專利名稱：作為血管加壓素激動劑的吡咯并[2,1－c][1,4]苯并二氮雜庚因的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型具有血管加壓素激動劑活性的化合物，以及使用同樣化合物的治療方法和藥物組合物。
背景技術：
血管加壓素(抗利尿激素，ADH)，一種九氨基酸多肽激素和神經遞質，在腦的下丘腦處合成，通過視上垂體束運輸到其儲存的垂體后葉。當通過大腦滲透壓感受器感受到血漿重量摩爾滲透壓濃度上升或者通過壓力感受器和容量感受器感受到血壓或血容量降低時，血管加壓素釋放入血液循環(huán)，在血管里它激活血管上的血管加壓素V1a受體，導致血管收縮升高血壓，并激活腎臟腎單位的血管加壓素V2受體，以主要保留水和較低程度的保留電解質，從而擴大血容量(Cervoni P.和Chan P.S.，Diuretic Agents，In Kirk-OthmerEncyclopediaof Chemical Technology，4th Ed.，Wiley，卷8，398-432，1993)。早在1895年就已發(fā)現在腦垂體中存在血管加壓素(Oliver，H.和Schaefer，J Physiol.(London)18277-279，1895)。血管加壓素結構的確定和全合成于1954年由duVigneaud及其合作者完成(duVigneaud，V.，Gish，D.T.，和Katsoyannis，J.Am.Chem.Soc.764751-4752，1954)。
血管加壓素V1a受體是通過磷脂酰肌醇途徑介導的。血管加壓素V1a受體的激活導致血管平滑肌收縮，從而引起血壓升高。血管加壓素V2受體的作用是通過腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)的活化及細胞內cAMP水平上升來介導的。通過血管加壓素或血管加壓素樣化合物(肽或非肽)激活血管加壓素V2受體增加了腎單位集合管的水滲透性，從而允許大量游離水的重吸收。結果導致濃縮尿的形成和排泄，尿量降低和尿重量摩爾滲透壓濃度增加。
血管加壓素通過在腎臟集合管處濃集尿液從而在水分保存中扮演了關鍵的角色。在血管加壓素受體中不存在血管加壓素時腎臟集合管對水相對是不滲透的；因此，在經過腎小球過濾后形成的低滲液流經近曲小管、亨利氏袢和遠曲小管，作為稀釋尿液而排泄。然而，在脫水、血容量不足或血液損失時，血管加壓素從腦中釋放并激活腎臟集合管中的血管加壓素V2受體，使集合管具有很高的水滲透性，因此水被重吸收，排泄?jié)饪s尿液。在患有中樞性或神經性尿崩癥的患者和動物中，腦中血管加壓素的合成缺陷，因此幾乎不產生或產生很少的血管加壓素，但他們腎臟中的血管加壓素受體的功能是正常的。因為他們不能濃縮尿液，他們可產生相對正常人多達10倍的尿量，并且他們對血管加壓素和血管加壓素V2激動劑的作用十分敏感。血管加壓素和天然血管加壓素的肽類似物去氨加壓素用于患中樞性尿崩癥的患者。血管加壓素V2激動劑也用于治療夜間遺尿癥、夜尿癥、尿失禁，在任何需要的時候也可用于幫助為接受者提供暫時性推遲排尿的能力。
血管加壓素通過激活其V1a受體，發(fā)揮血管收縮的效果，從而升高血壓。血管加壓素V1a受體拮抗劑能抵消這個作用。血管加壓素和血管加壓素激動劑釋放因子VIII和馮維勒布蘭德因子，因此它們可用于治療出血性疾病，如血友病。血管加壓素和血管加壓素樣激動劑也釋放組織型纖溶酶原激活物(t-PA)進入血液循環(huán)，因此他們可用于在患有心肌梗塞和其他血栓性疾病的患者中溶解血凝塊(Jackson，E.K.，Vasopressin and other agents affecting the renal conservation ofwater.InGoodman′s and Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th ed.，Eds.Hardman，Limbird，Molinoff，Ruddon和Gilman，McGraw-Hill，New York，pp.715-731，1996，Lethagen，S.，Ann.Hematol.，69；173-180(1994)，Cash，J.D.等，Brit.J.Haematol.27；363-364，1974.，David，J-L.，Regulatory Peptides，45；311-317，1993，以及Burggraaf，J.等，Clin.Sci.86；497-503(1994)。
下列文獻描述了肽類血管加壓素拮抗劑M.Manning等，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manning等，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，美國專利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，美國專利5,055,448(1991)F.E.Ali，美國專利4,766,108(1988)；R.R.Ruffolo等，Drug News and Perspective，4(4)，217，(1991年5月)。P.D.Williams等報道了有效的六肽催產素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，其也通過與V1和V2受體結合而顯示出弱的血管加壓素拮抗劑活性。肽類血管加壓素拮抗劑口服無活性，并且這些肽中許多不是選擇性拮抗劑，同時它們也顯示出部分激動活性。
最近公開了非肽類血管加壓素拮抗劑。在美國5,516,774(1996年5月14日)Albright等描述了作為血管加壓素和催產素拮抗劑的三環(huán)二氮雜庚因；在JP 08081460-A(1996年3月26日)中公開了作為血管加壓素拮抗劑的四氫苯并二氮雜庚因衍生物；在WO 9534540-A中Ogawa等公開了作為血管加壓素和催產素拮抗劑、以及血管加壓素激動劑的苯并雜環(huán)衍生物；在US 5,512,563(1996年4月30日)中Albright等公開了作為血管加壓素拮抗劑的三環(huán)苯并氮雜庚因；在US5,521,173(1996年5月28日)中Venkatesan等公開了作為血管加壓素和催產素拮抗劑的三環(huán)苯并氮雜庚因衍生物。
如上所述，去氨加壓素(1-去氨-8-D-精氨酸血管加壓素)(Huguenin，Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是血管加壓素激動劑。該化合物是具有易變生物利用度的合成肽。當用于治療夜間遺尿癥時鼻腔內給藥的方式是難以忍受的，而口服制劑需要的劑量比鼻腔內給藥高10-20倍。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的新化合物及其外消旋體、對映異構體和藥物可接受鹽 式(I)其中W代表雙鍵O或兩個單鍵H；當W為氫時R1選自R、R3-X-R2、R3-S(O)-、R3-S(O)2-、-SO3R4、-S(O)2N(R)2和D-葡萄糖醛酸酯，或當W為氧時R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R2選自亞烴基、亞環(huán)烴基、亞烴基-X-亞烴基、亞烴基-X-亞環(huán)烴基、亞環(huán)烴基-X-亞烴基和亞環(huán)烴基-X-亞環(huán)烴基；R3選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、烯基-X-亞烴基、環(huán)烯基-X-亞烴基和多氟烷基；R4選自氫和R3；R獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、一氟烷基、多氟烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基-(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，并且當兩個R連接到相同原子上時，兩個R基團可共同形成亞烴基基團；X選自氧、-NR-、-S(O)m、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-和-C(O)NR-；m為選自0、1和2的整數。
本發(fā)明也提供藥物組合物，該組合物包含治療或診斷有效量的本發(fā)明化合物和藥物可接受載體或賦形劑的組合。組合物優(yōu)選適合口服給藥，包括舌下給藥。然而，本領域技術人員容易理解，它們也可適合通過其他方式給藥，包括但不限于，通過胃腸外、支氣管吸入或吹入、直腸、陰道內、局部、鼻內、眼內和透皮給藥。為了保持給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明組合物為單位劑量的形式。
本發(fā)明也提供在人類或其它哺乳動物中治療夜間遺尿癥和/或夜間尿急的方法，包括給予人類或其他哺乳動物抗利尿有效量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了上式1所示的取代的新型10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因酰胺及其相關化合物。這些化合物、組合物和方法可在哺乳動物、特別是人類中，作為具有分析、診斷或治療性質的藥理學活性劑，用于抗利尿成分是有效的、并且需要水與電解質平衡和控制的生理狀態(tài)；例如夜間遺尿癥和夜間尿急。本發(fā)明的化合物也可以用作藥物中間體，用于合成上述新型有用化合物。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下式化合物 式(II)其中R1定義如上。式(II)化合物的優(yōu)選子集為以下化合物，其中R1選自氫、烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、芳烷基、R3-S(O)-、R3-S(O)2-、-SO3R4、-S(O)2N(R)2、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、酰基、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，其中R、R3和R4定義如上。
除另有說明外，單獨使用的術語″烷基″本文定義為(C1-C20)直鏈或(C3-C20)支鏈單價飽和烴部分。飽和烴烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、雜丁基、仲丁基；更高級同系物如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。優(yōu)選直鏈烷基部分有1-6個碳原子，支鏈烷基部分有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨使用的術語″烯基″本文定義為包含至少一個雙鍵的(C2-C20)直鏈或(C3-C20)支鏈一價烴部分。這種烴烯基部分可以為單不飽和或多不飽和的，并且可以以E或Z的構型存在。本發(fā)明化合物包括所有可能的E構型和Z構型。單不飽和或多不飽和烴烯基部分的實例包括但不限于，化學基團如乙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，以及更高級的同系物、異構體等。優(yōu)選直鏈烯基部分有2-7個碳原子，支鏈烯基部分有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨使用的術語″炔基″本文定義為包含至少一個三鍵的(C2-C20)直鏈或(C3-C20)支鏈一價烴部分。炔基部分的實例包括但不限于，化學基團如乙炔基、1-丙炔基、1-(2-丙炔基)、3-丁炔基，以及更高級的同系物、異構體等。優(yōu)選直鏈炔基部分有2-7個碳原子，支鏈炔基部分有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″亞烴基″本文定義為來源于烷烴的(C1-C20)直鏈或(C2-C20)支鏈二價烴部分；或者來源于烯烴的(C2-C20)直鏈或支鏈二價烴部分。這種亞烴基部分可為完全飽和的，或為單不飽和或多不飽和的，并且可以以E或Z構型存在。本發(fā)明化合物包含所有可能的E和Z構型。飽和及不飽和亞烴基部分的實例包括但不限于二價化學基團如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH＝CH-、亞乙烯基，以及更高級的同系物，異構體等。優(yōu)選亞烴基鏈有2-7個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″環(huán)烷基″本文定義為3-10個碳原子的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、稠合、橋連或螺接的一價飽和烴部分，其中碳原子定位于環(huán)體系內或外。環(huán)烷基部分的任何合適環(huán)位置可與確定的化學結構共價連接。環(huán)烷基部分的實例包括但不限于化學基團如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)庚基、降冰片烷基、金剛烷基、螺[4.5]癸烷基等及其同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″環(huán)烯基″本文定義為包含至少一個雙鍵、3-10個碳原子的單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、稠合、橋連或螺接的一價不飽和烴部分，其中碳原子定位于環(huán)體系內或外。環(huán)烯基部分的任何合適環(huán)位置可與確定的化學結構共價連接。環(huán)烯基部分的實例包括但不限于化學基團如環(huán)丙烯基、環(huán)丙烯基甲基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基甲基、環(huán)己烯基乙基、環(huán)庚烯基、降冰片烯基及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨使用的術語″亞環(huán)烴基″本文定義為來源于單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、稠合、橋連或螺接的烴、3-10個碳原子的二價部分。這種亞環(huán)烴基部分可以是完全飽和的，或為單不飽和或多不飽和的，可以以Z或E構型存在。本發(fā)明化合物包括所有可能的Z或E構型。亞環(huán)烴基部分的任何合適環(huán)位置可與確定的化學結構共價連接。飽和和不飽和亞環(huán)烴基部分的實例包括但不限于，二價化學基團如亞環(huán)丙烷基、亞環(huán)戊烷基、亞環(huán)己烷基、亞環(huán)己烯基、反式-亞十氫萘基、亞螺[3.3]庚基等，及更高級的同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″鹵″或″鹵素″本文定義為氟、氯、溴或碘原子。
除另有說明外，單獨使用的術語″一氟烷基″本文定義為只包含一個氟原子的(C1-C10)直鏈或(C3-C10)支鏈一價飽和烴部分。一氟烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如-CH2F、-CH2CH2F、-CH(CH3)CH2CH2F，以及更高級的同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈鏈長為1-6個碳原子，支鏈為3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨使用的術語″一氟烯基″本文定義為包含僅一個氟原子和至少一個雙鍵的(C2-C10)直鏈或(C3-C10)支鏈一價不飽和烴部分。一氟烯基部分的實例包括但不限于，化學基團如-CH＝CH2F、-CH2CH＝CH2F、-CH＝CHCH2F、-C(CH3)＝CHF，以及更高級的同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈鏈長為2-7個碳原子，支鏈為3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″多氟烷基″本文定義為包含二個或更多個氟原子的(C1-C10)直鏈或(C3-C10)支鏈一價飽和烴部分。多氟烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如三氟甲基、-CH2CF3、-CF2CF3和-CH(CF3)2，以及更高級的同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈鏈長為1-7個碳原子，支鏈為3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″芳基″本文定義為最多20個碳原子的芳性碳環(huán)部分，可為單環(huán)或稠合或共價連接而成的多環(huán)(二環(huán)，最多三環(huán))。芳基部分的任何合適環(huán)位置可與確定的化學結構共價連接。芳基部分的實例包括但不限于，化學基團如苯基、1-萘基、2-萘基、二氫萘基、四氫萘基、聯苯基、蒽基、菲基、芴基、茚滿基、亞聯苯基(biphenylenyl)、二氫苊基、苊基等。優(yōu)選芳基部分含6-14個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″芳烷基″本文定義為在任何開放環(huán)位置(open ring position)被烷基部分合適取代的本文上述定義的芳基基團，其中烷基鏈為(C1-C6)直鏈或支鏈(C2-C7)支鏈飽和烴部分。芳烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、二苯基甲基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴基甲基，及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″雜芳基″本文定義為芳性雜環(huán)體系，例如有最多20個環(huán)原子，例如5-20個環(huán)原子，該環(huán)體系可以為單環(huán)或共同稠合或共價連接的多環(huán)(二環(huán)，最多三環(huán))。這種環(huán)可以包含1-4個選自氮(N)、氧(O)或硫(S)的雜原子，其中N或S原子可任選被氧化，或者N原子可任選被取代或季銨化。雜芳基部分的任何合適環(huán)位置可與確定的化學結構共價連接。雜芳基部分的實例包括但不限于，雜環(huán)如呋喃、噻吩、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、咪唑、N-甲基咪唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1H-四唑、1-甲基四唑、1，3，4-噁二唑、1H-1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、1-甲基-1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并[b，d]呋喃、二苯并[b，d]噻吩、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、β-咔啉等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″雜芳烷基″本文定義為在任何開放環(huán)位置被烷基部分合適取代的本文上述定義的雜芳基基團，其中烷基鏈為(C1-C6)直鏈或(C2-C7)支鏈飽和烴部分。雜芳烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如呋喃基甲基、噻吩基乙基、吲哚基甲基等。
本文前面所定義的雜芳基化學基團還包括飽和或部分飽和的雜環(huán)。飽和或部分飽和雜芳基部分的實例包括但不限于，化學基團如氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基(dihydroazetidinyl)、二氫-1，4-二噁烷基(dihydro-1，4-dioxanyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″酰基″本文定義為烷基、鹵代烷基、芳烷基或雜芳烷基的(C2-C10)直鏈或(C4-C11)支鏈一價烴部分；其中與確定化學結構共價連接的碳原子被氧化成羰基氧化態(tài)。這種烴部分可以是單不飽和或多不飽和狀態(tài)，并且可以以Z或E構型存在。本發(fā)明化合物包括所有可能的Z或E構型。?；糠值膶嵗ǖ幌抻冢瘜W基團如乙?；?、丙?；?、丁?；?、3，3-二甲基丁?；⑷阴；?、新戊酰基、己?；?、己烯?；?、癸?；?、苯甲?；?、煙?；悷燉；约巴滴?，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″羥烷基″本文定義為末端被羥基基團取代的(C1-C10)直鏈烴。羥烷基部分的實例包括化學基團如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH以及更高級同系物。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷氧基″本文定義為與氧原子共價連接的(C1-C10)直鏈或(C3-C10)支鏈烴。烷氧基部分的實例包括但不限于，化學基團如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、癸氧基，以及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″芳氧基″或″雜芳氧基″本文定義為進一步與氧原子共價相連的本文上述定義的芳基或雜芳基基團。芳氧基或雜芳氧基部分的實例包括但不限于，化學基團如C6H5O-、4-吡啶基-O-，以及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″羰基″本文定義為用雙鍵進一步與氧原子連接的二價一碳部分。一個實例為 除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷氧基羰基″本文定義為進一步與羰基基團連接形成酯部分的本文上述定義的烷氧基團。烷氧基羰基部分的實例包括但不限于，化學基團如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、癸氧基羰基，以及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷硫基″本文定義為與硫原子共價連接的(C1-C10)直鏈或(C3-C10)支鏈烴部分。烷硫基的實例包括但不限于，化學基團如甲硫基、乙硫基、異丙硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、癸硫基，以及同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈烷硫基部分有1-6個碳原子，支鏈烷硫基有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″芳硫基″或″雜芳硫基″為進一步與硫原子共價連接的本文上述定義的芳基或雜芳基基團。芳硫基或雜芳硫基的實例包括但不限于，化學基團如C6H5S-、4-吡啶基-S-，以及同系物，異構體等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷氧基烷基″或″烷硫基烷基″為進一步與未取代(C1-C10)直鏈或未取代(C2-C10)支鏈烴共價連接的本文上述定義的烷氧基或烷硫基。烷氧基烷基或烷硫基烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如甲氧基甲基、甲硫基乙基、乙硫基乙基、異丙硫基甲基、仲丁硫基乙基、-CH2CH(CH3)OCH2CH3，以及其同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈烷氧基烷基或烷硫基烷基部分有1-6個碳原子，支鏈烷氧基烷基或烷硫基烷基部分有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″芳氧基烷基″、″雜芳氧基烷基″、″芳硫基烷基″或″雜芳硫基烷基″為進一步與未取代(C1-C10)直鏈或未取代(C2-C10)支鏈烴共價連接的本文上述定義的芳氧基、雜芳氧基、芳硫基或雜芳硫基基團。芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基和雜芳硫基烷基的實例包括但不限于，化學基團如C6H5OCH2-、C6H5OCH(CH3)-、4-吡啶基-O-CH2CH2-、C6H5SCH2-、C6H5SCH(CH3)-、4-吡啶基-S-CH2CH2-，以及同系物，異構體等。優(yōu)選直鏈芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基或雜芳硫基烷基部分有1-6個碳原子，支鏈芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳硫基烷基或雜芳硫基烷基部分有3-8個碳原子。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷基氨基″為有一個烷基基團的部分，其中烷基基團為未取代(C1-C6)直鏈的上述定義烷基或未取代(C3-C8)的上述定義環(huán)烷基。烷基氨基部分的實例包括但不限于，化學基團如-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-NH-環(huán)戊基，以及同系物等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″二烷基氨基″為有兩個獨立烷基基團的部分，其中烷基基團為未取代(C1-C6)直鏈的上述定義烷基或未取代(C3-C8)的上述定義環(huán)烷基。這兩個基團可以連接形成未取代(C1-C6)亞烴基。二烷基氨基部分的實例包括但不限于，化學基團如-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NCH3(CH2CH3)、 以及同系物等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″烷基氨基烷基″為進一步與1-6個碳原子的直鏈烷基共價連接的上述定義的烷基氨基部分。烷基氨基烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如-CH2NH(CH3)、-CH2CH2NH(CH2CH3)、-CH2CH2CH2NH(CH2CH3)，以及同系物等。
除另有說明外，單獨或與其它術語組合使用的術語″二烷基氨基烷基″為進一步與1-6個碳原子的直鏈烷基共價連接的上述定義的二烷基氨基部分。二烷基氨基烷基部分的實例包括但不限于，化學基團如-CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2CH2NCH3(CH2CH3)，以及同系物等。
除另有說明外，單獨使用的術語″烷基氨基羰基″或″二烷基氨基羰基″為進一步與羰基基團連接的本文上述定義的烷基氨基或二烷基氨基部分。烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基部分的實例包括但不限于，化學基團如-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH2CH3)2、-C(O)NCH3(CH2CH3)，以及同系物等。
每種上述術語(例如烷基、芳基、雜芳基)包括所指基團或部分的未取代、單取代和多取代形式。各種部分的取代基如下所示。
烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、亞烴基、亞環(huán)烴基、芳烷基和雜芳烷基的烷基部分、飽和或部分飽和雜環(huán)、酰基或羰基部分的取代基單獨或與其它術語組合使用，選自-R′、OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-S R′、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、-OC(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR℃(O)NR′R″、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、S(O)2NR′R″、氰基和硝基；其中R′或R″各自獨立為氫、未取代(C1-C6)烷基、未取代(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、芳氧基-(C1-C3)烷基、芳硫基-(C1-C3)烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-C3)烷基、雜芳氧基-(C1-C3)烷基或雜芳硫基-(C1-C3)烷基基團；如果任選共同結合，可以連接成為C2-C6亞烴基基團以形成環(huán)。
單獨或與其它術語組合使用的芳環(huán)或雜芳基部分可以被以下取代基任選單取代、二取代或三取代，所述取代基選自-R′、-OR′、-SR′、-C(O)R′、-CO2R′、-烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR′R″、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羥基烷基、-S(O)R′、-S(O)2R′、-SO3R′、-S(O)2NR′R″、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′C(O)NR′R″、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′和-S(O)2R′；其中R′或R″各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、芳基-(C1-C3)烷基、芳氧基-(C1-C3)烷基、芳硫基-(C1-C3)烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-C3)烷基、雜芳氧基-(C1-C3)烷基或雜芳硫基-(C1-C3)烷基基團；或者，如果任選共同結合，可以連接成為C2-C6亞烷基基團以形成環(huán)。
前藥定義為通過體內酶促或非酶促代謝(例如水解)可轉化為式(I)或式(II)化合物的化合物；其中R1為氫原子。
本發(fā)明化合物可含不對稱原子，某些化合物可含有一個或多個不對稱原子或中心，因此這將產生旋光異構體(對映異構體)和非對映異構體。雖然式(I)或式(II)中沒有表現立體化學的方面，本發(fā)明包括這種旋光異構體(對映異構體)和非對映異構體(幾何異構體)；以及外消旋的和拆分的對映體異構純的R和S立體異構體；以及其它R和S立體異構體的混合物及其藥物可接受鹽?？梢酝ㄟ^本領域技術人員已知的標準方法獲得純化形式的旋光異構體，所述方法包括但不限于非對映異構鹽的生成、動力學拆分和不對稱合成。也應理解的是，本發(fā)明包括所有可能的區(qū)域異構體(regioisomer)及其混合物，可以通過本領域技術人員已知的標準分離方法獲得其純化形式，所述方法包括但不限于柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。
本發(fā)明化合物也可包括互變異構形式，例如酮-烯醇互變異構體。互變異構形式可處于平衡，或通過適當的取代空間上鎖定于一種形式。本發(fā)明包括所有這種互變異構形式。
本發(fā)明化合物可包括用于診斷、治療或代謝目的同位素原子。這種同位素原子可以是或不是放射性的。
包含酸性部分的式(I)或式(II)化合物的藥物可接受鹽可由無機或有機堿形成。合適的無機堿的鹽，例如堿金屬鹽，包括但不限于鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽；其他無機堿的鹽，例如堿土金屬鹽，包括但不限于鈣鹽或鎂鹽。帶有銨或有機胺的合適有機堿的鹽包括但不限于，嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷；一、二或三低級烷基胺，如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺；或一、二、三羥基低級烷基胺，例如一、二、三乙醇胺。此外可以生成內鹽。類似地，當本發(fā)明化合物包含堿性部分時，可以由無機或有機酸形成鹽。例如可由以下酸形成鹽乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和相似的已知藥物可接受酸。
藥物制劑及制備應理解的是，本發(fā)明活性化合物的有效劑量可根據下列因素變化使用的具體化合物、給予方式、待治療疾病的情況及其嚴重程度，以及與待治療個體有關的各種身體因素。作為治療夜間遺尿癥和夜間尿急的抗利尿劑，當給予有需要的個體日劑量為約0.01-30mg/千克體重的本發(fā)明化合物，優(yōu)選每天以2-6次分劑量或以緩釋形式給予，通?？色@得滿意的結果。對于大多數大型哺乳動物，總日劑量為約1-2100mg，優(yōu)選約1-10mg。對于70kg成年男性，總日劑量通常為約1-10mg，并且可以調節(jié)以獲得最佳治療結果。
本發(fā)明化合物可以配制為單一成分，也可以與藥物載體配制用于給藥，它們的比例由化合物的化學性質及溶解性、所選擇的給藥途徑和標準藥理學實踐所決定。藥物載體可以是固體或液體。
固體載體可包括一種或多種的物質，用作矯味劑、甜味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑-崩解劑；它也可以是封包材料。在散劑中，載體為與細小粒狀活性成分混合的細小粒狀固體。
固體劑量單位形式或組合物，如片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑等，可含有固體載體粘合劑如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式為膠囊時，除包括上述類型的材料外，它還可含有液體載體例如脂肪油。各種其它材料也可以作為包衣存在，或以改變劑量單位的物理形式。例如，片劑可用蟲膠、糖或二者包衣。
液體載體用于制備液體給藥形式，例如溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑、糖漿劑、酏劑和噴霧組合物。活性成分可溶解或懸浮于藥物可接受液體載體，例如水、有機溶劑或二者的混合物，或者藥物可接受油或脂。液體載體可包含其它合適的藥用添加劑，如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑及滲透壓調節(jié)劑。用于口服和胃腸道外給藥的液體載體的合適實例包括水(部分含有上述添加劑，例如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)；醇類，包括一元醇如乙醇和多元醇如乙二醇和其衍生物；卵磷脂和油如分餾椰子油和花生油。對于胃腸道外給藥，液體載體也可以是油酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用于胃腸道外給藥的無菌液體形式組合物。用于噴霧組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它合適的藥物可接受拋射劑。
除一種或多種液體載體和活性成分外，液體藥物組合物如糖漿劑或酏劑可以包含甜味劑如蔗糖，防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、藥物可接受染料或著色劑、或矯味劑如櫻桃或柑桔調味劑。
為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可眼內或胃腸道外給藥，例如通過肌肉內、腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可靜脈內給藥。適合注射用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液，以及用于臨時配制無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，藥物形式必須是無菌的，而且必須是流動性達到容易注射程度的液體。它在生產及儲存條件下必須是穩(wěn)定的，而且必須被保存為避免微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或包含液體載體的分散介質，例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當混合物和植物油。液體載體可以和表面活性劑如羥丙基纖維素適當地混合。
本發(fā)明化合物也可以以常規(guī)栓劑的形式陰道或直腸給藥。對于通過鼻內或支氣管內吸入或吹入給藥時，本發(fā)明化合物可以配制成水溶液或部分含水溶液，它可以氣溶膠的形式運用。本發(fā)明化合物可以局部給藥，或者通過使用含活性化合物和活性化合物惰性載體的皮膚貼劑經皮給藥，該貼劑對皮膚無毒性，并且允許傳遞藥物透過皮膚而全身性吸收入血流。載體可以為各種形式，如乳膏劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑和封閉裝置(occlusive device)。乳膏劑和軟膏劑可以是粘性液體或半固體狀乳，可以是油包水型或水包油型。由分散在包含活性成分的油或親水性油中的吸附性粉末組成糊劑也是適合的。各種封閉裝置也可以用于釋放活性成分進入血流，如覆蓋包含活性成分(有或沒有載體)的容器或含活性成分的基質的半透膜。其它封閉裝置在文獻中是已知的。
本發(fā)明化合物可通過采用本領域技術人員已知的標準合成方法和步驟，從商品化原料、文獻已知化合物或容易制備的中間體制備。用于制備有機分子以及官能團轉化和操作的標準合成方法及步驟容易從相關科學文獻或本領域標準教科書上獲得。雖然不局限于一種或幾種來源，經典教科書例如Smith，M.B.；March，J.March的Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，第5版；John Wiley & SonsNew York，2001；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第3版；John Wiley &SonsNew York，1999是有用的，被認為是本領域技術人員已知的有機合成參考教科書。下列合成流程是用于說明而不是限制制備所示類型化合物的基本方法。方便地制備這種吡唑吡咯并苯并二氮雜庚因的示例性基本方法如下列流程所示
流程1 a.KMnO4(5.25當量)，1N KOH，H2O，60-65℃，4小時，2N HCl；b.(COCl)2，DMF(cat.)，CH2Cl2，0.5小時，ROH；c.(4)化合物A，2.0M LiBH4(20當量)，THF，1.5小時在流程1，步驟a中，先前所述中間體(1)與氧化劑如高錳酸鉀在堿性條件、溫度60-65℃、含水溶劑混合物中發(fā)生反應，得到二酸(2)。在步驟b中，(2)用乙二酰氯、亞硫酰氯或其它商品化或合適的已知氯化劑處理，產生未分離的二酰氯，該化合物進一步在合適溶劑如氯仿、1，2-二氯乙烷或二氯甲烷等中用前述(3)處理，用醇猝滅后，獲得產物的混合物。
產物經色譜分離后得到酯(4)。在步驟c中，酯(4)在合適溶劑如四氫呋喃中用過量硼氫化物還原劑如硼氫化鋰處理，獲得相應的甲醇(6)。
流程II d.R1-Z，堿，溶劑前藥是式(I)或式(II)的化合物，該化合物可促進藥物活性成分的吸收、抑制或促進其代謝、影響其分布或改變其排泄。通過水解、酶或代謝轉化，前藥可以轉化成活性藥物類型。在流程II中，所需醇(6)可以通過醇(6)的烷基化或?；槐Ｗo從而制備化合物(7)。其目的可以是進一步合成操作，或是制備化合物(6)的前藥、代謝物或結合物。因此R1-Z其中R1定義如上，Z為離去基團，例如但不限于氯、溴或碘原子、三氟甲磺酸(-OSO2CF3)或酐部分、或羥基部分(例如在Mitsunobu化學中)；它任選在堿，例如但不限于三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、三苯基膦或碳酸鉀等存在下，與(6)在烷基化或?；瘲l件下反應，并進一步任選在已知助催化劑或催化劑如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下，在-78℃～80℃反應幾小時，從而獲得保護的醇(7)。
生物學數據體內方法實驗方法大鼠所有用作研究的動物為6-7周大的雄性大鼠，來自Charles RiverLaboratories(CrlCD(SD)IGS BR)，在禁食16-18小時后重量在180-250g之間。在接受時，所有大鼠由獸醫(yī)或其他被授權的醫(yī)務人員評估基本健康。在接收動物和開始給藥之間，允許最少3天以適應環(huán)境和檢疫。在此期間動物適應環(huán)境并觀察是否有傳染性疾病發(fā)生。任何被認為不可接受用于實驗的動物替換為來自相同賣主的、具有相近體重和年齡的大鼠。所有動物均依據國家研究委員會的“實驗動物護理及使用指南”在經過注冊并完全AAALAC認證的設備中分組飼養(yǎng)，控制溫度為18-26℃，控制相對濕度為30-70％，12小時人工照明及黑暗的循環(huán)。除另有說明外，所有動物可隨意地進食證明合格的嚙齒動物食物(Certified Rodent Diet)(TEKLAD)或同等物。除另有說明外，動物可以隨意地飲水。進行的檢驗證明，在檢測水平，食物或飲水中沒有任何預期影響實驗目的、行為或結果的已知污染物。為動物福利的目的，實驗方案由公共動物護理及使用委員會審查，符合可接受的動物福利及人道關懷標準。所有大鼠在給藥前均以彩色標記編號。
賦形劑制劑用于實驗的賦形劑為含20％二甲亞砜(DMSO)的0.25％甲基纖維素。賦形劑的制備由制備1ml二甲亞砜和4ml 0.25％甲基纖維素蒸餾水溶液的澄清溶液組成。制備后，賦形劑冷藏保存至使用，在配制藥物及給藥前平衡至室溫。
實驗化合物制劑根據實驗方案，通過將待測化合物溶解于1.0mL二甲亞砜中，并加入4.0mL 0.25％甲基纖維素蒸餾水溶液，制備待測化合物制劑，在給藥前室溫保存。
實驗方案體內實驗方案是根據R.M.Taylor和J.G.Topliss，J.Med.Pharm.Chem.(4)312，1962的方法進行。在實驗開始前所有大鼠禁食約16-18小時。在此期間大鼠可以自由地飲水，直到實驗開始前1小時。在實驗期間，大鼠被稱重，分組為兩個賦形劑對照以及每種待測化合物和劑量水平兩只動物，并且依據治療方案給予待測藥物。所有動物都按10mg/kg的劑量給予待測藥物濃度為2.0mg/mL的制劑?？诜o藥后，大鼠立即按25mL/kg口服蒸餾水(Roaring Springs WaterCompany，批號01120109371，失效期2003年1月12日)。大鼠通過按摩強迫排尿并放在單獨的代謝籠內。收集4小時(±5分鐘)期間的尿量。在4小時(±5分鐘)后記錄尿體積，并測定尿的pH值。在HitachiModel 704自動化學分析儀上檢測鈉、鉀和氯離子的尿液電解質濃度。尿重量摩爾滲透壓濃度用Advanced Instruments Osmometer進行檢測。
在收集數據后，實驗動物通過CO2窒息安樂死而不放血。
統(tǒng)計分析方法鈉、鉀和氯離子的電解質濃度表示為每100g動物體重排泄電解質的μEq的形式。待測化合物對尿排出量、pH、電解質和重量摩爾滲透壓濃度的利尿效果表示為平均值列表形式。通過用相關的多重比較檢驗進行方差分析，確定統(tǒng)計學顯著的效果。
體內結果表1和2提供了本發(fā)明化合物活性以及與賦形劑(陰性對照)和另一種活性化合物(陽性對照)比較的數據。
表1在口服給予10mg/kg的正常清醒水負荷大鼠中待測化合物和參照物對尿排出量和pH的效果
*非活性化合物(賦形劑)**[2-氯-4-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-(5H，11H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10-基)-甲酮***(1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)-苯基]-1H-吡唑-3-基)甲醇表2在口服給予10mg/kg的正常清醒水負荷大鼠中待測化合物和參照物對電解質平衡和重量摩爾滲透壓濃度的效果
下面的實施例舉例說明而不是限制本發(fā)明的范圍。描述為均一的化合物通過分析型反相色譜分析以254nM UV檢測時測定為98％或更大的單峰(排除對映異構體)。熔點報告為未校正的攝氏度數。紅外數據報告為最大吸收Vmax處的厘米倒數cm-1形式的波長。質譜數據報告為質荷比m/z的形式；對于高分辨率質譜數據，報告中性式M的計算和實驗測定質量[M+H]+。核磁共振的數據報告為四甲基甲硅烷標準品的低場δ的百萬分之一單位(ppm)；同時還有溶劑、原子核和場強參數。自旋-自旋同核偶合常數報告為以赫茲為單位的J；并且多重性報告為s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰、五重峰；或br，寬峰。斜體的元素或基團對化學位移有影響。通過對2-D實驗進行合理解譜，獲得13C NMR化學位移的歸屬。以下產量是報告的目的，可根據實驗條件或個人技術而變化。
實施例1步驟a1-(4-羧基-3-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸將劇烈攪拌的2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(7.08g，30.0mmol)和1N氫氧化鉀(30mL，30.0mmol)的水溶液(200mL)加熱至60-65℃，并在90分鐘內用分成數份的固體高錳酸鉀(總計49.78g，315mmol，5.25當量)逐漸處理?；旌衔镌偌訜?.5小時(總共4小時)。冷卻至室溫后，過濾混合物，蒸干得到殘留物。殘留物溶于2N鹽酸，用乙酸乙酯(3×)提取。合并的有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑，從乙酸乙酯-二乙醚-己烷混合物中結晶后，得到標題化合物(1.27g，4.8mmol，16％)的均勻固體，熔點260-263℃；MS[(+APCI)，m/z]267/269[M+H]+，含一個氯原子；IR(固體)，Vmax3000，1695，1600，1280，775cm-1；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.31-13.29(br s，2H，-CO2H)，8.75(d，，J＝2.6Hz，1H，ArH-5-吡唑)，8.10(dd，J＝1.3，0.7Hz，1H，ArH′-2′)，7.98(s，2H，ArH′-5′，6′)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H，ArH-4-吡唑)；13C NMR(100MHz，DMSO-d8)δ165.8(s，1C，C＝O)，162.6(s，1C，C＝O)，146.2(s，1C)，141，5(s，1C)，133.4(s，1C)，132.7(s，1C)，130.4(s，1C)，129.0(s，1C)，120.4(s，1C)，117.3(s，1C)，110.8(s，1C).
步驟b1-[3-氯4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯和2-氯-4-[3-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯在室溫氮氣條件下，向攪拌的1-(4-羧基-3-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.81g，3.0mmol)和二甲基甲酰胺(0.02g，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液中滴加乙二酰氯(0.76g，6.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室溫攪拌0.25小時后，所得二酰氯用10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因(0.55g，3.0mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.78g，6.0mmol)的二氯甲烷溶液迅速處理。室溫攪拌0.5小時后，用無水甲醇(3.0mL)猝滅反應并真空蒸干獲得殘留物。殘留物溶于乙酸乙酯并依次用1N鹽酸和水洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，有機相通過短的硅膠柱過濾，獲得兩種級分級分A(0.54g)和級分B(0.72g)。通過制備型正相高效液相色譜法，在Primesphere硅膠柱(50mm×250mm)上，用甲基叔丁基醚-己烷(40∶60)混合物在85mL/分鐘的流速下洗脫，純化級分A和B，分離獲得化合物A(0.2g，0.44mmol，15％)和B(0.16g，0.36mmol，12％)；化合物A1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，熔點油狀物；MS[(+APCI)，m/z]447/449[M+H]+，含一個氯原子；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，，J ＝6.6Hz，1H，ArH-6)，7.85(d，J＝2.6Hz，1H，ArH″-5″-吡唑)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H，ArH′-3′)，7.46(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，ArH′-5′)，7.24(m，2H，ArH-9，ArH′-6′)，7.08(td，J＝7.0，2.2Hz，1H，ArH-8)，7.04-7.00(t，J＝7.9Hz，1H，ArH-7)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H，ArH″-4″)，6.68(t，J＝2.2Hz，1H，ArH-3)，6.09(brs，1H，ArH-1)，6.06(dd，J＝3.3，2.9Hz，1H，ArH-2)，5.70-4.72(寬峰4H，ArH-5，11)，3.95(s，3H，-OCH3-3″)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.8(s，1C，-C(O)N-)，162.2(s，1C，-CO2CH3)，145.5(s，1C)，140.1(s，1C)，140.0(s，1C)，135.2(s，1C)，134.6(s，1C)，129.2(s，1C)，129.1(s，1C)，128.6(s，1C)，128.5(s，1C)，128.4(s，1C)，128.1(s，1C)，125.5(s，1C)，121.8(s，1C)，121.0(s，1C)，117.5(s，1C)，111.0(s，1C，ArC-3)，109.1(s，1C，ArC-1)，107.7(s，1C，ArC-2)，107.0(s，1C，ArC-11a)，52.3(s，1C，-OCH3-3″)，51.0(s，1C，ArC-5)，45.7(s，1C，ArC-11)；其它NMR實驗(NOE、COSY、HMBC)確定結構歸屬和化學位移。
化合物B2-氯-4-[3-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)-1H-吡唑-1-基]苯甲酸甲酯。熔點153-155；MS[(+APCI)，m/z]447/449[M+H]+，含一個氯原子；IR(固體)，Vmax1720，1645，1600，1495，1270，1195，775，750，725c m-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，，J＝8.3Hz，1H，ArH″-6″)，7.78(br s，1H，ArH′-5′-吡唑)，7.46(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H，ArH-6)，7.34-7.23(m，4H，ArH-7，8，ArH″-3″，5″)，7.08(d，J＝6.8Hz，1H，ArH-9)，6.75(br s，1H，ArH′-4′-吡唑)，6.65(t，J＝2.2Hz，1H，ArH-3)，6.09(dd，J＝3.3，2.9Hz，1H，ArH-2)，6.05(br s，1H，ArH-1)，3.93(s，3H，-OCH3-1″)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ165.1(s，1C，-C(O)N-)，161.7(s，1C，-CO2CH3)，148.5(s，1C)，143.4(s，1C)，142.0(s，1C)，135.4(s，1C)，132.8(s，1C)，129.3(s，1C)，128.5(s，1C)，128.2(s，1C)，128.1(s，1C)，127.4(s，1C)，126.9(s，1C)，126.3(s，1C)，121.5(s，1C)，121.2(s，1C)，115.8(s，1C，ArC-1)，111.2(s，1C，ArC-3)，107.7(s，1C，ArC-2)，107.3(s，1C，ArC-11a)，52.5(s，1C，-OCH3-3″)，51.4(s，1C，ArC-5)，45.6(s，1C，ArC-11)；其它NMR實驗(NOE、COSY、HMBC)確定結構歸屬和化學位移；C24H19CINO3的計算值C，64.50；H，4.29；N，12.54。測定值C，64.16；H，3.95；N，12.40。
步驟c{1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基}甲醇將攪拌的1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.14g，0.31mmol)的四氫呋喃溶液(5mL)加熱回流，在1.5小時內用分成三份1ml等份的2.0M硼氫化鋰的四氫呋喃溶液(3ml，6.0mmol)處理。冷卻至室溫后，反應用2N鹽酸猝滅，并用乙酸乙酯(3×)提取。合并的有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空干燥成殘留物。用甲基叔丁基醚和己烷的混合物研磨殘留物，獲得白色無定型粉末，粉末用制備型正相高效液相色譜法，在Primesphere硅膠柱(50mm×250mm)上，用100％甲基叔丁基醚以70mL/分鐘的流速洗脫純化，蒸干溶劑后，得到為無色無定型固體的標題化合物(0.05g，0.11mmol，37％)，熔點85℃；MS[(+APCI)，m/z]419/421[M+H]+，含一個氯原子；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，，J＝2.4Hz，1H，ArH″-5″-吡唑)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H，ArH′-3′)，7.60-7.30(m，1H，ArH-6)，7.39(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H，ArH′-5′)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H，ArH′-6′)，7.19(br d，1H，ArH-9)，7.08(td，J＝7.5，1.8Hz，1H，ArH-8)，7.00(m，1H，ArH-7)，6.68(t，J＝2.2Hz，1H，ArH-3)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H，ArH″-4″-吡唑)，6.09(br s，1H，ArH-1)，6.07(dd，J＝3.5，2.6Hz，1H，ArH-2)，4.80-5.50(寬峰m，4H，5 & 11H)，4.74(d，J＝5.9Hz，2H，-CH2OH)，1.96(t，J＝5.9Hz，1H，-OH)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.1(s，1C，-C(O)N-)，154.7(s，1C)，140.6(s，1C)，140.3(s，1C)，134.6(s，1C)，133.7(s，1C)，132.4(s，1C)，129.8(s，1C)，129.2(s，1C)，129.1(s，1C)，128.6(s，1C)，127.9(s，1C)，127.8(s，1C)，125.6(s，1C)，121.7(s，1C)，119.7(s，1C)，116.2(s，1C)，109.1(s，1C，ArC-1)，107.7(s，1C，ArC-2)，107.0(s，1C，ArC-11a)，59.1(s，1C，-CH2OH)，51.1(s，1C，ArC-5)，45.7(s，1C，ArC-11)；C23H19ClN4O2的計算值C，65.95；H，4.57；N，13.38。測定值C，65.69；H，4.97；N，12.58。
權利要求
1.一種式(I)化合物及其外消旋體、對映異構體和藥物可接受鹽 其中W代表雙鍵O或兩個單鍵H；當W為氫時R1選自R、R3-X-R2-、R3-S(O)-、R3-S(O)2-、-SO3R4、-S(O)2N(R)2和D-葡萄糖醛酸酯，或當W為氧時R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基；R2選自亞烴基、亞環(huán)烴基、亞烴基-X-亞烴基、亞烴基-X-亞環(huán)烴基、亞環(huán)烴基-X-亞烴基和亞環(huán)烴基-X-亞環(huán)烴基；R3選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烯基、環(huán)烯基、炔基、烯基-X-亞烴基、環(huán)烯基-X-亞烴基和多氟烷基；R4選自氫和R3；R獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、一氟烷基、多氟烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基-(C1-C6)烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、?；?、烷氧基羰基、-C(O)NH2、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，并且當兩個R基團連接到相同原子上時，兩個R基團可共同形成亞烴基基團；X選自氧、-NR-、-S(O)m-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NRC(O)-和-C(O)NR-；m為選自0、1和2的整數。
2.權利要求1的化合物，其中W為O。
3.權利要求1的下式化合物
4.權利要求1的化合物，所述化合物為(1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基)甲醇。
5.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學有效量的權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
6.權利要求5的藥物組合物，其中所述化合物為(1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基)甲醇。
7.權利要求5的組合物，其中所述載體是固體。
8.權利要求5的組合物，其中所述載體是液體。
9.一種治療夜間遺尿癥、夜尿癥或尿失禁的方法，所述方法包括給有需要的患者有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求9的方法，其中權利要求1的化合物為(1-[3-氯-4-(5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜庚因-10(11H)-基羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基)甲醇。
11.一種制備權利要求1的化合物的方法，所述方法包括將下式的酯化合物 其中R1如權利要求1中的定義，在適當的溶劑中與過量的硼氫化物還原劑反應，產生下式的醇化合物
12.權利要求11的方法，所述方法進一步包括在合適的溶劑中將醇化合物與式R1-Z的化合物和合適的堿反應，產生烷基化或?；幕衔?， 其中R1如權利要求1中的定義，并且Z為選自氯、溴、碘、-OSO2CF3和羥基的離去基團。
全文摘要
新型的式(I)化合物及其藥物可接受鹽，以及包含這種化合物的組合物，它們在治療夜間遺尿癥、夜間尿急和/或類似疾病中用作抗利尿劑。
文檔編號C07D521/00GK1745083SQ200380109593
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月16日 優(yōu)先權日2002年12月16日
發(fā)明者A·J·莫利納里, E·J·特里布爾斯基 申請人:惠氏公司