到的甲苯溶液冷卻至5O℃。加入無(wú)水甲磺酸(0.2L)。這將導(dǎo)致溫度從50℃升至64℃。10分鐘后，加入甲磺酸(1L)，并將反應(yīng)液加熱至110℃保持5小時(shí)。然后從反應(yīng)液中蒸餾出甲苯，收集到1.23L(注意在任何階段內(nèi)溫都不應(yīng)超過(guò)110℃，否則會(huì)降低產(chǎn)率)。然后將反應(yīng)冷卻至50℃，真空除去剩余的甲苯。加熱至110℃，在65kPa(650mbar)下將進(jìn)一步除去0.53L甲苯(如果可在較低的溫度和壓力下除去甲苯，那么更有利)。然后使所述反應(yīng)液冷卻至30℃，加入去離子水(250mL)。這導(dǎo)致溫度從30℃升至45℃。在總時(shí)間30分鐘內(nèi)加入更多水(2.15L)，溫度降低至低于54℃。將溶液冷卻至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。在冷卻和快速攪拌下，通過(guò)加入氫氧化鈉水溶液(10M，2L)將反應(yīng)混合物堿化，注意添加速率應(yīng)使內(nèi)溫保持低于38℃。這需要80分鐘。停止攪拌，并在3分鐘內(nèi)進(jìn)行相分離。分離各層。將IMS(2L)加入二氯甲烷溶液中并開(kāi)始蒸餾。蒸餾頭溫度達(dá)到70℃時(shí)收集到溶劑(2.44L)。理論上，得到產(chǎn)物在1.56L IMS中的溶液。然后，在緩慢攪拌下使所得溶液冷卻至室溫過(guò)夜。將沉淀的固體產(chǎn)物過(guò)濾，并用IMS洗滌(0.5L)以得到淺黃褐色的產(chǎn)物，在50℃、真空下干燥，得到50.8g(8.9％，3步的總產(chǎn)率)產(chǎn)物。
將20.0g這種產(chǎn)物溶解在乙腈(100mL)中，回流得到淺黃色溶液。冷卻至室溫后，過(guò)濾收集形成的晶體，用乙腈洗滌(100mL)。在真空和40℃下干燥所述產(chǎn)物1小時(shí)，得到17.5g(87％)的副標(biāo)題所述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67(2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)(iv)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽將濃氫溴酸(1.2L，3相對(duì)體積)加入固態(tài)的3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(400g，見(jiàn)上述步驟(iii))中，并將所得混合液在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?。?5℃下將所述固體溶解在酸中。在加熱所述反應(yīng)液8小時(shí)后，HPLC分析顯示反應(yīng)完畢。將內(nèi)容物冷卻至室溫。加入甲苯(1.2L，3相對(duì)體積)，劇烈攪拌所得混合物15分鐘。停止攪拌并分離各相。將甲苯相以及少量界面物質(zhì)棄去。將酸性相重新放回初始反應(yīng)釜中，一次性加入氫氧化鈉(10M，1.4L，3.5相對(duì)體積)。將內(nèi)溫從30℃升至80℃。檢查pH確保它大于14。加入甲苯(1.6L，4相對(duì)體積)，溫度從80℃降至60℃。在劇烈攪拌30分鐘后，發(fā)生相分層。將水相以及少量界面物質(zhì)棄去。將甲苯相重新放回初始反應(yīng)釜中，加入2-丙醇(4L，10相對(duì)體積)。將溫度調(diào)節(jié)在40℃至45℃之間。在45分鐘內(nèi)加入濃鹽酸(200mL)，保持溫度在40℃至45℃之間，形成白色沉淀。攪拌所述混合物30分鐘，然后冷卻至7℃。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用2-丙醇(0.8L，2相對(duì)體積)洗滌，抽濾干燥，然后在40℃的真空烘箱中進(jìn)一步干燥。產(chǎn)率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4 drops D2O)δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(brs，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
API MSm/z＝219[C13H18N2O+H]+.
(v)3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷所有的體積和當(dāng)量均以所用的3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見(jiàn)上述步驟(iv))計(jì)算。將甲苯(420mL，7 vols)和氫氧化鈉水溶液(2M，420mL，7體積，4.0當(dāng)量)加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(60.07g，206.03mmole，1.0當(dāng)量，參見(jiàn)上述步驟(iv))。將所得混合液在氮?dú)鈿夥罩袛嚢瑁訜嶂?0℃，并在該溫度下保持30分鐘，在這階段，形成了兩層透明層。將底層水層除去，在大氣壓力下將題述化合物(游離堿)的甲苯溶液共沸干燥(azeodried)(除去的溶劑的總體積＝430mL；加入的甲苯的總體積＝430mL)，隨后濃縮至240mL(4體積)。對(duì)這階段進(jìn)行Karl Fischer分析(卡爾·費(fèi)歇爾水份測(cè)定法)，顯示溶液中含0.06％水。將題述化合物(理論值44.98g，206.03mmole，1.0當(dāng)量)的溶液干燥，并直接用于下一步驟中。
制備C4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯代替方法I(i)4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈80℃及在惰性氣氛中，攪拌4-氟芐腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)的混合液3小時(shí)，接著加入水(150mL)。將混合液冷卻至室溫，隨后用乙醚萃取。分離出有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮得到17g(97％)油狀的副標(biāo)題所述化合物，該油狀物靜置發(fā)生結(jié)晶。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯將冷卻(0℃)的4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈(來(lái)自上述步驟(i)；17g，96.5mmol)的無(wú)水MeCN(195mL)溶液依次用三乙胺(9.8g，96.5mmol)處理和對(duì)甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)處理。0℃下攪拌所得混合液90分鐘，隨后真空濃縮。往所得剩余物中加入水(200mL)，水溶液用DCM萃取。將有機(jī)相干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾并真空濃縮。所得剩余物在異丙醇中重結(jié)晶純化，得到24.6g(77％)題述化合物。
代替方法II(a)4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈將4-氟芐腈(24.6g，0.203mol，Aldrich 99％)加入到3-氨基-1-丙醇(122.0g，1.625mol，8當(dāng)量，Aldrich 99％)中，將所得混合液在80℃及氮?dú)鈿夥罩屑訜?小時(shí)。將所述溶液冷卻至22℃，加入水(300mL)。將所得渾濁的溶液用二氯甲烷(300mL和200mL)萃取兩次，將合并的二氯甲烷萃取液用水(300mL)洗滌(注解1)。
(b)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯將粗制的4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈的溶液(參見(jiàn)上述步驟(a))蒸餾濃縮至300mL體積，再加入200mL二氯甲烷，并再次蒸餾至300mL(注解2)。依次加入三乙胺(20.55g，0.203mol)和4-(N，N-二甲基-氨基)吡啶(248mg，2.0mmol)，將所述溶液冷卻至0℃。在冷卻和良好攪拌下，在約30分鐘內(nèi)加入甲苯磺酰氯(38.70g，0.203mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，溫度可升高至5℃。在氮?dú)鈿夥罩?，?至5℃下(注解3)攪拌反應(yīng)液23小時(shí)。加入水(300mL)，并劇烈攪拌各層15分鐘。在35至40℃下蒸餾濃縮所述有機(jī)溶液至約60至70mL。在5分鐘內(nèi)加入異丙醇(100mL)(注解4)。使用house vacuum繼續(xù)蒸餾以除去最后剩余的二氯甲烷(注解5)。在緩慢攪拌下，用大約1小時(shí)將催化劑淤漿冷卻至0至5℃，并在0至5℃下保持1小時(shí)。在中值多孔狀淀土(medium sinter)上過(guò)濾晶體，小心用冷(0℃)的異丙醇(80mL)洗滌緊密的濕濾餅。在氮?dú)饬飨抡婵崭稍餅V餅過(guò)夜。產(chǎn)率52.6g，78.4摩爾％；HPLC99.64面積％。
注解1.對(duì)有機(jī)層進(jìn)行GC分析顯示剩余～1.0面積％的氨基丙醇。
2.KF(卡爾·費(fèi)歇爾水份測(cè)定法)分析表明溶液中含水為0.07％。
3.5小時(shí)后，發(fā)生三乙胺鹽酸鹽沉淀。TLC顯示極少(如果有的話)剩余的氰基醇發(fā)生轉(zhuǎn)化20-23小時(shí)。
4.在這階段，在加入異丙醇前形成一些產(chǎn)物的顆粒狀沉淀。在加入異丙醇時(shí)快速發(fā)生結(jié)晶。
5.又除去～30mL餾出物，GC檢驗(yàn)不存在二氯甲烷。
6.微量分析實(shí)測(cè)值(理論值)％C61.60(61.67)；％H5.41(5.49)；％N8.44(8.47)；％S9.71(9.70)。
制備D4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈往攪拌著的對(duì)氰基苯酚(238g)的2.0L MeCN溶液中加入碳酸鉀(414g)和(R)-(-)-表氯醇(800mL)，在惰性氣氛中回流反應(yīng)混合液2小時(shí)。過(guò)濾熱溶液，將濾液濃縮，得到透明的油狀物，將該油狀物從二異丙醚中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。
制備E2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯將三乙胺(65mL，465.3mmole，1.5當(dāng)量)一次性加入N-(2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁酯(50.11g，310.2mmole，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(250mL，5體積)溶液中。將所述溶液冷卻至-10℃，一次性加入鹽酸三甲胺(14.84g，155.1mmole，0.5當(dāng)量)。將所得的混合液再次冷至-15℃，攪拌5分鐘，隨后用1，3，5-三甲苯磺酰氯(74.74g，341.2mmole，1.1當(dāng)量)的二氯甲烷(250mL，5體積)溶液處理28分鐘，內(nèi)溫保持低于-10℃。添加完成時(shí)，形成了沉淀物，在-10℃下再攪拌所述混合液30分鐘。加入水(400mL，8體積)，所有的沉淀物發(fā)生溶解。快速攪拌所述混合液5分鐘，接著分離出兩層。減壓蒸餾，將溶劑由二氯甲烷轉(zhuǎn)換為IPA。除去溶劑(450mL)，用IPA(450mL)置換(初始?jí)毫?50mbar，b.p.24℃；最終壓力為110mbar，b.p.36℃)。在蒸餾結(jié)束時(shí)，除去溶劑(150mL)，體積減少至350mL(7體積，以所用的N-(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯計(jì)算)。冷卻溶液至25℃，在攪拌下緩慢加入水(175mL)，溶液逐漸變?yōu)闇啙帷Ｔ谶@階段沒(méi)有沉淀出固體物。加入更多的水(125mL)，在加入約75mL后開(kāi)始沉淀出固體物。內(nèi)溫由25℃升高至31℃。緩慢攪拌所述混合液并冷卻至7℃。過(guò)濾有機(jī)固體，用IPA∶水(1∶1，150mL)洗滌。在真空40℃下干燥21小時(shí)，得到白色結(jié)晶固體狀的題述化合物(92.54g，87％)。
m.p.73.5℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.31(3H，s)，2.62(6H，s)3.40(2H，q)，4.01(2H，t)，4.83(1H，bs)，6.98(2H，s)實(shí)施例1經(jīng)親核取代反應(yīng)制備[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯代替方法I[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯往3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見(jiàn)上述制備B(iv)；10g，34mmol)的水溶液(25mL)中緩慢加入碳酸氫鈉(10g，119mmol)的水(10mL)溶液。加入更多的水(5mL)，在室溫下攪拌所述混合液10分鐘。加入甲苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯(參見(jiàn)上述制備A；11.92g，37mmol)的甲苯(40mL)溶液。在65-70℃下加熱所述混合液7小時(shí)，隨后在室溫下攪拌過(guò)夜。再次將所述反應(yīng)液加熱至50℃，分離各相。在50℃下將水層用甲苯(40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(25mL)洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑得到油狀物和固體物的混合物(13g，＞100％)。往一部分油狀固體物(5g，138mmol)中加入乙酸乙酯(50mL)和檸檬酸(10％，25mL)。分離出水層，將有機(jī)層再次用檸檬酸(10％，20mL)洗滌。合并水層，用固體碳酸氫鈉處理直至呈中性。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液至干燥，得到無(wú)色半固體狀的題述化合物，該產(chǎn)物在冰箱中貯存時(shí)完全固化(4.68g，93％)。
m.p.58-60℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.38-2.57(4H，m，2.6-2.68(2H，m)2.75-2.85(4H，m)，3.22(2H，q)，3.26(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.17(1H，bs)7.2-7.4(5H，m).
MSm/z＝362(MH+).
代替方法II[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，2，4，6-三甲基苯磺酸鹽將熱(28℃)的2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯(70.93g，206.03mmole，1.0當(dāng)量，參見(jiàn)上述制備E)的甲苯(240mL，4體積)溶液加入到3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(44.98g，206.03mmole，1.0當(dāng)量)的甲苯(240mL，4體積)溶液(參見(jiàn)上述制備B)中。在氮?dú)鈿夥罩锌焖贁嚢杷萌芤?，同時(shí)在68℃下加熱8小時(shí)。將反應(yīng)液在環(huán)境溫度下攪拌84小時(shí)。在淺黃色溶液中形成了粘稠的、白色固體沉淀物。將所述混合液冷卻至+9℃，過(guò)濾收集題述化合物。反應(yīng)容器用甲苯(100mL)洗滌，將吸液加入到過(guò)濾器中。濾餅用甲苯(150mL)洗滌。將白色的固體產(chǎn)物抽吸15分鐘，真空40℃下干燥23小時(shí)至恒重。所得題述化合物的產(chǎn)率為79.61g，141.7mmole，69％。將合并的濾液和洗液(670mL)用氫氧化鈉水溶液(2M，200mL，3.3體積)洗滌。將所述混合液加熱至60℃，保持在該溫度下劇烈攪拌20分鐘。分離出兩層。通過(guò)真空蒸餾，將甲苯濃縮至200mL(最終bp 50-54℃，650-700mbar；bp 46℃，120mbar)。在蒸餾過(guò)程中，由于形成了題述化合物，所述溶液變得渾濁。估計(jì)占初始量20％的3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷保留在濾液中，因此一次性加入外加的2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯(14.20g，41.21mmole，0.2當(dāng)量)(以固體物形式加入，而非以甲苯溶液的形式加入)。在67℃下加熱所述渾濁的溶液8小時(shí)，同時(shí)伴于劇烈的攪拌，隨后在環(huán)境溫度下攪拌11小時(shí)。將所述混合液冷卻至+8℃，過(guò)濾收集題述化合物。反應(yīng)容器用更多的甲苯(2×30mL)洗滌，將吸液加入到過(guò)濾器中。將所得的白色固體產(chǎn)物抽吸15分鐘真空40℃下干燥至恒重7小時(shí)。題述化合物的產(chǎn)率為23.25g，41.39mmole，20％。合并的題述化合物(白色固體)的產(chǎn)率為102.86g，183.11mmole，89％。
m.p.190-190.5℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.17(3H，s)，2.51(6H，s)，2.73-2.80(2H，m)，2.90-2.94(4H，m)，3.14-3.22(4H，m)，3.37(2H，bm)，3.89(2H，bs)，4.13(2H，bs)，6.74(2H，s)，7.12(1H，bt)，7.42-7.46(5H，m)實(shí)施例2通過(guò)丙烯酰胺的邁克爾加成反應(yīng)(Michael addition)制備[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(i)3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙酰胺往3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(參見(jiàn)上述制備B(iv)；5g，17mmol)的乙醇(50mL)溶液中緩慢加入三乙胺(3.60g，35.7mmol)。往該混合液中加入丙烯酰胺(1.34g，18mmol)，隨后將所得混合液加熱回流7小時(shí)。接著將所述反應(yīng)混合液減壓濃縮。往剩余物中加入水(50mL)和氫氧化鈉(1M，150mL)，所得混合液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮得到無(wú)色固體物。將該固體物在乙酸乙酯(50mL)中重結(jié)晶得到副標(biāo)題所述化合物(3.80g，76％)。
m.p.157-159℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(2H，t)，2.42-2.61(6H，m)，2.82-2.95(4H，m)，3.39(2H，s)，3.91(2H，bs)，5.07(1H，bs)，7.18-7.21(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，9.5(1H，bs).
MSm/z＝290(MH+).
(ii)[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯在1分鐘內(nèi)將N-溴代丁二酰亞胺(6.0g，33mmol)分次加入到3-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-丙酰胺(參見(jiàn)上述步驟(i)；5g，12mmol)在叔丁醇鉀的叔丁醇溶液(1M，81mL)和叔丁醇(20mL)中的溶液內(nèi)。隨后將所述混合液在60-65℃下加熱30分鐘。使反應(yīng)液溫度降低至室溫，加入水(100mL)。所得混合液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾(用乙酸乙酯(50mL)洗滌濾餅)，隨后減壓濃縮濾液得到棕色油狀的題述化合物(6.5g，＞100％).
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.4-2.58(4H，m)，2.58-2.7(2H，m)2.75-2.91(4H，m)，3.22(2H，q)，3.28(2H，s)，3.83(2H，bs)，6.19(1H，bs)7.2-7.42(5H，m).
MSm/z＝316(MH+).
實(shí)施例3[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯代替方法I往[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(參見(jiàn)上述實(shí)施例1(代替方法I)；1g，2.77mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入碳酸氫鈉(0.058g，0.069mmol)和5％Pd/C(0.250g，Johnson Matthey 440型，糊劑)。隨后將所得混合物在500kPa(5bar)下氫化18小時(shí)。將反應(yīng)混合液經(jīng)Celite過(guò)濾，隨后用乙醇(20mL)洗滌。將所得溶液減壓濃縮得到油狀物。將該油狀物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用氫氧化鈉(1M，10mL)洗滌。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，隨后過(guò)濾。減壓濃縮濾液得到黃色固體狀的題述化合物(0.67g，87％)。
m.p.91-93℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.25(2H，t)，2.58-2.65(2H，m)2.95-3.06(4H，m)，3.2-3.38(4H，m)，3.64(2H，bs)，4.65(1H，bs).
MSm/z＝272(MH+).
代替方法II將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(320g，1.0摩爾當(dāng)量，1.0相對(duì)體積/重量，參見(jiàn)上述實(shí)施例1(代替方法II))、甲苯(640mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，1.6L，5.0體積)攪拌混合在一起15分鐘，分離出各層。將含[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的有機(jī)層用乙醇(690mL，2.16體積)和水(130mL，0.4體積)稀釋。加入檸檬酸(32.83g，0.3mol當(dāng)量)和5％Pd/C(20.8g，0.065重量當(dāng)量的61％水濕潤(rùn)的催化劑，Johnson Matthey 440L型)。將合并的混合液在4bar的氫氣壓力下氫化24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程用TLC(使用硅膠板，流動(dòng)相為X∶DCM(1∶1體積比；X為氯仿∶甲醇∶濃氨水80∶18∶2體積比))監(jiān)測(cè)。用紫外光(254nm)照射顯象，用高錳酸鉀染色。在檢測(cè)中顯示原料已經(jīng)消耗完全并產(chǎn)生了題述化合物。將反應(yīng)混合液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用乙醇(590mL，1.84體積)洗滌。所得的題述化合物的溶液(估計(jì)154.85g，100％)直接用于下一步驟的反應(yīng)中。
代替方法III將[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(50g，1.0mol當(dāng)量，1.0相對(duì)體積/重量，參見(jiàn)上述實(shí)施例1(代替方法II))、甲苯(100mL，2.0體積)和氫氧化鈉水溶液(1M，100L，2.0體積)攪拌混合在一起20分鐘，接著在30℃下攪拌10分鐘，隨后分離出各層。將含[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的有機(jī)層用乙醇(100mL，2.0體積)稀釋。往所得混合液中加入檸檬酸(5.14g，0.3摩爾當(dāng)量)在水(5mL，0.1體積)中的溶液，接著加入5％Pd/C(1.50g，0.03重量當(dāng)量的61％水濕潤(rùn)的催化劑，Johnson Matthey 440L型)。將合并的混合液在4bar的氫氣壓力下氫化24小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程用TLC(使用硅膠板，流動(dòng)相為X∶DCM(1∶1體積比；X為氯仿∶甲醇∶濃氨水80∶18∶2體積比))監(jiān)測(cè)。用紫外光(254nm)照射顯象，用高錳酸鉀染色。在檢測(cè)中顯示原料已經(jīng)消耗完全并產(chǎn)生了題述化合物。將反應(yīng)混合液用氫氧化鈉水溶液(10M，8mL，0.9摩爾當(dāng)量)堿化，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。濾餅用乙醇(100mL，2.0體積)洗滌。所得的題述化合物的溶液(估計(jì)24.15g，100％)直接用于下一步驟的反應(yīng)中。
實(shí)施例4(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯代替方法1將4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(參見(jiàn)上述制備C；0.30g，0.92mmol)和碳酸鉀(0.2g，1.38mmol)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(參見(jiàn)上述實(shí)施例3(代替方法I)；0.250g，0.92mmol)的乙醇溶液(5mL)中。將所述反應(yīng)混合液在70℃下加熱10小時(shí)，隨后將所述混合液減壓濃縮。使剩余物在乙酸乙酯(20mL)和氫氧化鈉(1M，10mL)間分配。將水相再次用乙酸乙酯(20mL)萃取。將合并的有機(jī)相減壓濃縮得到黃色固體物(0.290g)。將該固體溶解在乙酸乙酯(10mL)中，將所得溶液用檸檬酸(0.250g)的水溶液(10mL)洗滌。分離出水相，用氫氧化鈉(1M，10mL)堿化并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并所有的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾(經(jīng)過(guò)濾的固體用乙酸乙酯(10mL)洗滌)。減壓濃縮濾液得到黃色固體物(0.160g)。將該固體物在乙酸乙酯(0.2mL)中淤漿化，隨后過(guò)濾得到題述化合物(0.050g，12％)。
m.p 113-115℃.
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.32(9H，s)，1.7(2H，qt)，2.20(2H，t)，2.22-2.3(4H，m)，2.38-3.1(2H，m)2.8-2.85(4H，m)，3.05(2H，q)，3.19(2H，q)，3.79(2H，bs)，6.47(1H，t)，6.66(2H，d)，6.69(1H，t)，7.41(2H，d).
MSm/z＝430(MH+).
代替方法2(a)苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯往4-[(3-羥丙基)氨基]芐腈(參見(jiàn)上述制備C(兩種代替方法的第一步驟)；估計(jì)43.65g，247.7mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷(溶液總體積360mL)溶液中依次一次性加入三乙胺(52mL，37.60g，371.55mmol，1.5當(dāng)量)和鹽酸三甲胺(11.89g，123.85mmol，0.5當(dāng)量)。將所得的黃色溶液冷卻至-20℃(使用冷卻板)，經(jīng)均壓滴液漏斗加入苯磺酰氯(32mL，43.74g，247.7mmol，1.0當(dāng)量)的二氯甲烷溶液(220mL，5體積，與氰基醇的體積比較)進(jìn)行處理。分次加入所述溶液，這樣反應(yīng)液內(nèi)溫不超過(guò)-14℃。加入操作共用25分鐘。隨后在-15至-10℃間攪拌所述混合液35分鐘。加入水(365mL)，溫度升高至10℃。將所述混合液的溫度再次冷卻至0℃，劇烈攪拌15分鐘。收集有機(jī)層(體積570mL)，常壓蒸餾以除去DCM(450mL，釜溫40-42℃，蒸餾頭溫度38-39℃)。加入乙醇(250mL)，使溶液冷卻至30℃，隨后開(kāi)啟真空。除去更多的溶劑(收集到40mL，壓力5.2kPa(52mbar)，釜溫和蒸餾頭溫度均為21-23℃)，產(chǎn)物逐漸從溶液中析出。此時(shí)停止蒸餾，加入更多的乙醇(50mL)。將混合液溫?zé)?50℃的熱水浴)至40℃以溶解所有的固體物，經(jīng)滴液漏斗緩慢加入水(90mL)。室溫下(20℃)緩慢攪拌所述溶液過(guò)夜(15小時(shí))，在這階段一些產(chǎn)物結(jié)晶析出。將所述混合液冷卻至-5℃(冰/甲醇浴)，在該溫度下攪拌20分鐘，隨后過(guò)濾收集淺棕色的固體物。將所得的固體物用乙醇/水混合液(42mL EtOH，8mLH2O)洗滌，抽吸干燥30分鐘，隨后在真空烘箱中干燥至恒重(40℃，72小時(shí))。得到的粗產(chǎn)物質(zhì)量為47.42g(149.9mmol，60％)。往所述粗產(chǎn)物(20.00g，63.22mmol，1.0當(dāng)量)加入乙醇(160mL，8體積)。在氮?dú)鈿夥罩袛嚢杷龌旌弦?，并使用熱水浴溫?zé)嶂?0℃。達(dá)到該溫度時(shí)，所有的固體物溶解得到透明、黃色的溶液。在10分鐘內(nèi)滴加入水(60mL，3體積)，同時(shí)保持溫度在38-41℃。除去水浴，在40分鐘內(nèi)將溶液冷卻至25℃，此時(shí)開(kāi)始發(fā)生結(jié)晶。在10分鐘內(nèi)將所述混合液冷卻至-5℃，隨后在該溫度再保持10分鐘。過(guò)濾收集淺黃色固體物，抽吸干燥10分鐘，隨后在真空烘箱中干燥至恒重(40℃，15小時(shí))。得到副標(biāo)題所述的化合物的質(zhì)量為18.51g(58.51mmol，93％(按粗產(chǎn)物計(jì)算))。
(b)(2-{7-[3-(4-氰基苯氨基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)氨基甲酸叔丁酯往在上述實(shí)施例3(代替方法III)中制得的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(估計(jì)24.15g，1.0摩爾當(dāng)量，1.0重量/體積)在甲苯(約100mL)、乙醇(約200mL)和水(約14mL)的混合液中的溶液內(nèi)加入無(wú)水碳酸鉀(18.58g，1.5摩爾當(dāng)量)。加入固態(tài)的4-苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(28.17g，1.0摩爾當(dāng)量，參見(jiàn)上述步驟(a))，將合并的混合液在70℃下加熱6小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程用TLC(使用硅膠板，流動(dòng)相為X∶DCM(1∶1體積比；X為氯仿∶甲醇∶濃氨水80∶18∶2體積比))監(jiān)測(cè)。用紫外光(254nm)照射顯象，用高錳酸鉀溶液染色。在檢測(cè)中顯示原料已經(jīng)消耗完全并產(chǎn)生了題述化合物。將反應(yīng)混合液冷卻，真空濃縮溶劑。使剩余物在甲苯(200mL)和水(200mL)間分配。分離出各層，將有機(jī)相真空濃縮得到黃色固體物(38.6g)。在60℃下，將該固體物溶解在異丙醇(190mL，5.0rel.體積)中，趁熱過(guò)濾溶液。攪拌濾液，使其冷卻至室溫。結(jié)晶析出白色固體物。將所述混合物由室溫冷卻至約8℃。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用異丙醇(50mL，2.0體積)洗滌。真空40℃下干燥所述濕產(chǎn)物至恒重，得到白色晶體狀的題述化合物(30.96g，81％)。
m.p.113.5℃1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(9H，s)，1.81-1.90(2H，m)，2.35-2.54(8H，m)，2.93(4H，t)3.18-3.27(4H，m)，3.87(2H，bs)，6.66(2H，d)，7.39(2H，d)MSm/z＝(MH+，430)實(shí)施例52-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯代替方法I往[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(參見(jiàn)上述實(shí)施例3(代替方法I)；0.43g，1.6mmol)加入異丙醇(5mL)和水(0.5mL)，并加入4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(0.280g，1.6mmol；參見(jiàn)上述制備D)。在66℃下加熱所述混合液19小時(shí)(反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)完成)。減壓蒸發(fā)溶劑至干燥，得到灰白色固體狀題述化合物(0.71g，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.35(9H，s)2.12-2.59(7H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.78-2.9(4H，m)，3.2(2H，q)，3.78(2H，m)，4-4.1(2H，m)，4.12-4.19(1H，m)，5.3(1H，bs)，6.61(1H，t)，7.15(2H，d)，7.76(2H，d).
MSm/z＝447(MH+)
代替方法II用氫氧化鈉水溶液(10M，51mL，0.9摩爾當(dāng)量)將在上述實(shí)施例3(代替方法II)中制得的[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(估計(jì)154.85g，1.0摩爾當(dāng)量，1.0重量/體積)在甲苯(約640mL )、乙醇(約1280mL)和水(約130mL)的混合液中的溶液堿化。加入固態(tài)的4-[(2S)-環(huán)氧乙烷基甲氧基]芐腈(99.80g，1.0摩爾當(dāng)量；參見(jiàn)上述制備D)，將合并的混合液在70℃下加熱4小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程用TLC(使用硅膠板，流動(dòng)相為X∶DCM(1∶1體積比；X為氯仿∶甲醇∶濃氨水80∶18∶2體積比))監(jiān)測(cè)。用紫外光(254nm)照射顯象，用高錳酸鉀溶液染色。在檢測(cè)中顯示原料已經(jīng)消耗完全并產(chǎn)生了題述化合物。將反應(yīng)混合液冷卻，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并用乙醇(620mL，4.0體積)洗滌。這樣得到題述化合物的溶液(估計(jì)254.38g，100％th，2.4L，1.0重量/體積，從反應(yīng)計(jì)算(for reaction work up))。將該溶液裝入用于減壓蒸餾的燒瓶中。在燒瓶的側(cè)壁上劃一道刻度線。在50℃至35℃、320mbar，至100mbar下除去溶劑(1250mL)。隨后加入4-甲基戊-2-醇(1500mL)，至達(dá)到該刻度線。在35℃至80℃，220mbar和40mbor下除去溶劑(1250mL)。加入更多的4-甲基戊-2-醇(1500mL)，至達(dá)到刻度線。在62℃至76℃，100mbar 90mbar下除去溶劑(1250mL)。將合并的混合液冷卻至低于25℃，加入氫氧化鈉水溶液(2M，1.27L，5.0體積)。分離出各層，將有機(jī)層經(jīng)硅藻土過(guò)濾，得到透明的溶液(1.2L)。將該溶液裝入用于減壓蒸餾的清潔的燒瓶中，準(zhǔn)備用于減壓蒸餾。在52℃至55℃，90mbar至35mbar間除去溶劑(450mL)。理論上現(xiàn)在剩余的產(chǎn)物為2體積的4-甲基戊-2-醇。加入二正丁醚(1.27L，5體積)，將所得溶液緩慢冷卻至室溫，引起形成沉淀。將混合液由室溫冷卻至約10℃。過(guò)濾收集產(chǎn)物，用預(yù)混合的二正丁醚(320mL，1.25體積)和4-甲基戊-2-醇(130mL，0.50體積)溶液洗滌。將濕產(chǎn)物在真空及55℃下干燥至恒重，得到白色固體狀的題述化合物(193.6g，76％)。
m.p.99-101℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.3-2.75(6H，m)，2.75-3.0(5H，m)，3.1-3.38(3H，m)，3.88(2H，s)，3.95-4.19(3H，m)，5.85(1H，bs)，6.99(2H，d)，7.6(2H，d).
縮寫API ＝ 大氣壓電離(用在MS中)br ＝ 寬峰(用在NMR中)d ＝ 雙重峰(用在NMR中)DCM ＝ 二氯甲烷dd ＝ 雙雙重峰(用在NMR中)DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝ 二甲亞砜Et ＝ 乙基eq. ＝ 當(dāng)量GC ＝ 氣相色譜h ＝ 小時(shí)HCl＝ 鹽酸HPLC＝ 高效液相色譜IMS ＝ 工業(yè)用甲醇變性酒精I(xiàn)PA ＝ 異丙醇KF ＝ 卡爾·費(fèi)歇爾水份測(cè)定法m ＝ 多重峰(用在NMR中)Me ＝ 甲基MeCN＝ 乙腈min.＝ 分鐘m.p.＝ 熔點(diǎn)MS ＝ 質(zhì)譜
Pd/C＝ 披鈀碳q ＝ 四重峰(用在NMR中)rt ＝ 室溫s ＝ 單峰(用在NMR中)t ＝ 三重峰(用在NMR中)TLC＝ 薄層層析UV ＝ 紫外光前綴n-，s-，i-，t-和tert-具有它們一般的含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 其中R1表示H，氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷 其中R3表示H、鹵基、C1-6烷基、-OR6、-E-N(R7)R8或與R4結(jié)合在一起，表示＝O；R4表示H、C1-6烷基或與R3一起表示＝O；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a至R9d每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立表示烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端鹵基、芳基和Het2)、芳基、Het3或R9a和R9d獨(dú)立表示H；R10a和R10b每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立表示H或C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端鹵基、芳基和Het4)、芳基、Het5或一起表示C3-6亞烷基，任選被氧原子間隔；E每次出現(xiàn)時(shí)表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的N(R11)-或O-與帶R3和R4的碳原子連接)；B表示-Z-，-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后兩個(gè)基團(tuán)中的Z與帶R3和R4的碳原子連接)；G表示化學(xué)鍵或C1-6亞烷基；J表示C2-6亞烷基；Z表示化學(xué)鍵或C1-4亞烷基；R11和R12獨(dú)立表示H或C1-6烷基；n表示0、1或2；R5表示苯基或吡啶基，這兩個(gè)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烷氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a至R13d獨(dú)立表示C1-6烷基；R14a和R14b獨(dú)立表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到4至7元含氮環(huán)；R14c至R14m獨(dú)立表示H或C1-6烷基；和Het1至Het5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立表示5至12元雜環(huán)基團(tuán)，含1個(gè)或多個(gè)選自以下的雜原子氧、氮和/或硫，該雜環(huán)基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j；R15a至R15j獨(dú)立表示C1-6烷基、芳基或R15a至R15i獨(dú)立表示H；條件是(a)當(dāng)R4表示H或C1-4烷基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-時(shí)；則B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基團(tuán)-N(R12)與帶R3和R4的碳原子相連)；(b)當(dāng)R3表示-OR6或-E-N(R7)R8，其中E表示化學(xué)鍵時(shí)，則(i)A不表示化學(xué)鍵、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中后一基團(tuán)-N(R12)與帶R3和R4的碳原子相連)；和R2表示C1-6烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代和/或封端-OH、鹵基、氰基、硝基和芳基)或芳基，其中各芳基和芳氧基任選被取代，另有聲明除外；所述方法包括使式II的化合物 其中R1如上定義，與以下(i)或(ii)反應(yīng)(i)式III化合物 其中R16表示未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后一基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基，鹵基、硝基和C1-6烷氧基，和R2如上定義；(ii)丙烯酰胺；接著使所得的式IV的中間體 其中R1如上定義，與式R2-OH的醇，以及其它試劑或各種試劑的混合物反應(yīng)，其中所述其它試劑或各種試劑的混合物能促進(jìn)式IV的化合物重排和氧化，得到異氰酸酯中間體，該中間體接著再與式R2-OH的醇反應(yīng)，其中R2如上定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2表示飽和的C1-6烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R2表示飽和的C3-5烷基。
4.權(quán)利要求的方法3，其中R2表示叔丁基。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中，當(dāng)R1表示氨基保護(hù)基時(shí)，其表示叔丁氧基羰基、苯磺?；蚱S基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1表示芐基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R1表示芐基和R2表示叔丁基。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與其中R16表示苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、鹵基和硝基的取代基取代的式III的化合物進(jìn)行的。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R16表示4-甲基苯基。
10.權(quán)利要求8的方法，其中R16表示2，4，6-三甲基苯基。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1表示芐基和R2表示叔丁基。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在溶劑存在下進(jìn)行。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)是與式III的化合物進(jìn)行的，且所述溶劑為C1-6烷基醇、水、芳香烴、C1-6烷基酯或其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑為水、芳香烴、乙酸C1-6烷酯或其混合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述溶劑為芳香烴。
16.權(quán)利要求14的方法，其中所述溶劑為水、甲苯、乙酸異丙酯或其混合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑為水和甲苯的混合液。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述溶劑為甲苯。
19.權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與式III的化合物，在10至100℃下進(jìn)行。
20.權(quán)利要求19的方法，其中當(dāng)所述溶劑為水和甲苯的混合液時(shí)，所述反應(yīng)在55至75℃下進(jìn)行。
21.權(quán)利要求19的方法，其中當(dāng)所述溶劑為甲苯時(shí)，所述反應(yīng)在60至70℃下進(jìn)行。
22.權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與式III的化合物進(jìn)行的，其中式II的化合物與式III的化合物的化學(xué)計(jì)量比率為3∶2至2∶3。
23.權(quán)利要求12的方法，其中所述反應(yīng)是與丙烯酰胺進(jìn)行的，且所述溶劑為DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、DMSO、C1-6烷基醇、水或其混合物。
24.權(quán)利要求1至7、12或23中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與丙烯酰胺在25至100℃下進(jìn)行的。
25.權(quán)利要求1至7、12、23或24中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與丙烯酰胺進(jìn)行的，其中式II的化合物與丙烯酰胺的化學(xué)計(jì)量比率為3∶2至2∶3。
26.權(quán)利要求1至7、12或23至25中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與丙烯酰胺進(jìn)行的，且所得的式IV的化合物隨后的反應(yīng)在過(guò)量的R2-OH存在下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求1至7、12或23至26中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)是與丙烯酰胺進(jìn)行的，且所得的式IV的化合物隨后的反應(yīng)在溴化劑和堿存在下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述溴化劑為N-溴代丁二酰亞胺。
29.權(quán)利要求27或28的方法，其中所述堿為堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述堿為叔丁醇鉀。
31.權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)的方法，其中所述隨后的反應(yīng)在25至100℃下進(jìn)行。
32.權(quán)利要求31的方法，其中R2-OH表示叔丁醇，且所述反應(yīng)在57至67℃下進(jìn)行。
33.權(quán)利要求27至32中任一項(xiàng)的方法，其中式IV的化合物與所述溴化劑的化學(xué)計(jì)量比率為1∶1至1∶7。
34.權(quán)利要求27至33中任一項(xiàng)的方法，其中式IV的化合物與所述堿的化學(xué)計(jì)量比率為1∶1至1∶20。
35.一種制備如權(quán)利要求1所定義的其中R1表示H的式I化合物的方法，所述方法包括從相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物除去氨基保護(hù)基的步驟。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述氨基保護(hù)基為芐基。
37.一種制備如權(quán)利要求1所定義的其中R1表示H的式I化合物的方法，所述方法包括如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所定義的制備相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物的方法，接著從該化合物中除去氨基保護(hù)基。
38.權(quán)利要求35至37中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基保護(hù)基為芐基，且所述脫保護(hù)通過(guò)在環(huán)境溫度及在催化劑和溶劑存在下氫化來(lái)進(jìn)行。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述催化劑為Pd/C催化劑。
40.權(quán)利要求38或權(quán)利要求39的方法，其中所述溶劑為C1-6烷基醇、芳香烴或其混合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述溶劑為乙醇、甲苯或其混合物。
42.權(quán)利要求38至41中任一項(xiàng)的方法，其中所述氫化在酸存在下進(jìn)行。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述酸為弱酸。
44.權(quán)利要求的方法43，其中所述酸為檸檬酸。
45.一種制備如權(quán)利要求1所定義的其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的式I化合物的方法，所述方法使相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物與式VII的化合物反應(yīng) 其中L2表示離去基團(tuán)，R3、R4、R5、A和B如權(quán)利要求1所定義。
46.一種制備如權(quán)利要求1所定義的其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示C2亞烷基和R3和R4一起表示＝O的式I化合物的方法，所述方法包括使相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物與式VIII的化合物反應(yīng) 其中R5和B如權(quán)利要求1所定義。
47.一種制備如權(quán)利要求1所定義的其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中A表示CH2和R3表示-OH或-N(H)R的式I化合物的方法，所述方法包括使相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物與式IX的化合物反應(yīng) 其中Y表示O或N(R7)，R4、R5、R7和B如權(quán)利要求1所定義。
48.一種制備如權(quán)利要求45所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至4或8至44中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物的方法，接著使該化合物與如權(quán)利要求45所定義的式VII的化合物反應(yīng)。
49.一種制備如權(quán)利要求46所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至4或8至44中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物的方法，接著使該化合物與如權(quán)利要求46所定義的式VIII的化合物反應(yīng)。
50.一種制備如權(quán)利要求47所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至4或8至44中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示H的式I化合物的方法，接著使該化合物與如權(quán)利要求47所定義的式IX的化合物反應(yīng)。
51.一種制備如權(quán)利要求45所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物，如權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)所定義對(duì)該化合物進(jìn)行脫保護(hù)，隨后將所得的其中R1表示H的式I化合物與如權(quán)利要求45所定義的式VII的化合物偶合。
52.一種制備如權(quán)利要求46所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物，如權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)所定義對(duì)該化合物進(jìn)行脫保護(hù)，隨后將所得的其中R1表示H的式I化合物與如權(quán)利要求46所定義的式VIII的化合物偶合。
53.一種制備如權(quán)利要求47所定義的式I化合物的方法，所述方法包括制備如權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所定義的相應(yīng)的其中R1表示氨基保護(hù)基的式I化合物，如權(quán)利要求35至44中任一項(xiàng)所定義對(duì)該化合物進(jìn)行脫保護(hù)，隨后將所得的其中R1表示H的式I化合物與如權(quán)利要求47所定義的式IX的化合物偶合。
54.權(quán)利要求45、48或51中任一項(xiàng)的方法，其中與式VII化合物的偶合在-10℃至回流溫度下，在堿和有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述偶合在65至75℃下進(jìn)行。
56.權(quán)利要求54或55的方法，其中所述溶劑為C1-6烷基醇。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述溶劑為乙醇。
58.權(quán)利要求54至57中任一項(xiàng)的方法，其中所述堿為堿金屬碳酸鹽。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述堿為碳酸鉀。
60.權(quán)利要求47、50或53中任一項(xiàng)的方法，其中與式IX的化合物的偶合在60℃至回流溫度下，在溶劑存在下進(jìn)行。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述溶劑為C1-6烷基醇、乙腈、C1-6烷基醇和水的混合液或C1-6烷基醇、甲苯和水的混合液。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述醇為異丙醇或乙醇。
63.權(quán)利要求60至62中任一項(xiàng)的方法，其中所述反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述堿為氫氧化鈉。
65.權(quán)利要求1至4或8至34(當(dāng)引用權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)時(shí))中任一項(xiàng)的方法，其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷。
66.權(quán)利要求45、48、51、54至59或65中任一項(xiàng)的方法，其中R3表示H。
67.權(quán)利要求45、47、48、50、51或53至65中任一項(xiàng)的方法，其中R3表示-OH。
68.權(quán)利要求45、47、48、50、51或53至67中任一項(xiàng)的方法，其中R4表示H。
69.權(quán)利要求45、47、48、50、51或53至68中任一項(xiàng)的方法，其中A表示CH2。
70.權(quán)利要求45至69中任一項(xiàng)的方法，其中B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-。
71.權(quán)利要求45至70中任一項(xiàng)的方法，其中Z表示化學(xué)鍵或C1-2亞烷基。
72.權(quán)利要求45至71中任一項(xiàng)的方法，其中R5表示對(duì)氰基苯基。
73.權(quán)利要求45、48、51、54至59或65中任一項(xiàng)的方法，其中在最終所制得的式I化合物中，R1表示以下的附屬結(jié)構(gòu) 或
74.權(quán)利要求45、47、48、50、51或53至65中任一項(xiàng)的方法，其中在最終所制得的式I化合物中，R1表示以下的附屬結(jié)構(gòu)
75.權(quán)利要求74的方法，其中在最終所制得的式I化合物中，R1表示以下的附屬結(jié)構(gòu)
76. 2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基酰氨基)乙酯。
77.[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯·2，4，6-三甲基苯磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物或丙烯酰胺反應(yīng)，接著(在后一種情況下)使所得的式(IV)中間體與式R
文檔編號(hào)C07D498/08GK1520417SQ02811575
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者L·奇馬, D·克拉丁貝爾, R·辛克萊爾, ”炊, L 奇馬, 死扯 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司