專利名稱：新穎的氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物以及它們在心律失常治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的藥學上可用的化合物，特別是可以用于心律失 常治療的化合物。
背景技術：
心律失常可以定義為心臟搏動速率、規(guī)律性或者起點的反常或者 定義為導致異常驅動順序的傳導紊亂。在臨床上，心律失?？梢酝ㄟ^ 假定的起點分類(即，包括房性和房室性的室上性心律失常和室性心 律失常)和/或通過心率分類(即，心動過緩(慢)和心律加快(快))。
在心律失常的治療中，"常規(guī)"抗心律失常藥主要通過降低傳導 速率起作用(I類抗心律失常藥)，其臨床試驗的負面結果(參見，例 如，New England Journal of Medicine, 321， 406 (1989)中報道的心 律失常抑制試驗(CAST)結果)已經促使人們開發(fā)選擇性延遲心臟復 極化、從而延長QT間隔的藥物。III類抗心律失常藥可以定義為在不 影響心臟傳導的情況下，可以延長跨膜作用電位持續(xù)時間(可以通過 阻斷向外的K+流或者增加向內的離子流引起)和不應期的藥物。
迄今為止，通過延遲再極化而起作用的已知藥物(III類藥物或者 其它藥物)的主要缺點是，已知它們都表現出稱為折返點(torsades de pointes)的獨特形式的前心律失常，這有時會是致命的?；诎踩?的角度來講，將這種現象(據證實，這也是給藥比如吩噻溱、三環(huán)抗 抑郁藥、抗組胺劑和抗生素的非心臟藥物的結果)降低到最低限度是 提供有效的抗心律失常藥物所要解決的關鍵性問題。
已知多種基于雙哌啶(3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1I壬烷)的抗心律失常藥， 特別是國際專利申請WO 91/07405和WO 99/31100、歐洲專利申請306 871 、308 843和655 228以及美國專利3，962，449、 4,556,662、 4,550,112、 4,459,301和5,468,858以及期刊文章，所述期刊文章特別包括J. Med.Chem. 39,2559， ( 1996 )、 Pharmacol. Res.， 24，149( 1991 )、 Circulation, 90， 2032 ( 1994 )和Anal. Sci. 9, 429， ( 1993 )。
某些氧雜雙哌咬化合物作為新化學品公開于Chem. Ber., 96， 2872 (1963 )中。某些其它氧雜雙哌啶化合物用于治療心律失常的應用^> 開于WO 01/28992中。上述氧雜雙旅咬化合物的制備方法公開于WO 02/28863、 WO 02/28864、 WO 02/83690和WO 02/83691中。其中一 個或者兩個N-原子帶有含有"鏈內"磺酰胺基團的取代基的氧雜雙哌 咬化合物既沒有被公開，也未曾被提出過。
我們驚人地發(fā)現一組新穎的基于氧雜雙哌啶的化合物顯示出電生 理學活性，并且由此預期它們可以用于治療心律失常。同現有技術的 化合物相比，所述新穎的基于氧雜雙哌啶的化合物組具有有利的性能， 比如具有增強的效力、升高的選擇性和/或降低的總間隙。這些有利性 能使得將所述化合物因用作藥物試劑可以降低每日臨床劑量、延長作 用持續(xù)時間和/或改良副作用分布而突顯出來。

發(fā)明內容
根據本發(fā)明提供了式I化合物，
R1表示Cw2烷基(其中烷基任選被一個或者多個選自以下的基團 取代鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、 -N(R5a)R6、 -C(0)R5b、 -OR5c、 腸C(O)XR7 、 -C(0)N(R8a)R5d 、 OC(0)N(R8b)R5e 、 -S(0)2R9a 、 -S(0)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(0)2 R9d )或者R1表示-C(O)XR7 、 -C(0)N(R8a)R5d或者-S(0)2R、
3
其中R&表示H或者d-6烷基(其中后述基團任選被一個或者多個選自
以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、硝基、-S(0)2N(R9b)R9c和 -N(R9b)S(0)2R9d );
在本文中應用時，在各次出現時，11化~1^獨立地表示H、 C^烷 基(后者任選被一個或者多個選自以下的基團所取代-OH、卣素、氰 基、硝基、芳基、Het2、 -S(0)2N(R9b)R94:和-N(R9b)S(0)2R911)、芳基或 者Het3，或者R"或R"可以分別與R&或1181)合起來表示C3-6亞烷基 (所述亞烷基任選被O原子中斷和/或任選被一個或者多個d_3烷基所 取代)；
W表示H、 d—6烷基(任選被一個或者多個選自以下的基團所取
代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、-S(0)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(0)2R9d )、 芳基、-C(O)R10a、 -<:(0)011101)或者畫(:(0戸(11)1110<:或者誦8(0)21110<1;
R10a、 R10b、 R^和R服獨立地表示Cw烷基(任選被一個或者多 個選自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者 R衞表示H;
在本文中使用時，在各次出現時，！^表示Cm烷基(任選被一個
或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、 Cw烷氧基、Het4、 -S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R9d);
R&和RM獨立地表示H、 Cw2烷基、d-6烷氧基(后述兩個基團
任選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、卣素、氰基、硝 基、d-4烷基、Cw烷氧基、-S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R911) 、 -D-芳基、-D-芳氧基、-D陽Het5 、 -D-N(H)C(0)Rlla 、 -D-S(0)2R12a 、 D-C(0)Rllb、 -D-C(0)OR12a、 -D-C(0)N(Rllc)Rlld，或者1183或118|}可
以分別與R^或RSe合起來表示C3-6亞烷基(所述亞烷基任選被O原
子中斷和/或任選被一個或者多個Cw烷基所取代)；
Rlla — R"d獨立地表示h、 d-6烷基(任選被一個或者多個選自
-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者Rlle 與111111合起來表示C3-6亞烷基；
R"a和R"b獨立地表示Cw烷基(任選被一個或者多個選自-OH、
卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；
當在本文中使用時，在每次出現時，D表示直接鍵或者d-6亞烷
基；X表示O或者S;
在本文中使用時，在各次出現時，R^表示d-6烷基(任選被一個
或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、
-S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R9d )或者芳基；
當在本文中使用時，在各次出現時，R^表示H或者d-6烷基； 當在本文中使用時，在各次出現時，R"和R"獨立地表示d-6烷
基(任選被一個或者多個選自-OH、卣素、氰基、硝基、芳基和Het6
的取代基所取代)、芳基或者Het7，或者R"表示H;
R2表示H、卣素、d-6烷基、-OR13、 -E-N(R,R"或者與R3合起
來表示=0;
W表示H、 d-6烷基或者與112合起來表示=0;
R"表示H、 C"烷基、畫E誦芳基、-E國Het8、 C(0)R16a、 -C(0)OR16b 或者-C(0)N(R^a)R"b;
R"表示H、 d.fi烷基、-E國芳基、-E-Het9、 -C(0)R16a、 -C(0)OR16b、 S(0)2R16c、 -[C(0)]pN(R17a)R17b或者-C(NH)NH2;
R"表示H、 d—6烷基、-￡-芳基或者-<:(0)111611;
在本文中使用時，在各次出現時，R"a-R"d獨立地表示Cw烷基 (任選被一個或者多個選自面素、芳基和Het"的取代基所取代)、芳 基、Het11，或者R^和R"d獨立地表示H;
當在本文中使用時，在各次出現時，11173和R^b獨立地表示H或 者C"烷基(任選被一個或者多個選自卣素、芳基和Het"的取代基所 取代)、芳基、Het13,或者合起來表示任選被O原子中斷的C^亞烷 基；
在本文中使用時，在各次出現時，E表示直接鍵或者Cw亞烷基； p表示為1或者2;
Het1 ~ Het13獨立地表示含有一個或者多個選自氧、氮和/或辟^的雜 原子的五元至十二元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以 下的取代基所取代-OH、氧代、卣素、氰基、硝基、C^烷基、d-6 烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b 、 -C(0)R18e、 -C(0)OR18d、 -C(0)N(R18e)R18f 、 -N(R18g)C(0)R18h 、 -S(0)2 N(R18i)R18j 和 -N(R18k)S(0)2R181;
RlSa—RlSl獨立地表示d6烷基、芳基或者R"a R她獨立地表示H;
A表示直接鍵、-J-、 -J-N(R19a)-、 -J-S(0)2N(R19b)-、 -J-N(R19e)S(0)2-或者-J-O-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙哌啶環(huán)的氮原子上)；
B表示-Z-{[C(O)aC(H)(R20a)}b- 、-Z-[C(O)lcN(R20b)-、 -Z-N(R20c)S(O)2-、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 -Z-S(0)n、 -Z-O-(其中在后述六 個基團中，Z連接在帶有R2和R3的碳原子上)、-N(R2°>Z-、 -N(R20f)S(O)2-Z-、 -8(0)21^(1120，2-或者國1\(112011)(:(0)0國2-(其中在后述 四個基團中，Z連接在任選被I^取代的苯基或者吡啶基上)；
J表示d_6亞烷基，其任選被-S(0)2N(R"d)-或者-N(R"e)S(0)2-中 斷和/或任選被一個或者多個選自-OH、卣素和氨基的取代基所取代；
Z表示直接鍵或者d-4亞烷基，任選被-N(R"i)S(0)2-或者 S(0)2N(R2W)-所中斷；
a、 b和c獨立地表示0或者lj
n表示為0、 1或者2;
在本文中使用時，在各次出現時，R19a~R19e獨立地表示H或者
R^表示H、或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上 的單R"取代基合起來表示任選被0、 S、 N(H)或N(d-6烷基)中斷或者 封端的Cw亞烷基；
R^表示H、d-6烷基或者與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置 鄰位上的單R"取代基合起來表示<:2-4亞烷基；
當在本文中使用時，在各次出現時，R^ R闊獨立地表示H或者
G表示CH或者N;
W表示一個或者多個任選選自以下的取代基-OH、氰基、鹵素、 硝基、d-6烷基(任選端接-N(H)C(0)OR2")、 d-6烷氧基、-N(R22a)R22b、 -C(0)R22e 、 -C(0)OR22d 、 -C(0)N(R22e)R22f 、N(R22g)C(0)R22h 、 -N(R22i)C(0)N(R22j)R22k 、 -N(R22m)S(0)2R21b 、 -S(0)2N(R22n)R220 、 -S(0)2R21e、 -08(0)21^21(1和芳基，
并且在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的R"取代基可
以
(i)與R^合起來表示任選被O、 S或者N(H)或者N(d—6烷基)中斷或者封端的C2-4亞烷基，或者
(ii)與R20b合起來表示C2_4亞烷基；
R21a R21d獨立地表示C^烷基；
R^和R^獨立地表示H、 d-6烷基或者合起來表示Cw亞烷基，
從而形成四元至七元含氮環(huán)；
R"e R"。獨立地表示H或者d-6烷基；和
R41 ~ R46獨立地表示H或者d-3烷基；
除非另有說明，其中各個芳基和芳氧基任選被取代；條件是
(a) 至少存在一種以下情形
(i) W表示Cw2烷基(所述烷基任選被一個或者多個包括至
少一個-S(0)2N(R9b)R9e和/或-N(R9b)S(0)2R9d基團的基團取代)，
(ii) A表示陽J-S(0)2N(R攜)畫或者國J曙N(R"c)S(0)2-，
(iii ) J被國S(0)2N(R"d)-或者畫N(R"e)S(0)2誦中斷，
(iv ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 -]\(11潔)8(0)2-2陽或者國8(0)2:^(1120，2畫和/或
(v) Z被-N(R加)S(0)2-或者-S(0)2N(R2W)-中斷；
(b) 當A表示-J國N(R"a)陽、-- (11194:)8(0)2-或者-1-0畫時，那么
(i) J不表示d亞烷基或者1，1-(:2-6亞烷基；和
(ii) 當R2和議3不合起來表示=0時，B不表示-N(R"b)-、 -N(R20c)S(O)2- 、-S(0)n- 、-O- 、-N(R20f)S(O)2-Z-或者 -N(R20h)C(O)O-Z-;和
(c) 當R2表示-OR"或者-N(R"XR")時，那么
(i) A不表示-J-N(R""-、 4隱 (11194:)8(0)2畫或者- 1誦0陽；和
(ii) b不表示-N(r2服)誦、-N(r2°c)S(0)2-、 -S(o)n-、 -o陽、 陽N(R20f)S(O)2-Z-或者-N(R漁)C(O)O畫Z-; 或者其藥學上可接受的衍生物。
為了避免引起懷疑，應當理解，當在此說明書中將基團限定為"先 前所定義"、"如先前定義"或者"如上定義"時，所述基團包括首 次出現和最寬泛的定義以及對此基團的各個和所有具體定義。
除非另作說明，在此定義的烷基或者烷氧基可以為直鏈，或者當 其具有足夠數目(即，至少三個)碳原子時，其可以為支鏈和/或環(huán)狀 烷基或者烷氧基。此外，當存在足夠數目(即，至少四個)碳原子時，所述烷基和烷氧基還可以為部分環(huán)狀/非環(huán)烷基和烷氧基。所述烷基和 烷氧基還可以為飽和，或者當其具有足夠數目(即，至少兩個)碳原 子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子中斷的烷基 或者烷氧基。除非另作說明，所述烷基和烷氧基還可以被一個或者多 個卣素原子取代，并且特別是氟原子。
除非另作說明，在此定義的亞烷基可以為直鏈，或者當其具有足 夠數目(即，至少兩個)碳原子時，其可以為支鏈亞烷基。所述亞烷 基鏈還可以為飽和，或者當其具有足夠數目(即，至少兩個)的碳原 子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子中斷的亞烷 基鏈。除非另作說明，所述亞烷基還可以被一個或者多個卣素原子取 代。
當在本文中使用時，術語"芳基"包括Cwo芳基，比如苯基和萘 基等等。當在本文中使用時，術語"芳氧基"包括Cwo芳氧基，比如 苯氧基和萘氧基等等。為了避免引起懷疑，在此所述的芳氧基經氧基 的O-原子連接在分子的剩余部分上。除非另作說明，芳基和芳氧基可 以被一個或者多個以下取代基所取代，包括-OH、鹵素、氰基、硝基、 Cw烷基、d-6烷氧基、-N(R22a)R22b 、 -C(0)R22c、 -C(0)OR22d、 -C(0)N(R22e)R22f 、 -N(R22g)C(0)R22h 、 -N(R22m)S(0)2R21b 、 -S(0)2N(R22n)R22°、 -S(0)2R21c和/或-OS(0)2R2111 (其中R21b — R21d和 11223~1122°如上所定義)；當被取代時，優(yōu)選芳基和芳氧基被1-3個 取代基所取代。
當在本文中使用時，術語"卣素"包括氟、氯、溴和碘。 可以提及的Het (Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Het1D、 Het11、 Het12和Het13 )包括含有1 ~ 4個雜原子(選 自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)系統(tǒng)中原子總數為5~12個原子的那些。 He"Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Het10、 Het11、 Het"和Het13)基團可以是特征為完全飽和、完全芳香、部分 芳香和/或二環(huán)的基團?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基團包括l-氮雜雙環(huán)2.2.2]辛 基、苯并咪唑基、苯并異喝唑基、苯并二喝烷基、苯并二氧環(huán)庚烷 (benzodioxepanyl) 、 benzodioxolyl、 苯并吹喃基、苯并吹咱基、苯 并嗎啉基、2，1，3陽苯并哺二峻基、benzoxazinonyl、 benzoxazolidinyl、 苯并喝唑基、苯并吡唑基、苯并[e嘧吱、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并蓉汾基、苯并三峻基、苯并二氫吡喃基、chromenyl、噌啉 基、2，3-二氫苯并咪唑基、2，3-二氫苯并[b卜呋喃基、1，3-二氫苯并c]呋 喃基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、二甲基異^唑基、二喁烷基、呋 喃基、六氫嘧咬基、hydantoinyl、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪 唑并[2，3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異嚅唑基、馬來酰亞胺基、嗎 啉基、嚙二峻基、1，3-oxazinanyl、喁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、 purinyl、吡喃基、吡療基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、他咯烷酮基、 p比咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b吡啶基、吡咯并[5，l-b]吡啶基、吡 咯并[2，3-c吡咬基、吡咯基、查唑啉基、奮啉基、環(huán)丁砜基(sulfolanyl)、 3-環(huán)丁烯砜基(3-sulfolenyl)、 4，5，6，7-四氫苯并咪唑基、4,5，6,7-四氬苯并 吡唑基、5，6，7，8-四氳苯并[e-嘧咬、四氫吹喃基、四氬p比喃基、3，4，5，6畫 四氫-吡咬基、1，2，3,4-四氫嘧啶基、3，4，5，6-四氫嘧啶基、遙二哇基、噻 唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，l-c吡啶基、硫代苯并二氫吡喃基、 三唑基和1,3，4-三唑并[2,3-b嘧啶基等等。
可以提及的Het1包括2,3-二氫苯并[b]呋喃基、呋喃基、咪唑基、 異5惡哇基、吡咬基和蓬哇基。
可以提及的Hef的值包括咪唑基和異嚅唑基。
適當時，Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Het1。、 Het11、 Het12和Het13 )基團上的取代基可以位于含有雜 原子的環(huán)系統(tǒng)中的4壬何原子上。Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Het10、 Het11、 Het12和Het13 )基團的連接點 可以經含有(適當時)雜原子的環(huán)系統(tǒng)中的任何原子或者可以經作為 部分環(huán)系統(tǒng)存在的任何稠合碳環(huán)上的原子進行連接。Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Het10、 Het11、 Het12和 Het13)基團還可以為N-氧化物或者S-氧化物形式。
藥學上可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物?？梢蕴峒暗柠}包括酸 加成鹽-
藥學上可接受的衍生物還包括，在氧雜雙哌啶或者(當G表示N 時)吡啶基氮上的C^烷基季銨鹽和N-氧化物，條件是當N-氧化物存 在時
(a)沒有He"Het1、 Het2、 Het3、 Het4、 Het5、 Het6、 Het7、 Het8、 Het9、 Hetlfl、 Het11、 Het12和Het13)基團含有未氧化的S-原子；和/或
(b)當B表示-Z-S(O)n-時，n不表示0。
本發(fā)明化合物可以表現出互變異構現象。所有互變異構形式及其 混合物都包括在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且由此可 以表現出旋光和/或非對映異構現象。非對映體可以利用常規(guī)技術進行 分離，例如色譜法或分步結晶法。不同的立體異構體可以通過使用常 規(guī)技術分離化合物的外消旋體或其它混合物得到分離，例如分步結晶 或HPLC技術。另外，所需的旋光異構體可以通過以下方法得到使 適當的旋光性原料在不引起外消旋化或差向異構化作用的條件下與例 如純手性酸進行反應或者進行衍生化，然后通過常規(guī)方法(例如HPLC、 在二氧化硅上進行色譜分離)分離出非對映酯。所有立體異構體都包括 在本發(fā)明范圍內。
縮略語列于本說明書的結尾。
各個基團的優(yōu)選值如下。這些值可以適當地與上下文中定義的其 它任何值、定義、權利要求、方面或者實施方案一起使用。特別是， 各個值可以用作對式(I)最寬泛定義的單獨限定。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中
W表示Cu烷基(所述烷基任選被一個或者多個選自以下的取代 基所取代卣素、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自-OH、 鹵素、氰基、硝基、Cw烷基、C"烷氧基(其中后述兩個基團任選被 一個或者多個鹵素原子取代)、-C(0)R22e和-S(0)2R^的取代基所取 代)、Het1 、 -N(R5a)R6 、 -C(0)R5b 、 OR5e 、 C(0)N(R8a)R5d 、 -OC(0)N(R8b)R5e、 -S(0)2R9a、 -8(0)2 (11外)119<:和^(11)8(0)2119(1)或者 R1表示-C(O)OR7、 -C(0)N(R8a)R5d或者-8(0)21^;
RSa表示H或者C^烷基；
在本文中應用時，在各次出現時，RSb R^獨立地表示H、 d—6烷 基(后述基團任選被一個或者多個選自氰基、硝基和任選被取代的芳 基的取代基所取代)、芳基(其中后述基團任選被一個或者多個選自 以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、硝基、N(R22a)R22b (其中后 述基團中的R^和R^合起來表示Cw亞烷基)、C^烷基和Cw烷 氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素原子取代))、Het3或者R^與R"合起來表示C"5亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中
斷)；
W表示H、 Cw烷基、任選被取代的芳基-C(0)R衡、《(0)111。1)或 者-C(0)N(H)R10^
Ri0a和R肌獨立地表示Cw烷基(任選被一個或者多個選自卣素
和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基； R"e表示d_4烷基；
R"表示d-6烷基(任選被一個或者多個選自卣素、任選取代的芳
基、烷氧基和Het4的取代基所取代)；
R&和R8b獨立地表示H、 d—6烷基(其中后述基團任選被一個或
者多個選自囟素、氰基和硝基的取代基所取代)、-D-(任選取代的芳基)、 陽D國(任選取代的芳氧基)、-D-Het5、 -D-N(H)C(0)Rlla、 -D-C(0)Rllb或 者R8a與R5d合起來表示C4_5亞烷基(所述亞烷基任選被O原子中斷)；
Rlla和Rlld獨立地表示d-4烷基(任選被一個或者多個選自囟素、 氰基、硝基和任選取代的芳基的取代基所取代)或者任選取代的芳基；
在本文中應用時，在各次出現時，D表示直接鍵或者Cw亞烷基；
R^表示d-6烷基(任選被一個或者多個卣素基團取代)或者任選 取代的芳基；
R^表示H或者Cw烷基；
在本文中應用時，在各次出現時，R"和R^獨立地表示Cw烷基 (任選被一個或者多個選自面素、任選取代的芳基和He^的取代基所 取代)、任選取代的芳基或者Het7,或者R"表示H;
R2表示H、卣素、Cw烷基、-OR13、 -N(H)R"或者與R3合起來 表示=0;
W表示H、 Cw烷基或者與112合起來表示=0; R"表示H、 Cw烷基、-￡-(任選取代的芳基)或者-￡-1^18; R"表示H、 C"烷基、-E-(任選被取代的芳基)、-C(0)R16a、 -C(0)OR16b、 -S(0)2R16c、 C(0)N(R"a)R"b或者-C(NH)NH2;
Rl6a Rl6c獨立地表示C"烷基或者R^表示H; Rlh和R"b獨立地表示H或者Cw烷基；
在本文中應用時，在各次出現時，E表示直接鍵或者Cu亞烷基； Het1和Het3 ~ Het8獨立地表示含有1 ~ 4個選自氧、氮和/或硫的雜原子的四元至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自以
下的取代基取代-oh、氧代、卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、 苯基、-N(h)r18a、 -C(0)r18c、 "^(11)<:(0)111811和國忖(11)8(0)21118』；
RlSa、 RlSe、 Rl8h和R"j獨立地表示cv4烷基或者任選取代的芳基，
或者r1841、 r衞和r她獨立地表示h;
A表示任選被一個或者多個選自oh和氨基的取代基所取代的d-4 亞烷基、-d-3 11-亞烷基-8(0)2!\(11)-或者-<:2_311-亞烷基^(11)8(0)2-(其 中在后述兩個基團中，亞烷基連接在氧雜雙哌啶環(huán)中的氮原子上)；
b表示-Z畫、-Z-N(h)畫、-Z-C(o)N(r20b)- 、 -Z-N(r20c)S(o)2-、 -Z-S(o)2N(r20d)-、 -Z-S(0)2-、 -Z-o-(其中在后述六個基團中，Z連接 在帶有112和113的碳原子上)；
Z表示直接鍵或者Cw亞烷基；
r"b表示h、Cw烷基或者與苯基或者吡啶基上連接基團b的位置 鄰位上的一個W取代基合起來，r滿表示C^亞烷基； r^和r^獨立地表示h或者Cl_3烷基；
當G表示N時，相對于b的連接點，G位于鄰位或者特別是對位； 當G表示N時，W不存在(即，表示h)或者表示一個氰基； W表示一個或者多個選自以下的基團-oh、氰基、鹵素、硝基、 d.6烷基、C"烷氧基、-C(0)N(r22e)r22f和-N(R22m)S(0)2-d.4烷基， 或者在苯基或者吡啶基上的與連接基團b的位置鄰位的r"取代基可以 與r^合起來表示C2-4亞烷基； r^表示Cw烷基；
r22c、 r22e、 R22f和R2^獨立地表示h或者d-4烷基；
r" R46獨立地表示h;
除非另作說明，芳基和芳氧基上的任選取代基為一個或者多個選
自以下的取代基鹵素、氰基、硝基、Cw烷基、d-4烷氧基(其中后 述兩個基團任選被一個或者多個面素原子取代)、-N(h)S(0)2r21b和 -S(o)2N(h)r220。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中
r1表示直鏈或者支鏈或者部分環(huán)狀/非環(huán)d-6烷基，其中所述烷基 任選被氧原子中斷和/或被以下基團取代
(i) 一個或多個卣素或者or"基團；和/或(ii) 一個選自苯基(后述基團任選被一個或者多個(例如1-3 個)選自以下的取代基所取代卣素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基(其 中后述兩個基團任選被一個或者多個卣素(例如氟)原子取代)、 -C(O)-Cw烷基和-S(0)2-C^烷基)、Het1、 -C(0)R5b、 -N(H)R6、 C(0)N(R8a)R5d、 -OC(0)N(H)R8b 、 -S(0)2-C14烷基、-S(0)2N(H)R9c 和-N(H)S(0)2R9d的基團，或者W表示-C(0)OR7、 -C(0)N(R8a)R5d或 者-S(0)2-d-s烷基基團；
He—表示含有1~3個選自氧、氮和/或辟u的雜原子的四元(例如五 元)至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個(例如1-3個)
選自卣素、Cw烷基、d-3烷氧基和-C(0)-d-4烷基的取代基所取代；
R5b、 R"和115<1獨立地表示H、 d.5烷基、苯基(其中后述基團任 選被一個或者多個選自以下的取代基所取代-OH、鹵素、氰基、吡咯 烷-l-基、Cw烷基和CVs烷氧基(后述基團任選被一個或者多個鹵素 (例如氟)原子取代))或者Het、
Het3表示含有一個或者兩個選自氧和氮的雜原子的五元至十元雜 環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自氧代、Cw烷基和-C(0)-Cw 烷基的取代基所取代；
W表示H、 d-4烷基、苯基(后述基團任選被一個或者多個氰基 所取代)或者-C(O)O-d-s烷基；
W表示任選被He一取代的Cw烷基；
Het4表示含有一個或者兩個選自氧和氮的雜原子的五元至十元雜 環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個選自d-2烷基和-C(0)-d-4烷基 的取代基所取代；
R&和R8b獨立地表示H、 d—5烷基或者-D-(苯基)，后述基團中的 苯基部分任選被一個或者多個(例如，1-3個)選自卣素、Cw烷基 和C^烷氧基的取代基所取代；
D表示Cw亞烷基(例如CH2或者C(CH3)2);
R"和RM獨立地表示Cw烷基(任選被一個或者多個選自以下的 取代基所取代卣素、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自 以下的取代基取代卣素、d.2烷基和Cw烷氧基(其中后述兩個基團 任選被一個或者多個卣素(例如氟)原子取代))和Het6)、苯基(其 中后述基團任選被一個或者多個選自以下的基團取代由素、Cw烷基和d—3烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個卣素(例如氟)
原子取代))或者Het、
He^和Hef獨立地表示含有1~3個選自氧、氮和/或硫的雜原子 的四元(例如五元)至十元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個 (例如1~3個)選自面素、Cw烷基和d-3烷氧基的取代基所取代；
R2表示H、 OR"或者畫N(H)R";
R3表示H;
R13表示H或者苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自氰基 和d.2烷氧基的取代基所取代)；
R"表示H、苯基(其中后述基團任選被一個或者多個氰基所取代) 或者-C(O)O-C"烷基；
A表示Cw n-亞烷基；
B表示-Z隱、-N(H)S(0)2-、 -S(0)2N(H)-、 -Z-華)-、-Z-C(O)N(R20b)-、 -Z-S(0)2-、 -Z-O-(其中在后述四個基團中，Z連接在帶有I^和RS的 碳原子上)；
Z表示直接鍵或者亞烷基；
R"b與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個W取代 基合起來表示C2-3亞烷基； G表示CH;
相對于基團B的連接點，R"表示鄰位和/或特別是對位上的一個或 者兩個氰基或者鹵素(例如氟)基團，或者另外，當B表示 -Z-C(0)N(R滿)-時，
(i) 在苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的W取代基可 以與R滿合起來表示Cw亞烷基，和
(ii) W還可以表示位于基團B連接點對位的硝基。 本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中 Ri表示直鏈或者支鏈或者部分環(huán)狀/非環(huán)Cw烷基，其中所述烷基
任選被氧原子中斷和/或被以下基團取代
(i) 一個或多個囟素或者OR"基團；和/或
(ii) 一個選自苯基(后述基團任選被一個或者多個(例如1-3 個)選自以下的取代基所取代鹵素、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基(其 中后述兩個基團任選被一個或者多個卣素(例如氟)原子取代)、-C(0)-d.2烷基和陽S(0)2-d.2烷基)、Het1、畫C(0)R5b、 -N(H)R6、 -C(0)N(H)R8a、 -OCXO)]^!!)^"烷基、-SfOh-C"烷基、-S(0)2N(H)d.4 烷基和-N(H)S(0)2R911的基團；
Het1表示含有一個或者兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元或 者六元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或者多個(例如一個或者兩個) 選自卣素(例如氯)、Cw烷基和Cw烷氧基的取代基所取代；
R"和R"獨立地表示任選被一個至三個選自卣素、氰基、Cw烷 基和C^烷氧基的取代基所取代的苯基；
R6表示H、 Cw烷基或者-C(0)0-d-5烷基；
R&表示Cw烷基(例如叔丁基)或者-D-(苯基)；
R9d表示烷基(任選被一個或者多個選自以下的取代基取代 鹵素和苯基(其中后述基團任選被一個或者多個選自卣素(例如氯)、 d.2烷基和d.2烷氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個鹵素 (例如氟)原子取代)的取代基所取代))、苯基(其中后述基團任 選被一個或者多個選自鹵素(例如氟)、C^烷基和Cw烷氧基(其中 后述兩個基團任選被一個或者多個卣素(例如氟)原子取代)的取代 基取代))或者Het7;
Het7表示含有一個氮原子和任選含有一個或者兩個選自氧、氮和/ 或硫的其它雜原子的五元或者六元雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選被1 ~ 3個選自卣素和Cu烷基的取代基所取代；
A表示-(CH2h-2-;
B表示-Z-、 -N(H)S(O)r (其中在后述基團中，-N(H)連接在帶有 112和W的碳原子上)、-C(0)N(R2°b)-(其中在后述基團中，-C(O)連 接在帶有112和W的碳原子上)或者-Z-O-(其中在后述基團中，Z連 接在帶有112和113的碳原子上)；
Z表示直接鍵或者-(CH2)w;
R"b與苯基或者吡啶基上連接基團B的位置鄰位上的一個W取代 基合起來表示-(CH2)2-3-;
W表示位于基團B的連接點對位上的氰基或氟基團，和當B表示 -C(0)N(R滿)-時，R4還可以與R攝合起來表示-(CH2)2-3-。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括以下化合物，其中 W表示被ORSe取代的直鏈或者支鏈Cw烷基、苯基(其中后述基團任選被一個或者兩個選自鹵素(例如氟或者氯)、氰基、甲基、曱
氧基(其中后述兩個基團任選被i~3個氟原子取代)、-<:(0)(:113和
-S(0)2CH3的取代基所取代)、Het1、 -C(0)R5b、 -N(H)C(0)0-C3-4烷 基、-C(0)N(H)R8a、 -0(:(0)1\(11)-(:3.4烷基、-S(0)2N(H)-C3—4烷基或者 -N(H)S(0)2R9d;
Het1表示含有一個或者兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的芳香五 元或者六元雜環(huán)基團，其中所述基團任選被一個或者兩個選自氯、甲
基和甲氧基的取代基所取代；
R"和RSe獨立地表示任選被一個或者兩個選自氰基、甲基和甲氧 基的取代基所取代的苯基；
R"表示叔丁基、CH;r苯基或者C(CH;j)2-苯基；
RM表示d—4烷基(其中后述基團任選被一個或者多個氟原子取 代)、(CH2h—2-苯基(后述基團的苯基部分任選被1~3個選自氯、甲 基和甲氧基(其中后述兩個基團任選被一個或者多個氟原子取代)的 取代基取代)、苯基(任選被一個或者多個選自氟、甲基和曱氧基(其 中后述兩個基團任選被一個或者多個氟原子取代)的取代基取代)或 者Het7;
Het7表示含有一個氮原子和任選含有一個選自氧、氮和硫的其它 雜原子的五元雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團任選被1~3個甲基取代； R2表示H或者-OH; A表示畫CH2腸；
B表示-CH2畫、-N(H)S(0)2-(其中在后述基團中，-N(H)連接在帶 有112和113的碳原子上)或者-((:112)0_1-0-(其中在后述基團中，-CH2-連接在帶有112和113的碳原子上)。
更優(yōu)選的式I化合物包括以下化合物，其中
W表示
(i) 被苯基(其中后述基團任選被1~3個選自甲基和甲氧基(其 中后述兩個基團任選被l-3個(例如2個)氟原子取代)的取代基取 代)或者苯氧基(后述基團的苯基部分任選被氰基取代)取代的Cw 正烷基，
(ii) -N(H)C(O)O-叔丁基，
(iii) -S(OhN(H)-叔丁基或者(iv ) -N(H)S(0)2R9d; R9d表示
(a) 甲基(任選被l-3個氟原子取代)，
(b) 異丙基，
(c) 正丁基，
(d) -(CH2)-苯基(后述基團中的苯基部分任選被一個或者兩個選 自氯、甲基和三氟曱基的取代基所取代)，
(e) 苯基(其中后述基團任選被一個或者兩個選自氟、甲氧基和 三氟甲氧基的取代基所取代)或者
(f) 咪唑基(例如，咪唑-4-基)或者異喁唑基(例如，異嚅喳-4-基)，其中后述兩個基團任選被一個或者兩個甲基取代。
各個可變基團的具體值如下。這些值可以適當地與上下文中定義 的其它任何值、定義、權利要求、方面或者實施方案一起使用。特別 是，它們各自都可以用作對式(I)最寬泛定義的單獨限定。
R1表示Cw烷基，所述烷基被至少一個-S(0)2N(R^)R"和/或 -N(R9b)S(0)2R9d基團取代；
R"b表示H或者d-3烷基；
R"和R^各自獨立地表示氫、C"烷基(任選被一個或者多個卣 素基團取代)、芳基(任選被一個或者多個卣素、氰基、曱氧基、氟 代甲氧基、二氟甲氧基或者三氟甲氧基所取代)或者Het7 (比如咪唑 基或者異喁唑基)；
R2和R3各自獨立地表示氫或者羥基；
A表示直接鍵或者Cw亞烷基；
B表示直接鍵、Cw亞烷基或者Cw烷氧基(其中所述氧連接在任 選被W取代的苯基上)； G表示碳；
1141~1146表示氫；和
R"表示一個或多個選自氰基和/或鹵素(比如氟)的任選取代基， 并且R"取代基位于苯基上基團B的位置的鄰位和/或對位的位置。
本發(fā)明的具體化合物包括，例如式I化合物或者其藥學上可接受的 鹽，其中除非另有說明，各個可變基團具有任何上述含義或者以下段 落(a) ~ (d)中所迷含義(a) W表示CVCs烷基(比如乙基、丙基、丁基、丙基或者戊基)， 其任選被一個或者多個選自以下的磺酰胺基團取代4-氰基苯磺酰胺、 丙基-2-磺酰胺、1-苯基甲磺酰胺、丙基-l-磺酰胺、4-氟苯磺酰胺、苯 磺酰胺、2，4-二氟苯磺酰胺、甲基-磺酰胺、3-氯-l-苯基曱磺酰胺、三 氟曱基-磺酰胺、l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺、丁基-l-磺酰胺、l-[4-(三氟 甲基)苯基l甲磺酰胺、3，5-二甲基異喁唑-4-磺酰胺、2-(三氟甲氧基)苯磺 酰胺2-(三氟甲氧基)苯基甲磺酰胺、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺、 2-氰基苯磺酰胺、4-甲氧基苯磺酰胺、5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰 胺、3-氟苯磺酰胺、5-甲基異嘌唑-4-磺酰胺、3-氰基苯磺酰胺、4氰基 -l-苯基甲磺酰胺或者2-氟苯磺酰胺；
(b) R41-R"是氫;
(c)基團,B 表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基或者 2-羥基亞丙基，任選端接氧原子或者被氧原子中斷和/或任選被 -S02-NH-或者-NH-S02-基團中斷；
苯基、4-氟苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、2-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氰基-2-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、 4-氰基-2，6-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、4-(三氟 甲基)苯基、2，4-二氟苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基或者4-甲氧
基笨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下文公開的實施例化合物。在此方面， 可以提及的本發(fā)明優(yōu)選化合物包括
(i) N-(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；
(ii) N-(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜
(d)基團
只表示苯基、4-氰基苯基、3，4-二(二氟曱氧基)二環(huán)3.3.1]壬-3-基}乙基)-l-苯基甲磺酰胺；
(iii) N-(叔丁基)-3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}丙烷-1-磺酰胺；
(iv) (2-[7-(2-([(4-氟苯基)磺?；鵯氨基)乙基)-9-氧雜-3， 7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基1乙基}氨基甲酸叔丁基酯；
(v) N-p-C7-芐基-弘氧雜-:3/7-二氮雜二環(huán)P丄l壬J-基)乙基4-氟苯 磺酰胺；
(vi) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基}乙基)-l -苯基曱磺酰胺；
(vii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3_基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；
(viii) N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]-4-氰 基苯磺酰胺；
(ix) N-[2-(7-口-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3丄1壬-3-基)乙基]-4-氰基苯磺酰胺；
(x) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xi) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(xii) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-4_氟苯磺酰胺；
(xiii) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)曱磺酰胺；
(xiv) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xv) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11 壬-3-基}乙基)曱磺酰胺；
(xvi) 4-氰基-N-(2-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xvii) l-(3-氯苯基)-N-(2-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3丄11壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xviii) 4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xix) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-l，l，l-三氟甲磺酰胺；
(xx) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)-l-苯基甲磺酰胺；
(xxi) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11 壬-3-基}乙基)-l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺；
(xxii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)丁烷-l-磺酰胺；
(xxiii) N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基)乙基)-l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺；
(xxiv) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1J 壬-3-基}乙基)-1-4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；
(xxv) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l] 壬-3-基}乙基)-3,5-二甲基異喁唑-4-磺酰胺；
(xxvi) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3_基}乙基)-l-[4-(三氟曱基)苯基甲磺酰胺；
(xxvii) N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3丄1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異喝唑-4-磺酰胺；
(xxviii) N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
(xxix) l-(3-氯苯基)-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xxx) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l
壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxi) 4-氰基-N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬 -3-基]乙基}苯磺酰胺；
&乂叉11)4-氰基-^{2-7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬 -3-基乙基}苯磺酰胺；
(xxxiii) 4-氰基-N-(2-(7-[4-(二氟曱氧基)芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3.3.11壬-3-基}乙基)苯碌酰胺；
(xxxiv) 4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯碌酰胺；
(xxxv) 4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxvi) 4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(xxxviii) 5-氯-N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺；
(xxxix) 2-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xl)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1] 壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
(xli)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-l-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(xlii)5-氯-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺；
(xliii)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
(xliv)4-氰基-N-(2-(7-[3-(2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlv)4-氰基-N-(2-(7-[3-(2，5-二氟苯氧基)丙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)[3. 3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xM)4-氰基-N-(2-(7-[3-(3,4-二氟苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlvii)4-氰基-N-(2-r7-[2-(2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xMii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7腸二 氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlix)4-氰基-N-2-(7-口-(4-氟芐基)氧基乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基苯磺酰胺；
(1)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯碌酰胺；
(li)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3，5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(lii)4-氰基-N-(2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1壬 -3-基乙基}苯磺酰胺；
(liii)4-氰基-N-(2-r7-[(3，5-二甲基異5惡唑-4-基)甲基-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(liv)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；
(Iv)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3丄l] 壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；
(Ivi)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11 壬-3-基}乙基)-5-甲基異喏唑-4-磺酰胺；
(Ivii)N-(2-[7-(l-苯并吹喃-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(Iviii)4-氰基-N-(2-[7-(lH-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) -[3.3.1]壬-3-基]乙基)苯磺酰胺；
(lix)4-氰基-N-(2-(7-[(l-甲基-lH-吲哚-3-基)甲基-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ix)4-氰基-N-(2-(7-[(5-氟-lH-吲哚-3-基)甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixi)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；
(Ixii)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3,1
壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(Ixiii)N-(3-(7-3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(Ixiv)N-。-[7-(4-氰基節(jié)基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l壬-3-基
乙基)-l-苯基曱磺酰胺；
(lxv)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l] 壬-3-基}丙基)-l-苯基甲磺酰胺；
(Ixvi)N-(3-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(1乂￥11)4-氰基-^(2-{7-[(2-甲基-lH-吲哚-3-基)曱基]-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯碌酰胺；
(Ixix)4-氰基-N-(2-(7-[3-(3-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixx)4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxi)4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)3丄l壬-3-基)乙基)苯磺酰胺；
(Ixxiii)N-(3-{7- [3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)丙烷-2-磺酰胺；
(Ixxiv)N-(3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二3.3.1
壬_3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；
(Ixxv)N-(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異喝唑-4-磺酰胺；
(Ixxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1〗壬-3-基}丙基)-3，5-二曱基異嚅唑-4-磺酰胺；
(Ixxvii)N-(3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基
丙基}-3，5-二曱基異5惡唑-4-磺酰胺；
(Ixxviii)N-口-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基
乙基}-3,5-二甲基異喁唑-4-磺酰胺；
(Ixxix)N-{2-7-(l，3-苯并*惡唑-2-基甲基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基1乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(Ixxx)3-氰基-N-(2-(7-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxxi)3-氰基-N-(2-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxxii)3-氰基-N-口-7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3丄l壬-3-基乙基}苯磺酰胺；
(Ixxxiii)2-氰基-N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1J 壬-3-基乙基}笨磺酰胺；
(lxxxiv)2-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxxv)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基乙磺酰胺；
(lxxxvi)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) P.3.1壬-3-基乙磺酰胺；
(Ixxxvii)N-(4-氰基千基)-N-[(3，5- 二甲基異喁唑-4-基)甲 基-2-{7-[(3,5-二甲基異嗝唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙磺酰胺；
(Ixxxviii)4-氰基-N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(Ixxxix)N-(3-口-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3_基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xc)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}丙基)-2-氟苯磺酰胺；
(xci)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-2-氟笨磺酰胺；
(xcii)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(xciii)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(xciv)N-(2-(7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xcv)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-3_氟苯磺酰胺；
(xcvi)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異-惡唑-4-磺酰胺；
(xcvii)3-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7誦二 氮雜二環(huán)3丄11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；(xcviii)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xcix)N-(2-(7-[2-(4-氯苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.:U壬 -3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；
((04-氰基-]\-[2-(7-{2-[4-(三氟甲基)苯基乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3J壬-3-基)乙基I苯磺酰胺；
(ci)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cii)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(ciii)4-氰基-N-(2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬 -3-基]乙基}苯磺酰胺；
(civ)4-氰基-N-(2-[7-(4-氰基節(jié)基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1壬 -3-基乙基卜N-甲基苯磺酰胺；
(cv)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基-4-氰 基-N-甲基苯磺酰胺；
(cvi)4國氰基-N陽(2-7-(4畫氟節(jié)基)畫9陽氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-3.3.1壬-3畫 基乙基卜N-甲基苯磺酰胺；
(cvii)4-氰基-N-甲基-N-口-7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3_基乙基)苯磺酰胺；
(cviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cix)4-氰基-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cx)N-(4-氰基芐基)-2-{7-(3,5-二甲基異喁唑-4-基)甲基-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙磺酰胺；
(cxi)N-(4-氰基芐基)-2-(7-[2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3.3.1壬-3-基}乙磺酰胺；
(cxii)N-(4-氰基芐基)-2-(7-[2-(3-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙磺酰胺；
(cxiii)N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) -3.3.1壬-3-基}乙基)-N， 3，5-三甲基異-惡唑-4-磺酰胺；(cxiv)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基}乙基)-l-苯基甲磺酰胺；
(cxv)N-(2-(7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(cxvi)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l] 壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(01￥ )1\-(2-{7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(cxvm)N-(2-[7-(4-氰基爺基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l壬-3-基] 乙基}-4-氟苯磺酰胺；
(cxix)4-氟-N-(2-7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基乙基)苯磺酰胺；
(cxx)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬 -3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(cxxi)4-氟-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán)3.3.1壬_3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxxii)4-氰基-N-[2-(7-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基乙基}-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基〗苯磺酰胺；
(cxxiii)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)Hl壬-:3-基)乙基)-2，4-二氟-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxiv)4-氰基-N-(2-(7-2-(2，6-二氟苯氧基)乙基j-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxv)4-氰基-N-(2-(7-2-(2-氟笨氧基)乙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-曱基苯磺酰胺；
(cxxvi)N-(2-(7-[2-(l,2-苯并異喁唑-3-基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3.3.11壬-3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；
(cxxvii)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-N -甲基苯磺酰胺；
(cxxviii)N-(2-(7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)-N-甲基-2， 3-二氫-l-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(cxxix)N-(2-{7-2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1-壬-3-基〉乙基)-N-甲基-2， 3-二氫-l-苯并呋喃-5-磺酰胺；(cxxx)4-氰基-1^-{2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；
(cxxxi)4-氰基-N-(2-[7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基乙基卜N-曱基苯磺酰胺；
(cxxxii)4-氰基-N-[2-(7-(2-[4-(二氟甲氧基)苯基l乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1]壬-3-基)乙基]-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxxiii)4-氟-1\-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-:3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxxxiv)4-氟-N-(2-(7-2-(2-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxxxv)4-氟-N-(2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬 -3-基1乙基}苯磺酰胺；
(cxxxvi)N-(2-[7-(l，2-苯并異喵唑-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) -[3.3.1壬-3-基乙基卜4-氰基苯磺酰胺；
&乂乂叉7^4-氰基-1^-(2-{7-2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3. 3.1]壬-3-基}乙基)-N-曱基苯磺酰胺；
(cxxxviii)4-氰基-N-(2-(7-2-(3，4-二氟苯基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxxix)4-氰基-N-(3-7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)〖3.3.1
壬-3-基1丙基}苯磺酰胺；
(cxI)4-氰基-N-P-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬曙3-基丙基}苯磺酰胺；
(cxli)4-氰基-N-(3-{7-[2-(4-氟苯基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.11]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxlii)4-氰基-N-(3-(7-[2-(3-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(011出)4-氰基-1\-(3-{7-[2-(2-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxliv)4-氰基-N-(3-(7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxlv)4-氰基-N-(3-(7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；(cxlvi)N-[3-(7-節(jié)基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]畫4陽 氰基苯磺酰胺；
(cxlvii)4-氰基-N-(3-(7-[3-(4-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxlviii)4-氰基-N-(3-(7-[2-(2,6-二氟苯氧基)乙基l-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(0乂^)4-氰基-^(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-曱基苯磺酰胺；
(cl)4-氰基-N-(2- {7- [3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cli)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(clii)4-氰基-N-(2-(7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cliii)N-(2-(7-[2-(4-氯苯基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)-[3.3.1]壬 -3-基}乙基)-4-氰基-]\-曱基苯磺酰胺；和
(cliv)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基卜乙基)-N-甲基-苯磺酰胺；
或者其藥學上可接受的鹽。
制備
根據本發(fā)明還提供了制備式I化合物的方法，包括 (a )使式II化合物<formula>formula see original document page 30</formula>
其中R2、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B和G如上所定義，與式III化合物 反應，
R1^1 III 其中1^表示離去基團，比如面素、烷基磺酸基、全氟烷基磺酸基、芳 基磺酸基、-OC(O)XR7、咪唑或者R230-(其中R23表示，例如Cwo 烷基或者芳基，所述基團任選被一個或者多個卣素或者硝基取代)并 且X、 Ri和lT如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下， 在適宜的堿(例如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鹽(比如碳酸氫鈉)) 和適當的溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、 甲苯、水、低級烷醇(例如乙醇)或者其混合物)存在下進行；
(b)對于其中W表示被一個或者多個如上關于W所定義的取代 基(所述取代基為/包括-N(R^)S(0)2R^基團)取代的Cw2烷基的式I 化合物，使式IV化合物
IV
其中R"表示dw亞烷基，該基團任選被一個或者多個如上關于W所 定義的取代基所取代，并且R2、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B和G如以 上所定義，與式V化合物反應 L2-S(0)2R9d V
其中！^表示適宜的離去基團(比如卣素)和！^d如上所定義，該反應 例如在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在環(huán)境溫度(比 如15-30。C)下，在適宜的堿(比如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鈉) 和適當的溶劑(比如DCM、 CHC13、乙腈、DMF、 THF、甲苯或者其 混合物)存在下進行)；(c)對于其中W表示被一個或者多個如上關于W所定義的取代 基(所述取代基為/包括-S(0)2N(R"b)R"基團)取代的Cm烷基的式I 化合物，使如上所定義的式II化合物與式VA化合物反應，
lAR"-S02畫N(R9b)R9e VA 其中L1、 Rla、 R^和R"如上所定義，該反應例如在本領域熟練技術 人員熟知的條件下進行(例如，在環(huán)境溫度至回流溫度下，在適宜的 堿(比如三乙胺、碳酸鉀或者碳酸氫鈉)和適當的溶劑(比如DCM、 CHC13、乙腈、DMF、 THF、甲苯或者其混合物)存在下進行)；
U)對于其中Ri表示-C(0)XR7或者-C(0)N(R8a)R5d的式I化合 物，使式VI化合物<formula>formula see original document page 31</formula>
其中R2、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B、 G和1^如上所定義，與式VII 4匕合物反應
R24-H VII 其中R24表示-XR7或者-N(R8a)R5d,并且R541、 R7、 R8a和X如上所定
義，該反應例如在與上述方法(工藝步驟(a))相似的條件下進行；
(e) 對于其中Ri表示-C(0)N(H)R8a的式I化合物，使如上所定 義的式II化合物與式VIII化合物反應
R8aN = C = O VIII
其中R8a如上所定義，該反應例如在Ot:至回流溫度的溫度下，在適當 的有機溶劑(例如二氯曱烷)存在下進行，或者經固相合成在本領域
熟練技術人員熟知的條件下進行；
(f) 使式IX化合物IX
其中Ri和R"-R"如上所定義，與式X化合物反應，
X
化
其中I/表示離去基團，比如卣素、烷基磺酸基(例如甲磺酸基)、全
氟烷基磺酸基或者芳基磺酸基(例如2-或者4-硝基苯磺酸基、甲苯磺 酸基或者苯磺酸基)，并且R2、 R3、 R4、 A、 B和G如上所定義，該 反應例如在高溫(例如，在35"C至回流溫度的溫度)下，在適宜的堿 (例如三乙胺或者碳酸鉀)和適當的有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、 氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級烷醇(例如乙醇)、乙酸 異丙酯或者其混合物)存在下進行；
(g)對于其中B表示-Z-N(R^)S(0)2-的式I化合物，使如上所定 義的式IX化合物與式XA化合物反應
XA
其中R2、 R3、 R4、 A、 G、 Z和I 如上所定義，該反應例如在以上關 于工藝(f)所述的條件下進行；
(h)對于其中A表示CH2并且W表示-OH或者-N(H)R"的式I化合物，使如上所定義的式IX化合物與式XI化合物反應
<formula>formula see original document page 33</formula>其中Y表示0或者N(R14)，并且R3、 R4、 R14、 B和G如上所定義， 該反應例如在高溫(例如601C至回流溫度)下，在適宜的溶劑(例如 低級烷醇(例如IPA)、乙腈或者低級烷醇與水的混合物)存在下進 行；
(i)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，使式XII化合物
<formula>formula see original document page 33</formula>
其中R1、 R2、 R3、 R41~R46、 A和Z如上所定義，與式XIII化合物反 應
其中114和G如上所定義，該反應例如在Mitsunobu型條件下進行， 例如在環(huán)境溫度(例如25"C )至回流溫度的溫度下，在叔膦(如三丁 基膦或者三苯基膦)、偶氮二羧酸酯衍生物(例如，偶氮二羧酸二乙 酯或者l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶)和適當的有機溶劑(例如二氯曱烷或者甲苯)存在下進行；
(j)對于其中G表示N并且B表示-Z-O-的式I化合物，使如上 所定義的式XII化合物與式XIV化合物反應<formula>formula see original document page 34</formula>其中114和l/如上所定義，該反應例如在iox:至回流溫度的溫度下，
在適宜的堿(例如氫化鈉)和適當的溶劑(例如N，N-二曱基甲酰胺) 存在下進行；
(k)對于其中W表示-OR13 (其中R"表示Cw烷基、-E-芳基或 者-E-Het8)的式I化合物，使其中112表示OH的式I化合物與式XV 4匕合物反應
R13aOH XV
其中R仏表示d-6烷基、-E-芳基或者-E-Het8，并且E和HetS如上所 定義，該反應例如在Mitsunobu型條件(例如，如以上工藝步驟(h) 中所述的條件)下進行；
(1)對于其中W表示-OR13 (其中1113表示C"烷基、-E-芳基或 者-E-Het8)的式I化合物，使式XVI化合物
<formula>formula see original document page 34</formula>其中R1、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B、 G和1^如上所定義，與如上所 定義的式XV化合物反應，該反應例如在環(huán)境溫度(例如，25*C)至回流溫度的溫度下，在Williamson型反應條件(即，在適當的堿(例 如KOH或者NaH)和適宜的有機溶劑(例如，二甲亞砜或者N，N-二 甲基甲酰胺)存在下進行)(本領域熟練技術人員應當理解，某些式 XVI化合物(例如，L/表示囟素的那些化合物)也可以看作為如上所 定義的式I化合物)；
(m)對于其中！^表示-E-NH2的式I化合物，還原式XVII化合
物
其中R1、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B、 E和G如上所定義，該反應例 如在適宜的催化劑(例如，鈀碳催化劑)和適當的溶劑(例如，水-乙 醇混合物)存在下，通過在適宜的壓力下進行氫化得到完成；
(n)對于其中R2表示-E-N(R")R15 (其中R"表示Cw烷基、-E-芳基 -E-Het9 、 -C(0)R16a 、 -C(0)OR16b 、 -S(0)2R16c或者 -C(0)N(R17a)R17b )的式I化合物，使其中R2表示-E-N(H)R15的式I化 合物與式XVIII 4匕合物反應
R"a-L1 XVIII 其中R"a表示d陽6烷基、-E畫芳基-E畫Het9、 -C(0)R16a、 -C(0)OR16b、 畫S(0)2R"c或者國C(0)N(R"a)R"b，并且R"a、 R16b、 R16c、 R17a、 R17b、 Het9、 E和I^如上所定義，該反應例如在以上(工藝步驟(a))所述 的條件下進行；
(o)對于其中1^表示-E-N(R")C(0)N(H)Rna的式I化合物，使 其中R2表示-E-N(H)R15的式I化合物與式XIX化合物反應 R17a-N = C = O XIX其中r仏如上所定義，該反應例如在以上(工藝步驟(e))所述的條 件下進行；
(p)對于其中R2表示-E-N(H)[C(0)]2NH2的式I化合物，使其中 r2表示-e-NH2的式i化合物與草酸二酰胺反應，該反應例如在-10 ~ 25 t:的溫度下，在適宜的偶聯劑(例如，l-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳 二亞胺)、適當的活化劑(例如，l-羥基苯并三唑)、適宜的堿(例如， 三乙胺)和反應惰性溶劑(例如，n，n-二甲基甲酰胺)存在下進行；
(q)對于其中R2表示-e-n(h)c(nh)NH2的式i化合物，使其中 !^表示-e-NH2的式i化合物與式xx化合物或者其n-保護衍生物反應，
r23oc(= nh)nh2 xx 其中r"如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下，任選在 適宜的溶劑(例如，甲苯)和/或適當的酸性催化劑(例如，濃度為比 如10 11101%的乙酸)存在下進行；
(r)對于其中R2表示-OR"的式I化合物(其中R"表示-C(0)R163、
-(:(0)011161)或者-<:(0)]\(1117"11171>)，使其中r2表示-oh的式i化合
物與式xxi化合物反應
r13b-l4 xxi 其中r"b表示-C(0)r"a、《(0)011161>或者國<:(0) (11173)11171>, 離去基團(比如鹵素、對-硝基苯氧基、-OC(0)R16a、 -OC(0)OR16b、 -oh或者咪唑)，并且r16a、 r16b、 r仏和r"b如上所定義，該反應 例如在-10。c至回流溫度的溫度下，在適宜的堿(例如，三乙胺、他咬 或者碳酸鉀)、適當的有機溶劑(例如，thf、 二氯甲烷或者乙腈) 和(適當時)適宜的偶聯劑(例如，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二 亞胺)存在下進行；
(s)對于其中！^表示h或者-oh并且i^表示h的式i化合物， 在適宜的還原劑存在下和在適當的反應條件下，還原其中112和113合 起來表示-o的式i化合物；例如，為了形成其中112表示oh的式i 化合物，還原可以在例如硼氫化鈉和適當的有機溶劑(例如，thf) 存在下，在溫和的反應條件下進行；為了形成其中112表示oh的式i 化合物，其中所述化合物在連接112的手性中心光學異構富集(或者為 單個對映異構體)，還原可以在酶催化下進行(例如，在本領域熟練 技術人員熟知的條件下，比如在馬肝臟酒精脫氫酶和nadph存在下進行)或者在適宜的溶液相(均相)催化劑存在下，在本領域技術人
員熟知的條件下通過氫化進行；并且為了形成其中W表示H的式I化 合物，還原反應或者可以在本領域熟練技術人員熟知的WolffKischner 條件下進行，或者可以在適宜的還原劑(例如，硼氫化鈉或者氰基硼 氬化鈉)和適當的有機溶劑(例如，低級(例如d-J烷醇)存在下， 通過使用適當的試劑(比如，甲苯磺酰肼)活化相關的C-O基團進行；
(t)對于其中W表示鹵素的式I化合物，使用適當的鹵化試劑取 代其中W表示-OH的相應式I化合物(例如，對于其中W表示氟的 化合物，與(二乙基氨基)三氟化硫反應)；
(u )對于其中W和113表示H、 A表示-J-和B表示-N(R族)-Z-(其 中畫N(R^)連接在帶有I^和RS的碳原子上)的式I化合物，使式XXII 化合物
<formula>formula see original document page 37</formula>XXII
其中R1、 R2Ge、 R"-R"和J如上所定義，與式XXIII化合物反應，
<formula>formula see original document page 37</formula>xxm
其中R4、 G、 Z和l/如上所定義，該反應例如在高溫(例如，40匸至 回流的溫度)下，在適宜的有機溶劑(例如，乙腈)存在下進行；
(v)對于其中A表示-(CH2)2-和W與R"合起來表示-0的式I化 合物，使如上所定義的式IX化合物與式XXIV化合物反應，<formula>formula see original document page 38</formula>其中B、 G和R"如上所定義，該反應例如在室溫至回流溫度的溫度下， 在適宜的堿(例如，三乙胺、碳酸鉀或者四丁基氫氧化銨)和適當的 有機溶劑(例如，低級烷基(Cw)醇)存在下反應；
(w)對于其中Ri表示-C(0)XR7、 -<:(0) (1184>)115|1或者-8(0)2119!1 的式I化合物，使式XXV化合物
其中R"表示-C(0)XR7、 -<:(0戸(118!1)115(1或者-8(0)211951，并且R5d、 R7、 R8a、 R9a、 R"-R"和I^如上所定義，與式XXVI化合物反應
XXVI
其中R2、 R3、 R4、 A、 B和G如上所定義，該反應例如在室溫至回流 溫度的溫度下，在適宜的堿(例如，碳酸氫鈉或者碳酸鉀)和適當的 有機溶劑(例如，乙腈)存在下進行；
(x)對于為氧雜雙哌咬-氮的N-氧化物衍生物的式I化合物，在 適宜的氧化劑(例如mCPBA)存在下，例如在0。C下，在適宜的有機 溶劑(例如，二氯曱烷)存在下，氧化相應的式I化合物的相應的氧 雜雙p底咬氮；(y)對于為Cw烷基季銨鹽衍生物的式I化合物(其中烷基連接 在氧雜雙哌啶氮上)，使相應的式I化合物與式XXVII化合物在氧雜 雙哌啶氮上進行反應，<formula>formula see original document page 39</formula>其中R"表示Cw烷基，和LS為離去基團(比如卣素、烷基磺酸基或 者芳基磺酸基)，該反應例如在室溫下，在適當的有機溶劑(例如， N，N-二甲基甲酰胺)存在下進行，隨后在適宜的反荷離子給體(例如， NH4OAc)存在下對其進行純化(使用例如HPLC);
(z )使用本領域熟練技術人員熟知的工藝將一種R4取代基轉化成 其它取代基；或者
(aa)使用本領域技術人員熟知的工藝(例如，氯化)將一個或 者多個(另外的)W取代基引入到芳環(huán)上。
Ub)對于其中W表示Cm亞烷基(該基團任選被一個或者多個 如上關于W所定義的取代基所取代)的式I化合物，使式II化合物
其中R2、 R3、 R4、 R41~R46、 A、 B和G如上所定義，與適當的醛反 應，該反應例如在還原劑(比如，氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫4匕鈉 或者類似化合物)和適當的溶劑(比如1，2-二氯乙烷、二氯乙烷、曱醇、 乙醇或者其混合物)存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件下進 行(例如，在室溫下，比如15-30"C);
(ac )對于其中A表示-J國、-J-N(R19a)- 、 -J-S(0)2N(R19b)-、 - 1-1\(1119<:)8(0)2-或者- 1-0-(在后述四個基團中，-J連接在氧雜雙派啶 環(huán)中氮原子上)的式I化合物，使式VII化合物
XXVII其中W和R"-R"如上所定義，與式XXIII化合物反應，
其中R2、 R4、 B和G如上所定義，并且CV5亞烷基任選^皮一個或者多 個如上關于J所定義的取代基取代，該反應例如在還原劑(比如，氰 基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或者類似的氫化物給體化合物)和適 當的溶劑(比如l，2-二氯乙烷、二氯乙烷、曱醇、乙醇或者其混合物) 存在下，在本領域熟練技術人員熟知的條件下進行(例如，在室溫下， 比如15~30°C );或者
(ad)對如上所定義的受保護的式I化合物衍生物進行去保護。
式II、 IV、 IX、 X、 XI、 XII、 XVI、 XVII、 XXII和XXV 4匕合物 可以才艮據與WO 01/28992、 WO 02/28863、 WO 02/28864、 WO 02/836卯 和WO 02/83691中所述或者引用的方法相類似方法進行制備，這些文 獻的全部內容在此引入作為參考
式VA化合物可以通過以下方法進行制備，使式XXVIII化合物
HN(R9b)R9e XXVIII 其中R外和R"如上所定義，與式XXIX化合物反應
1^-R"國S02"L2 XXIX 其中L1、 ！^和R"如上所定義，該反應例如在本領域技術人員熟知的 條件(例如，以上關于工藝(b)所述的那些條件)下進行。式XA化合物可以通過以下方法進4亍制備，使式XXX化合物<formula>formula see original document page 41</formula>其中R4、 G和Z如上所定義，該反應例如在本領域技術人員熟知的條 件(例如，以上關于工藝(b)所述的那些條件)下進行。
式III、 V、 VII、 VIII、 XIII、 XIV、 XV、 XVIII、 XIX、 XX、 XXI、
xxni、 xxiv xxvi xxvn、 xxvm、 xxix、 xxx、 xxxi化合物及 其衍生物或者可以市場購買到、^s開于文獻中或者可以通過在此所述 類似工藝獲得，或者根據標準技術使用適當的溶劑和反應條件，由可 輕易獲得的原料通過常規(guī)合成方法獲得。
利用本領域技術人員熟知的工藝，可以將在此定義的化合物中的 芳基(例如苯基)和(如果適當)雜環(huán)基團上的取代基轉化為其它要 求的取代基。例如，羥基可以轉化為烷氧基，苯基可以進行卣化從而 得到鹵代苯基，硝基可以還原為氨基，鹵素可以被氰基替換，等等。
本領域技術人員還可以理解，某些式I化合物中的標準取代基或者 官能團的互變和轉化將提供其它式I化合物。例如，羰基可以還原為 羥基或者亞烷基，和羥基可以轉化為卣素。
本領域技術人員應當理解，在上述工藝中，中間體化合物的官能 團可以或者可能需要通過保護基團進行保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適宜的羥基保護基包 括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基曱硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三曱基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰 基(例如，甲基羰基和乙基羰基)。適宜的氨基保護基包括芐基、磺酰胺
基(例如，苯磺酰胺基)、叔丁氧羰基、9-藥基甲氧基羰基或節(jié)氧基羰
I/-S02-A-I/ XXX 其中A、 ！^和I^如上所定義，
與式XXXI 4t合物反應基。適宜的脒基和胍基保護基包括千氧基羰基。適宜的羧酸保護基包
括C 1-6烷基或卡基酯。
官能團的保護和脫保護可以在任何上述反應步驟之前或之后進
技術除去。土" 、'、、、
保護基團的應用完全7>開于"Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie， Plenum Press(1973)和 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T. W. Greene & P.G.M. Wutz， Wiley誦Interscience(1999)中。
本領域技術人員應當理解，為了以其它方式、并且在某些情況下 更為便利的方式獲得本發(fā)明化合物，本文所提及的各個工藝步驟可以 以不同順序進行，和/或單個反應可在整個合成路線的不同階段進行(即 可以對先前所述與特定反應相關的不同中間體加上取代基和/或對其進 行化學轉化)。這特別取決于以下因素比如存在于特定反應底物上的 其它官能團的性質、關鍵中間體的可獲得性以及欲采用的保護基策略 (如果需要)。很明顯，所涉及的化學類型將影響用于所述合成步驟的試 劑的選擇、所用的保護基的需要及其類型和完成合成的順序。
本領域技術人員還應當理解，雖然可在最終的脫保護階段之前制 得的一些受保護的式I化合物衍生物可能本身不具有藥理活性，但是 它們可非胃腸道給藥或口服給藥，之后在體內代謝從而形成具有藥理 活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物可作為"前藥"描述。此 外， 一些式I化合物可起其它式I化合物的前藥的作用。
所有式I化合物的前藥都包括在本發(fā)明范圍內。
一些上述提及的中間體是新的。根據本發(fā)明的另一方面，在此提 供了
(a) 如上所定義的式II化合物或者其受保護的衍生物，條件是
(i) A表示-J畫S(0)2N(R"b)畫或者-J畫N(R"c)S(0)2國，
(ii) J被畫S(0)2N(R"d)陽或者-N(R"e)S(0)2陽中斷，
(iii ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 國N(R潔)S(O)2隱Z-或者國S(O)2N(R20g)隱Z陽和/或
(iv) Z被-N(r2m)S(0)2陽或者-S(0)2N(r2W)-中斷；
(b) 如上所定義的式IV化合物或者其受保護的衍生物，條件是(OA表示國J誦S(0)2N(R"b)畫或者國J國N(R"c)S(0)2-， (ii) J被畫S(0)2N(R"d)-或者-N(R"e)S(0)2-中斷， (iii ) B 表示-Z-N(R2。c)S(0)2- 、 -Z-S(0)2N(R2°d)-、 -]\(11篇)8(0)2-2-或者畫8(0)21^(1120，2-和/或
(iv) Z被畫N(r加)S(0)2國或者-S(0)2 N(r2W)-中斷；
(c) 如上所定義的式VI化合物或者其受保護的衍生物，條件是
(i) A表示國J-S(0)2N(R"b)-或者國J誦N(R"c)S(0)2畫，
(ii) J被畫S(0)2N(R"d)畫或者畫N(R"e)S(0)2國中斷，
(iii ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 誦N(R譜)S(O)2畫Z鬧或者-S(O)2N(R20，Z隱和/或
(iv) Z被-N(r加)S(0)2畫或者-S(0)2 N(r2W)畫中斷；
(d) 如上所定義的式IX化合物或者其受保護的衍生物，條件是 Ri表示Cw2烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，所述基團包括 至少一個-S(0)2N(R9b)R"和/或-N(R9b)S(0)2R9d基團)；
(e) 如上所定義的式X化合物或者其受保護的衍生物，條件是
(i) A表示-J-S(0)2N(R柳)畫或者-J畫N(R"c)S(0)2畫，
(ii) J被陽S(0)2N(R"d)誦或者-N(R"e)S(0)2-中斷，
(iii ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 -N(R20f)S(O)2畫Z-或者-S(O)2N(R20g)畫Z-和/或
(iv ) Z被畫N(r加)S(0)2-或者-S(0)2 N(r2W)隱中斷；
(f) 如上所定義的式XI化合物或者其受保護的衍生物，條件是 (i ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、
-N(R20f)S(O)2-Z國或者-S(O)2N(R20g)-Z-和/或
(ii) Z被畫N(r2m)S(0)2畫或者-S(0)2 N(r2W)-中斷； (g )如上所定義的式XII化合物或者其受保護的衍生物，條件是
(i) W表示Cm烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，
所述基團包括至少一個-S(0)2N(R9b)R9e和/或-N(R9b)S(0)2R9d基
團)；
(ii) A表示-J-S(0)2N(R柳)-或者-J-N(R"e)S(0)2-，和/或
(iii) J被-S(0)2N(R"d)誦或者-N(R"e)S(0)2-中斷；
(h)如上所定義的式XVII化合物或者其受保護的衍生物，條件(i) W表示Cm烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，
所述基團包括至少一個-S(0)2N(R9b)R9e和/或-N(R9b)S(0)2R9d基 團)；
(ii) A表示-J-S(0)2N(R"b)畫或者-J畫N(R"c)S(0)2畫，
(iii) J被-S(0)2N(R"a)-或者-N(R"e)S(0)2畫中斷，
(iv ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 -N(R20f)S(O)2畫Z-或者-S(O)2N(R2Qg)-Z-和/或
(v ) z被畫N(R20i)S(o)2-或者-S(0)2 N(r2W)-中斷； (i)如上所定義的式XXII化合物或者其受保護的衍生物，條件
是
(i) W表示dw烷基(所述烷基被一個或者多個基團取代，
所述基團包括至少一個-S(0)2N(R9b)R9e和/或-N(R9b)S(0)2R9d基 團)，和/或
(ii) J被國S(0)2N(R"d)-或者-N(R"e)S(0)2陽中斷；
(j)如上所定義的式XXIII化合物或者其受保護的衍生物，條件
是
(i ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、-Z-S(O)2N(R20d)-、 畫N(R20f)S(O)2-Z畫或者-S(O)2N(R聊)畫Z畫和/或
(ii) Z被-N(r加)S(0)2-或者-S(0)2 N(r2W)-中斷； (k)如上所定義的式XXIV化合物或者其受保護的衍生物，條件
是
(i ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、-Z-S(O)2N(R20d)-、 ->[(11201)8(0)2誦2隱或者-8(0)^(1120，2陽和/或
(ii) Z被-N(r2m)S(0)2國或者-S(0)2N(r2W)-中斷；和 (1)如上所定義的式XXVI化合物或者其受保護的衍生物，條件
是
(i) A表示-J畫S(0)2N(R"b)-或者-J誦N(R"c)S(0)2-，
(ii) J被畫S(0)2N(R"d)國或者-N(R"e)S(0)2國中斷，
(iii ) B 表示-Z-N(R20c)S(O)2- 、 -Z-S(O)2N(R20d)-、 隱N(R20f)S(O)2陽Z國或者-S(O)2N(R20g)國Z國和/或
(iv ) Z被畫N(R20i)S(o)2國或者畫S(0)2 N(r2W)畫中斷。
醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，因為它們具有藥理學活性。由此，它們 可以用作藥物。
因此，根據本發(fā)明的另一方面提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。 特別是，本發(fā)明化合物表現出了心肌電生理學活性，例如在下述
測試中i正實的活性D
由此，預期本發(fā)明化合物可用于預防和治療心律失常，并且特別 是心房和心室心律失常。
由此，本發(fā)明化合物可用于治療或預防其中確認心律失常起主要 作用的心臟病或者與心臟病相關的適應征，包^"局部缺血性心臟病、 心臟病驟然發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓塞性病癥。
在心律失常的治療t ,已經發(fā)現本發(fā)明化合物可以選擇性地延遲 心臟復極化和增強不應性。
根據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了治療心律失常的方法，所 述方法包括給藥患有或易患該病癥的人治療有效量的本發(fā)明化合物。 藥物制劑
本發(fā)明化合物通常以藥物制劑的形式口服、皮下、靜脈內、動脈 內、經皮、鼻內給藥、通過吸入給藥或者通過任何其它非胃腸道途徑 給藥，所述藥物制劑是在藥學上可接受的劑型中含有游離堿或者無毒 有機或無機酸加成鹽形式的活性成分。取決于欲進^于治療的病癥和患 者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療心律失常和/或其它心血管病癥的 任何其它藥物聯合使用。特別是，本發(fā)明化合物可以與抗凝血劑聯合 使用。
當在此使用時，術語"抗凝血劑"包括一種選自以下的物質阿 斯匹林、華法林、依諾肝素、肝磷脂、低分子量肝磷脂、西洛他唑、 氯吡格雷、塞氯匹定、替羅非班、阿昔單抗、潘生丁、血漿蛋白組分、 人白蛋白、低分子量葡聚糖、羥乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、鏈 激酶、尿激酶、達肝素、非可司亭、immunoglogulin、銀杏內酯B、 水蛭素、福羅帕泛、羅塞帕泛、比伐,定、硫酸皮膚素mediolanum、 eptilibatide、替羅非班、栓調蛋白、abcxmab、 4氐分子量辟L酸皮膚素 -opocrin、重組人凝結因子VIIa、阿加曲班、戊聚糖鈉、tifacogin、來匹 盧定、地西盧定、OP2000、羅西非班、依諾肝素鈉、人血紅蛋白(Hemosol)、牛血紅蛋白(Biopure)、人血紅蛋白(Northfield)、 抗凝血酶III、 RSR 13、 口服肝磷脂(Emisphere)轉基因抗凝血酶III、 H37695、依諾肝素鈉、mesoglycan、 CTC 111、 bivalirudin及其任何 衍生物和/或組合物。
可以提及的具體抗凝血劑包括阿斯匹林和華法林。
術語"抗凝血劑"還包括凝血抑制因子。
可以提及的凝血抑制因子包括低分子量凝血抑制因子。本領域熟 練技術人員可以理解術語"低分子量凝血抑制因子"，并且其包括任 何將凝血因子抑制至可試驗確定的程度(通過體內和/或體外試驗確定) 的物質(例如化合物)的組合物，并且物質的分子量低于約2，000，優(yōu) 選低于約1,000。
優(yōu)選低分子量凝血抑制因子包括基于低分子量肽、基于氨基酸、 和/或基于肽類似物的凝血抑制因子及其衍生物。
本領域技術人員應當充分理解，術語"基于低分子量肽、基于氨
基酸和/或基于肽類似物的凝血抑制因子"包括具有1 ~ 4個肽鍵的低分
子量凝血抑制因子，并且包^"由綜述論文Claesson in Blood Coagul.
Fibrin. 5， 411(1994)所述的那些低分子量凝血抑制因子以及公開于US
專利No 4，346，078、國際專利申請WO93/11152，
WO 93/18060， WO 93/05069， WO 94/20467, WO 94/29336， WO 95/35309,
WO 95/23609, WO 96/03374， WO 96/06832， WO 96雄49, WO 96/25426， WO 96/32110， WO 97/01338, WO 97/02284， WO 97/15190， WO 97/30708, WO 97/40024， WO 97/46577， WO 98/06740， WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135， WO 97/47299, WO 9S/01422, WO 98/57932， WO 99/29664, WO 98/Q6741, WO 99/37668， WO 99/37611， WO節(jié)7075， WO 9,371， WO 99/28297， WO 99/29670， WO 99/40072， WO 99/54313， WO 96/31504'
WO 00/01704和WO 00/08014;以及歐洲專利申請 648 780,468 231,' 559 046， 641 779， 185 390,526 877， 542 525,195 212， 362 002,364 344， 530 167,293 881， 686 642， 669 317, 601 459和623 596,
中的那些低分子量凝血抑制因子，所有文獻的公開內容在此引入作為 參考。
在本申請中，凝血抑制因子衍生物包括化學修飾衍生物(具活性或者惰性的，如酯、前藥和代謝產物)和任何這些物質的藥學上可接 受的鹽以及溶劑化物(比如水合物)，和任何上述鹽的溶劑化物。
優(yōu)選基于低分子量肽的凝血抑制因子包括熟知為"凝血酶原抑制
劑(gatrans)"的那些凝血抑制因子?？梢蕴峒暗木唧w凝血酶原抑制劑 包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (熟知為伊諾加群)和 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (熟知為美拉加群)(分別參見國際專 利申請WO 93/11152和WO 94/29336和其中包含的略語表)。
國際專利申請WO 97/23499 7>開了多種可以作為有效凝血抑制因 子前藥的化合物。所述前藥具有以下通式
RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-Rb 其中Ra表示H、千基或者Cw。烷基，Rb (其替換脒基單元Pab-H中 的一個氫原子)表示OH、 OC(O)RC或者C(O)ORd, Re表示d.n烷基、 苯基或者2-萘基，和Rd表示d-u烷基、苯基、Cw烷基苯基或者2-萘基。優(yōu)選的化合物包括RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Ra 表示千基或者烷基，例如乙基或者異丙基，特別是 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-PabOH?；钚阅种埔蜃幼陨砉_于WO 94/29336中。
根據本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，其中包括與藥 學上可接受的添加劑、稀釋劑或者載體混合的本發(fā)明化合物。
在人類治療中，本發(fā)明化合物的合適的日劑量為在口服給藥時 為約0.005~50.0 mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005 ~ 15.0 mg/kg體重。在人類治療中，本發(fā)明化合物的優(yōu)選日劑量為在口月l 給藥時為約0.005~20.0 mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005 ~ 10.0mg/kg體重。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們能夠有效抗心律失常。
本發(fā)明化合物還具有以下優(yōu)點與現有技術中已知的化合物相比， 它們可能更為高效、毒性更低、活性范圍更寬(包括表現出任何I類、 II類、III類和/或IV類活性的組合(尤其是除III類活性以外還有I類 和/或IV類活性))、更有效、作用持續(xù)時間更長、產生更少的副作 用(包括更低的前心律失常，例如折返點發(fā)生率)、更易于吸收或者具 有其它有用的藥理學性能。生物試驗
試驗A
在麻醉豚鼠中的主要電生理學作用
使用體重為500 1000g的豚鼠。在實驗前將動物飼養(yǎng)至少一周， 在此期間它們可以自由攝取食物和自來水。
通過腹膜內注射戊巴比妥(50 - 60 mg/kg)來進行麻醉，并且將導管 插入一支頸動脈內(用于記錄血壓和采集血樣)和一支頸靜脈內(用 于輸注藥物)。將針狀電極置于四肢上以記錄ECGs(lead 11)。將熱敏 電阻置于直腸中并且將動物放置在加熱墊上，把直腸溫度設置為37.5-38.5 "C。
進行氣管切開術，使用小動物通風機給動物人工換氣(空氣)， 將血液氣體設置為該類動物的正常范圍內。為了降低自主影響，在開
始試驗前15分鐘，將頸口中的兩條迷走神經都切斷，并靜脈內給予0.5 mg/kg普萘洛爾。
通過左側胸廓切開術暴露出左心室心外膜，并且在左心室壁上應 用記錄單相動作電位(MAP)的專門設計的吸入電極。將電極保持在 能夠記錄可接受的信號的位置上，否則它將移動至新的位置。將雙極 電極夾在左心房上。用定制的恒電流刺激器進行調步(1 ms持續(xù)時間， 舒張閾的兩倍)。在每次研究的五分鐘時間內，將心臟的節(jié)律定步為 超出正常竇速率30秒鐘。
在每次30秒定步頻率的最后IO秒和之后的竇節(jié)律分鐘的最后10 秒期間，在個人電腦上收集MAP信號、血壓和leadIIECG(采樣頻率 1000 Hz和每次采樣周期為10秒)。使用定制程序對信號進行處理 (PharmLab v4.0 )。
在定步和竇旋律期間，測試操作由間隔3分鐘的兩次基準對照記 錄組成。在第二次對照記錄后，將第一次劑量的測試物以0.2mL/kg的 體積輸注到頸靜脈導管內，輸注30秒。三分鐘后開始定步，并進行新 的記錄。前次劑量給藥五分鐘后，給藥下一劑量的測試物質。在每次 實驗期間連續(xù)給藥6~ 10次。 數據分析
在該分析中測定的多個變量中，選擇3個變量作為比較和選擇活 性化合物的最重要變量。所選的3個變量是在定步期間在75%再極化的MAP持續(xù)時間，在定步期間的心房-心室(AV)傳導時間(定義為心 房跳動與心室MAP開始之間的時間間隔)和心搏率(定義為竇節(jié)律期 間的RR間隔)。對心臟收縮和心臟舒張血壓進行測定，以判斷麻醉 動物的血動力學狀態(tài)。此外，對ECG進行檢查以獲知心律失常和/或 形態(tài)的改變。
將兩個對照記錄的平均值設定為零點，并且將測試物連續(xù)給藥后 記錄的作用表示為該值的百分比變化。通過將這些百分比值相對于每 個記錄前施用的累積劑量繪圖，可構建劑量-反應曲線。通過這種方法， 每個實驗可以產生3條劑量反應曲線， 一條關于MAP持續(xù)時間， 一條 關于AV傳導時間， 一條關于竇頻率(RR時間間隔)。對用一種測試物 進行的所有實驗的平均曲線進行計算，并從平均曲線中推導出效力值。 在這些實驗中的所有劑量-反應曲線都是通過線性連接所獲得的數據點 來構建。使用與基準相比將MAP持續(xù)時間延長10%的累積劑量作為 評價測試物的III類電生理學效力的指數(Dn))。 試驗B
用于檢測HERG通道阻斷劑的111)+-流量測定
在心臟快速延遲整流器電流1&作用下，人類ether-a-go-go相關基 因(HERG)編碼柵極電壓K+通道。利用基于穩(wěn)定表達HERG-頻道的 中國倉鼠卵巢細胞去極化誘發(fā)的111)+-流量的高流通量官能測定，對 HERG通道阻斷的ICso值進行確定。
在補充有10% FBS和0.6 mg/mL潮霉素B的Ham F12 (Life Technologies 31765-027 )中對細胞進行培養(yǎng)并且其通常每周繁殖兩次。 為了進行試驗研究，將細胞以15,000細胞/孔的密度置于Falcon, 384-孔組織培養(yǎng)-處理黑色-壁清潔-底部板的板中，并且隨后在細胞培養(yǎng)培 養(yǎng)器中，在37t:下將其培養(yǎng)過夜。
培養(yǎng)過夜之后，對細胞板進行洗滌并且將111)+-負載緩沖液(含有 Rb+的生理緩沖液)加入其中。然后將細胞板配藥3小時，隨后對其進 行洗滌。在上述洗滌之后，將試驗化合物加入其中。然后再將細胞板 培養(yǎng)10分鐘，并且在此次培養(yǎng)之后，增加外部K+濃度以對細胞進行 去極化和對HERG通道進行活化。在對升高的K+濃度曝置十分鐘后， 將上清液轉入新的微板中，以隨后利用原子吸收光語分析對Rb+含量 進4亍測定。將基本Rb+流量(僅僅接收洗滌緩沖液的孔中的上清液中的Rb+ 含量(mg/L)定義為100%抑制作用，并且將受激的Rb+流量(僅僅 暴露于升高的外部鉀濃度的孔的上清液中的Rb+含量(mg/L))定義 為0%抑制作用。
化合物活性表示為
A:容納試驗化合物+升高的外部K+的孔中的Rb+含量。
B:基本Rb+流量。
C:受激的Rb+流量。
本發(fā)明通過以下實施例進行i兌明。
實施例
一般實驗操作
質"i普在以下一種儀器上進^^己錄MUX(8)LCT、 ZQ質i普儀和 Quattro micro, 都得自于Waters Micromass。
LC國MS:使用Agilent 1100 Series Modules或者Waters 1525泵， 在ACT ( Advanced Chromatography Technologies ) ACE C8 3x50 mm 3 m上用梯度洗脫進4亍分離。
樣品使用Waters 2700 Sample Manager進行注射。
流動相應用5% ~95%乙腈的一般梯度。
使用含有10 mM乙酸銨或者5mM甲酸銨/5 mM甲酸的緩沖液。 質譜通過轉換正負離子化模式，用裝備有電噴射界面 WatersZQ2000或者Waters ZMD進行記錄。通過Agilent 1100 PDA 或者Waters 2996 DAD對UV光譜進行收集和通過Sedere Sedex 55或 者75收集汽化的光散射(ELS)信號。
使用MassLynx軟件進行數據收集和評價。
NMR和13 NMR測定在BRUKER ACP 300和Varian 300、 400、 500和600 Mercury、 Unity plus和Inova光語儀上進行，力頻率分另'J 在300、 400、 500和600 MHz下進行操作，和13 C頻率分別在75.4、 100.6、 125.7和150.9 MHz下進4亍操作。取決于光譜是否易于解析，在光謙中可以或者不必指出旋轉異構
體。除非另有說明，化學位移以ppm給出，同時溶劑作為內標。 中間體的合成
以下中間體不能市場購買到，因此通過如下所述方法對其進4亍制備。
制備A
44(2S)-3-『7-(2-氨乙基)-9-氣雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基l-2-羥基丙
氧基i芐腈
將2-(7-(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(2.9 g, 6.56 mmol;參見 WO01/28992 )溶于DCM( 30 mL )中。將三氟乙酸(22.2 g， 194.7 mmol) 加入其中并將所得溶液攪拌2小時。在減壓下對上述混合物進行濃縮、 將其再溶解于甲苯和乙腈中并且在真空中再次對其進行濃縮。將所得 產品混合物溶于乙腈(50mL)中，和將固體K2C03( 9.7 g, 10.2 mmol) 加入其中。將上述混合物過濾并且在減壓下對其進行濃縮。
然后，將所得混合物再溶解于EtOAc和NaHC03飽和溶液的混合 物中。所得混合物用DCM提取兩次，對合并的有機提取物進行干燥 (Na2S04)和蒸發(fā)，從而得到1.6 g (68.7%)標題化合物。 制備B
4-{3-『7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基l丙氧基〗芐腈 鹽酸鹽
(i) (2-{7-(3"4-氰基苯氣基、丙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3國
基l乙基)氨基甲酸叔丁酯
將4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)丙氧基l芐腈(6.5 g， 0.0226 mol;參見WO01/28992 )和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(6 g， 0.0271 mol;參見WO 01/28992 )溶于80 mL無水乙腈中。
將無水碳酸鉀(4.68 g， 0.034 mol)加入其中，并且在60"C下將上 述混合物攪拌過夜。將另一份2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.53 g， 0.0113 mol)加入其中并且在65。C下將該反應加熱過夜。然后，將上述反應混 合物過濾并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。使用曱醇-氯仿作為洗脫 液，通過柱色i普對上述所得產品進行純化，從而得到為黃色固體的亞 標題化合物(4.5g)。(ii) 4-{3-7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1丙氧基} 卡腈鹽酸鹽
將(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3國 基卜乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.5 g, 0.0104 mol;參見以上步驟(i)) 加入到HC1的二氧六環(huán)溶液中。在室溫下將該反應攪拌2小時，在此 之后對反應混合物進行過濾，并且用二氧六環(huán)、隨后用乙醚對所得固 體進行洗滌并且對其進行干燥，從而得到為白色固體的標題化合物 (3.89g)。 制備C
{2-『9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.1壬-3-基1乙基}叔丁基氨基曱酸酯鹽酸
(i) 2-溴乙基叔丁基氨基甲酸酯
在O"C和N2氣氛下，在3小時期間內，向冷卻的三光氣(76 g， 0.256 mol， 0.75當量)的無水DCM(150mL)溶液中滴加加入叔丁基胺(25 g， 0.3418 mol， 1.0當量)、DMAP(2.08g， 0.017 mol, 0.05當量) 和三乙胺(67.1g, 0.6836 mol， 2.0當量)的無水DCM (100 mL )混 合物。在上述混合物完全加入之后，在室溫下將所得反應混合物攪拌 12小時。將上述反應混合物冷卻至O'C并且將2-溴乙醇(106.8 g， 0.854 mol, 2.5當量)加入其中。然后，在室溫下對上述反應混合物進行攪 拌6小時，隨后用水對其進行稀釋和用DCM對其進行提取。合并的有 機層用鹽水洗滌、用無水Na2S04干燥并且然后在減壓下進行濃縮。在 減壓下對上述所得殘余物進行蒸餾，從而得到為無色液體的亞標題化 合物氨基曱酸酯。產量28 g。
(ii ) (2-f7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基l乙基〗叔丁基氨基 曱酸酯
在N2氣氛下，將3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬烷二鹽酸 化物(8 g, 0.0275 mol， 1.0當量；參見WO01/28992 ) 、 2-溴乙基叔 丁基氨基甲酸酯(9.23 g， 0.0412 mol, 1.5當量)和熔融K2C03 (18.96 g， 0.1375 mol, 5.0當量)的無水乙腈(120 mL )混合物在70'C下攪 拌過夜。然后，將上迷反應混合物冷卻至室溫、過濾并且在減壓下對 其進行濃縮。所得殘余物在硅膠上(使用92 : 8DCM :甲醇作為最終洗 脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到亞標題化合物(5g, 43%)。(mn2-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基l乙基l叔丁基氨基曱酸酯
將(2-[7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基I乙基)叔丁基氨 基甲酸酯(5g;參見以上步驟(ii))溶于無水二氧六環(huán)(50mL)中， 并且將所得溶液冷卻至0"C。在持續(xù)攪拌下，向上述溶液中滴加加入 100 mL飽和有HC1的無水二氧六環(huán)。在室溫下將此反應混合物攪拌1 小時。將二氧六環(huán)小心地倒出，所得吸濕性固體沉淀用無水乙醚洗滌 兩次，然后在真空下干燥，從而得到為白色固體的二鹽酸化物。將上 述鹽溶于無水甲醇(100 mL)中，然后向其中加入10%確巴碳。在H2 氣氛下將上述所得混合物攪拌12小時。將反應混合物濾過Celite , 所得濾液在減壓下進行濃縮并且在高真空下對所得固體進行干燥，從 而得到為淺黃色固體的標題化合物。產量3.8 g。 制備D
l-『3-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)丙?；鵯二氫吲哚-5-腈鹽酸
(i) 5溴-2,3-二氫-lH-吲哚
將NaBH3CN (19.3 g， 0.3061 mol)分成三份加入到冷卻的(15 °C )的5-溴吲咮(20 g， 0.10 mol)的冰醋酸(500 mL )溶液中，并且 在此溫度下將其攪拌2小時。上述反應混合物用水幹滅、冷卻、并且 用氫氧化鈉顆粒對其進行堿化。然后用乙醚對其進行提取。所得有機 層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、濃縮并且在硅膠上通過柱色語進 行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產量20g。
(ii) 5-溴-l-(三氟乙?；?二氫吲哚 將5-溴畫2，3-二氫國lH曙p引哚(20g， 0.1010 mol;參見以上步驟(i))
引入到DCM (100 mL)中并且將其冷卻至0"C。將三氟乙酸酐(42.42 g, 0.2020 mol)滴加加入到上述反應混合物中，然后將其攪拌30分鐘。 所得反應混合物用水幹滅并用乙酸乙酯對其進行萃取。所得有機層用 水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥、濃縮并且在硅膠上通過柱色譜進行純 化，從而得到為白色固體的亞標題化合物。產量28 g。
(iii) l-(2,2，2-三氟乙?；?-2，3-二氫-lH-吲咮-5-腈
將l畫(5-溴畫2，3畫二氬畫lH畫P引咮-l隱基)-2，2，2畫三氟乙酮(19 g， 0.0646 mol;參見以上步驟(ii))溶于DMF ( 50 mL )中。然后，將CuCN(8.68 g， 0.0969 mol)加入其中，并且在160"C下將所得反應混合物 攪拌4天，隨后將其冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙酸乙酯進行提取。 所得有機層用水和鹽水洗滌、用辟b酸鈉干燥并且然后在減壓下進4亍濃 縮。通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的亞標 題化合物。產量13 g。
(iv) 2,3-二氫-lH-丐l哚-5畫腈
將l-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3-二氫-lH-吲哚-5-腈(13 g, 0.0542 mol; 參見以上步驟(iii))溶于THF (100 mL )中，然后將l。/。NaOH加 入其中。在室溫下攪拌5小時后，反應混合物用乙酸乙酯進行提取。 所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且將溶劑蒸發(fā)，從而得 到為淺黃色固體的亞標題化合物。產量8g。
(v ) l-(3-氯丙酰基)-2,3-二氫-lH-丐l咮-5-腈
在0。C下，向2,3-二氬-lH-丐l哚-5-腈(8g， 0.0556 mol;參見以上 步驟(iv))的DCM (50mL)溶液中加入N，N國二曱基苯胺(13.5 g， 0.1112 mol),隨后向其中加入2-氯丙酰氯(8.46g, 0.0667 mol )。將 上述反應混合物攪拌3小時，隨后用水對其進行稀釋和用DCM對其進 行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉干燥并且然后在減壓 下進行濃縮。在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到 為淺黃色固體的亞標題化合物。產量10.5 g。
(vi ) 7-f3-氧代-3-(5-氰基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)丙基卜9-氧雜-3,7-二 氮雜二環(huán)『3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯
將l-(3-氯丙?；?-2，3-二氫-lH-吲哚-5-腈(3.07 g， 0.031 mol;參 見以上步驟(v) ) 、 9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1I壬烷-3-甲酸叔丁酯
(3 g， 0.031 mol;參見WO 01/28992 )和碳酸鐘(6.43 g， 0.0465 mol) 置入無水乙腈(30mL)中，并且在氮氣氣氛和6(TC下將其攪拌過夜。 然后，將上述反應混合物過濾并且在減壓下對其進行濃縮，從而得到 粗產品。然后，使用甲醇的DCM溶液作為洗脫液，通過柱色譜對上述 產品進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物。產量5g。
(vii) 1-『3-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基)丙?；?二氫吲哚-5-腈鹽酸鹽
將7-[3-氧代-3-(5-氰基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)丙基-9-氧雜-3，7隱二 氮雜二環(huán)[3.3.1壬烷-3-甲酸叔丁酯(5 g， 0.017 mol;參見以上步驟(vi))加入到飽和有HC1氣體的50mL二氧六環(huán)中。然后在氮氣氣氛下，在 室溫中將該混合物攪拌1小時。對所得固體過濾并且用醚對其進行洗 滌，然后在真空下對其進行干燥，從而得到4.42 g為灰白色固體的標 題化合物。 制備E
4-氰基-N-『2"9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l苯磺酰胺
(i) N-(2-溴乙基)-4-氰基苯磺酰胺
向2-溴乙胺溴化氫化物(12.2g, 0.0595 mol)的無水二氯甲烷(100 mL)冰冷溶液中加入三乙胺，并且將該混合物攪拌15分鐘。將二氯 甲烷中的4-氰基苯磺酰氯(10g, 0.0486 mol)滴加加入其中。在室溫 下繼續(xù)攪拌l小時。上述反應混合物用二氯甲烷進行稀釋、用水洗滌、 隨后用鹽水洗滌和然后用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)并且在石油醚中對 所得殘余物進行結晶，從而得到12.5g為淺黃色固體的亞標題化合物。
(ii) 7-『2-(4-氰基苯磺酰氨基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬烷 -3-曱酸叔丁酯
在60t:下，將N-(2-溴乙基)-4-氰基苯磺酰胺(5 g， 0.017 mol;參 見以上步驟(i))、9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬烷-3曱酸叔丁酯(3.96 g， 0.0173 mol;參見WO01/28992 )和碳酸鉀(3.6 g， 0.025 mol)的 乙腈(50mL)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物過濾并且在減壓下 將溶劑蒸發(fā)，從而得到粗產品，通過柱色譜(使用甲醇的氯仿溶液作 為洗脫液)進行純化，從而得到為淺黃色固體的亞標題化合物(5g)。
(iii) 4-氰基-N-2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3丄ll壬-3-基)乙基l苯磺酰 胺
將7-[2-(4-氰基苯磺酰氨基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1-壬 烷-3-曱酸叔丁酯(5g;參見以上步驟(ii))吸收在飽和有HC1氣體 的30mL二氧六環(huán)中。將此混合物攪拌l小時，之后將二氧六環(huán)傾倒 出，剩余的固體用乙醚進行洗滌，從而得到標題化合物的HC1鹽。然 后，將上述鹽吸收在DCM-NaHC03 (200 mL， 1:1)中并且在室溫下 將所得混合物攪拌1小時。化合物用二氯曱烷進行提取、用水和鹽水 洗滌以及用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，從而得到3.4g為白色固 體的標題化合物。 制備F4-{2-7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基1乙氧基}芐腈 三鹽酸化物
(i) (2-{7-(2-(4-氰基苯氧基)乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯雙乙酸鹽
在乙腈(200 mL)中，將[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基) 乙基]氨基甲酸叔丁酯、2，4，6-三甲基苯磺酸鹽(lO.lg， 21.3mmol;參 見WO 02/83690 )與4-(2-溴乙氧基)節(jié)腈(5.37 g, 23.7 mmol )和K2C03 (7.44 g, 74.6 mmol)混合。將上述混合物回流過夜，隨后將另外的 K2C03 (2.88 g， 21 mmol)加入其中，和將所得混合物再另外回流8 小時。對所得反應混合物進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法(kromasil C8， 100x500 mm， CH3CN/NH40Ac-緩沖液與0.2%甲酸；梯度40~80%乙 腈)對由此獲得的產品進行純化。對所得產品進行冷凍干燥，由此雙 乙酸鹽得到分離。(10.8g，產率94.5%)
(ii) 4-{2-7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1乙氧基}
芐腈三鹽酸化物
將鹽酸(140 mmol， 35 mL 4 M的二氧六環(huán)溶液)加入到(2-{7-[2-(4陽 氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲 酸叔丁酯的雙乙酸鹽(10.75 g， 20 mmol;參見以上步驟(i))的二 氧六環(huán)(50mL)冰冷漿液中。在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。再 將65 mL ( 260 mmol) 4 M HC1溶液加入其中，在此之后將所得反應 混合物攪拌三小時，然后對其進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于水中并且 用乙醚對其進4亍洗滌。對水相進行冷凍干燥，從而得到8.3 g (97%) 為白色固體的標題化合物。
NMR (D20): S 2.78 (m, 4 H), 3.22 (叫4 H), 3.(55 (叫2 H)， 3.71 (仁J= 4.6 Hz， 2 H)， 3.91 (m, 2 H), 4.36 (bs， 2 H)， 4.57 (t^ J = 4.6 Hz， 2 H), 7.16 (d， J-9Hz), 7.79 (d，J=9Hz).
13C NMR (D20): S 33,2， 52.4， 53.0,53.4， 53.9， 59.2, 63.7， 101.4， 113.1， 117.6, 132.3,158.5.
制備G
4-(2-溴乙基)-l, 2-二(二氟曱氧基)苯(i) 3,4-二(二氟甲氧基)苯曱醛
將3,4-二鞋基苯甲醛(20 g, 0.144 mol )和碳酸鉀(40 g， 0.2898 mol) 吸收在無水DMF(1L)中并且將其冷卻至-78"C。裝配Dewar冷凝器 并且使氟利昂氣體(CHC1F2)流通通過反應混合物1小時。在85C下 將該反應混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)和所得殘余物在硅膠 上(使用石油瞇的乙酸乙酯溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化， 從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物。產量11 g。
(ii) 曱基三苯基碘化磷
向三苯基膦(30 g, 0.114 mol)的苯(200 mL )溶液中滴加加入 碟代曱烷(11 ml, 0.1756 mol)，并且在氮氣氣氛下將所得溶液在室 溫下攪拌15分鐘。為無色固體的亞標題化合物得到形成，將其過濾并 且隨后進行干燥。產量30 g。
(iii) 1,2-二(二氟曱氣基)-4-乙烯基苯
將叔丁醇鉀(6.7g, 0.0683 mol)吸收在無水THF ( 25 mL )中， 并且在O'C下，在氮氣氣氛中將其攪拌15分鐘。然后，將曱基三苯基 碘化磷(27.6g， 0.0683 mol;參見以上步驟(ii))加入其中，隨后將 3，4-二(二氟甲氧基)苯甲醛(8 g, 0.034 mol;參見以上步驟(i))加 入其中。然后，在室溫下將此反應混合物攪拌1小時，隨后用水將其
猝滅。在減壓下將有機溶劑蒸發(fā)和用二氯曱烷對水層進行提取。將溶 劑蒸發(fā)之后，所得殘余物在硅膠上(使用石油醚的乙酸乙酯溶液作為 洗脫液)通過柱色i普進行純化，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合 物。產量6.5 g。
(iv) 2-『3，4-二(二氟甲氧基)苯基l乙醇
向1，2-二(二氟甲氧基)-4-乙烯基苯(10 g, 0.0431 mol;參見以上 步驟(iii))的25mLTHF溶液中滴加加入硼化氫-甲硫醚配合物(10 mmol; 10 mL 1 M的THF溶液)。在60"C下將所得混合物攪拌1小 時，隨后將其冷卻至室溫。通過加入幾滴水將過量硼化氫分解，并且 使所得混合物與2 M NaOH ( 100 mL )的50% H202 ( 87 mL )溶液一 起回流1小時。然后，上述混合物用二氯甲烷進行提取、用水以及隨 后用鹽水洗滌并且用辟b酸鈉干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為 淺黃色液體的亞標題化合物。產量6g。
(v) 4-(2-溴乙基)-l,2-二f二氟甲氧基)苯將2-[3，4-二(二氟甲氧基)苯基乙醇(6g， 0.024 mol;參見以上步 驟(iv ))和三苯基膦(12.6 g， 0.048 mol)吸收在二氯甲烷(100 mL ) 中并且將上述溶液冷卻至0t:。將CBr4(15.9g, 0.048 mol)的二氯甲 烷溶液滴加加入其中，并且在氮氣氣氛下，在室溫中將上述混合物攪 拌過夜。將所得反應混合物過濾，在減壓下對所得濾液進行濃縮和在 硅膠上(使用20%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對 所得殘余物進行純化，從而得到為黃色液體的標題化合物。產量5.2 g。 制備H
4-氟-N-〖2-(9-氧雜-3， 7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基)-乙基卜苯磺酰胺
(i) N-(2-溴-乙基)-4-氟-苯磺酰胺
在0t:下，將4-氟苯磺酰氯(8g， 0.0411 mol)滴加加入到2-溴乙 胺溴化氫(10.27 g， 0.0501 mol))和三乙胺(14.3 ml， 0.1029 mol) 的無水二氯曱烷(100ml)溶液中，并且在氮氣氣氛下，在室溫下將其 攪拌1小時。所得反應混合物用水進行稀釋并用乙酸乙酯進行提取。 所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將 溶劑蒸發(fā)，從而得到為液體的亞標題產品。產量11 g。
(ii) 742-(4-氟-苯磺酰氨基)乙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯
在氮氣氣氛中，在60t:下將N-(2-溴-乙基)-4-氟-苯磺酰胺(7 g， 0.0179mol;參見以上步驟(i))和9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷 國3-甲酸叔丁酉旨(11.2 g， 0.159 mol;參見WO01/28992 )和K2C<33 ( 9.7 g， 0.0798 mol)的無水乙腈(50 mL )懸浮液攪拌過夜。將所得反應混 合物分配在鹽水和乙酸乙酯之間。所得有機層用鹽水洗滌并且用辟u酸 鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后^f吏用7%乙酸乙酯的石油醚溶 液作為洗脫液，在硅膠上運行柱色謙分離，從而得到為固體的亞標題 化合物。產量4g。
(iii) 4-氟-N-〖2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.:U壬-3-基)-乙基l苯磺酰胺 鹽酸鹽
在室溫下，將在二氧六環(huán)中的HC1 (50 ml)加入到7-[2-(4-氟-苯 磺酰氨基)-乙基I-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1j壬烷-3-甲酸叔丁酯(4 g; 參見以上步驟(ii))的無水二氧六環(huán)(50 ml)中，并且在室溫下將 上述反應混合物攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾4斤出，用無水乙醚對沉淀固體進行洗滌(三次)和在真空下對其進行干燥，從而得到為淺黃色
固體的標題化合物。產量3.55 g 制備I
4-氰基-N-曱基-N-『2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基)-乙基l苯磺 酰胺鹽酸鹽
(i) 4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺
在氮氣氣氛中，在0lC下將在50ml無水DCM中的4-氰基苯磺酰 氯(6g, 0.0297 mol)加入到N-甲基乙醇胺(2.67g， 0.0356 mol)和 三乙胺7.49g， 0.0742 mol)的無水二氯曱烷(75 ml)溶液中，并且在 室溫下將其攪拌2小時。反應混合物用水幹滅并用二氯甲烷對其進行 萃取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減 壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到固體粗產品。然后用石油醚對該固體進行
洗滌(三次)和在真空下對其進行干燥，從而得到為白色固體的亞標 題化合物(5.18g)。
(ii) 4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺酰胺
將無水DMSO (5.03 g, 0.0465 mol)加入到草酰氯(4.1g， 0.0323 mol)的無水DCM(IOO ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下 將其攪拌30分鐘。在室溫下，將4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺 酰胺(5.17g， 0.0215 mol;參見以上步驟(i))的無水DCM ( 30 ml) 加入其中，并且在室溫下將其繼續(xù)攪拌2小時。在-78。C下，用三乙胺 (10.85 g)將上述反應混合物猝滅并且使其緩緩升至室溫。將10%檸 檬酸加入其中，和用二氯甲烷對化合物進行提取。合并的有機層用水 和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到 為黃色油的亞標題化合物(4.97 g)。該化合物可以直接用于下一步驟，
不需要對其進行進一步純化。
(iii) 7-{2-(4-氰基-苯磺?；?-甲基-氨基1-乙基}-9-氧雜-3, 7-二氮雜二 環(huán)3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯
在室溫下，將步驟(ii)產品4-氰基-N-甲基-N-(2-氧代-乙基)-苯磺 酰胺(4.97 g )和9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬烷-3-曱酸叔丁酯(4.95 g;參見WO 01/28992 )和乙酸(1.7 ml)的無水二氯曱烷(50 ml)混 合物攪拌3小時，然后將其冷卻至O"C。將NaBH3CN ( 1.96 g， 0.0312 mol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下對其繼續(xù)進行攪拌過夜。用水將上述反應混合物猝滅、用二氯甲烷進行提取、用水和鹽水洗滌 并且用硫酸鈉對其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)和在硅膠上(使用
28%的乙酸乙酯石油醚洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化， 從而得到液體亞標題化合物(2.2 g)。 (iv)4-氰基-N-曱基-N-2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)-乙基l 苯磺酰胺鹽酸鹽
將步驟(iii)產品7-{2-[(4-氰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-乙基}-9-氧 雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(2.2 g)溶于二氧六環(huán)(10 ml)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將HC1的二氧六環(huán)溶液(飽和， 20ml)逐滴加入其中。將溶劑傾倒出，所得沉淀固體用無水乙醚進行 洗滌(三次)并且在真空下干燥，從而得到為白色粉末的標題化合物 (2g)。 制備J
442-『7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基卜乙氧基芐
膛
(i) (3-{7-(2國(4-氰基畫苯氧基)乙基1-9畫氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬國3陽
基l丙基)氨基曱酸叔丁酯
在N2氣氛中，在60"C下，將4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬—3-基)-乙氧基]-千腈(6.5g, 0.02 mol，參見WO 01/28992 ) 、 (3畫溴 -丙基)-氨基甲酸叔丁酯(6.0g， 0.025 mol)和無水K2C03 ( 13.08 g, 0.0946 mol)的40 ml無水乙腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾 過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠上(使用20%乙 酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化， 從而得到為液體的亞標題化合物(3.5g)。
(ii) 442-〖7"3-氨基-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基卜乙氧
將二氧六環(huán)(15 ml,飽和有HC1氣體)加入到(3-{7-[2-(4-氰基-苯氧基)-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸 叔丁酯(3.5g，得自于以上步驟(i))的5ml無水二氧六環(huán)溶液中， 并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將二氧六環(huán)傾倒出， 將沉淀固體過濾并且用無水乙醚洗滌(三次)和在真空下對其進行干 燥，從而得到為白色粉末的標題化合物的HC1鹽(1.7g)。制備K
4_{3-『7-(3-氨-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1-丙氧基l芐 腈鹽酸鹽
(i) (3國{7-『3國(4陽氰基-苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬陽3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
該亞標題化合物類似于以上制備J(i)進行制備，但是使用4-3-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)-丙氧基-芐腈替換4-[2-(9-氧雜 -3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)-乙氧基]-節(jié)腈(參見WO 01/28992 )。
(ii) 4-{3-7"3-氨基丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基1-丙氧 基V節(jié)腈鹽酸鹽
將得自于以上步驟(i)的(3-{7-[3-(4-氰基-苯氧基)-丙基]-9-氧雜 -3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5 g)吸收在 25 ml 二氧六環(huán)(用HC1氣體飽和)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下 將其攪拌30分鐘。將二氧六環(huán)傾倒出，所得固體用乙醚洗滌(3次) 并且在真空下干燥，從而得到為白色粉末的標題化合物(2.8g)。 制備L
4-氰基-N-3-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)-丙基l苯磺酰胺鹽 酸鹽
(i) N-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯磺酰胺
在0"C下，將4-氰基苯磺酰氯(5 g, 0.0248 mol)滴加加入到3-溴丙胺氫溴酸鹽(6.61 g， 0.0302 mol)和三乙胺(6.26 g, 0.062 mol) 的無水二氯甲烷(50ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其 攪拌過夜。反應混合物用水猝滅并用二氯甲烷對其進行萃取。合并的 有機層用水、鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)， 從而得到固體亞標題化合物(6.39g)。該化合物直接用于下一步驟， 不需要進行進一步純化。
(ii) 7-『3-"-氰基-苯磺酰氨基)-丙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬 烷-3-曱酸叔丁酯
在N2氣氛中，在601:下將N-(3-溴-丙基)-4-氰基-苯磺酰胺(6.39 g， 0.021 mol;參見以上步驟(i) ) 、 9畫氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3丄l壬烷隱3國 甲酸叔丁酯(4.32g， 0.0189 mol;參見WO 01/28992 )和無水K2C03 (10.16 g， 0.0735 mol)的無水乙腈(70 ml)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進4于濃縮。在珪膠上 (使用50%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘
余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(4.29g)。 (iii) 4-氰基-N-3-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)-丙基卜苯磺酰
胺鹽酸鹽
將7-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-甲酸叔丁酯(4.29 g,參見以上步驟Oi))吸收在20 ml二氧六 環(huán)中，將40 ml二乙醚(用HC1氣體飽和)加入其中，并且在氮氣氣 氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將溶劑傾倒出。所得固體用二乙醚 進行洗滌(4次)并且在真空下進行干燥，從而得到為白色固體的標題 化合物(5.3 g )。 制備M
4-『7-(3-氨-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基甲基l-芐腈鹽酸
逸
(i) 7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬烷-3-甲酸叔丁酯 在N2氣氛中，在60X:下，將4-溴甲基芐腈(10g， 0.054 mol)、
9國氧雜國3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬烷-3畫甲酸叔丁酯(11.5g， 0.0439 mol; 參見WO01/28992 )和K2C03 (21.2 g， 0.153 mol)的200 ml無水乙 腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得 濾液進行濃縮。所得殘余物在硅膠上(使用10%乙酸乙酯的石油醚溶 液作為洗脫液)通過柱色譜進行純化，從而得到為無色液體的亞標題 化合物(10g)。
(ii) 4-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基-曱基)芐腈鹽酸鹽 將得自于以上步驟(i)的7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)
3.3.1卜壬烷-3-甲酸叔丁酯(10 g)吸收在15 ml二氧六環(huán)(用HC1氣 體飽和)中并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將二氧六 環(huán)傾倒出，將所得沉淀固體濾出、用無水乙醚洗滌(4次)并且在真空 下對其進行干燥，從而得到粉末標題化合物HC1鹽(7.5g)。該化合 物可以直接沒有于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii) {347-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1-丙基卜 氨基曱酸叔丁酯
在N2氣氛中，在60t:下，將4- (9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基-曱基)-節(jié)腈鹽酸鹽(6.8g, 0.021 mol;得自于以上步驟(ii))、 (3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.93g， 0.017 mol)和無水K2C03 (8.24 g， 0.059 mol)的27 ml無水乙腈懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物 濾過celite，在減壓下對所得濾液進行濃縮，從而得到為淺色液體的亞 標題化合物(7.5 g )。 (iv) 4-7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基曱基l芐 腈鹽酸鹽
將{3-[7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基]-丙 基}-氨基曱酸叔丁酯(7g，得自于以上步驟(ii))吸收在50ml二氧 六環(huán)(用HC1氣體飽和)中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌 l小時。將二氧六環(huán)傾倒出，將所得沉淀固體濾出、用乙醚洗滌(4次) 并且在真空下對其進行干燥，從而得到粉末標題化合物(6.5g)。 制備N
4-{2-〖7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1-乙氧基卜3-氟-芐腈鹽酸鹽
(i) 4溴-2-氟苯酚
將溶解于乙酸(300 ml)中的溴(68.7 ml, 1.339 mol)逐滴加入 到2-氟苯酚(150g， 1.339 mol)的乙酸(1300 ml)冷卻溶液中，并且 在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。用亞硫酸氫鈉水溶液將上述反 應混合物猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。合并的有機層用水和鹽 水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體 4-溴-2-氟苯酚(210 g)。該化合物可以直接沒有于下一步驟，不需要 對其進行進一步純化。
(ii) 4-溴-2-氟-l-茴香醚
在O'C下，將碘代曱烷(182.1ml， 1.319 mol)加入到充分攪拌的 4陽溴-2-氟苯酚(210 g， 1.099 mol，得自于以上步驟(i))和K2C03 (303.92 g， 2.19 mol)的無水丙酮(1.7L)懸浮液中，并且在氮氣氣 氛下，在6(TC下將上述混合物繼續(xù)攪拌兩天。將上述反應混合物過濾 并且在減壓下將溶劑濃縮，從而得到液體4-溴-2-氟-苯甲醚(225 g)。 該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iii) 3-氟-4-曱氧基芐腈
在120X:下，將4-溴-2-氟-l-茴香醚(107 g， 0.5244 mol，得自于以上步驟(ii) ) 、 CuCN ( 70.4 g， 0.7866 mol)的無水DMF ( 150 ml) 混合物攪拌過夜。將上述反應混合物冷卻至室溫、用水稀釋并且用乙 酸乙酯對其進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其 進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用3%乙酸乙酯的石油醚溶液 作為洗脫液，在硅膠上運行柱色譜分離，從而得到為固體的亞標題化 合物(24.4g)。
(iv) 3-氟-4-羥基-芐腈
在-78"C下，將BBr3 (23 ml， 0.242 mol)加入到3畫氟國4誦甲氧基-千腈(24.4 g, 0.16 mol)的二氯甲烷(200 ml)溶液中，并且在室溫 下將其繼續(xù)攪拌過夜。在-78X:下將另一份BBr3 (23 ml， 0.242 mol) 加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下繼續(xù)將其攪拌2天。反應混 合物用冰水猝滅并用二氯甲烷進行萃取。合并的有機層用水和鹽水洗
滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到20 g固體 亞標題化合物。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進 一步純化。
(v) 4-(2-溴-乙氧基)-3-氟芐腈
在氮氣氣氛中，在60"C下將3-氟-4-羥基芐腈(20g， 0.1459 mol, 得自于以上步驟(iv))、無水K2C03 ( 40.33 g， 0.2918 mol)和1，2畫 二溴乙烷(76.8 ml, 0.8754 mol)的無水DMF (150 ml)懸浮液攪拌5 天。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上 (使用2%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余 物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(21.6g)。
(vi) 7-2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬 烷-3-曱酸叔丁酯
在N2氣氛中，在601C下，將4-(2-溴-乙氧基)-3-氟-芐腈(21.6g， 0.0885 mol，得自于以上步驟(v) ) 、 9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬烷-3-曱酸叔丁酯(21.1g， 0.07965 mol;參見WO 01/28992 )和無水 K2C03 (48.9 g, 0.354 mol)的200 ml無水乙腈懸浮液攪拌5天。將 上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾液進行濃縮。在硅膠 上(使用27%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得 殘余物進行純化，從而得到固體亞標題化合物(20.5g)。
(vii) 3-氟-4-〖2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基)-乙氧基卜芐腈鹽酸化物鹽酸鹽
將7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬烷-3-曱酸叔丁酯(20.5 g，得自于以上步驟(vi))吸收在20ml二 氧六環(huán)中，將100ml二氧六環(huán)(用HC1氣體飽和)加入其中，并且在 氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌1小時。將溶劑傾倒出，所得沉淀固 體用無水二乙醚進行洗滌(4次)并且在真空下進行干燥，從而得到固 體亞標題化合物HC1鹽(21g)。 (viii)(2-r7-『2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11 壬_3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氣氛中，在601C下，將中間體3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基)-乙氧基卜節(jié)腈鹽酸化物(5g， 0.0137 mol,得自于 以上步驟(vii))和2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(3.98 g 0.0178 mol，參 見WO 01/28992 )和碳酸鉀(7.57 g， 0.0548 mol)的無水乙腈(100 ml) 懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在減壓下對所得濾 液進行濃縮。在硅膠上(使用5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)通 過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為油的亞標題化合物(4.6 g)。
(viv) 4-{2-7"2-氨基-乙基、-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1國乙 氣基V3-氟-芐腈三氟乙酸鹽
將(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.6g，得自于以上步驟(viii)) 吸收在無水二氯曱烷(20 ml)中，并且將其冷卻至O'C。將三氟乙酸
(75ml)逐滴加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混 合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑和三氟乙酸蒸發(fā)，從而得到為油的 亞標題化合物TFA鹽(7.6 g )。
(x) 44247-(2-氨基-乙基)-9-氣雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1-乙氧 基l-3-氟-芐腈鹽酸鹽
將4-{2-[7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基卜乙 氧基}-3-氟-芐腈三氟乙酸鹽(8.3 g, 12.3 mmol，得自于以上步驟(viv)) 溶于二氧六環(huán)(15 ml)中。在攪拌的同時，將HC1 (15ml， 4M 二氧 六環(huán)溶液)加入其中，從而形成HCl-鹽沉淀。將該鹽濾出并且干燥、 溶于水中和進行冷凍干燥。產量3.6g固體標題化合物。制備o
4畫{2-7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1-乙氧基}-3陽 氟-芐腈鹽酸鹽
(i) (3-溴-丙基)-氨基曱酸叔丁酯
在氮氣氣氛中，在0lC下將(Boc)20 (13.5g, 0.062 mol)逐滴加入 到3-溴丙胺氫溴酸鹽(15 g, 0.0688 mol )和三乙胺(13.89 g， 0.1376 mol) 的無水二氯曱烷(125 ml)溶液中。在室溫下將此反應混合物攪拌1 小時并且用水將其猝滅。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對 其進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用5%乙酸乙酯的石油醚溶 液作為洗脫液，在硅膠上進行純化，從而得到為黃色油的亞標題化合 物(11.6g)。
(ii) (3-r7-2-"-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3丄l
壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氣氛中，在60X:下，將中間體3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙氧基]-爺腈鹽酸化物鹽酸鹽(5 g, 0.0137 mol, 得自于以上步驟N( vii))和(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.24 g 0.0178 mol，得自于以上步驟(i))和碳酸鉀(7.57 g, 0.0548 mol)的無水 乙腈(100 ml)懸浮液攪拌過夜。將上述反應混合物濾過celite并且在 減壓下將溶劑濃縮。在硅膠上(使用5%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫 液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為黃色油的亞標題 化合物(5.8 g )。
(iii) 4-。-『7-0-氨基-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基卜乙氧 基卜3-氟-爺腈TFA-鹽
將(3-{7-2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基卜丙基)-氨基甲酸異丙酯(5.8g，得自于以上步驟(ii)) 吸收在無水二氯甲烷(25ml)中并且將其冷卻至0C。將三氟乙酸(75 ml)逐滴加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物 攪拌2小時。在減壓下將溶劑和三氟乙酸蒸發(fā)，從而得到為油的亞標 題化合物TFA鹽(9 g )。
(iv) 4-{2-7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基1-乙氧 基K3-氟-芐腈鹽酸鹽
將4-{2-[7-(3-氨基-丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基-乙氧基}畫3陽氟國卡腈TFA-鹽(7.79 g， 11.3 mmol，得自于以上步驟(iii)) 溶于二氧六環(huán)(15 ml)中。將HC1 (14 ml 4M 二氧六環(huán)溶液)加入其 中。由此產生HC1鹽沉淀，將二氧六環(huán)傾倒出，并且向所得固體中加 入二氧六環(huán)(10 ml),隨后加入HC1 (4ml二氧六環(huán)'溶液)。將溶劑 傾倒出，并且在真空下對固體進行干燥。將固體溶于水(5ml)中并且 對其進行冷凍干燥，從而得到2.98g標題化合物。
制備P
2-(9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基)-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺
(i) 2-氯-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺
在氮氣氣氛中，在-5X:下，將氯乙磺酰氯(4.8 g， 0.029 mol)逐 滴加入到4-氨甲基節(jié)腈曱磺酸鹽(7g, 0.029 mol)和吡啶(24ml)的 無水二氯甲烷(25ml)溶液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌2天， 然后將其分配在水和二氯甲烷之間。合并的有機層用水和鹽水洗滌并 且用疏酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上(使用1%甲醇 的氯仿溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得 到固體亞標題化合物和乙烯磺酸4-氰基-節(jié)基酰胺(3.4g)的混合物。 該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii) 7-2-(4-氰基-芐基氨磺?；?-乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11 壬烷-3-曱酸叔丁酯
在氮氣氣氛中，在60t:下，將步驟(i)中間體(3.4g， 0.013 mol)、 9-氧雜畫3，7畫二氮雜二環(huán)[3.3.1I壬烷-3畫甲酸叔丁酯(3.49 g， 0.013 mol; 參見WO 01/28992 )和碳酸鉀(4.54 g， 0.033 mol)的無水乙腈(50 ml ) 懸浮液攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進 行濃縮。在硅膠上(使用1%甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液)通過柱 色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物(2.2g)。
(iii) 7-〖2-(4-氰基-芐基氨磺?；?-乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)〖3.3.11 壬烷-3-曱酸叔丁酯
將7-2-(4-氰基-芐基氨磺酰基)-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬烷-3-甲酸叔丁酯(2.2 g，得自于以上步驟(ii))吸收在無水二氧六 環(huán)(5 ml)中，將15 ml 二氧六環(huán)(用HC1氣體飽和)加入其中，并 且在室溫下將其攪拌30分鐘。將沉淀固體濾出、用無水二乙醚進行洗滌(三次)并且最后在真空下進行干燥，從而得到為固體的標題化合
物(1.96g)。 制備O
4"2-溴乙基)-l，2-二氟苯
(i) 1,2-二氟-4-(2-甲氣基-乙烯基)-苯
在氬氣氣氛中，在-30r:下，將叔丁氧鉀(11 g， 0.098 mol)加入 到在150 ml無水THF中的甲氧基甲基三苯基氯化轔(31.12 g， 0.091 mol )中，并且將上述混合物攪拌1小時。在相同溫度下，將在60 ml THF 中的3，4-二氟苯甲醛(10 g， 0.07 mol)滴加加入其中，并且在室溫下 將其繼續(xù)攪拌3小時。用100ml水和150ml石油醚對上述反應混合物 進行處理并且將其濾過celite。將有機層分離，所得水層用石油醚
(2x100 mL)進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行 干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用7%乙酸乙酯的石油醚溶液作為 洗脫液，在硅膠上進行純化，從而得到為無色液體的亞標題化合物(5.5g)。
(H) (3,4-二氟-苯基)-乙醛
向1，2-二氟-4-(2-曱氧基-乙烯基)-苯(5.5 g, 0.032 mol，得自于以 上步驟(i))的80ml丙酮溶液中加入66m13 (M) HC1，并且在45 "C下將上述混合物攪拌4小時。在減壓下將丙酮蒸發(fā)，并且將所得殘 余物分配水和醚之間。所得有機層用NaHC03、鹽水洗滌并且用硫酸 鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體亞標題化合物(5.5 g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(m) 2-(3,4-二氟-苯基)-乙醇
在0。C下，將NaBH4 (1.46 g, 0.038 mol)加入到(3，4畫二氟陽苯基)畫 乙醛(5.5g， 0.35mol，得自于以上步驟(ii))的90ml乙醇溶液中， 并且在室溫下將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余 物分配在50 ml 1 N HC1和50 ml 二乙醚之間。所-得有機層用水洗滌、 用硫酸鈉干燥并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到液體亞標題化合物
(5.5 g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步 純化。
(iv) 4-(2-溴-乙基)-l,2-二氟苯
將100"C下，將2-(3，4-二氟-苯基)-乙醇(5 g， 0.032 mol,得自于以上步驟(iii) )、 51.84 ml(49%， 0.64 mol) HBr的乙酸溶液和5 ml 硫酸的混合物攪拌4小時。將上述反應混合物傾倒入冰中并且用二乙 醚對其進行提取。所得有機層用NaHC03、水洗滌并且用辟b酸鈉進行 干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠 上對其進行純化(三次)，從而得到為液體的標題化合物(1.8g)。 制備R
4-溴甲基-3-氟-芐腈
(i) "-溴-2-氟-苯基)-曱醇
向4-溴-2-氟苯甲醛(25 g, 0.123 mol)的曱醇(250 ml)溶液中 加入NaBH4 ( 7.02 g， 0.1847 mol)，并且在室溫下將上述反應混合物 攪拌2小時。用25ml水對上述反應混合物進行稀釋，并且在減壓下將 溶劑蒸發(fā)。用乙酸乙酯對上述化合物進行提取，所得有機層用水和鹽 水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為油 的亞標題化合物(25g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對 其進行進一步純化。
(ii) 3-氟-4-羥基甲基芐腈
在氮氣氣氛中，在90t:下，將(4-溴-2-氟-苯基)-曱醇(25g， 0.122 mol，得自于以上步驟(i) ) 、 Zn(CN)2 ( 9.7 g， 0.085 mol)和Pd(PPh3)4 (7.04 g， 0.006 mol)的無水DMF (150 ml)懸浮液攪拌過夜。對上 述反應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使 用25%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色謙對所得殘余物 進行純化，從而得到為白色固體的亞標題化合物(13g)。
(iii) 4-溴甲基-3-氟芐腈
將四溴化碳(5.7 g， 0.172 mol)的無水二氯甲烷(150 ml)溶液 加入到3-氟-4-羥基甲基千腈(13g, 0.086 mol,得自于以上步驟(ii)) 和三苯膦(45g， 0.172 mol)無水二氯甲烷(50 ml)溶液中，并且在 氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌過夜。用水將上述反應混合物猝滅、 用二氯甲烷進行提取、用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉對其進行干燥。 在減壓下將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上(使用10%乙酸乙酯的石油醚溶液作 為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余物進行純化，從而得到為灰白色固 體的標題化合物(8g)。 制備S2-(2-溴-乙氧基)-l ,3-二氟苯
在氮氣氣氛中，在6(TC下，將2，6-二氟苯酚(18g， 0.385 mol)、 1，2-二溴乙烷(71.6 ml, 0.83 mol)和K2C03 (47.86 g， 0.3463 mol) 的無水乙腈(190ml)懸浮液攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并 且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用7%乙酸乙酯的石油醚溶 液作為洗脫液)通過柱色語對所得殘余物進行純化，從而得到為無色 油的標題化合物(20.8g)。 制備T
4-(3-溴-丙氧基)-3,5-二氟芐腈
在氮氣氣氛中，在室溫下，將2，6-二氟-4-氰基苯盼(6 g ， 0.038 mol )、 1，3-二溴丙烷(46.9 g， 0.23 mol)和無水碳酸鉀(8 g， 0.058 mol)的 無水DMF (50ml)混合物攪拌過夜。在減壓下將溶劑除去，在硅膠上 (使用4%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜對所得殘余 物進行純化，從而得到為液體的標題化合物(9.6g)。 制備U
4-(3-溴-丙氧基)-3-氟芐腈
(i) 3-氟-4"3-羥基-丙氧基)-芐腈
在氮氣氣氛中，在60t:下，將4-氰基-2-氟苯酚(5g， 0.0365 mol; 得自于以上制備N(iv) )、 3-溴丙醇(10.15 g， 0.073 mol )和碳酸鉀 (7.6g， 0.054 mol)的無水丙酮(50 ml)混合物攪拌過夜。對上述反 應混合物進行過濾并且在減壓下對溶劑進行濃縮。在硅膠上(使用5% 乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色諳對所得殘余物進行純 化，從而得到為固體的亞標題化合物(5.5g)。
(ii) 4-(3-溴丙氣基)-3-氟芐腈
在OX:下，將PBr3 (8.14 g， 0.03 mol)逐滴加入到3-氟-4-(3-羥基 丙氧基)-芐腈(5.5 g， 0.028 mol，得自于以上步驟(i))的四氯化碳 (50ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將其攪拌過夜。用水 將上述反應猝滅并且用二氯甲烷對其進行提取。所得有機層用水和鹽 水洗滌、用硫酸鈉干燥并且然后在減壓下將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物在 硅膠上(使用6%乙酸乙酯的石油醚溶液作為洗脫液)通過柱色譜進行 純化，從而得到為液體的標題化合物(4.3 g)。 制備U甲磺酸2-(2,6-二氟-苯基)-乙酯
(i) 甲基-2,6-二氟苯基乙酸酯
將H2S04 (濃硫酸，0.75 ml)加入到(2,6-二氟-苯基)-乙酸(14 g， 0.0814 mol)的無水甲醇(160 ml)溶液中，并且在室溫下將其攪拌過 夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余物分配水和乙醚之間。所 得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在減壓下將溶劑蒸 發(fā)，從而得到16 g為淺黃色液體的甲基-2，6-二氟苯基乙酸酯。該化合 物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii) 2-(2,6-二氟-苯基)-乙醇
在0TC下，將LAH ( 4.7 g 0.129 mol)的無水二乙醚(400 ml)溶 液加入到攪拌的甲基-2，6-二氟苯基乙酸酯(16g， 0.086 mol，得自于以 上步驟(i))的無水二乙醚(80ml)懸浮液中，并且在氮氣氣氛中， 在室溫下將其攪拌2小時。用水和NaOH將上述反應混合物猝滅，并 且對其進行過濾。所得水層再次用1.5NHC1溶液進行酸化并且用二乙 醚進行提取。所得有機層用水和鹽水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。在 減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為液體的2-(2，6-二氟-苯基)乙醇(13.5g)。 該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。 (m)甲磺酸2-(2,6-二氟-苯基)-乙酯
在0。C下，將甲磺酰氯(10.76 g， 0.094 mol)加入到2-(2，6-二氟苯 基)乙醇(13.5g， 0.085 mol，得自于以上步驟(ii))和三乙胺(12.93 g， 0.128 mol)的二氯甲烷(135 ml)溶液中，并且在氮氣氣氛中將其 攪拌3小時。用水將上述反應猝滅、用二氯甲烷提取、用硫酸鈉干燥 并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為油的標題化合物(18g)。 制備V
l-(2-溴乙基)-4-三氟曱基苯 (i) l-(2-曱氧基-乙烯基)-4-三氟曱基苯
在氬氣氣氛中，在-30"C下，將叔丁氧鉀U3.46g， 0.120mol)加 入到在150 ml無水THF中的曱氧基曱基三苯基氯化轔(38.30 g， 0.112 mol )中，并且將上述混合物攪拌1小時。在相同溫度下，將在60 ml THF 中的4-三氟曱基苯甲醛(15.0g， 0.086 mol )滴加加入其中，并且在室 溫下將其繼續(xù)攪拌3小時。用100 ml水和150 ml石油醚對上述反應混 合物進行處理并且將其濾過celite。將有機層分離，所得水層用石油醚(2x100 mL)進行提取。合并的有機層用鹽水洗滌并且用辟u酸鈉進行 干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠 上對其進行純化，從而得到為無色液體的亞標題化合物(10.5g)。該 化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(ii) (4-三氟曱基-苯基)-乙醛
向l-(2-甲氧基-乙烯基)-4-三氟甲基苯(10.5 g， 0.052 mol，得自于 以上步驟(i))的158ml丙酮溶液中加入107.3ml3MHCl，并且在 45。C下將其攪拌4小時。在減壓下將丙酮蒸發(fā)，并且將所得殘余物分 配水和醚之間。所得有機層用NaHC03、鹽水洗滌并且用辟u酸鈉進行 干燥。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到為淺黃色液體的亞標題化合物 (9.4 g)。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步 純化。
(iii) 2-(4-三氟甲基苯基)-乙醇
在0。C下，將NaBBU(2g， 0.055 mol)加入到(4-三氟甲基-苯基)隱 乙醛(9.4g, 0.05 mol,得自于以上步驟(ii))的154 ml乙醇溶液中， 并且在室溫下將其攪拌過夜。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，并且將所得殘余 物分配在50mllNHCl和50ml乙醚之間。所得有機層用水洗滌、用 硫酸鈉干燥并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)，從而得到10 g液體亞標題化合 物。該化合物可以直接用于下一步驟，不需要對其進行進一步純化。
(iv) l-(2-溴-乙基)-4-三氟曱基苯
在100。C下，將2-(4-三氟甲基苯基)-乙醇(10g， 0.053 mol，得自 于以上步驟(iii) )、 86 ml (1.06 M) HBr的乙酸溶液和10 ml硫酸 的混合物攪拌4小時。將上述反應混合物傾倒入冰中并且用二乙醚對 其進行提取。所得有機層用NaHC03、水洗滌并且用硫酸鈉進行干燥。 在減壓下將溶劑蒸發(fā)，隨后使用石油醚溶液作為洗脫液在硅膠上對其 進行純化，從而得到5g為液體的標題化合物。 制備W
甲磺酸2-(4-二氟曱氧基-苯基)-乙酯
(i) l-二氟曱氧基-4-((E,Z)-2-甲氧基-乙烯基)-苯(E/Z比例-3:2)
將曱氧基甲基三苯基氯化轔(6.69g， 19.5mmol)的THF( 200 mL ) 懸浮液冷卻至大約-20X:。在5分鐘時間內，將n-BuLi (在己烷中為 2.5 M, 7.2 mL, 18 mmol)分份加入其中，并且將所得橙紅色反應混合物再另外攪拌15分鐘。在-10t:下，將4-二氟甲氧基苯甲醛(2.58g, 15.0mmo1)的THF ( 50 mL )溶液加入其中，并且在該溫度下將所得 反應混合物攪拌30分鐘，然后在室溫下將其攪拌19小時。將水(IOO mL)加入其中，并且在減壓下對反應混合物進行濃縮。用乙酸乙酯對 剩余的水相進行提取(2x100 mL)，并且將有機相合并，用水(2x100 mL)和鹽水(100mL)洗滌、用Na2S04干燥并且在真空下進4亍濃縮。 通過在硅膠上重復色譜法三次，對上述粗產品進行純化(HorizonTM， BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M， 40x150 mm.洗脫液3%的 乙酸乙酯庚烷溶液)。將純組分合并并且在真空中對其進行濃縮，從 而得到1.60g為無色油的標題化合物(53%)。 1H-NMR (500 MHz^ CDC13): S 7.56 (2H，次要異構體)，7.20 (2H，主要
異構體)，7.03 (4 2H^次要異構體)，7.02 " 2H，主要異構體)，7.00 " l氏主要異構體)，6.47仏1H，次要異構體)，6.47 (t 1H，主要異構體)， 6.14 (4 1H，次要異構體)，5.78 (4 l玩主要異構體)，5.20 (4 l玨次要 異構體),3.78(s,3H,次要異構體),3.69(s，3Ii主要異構體)
(ii) (4-二氟曱氧基苯基)-乙醛
向l-二氟甲氧基-4-((E，Z)-2-甲氧基乙烯基)-苯(E/Z比例~3 : 2，)
(1.58g， 7.9mmo1，得自于以上步驟(i))的丙酮(20 mL)溶液中
加入3MHC1 (3.7mL, ll.lmmol)，并且在45°C下將上述溶液攪拌
4小時。在減壓下進行濃縮之后，將水(25mL)加入到所得殘余物中，
用二乙醚對上述水相進4亍提取(2x50 mL)。合并的有機相用飽和
NaHC03水溶液(50 mL )和鹽水(50 mL )洗滌、用Na2S04干燥并
且在真空中進行濃縮，從而得到1.32 g為黃色油的粗產品，純度大約
為80%。該粗產品直接用于隨后的還原步驟，不需要進行進一步純化。 1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 9,76 (仁1H)， 7.21 (d, 2H), 7,13 (d, 2H)， 6.51
(UH)，3,70(d,2H)
(iii) 2-f4-二氟甲氧基苯基)-乙醇
將(4-二氟甲氧基苯基)-乙醛(1.22 g， 6 mmol;得自于以上步驟(ii)) 的乙醇(20 mL )溶液冷卻至On 。將硼氪化鈉(0.27 g， 7.2 mmol) 加入到上述溶液中，并且在0。C下將所得反應混合物攪拌2小時，隨后 在室溫下將其攪拌16小時。在減壓下進行濃縮之后，所得殘余物用二乙醚(50 mL )和1 M HC1 ( 50 mL )進行稀釋。將各相分離，所得有 機相用水(50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌、用Na2S04干燥并且在真 空中進行濃縮。通過在硅膠上重復色譜法兩次，對上述粗產品進行純 化(Horizon , BiotageTM的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M， 40x150 mm. 洗脫液梯度25~40%的乙酸乙酯庚烷溶液)。在真空中進行濃縮， 從而得到0.62g為淡黃色油的亞標題化合物(50%)。
1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.22 (d, 2H), 7,07 (4 2H)， 6.48 (t, 1H),
3.88~3.80 (m， 2H), 2,85 (t， 2H), 1.55 (邁，br， 1H)
(iv)曱磺酸2-"-二氟曱氧基苯基)-乙酯
將2-(4-二氟甲氧基苯基)-乙醇(0.582 g， 3.09 mmol，得自于以上 步驟(iii))的二氯甲烷(8mL)溶液冷卻至0"C。將三乙胺(0.52 mL， 3.7mmo1)加入其中，隨后將曱磺酰氯(0.26 mL, 3.4 mmol)的二氯 曱烷(2 mL )溶液加入其中，在0"C下將上述反應混合物攪拌90分鐘。 用二氯曱烷(40 mL )對上述反應混合物進行稀釋，所得有機相用水(2
x30 mL)和鹽水(30 mL)洗滌、用Na2S04干燥并且在真空中進行 濃縮，從而得到0.78 g為無色油的標題化合物(95%)。
1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.23 (d, 2H)， 7.09 (4 2H)， 6.49 (t> 1H), 4.40
ft 2H), 3.05 (t， 2H)， 2.89 (s, 3H)
制備X
1- (3-溴丙氧基)-2-氟苯
在80t:下，將2-氟苯酚(2.24g， 20.0mmo1) 、 1，3國二溴丙烷(20.3 mL, 200 mmo1)和碳酸鉀(2.76g， 20.0 mmol)的乙腈(30 mL )混 合物加熱過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在真空中對濾液進行 濃縮，從而得到4.70 g為淡黃色油的標題化合物，純度大約為80%。 該產品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行進一步純化。
1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.11-7.03 (叫2H)， 6.99 (叫1H)， 6.91 (叫
1H)， 4.18仏2H)， 3.64 (t> 2H), 235^2.31 (邁,2H)
制備Y
2- (3-溴-丙氧基)-l ,4-二氟-苯
在80t:下，將2，5-二氟苯酚(2.60g， 20.0mmo1) 、 1，3-二溴丙烷(20.3 mL, 200 mmol)和碳酸鉀(2.76 g， 20.0 mmol)的乙腈(30 mL )
混合物加熱過夜。對上迷反應混合物進行過濾并且在真空中對濾液進
行濃縮，從而得到4.82g為淡黃色油的標題化合物，純度大約為80%。
該產品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行進一步純化。 1H-NMR (500 MHz， CDC13): S 7.01 (m, 1H), 6.72 (叫1H), 6.59 (m， 1H),
4.15 (t， 2H), 3.62 (t, 2H)， 2.39-2.31 (m, 2H) 制備Z
4-(3-溴-丙氧基)-l,2-二氟-苯
在751C下，將3，4-二氟苯酚(2.60g， 20.0 mmol) 、 1，3-二溴丙烷 (20.3 mL， 200 mmol )和碳酸鉀(2.76 g, 20.0 mmol)的乙腈(30 mL ) 混合物加熱過夜。將上述反應混合物過濾并且在真空下對濾液進行濃 縮。所得粗產品在硅膠上通過色譜法進行純化。(HorizonTM, BiotageTM 的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M， 40 x 150 mm.洗脫液3%的乙酸乙酯 庚烷溶液。在真空中進行濃縮，從而得到4.35 g為無色油的標題化合 物，純度為大約90%。
1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.06 (d《1H)， 6.73 (m， 1H)， 6.60 (m， 1H)， 4.05 (t^ 2H)， 3.59 (t^ 2H), 2.33~2.27 (m， 2H)
制備A A
l-f3-溴丙氧基)-3-氟苯
在80t:下，將3-氟苯酚(2.24g, 20.0mmo1)、 1，3-二溴丙烷(20.3 mL， 200mmo1)和碳酸鉀(2.76 g， 20.0 mmol )的乙腈(30 mL )混
合物加熱過夜。將上述反應混合物過濾并且在真空下對濾液進行濃縮。 所得粗產品在硅膠上通過色語法進行純化。(HorizonTM， BiotageTM 的閃蒸系統(tǒng)，柱Flash 40+M, 40 x 150 mm.洗脫液3%的乙酸乙酯 庚烷溶液，在真空中進行濃縮，從而得到3.68 g為無色油的標題化合 物，純度為大約75%。該產品直接用于隨后的反應步驟，不需要進行 進一步純化。
1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.25 (m， 1H)， 6.75-6.63 (取2H)， 4.12 (t 2H)， 3.62 (t 2H)， 2.38-2.31 (取2H)
制備AB
曱磺酸2-(4-氟-芐氧基)-乙酯(i) 2-(4-氟芐氧基)-乙醇
在15分鐘時間內，向氳化鈉(1.9g60。/o的礦物油懸浮液，用庚烷 進行洗滌)的THF (20mL)懸浮液中分份加入乙二醇(19.9 g， 0.32 mol)。在室溫下將上述反應混合物攪拌2小時，然后將其加熱至80 。C。將芐基溴(6.05 g， 32.0 mmol)的THF ( 30 mL )溶液加入到上 述溶液中，并且在85"C下將所得反應混合物攪拌3.5小時。冷卻至室 溫后，將飽和NH4C1 (75 mL)加入其中并且將各相分離，所得水相用 二乙醚進行提取(3 x 75 mL )，合并的有機相用飽和NH4C1水溶液(75 mL)和鹽水(75mL)進行洗滌、用MgS04干燥并且在真空下進行濃 縮，從而得到6.83 g為油的亞標題化合物(95%)，純度大約為卯％。 1H-NMR (500 MHz, CDC13): S 7.33~7.28 (m, 2H)， 7.06~7.00 (叫2H), 4.51
(s, 2H)， 3.77—3'72 (叫2H)， 3.60~3.55 (m, 2H)， 2.23 (叫1H)
(ii) 曱磺酸2-f4-氟-芐氧基)-乙酯 將2-(4-氟千氧基)-乙醇(5.11 g， 30.0mmo1,得自于以上步驟(i))
的二氯甲烷(60 mL)溶液冷卻至-10"C。將三乙胺(5.0mL， 36 mmol) 加入其中，隨后將甲磺酰氯(3.78 g， 33.0mmo1)加入其中，并且在-5 "C下將上述反應混合物攪拌2小時。用二氯甲烷(200 mL)對上述反 應混合物進行稀釋，所得有機相用水(2x75 mL)和鹽水(75 mL ) 洗滌、用MgS04干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到7.16g為黃色 油的標題化合物(96%)。
1H-NMR (500 MHz, ODCl3): S 7-33—7.28 (m， 2H), 7.07—7.01 (m， 2H), 4.54 (s, 2H)， 4.41"4.37 (m， 2H)， 3.76~3.71 (m， 2巧，3.09 (s, 3H)
制備AC
4-{『7-(2-氨基乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)〖3.3.11壬-3-基1曱基}-芐腈鹽 酸鹽
(i) {2-〖7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1乙基)氨 基甲酸叔丁酯
將碳酸鉀(3.82 g， 27.6 mmol)加入到[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基)乙基氨基曱酸叔丁酯(5.00 g, 18.4 mmol)和4畫(溴甲 基)千腈(3.61 g， 18.4 mmol)的乙腈(150 mL )混合物中。將上述反 應混合物加熱回流過夜、冷卻至室溫、過濾并且蒸發(fā)。將所得殘余物溶于二氯甲烷(lOOmL)中、用水洗滌并且用MgS04對其進行干燥。通過制備HPLC進行純化，從而得到7.04 g為一當量乙酸鹽和一當量甲酸鹽的亞標題化合物(78%)。
lH NMR (500 MHz, CD3OD) S 8.49 (1 H， bs)' 7.77 (2 H, d)， 7.5S (2 H' d),4.15 (2 H,邁)，3.75 (2 H， s)， 3.69 (2 H, m), 3.46 (2 H， t)， 3.33 (2 H, m), 3.16(2 H， t) 3,09 (2 g m)， 2.76 (2 H m)， 1.96 (3氏s)， L44 (9 H, s).
47-(2-氨基乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1甲基卜芐腈鹽酸鹽
將HC1的乙酸乙酯飽和溶液(200 mL )加入到{2-[7_(4-氰基千基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的乙酸和甲酸鹽(7.00 g， 14.2 mmol)的冰冷漿液中。在室溫下將上述反應混合物攪拌3小時，在此之后將其過濾并且用乙酸乙酯對所得的固體進行洗滌。真空干燥，從而得到6.12g (96%)標題化合物與一當量剩余的乙酸乙酯。
^ NMR (500 MHz， D20) S 7.95 (2氏d)， 7.71 (2d), 4.48 (2H， s)， 4.31(2 H, m), 3.69 (2 H,邁)，3.52 (2氏m)， 3.20 (4 m)， 2.77 (4 H，邁).
制備AD
曱磺酸2-苯并dl異喁唑-3-基-乙酯
(i) 2-苯并dl異喁唑-3-基-乙醇
在0X:下，向苯并[d]異嗜唑-3-基-乙酸(0.86 g, 4.85mmo1)的無水THF ( 40 mL )溶液中滴加加入硼化氫二曱硫配合物(0.58 mL， 10M， 5.8 mmol)。使得上述混合物升溫至室溫并且將其攪拌過夜。將MeOH (10mL)小心地加入其中，并且當氣體產生停止時，在輕微回流下將該混合物加熱4小時。在真空中對該反應混合物進行濃縮，并且將剩余物溶于二氯甲烷(20 mL)中。將Na2C03水溶液(20 mL )加入其中，并且用二氯甲烷對所得水層進行提取(3x20 mL)。合并的有機層用Na2S04進行干燥并且在真空下進行濃縮。在硅膠上通過色譜法對所得粗產品進4亍純化，從而得到537 mg ( 67.8% )標題4匕合物。
13C NMR (125.7 MHz， CDC13) S 163.06， 156.92, 130.27, 123.65, 121.98，
121.65， 110.10， 60.34， 29.01(ii)曱磺酸2-苯并『dl異嶠唑-3-基-乙酯
在0。C下，向2-苯并d異p惡唑-3-基-乙醇(0.537 g， 3.29 mmol，得自于以上步驟(i))和三乙胺(0.55mL, 3.95 mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.31 mL， 3.95 mmol)。將該反應混合物攪拌l小時，然后用水(2x20mL)和鹽水(20mL)對其進行提取。所得有機層用Na2S04進行干燥并且在真空中進行濃縮，從而得到818mg (98%)標題化合物。
& NMR (500 MHz， CDC13) 5 7.73 (1H, d), 7.61 (2H,邊)，7,37 (1H, m)，
4.73 (2H, t), 3.49 (2H, t)， 3.01 (3H, s)
制備AE
曱磺酸2-(2-氟-苯基)-乙酯
在-5"C下，向2-(2-氟苯基)-乙醇(4.00 g， 28.5 mmol )和三乙胺(6.36mL, 45.7 mmol)的二氯甲烷(15 mL )溶液中加入甲磺酰氯(2.88 mL,37.1mmo1)。將上述混合物攪拌4小時，并且使其緩緩升溫至室溫。用二氯曱烷對上述混合物進行稀釋并且用1 M HC1和水對其進行提取。所得有機層用Na2S04干燥并且在真空下進行濃縮。所得粗產品通過柱色i普進行純化，使用二氯甲烷作為洗脫液，從而得到5.88 g( 94.4%)標題化合物。
JH NMR (400 MHz, CDC13) S 7.28-7.22 (2H, m), 7.12-7.02 (2H， m)， 4.42(2H, t), 3.10 (2H， t)， 2.88 (3H， s)
實施例實施例1
N-(2-r7-〖(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基}乙基)-l-苯基曱磺酰胺
將4-{(28)-3-[7-(2-氨乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基陽2-羥基丙氧基)芐腈(0.096 g, 0.28 mmol;參見以上步驟制備A )溶于比例為1 : 2的DCM :乙腈(3 mL )中。將三乙胺(0.17 g， 1.68 mmol)加入其中，隨后將苯基甲磺酰氯(0.068 g, 0.36 mmol)加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌過夜，同時向其中加入K2C03 (0.38g， 2.77mmol)以確保三乙胺在反應混合物中處于游離堿的形式。將上述反應混合物過濾并且在減壓下對所得濾液進4于濃縮。通過制備HPLC進行純化，從而得到O.lg (72%)標題化合物。!H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.64^7.66 (2H， d)， 7.3&7.43 (5H， m)， 7 05-7.07 (2R m), 4.41 m)， 4.17 (2H, m)， 4.08 (2H,邁)，3.62-3.7 (2H, m)，3.12-3.4 (8H, m)， 2.72-2.86 (2H，邁)，2.46~2.59 (2氏m).
實施例2
N"247-『2-(3,4-二 f 二氟甲氧基)苯基)乙基卜9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基1乙基}-4-氰基苯磺酰胺
在氮氣氣氛中，在60C下，將4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬誦3陽基)乙基畫苯磺酰胺(0.3 g， 7.5 mmol;參見以上制備E )、4-(2-溴-乙基)-l，2-二(二氟甲氧基)苯(0.26 g, 9 mmol;參見以上制備G)和碳酸鉀(0.41 g, 30 mmol)的混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行過濾并且在減壓下將溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜對所得殘余物進行純化，使用甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，從而得到為白色固體的標題化合物。產量0.23 g。
13C NMR (75 MH2) S 144.5,142.31 140.52,132.78,127.51， 126.91,12253，122.34， 119.23,11729,116.02， 115.76， 112.29, 68.14， 67 J0， 66.72， 61.22，5634， 55,35,54.48,53.33， 39,07, 38.74， 31.39
實施例3
4-氰基-N-(2-f7-『2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基V乙基卜苯磺酰胺
通過微波輻射，對4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬畫3國基)-乙基]-苯碌酰胺二鹽酸化物(0.164 g， 0.40 mmol，參見以上制備E )、曱磺酸2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基酯(0.128 g， 0.48 mmol，得自于以上制備W )、碳酸鐘(0.210 g， 1.52 mmol )和水(O.lmL )的乙腈(4mL)混合物進4亍加熱(160'C， 15 min)。將固體物質濾出并且將所得濾液加載在陽離子交換柱(SCX-2， IsoluteTM， 2 g/15 mL)上。用二氯甲烷/乙腈/甲醇(2 : 1:1， 40 mL)溶液對該柱進行洗滌，并且用飽和有氨氣的20%甲醇的二氯曱烷溶液(30 mL)對其進行洗脫。在真空中對所得濾液進行濃縮，并且使用甲醇的氯仿溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產品進行純化。在真空中進行濃縮，從而得到37mg為黃色油的標題化合物(18%)。1H-NMR (500 MHz， CDC13): S 8.00 (d> 2H)， 7.78 (d, 2H)， 7.30 (d 2H)，7.03 (d, 2H)， 6.47 ft 1H)， 4.15~3.70 (m，寬，2H)， 3.70~2.25 (m，卿13C-NMR (125 MHz, CDC13): S 149.8， 144.9, 137.3， 133.0， 130.3， 127.7,119.8， 117-5， 116,1， 116.1 (t)， 68.2， 62.2， 56.8， 54.7， 53.6， 39.4,32丄
實施例4
4-氰基-N"24742-(4-二氟曱氧基-苯基)-乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基卜乙基卜N-曱基-苯磺酰胺
在油浴(60t:)中，將4-氰基-N-曱基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)-乙基]-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.169 g， 0.40 mmol，參見以上制備I)、曱磺酸2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基酯(0.107 g， 0.40mmol，得自于以上制備W )、碳酸鉀(0.177 g， 1.28 mmol )和水(O.lmL )在乙腈(4mL)中的混合物加熱20小時。將固體物質濾出并且將所得濾液加載在陽離子交換柱(SCX-2， IsoluteTM， 2 g/15 mL)上。用二氯甲烷/乙腈/曱醇(2:1:1， 40mL)溶液對該柱進行洗滌，并且用飽和有氨氣的20%甲醇的二氯甲烷溶液(30 mL)對其進行洗脫。在真空中對所得濾液進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的甲醇的二氯曱烷洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產品進行純化。在真空中進行濃縮，從而得到118mg為固體白色物質的標題化合物(57%)。1H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 7.91 (4 2H), 7.81 (4 2H), 7.20 (4 2H)，
7.01 (4 2H), 6.48 (t 1H), 3.88 (取br， 2H)， 3.21—3.14 (m， 2H)， 2.98 (s， 3H)，2.91-2.79 (m， 4H)， 2.75~2.67 (取2H)， 2.5&-2.40 (叫8H)
13C-NMR (125 MHz, CDC13): S 149.5, 142.6， 137.9， 133.0， 130.1， 127.9，119.6,117.4， 116.3， 116.1 (t)， 68.4, 61.1， 58.3,56.4， 46.7， 35.8， 32.3
實施例5
N4247"2-苯并〖dl異噹唑-3-基-乙基)-9-氣雜-3,7-二氮雜二環(huán)〖3.3.11壬-3-基1-乙基卜4-氰基-苯磺酰胺
向4-氰基-N-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄lI壬-3-基)-乙基-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.123 g， 0.30 mmol，得自于以上制備E)、曱磺酸2-苯并[d]異喁唑-3-基-乙基酯(0.076 g, 0.315 mmol，得自于以上制備AD )和碳酸鐘(0.145 g， 1.05 mmol)中加入乙腈(4 mL )和水(O.lmL )。通過微波輻射對上述混合物進行加熱(IO分鐘，160°C)，然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產品進行純化，使用飽和有氨氣的曱醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液，從而得到60 mg (41.5%)標題化合物。
!H NMR (500 MHz， CDC13) S 8.00 (2H， d)， 7.85 (1H， d)， 7.78 (2H, d), 7.55(2H， m)， 7.31 (1H， m), 3.91 (2H， m)， 3.39 (2H, m)， 3.12-2,47 (14H, m，寬)
實施例6
4-氰基-N4247- f2-f2-氟-苯氧基)-乙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)f3.3.11壬-3-基〗-乙基)-N-曱基-苯磺酰胺
向4-氰基-N-曱基-N-2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)-乙基-苯磺酰胺二鹽酸化物(0.127 g, 0.30 mmol，以上制備I) 、 1-(2-溴-乙氧基)國2國氟畫苯(0.069 g, 0.315 mmol)和碳酸鉀(0.145 g， 1.05mmol)中加入乙腈(4mL)和水(O.lmL )。通過微波輻射對上述混合物進行加熱(IO分鐘，160°C)，然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產品進行純化，使用飽和有氨氣的甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，從而得到85 mg (58.0%)標題4匕合物。13C NMR (125.7 MHz, CDC13) S 153.90， 151.95， 147.02, 142.81, 133.06>128.02, 124.64， 124.61, 121.54， 117.60, 116.53, 116.38, 116. 33, 115.36，68.52， 67,57, ;58.46， 58.27,56.96, 56.44,46.66, 35.93
實施例7
247-『2-(3-氟-苯基)-乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基卜乙磺酸4-氰基-芐基酰胺(benzylamide)
向2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l壬-3-基)-乙磺酸4-氰基-芐基酰胺二鹽酸化物(0.127 g， 0.30 mmol;以上制備P) 、 l-(2-溴-乙基)國3陽氟-苯(0.064 g， 0.315 mmol)和碳酸鉀(0.145 g， 1.05 mmol)中加入乙腈(4mL)和水(O.lmL)。將上述混合物攪拌20分鐘，在此之后通過微波輻射對上述混合物進行加熱(IO分鐘，160°C ),然后對其進行過濾和蒸發(fā)。通過色譜法對上述粗產品進行純化，使用飽和有氨氣的甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液，從而得到43 mg (30.3%)標題化合物。
13C NMR (125.7 MHz， CDC13) S 163.90, 161.94， 144.35， 141.66， 132.65，130.03， 129.96， 128.11， 123.86, 118.70， 115.12， 114.95， 113.51， 113.34,111.76， 68.34， 60.85， 56.85， 56.41， 54.40,47.82， 47.47， 3135
實施例8
4-氰基-^{2-〖7-(1-曱基-lH-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基1-乙基卜苯磺酰胺
在室溫下，將4-氰基-^[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-乙基-苯磺酰胺(0.101 g， 0.30 mmol)和l-甲基-lH-丐l咮-3-甲醛(0.081g， 0,51 mmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的混合物鼓動1.5小時。將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.216 g， 1.02 mmol)加入其中，并且在室溫下將所得混合物鼓動過夜。將Na2C03水溶液(3 mL)加入其中，并且用二氯甲烷對所得水層進行提取(3x4mL)。在真空中對合并的有機層進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色譜法對所得粗產品進行純化，從而得到76 mg( 52.8% )標題化合物。
13C應R (125.7 MHz, CDC13) S 144.59， 136.86， 132.87, 130.73, 129.14,127.65， 121.86， 119.68， 119.10， 117.56， 116.05， 109.75， 68.56， 56.97,55.04, 54.68， 54.19, 39.40， 32.93
實施例9
N-(2-r7-2-(4-氰基苯氧基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.11壬-3-基l乙基V3,5-二甲基異p惡唑-4-磺酰胺
將4-{2-7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基-乙氧基}芐腈三鹽酸鹽(1 g， 2.35 mmol;制備F)和3，5-二甲基異嗜唑-4-磺酰氯(0.597 g, 3 mmol)溶于DCM ( 25 ml)中。將三乙胺(1.95 mL，3mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。對上述反應混合物進行濃縮，然后將其再溶解于DCM (25mL)中和轉入相分離器中。所得DCM層用水(30 mL )進行洗滌并且將各相分離。用DCM (25 mL)對剩余的水進行提取并且將各相分離。在減壓下對合并的DCM組分進行濃縮。通過從DCM、 EtOAc和IPA混合物中沉淀進行純化，從而得到固體物質(0.2g， 17%)。& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.58-7.60 (2H， d)， 6.98-7.00 (2H， d)， 4.30-4.33 (2H， m)， 3.89 (2H， m), 2.98-3.01 (4H， m), 2.69-2.81 (8H, m)， 2.64 (3H s)， 2.體2.46 (2H， t)， 2.39 (3H， s).
13C NMR (125 MHz, CDC13) 5 173.11, 162.15 157.69， 134.21， li9.43,116.30， 115.55， 104.18， 68.62， 67.01, 58.45, 57.50， 54.96， 54.22， 38.97,l線10.91.
實施例10
N-f2-r7-『2"4-氰基苯氧基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基l乙基)-N,3,5-三甲基異嗜唑-4-磺酰胺
將N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異嚅唑-4-磺酰胺(43 mg， 0.09 mmol，得自于以上實施例9)和Cs2C03 (86mg， 0.26 mmol)懸浮在乙腈(2 mL )中。將橫代曱烷(17 gL， 0.26mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌過夜。再次將碘代甲烷(17 juL， 0.26mmol)加入其中。在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物再繼續(xù)攪拌20小時。對上述反應混合物進4于過濾并且在減壓下對濾液進行濃縮。使用飽和有氨氣的曱醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，通過色譜法對上述粗產品進4亍純化，從而得到39 mg (88%)標題4匕合物。& NMR (500 MHz， CDCI3) S 7.59-7.61 (迅d), 6.96-6.98 (2H， d), 4.12-
4.15 (2H, m)， 3.90 (2H m)， 3.23-3.26 (2H， m)， 2.98 (3H, s)， 2,86-2.92 (4玩m), 2.68-2.75 (4H,邁),2.63 (3H, s)， 2.49-2.56 (4H，邊)，2.40 (3!i s).
實施例11
N-(2-n-『2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)『3.3.11壬-3-基}-乙基)-2,4-二氟-苯磺酰胺
將4-{2-7-(2-氨基-乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基卜乙氧基}-3-氟-芐腈鹽酸鹽(0.266 g， 0.6mmo1，以上制備N )和2，4-二氟苯磺酰氯(0.170 g, 0.80 mmol )溶于DCM ( 6 ml)中。將三乙胺(0.416mL， 3mmol)加入其中，并且在氮氣氣氛中，在室溫下將上述反應混合物攪拌對于20小時。對上述反應混合物進行濃縮，然后將其再溶解于DCM (3 mL)中和轉入相分離器中。所得DCM層用水(3 mL )進行洗滌并且將各相分離。用DCM(3mL)對剩余的水進行提取并且將各相分離。在減壓下對合并的DCM組分進行濃縮。使用飽和有氨氣的甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液，通過色譜法對上述粗產品進行純化，從而得到173 mg ( 56% )標題化合物。!H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.89-7.94 (1H， m), 7.46^7.50 (2H, m)， 7.10-7,26 (3H, m)， 4.42-4.45 (2H， t)， 3,86 (2H， m), 3.05-3.09 (4H m)， 2.78-2.82(4H， m)， 2.60-2.65 (4H， m), 2.312.37 (2H， m).
實施例12
N-(247-『2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)f3.3.11壬-3-基}-乙基)-2,4-二氟-N-曱基-苯磺酰胺
將氰基亞甲基三正丁基正膦(90%， 0.158g， 0.59 mmol)稱重加入微波管形瓶中。將1\-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-2,4-二氟-苯磺酰胺(100 mg， 0.2mmol,得自于以上實施例11 )和THF (2 mL)加入其中。然后，將甲醇(16 jliL， 0.39 mmol)加入其中，在微波輻射下將該反應在160'C下加熱15分鐘。為了消耗過量的試劑，將甲醇(1 mL)加入其中，并且在微波輻射下再將該反應加熱IO分鐘。對上述反應混合物進行濃縮，并且使用飽和有氨氣的甲醇的二氯曱烷溶液作為洗脫液，在硅膠上通過色諉法對所得粗產品進行純化。上述分離得到的產品通過在MeOH中進行重結晶可以得到進一步純化，得到固體產品(55 mg,53%)。
^ NMR (500 MHz， CDC13) S 7.85-7.卯(1H, m), 7.42-7.44 (1H， m), 734>737 (1H， m), 7.09-7.13 (1H， m), 6.93-7.02 (2H> m), 4.23-4.26 (2H, m),3.88-3.90 (2H， m)， 3.28-3.30 (2H,邁)，2.99 (3H， s), 2.89-2,95 (4H， m), 2.77-2.79 (2H， m), 2.70>2.72 (2氏m)， 2.48-2.54 (4H， m).
實施例13
根據在此所述方法或者其類似方法，以下化合物可以由適當中間體(例如以上所述中間體)進行制備
(i)N-(2-(7-(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.1]壬-3-基}乙基)丙烷-2-磺酰胺；
(ii) N-(叔丁基)-3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙烷-1-磺酰胺；
(iii) (2-7-(2-([(4-氟苯基)磺?；鵠氨基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；
(iv) N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]-4-氟 苯磺酰胺；
(v) N-(2-(7-3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基乙基)-l -苯基甲磺酰胺； (vi)N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3 l]
壬-3_基}乙基)丙烷-2-碌酰胺；
(vii) N-[2-(7-千基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基-4-氰 基苯磺酰胺；
(viii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(ix) N-(2-(7-3-(4-氰基苯氧基)丙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(x) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xi) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xiii) N-(2-口-3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xiv) 4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xv) l-(3-氯苯基)-N-(2-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)曱碌酰胺；
(xvi) 4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xvii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3_基}乙基)-l， 1， l-三氟甲磺酰胺；
(xviii) N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-l-苯基曱磺酰胺；
(xix) N-(2-(7-I2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.1] 壬-3-基}乙基)-l-曱基-lH-咪唑-4-磺酰胺；
(xx) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3_基}乙基)丁烷-l-磺酰胺；
(xxi) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-l-甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺；
(xxii) N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基甲磺酰胺；
(xxiii) N-(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3丄1壬-3-基}乙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基甲磺酰胺；
(xxiv) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基}乙基)-3，5-二曱基異噍唑-4-磺酰胺；
(xxv) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l
壬-3-基}乙基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺；
(xxvi) l-(3-氯苯基)-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)甲磺酰胺；
(xxvii) N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3丄1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxviii) 4-氰基-N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基乙基}苯磺酰胺；
(乂乂1義)4-氰基-^{2-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬 -3-基乙基}苯磺酰胺；
(xxx) 4-氰基-N-(2-(7-[4-(二氟甲氧基)芐基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬畫3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxi) 4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.1]壬-3-基}乙基)苯橫酰胺；
(xxxii) 4-氰基-N-(2-口-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
&義1出)4-氰基-]\-(2-{7-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxiv) N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(xxxv) 5-氯-N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基)乙基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺；
(xxxvi) 2-氰基畫N-(2陽(7國2誦(4曙氰基苯氧基)乙基l誦9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xxxvii) N-(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
(xxxviii) N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(xxxix) 5-氯-N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺；
(xl)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)-4-曱氧基苯磺酰胺；
(xli)4-氰基-N-(2-(7-3-(2-氟苯氧基)丙基l-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlii)4-氰基-N-(2-(7-3-(2，5-二氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xliii)4-氰基-N-(2-(7-[3-(3，4-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xliv)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1)壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlv)4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlvi)4-氰基-N-[2-(7-(2-[(4-氟芐基)氧基]乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)3.3.1壬-3-基)乙基苯磺酰胺；
(xMi)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(3,5-二甲基-lH-吡唑-l-基)乙基-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xlix)4-氰基-N-口-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-[3丄l]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；
(1)4-氰基-N-(2-(7-[(3，5-二甲基異喁唑-4-基)甲基]-9-氧雜-3,7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基)苯磺酰胺；
(li)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；
(lii)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；
(liii)N-(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-5-甲基異嘌唑-4-磺酰胺；
(liv)N-(2-7-(l-苯并呋喃-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(lv)4-氰基-^{2-[7-(111-吲哚-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；
(Ivi)4-氰基-N-(2-(7-(5-氟-lH-吲哚-3-基)甲基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ivii)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}丙基)-4-氟苯磺酰胺；
(Iviii)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬_3_基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(lix)N-(3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.11 壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(Ix)N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基乙 基)-l-苯基甲磺酰胺；
(Ixi)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；
(Ixii)N-(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(Ixiii)4-氰基-N-(2-(7-[(2-曱基-lH-吲哚-3-基)甲基]-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)3.3.11壬-3_基}乙基)苯磺酰胺；
(1義^)4-氰基-1\-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯碌酰胺；
(Ixv)4-氰基-N-(2-(7-[3-(3-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixvi)4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(1^ )4-氰基-^(2-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮 雜二環(huán)[3丄1壬_3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixix)N-(3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}丙基)丙烷-2-磺酰胺；
(Ixx)N-(3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}丙基)-1-苯基甲磺酰胺；
(Ixxi)N-(3-(7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l
壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異喝唑-4-磺酰胺；
(Ixxii)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}丙基)-3，5-二甲基異喁唑-4-磺酰胺；
(Ixxiii)N-(3-7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3,3.1壬-3-基
丙基}-3，5-二曱基異喁唑-4-磺酰胺；
(Ixxiv)N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基
乙基}-3， 5-二甲基異喁唑-4-磺酰胺；
(Ixxv)N-{2-[7-(l，3-苯并嚅唑-2-基甲基)-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基]乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(Ixxvi)3-氰基-N-(2-(7-3-(4-氰基苯氧基)丙基I-9-氧雜-3,7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxvii)3-氰基-N-(2-(7-2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxviii)3-氰基-N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)3.3.1
壬-3-基]乙基}苯磺酰胺；
(Ixxix)2-氰基-N-(2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基乙基}苯磺酰胺；
(Ixxx)2-氰基-N-(2- {7-3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)3丄1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(Ixxxi)N-(4-氰基芐基)-2- [7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬隱3-基乙磺酰胺；
(Ixxxii)N-(4-氰基芐基)-2-[7-(2-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬畫3隱基乙磺酰胺；
(Ixxxiii)N-(4-氰基千基)-N-(3，5- 二甲基異嚅唑-4-基)甲 基-2-{7-[(3，5-二甲基異喝唑-4-基)曱基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙磺酰胺；
(Ixxxiv)4-氰基-N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二 氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(Ixxxv)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)-4_氟苯磺酰胺；
(Ixxxvi)N-(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)-2-氟苯磺酰胺；
(Ixxxvii)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-2-氟苯磺酰胺；
(Ixxxviii)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(Ixxxix)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(乂(01\-(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(xci)N-(2-(7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3丄1壬-3-基}乙基)-3-氟苯磺酰胺；
(xcii)N-(2- {7- [2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-3，5-二甲基異嚅唑-4-磺酰胺；
(xciii)3-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xciv)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xcv)N-(2-{7-[2-(4-氯苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3丄11壬 -3-基}乙基)-4-氰基苯磺酰胺；
(xcvi)4-氰基-N-[2-(7-(2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基卜9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]苯磺酰胺；(xcvii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xcviii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(xcix)4-氰基-N-(2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1I壬 -3-基乙基}苯磺酰胺；
(c)4-氰基-N國(2畫[7畫(4-氰基芐基)陽9-氧雜-3，7畫二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3國 基]乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(ci)N-[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基I-4-氰 基-N-甲基苯磺酰胺；
(cii)4隱氰基-N-(2-[7-(4-氟芐基)誦9隱氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬國3畫 基乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
((^)4-氰基-!^-甲基-N-2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基乙基)苯磺酰胺；
(civ)4-氰基-N-(2-{7-2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.11壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cv)4-氰基-N-(2-{7-[2_(2_氟苯基)乙基卜9-氧雜-3，7_ 二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cvi)N-(4-氰基芐基)-2-{7- [(3，5- 二甲基異喁唑-4-基)甲基-9-氧雜 -3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙磺酰胺；
(cvii)N-(4-氰基芐基)-2-(7-[2-(4-氟苯基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙磺酰胺；
(cviii)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)-l-苯基曱磺酰胺；
(cix)N-(2-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}乙基)-2, 3-二氫-l-苯并吹喃-5-磺酰胺；
(cx)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
(cxi)N-(2-7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基乙 基}-4-氟苯磺酰胺；
(cxii)4-氟-N-(2-[7-(4-氟卡基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1I壬-3-基I 乙基}苯磺酰胺；(cxiii)N-(2-(7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1] 壬-3-基}乙基)-4-氟苯磺酰胺；
(cxiv)4-氟-N-(2-{7-[2-(4-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán)3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxv)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)3.3.1壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxvi)N-(3-(7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基)丙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxvii)N-(2-(7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-1\-甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(cxvm)N-(2-{7- [2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1]-壬-3-基}乙基)-N-甲基-2， 3-二氫-l-苯并呋喃-5-磺酰胺；
(cxix)4-氰基-N-{2- [7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3丄l壬-3-基]乙基)苯磺酰胺；
(cxx)4-氰基-N- {2- [7-(4-氰基-2-氟芐基)-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基乙基)-N國甲基苯磺酰胺；
(cxxi)4-氟-N-(2-{7-[2-(3-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7- 二氮雜二環(huán) [3.3.1]壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxxii)4-氟-N-(2-{7-[2-(2-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3畫基}乙基)苯磺酰胺；
(cxxiii)4-氟-N-(2-[7-(2-苯基乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬 -3-基乙基}苯磺酰胺；
(cxxiv)N-(2-[7-(l，2-苯并異喝唑-3-基甲基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基乙基}-4-氰基苯磺酰胺；
(cxxv)4-氰基-N-(2-(7-[2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3. 3.1壬-3-基}乙基)-N-曱基苯磺酰胺；
(cxxvi)4-氰基-N-(2-(7-2-(3，4-二氟苯基)乙基I-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxvii)4-氰基-N-(3-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3丄l
壬-3-基丙基}苯磺酰胺；
(cxxviii)4-氰基-N-(3-[7-(4-氟芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬 -3-基]丙基}苯磺酰胺；(cxxix)4-氰基-^(3-{7-2-(4-氟苯基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxx)4-氰基-1\-(3-{7-[2-(3-氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxi)4-氰基-N-P-{7-[2-(2-氟苯基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán) [3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxii)4-氰基-N-(3-(7-[2-(2,6-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxiii)4-氰基-N-(3-(7-[2-(3，4-二氟苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxiv)N-[3-(7-爺基-9-氧雜-3,7- 二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基)丙 基-4-氰基苯磺酰胺；
(cxxxv)4-氰基-N-(3-(7-[3-(4-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3丄1壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxvi)4-氰基-N-(3-(7-[2-(2，6-二氟苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮 雜二環(huán)3.3.11壬-3-基}丙基)苯磺酰胺；
(cxxxvii)4-氰基-N-(2-(7-[3-(4-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxxviii)4-氰基-N-(2-(7-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基I-9-氧雜-3 ，7畫二 氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)-N-甲基苯磺酰胺；
(cxxxix)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)3.3.1壬_3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxl)4-氰基-N-(2-(7-3-(2，4-二氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二 環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)苯磺酰胺；
(cxH)N-(2-(7-[2-(4-氯苯基)乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)-3.3.1壬 -3-基)乙基)-4-氰基-N-甲基苯磺酰胺；和
(cxlii)4-氰基-N-(2-(7-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基-9-氧雜-3，7-二氮雜 二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-1\-甲基-苯磺酰胺； 實施例14
在在測試A中對上述實施例的標題化合物進行測試，發(fā)現其顯示 出大于5.5的Dnj值。 實施例15在在測試B中對上述實施例的標題4t合物進行測試，發(fā)現其顯示 出大于4.5的pICso值。實際上，發(fā)現實施例1和9化合物的pICso值 分別為5.72和5.49。
縮略語
Ac =乙?；?br> API-大氣壓電離(關于MS) aq.=水
br-寬峰(關于NMR)
Bt =苯并三唑
t-BuOH =叔丁醇
CI-化學電離(關于MS)
mCPBA=間-氯過氧苯甲酸
(1=雙重峰(關于NMR)
DBU =二氮雜二環(huán)[5.4.0十一-7-烯
DCM= 二氯曱烷
dd-雙二重峰(關于NMR)
DMAP = 4-二甲基氨基吡啶
DMF = N ， N-二甲基曱酰胺
DMSO= 二甲亞砜
EDC = 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺 Et:乙基
EtOAc-乙酸乙酯 eq.= 當量
ES=電噴射(關于MS)
FAB=快速原子轟擊(關于MS)
FBS 二胎牛血清
h=小時
HC1=鹽酸
HEPES = 4-(2-羥乙基)-l-哌溱乙磺酸 HPLC=高效液相色i普法 IMS=工業(yè)用甲醇變性灑精IPA=異丙醇(丙-2-醇) m=多重峰(關于NMR)
Me=曱基 MeCN=乙腈 MeOH=甲醇 min.=分鐘 m. p.=炫點 MS=質譜
NADPH-煙酰胺腺噤呤二核普酸磷酸，還原形式 OAc=乙酸基 Pd/C =鈀碳
q=四重峰(關于NMR) RT=室溫
s=單峰(關于NMR) t=三重峰(關于NMR) TEA-三乙胺 THF=四氪吹喃 tlc=薄層色i普法
前綴n-、 s-、 i-、 t-和tert-具有它們通常的含義正、仲、異和叔。
權利要求
1.化合物，為(1)(2-{7-(3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(2)(3-{7-(2-(4-氰基-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(3)7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；(4)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；或者(5)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
2. 化合物，為(2-{7-(3-(4-氰基苯氧基)丙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯。
3. 化合物，為(3-{7-(2-(4-氰基-苯氧基)乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯。
4. 化合物，為7-(4-氰基-芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。
5. 化合物，為(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬-3-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
6. 化合物，為(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟-苯氧基)-乙基卜9-氧雜-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1
壬_3_基}_丙基)_氨基甲酸叔丁酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物以及它們在心律失常治療中的應用。提供了式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁴¹～R⁴⁶、A、B和G具有與說明書中所述相同的含義。其可用于預防和治療心律不齊，并且特別是房性和室性心律不齊。
文檔編號C07DGK101525339SQ200910134138
公開日2009年9月9日 申請日期2005年6月13日 優(yōu)先權日2004年6月15日
發(fā)明者A·布喬里, C·奧爾森, F·龐坦, J·卡賈努斯, P·邦, U·格蘭 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司