專利名稱：1,7′－二甲基－2′－丙基－2,5′－雙－1h－苯并咪唑的制備和純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可工業(yè)化使用的制備和純化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的方法。
背景技術(shù)：
J.Med.CHem.(1993)，36(25)，4040-51和國際專利申請(qǐng)WO0063158公開了由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亞苯基-二胺二鹽酸化物進(jìn)行反應(yīng)而制備1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的方法。
1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑作為工業(yè)合成藥物，特別是藥物泰米沙坦(Telmisartan)(未來藥物1997，22(10)，1112-1116)的中間體是很有價(jià)值的。為此需要高的純度。上述文獻(xiàn)公開的采用乙酸乙酯和二乙醚的純化方法不適于大的工業(yè)化方法，例如二乙醚，基于其毒性、形成過氧化物的傾向以及其蒸汽，以及由于電子放電所導(dǎo)致的爆炸危險(xiǎn)，存在安全問題并要求的操作耗費(fèi)很大。
因此本發(fā)明的目的是提供一種可工業(yè)化使用的方法，以純化由上述合成方法制備的以及在本專利說明書所提的其變體所得到的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑。
發(fā)明詳述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，如果使用炭進(jìn)行主要的純化步驟，則能夠以適用于工業(yè)化的方法得到高純度的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑。
因此本發(fā)明涉及一種可工業(yè)化使用的方法，以用于純化由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其鹽和N-甲基-o-亞苯基-二胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)所制備的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑，該方法中用炭處理粗產(chǎn)物。
本發(fā)明優(yōu)選的方法中，在甲磺酸和五氧化二磷存在下，2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亞苯基-二胺或其鹽，尤其是以其鹽的形式，優(yōu)選以磷酸鹽、氯鹽或溴鹽的形式，尤其優(yōu)選以磷酸鹽或氯鹽形式，特別優(yōu)選以磷酸鹽形式進(jìn)行反應(yīng)。
另一優(yōu)選的方法中，反應(yīng)在125-145℃溫度下進(jìn)行。
特別優(yōu)選的方法中，在反應(yīng)、水解和調(diào)節(jié)pH值結(jié)束后，通過將反應(yīng)混合物添加到炭中以實(shí)施純化步驟。
另一特別優(yōu)選的方法是，其中，純化步驟是使用炭在70-80℃溫度下進(jìn)行。
特別有價(jià)值的方法中，純化步驟是在pH0.7-1.2下進(jìn)行。
另一特別有價(jià)值的方法中，純化步驟中使用的炭量占使用的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸的5-20重量％。
尤其優(yōu)選的方法中，反應(yīng)混合物過濾和離心后的純化步驟重復(fù)一至三遍。
另一尤其優(yōu)選的方法中，通過用炭處理的純化后依次進(jìn)行以下步驟a)加入一種有機(jī)溶劑，b)加入一種堿以調(diào)節(jié)pH值為5到6，c)分離水相，d)通過結(jié)晶和隨后的過濾或離心從有機(jī)相中分離1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑。
在另一個(gè)優(yōu)選方法中，步驟a)中使用異丙醇作為有機(jī)溶劑。
也特別優(yōu)選的方法中，步驟b)中堿是在70-80℃溫度下加入。
也尤其優(yōu)選的方法中，步驟d)中通過加入水以進(jìn)行結(jié)晶。
1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑尤其被用于制備泰米沙坦(Telmisartan)。根據(jù)未來藥物1997，22(10)，1112-1116中描述的方法按以下合成圖I制備泰米沙坦(Telmisartan)
合成圖I 以下的方案A、B、C、D和E是本發(fā)明方法特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
方案A在100-160℃，優(yōu)選115-150℃，尤其是125-145℃，特別優(yōu)選約135℃溫度，在攪拌情況下，向有機(jī)酸溶液，尤其是甲磺酸、五氧化二磷、亞硫酰二氯、磺酰氯、乙酸酐或聚磷酸，優(yōu)選甲磺酸、五氧化二磷或亞硫酰二氯和/或其與惰性有機(jī)溶劑的混合物或稀釋物中，(惰性有機(jī)溶劑優(yōu)選是N-甲基吡咯烷酮、鄰-、間-或?qū)?二甲苯，特別優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮)，依次計(jì)量加入2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和N-甲基-o-亞苯基-二胺(NMPD)或其鹽。PMBC和NMPD的摩爾比為1.0∶0.5-1.0∶2.0，優(yōu)選1.0∶0.7-1.0-1.5，尤其優(yōu)選1.0∶1.0。
根據(jù)PMBC的使用量確定有機(jī)酸和有機(jī)溶劑的量。每摩爾PMBC使用最多10摩爾，優(yōu)選是2-8摩爾，特別優(yōu)選約7摩爾的有機(jī)酸，以及最多2摩爾，優(yōu)選0.5-1.5摩爾，特別優(yōu)選約1摩爾的五氧化二磷。
加入完畢后，在100-160℃，優(yōu)選125-145℃，尤其是135℃溫度下，攪拌混合物最多10小時(shí)，優(yōu)選1-4小時(shí)，特別優(yōu)選3小時(shí)。隨后，為了水解過量的酸組分(酸酐、鹽酸)，在最高100℃，優(yōu)選最高90℃溫度下計(jì)量加入水，水與所用有機(jī)酸如五氧化二磷的量之比為1.0∶2.0-1.0∶0.1，優(yōu)選1.0∶1.4-1.0∶0.2。
完全水解后，通過加入堿，優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉或胺，特別優(yōu)選氫氧化鈉、碳酸鈉、氨、吡啶或三乙胺，特別優(yōu)選氫氧化鈉溶液或氨，尤其優(yōu)選氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH值為0.2-1.8，優(yōu)選0.5-1.5，特別優(yōu)選0.7-1.2，尤其優(yōu)選0.9。加入時(shí)反應(yīng)混合物的溫度應(yīng)不超過100℃，優(yōu)選低于90℃，特別優(yōu)選介于70-80℃。
在保持恒定溫度范圍下，為了純化，反應(yīng)混合物與炭混合，優(yōu)選活性炭，優(yōu)選“干燥的活性炭”、“濕活性炭”或“活性炭?！?，尤其優(yōu)選SX2、超SX或L2S的“干燥的活性炭”。本發(fā)明方法優(yōu)選使用的活性炭例如從Norit、Atofina或Begerow公司得到的。每次純化步驟使用的炭量是PMBC使用量的5-20重量％，優(yōu)選6-15重量％，特別優(yōu)選8-12重量％，尤其優(yōu)選約10重量％。與炭混合的反應(yīng)混合物在最高90℃，優(yōu)選50-80℃，特別優(yōu)選70-75℃溫度下，攪拌至少5分鐘，優(yōu)選5-60分鐘，優(yōu)選8-50分鐘，特別優(yōu)選10-30分鐘，隨后過濾或離心，優(yōu)選過濾。用過濾的或離心的反應(yīng)混合物重復(fù)純化步驟1-10次，優(yōu)選1-5次，特別優(yōu)選1-3次，尤其是2次。
隨后，攪拌下向反應(yīng)混合物中加入有機(jī)溶劑，優(yōu)選正丁醇、叔丁醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選正丁醇或異丙醇，特別優(yōu)選異丙醇。由方法中先前使用的PMBC量確定溶劑量，應(yīng)為1∶1-20∶1，優(yōu)選1∶1-10∶1，特別優(yōu)選1∶1-5∶1，尤其是3∶1。
溶劑加入完畢后，在最高100℃，優(yōu)選50-90℃，特別優(yōu)選70-80℃，尤其優(yōu)選約75℃溫度下，計(jì)量加入堿，尤其是氫氧化鈉、碳酸鈉或諸如氨、吡啶或三乙胺的胺，特別優(yōu)選氫氧化鈉或氨，尤其優(yōu)選氫氧化鈉，以調(diào)節(jié)pH值為4-8，尤其是5-7，尤其優(yōu)選約5-6。在保持恒定溫度范圍情況下，攪拌沉淀物至少5分鐘，優(yōu)選10-30分鐘。相分離結(jié)束后，分離并棄去水相。
為了使產(chǎn)物結(jié)晶，在室溫或升高的溫度下，優(yōu)選在回流下，向有機(jī)相中計(jì)量加入丙酮、乙酸酯或水，優(yōu)選丙酮或水，特別優(yōu)選水。所用水量相當(dāng)于所用有機(jī)溶劑量的50-200體積％，優(yōu)選70-150體積％，主要是體積百分比，特別優(yōu)選80-130體積％，尤其優(yōu)選120體積％。
水加入完畢后，將沉淀物冷卻到最高40℃，尤其是5-30℃，特別優(yōu)選10-20℃，尤其優(yōu)選15℃的溫度。
可以過濾或離心沉淀物以分離產(chǎn)物。這樣得到的產(chǎn)物可以用洗液處理，該洗液含有水和一種或多種有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑選自丙酮、正丁醇、叔丁醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、異丙醇、甲醇、2-甲基-丙醇、正丙醇、四氫呋喃、甲苯或二甲苯，優(yōu)選丙酮、異丙醇或乙酸乙酯，特別優(yōu)選異丙醇。通常洗液的有機(jī)溶劑/水的體積比為1∶0-1∶10，尤其是1∶1-1∶8，特別優(yōu)選1∶1.5-1∶6，尤其優(yōu)選1∶2。隨后用水再洗產(chǎn)物，并在最高110℃，優(yōu)選最高100℃，特別優(yōu)選75-90℃溫度下，優(yōu)選在真空下干燥。
方案B改變方案A，沒有將炭加入反應(yīng)溶液中或?qū)⒎磻?yīng)溶液加入炭中，而是在pH值約為0.2-1.8，優(yōu)選0.5-1.5，特別優(yōu)選0.7-1.2，尤其優(yōu)選0.9時(shí)，將強(qiáng)酸性反應(yīng)溶液通過填充炭的容器或柱(Kartuschen)而過濾。用有機(jī)溶劑萃取而純化濾液，并如方案A描述進(jìn)一步處理。
方案C改變方案A，代替用炭處理酸至強(qiáng)酸性反應(yīng)溶液，可使用炭處理有機(jī)的產(chǎn)物溶液，例如將炭加入有機(jī)溶液，將溶液加入炭中或通過炭過濾，并如方案A描述進(jìn)一步處理。
方案D改變方案A、B或C，用大量有機(jī)溶劑萃取，也可以在較低溫度下進(jìn)行，并且這可在沉淀前再降低。
方案E得到純產(chǎn)物1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的另一可能方法是包括在反應(yīng)和并通過加入足夠的堿，尤其是氫氧化鈉、碳酸鈉或諸如氨、吡啶或三乙胺的胺，特別優(yōu)選氫氧化鈉或氨，尤其優(yōu)選氫氧化鈉或氨，或者將反應(yīng)溶液加入堿液中進(jìn)行水解后，直接沉淀反應(yīng)產(chǎn)物。在隨后的過濾后，粗產(chǎn)物可以被干燥并溶解在有機(jī)酸或有機(jī)溶劑或其混合物中，有機(jī)溶劑選自甲磺酸、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、甲醇或甲苯，優(yōu)選甲磺酸或異丙醇，并如方案A描述的進(jìn)行炭純化步驟和接下來的其他處理。如使用甲磺酸，則可以通過加入醇的如甲醇化的氫氧化鈉溶液或?qū)a(chǎn)物溶液導(dǎo)入醇的如甲醇化的氫氧化鈉溶液中而進(jìn)行沉淀。該方案中可以添加抗壞血酸或BHT(2，6-雙-叔丁基-4-甲氧基苯酚)，優(yōu)選抗壞血酸。
以下實(shí)施例用于說明1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的制備和純化。它僅表示可能的方法，而非限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)施例1(方案A)制備和純化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑70kg五氧化二磷(在115-145℃下)溶解在300kg的甲磺酸中。在125-145℃時(shí)向該溶液中加入100kg的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和90kg的N-甲基-o-亞苯基-二胺(NMPD)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后冷卻到約80℃。用約350升水驟冷該混合物。加入約180kg的50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至約1。強(qiáng)酸性反應(yīng)溶液與約10kg活性炭混合并在70-80℃攪拌至少5分鐘。之后濾掉炭，并用水洗滌。溶液的炭處理重復(fù)3次。攪拌下向?yàn)V液中加入約400升的異丙醇，并且通過加入約190kg的50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至約5-6。在隨后的相分離時(shí)，分離并棄去下層的水相。為了沉淀產(chǎn)物，在回流情況下向有機(jī)相中計(jì)量加入約420升的水。沉淀物冷卻到約20℃。析出的產(chǎn)物離心，并用約280升的水和異丙醇的2∶1混合物洗滌，之后用約70升的水洗滌。分離的產(chǎn)物在最高90℃時(shí)在真空中干燥至少5小時(shí)。其HPLC純度至少99.5面積％。以所用的PMBC計(jì)，產(chǎn)率約為85％。
實(shí)施例2(方案E)制備和純化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑70kg五氧化二磷在115-145℃下溶解在300kg的甲磺酸中。在125-145℃下向該溶液中加入100kg的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(PMBC)和90kg的N-甲基-o-亞苯基-二胺(NMPD)。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，然后冷卻到約80℃。用約540升水驟冷該混合物。為了沉淀產(chǎn)物，在50-60℃下用約370kg的50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到5-6。析出的產(chǎn)物離心過濾，用780-1040升的水洗滌并在最高90℃時(shí)在真空中干燥，以所用的PMBC計(jì)，產(chǎn)率約為85-100％。
150kg的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑和3kg抗壞血酸(任選)懸浮在285升的水中，并與94kg甲磺酸混合。向強(qiáng)酸性溶液中加入約10kg活性炭，懸浮液在50-60℃攪拌至少5分鐘。之后濾掉炭并用水洗滌。溶液的炭處理重復(fù)6次。為了沉淀產(chǎn)物，在60-80℃時(shí)，在攪拌下將濾液加入由約88kg 45％氫氧化鈉溶液和150升甲醇所形成的溶液中。或者，也可以將甲醇化的氫氧化鈉溶液加入濾液中。隨后冷卻到10-25℃，并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到約9-12。之后離心產(chǎn)物，并用約700升水洗滌。分離的產(chǎn)物在最高90℃時(shí)在真空中干燥。其HPLC純度約99面積％。以所用的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑計(jì)，產(chǎn)率約為85％。
實(shí)施例3(方案C)純化1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑70-80℃時(shí)，150kg的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑溶解在750升異丙醇中，并與7kg炭混合。攪拌至少5分鐘后分離炭，并用約70升異丙醇和約145升水洗滌。炭處理重復(fù)3次。為了沉淀產(chǎn)物，在回流下向有機(jī)相中計(jì)量加入約420升水。沉淀物冷卻到約20℃。析出的產(chǎn)物離心，并用約400升的水和異丙醇的2∶1混合物洗滌，之后用約70升水洗滌。分離的產(chǎn)物在最高90℃時(shí)在真空中干燥至少5小時(shí)。其HPLC純度至少99.5面積％。以所用的1，7′-二甲基-2’-丙基-2，5’-雙-1H-苯并咪唑計(jì)，產(chǎn)率為85-95％。
權(quán)利要求
1.純化由2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸或其鹽和N-甲基-o-亞苯基-二胺或其鹽反應(yīng)而制備的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于，用炭處理粗產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基-o-亞苯基-二胺或其鹽在有甲磺酸和五氧化二磷存在下進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，反應(yīng)是在125-145℃溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中之一的方法，其特征在于，反應(yīng)、水解和調(diào)節(jié)pH值結(jié)束后，將反應(yīng)混合物添加到炭中或?qū)⑻刻砑拥椒磻?yīng)混合物中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，炭處理是在70-80℃溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其特征在于，炭處理是在pH為0.7-1.2下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中之一的方法，其特征在于，使用的炭量是使用的2-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸的5-20重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中之一的方法，其特征在于，反應(yīng)混合物過濾和離心后的純化步驟重復(fù)一至三次。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中之一的方法，其特征在于，通過用炭處理純化后依次進(jìn)行下列步驟a)加入一種有機(jī)溶劑，b)加入一種堿以調(diào)節(jié)pH值為5-6之間，c)分離水相d)通過結(jié)晶和隨后的過濾或離心從有機(jī)相中分離1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′雙-1H-苯并咪唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，步驟a)中使用異丙醇作為有機(jī)溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求9-10中之一的方法，其特征在于，步驟b)中堿的加入是在70-80℃溫度下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中之一的方法，其特征在于，步驟d)中通過加入水進(jìn)行結(jié)晶。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中之一的方法得到的1，7′-二甲基-2′-丙基-2，5′-雙-1H-苯并咪唑的用途，它用于制備泰米沙坦(Telmisartan)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)化的制備和純化1，7′－二甲基－2′－丙基－2，5′－雙－1H－苯并咪唑的方法。
文檔編號(hào)C07D235/20GK1620437SQ03802447
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日
發(fā)明者沃納·貝爾澤, 羅爾夫·達(dá)赫, 沃爾克·法欽格, 馬庫斯·海茨曼, 哈特穆特·施米特 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司