專利名稱：長鏈不飽和氧化化合物及其在治療、化妝品的制營養(yǎng)品的領(lǐng)域中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有單或多不飽和長烴鏈的醇、酸及那些酸的酯在治療、化妝品和制營養(yǎng)品的(nutraceutical)領(lǐng)域的新用途。
在下面的權(quán)利要求中闡述了構(gòu)成本發(fā)明主題的新用途和化合物。
具體是，本發(fā)明涉及的新用途與式R-X的化合物有關(guān)，其中X是任選成鹽的伯醇-CH2OH或羧基COOH官能團或酯化的羧基基團-COOR3，其中R3是C1-C4烷基，優(yōu)選乙基或丙基(和那些酸的甘油酯)，其中R是具有19至35個碳原子的烴鏈，優(yōu)選23至35個碳原子，且更優(yōu)選25至31個碳原子，并包括一個或多個烯不飽和或炔不飽和基團，優(yōu)選1至5個不飽和度；烴鏈R優(yōu)選直鏈或任選包括1至5個甲基分枝的支鏈，該鏈可任選被一個或多個羥基基團取代，例如，被1至3個羥基基團取代。
本發(fā)明還涉及由通式R2＝R1-X構(gòu)成的一類優(yōu)選的化合物，上文已提到其中X的含義，其中R1和R2總共有23至35個碳原子，優(yōu)選25至31個碳原子，且R1是4至15個碳原子，優(yōu)選7至13個碳原子的飽和直鏈烴鏈，R2是8至22個碳原子，優(yōu)選10至20個碳原子的烴鏈，其可以是飽和或不飽和的(包括1至4個烯或炔不飽和度)，且優(yōu)選是直鏈或任選的支鏈(包括1至4個甲基支鏈)，并任選被羥基取代，例如，被1至3個羥基基團取代。
更為優(yōu)選的是其中R1是9個碳原子飽和直鏈烴鏈的化合物和其中R2是飽和或不飽和的天然存在的脂肪酸烴鏈(例如，油酸烴鏈、亞油酸烴鏈、亞麻酸烴鏈、蓖麻油酸烴鏈或法呢酸(famesylic acid)的烴鏈)的化合物。
本發(fā)明化合物可通過文獻中已知的合成方法制備，特別是通過以申請者名義在TO2002A000521中描述的方法，其描述援引于此作為參考。
該方法包括Wittig olefination反應(比較Merck Index，XII ed.，ONR-99并參考其中所述)，其中磷葉立德(R”P(Ar)3)(其中R”是包含一個或多個烯不飽和或炔不飽和度的飽和或不飽和烴鏈，且其中Ar是苯基)與氧在末端位置取代的正鏈烷酸R’COOH反應或與所述氧取代的鏈烷酸的C1-C4烷基酯反應以產(chǎn)生由具有理想鏈長的鏈烯酸R”＝R’-COOH或其烷基酯(其中術(shù)語“鏈烯”指的是存在由于Wittig反應而被引入的烯不飽和度)組成的加成產(chǎn)物。
上述磷葉立德的R”基團的碳原子數(shù)可在寬泛的限制內(nèi)變化，具體是R”可與上述定義的基團R2一致。
同樣地，上述在末端位置被甲?；恼溚樗峄蚱渫榛サ腞’的鏈長可在寬泛的限制內(nèi)變化并可被選擇作為位置官能團，其中理想的化合物具有第一雙鍵。
特別是，R’可具有與上面給出的R1的定義相應的碳原子數(shù)，更具體可以是10-氧代-癸酸或相應的10-氧代-癸酸的較低級烷基(優(yōu)選乙基)酯。
通過相應的鹵素衍生物(其中鹵素優(yōu)選溴或氯)與三苯基膦反應來制備磷葉立德R”P(Ar)3，優(yōu)選在芳香族溶劑(甲苯)中在回流狀態(tài)下加熱，在反應最后，濃縮溶液并沉淀鏻鹽，優(yōu)選用醚沉淀。
因為在上述的Wittig反應中優(yōu)選將末端位置甲?；?、正鏈烷酸的烷基酯用作反應物，所以該方法直接引起本發(fā)明范圍內(nèi)使用的具有酯官能性的不飽和化合物的制備。通過堿解可從酯得到相應的不飽和酸，且通過酯還原，例如與氫化鋁鋰，得到具有伯醇官能度的相應的化合物。
通過下列實施例進一步闡述本發(fā)明范圍內(nèi)使用的化合物的制備方法。
實施例1——二十八烷基-10，19-二烯酸乙酯的制備用下圖闡述合成方法，并在下面的實施例1a-1d中描述相關(guān)的操作步驟。
NMON-甲基嗎啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-Oxide)實施例1a——十一碳烯酸乙酯在100ml的雙頸燒瓶中，將8ml的乙醇和一刮勺尖的對甲苯磺酸加入到15g溶解在35ml無水甲苯中的十一碳烯酸(81.4mmol)。將其全部回流加熱8小時，用Dean Stark或Markusson蒸餾裝置分離酯化作用的水。所有使用的玻璃器皿都預先在烘箱中于120℃下干燥。用TLC(硅膠板)檢測反應過程，洗脫劑為己烷/乙酸乙酯7∶3，酯的Rf＝0.67。
精制用乙酸乙酯稀釋產(chǎn)物，用1∶1的NaHCO3/H2O的混合物、然后用H2O和NaCl的飽和溶液洗滌兩遍，并用NaSO4干燥，得到16.7g(78.9mmol)產(chǎn)物(收率97％)。可通過用氧化鋁床過濾將所有起始酸去除。
實施例1b——10-氧代癸酸乙酯在500ml的燒瓶中，將2.5ml 0.2M的OsO4的甲苯溶液(0.005當量；1.03mmol)和24.13g的N-甲基嗎啉-N-氧化物(1當量)加入到溶解于100ml 1∶1的水/丙酮混合物的43.67g的十一碳烯酸乙酯(0.206mmol)中。在冰中于0℃下將其全部攪拌15分鐘。然后在室溫下在40分鐘內(nèi)，將79.31g(1.8當量；0.37mmol)的NaIO4分成小份添加。反應接下來是TLC(硅膠板)，展開劑為己烷/乙酸乙酯7∶3，產(chǎn)物Rf＝0.5。
精制在帶有燒結(jié)多孔濾板的漏斗上過濾所述產(chǎn)物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaCl溶液洗滌，并經(jīng)過Na2SO4干燥。然后在硅膠色譜柱(CC)上純化所述產(chǎn)物，洗脫劑為己烷/乙酸乙酯9∶1。得到38.3g(179.2mmol)的10-氧代癸酸乙酯。(收率87％)。
實施例1c——順1-溴-9-十八碳烯的鏻鹽在250ml的燒瓶中，將1當量(24.6g)的三苯基膦添加到溶解在80ml無水甲苯中的29.8g(0.09mmol)的順1-溴-9-十八碳烯中。將其全部在加熱夾套中回流加熱24小時。將其在冰水浴中冷卻約10分鐘，然后添加約15ml的二乙醚。充分地沉淀鏻鹽，并在帶有燒結(jié)多孔濾板的漏斗上過濾，并用約50ml的乙醚洗滌。得到40.9g(71.2mmol)珍珠粉色的固體。(收率80％)。
實施例1d——二十八烷-10，19-二烯酸乙酯在1升的雙頸燒瓶中，在通氮氣條件下在磁力攪拌下將31.9g(56.0mmol)的鏻鹽溶解于350ml無水THF中。所有使用的玻璃器皿都預先在烘箱中于120℃下干燥。緩慢滴加1.05當量的BuLi溶液(1.6M，在己烷中)(34ml)；反應混合物逐漸地變成橙紅色，這表明葉立德的形成。約20分鐘之后，緩慢地滴加5ml含有10.78g(0.9當量；50.4mmol)10-氧代-癸酸乙酯的溶液；在添加乙醛的過程中，溶液的顏色變?yōu)槌赛S色。將其全部置于磁力攪拌下過夜。通過TLC(硅膠板)來檢測反應，展開劑為己烷/乙酸乙酯9∶1，產(chǎn)物Rf＝0.67。
精制用0.1N HCl溶液稀釋產(chǎn)物并用乙酸乙酯萃??；用飽和NaCl溶液進行洗滌并用Na2SO4進行干燥。得到20.2g(45.1mmol)的產(chǎn)物。(收率90％)。
實施例2——二十八烷-10，19-二烯酸在100ml的燒瓶中，將與3.5N NaOH水溶液(30ml)混合的5.3g(11.8mmol)二十八烷-10，19-二烯酸乙酯在90℃加熱2小時。通過TLC(硅膠板)來檢測反應，展開劑為己烷/乙酸乙酯8∶2，產(chǎn)物Rf＝0.30。
精制用1N HCl對該混合物進行酸化并用CH2Cl2萃取。用飽和NaCl溶液洗滌有機相并用Na2SO4干燥。得到4.7g(11.2mol)二十八烷-10，19-二烯酸。(收率95％)。
實施例3——二十八烷-10，19-二烯醇通過還原作用，例如用氫化鋁鋰，可以從二十八烷-10，19-二烯酸乙酯(實施例1d)得到上述醇。
實施例4——二十八烷-10，19，22-三烯酸按照實施例1-3中所描述的方法，通過在Wittig反應中使用1-溴-9，12-十八二烯的鏻鹽(亞油醇的衍生物)作為反應物，可以制備上述酸、其相應的酯(優(yōu)選乙基酯)和相應的伯醇。
實施例5——二十八烷-10，19，22，25-四烯酸按照實施例1-3中所描述的方法，通過在Wittig反應中使用1-溴-9，12，15-十八碳三烯的鏻鹽(亞麻醇的衍生物)作為起始化合物，可以制備上述酸、其相應的酯(優(yōu)選乙基酯)和相應的伯醇。
實施例6——14，18，22-三甲基二十三烷-10，13，17，21-四烯酸按照實施例1-3中所描述的方法，通過在Wittig反應中使用1-溴-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯的鏻鹽(法呢醇的衍生物)，可以制備上述酸、其相應的酯(優(yōu)選乙基酯)和相應的伯醇。
一般而言，所述化合物具有比相應的多烷基醇(polycosanols)和多烷基酸(polycosanoic acids)更高的活性，并可因此被方便地用于藥物、化妝品和制營養(yǎng)品領(lǐng)域(特別是飲食的營養(yǎng)的整合體)，這些領(lǐng)域中典型地使用多烷基醇(polycosanols)和多烷基酸(polycosanoic acids)。
所述化合物具有高度的抗氧化活性并在捕獲自由基方面具有高度的活性，這使其既能夠作為抗氧化劑被用于化妝品和營養(yǎng)組合物中以防止那些組合物氧化變質(zhì)，又能夠典型地用于化妝品和皮膚病組合物以預防和治療由自由基引起的皮膚損傷，例如，特別是，治療和預防皮膚炎癥和老化效應。
所述化合物的特征還在于，與相應的polycosanols相比，有較高的血膽固醇過少的和/或促使血清脂質(zhì)減少的活性，除于對脂蛋白圖像的有益作用(HDL增加)；因此它們適合用來制備用于治療和預防與高膽固醇血癥和類固醇高脂血癥有關(guān)的癥狀的藥劑和藥物組合物，例如，缺血性或動脈粥樣硬化型心血管病和外周血管疾病，并且還預防和治療與血小板凝集能力增高有關(guān)及與組織氧合和營養(yǎng)減少有關(guān)的病癥，例如，外周神經(jīng)性疾病和，特別是，糖尿病性外周神經(jīng)疾病。
所述化合物已經(jīng)顯示出在恢復血影細胞或血小板膜流動性和改善血漿、肝、腦和心的抗氧化防護方面的高度活性。
因此，包含那些化合物的藥物組合物通常用于治療老化過程及緊張和抑郁狀態(tài)，老化過程包括腦老化和變性腦病，如阿耳茨海默氏病、帕金森病、老年癡呆、記憶喪失和混亂狀態(tài)。
所述化合物還用于治療和預防肥胖癥，及用于旨在減輕體重和防治脂肪團的飲食營養(yǎng)整合體組合物中。
所述化合物還可用于制備旨在強化人和動物肌肉并適合提高人和動物體能的營養(yǎng)整合體組合物。
藥物組合物和飲食整合體的給藥方式優(yōu)選為口服途徑給藥，如，具體是，片劑、錠劑和膠囊劑，包括藥學上可接受的和用于營養(yǎng)用途的載體和/或賦形劑。
所述化合物還可用在包含其他活性成分，特別是抗氧化的維生素，如維生素E、硫辛酸、維生素C、維生素B6、維生素B12，的組合物中。
此外的益處是化合物在與L-肉堿或其烷?；苌镉嘘P(guān)的應用，具體是在治療上述由脂類代謝改變引起的病癥方面的應用。
具有酸官能度的化合物可以藥學上可接受的鹽的形式使用或以甘油的三酯、二酯和單酯，磷脂的酯或與氨基酸(例如，精氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸等等)形成的鹽的形式使用。
權(quán)利要求
1.式R-X化合物和酸化合物R-COOH的甘油單酯、二酯、三酯及那些酸的藥學上可接受的鹽在制備用于治療和預防與高濃度膽固醇和脂肪有關(guān)的病癥，及與血小板凝集力增加和氧濃度降低有關(guān)聯(lián)的病癥的藥物或制營養(yǎng)品組合物中的用途，其中X是伯醇官能團-CH2OH、羧基官能團-COOH或C1-C4烷基酯基團；其中R是具有23至35個碳原子的烴鏈，其為飽和或不飽和的，包括1至5個烯不飽和或炔不飽和度，直鏈或支鏈，包括1至5個甲基支鏈，并任選被1至3個羥基取代。
2.式R-X化合物和酸化合物R-COOH的甘油單酯、二酯、三酯及那些酸藥學上可接受的鹽在制備用于治療和預防外周血管疾病和外周神經(jīng)疾病的藥物或制營養(yǎng)品組合物中的用途，其中X是伯醇官能團-CH2OH、羧基官能團-COOH或C1-C4烷基酯基團；其中R是具有19至35個碳原子的烴鏈，其為飽和或不飽和的，包括1至5個烯不飽和或炔不飽和度，直鏈或支鏈，包括1至5個甲基支鏈，并任選被1至3個羥基取代。
3.如權(quán)利要求1中定義的化合物在制備用于治療或預防動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、缺血性或動脈粥樣硬化性心血管疾病、外周血管疾病和外周神經(jīng)疾病的藥物或制營養(yǎng)品組合物中的用途。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療人老化過程，特別是腦老化和變性腦病的藥物或制營養(yǎng)品組合物中的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于恢復血影細胞或血小板膜流動性的藥物或制營養(yǎng)品組合物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于人和動物的旨在減輕體重、預防和治療脂肪團、強化肌肉并提高體能的營養(yǎng)整合組合物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和預防由自由基引起的皮膚損傷的化妝品組合物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的用途，其中所述化合物包含25至31個碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任意一項的用途，其中所述化合物是通式R2＝R1-X，其中X的定義如上；其中R1和R2具有總數(shù)為23至35個碳原子，優(yōu)選25至31個碳原子；且R1是具有4至15個碳原子的飽和直鏈烴鏈；R2是具有8至22個碳原子的烴鏈，其為飽和或不飽和的，包括1至4個烯不飽和或炔不飽和度，直鏈或任選支鏈，包括1至4個甲基支鏈，并任選被1至3個羥基取代。
10.如權(quán)利要求9所述的的化合物的用途，其中R1是具有7至13個碳原子的烴鏈，且R2是具有10至20個碳原子的烴鏈。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的用途，其中R1是具有9個碳原子的直鏈烴鏈，且R2是天然存在的飽和或不飽和的脂肪酸鏈。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的用途，其中R2是油酸、亞油酸、亞麻酸、蓖麻油酸或法呢酸的烴鏈。
13.通式R2＝R1-X的化合物，其藥學上可接受的鹽和酸R2＝R1-COOH的甘油單酯、二酯、三酯，其中X是伯醇官能團-CH2OH、羧基官能團-COOH或C1-C4烷基酯基團；其中R1和R2總共有23至35個碳原子，且R1是具有4至15個碳原子的飽和直鏈烴鏈，R2是具有8至22個碳原子的烴鏈，其為飽和或不飽和的，包括1至4個烯不飽和和/或炔不飽和度，直鏈或任選支鏈，包括1至4個甲基支鏈，并任選被1至4個羥基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1是具有7至13個碳原子的烴鏈，且R2是10至20個碳原子的烴鏈。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，R1是具有9個碳原子的飽和直鏈烴鏈。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任何一項的化合物，R2是天然存在的脂肪酸的烴鏈。
17.根據(jù)權(quán)利要求13至16的化合物，選自-二十八烷-10，19-二烯酸，-二十八烷-10，19，22-三烯酸，-二十八烷-1，19，22，25-四烯酸，14，18，22-三甲基二十三烷-10，13，17，21-四烯酸，-相應的伯醇，和-那些酸的C1-C4烷基酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其為乙基酯形式。
19.藥物、制營養(yǎng)品、食品整合體或化妝品組合物，其包括在權(quán)利要求1、8或13至18中定義的化合物與抗氧化的維生素、肉堿或其烷?；苌锏穆?lián)合。
全文摘要
長鏈不飽和氧化化合物及其在治療、化妝品和制營養(yǎng)品領(lǐng)域的用途。式R－X化合物和酸性化合物R－COON的甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯及這些酸的藥學上可接受的鹽在制備用于治療和預防與高濃度膽固醇和高濃度脂肪有關(guān)的病癥、與血小板凝集力增加和氧濃度降低有聯(lián)系的病癥，用于治療老化過程的藥學或制營養(yǎng)品組合物，在制備用于減輕重量的營養(yǎng)整合組合物和用于治療和預防自由基引起的皮膚損傷的化妝品組合物的用途，其中X是伯醇官能團－CH
文檔編號C07C57/03GK1665495SQ03814051
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月17日
發(fā)明者G·克拉沃托 申請人:梅迪斯蒂研究及生產(chǎn)股份有限公司