專利名稱：作為加壓素受體抑制劑的取代的芳基咪唑酮和-三唑酮的制作方法
專利說(shuō)明作為加壓素受體抑制劑的取代的芳基咪唑酮和-三唑酮 本申請(qǐng)涉及新的、取代的4-芳基咪唑-2-酮和5-芳基-1，2，4-三唑酮，其生產(chǎn)方法，和其為治療和/或預(yù)防疾病單獨(dú)的或者結(jié)合的應(yīng)用和其用于生產(chǎn)為治療和/或預(yù)防疾病，特別是為治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的應(yīng)用。
人體的液體含量受各種生理控制機(jī)理的支配，其目的是保持它恒定(容量體內(nèi)平衡)。在本方法中，血管系統(tǒng)的容量裝填和血漿的滲量連續(xù)地通過(guò)適當(dāng)?shù)膫鞲衅?壓力感受器和滲壓感受器)記錄。這些傳感器提供給腦中的相關(guān)中心的信息通過(guò)體液和神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)飲用行為并且通過(guò)腎控制液體排泄。肽激素加壓素在這點(diǎn)上具有極其的重要性[Schrier R.W.，Abraham，W.T.，New Engl.J.Med.341，577-585(1999)]。
加壓素在第三腦室(下丘腦)的壁中在視上核(Nucleus supraopticus)和室旁核(N.paraventricularis)中在專門的內(nèi)分泌神經(jīng)元中產(chǎn)生并且從那里沿著它的神經(jīng)突起運(yùn)輸進(jìn)入腦垂體(神經(jīng)垂體)后面的葉突。在那里激素根據(jù)刺激釋放進(jìn)入血流。例如作為急性失血，大量出汗，拖長(zhǎng)的口渴或者腹瀉的結(jié)果，體積減少刺激激素的加劇流出。相反地，通過(guò)血管內(nèi)容積的增加，例如由于增加液體攝取抑制加壓素的分泌。
加壓素主要通過(guò)與三種受體結(jié)合發(fā)揮它的作用，該三種受體歸類為V1a，V1b和V2受體并且屬于G蛋白-偶聯(lián)受體類。V1a受體主要位于血管平滑肌肉組織的細(xì)胞。它們的活化作用產(chǎn)生血管收縮，作為其結(jié)果外周阻力和血壓上升。除了這些，V1a受體在肝臟中也是可檢測(cè)的。V1b受體(也稱為V3受體)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中是可檢測(cè)的。連同促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，加壓素通過(guò)V1b受體調(diào)節(jié)基本的和應(yīng)激誘發(fā)的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌。V2受體位于在腎中的腎集合管的末梢管狀上皮和上皮。它們的活化作用致使這些上皮透水。該現(xiàn)象應(yīng)歸于在上皮細(xì)胞的管腔膜中水通道蛋白(aquaporins)(專門的水通道)的加入。
加壓素對(duì)于來(lái)自腎中尿的水的重吸收的重要性由尿崩癥的臨床現(xiàn)象明朗化，其由激素的不足引起，例如由于腦垂體損害。如果他們不給予替換激素遭受該臨床現(xiàn)象的病人排泄最高達(dá)20升尿/24小時(shí)。該體積相當(dāng)于原尿(primary urine)的大約10％。因?yàn)樗鼘?duì)于來(lái)自尿的水重吸收的非常的重要性，加壓素也同義稱為抗利尿激素(ADH)。邏輯上，加壓素/ADH對(duì)于V2受體作用的藥理學(xué)抑制導(dǎo)致增加的排尿。然而，與其它的利尿劑(噻嗪類和環(huán)利尿劑)的作用相反，V2受體拮抗體導(dǎo)致增加的水排泄，基本上沒(méi)有增加電解質(zhì)的排泄。這意味著通過(guò)V2拮抗藥，容量體內(nèi)平衡可以被修復(fù)，在過(guò)程中沒(méi)有影響電解質(zhì)體內(nèi)平衡。因此具有V2拮抗劑活性的藥物顯得特別地適合于用水治療與身體超負(fù)荷有關(guān)的所有疾病情況，同時(shí)沒(méi)有實(shí)際上增加電解質(zhì)。在臨床化學(xué)如低鈉血癥中重要的電解質(zhì)異常是可測(cè)量的(鈉濃度＜135mmol/L)；它是在醫(yī)院病人中最重要的電解質(zhì)異常，單單在美國(guó)每年發(fā)病率是大約5％或者250,000例。如果血漿鈉濃度降到115mmol/L之下，逼近昏迷狀態(tài)和死亡。
取決于下列原因，區(qū)別低血容量性(hypovolaemic)，等血容量性(euvolaemic)和高血容量性(hypervolaemic)低鈉血癥。伴隨浮腫形成的高血容量性的形式臨床上是重要的。其典型的例子是不適當(dāng)?shù)腁DH/加壓素分泌(SIAD)綜合征(例如顱腦外傷后或者在癌瘤中作為伴腫瘤效應(yīng))和在肝硬化中高血容量性低鈉血癥，各種腎病和心功能不全[De Luca L.等，Am.J.Cardiol.96(補(bǔ)充)，19L-23L(2005)]。特別地，具有心功能不全的病人，盡管他們相對(duì)的低鈉血癥和高血容量癥(hypervolaemia)，經(jīng)常顯示升高的加壓素水平，在心功能不全中其被視為通常干擾的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的結(jié)果[Francis G.S.等，Circulation 82，1724-1729(1990)]。
干擾神經(jīng)激素調(diào)節(jié)在交感神經(jīng)緊張的上升中和在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)適當(dāng)?shù)幕罨斜举|(zhì)地表現(xiàn)自身。雖然這些組分一方面通過(guò)β受體阻斷劑和另一方面通過(guò)ACE抑制劑或者血管緊張素受體的抑制現(xiàn)在是心功能不全藥理學(xué)治療的可靠組分，在高級(jí)心功能不全中不適當(dāng)?shù)募訅核胤置诘纳仙壳叭匀徊荒茏銐虻刂委?。就增加的?fù)重而言除了通過(guò)V2受體調(diào)節(jié)的水的保留和與此相關(guān)的不利的血流動(dòng)力結(jié)果，左心室的排空，在肺血管中的壓力和心輸出量也受通過(guò)V1a受體調(diào)節(jié)的血管收縮的不利影響。此外，在動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，對(duì)心肌直接的異常肥胖促進(jìn)的作用也歸因于加壓素。與腎的容量擴(kuò)展影響相反，其通過(guò)V2受體的活化調(diào)節(jié)，對(duì)于心肌的直接作用通過(guò)V1a受體的活化引發(fā)。
因?yàn)檫@些原因，抑制加壓素對(duì)于V2和/或?qū)τ赩1a受體作用的物質(zhì)看來(lái)適合于治療心功能不全。特別地，對(duì)于兩種加壓素受體(V1a和V2)具有組合活性的化合物應(yīng)該既具有希望的腎影響也具有血流動(dòng)力影響并且因此對(duì)于治療具有心功能不全的病人提供特別理想的性質(zhì)。這種組合加壓素拮抗劑的供給同樣看起來(lái)有意義因?yàn)閱为?dú)通過(guò)V2受體阻滯調(diào)節(jié)的容量減少可以導(dǎo)致滲壓感受器的刺激并且結(jié)果免除在加壓素中進(jìn)一步代償性增加。結(jié)果，在沒(méi)有同時(shí)阻滯V1a受體的組分的情況下，加壓素的不良影響，例如血管收縮和心肌萎縮，可能進(jìn)一步地加劇[Saghi P.等，Europ.Heart J.26，538-543(2005)]。
某些咪唑啉酮乙酰胺衍生物的合成和它們的抗菌作用在J.J.Bronson等，Bioorg.Med.Chem.Lett.13，873-875(2003)中報(bào)到。具有藥理學(xué)活性的咪唑啉酮烷酸在EP 051829-A1中描述。在WO99/54315中，揭示了具有神經(jīng)保護(hù)活性的取代的三唑酮，并且在WO2006/117657中描述了作為消炎藥的三唑酮衍生物。進(jìn)一步地，在EP503548-A1和EP 587134-A2中，要求保護(hù)環(huán)脲衍生物和其對(duì)于治療血栓形成的應(yīng)用。在WO 2005/086836，WO 2005/06892和WO2005/097112中揭示了作為離子通道調(diào)節(jié)劑的取代的咪唑-和三唑硫酮。在WO 02/066447中還描述了作為神經(jīng)磷脂酶抑制劑的三唑硫酮衍生物。
本發(fā)明的目的是具有以下通式(I)的化合物
其中 A代表N或者C-R4，其中 R4意思是氫或者(C1-C4)烷基， R1代表(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或者(C2-C6)炔基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，氧代(Oxo)，三氟甲基，(C3-C7)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中 (i)(C3-C7)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， (ii)苯基可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代， (iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，在其中 (C1-C6)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氨基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧羰基取代， 和 (C3-C7)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， 和/或 (iv)R11和R12以及R14和R15分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4-7元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， 或者 R1代表(C3-C7)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代， R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基團(tuán)取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羥基-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)烷基硫代(Alkylthio)范圍的基團(tuán)取代， L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中 m意思是數(shù)字1，2或者3 和 R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基 或者 兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)n-橋，在其中 n意思是數(shù)字2，3，4或者5， 或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)， 兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中 p意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的， 或者 L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0，1或者2 R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基， R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中 R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R19，在其中 R19表示氫或者(C1-C4)烷基， R7A意思是氫，氟，(C1-C4)烷基或者或者(C1-C4)烷氧基， R7B意思是氫，氟，(C1-C4)烷基，羥基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中 R20，R21，R22，R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R21和R22以及R24和R25分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， 或者 R7A和R7B一起形成氧代基(Oxo-Gruppe) 或者 R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中 s意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R26，在其中 R26表示氫或者(C1-C4)烷基， 其中，當(dāng)基團(tuán)-CR7AR7B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R7A和R7B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的， 或者 L2代表具有下式的基團(tuán)

在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， x意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R27，在其中 R27表示氫或者(C1-C4)烷基， 和 R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思， R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)三個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；?(C1-C4)烷基氨基和苯基的基團(tuán)取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， 或者基團(tuán) L2-R3一起形成具有下式的基團(tuán)
在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， D意思是CH2或者O， E意思是NH，N-CH3，O或者S， t意思是數(shù)字0或者1， R8意思是選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基， u意思是數(shù)字0，1或者2， 其中，當(dāng)取代基R8出現(xiàn)若干次時(shí)，它的意思可以是相同的或者不同的， 和 R9意思是氫或者(C1-C4)烷基， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是具有式(I)的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，被式(I)包括的具有以下提到的式的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物和被式(I)包括的以下作為應(yīng)用實(shí)施例提到的化合物和它們的鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要被式(I)包括的具有以下提到的式的化合物不是已經(jīng)是鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
取決于它們的結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以位置異構(gòu)形式(對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體)存在。本發(fā)明因此包括對(duì)映異構(gòu)體或者非對(duì)映異構(gòu)體和其各自的混合物。由這種對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可以以已知的方式分離位置異構(gòu)單一的組分。
只要根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)形式。
作為在本發(fā)明上下文中的鹽，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理無(wú)害的鹽。還包括的是本身不適合于藥物應(yīng)用但是可以例如用于根據(jù)本發(fā)明的化合物的分離或者提純的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理無(wú)害的鹽包括無(wú)機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理無(wú)害的鹽還包括常見(jiàn)堿的鹽，例如和優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和銨鹽，該銨鹽衍生自氨或者具有1-16個(gè)C原子的有機(jī)胺，例如和優(yōu)選乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙基胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲氨基乙醇，普魯卡因，二芐基胺，N-甲基嗎啉，精氨酸，賴氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
在本發(fā)明的上下文中其以固態(tài)或者液態(tài)通過(guò)與溶劑分子配位形成配合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物的那些形式被描述成溶劑化物。水合物是溶劑化物的特殊的形式，在其中與水進(jìn)行配位。在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選水合物作為溶劑化物。
另外，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物前體。術(shù)語(yǔ)“藥物前體”包括本身可以是生物學(xué)活性的或者非活性的，但是在它們?cè)谏眢w內(nèi)的停留時(shí)間期間轉(zhuǎn)變?yōu)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物的化合物(例如代謝或者水解)。
在本發(fā)明的上下文中，除非另外說(shuō)明，取代基具有以下意思 在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)烷基和(C1-C4)烷基代表分別具有1-6個(gè)和1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，仲-丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本發(fā)明的上下文中，羥基-(C1-C4)烷基代表具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基基團(tuán)，其在鏈中或者在末端位置具有作為取代基的羥基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下羥基甲基，1-羥基乙基，2-羥基乙基，1-羥基-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-羥基乙基，1-羥基丙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-羥基-2-甲基丙基，2-羥基-1-甲基丙基，2-羥基-2-甲基丙基，1-羥基丁基，2-羥基丁基，3-羥基丁基和4-羥基丁基。
在本發(fā)明的上下文中，氧代基代表通過(guò)雙鍵連接到碳原子的氧原子。
在本發(fā)明的上下文中，(C2-C6)鏈烯基和(C2-C4)鏈烯基代表分別具有2-6個(gè)或者2-4個(gè)碳原子和雙鍵的線性的或者分支的鏈烯基基團(tuán)。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的鏈烯基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下乙烯基，烯丙基，正-丙-1-烯-1-基，異丙烯基，2-甲基-2-丙烯-1-基，正-丁-1-烯-1-基和正-丁-2-烯1-基。
在本發(fā)明的上下文中，(C2-C6)炔基和(C2-C4)炔基代表分別具有2-6個(gè)和2-4個(gè)碳原子和三鍵的線性的或者分支的炔基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的炔基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下乙炔基，正-丙-1-炔-1-基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基代表分別具有1-6個(gè)和1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷氧基基團(tuán)。優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷氧基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C4)烷氧基羰基代表具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷氧基基團(tuán)，其通過(guò)羰基基團(tuán)連接。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基-羰基，異丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
在本發(fā)明的上下文中，一-(C1-C4)烷基氨基代表具有一個(gè)線性的或者分支的烷基取代基的氨基基團(tuán)，其具有1-4個(gè)碳原子。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲基氨基，乙基氨基，正-丙基氨基，異丙基氨基，正-丁基氨基和叔-丁基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，二-(C1-C4)烷基氨基代表具有兩個(gè)相同的或者不同的線性的或者分支的烷基取代基的氨基基團(tuán)，其每一個(gè)具有1-4個(gè)碳原子。例如和優(yōu)選地可以提到以下N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨基，N-異丙基-N-正-丙基氨基，N，N-二異丙基氨基，N-正-丁基-N-甲基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。
在本發(fā)明的上下文中，一-或者二-(C1-C4)烷基氨基羰基代表通過(guò)羰基基團(tuán)連接的氨基基團(tuán)并且其分別具有一個(gè)線性的或者分支的或者兩個(gè)線性的或者分支的相同的或者不同的烷基取代基，每一個(gè)取代基具有1-4個(gè)碳原子。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正-丙基氨基羰基，異丙基氨基羰基，正-丁基氨基羰基，叔-丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正-丙基氨基羰基，N-正-丁基-N-甲基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C4)烷基硫代代表具有線性的或者分支的烷基取代基的硫代基團(tuán)，該取代基具有1-4個(gè)碳原子。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲硫基，乙硫基，正-丙硫基，異丙硫基，正-丁硫基和叔-丁硫基。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C4)烷基亞硫酰基代表具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基-亞硫?；鶊F(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲基亞硫?；?，乙基亞硫?；?，正-丙基亞硫?；?，異丙基亞硫酰基，正-丁基亞硫酰基和叔-丁基亞硫?；?。
在本發(fā)明的上下文中，(C1-C4)烷基磺酰基代表具有1-4個(gè)碳原子的線性的或者分支的烷基磺?；鶊F(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下甲基磺?；?，乙基磺?；?，正-丙基磺?；?，異丙基磺酰基，正-丁基-磺?；褪?丁基磺酰基。
在本發(fā)明的上下文中，(C3-C7)環(huán)烷基和(C3-C6)環(huán)烷基代表分別具有3-7個(gè)和3-6個(gè)碳原子的單環(huán)飽和環(huán)烷基基團(tuán)。優(yōu)選具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。例如和優(yōu)選地可以提到以下環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，4到7-元或者4到6-元雜環(huán)代表分別具有總共4-7個(gè)和4-6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)包含環(huán)氮原子，通過(guò)其連接，并且可以包含來(lái)自N，O和S的其它環(huán)雜原子。例如，可以提到以下氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，氮雜環(huán)庚烷基和六氫-1，4-二吖庚因基(hexahydro-1，4-diazepinyl)。優(yōu)選4到6-元雜環(huán)，其除了環(huán)氮原子還可以包含進(jìn)一步的來(lái)自N和O的環(huán)雜原子。特別優(yōu)選吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
在本發(fā)明的上下文中，5到10-元雜芳基代表具有總共5-10個(gè)環(huán)原子的一-或者任選二環(huán)的芳族雜環(huán)(雜芳族)，其包含最高三個(gè)來(lái)自N，O和/或S的環(huán)雜原子并且通過(guò)環(huán)碳原子或者任選通過(guò)環(huán)氮原子連接。例如，可以提到以下呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異-喹啉基，二氮雜萘基(naphthyridinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基和吡唑并[3，4-b]吡啶基(pyrazolo[3，4-b]pyridinyl)。優(yōu)選具有最高兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的一-或者任選雙環(huán)5到10-元雜芳基基團(tuán)。特別優(yōu)選具有最高兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的單環(huán)5-或者6-元雜芳基基團(tuán)，例如呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，異噁唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和吡嗪基。
在本發(fā)明的上下文中，鹵素包括氟，氯，溴和碘。優(yōu)選氟或者氯。
當(dāng)在根據(jù)本發(fā)明的化合物中基團(tuán)被取代時(shí)，除非另作說(shuō)明，該基團(tuán)可以被單或者多次取代。在本發(fā)明的上下文中，對(duì)于所有不止一次出現(xiàn)的基團(tuán)，它們的意思相互獨(dú)立。優(yōu)選被一個(gè)，兩個(gè)或者三個(gè)相同的或者不同的取代基取代。非常特別優(yōu)選被一個(gè)取代基取代。
在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中 A代表N或者C-R4，在其中 R4意思是氫或者(C1-C4)烷基， R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羥基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C7)環(huán)烷基， 在其中，所說(shuō)的環(huán)烷基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代， 和 苯基基團(tuán)最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中 m意思是數(shù)字1，2或者3 和 R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基 或者 兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)n橋，在其中 n意思是數(shù)字2，3，4或者5， 或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)， 兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中 p意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思 在每一種情況下可以是相同的或者不同的， 或者 L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0，1或者2 R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基， R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5， 和 R7A和R7B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基， 其中，當(dāng)基團(tuán)-CR7AR7B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R7A和R7B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的， R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)三個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二-(C1-C4)烷基氨基和/或苯基取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， 或者基團(tuán) L2-R3一起形成具有下式的基團(tuán)
在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， D意思是CH2或者O， E意思是NH，N-CH3，O或者S， t意思是數(shù)字0或者1， R8意思是選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基， u意思是數(shù)字0，1或者2， 其中，當(dāng)取代基R8出現(xiàn)若干次時(shí)，它的意思可以是相同的或者不同的， 和 R9意思是氫或者(C1-C4)烷基， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中同樣優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中 R4意思是氫或者(C1-C4)烷基， R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，氧代，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中 (i)(C3-C6)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， (ii)苯基可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代， (iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，其中 (C1-C4)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氨基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代， 和 (C3-C6)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， 和/或 (iv)R11和R12以及R14和R15分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代， 或者 R1代表(C2-C6)鏈烯基，其可以被羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代， 或者 代表(C3-C6)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代， R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基團(tuán)取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代， L1代表具有式-CR5AR5B-的基團(tuán)，在其中 R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基， L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0或者1， R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基， R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中 R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R17和R18連同它們連接的氮原子可以形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O范圍的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， R7A意思是氫，氟或者(C1-C4)烷基， R7B意思是氫，氟，(C1-C4)烷基，羥基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中 R20，R21，R22，R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R21和R22以及R24和R25分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子可以形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O范圍的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， 或者 R7A和R7B一起形成氧代基(Oxo-Gruppe) 或者 R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中 s意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 或者 L2代表具有下式的基團(tuán)

在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， x意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 和 R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思， 和 R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基磺酰基，二-(C1-C4)烷基氨基和苯基的基團(tuán)取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中特別優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中 R4意思是氫或者(C1-C4)烷基， R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羥基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C6)環(huán)烷基， 在其中，所說(shuō)的環(huán)烷基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基和/或氨基取代， 和 苯基基團(tuán)可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，R2代表苯基，萘基，噻吩基或者苯并噻吩基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中 m意思是數(shù)字1，2或者3 和 R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者甲基 或者 兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)n橋，在其中 n意思是數(shù)字2，3，4或者5， 或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)， 兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中 p意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的， 或者 L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CH2)q-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0或者1， R6A意思是氫或者甲基， R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基或者(C3-C6)環(huán)烷基， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5， 和 R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中同樣特別優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者C-R4，在其中 R4意思是氫或者甲基， R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中 (i)(C3-C6)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， (ii)苯基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代， 和 (iii)R10，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，其中 (C1-C4)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代， 和 (C3-C6)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代， 或者 R1代表(C2-C6)鏈烯基，其可以被羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代， 或者 代表(C3-C6)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和/或羥基取代， R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代， L1代表具有式-CR5AR5B-的基團(tuán)，在其中 R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者甲基， L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0或者1， R6A意思是氫或者甲基， R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中 R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， R7A意思是氫，氟或者甲基， R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中 R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R24和R25連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子， 或者 R7A和R7B一起形成氧代基 或者 R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中 s意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 或者 L2代表具有下式的基團(tuán)

在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， x意思是數(shù)字1，2，3或者4， 其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 和 R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思， 和 R3代表苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或者異喹啉基，其每一個(gè)可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基-硫代和苯基的基團(tuán)取代， 在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中非常特別優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者CH， R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基和苯基的基團(tuán)取代， 其中苯基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基，氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代， 或者 R1代表(C2-C4)鏈烯基或者(C3-C6)環(huán)烷基， R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，溴，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代， L1代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH2CH2-， L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0或者1， R6A意思是氫或者甲基， R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中 R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基 或者 R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子， 或者 R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中 r意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， R7A意思是氫，氟或者甲基， R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中 R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫或者(C1-C4)烷基 或者 R24和R25連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子， 或者 R7A和R7B一起形成氧代基 或者 R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中 s意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 或者 L2代表具有下式的基團(tuán)

其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， x意思是數(shù)字1，2，3或者4 和 R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思， 和 R3代表苯基或者吡啶基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代，或者代表萘基， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中極特別優(yōu)選的是具有式(I)的化合物，其中A代表N或者CH， R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，羥基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，環(huán)丙基和苯基的基團(tuán)取代， 其中苯基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，甲基，羥基甲基，甲氧基，羥基羰基，氨基羰基和二甲基氨基羰基的基團(tuán)取代， 或者 R1代表乙烯基，烯丙基或者環(huán)丙基， R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，甲基和甲氧基的基團(tuán)取代， L1代表-CH2-， L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中 *意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置， q意思是數(shù)字0或者1， R6A意思是氫或者甲基， R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中 R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，甲基，乙基或者環(huán)丙基 或者 R17和R18連同它們連接的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或者嗎啉環(huán)， 或者 R6A和R6B彼此連接在一起并且連同它們連接的碳原子形成具有下式的基團(tuán)
R7A意思是氫，氟或者甲基， R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中 R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，甲基或者乙基 或者 R24和R25連同它們連接的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或者嗎啉環(huán)， 或者 R7A和R7B一起形成氧代基 或者 R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中 s意思是數(shù)字2，3，4或者5 并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-， 或者 L2代表具有下式的基團(tuán)
和 R3代表苯基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在本發(fā)明的上下文中非常特別優(yōu)選的還是具有式(I)的化合物，其中 A代表N或者CH， R1代表(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙基，環(huán)丙基，環(huán)己基甲基，芐基或者1-苯基乙基， 其中在所說(shuō)的芐基-和1-苯基乙基基團(tuán)中的苯環(huán)可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或者三氟甲氧基取代， R2代表苯基或者噻吩基，其每一個(gè)一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，溴，甲基和/或甲氧基取代， L1代表-CH2-，-CH2CH2-或者-CH(CH3)-， L2代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH(CH3)2-， 和 R3代表苯基，其一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基， 和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
在各個(gè)基團(tuán)的組合和/或優(yōu)選組合中詳細(xì)陳述的基團(tuán)定義不依賴于各個(gè)陳述的基團(tuán)的組合還任意被其它組合的基團(tuán)定義所替換。
非常特別優(yōu)選的是兩個(gè)或多個(gè)上述優(yōu)選范圍的組合。
本發(fā)明另外的目的是具有式(I)的根據(jù)本發(fā)明化合物的生產(chǎn)方法，其特征在于 [A]在惰性溶劑中，在活化羧酸官能團(tuán)下，具有下式(II)的化合物
其中A，L1，R1和R2各自具有上述意思， 與具有下式(III)的化合物偶聯(lián) R3-L2-NH2(III)， 其中L2和R3具有上述意思， 或者 [B]在惰性溶劑中，在堿存在的條件下，具有下式(IV)的化合物
其中A，R1和R2各自具有上述意思， 與具有下式(V)的化合物反應(yīng)
其中L1，L2和R3每一個(gè)具有上述意思， 和 X代表離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根， 并且產(chǎn)生的具有式(I)的化合物任選用適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或該鹽的溶劑化物。
對(duì)于方法步驟(II)+(III)→(I)的惰性溶劑是例如醚，例如乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲基醚或者二甘醇二甲基醚，碳?xì)浠衔?，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或者石油餾分，鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶劑，例如丙酮，乙酸乙基酯，乙腈，吡啶，二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同樣地可以使用所說(shuō)的溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或者這些溶劑的混合物。
在方法步驟(II)+(III)→(I)中作為酰胺化的縮合劑，合適的是例如碳化二亞胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二異丙基-，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸化物(EDC)，光氣衍生物，例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)，1，2-噁唑鎓(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3硫酸鹽或者2-叔-丁基-5-甲基-異噁唑鎓(isoxazolium)高氯酸鹽，?；被衔铮?-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，或者氯甲酸異丁基酯，丙烷膦酸酸酐，氰基膦酸二乙基酯，雙-(2-氧-3-噁唑烷基)-膦?；龋讲⑷?1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽，苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(O-(benzo-triazol-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium tetrafluoroborate)(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或者O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，任選聯(lián)合其它的助劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)或者N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，和，作為堿，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或者鉀或者碳酸氫鈉或鉀，或者有機(jī)堿，例如三烷基胺，例如三乙基胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶或者N，N-二異丙基乙基胺。優(yōu)選EDC與HOBt聯(lián)合或者TBTU與N，N-二異丙基乙基胺聯(lián)合使用。
縮合(II)+(III)→(I)通常在-20℃-+60℃溫度范圍，優(yōu)選在0℃-+40℃下進(jìn)行。反應(yīng)可以在常壓，增壓或者減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。操作通常在常壓下進(jìn)行。
對(duì)于方法步驟(IV)+(V)→(I)惰性溶劑是例如鹵代烴，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，三氯乙烯或者氯苯，醚，例如乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，碳?xì)浠衔?，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環(huán)己烷或者石油餾分，或者其它的溶劑，例如丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙基酯，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N，N′-二甲基亞丙基脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者吡啶。同樣地可以使用所說(shuō)的溶劑的混合物。優(yōu)選使用乙腈，丙酮或者二甲基甲酰胺。
作為用于方法步驟(IV)+(V)→(I)的堿，通常的無(wú)機(jī)或者有機(jī)堿是合適的。這些優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉或者氫氧化鉀，堿金屬或者堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣或者碳酸銫，堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉或者甲醇鉀，乙醇鈉或者乙醇鉀或者叔-丁醇鈉或者叔-丁醇鉀，堿金屬氫化物，例如氫化鈉或者氫化鉀，氨基化物，例如氨基化鈉，雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰或者雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鉀或者二異丙基氨基化鋰，或者有機(jī)胺，例如三乙基胺，N-甲基嗎啉，N-甲基哌啶，N，N-二異丙基乙基胺，吡啶，1，5-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或者1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷

優(yōu)選使用碳酸鉀或者碳酸銫。
為此，堿以1-5mol，優(yōu)選以1-2.5mol的量使用，基于1mol具有式(IV)的化合物計(jì)。反應(yīng)通常在0℃-+100℃的溫度范圍，優(yōu)選在+20℃-+80℃下進(jìn)行。反應(yīng)可以在常壓，增壓或者減壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。操作通常在常壓下進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的生產(chǎn)通過(guò)以下合成方案解釋 方案1
具有式(II)的化合物，其中A代表N，可以通過(guò)堿誘導(dǎo)的具有式(IVa)的5-芳基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮的烷基化生成N2-取代的化合物(VIIa)和隨后的酯水解獲得(參見(jiàn)方案2) 方案2
[Alk＝烷基，Hal＝鹵素]。
或者，具有式(VIIa)的化合物也可以由在文獻(xiàn)[參見(jiàn)例如M.Arnswald，W.P.Neumann，J.Org.Chem.58(25)，7022-7028(1993)；E.P.Papadopoulos，J.Org.Chem.41(6)，962-965(1976)]中已知的具有式(IX)的N-(烷氧基羰基)-芳基硫代酰胺通過(guò)與具有式(VIII)的肼基酯反應(yīng)和隨后的在三唑酮(Xa)的N-4上烷基化獲得(方案3) 方案3
具有式(II)的化合物，其中A代表C-R4，可通過(guò)具有式(XI)的α-氨基酮與具有式(XII)的異氰酸酯的反應(yīng)和隨后的酯水解達(dá)到(方案4)。具有式(XI)的化合物本身可以以在文獻(xiàn)中已知的方式由具有式(XIV)的α-溴酮和具有式(XV)的氨基酯合成(方案5) 方案4
方案5
具有式(IV)的化合物，其中A代表N，可以從具有式(XVI)的羧酰肼開始通過(guò)與具有式(XII)的異氰酸酯或者具有式(XVII)的氨基甲酸硝基苯基酯反應(yīng)和隨后的堿誘導(dǎo)的中間體氨基脲(XVIII)的環(huán)化產(chǎn)生(方案6) 方案6
具有式(V)的化合物例如可通過(guò)具有式(III)的胺與具有式(XIX)的酰氯的?；_(dá)到(方案7) 方案7
在特別的變換方法中，具有式(VIIa)或者(VIIb)的化合物還可以任選如下產(chǎn)生替換在方案2，3，4或者6中描述的方法中的R1，首先使用臨時(shí)保護(hù)基團(tuán)(PG)，例如烯丙基或者4-甲氧基芐基；它們裂解以產(chǎn)生具有式(X)的化合物后，具有式(VII)的化合物可以通過(guò)適當(dāng)?shù)腘-烷基化獲得(方案8) 方案8
[PG＝保護(hù)基團(tuán)，例如烯丙基或者4-甲氧基芐基]。
類似的轉(zhuǎn)化PG→R1還可以任選隨后在具有式(IIa)，(IIb)或者(I)的化合物的階段實(shí)施 方案9
這里保護(hù)基團(tuán)PG的引入和裂解通過(guò)常規(guī)文獻(xiàn)方法進(jìn)行[參見(jiàn)例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999]。因此烯丙基基團(tuán)優(yōu)選在四(三苯基膦)合鈀(0)催化劑和胺堿例如三乙基胺存在的條件下通過(guò)甲酸除去。對(duì)-甲氧基芐基保護(hù)基團(tuán)的裂解優(yōu)選通過(guò)強(qiáng)酸，例如三氟乙酸，或者通過(guò)氧化途徑，例如通過(guò)用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或者硝酸鈰(IV)銨處理進(jìn)行。
隨后的N-烷基化(X)→(VII)或者(XXII)→(I)類似于之前描述的方法步驟(IV)+(V)→(I)進(jìn)行。作為惰性溶劑，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，甲苯，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或者其混合物是優(yōu)選的。作為堿，優(yōu)選使用氫化鈉或者碳酸鉀或者碳酸銫。任選地，這些烷基化可有利地添加催化劑，例如溴化鋰，碘化鈉，溴化四-正-丁基銨或者氯化芐基三乙基銨進(jìn)行。反應(yīng)通常在0℃-+150℃溫度范圍，優(yōu)選在+20℃-+80℃下進(jìn)行。
具有式(III)，(VI)，(VIII)，(IX)，(XII)，(XIII)，(XV)，(XVI)，(XVII)和(XIX)的化合物許多可商購(gòu)，在文獻(xiàn)中已知或者可通過(guò)通常已知的方法獲取。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)并可以用于預(yù)防和/或治療在人和動(dòng)物中的各種疾病和疾病-誘發(fā)的狀態(tài)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是有效的選擇性V1a，選擇性V2和特別是雙V1a/V2受體拮抗劑，其抑制體外和活體加壓素活性。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物同樣作為關(guān)于催產(chǎn)素受體的拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合于預(yù)防和/或治療心血管疾病。在這方面，以下例如并優(yōu)選作為目標(biāo)適應(yīng)癥提到急性和慢性心功能不全，高動(dòng)脈壓，冠心病，穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛，心肌局部缺血，心肌梗死，休克，動(dòng)脈硬化，房和室性心律失常，暫時(shí)性和缺血性發(fā)作，中風(fēng)，炎癥性心血管疾病，外圍和心血管疾病，外周循環(huán)病，動(dòng)脈肺性高血壓癥，冠狀動(dòng)脈和外圍動(dòng)脈痙攣，血栓形成，血栓栓塞病，浮腫形成，例如肺水腫，腦水腫，腎原性水腫或者心功能不全-有關(guān)的浮腫，和例如血栓溶解治療后的再狹窄，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)，腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)，心臟移植和旁路手術(shù)。
在本發(fā)明意義上，術(shù)語(yǔ)心功能不全還包括更特殊的或者有關(guān)疾病形式，例如右心機(jī)能不全，左心機(jī)能不全，完全性機(jī)能不全，缺血性心肌病，擴(kuò)張性心肌病，先天性心臟缺陷，心臟瓣膜缺陷，伴隨心臟瓣膜缺陷的心機(jī)能不全，二尖瓣狹窄，二尖瓣機(jī)能不全，主動(dòng)脈瓣狹窄，主動(dòng)脈瓣機(jī)能不全，有三尖的狹窄，有三尖的機(jī)能不全，肺動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣機(jī)能不全，混合性心臟瓣膜缺陷，心肌炎癥(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病心機(jī)能不全，醇-中毒性心肌病，心存儲(chǔ)病(kardiale speicher-erkrankungen)，心臟舒張供血不足和心臟收縮供血不足。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物適于用作治療浮腫的利尿劑和用于電解質(zhì)病，特別是用于高血容量性和等血容量性低鈉血癥。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還適合于預(yù)防和/或治療多囊腎疾病(PCKD)和加壓素分泌異常綜合征(SIADH)。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療肝硬化，腹水，糖尿病和糖尿病并發(fā)癥，例如神經(jīng)病和腎病，急性和慢性腎衰竭和慢性腎功能不全。
進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的化合物適于預(yù)防和/或治療中樞性神經(jīng)紊亂，例如焦慮狀態(tài)和抑郁癥，青光眼和腫瘤，特別是肺部腫瘤。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防和/或治療炎癥性疾病，氣喘病，慢性-梗阻性呼吸道疾病(COPD)，疼痛狀態(tài)，前列腺肥大，失禁，膀胱炎，活動(dòng)亢進(jìn)的膀胱，腎上腺疾病，例如嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺中風(fēng)，腸疾病，例如克羅恩病和腹瀉，或者月經(jīng)失調(diào)，例如痛經(jīng)。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是根據(jù)本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是借助于有效量至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病，特別是上述疾病的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或者如有必要與其它的活性的物質(zhì)結(jié)合使用。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它的活性物質(zhì)，特別是對(duì)于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物。作為適合于此的結(jié)合活性物質(zhì)，例如可以并優(yōu)選提到以下 ·有機(jī)硝酸酯(鹽)和NO供體，例如硝普酸鈉，硝化甘油，單硝酸異山梨醇酯，硝酸異山梨醇酯，嗎斯酮胺或者SIN-1，和吸入的NO； ·利尿藥，特別是袢利尿藥和噻嗪類和像噻嗪類的利尿藥； ·增強(qiáng)收縮力的活性物質(zhì)，例如強(qiáng)心苷(地高辛)，和β-腎上腺素和多巴胺激動(dòng)劑，例如異丙基腎上腺素，腎上腺素，去甲腎上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺； ·抑制環(huán)鳥苷酸(cGMP)和/或環(huán)腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4和/或5，特別是PDE 5抑制劑，例如西登那菲(sildenafil)，伐地那非(vardenafil)和他達(dá)拉非(tadalafil)，和PDE3抑制劑，例如氨利酮和米力農(nóng)； ·鈉尿肽，例如“心房鈉尿肽”(ANP，阿那立肽)，“B-型鈉尿肽”或者“腦鈉尿肽”(BNP，奈西立肽(nesiritide))，“C-型鈉尿肽”(CNP)和利尿素(urodilatin)； ·鈣敏化物，例如和優(yōu)選levosimendan； ·NO-和血-無(wú)關(guān)的鳥苷酸環(huán)化酶活化劑，例如特別是在WO01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO02/070462和WO 02/070510中描述的化合物； ·NO-無(wú)關(guān)的，但是血-依賴的鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，例如特別是在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物； ·人嗜中性彈性蛋白酶抑制劑(HNE)，例如西維來(lái)司(sivelestat)或者DX-890(reltran)； ·抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)串聯(lián)的化合物，例如酪氨酸激酶抑制劑，特別是索拉非尼(sorafenib)，imatinib，吉非替尼(gefitinib)和erlotinib； ·影響心能量代謝的化合物，例如和優(yōu)選依托莫司(etomoxir)，二氯乙酸酯，雷諾嗪(ranolazine)或者三甲氧芐嗪； ·具有抗血栓形成作用的藥劑，例如和優(yōu)選凝血細(xì)胞凝聚抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘咔袄w維蛋白溶解物質(zhì)； ·降血壓活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，血管肽酶抑制劑，中性內(nèi)肽酶抑制劑，內(nèi)皮肽拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，α受體阻斷劑，β受體阻斷劑，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和ρ-激酶抑制劑；和/或 ·改進(jìn)脂肪代謝的活性物質(zhì)，例如和優(yōu)選甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如和優(yōu)選HMG-CoA還原酶或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，CETP抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-Δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑，聚合五倍子酸吸附劑，五倍子酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與利尿藥，例如和優(yōu)選腹安酸(furosemid)，利尿胺，托西酰胺，芐氟噻嗪，氯草硫安，雙氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲達(dá)帕胺，甲磺喹唑磺胺，喹乙唑酮，乙酰唑胺，二氯氧二苯脒(dichlorophenamid)，醋甲唑胺，甘油，異山梨醇，甘露糖醇，氨氯吡嗪脒或者三氨蝶呤結(jié)合服用。
具有抗血栓形成作用的藥劑優(yōu)選理解成來(lái)自凝血細(xì)胞凝聚抑制劑，抗凝血?jiǎng)┗蛘咔袄w維蛋白溶解物質(zhì)的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與凝血細(xì)胞凝聚抑制劑，例如和優(yōu)選阿斯匹林，氯吡格雷，噻氯匹定或者雙嘧哌胺醇結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與凝血抑制因子，例如和優(yōu)選希美加群(ximela-gatran)，美拉加群(melagatran)，比伐盧定(bivalirudin)或者克塞(clexane)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與GPIIb/IIIa拮抗劑，例如和優(yōu)選替洛非班或者阿昔單抗結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與因子X(jué)a抑制劑，例如和優(yōu)選rivaroxaban(BAY 59-7939)，DU-176b，apixaban，otamixaban，fidexaban，razaxaban，fondaparinux，idraparinux，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與維生素K拮抗劑，例如和優(yōu)選香豆素結(jié)合服用。
降血壓劑優(yōu)選理解成意思是來(lái)自鈣拮抗劑，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，血管肽酶抑制劑，中性內(nèi)肽酶抑制劑，內(nèi)皮肽拮抗劑，血管緊張肽原酶抑制劑，α受體阻斷劑，β受體阻斷劑，鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑，ρ-激酶抑制劑和利尿劑的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑，例如和優(yōu)選硝苯地平，氨氧地平，維拉帕米或者地爾硫草結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張素AII拮抗劑，例如和優(yōu)選洛沙坦，坎德沙坦，纈沙坦，替米沙坦或者embusartan結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACE抑制劑，例如和優(yōu)選依那普利，甲巰丙脯酸，賴諾普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利(quinopril)，培哚普利或者群多普利結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管肽酶抑制劑或者中性的內(nèi)肽酶(NEP)，例如和優(yōu)選omapatrilat或者AVE-7688結(jié)合。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮肽拮抗劑，例如和優(yōu)選波生坦，darusentan，ambrisentan或者sitaxsentan結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與血管緊張肽原酶抑制劑，例如和優(yōu)選aliskiren，SPP-600或者SPP-800結(jié)合。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與α-1受體阻斷劑，例如和優(yōu)選哌唑嗪結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與β受體阻斷劑，例如和優(yōu)選普萘洛爾，阿替洛爾，噻嗎洛爾，吲哚洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，噴布洛爾，布拉洛爾，美替洛爾，納多洛爾，卡拉洛爾，索他洛爾，美托洛爾，倍他洛爾，塞利洛爾，比索洛爾，卡替洛爾，艾司洛爾，拉貝洛爾，卡維地洛，阿達(dá)洛爾，蘭地洛爾，萘必洛爾，依泮洛爾或者布新洛爾結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如和優(yōu)選類甾醇螺旋內(nèi)酯，依匹樂(lè)酮(eplerenon)，坎利酮或者坎利酸鉀。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ρ-激酶抑制劑，例如和優(yōu)選法舒地爾，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095或者BA-1049結(jié)合服用。
脂肪代謝-改性劑優(yōu)選理解成意思是來(lái)自CETP抑制劑，甲狀腺受體激動(dòng)劑，膽固醇合成抑制劑，例如HMG-CoA還原酶或者角鯊烯合成抑制劑，ACAT抑制劑，MTP抑制劑，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-Δ激動(dòng)劑，膽固醇吸收抑制劑，聚合五倍子酸吸附劑，五倍子酸再吸收抑制劑，脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑的化合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與CETP抑制劑，例如和優(yōu)選torcetrapib(CP-529414)，JJT-705，BAY 60-5521，BAY 78-7499或者CETP-疫苗(Avant)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選D-甲狀腺素，3，5，3′-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS23425或者Axitirome(CGS 26214)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與來(lái)自抑制素一類的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如和優(yōu)選洛伐他汀，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與角鯊烯合成抑制劑，例如和優(yōu)選BMS-188494或者TAK-475結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與ACAT抑制劑，例如和優(yōu)選阿伐麥布，亞油甲芐胺，pactimibe，eflucimibe或者SMP-797結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與MTP抑制劑，例如和優(yōu)選implitapide，BMS-201038，R-103757或者JTT-130結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-γ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選吡格列酮(pioglitazone)或者羅格列酮(rosiglitazone)結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與PPAR-Δ激動(dòng)劑，例如和優(yōu)選GW-501516或者BAY 68-5042結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如和優(yōu)選依澤替米貝，替喹胺或者帕馬喹結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑，例如和優(yōu)選奧利司他結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與聚膽汁酸吸附劑，消膽胺，降脂樹脂II號(hào)，colesolvam，cholestagel或者colestimid酸結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與五倍子酸再吸收抑制劑，例如和優(yōu)選ASBT(＝IBAT)抑制劑，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635結(jié)合服用。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如和優(yōu)選gemcabene鈣(CI-1027)或者煙酸結(jié)合服用。
本發(fā)明進(jìn)一步地目的是包含至少一種根據(jù)發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性的，無(wú)毒的，藥理學(xué)合適的添加劑的藥物，和其對(duì)于上述目的的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。為此目的，它們可以以合適的方式，例如通過(guò)口，腸胃外，肺，鼻，舌下，舌，頰，直腸，真皮，透過(guò)皮膚，結(jié)膜或者耳的途徑服用或者作為移植物或者支架(stent)給藥。
對(duì)于這些給藥途徑，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以合適的給藥形式服用。
對(duì)于口服，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)水平起作用，迅速地釋放和/或以改進(jìn)方式釋放根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥形式，其包含以結(jié)晶和/或無(wú)定形和/或溶解形式，例如片(無(wú)涂層的或者例如具有抗胃液的或者延遲溶解的或者不溶解的涂層的糖衣片劑，其控制根據(jù)本發(fā)明的化合物的釋放)，在口腔中快速分解的片劑或者膜/薄膜，膜/冷凍干產(chǎn)物，膠囊(例如硬的或者軟的凝膠膠囊)，糖衣片，顆粒，丸，粉末，乳液，懸浮液，氣霧劑或者溶液的根據(jù)本發(fā)明的化合物是合適的。
腸胃外給藥可以省略吸收步驟(例如靜脈內(nèi)，動(dòng)脈內(nèi)，心內(nèi)，脊柱內(nèi)或者腰內(nèi)服用)或者包括吸收(例如肌肉內(nèi)，皮下，皮內(nèi)，經(jīng)皮或者腹膜內(nèi)服用)地實(shí)施。對(duì)于腸胃外給藥法合適的服用形式包括注射和注入以溶液，懸浮液，乳劑，凍干物或者無(wú)菌粉末形式的制劑。
對(duì)于另一個(gè)給藥途徑，例如吸入制劑(特別地粉末吸入劑和霧化劑)，滴鼻劑，溶液或者噴霧，用于舌的片，舌下或者頰服用片，膜/薄片或者膠囊，栓劑，口服或者眼用制劑，陰道膠囊，水懸浮液(洗液，可搖動(dòng)的混合物)，親脂性的懸浮液，油膏，乳劑，經(jīng)皮吸收劑型(例如膏藥)，乳劑，糊劑，泡沫，撲粉，移植物或者支架是合適的。
優(yōu)選的口服或者腸胃外給藥，特別是口服和靜脈內(nèi)服用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以變?yōu)樗龅姆眯问?。這可以以本身已知的方式通過(guò)與惰性的、無(wú)毒的、藥理學(xué)合適的添加劑混合實(shí)施。這些添加劑包括載體(例如微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇)，溶劑(例如液體聚乙二醇)，乳化劑和分散劑或者潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉，油酸聚氧失水山梨糖醇酯)，粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)，色素(例如無(wú)機(jī)顏料，例如氧化鐵)和食用香料或者氣味改進(jìn)劑。
通常，為在腸胃外給藥中實(shí)現(xiàn)有效的結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)服用大約0.001-10mg/kg，優(yōu)選大約0.01-1mg/kg體重的量是有利的。在口服中，劑量大約0.01-100mg/kg，優(yōu)選大約0.01-20mg/kg和相當(dāng)特別優(yōu)選0.1-10mg/kg體重。
盡管如此有時(shí)必須偏離所說(shuō)的量，即取決于體重，給藥途徑，個(gè)體對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)，制劑的性質(zhì)和服用進(jìn)行的時(shí)間或者間隔。因此有時(shí)用小于上述最低數(shù)量對(duì)付可能是足夠的，而在另外情況下必須超過(guò)所述的上限。如果大量服用，全天將這些劃分成幾個(gè)單獨(dú)的服用可能是合理的。
以下應(yīng)用實(shí)施例解釋了本發(fā)明。本發(fā)明不局限于該實(shí)施例。
除非另有說(shuō)明，在下面試驗(yàn)和實(shí)施例中所述的百分比是重量百分?jǐn)?shù)，份是重量份，和關(guān)于液體/液體溶液的溶劑比，稀釋比和濃度信息各基于體積。
A.實(shí)施例 縮寫 Alk 烷基 Boc 叔-丁氧基羰基 CI化學(xué)電離(在MS中) DCI 直接化學(xué)電離(在MS中) DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 oftheory 理論的(對(duì)于產(chǎn)率) EDC N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(鹽酸鹽) EA乙酸乙基酯 eq. 當(dāng)量 ESI 電噴射離子化作用(在MS中) FMOC 9-芴基甲氧基羰基 GC/MS 氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)機(jī) sat. 飽和的 hr(s) 小時(shí) Hal 鹵素 HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑水合物 HPLC 高壓高效液相色譜 conc. 濃的 LC/MS 液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用 LDA 二異丙基氨基化鋰 LiHMDS六甲基二硅氮烷鋰 min(s) 分鐘 MS 質(zhì)譜 NMR 核磁共振波譜法 PG 保護(hù)基團(tuán) rac 外消旋的/外消旋物 Rf 停留因子(在硅膠薄層色譜法中) RT 室溫 Rt 停留時(shí)間(在HPLC中) TBTUO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 THF 四氫呋喃 TMOF原甲酸三甲基酯 UV 紫外光譜法 v/v (溶液的)體積與體積比 LC/MS-，HPLC-和GC/MS-方法 方法1(HPLC)儀器具有DAD檢測(cè)的HP 1100；柱Kromasil100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)/升水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％B→9min 90％ B→9.2min 2％ B→10min 2％B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
方法2(HPLC)儀器具有DAD檢測(cè)的HP 1100；柱Kromasil100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脫液A5ml HClO4(70％)升水，洗脫液B乙腈；梯度0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％B→6.5min 90％ B→6.7min 2％ B→7.5min 2％ B；流速0.75ml/min；柱溫30℃；UV檢測(cè)210nm。
方法3(LC/MS)儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Platform LCZ；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸；洗脫液B1 l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度0.0min 100％ A→0.2min 100％ A→2.9min 30％A→3.1min 10％ A→5.5min 10％ A；爐50℃；流速0.8ml/min；UV檢測(cè)210nm。
方法4(LC/MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100 Series；UV DAD；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min5％ A→4.5min 5％ A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法5(LC/MS)儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min5％ A→4.5min 5％ A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法6(LC/MS)儀器MSWaters ZQ 2000；儀器HPLCAgilent1100，2-柱轉(zhuǎn)換；自動(dòng)取樣器HTC PAL；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脫液A水+0.1％甲酸，洗脫液B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 100％ A→0.2min 95％ A→1.8min 25％ A→1.9min 10％A→2.0min 5％ A→3.2min 5％ A→3.21min 100％ A→3.35min 100％ A；爐40℃；流速3.0ml/min；UV檢測(cè)210nm。
方法7(LC/MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％A→4.5min 5％ A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法8(LC/MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型HP 1100 Series；UV DAD；柱Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法9(制備HPLC)儀器Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，250mm×30mm；洗脫液A＝水，B＝乙腈；梯度0.0min 30％ B，3min 30％ B，31min 95％ B，44min 95％ B，44.01min 30％ B，45min 30％ B；流速50ml/min；柱溫RT；UV檢測(cè)210nm。
方法10(制備HPLC)儀器Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱Grom-Sil 120ODS-4HE 10μm，250mm×20mm；洗脫液A＝水，B＝乙腈；梯度0.0min 10％B，5min 10％ B，30min 95％ B，34min 95％ B，34.01min 10％ B，38min 10％ B；流速25ml/min；柱溫RT；UV檢測(cè)210nm。
方法11(制備HPLC)儀器Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm×20mm；洗脫液A＝水，B＝乙腈；梯度0.0min 10％ B，3min 10％ B，30min 95％ B，42min 95％ B，42.01min 10％ B，45min 10％ B；流速50ml/min；柱溫RT；UV檢測(cè)210nm。
方法12(制備HPLC)儀器Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE 10μm，250mm×40mm；洗脫液A＝水，B＝乙腈；梯度0.0min 10％ B，3min 10％ B，27min 98％ B，34min 98％ B，38min 10％ B；流速50ml/min；柱溫RT；UV檢測(cè)214nm。
方法13(制備HPLC)儀器Abimed Gilson Pump 305/306，Manometric Module 806；柱Macherey-Nagel VP 50/21 Nucleosil 100-5C18Nautilus 5μm；洗脫液A＝乙腈，B＝水+0.1％甲酸；梯度0.0min10％ A，2.00min 10％ A，6.00min 90％ A，7.00min 90％ A，7.10min10％ A，8min 10％A ；運(yùn)行時(shí)間每次分離大約10min；流速25ml/min；柱溫RT；UV檢測(cè)220nm。
方法14(制備HPLC)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅膠相；柱680mm×40mm；洗脫液異-己烷/乙酸乙基酯1∶1(v/v)；流速50ml/min；溫度24℃；UV檢測(cè)260nm。分析柱250mm×4.6mm；相同的洗脫液；流速2ml/min。
方法15(制備HPLC)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-亮氨酸-二環(huán)丙基甲基酰胺)的手性硅膠相；柱250mm×30mm；洗脫液異-己烷/乙酸乙基酯3∶7(v/v)；流速25ml/min；溫度24℃；UV檢測(cè)260nm.分析柱250mm×4.6mm；相同的洗脫液；流速2ml/min。
方法16(制備HPLC)基于選擇劑聚(N-甲基丙烯酰基-D-纈氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅膠相；柱250mm×20mm；洗脫液異-己烷/乙酸乙基酯1∶3(v/v)；流速25ml/min；溫度24℃；UV檢測(cè)260nm。分析柱250mm×4.6mm；相同的洗脫液；流速2ml/min。
方法17(LC/MS)儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2min 65％ A→4.5min 5％ A→6min 5％ A；流速2ml/min；爐40℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法18(LC/MS)儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Gemini 3μm，30mm×3.00mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min5％A；流速0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法19(LC/MS)MS 儀器類型Waters ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→2min 65％ A→4.5min 5％ A→6min 5％A；流速2ml/min；爐40℃；UV檢測(cè)210nm。
方法20(制備HPLC)柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，10μm，250mm×30mm；洗脫液A在水中的0.1％甲酸，洗脫液B乙腈；流速50ml/min；程序0-3min 10％ B，3-27min梯度-95％ B；27-34min95％ B；34.01-38min 10％ B。
方法21(GC/MS)儀器Micromass GCT，GC6890；柱RestekRTX-3515m×200μm×0.33μm；用氦恒流速0.88ml/min；爐70℃；進(jìn)口250℃；梯度70℃，30℃/min(310℃(保持3min)。
方法22(LC/MS)MS儀器類型Micromass ZQ；HPLC儀器類型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP100A Mercury 20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1 l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→0.1min 90％A→3.0min 5％ A→4.0min 5％ A→4.01min 90％ A；流速2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)210nm。
方法23(LC/MS)儀器具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro LCZ；柱Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100AMercury 20mm×4mm；洗脫液A1 l水+0.5ml 50％甲酸，洗脫液B1l乙腈+0.5ml 50％甲酸；梯度0.0min 90％ A→0.1min 90％ A→3.0min5％ A→4.0min 5％ A→4.1min 90％ A；流速2ml/min；爐50℃；UV檢測(cè)208-400nm。
方法24(LC/MS)儀器MSMicromass TOF(LCT)；儀器HPLC水2690；自動(dòng)取樣器Waters 2700；柱YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；洗脫液A水+0.1％甲酸，洗脫液B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 100％ A→0.2min 95％ A→1.8min 25％ A→1.9min 10％A→2.0min 5％ A→3.2min 5％ A→3.21min 100％ A→3.35min 100％ A；爐40℃；流速3.0ml/min；UV檢測(cè)210nm。
起始化合物和中間體 實(shí)施例1A 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺
在室溫下，14.0g(56.8mmol)無(wú)水氯化鈰(III)在60ml四氫呋喃中在氬氣氛下攪拌2小時(shí)。冷卻到-50℃后，在該溫度下緩慢滴加35.5ml 1.6M甲基鋰在乙醚中的溶液并且混合物在-50℃下進(jìn)一步地?cái)嚢?0分鐘。之后在-50℃下滴加溶于30ml四氫呋喃中的3.24g(18.9mmol)3-三氟甲基芐腈，使其能夠緩慢地暖到室溫和之后攪拌過(guò)夜。為了后處理，添加20ml 25％氨水溶液，混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且洗脫液在真空中濃縮。殘余物在乙酸乙基酯中吸收并且用1N鹽酸提取兩次。合并的含水相用1N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 12并且用乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并且在真空中除去溶劑后殘余3.41g(理論的98％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.44min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，6H)，2.01(br.s，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.78-7.85(m，1H)，7.90(s，1H). 實(shí)施例2A 2-(4-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基氨基脲
在氬氣氛下，在50ml四氫呋喃中放入4.00g(23.4mmol)4-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于50ml四氫呋喃中的1.95g(23.4mmol)異氰酸環(huán)丙基酯，并且混合物進(jìn)一步在50℃下攪拌過(guò)夜。在真空中蒸發(fā)溶劑，向殘余物中添加乙醚并且通過(guò)過(guò)濾分離和提純形成的固體和再用乙醚洗滌。因此獲得5.92g(大約理論的100％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝3.69min MS[CIpos]m/z＝371(M+NH4)+，354(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.33-0.46(m，2H)，0.51-0.65(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，6.69(s，1H)，7.55，7.57(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.88(s，1H)，7.88，7.90(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，10.16(s，1H). 相同地獲得以下化合物

實(shí)施例8A 2-(3-氯苯甲酰基)-N-環(huán)丙基氨基脲
在氬氣氛下，在6ml四氫呋喃中放入430mg(2.52mmol)3-氯苯甲酰肼。滴加溶于2ml四氫呋喃中的209mg(2.52mmol)異氰酸環(huán)丙基酯并且進(jìn)一步在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮并且通過(guò)殘余物與乙醚攪拌提純，過(guò)濾，進(jìn)一步地用乙醚洗滌和在真空中干燥。因此獲得514mg(理論的80％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.41min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.34-0.46(m，2H)，0.51-0.65(m，2H)，2.44-2.56(m，1H)，6.71(s，1H)，7.52(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.91(d，1H)，7.92(s，1H)，10.19(s，1H). 以下化合物相同地獲得
實(shí)施例10A 2-(2-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基氨基脲
在氬氣氛下，在50ml四氫呋喃中放入10.0g(58.6mmol)2-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于50ml四氫呋喃中的4.87g(58.6mmol)異氰酸環(huán)丙基酯，并且混合物進(jìn)一步在50℃下攪拌過(guò)夜。冷卻到室溫后濾掉產(chǎn)生的沉淀和之后用乙醚洗滌。因此獲得13.9g(理論的93％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.01min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.33-0.45(m，2H)，0.53-0.67(m，2H)，2.45-2.53(m，1H)，6.47(d，1H)，7.39-7.55(m，4H)，8.00(s，1H)，9.95(s，1H). 以下化合物相同地獲得
實(shí)施例14A N-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基苯甲酰基)-氨基脲
向溶于7ml THF中的500mg(3.01mmol)2-甲氧基苯甲酰肼中滴加溶于3ml THF中的250mg(3.01mmol)異氰酸環(huán)丙基酯，并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濾掉產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌并且在真空中干燥。因此獲得709mg(理論的94％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.27min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.32-0.45(m，2H)，0.53-0.66(m，2H)，2.45-2.53(m，1H)，3.88(s，3H)，7.05(t，1H)，7.15(d，1H)，7.50(ddd，1H)，6.49(br.s，1H)，7.72(dd，1H)，7.99(d，1H)，9.62(d，1H). 以下相同地獲得 實(shí)施例15A N-乙基-2-(4-甲氧基苯甲?；?-氨基脲
LC/MS[方法5]Rt＝1.14min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(t，3H)，3.05(dq，2H)，3.81(s，3H)，6.43(br.s，1H)，7.00，7.02(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.73(s，1H)，7.86，7.88(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，9.94(s，1H). 實(shí)施例16A 2-(2-氯苯甲?；?-N-(4-甲氧基苯基甲基)-氨基脲
在室溫下，在30ml四氫呋喃中放入2.50g(14.7mmol)4-氯苯甲酰肼。伴隨攪拌向該懸浮液中迅速地滴加溶于6ml四氫呋喃中的2.50g(15.3mmol)異氰酸4-甲氧基苯基甲基酯?；旌衔镌谑覝叵逻M(jìn)一步攪拌6小時(shí)和之后使其能夠靜止大約65小時(shí)。之后伴隨攪拌添加50ml乙醚，反應(yīng)容器在冰/水浴中冷卻，并且濾掉沉淀，進(jìn)一步用冷的乙醚洗滌和在真空中干燥。因此獲得4.80g(理論的98％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.87min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H)，4.17(d，2H)，6.85，6.87(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.03(br.t，1H)，7.18，7.20(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.56，7.58(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.90，7.93(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.96(s，1H)，10.24(s，1H). 實(shí)施例17A 2-(4-氯苯甲?；?-N-(3-氟苯基甲基)-氨基脲
在室溫下，在10ml四氫呋喃中放入553mg(3.24mmol)3-氯苯甲酰肼。伴隨攪拌向該懸浮液中迅速地滴加溶于5ml四氫呋喃中的500mg(3.31mmol)異氰酸3-氟苯基甲基酯。混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用50ml乙醚處理，并且通過(guò)過(guò)濾回收沉淀，之后用乙醚洗滌和在真空中干燥。因此獲得965mg(理論的92％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.00min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.26(d，2H)，6.98-7.12(m，3H)，7.20(br.s，1H)，7.34(q，1H)，7.56，7.58(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.91，7.94(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.08(s，1H)，10.28(s，1H). 類似于三個(gè)上述實(shí)施例，獲得以下



實(shí)施例32A 2-(3-溴苯甲酰基)-N-異丁基氨基脲
在室溫下，在50ml四氫呋喃中放入5.00g(23.3mmol)3-溴苯甲酰肼。伴隨攪拌向該懸浮液中迅速地滴加溶于10ml四氫呋喃中的2.70g(27.2mmol)異氰酸異丁基酯?；旌衔锸紫冗M(jìn)一步在室溫下攪拌和之后使其能夠靜止過(guò)夜。添加100ml乙醚后濾掉形成的沉淀和之后再用乙醚洗滌。因此獲得1.42g(理論的19％)初始數(shù)量的目標(biāo)化合物。濃縮母液，并且殘余物再次在乙醚中成漿并且過(guò)濾。用乙醚洗滌和在真空中干燥后，還剩余5.62g(理論的77％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.78min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.83(d，6H)，2.85(t，2H)，6.56(br.t，1H)，7.46(t，1H)，7.77(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H)，8.07(s，1H)，10.22(s，1H). 實(shí)施例33A 2-(2-苯基苯甲酰基)-N-異丁基氨基脲
在室溫下，在10ml四氫呋喃中放入1.00g(4.71mmol)2-苯基苯甲酰肼。伴隨攪拌迅速地滴加溶于2ml四氫呋喃中的0.51g(5.15mmol)異氰酸異丁基酯?；旌衔锸紫冗M(jìn)一步在室溫下攪拌和之后使其靜止過(guò)夜。添加等體積的乙醚和10ml環(huán)己烷導(dǎo)致少量固體的分離，其被濾掉并丟棄。濃縮濾液產(chǎn)生1.53g(大約理論的100％)輕微THF-潤(rùn)濕的產(chǎn)物，其進(jìn)一步按原樣使用。
LC/MS[方法8]Rt＝2.1min。
實(shí)施例34A 2-(4-氯苯甲酰基)-N-甲基氨基脲
先后向在15ml二氯甲烷中的500mg(2.93mmol)4-氯苯甲酰肼中加入575mg(2.93mmol)甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯和417mg(3.22mmol)N，N-二異丙基乙基胺并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮，殘余物通過(guò)制備HPLC[方法9]提純并且因此獲得410mg(理論的61％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.24min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.57(d，3H)，6.45(br.d，1H)，7.56，7.58(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.89(br.s，1H)，7.89，7.91(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，10.19(s，1H). 實(shí)施例35A N-甲基-2-(4-甲基苯甲?；?-氨基脲
向在15ml二氯甲烷中的500mg(3.33mmol)4-甲基苯甲酰肼中加入653mg(3.33mmol)甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯和473mg(3.22mmol)N，N-二異丙基乙基胺并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾回收形成的沉淀，用乙醚洗滌并且在真空中干燥。因此獲得602mg(理論的87％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝0.94min。
實(shí)施例36A 5-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在60ml 2N含水的氫氧化鈉中加熱14.65g(57.7mmol)來(lái)自實(shí)施例2A的2-(4-氯苯甲酰基)-N-氯丙基氨基脲過(guò)夜。冷卻后，混合物用2N鹽酸酸化到pH 1并且用乙酸乙基酯提取。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且濃縮。殘余物用二氯甲烷攪拌，并且濾掉產(chǎn)生的沉淀，之后用二氯甲烷洗滌并且在真空中干燥。因此獲得10.9g(理論的69％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.57min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.62(m，2H)，0.79-0.93(m，2H)，3.10(dddd，1H)，7.57，7.59(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.79，7.81(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，11.85(s，1H). 實(shí)施例37A 4-環(huán)丙基-5-(2-氟苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在3.75ml 2N含水的氫氧化鈉中加熱0.89g(3.75mmol)來(lái)自實(shí)施例3A的2-(2-氟苯甲?；?-N-環(huán)丙基氨基脲大約45小時(shí)。為完成反應(yīng)，進(jìn)一步添加5ml 6N含水的氫氧化鈉并且混合物再一次在回流下加熱6小時(shí)。冷卻后，伴隨攪拌用1N鹽酸酸化并且反應(yīng)混合物用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并且濃縮。因此獲得0.74g(理論的73％)目標(biāo)化合物，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地進(jìn)一步反應(yīng)。
LC/MS[方法4]Rt＝1.66min。
實(shí)施例38A 4-環(huán)丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在4ml 4N含水的氫氧化鈉中加熱1.00g(3.92mmol)來(lái)自實(shí)施例5A的N-環(huán)丙基-2-(2，4-二氟苯甲?；?-氨基脲28小時(shí)。冷卻后，用2N酸化到大約pH 2并且用水稀釋和用乙酸乙基酯提取四次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮和殘余物在真空中干燥。因此獲得0.415g(理論的31％)目標(biāo)化合物，其同樣進(jìn)一步反應(yīng)。
LC/MS[方法7]Rt＝1.38min。
實(shí)施例39A 5-(2-氯苯基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在30ml 3N含水的氫氧化鈉中加熱7.00g(27.6mmol)來(lái)自實(shí)施例10A的2-(2-氯苯甲?；?-N-環(huán)丙基氨基脲大約60小時(shí)(通過(guò)LC/MS分析轉(zhuǎn)化率測(cè)試)。冷卻后，用1N鹽酸酸化并且混合物用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液兩次，通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并且濃縮。因此獲得3.32g(理論的48％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.38min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.49-0.56(m，2H)，0.60-0.67(m，2H)，2.80(dddd，1H)，7.46-7.67(m，4H)，11.86(br.s，1H). 以下相同地獲得

通過(guò)制備HPLC另外提純后相同地獲得以下[方法9]
實(shí)施例49A 5-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在回流下在10ml 3N含水的氫氧化鈉中加熱1.28g(4.71mmol)來(lái)自實(shí)施例13A的2-(4-氯苯甲?；?-N-(2-甲氧基乙基)-氨基脲過(guò)夜。冷卻后，伴隨冰-冷卻用1N鹽酸酸化到大約pH 2.5并且濾掉產(chǎn)生的沉淀和在真空中干燥。因此獲得1.09g(理論的92％)目標(biāo)化合物，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地反應(yīng)。
LC/MS[方法7]Rt＝1.53min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.11(s，3H)，3.45(t，2H)，3.83(t，2H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.70，7.72(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，11.98(s，1H). 相同地獲得以下



通過(guò)制備HPLC另外提純后相同地獲得以下[方法12]

實(shí)施例63A 4-環(huán)丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
700mg(2.81mmol)來(lái)自實(shí)施例14A的N-環(huán)丙基-2-(2-甲氧基苯甲?；?-氨基脲在10ml 3N含水的氫氧化鈉中在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，用稀鹽酸酸化到pH 5-6，并且濃縮混合物和殘余物用制備HPLC提純[方法12]。因此獲得240mg(理論的37％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.49min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.37-0.50(m，2H)，0.53-0.67(m，2H)，2.76(dddd，1H)，3.84(s，3H)，7.05(t，1H)，7.17(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.53(ddd，1H)，大約11.5-12(寬，1H). 實(shí)施例64A 5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
400mg(1.78mmol)來(lái)自實(shí)施例34A的2-(4-氯苯甲?；?-N-甲基氨基脲在7ml 3N含水的氫氧化鈉中在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，用檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)到pH大約11并且濾掉產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌和在真空中干燥。因此獲得350mg(理論的95％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.39min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.24(s，3H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.71，7.73(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，11.96(s，1H). 相同地獲得以下

實(shí)施例68A [3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在10ml乙腈中的500mg(2.12mmol)來(lái)自實(shí)施例36A的5-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和260mg(2.12mmol)氯乙酸乙基酯中添加586mg(4.24mmol)碳酸鉀并且混合物在回流下伴隨攪拌加熱2小時(shí)。之后濃縮，在水中吸收的殘余物用二氯甲烷提取，有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和再一次濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純后獲得448mg(理論的66％)目標(biāo)化合物。
MS[CIpos]m/z＝339(M+NH4)+，322(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.83-0.97(m，2H)，1.21(t，3H)，3.21(dddd，1H)，4.15(q，2H)，4.62(s，2H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 實(shí)施例69A [3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在20ml乙腈中的1.09g(4.30mmol)來(lái)自實(shí)施例49A的5-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和1.19g(8.59mmol)碳酸鉀中添加527mg(4.30mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物在回流下伴隨攪拌加熱3小時(shí)。產(chǎn)生的粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法9]后獲得810mg(理論的42％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝2.16min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(t，3H)，3.11(s，3H)，3.47(t，2H)，3.89(t，2H)，4.16(q，2H)，4.67(s，2H)，7.60，7.63(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 通過(guò)制備HPLC提純[方法11]后相同地獲得以下

通過(guò)制備HPLC提純[方法12]后相同地獲得以下
實(shí)施例78A [3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在60ml乙腈中的2.90g(9.18mmol)來(lái)自實(shí)施例55A的5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和1.13g(9.18mmol)氯乙酸乙基酯中添加2.54g(18.4mmol)碳酸鉀并且混合物在回流下伴隨攪拌加熱過(guò)夜。之后濃縮，殘余物在乙酸乙基酯和水之間分配并且含水相再用乙酸乙基酯提取三次。通過(guò)蒸發(fā)合并并且通過(guò)硫酸鎂干燥的有機(jī)相，獲得3.58g(理論的97％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.54min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.22(t，3H)，3.70(s，3H)，4.18(q，2H)，4.73(s，2H)，4.94(s，2H)，6.83，6.85(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，6.97，6.99(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.55(AA′BB′體系的中心，4H). 相同地獲得以下

通過(guò)制備HPLC另外提純[方法12]后相同地獲得以下 實(shí)施例84A [4-異丁基-5-氧代-3-(3-噻吩基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
LC/MS[方法8]Rt＝2.06min。
實(shí)施例85A 消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯
向在5ml乙腈中的500mg(2.12mmol)來(lái)自實(shí)施例36A的5-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮中添加384mg(2.12mmol)2-溴丙酸乙基酯和1.38g(4.24mmol)碳酸銫并且反應(yīng)混合物在85℃下加熱過(guò)夜。之后在真空中濃縮，在水和二氯甲烷之間分配殘余物，并且分離的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和再次蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1)提純殘余物后，獲得729mg(理論的97％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝4.47min MS[CIpos]m/z＝353(M+NH4)+，336(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.49-0.65(m，2H)，0.84-0.96(m，2H)，1.16(t，3H)，1.56(d，3H)，3.21(dddd，1H)，4.12(q，2H)，4.94(q，1H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 通過(guò)制備HPLC另外提純后相同地獲得以下 實(shí)施例86A 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲基-丙酸乙基酯
HPLC[萬(wàn)法2]Rt＝4.75min MS[CIpos]m/z＝367(M+NH4)+，350(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.82-0.96(m，2H)，1.15(t，3H)，1.64(s，6H)，3.17(dddd，1H)，4.12(q，2H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.81，7.84(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 實(shí)施例87A 3-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯
向在5ml乙腈中的500mg(2.12mmol)來(lái)自實(shí)施例36A的5-(4-氯苯基)4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮中添加290mg(2.12mmol)3-氯丙酸乙基酯和586mg(4.24mmol)碳酸鉀并且反應(yīng)混合物在85℃下加熱過(guò)夜。添加1.38g(4.24mmol)碳酸銫和一刮勺尖碘化鉀，并且混合物在85℃下再攪拌4小時(shí)。之后在真空中濃縮，在水和二氯甲烷之間分配殘余物，并且分離的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和再次蒸發(fā)。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純殘余物后，獲得580mg(理論的80％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝4.18min MS[ESIpos]m/z＝336(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.63(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.15(t，3H)，3.15(dddd，1H)，2.72(t，2H)，3.96(t，2H)，4.05(q，2H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 實(shí)施例88A [[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
方法A 在12ml甲醇中放入4.84g(15.0mmol)來(lái)自實(shí)施例69A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯并且在室溫下用4ml 20％含水的氫氧化鉀攪拌2小時(shí)。濃縮并且用2N鹽酸調(diào)節(jié)到大約pH 1。濾掉沉淀固體，用水和二氯甲烷洗滌和之后在真空中干燥。因此獲得4.06g(理論的95％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝294(M+H)+；[ESIneg]m/z＝292(M-H)- 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，3.20(dddd，1H)，4.47(s，2H)，7.58，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 方法B 向在14.6ml乙腈中的700mg(2.97mmol)來(lái)自實(shí)施例49A的5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和821mg(5.94mmol)碳酸鉀中添加364mg(2.97mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物伴隨攪拌在回流下加熱3小時(shí)。之后濃縮，在10ml甲醇中吸收，添加1ml 20％含水的氫氧化鉀，并且混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。為了后處理，反應(yīng)混合物用水稀釋，用2N鹽酸酸化到大約pH 3和之后用乙酸乙基酯提取五次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥和濃縮。因此獲得684mg(理論的79％)目標(biāo)化合物。
對(duì)于實(shí)施例88A/方法A相同地獲得以下

實(shí)施例95A [4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
在0.3ml甲醇中放入140mg(0.44mmol)來(lái)自實(shí)施例72A的[4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室溫下用0.12ml 20％含水的氫氧化鉀攪拌過(guò)夜。之后濃縮并且用1N鹽酸調(diào)節(jié)到大約pH 1。濾掉沉淀固體，用乙醚洗滌和之后在真空中干燥。因此獲得81mg(理論的63％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法1]Rt＝3.61min MS[ESIpos]m/z＝290(M+H)+；[ESIneg]m/z＝288(M-H)- 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.38-0.51(m，2H)，0.57-0.72(m，2H)，2.86(dddd，1H)，3.86(s，3H)，4.46(s，2H)，7.06(t，1H)，7.19(d，1H)，7.33(d，1H)，7.55(t，1H)，13.07(br.s，1H). 實(shí)施例96A [3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
在40ml甲醇中放入3.58g(8.91mmol)來(lái)自實(shí)施例78A的[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室溫下用4ml的20％含水的氫氧化鉀攪拌過(guò)夜。用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 6并且通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。因此獲得2.71g(理論的81％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝1.94min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.60(s，2H)，4.93(s，2H)，6.83，6.85(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，6.98，7.00(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.56(AA′BB′體系的中心，4H)，13.19(br.s，1H). 相同地獲得以下


對(duì)于實(shí)施例88A/方法B相同地獲得以下 實(shí)施例104A [3-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
LC/MS[方法8]Rt＝1.92min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.52-0.66(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，3.25(dddd，1H)，7.56(t，1H)，7.62(br.d，1H)，7.77(d，1H)，7.83(br.s，1H)，13.17(br.s，1H). 實(shí)施例105A 消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸
在8ml甲醇中放入630mg(1.88mmol)來(lái)自實(shí)施例85A的消旋-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯并且用4ml 20％含水的氫氧化鉀處理和在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去甲醇，用2N鹽酸酸化含水的殘余物，用二氯甲烷提取，并且有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和在真空中蒸發(fā)。因此獲得463mg(理論的80％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝3.96min MS[ESIpos]m/z＝307(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.47-0.68(m，2H)，0.82-0.97(m，2H)，1.54(d，3H)，3.20(dddd，1H)，4.83(q，1H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.81，7.83(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，13.02(s，1H). 相同地獲得以下 實(shí)施例106A 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-甲基丙酸
HPLC[方法2]Rt＝4.17min MS[ESIpos]m/z＝322(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.64(s，6H)，3.17(dddd，1H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.80，7.83(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，12.88(s，1H). 實(shí)施例107A 3-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸
在1.5ml甲醇中放入560mg(1.67mmol)來(lái)自實(shí)施例87A的3-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]丙酸乙基酯，用0.5ml 20％含水的氫氧化鉀處理和在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去甲醇，含水的殘余物用2N鹽酸酸化到pH 1并且通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)生的沉淀。因此獲得439mg(大約理論的73％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝3.81min MS[ESIpos]m/z＝308(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.63(m，2H)，0.80-0.97(m，2H)，2.66(t，2H)，3.15(dddd，1H)，3.92(t，2H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，12.36(s，1H). 實(shí)施例108A [3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
向在10ml乙醇中的479mg(2.00mmol)N-(乙氧基羰基)-4-甲氧基苯基羧酸硫代酰胺[E.P.Papadopoulos，J.Org.Chem.41(6)，962-965(1976)]中添加618mg(4.00mmol)肼基乙酸乙基酯鹽酸鹽并且混合物在回流下加熱六小時(shí)。冷卻后，產(chǎn)生的懸浮液用乙醚攪拌并且通過(guò)過(guò)濾分離沉淀。用水?dāng)嚢柙摯之a(chǎn)物，再次過(guò)濾并且在真空中干燥產(chǎn)生167mg(理論的30％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.54min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(t，3H)，3.81(s，3H)，4.16(q，2H)，4.57(s，2H)，7.04，7.06(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，12.20(s，1H). 實(shí)施例109A 4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯
方法A 在0.5ml二甲基甲酰胺中放入6.1mg(0.15mmol)氫化鈉(在礦物油中60％)并且用在2ml二甲基甲酰胺中的40mg(0.14mmol)來(lái)自實(shí)施例108A的[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯處理。在室溫下攪拌10分鐘，之后添加22mg(0.012ml，0.14mmol)碘乙烷并且在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用2ml水處理，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 2并且通過(guò)制備HPLC提純。因此獲得4.1mg(理論的9％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法4]Rt＝2.20min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.10(t，3H)，1.21(t，3H)，3.74(q，2H)，3.83(s，3H)，4.15(q，2H)，4.63(s，2H)，7.09，7.11(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.72，7.74(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 另外，分離3.8mg(理論的9％)[5-乙氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯 LC/MS[方法4]Rt＝2.59min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(t，3H)，1.36(t，3H)，3.79(s，3H)，4.17(q，2H)，4.49(q，2H)，4.87(s，2H)，6.98，7.01(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.82，7.85(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 方法B 向在1.8ml乙腈中的200mg(0.912mmol)來(lái)自實(shí)施例66A的4-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和252mg(1.82mmol)碳酸鉀中添加112mg(0.912mmol)氯乙酸乙基酯并且混合物伴隨攪拌在回流下加熱3小時(shí)。產(chǎn)生的粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純后[方法9]，獲得212mg(理論的76％)目標(biāo)化合物。
實(shí)施例110A 4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
205mg(0.67mmol)來(lái)自實(shí)施例109A的4-乙基-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸酯溶于0.46ml甲醇，用0.18ml20％含水的氫氧化鉀處理并且攪拌過(guò)夜。接下來(lái)用1N鹽酸產(chǎn)生1的pH，蒸發(fā)并且殘余物在真空中干燥。因此獲得207mg作為粗產(chǎn)物的目標(biāo)化合物，其同樣地進(jìn)一步反應(yīng)。
LC/MS[方法4]Rt＝1.65min。
相同地獲得以下 實(shí)施例111A 4-甲基-[3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
LC/MS[方法4]Rt＝1.65min。
實(shí)施例112A 2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮
在15ml二氯甲烷中放入3000mg(17.791mmol)1-(4-氯苯基)丙-1-酮并且用一滴氫溴酸處理?；旌衔镌?5℃下攪拌，之后滴加2843mg(17.791mmol)溴以便反應(yīng)溶液每次添加后再次脫色。反應(yīng)開始后三個(gè)小時(shí)，蒸干混合物。獲得4490mg(理論的96％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝4.92min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.78(d，3H)，5.82(q，1H)，7.64(d，2H)，8.05(d，2H). 實(shí)施例113A N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-環(huán)丙基脲
在20ml二氯甲烷中放入1000mg(4.853mmol)2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮鹽酸鹽，冷卻到0℃并且逐滴地用363mg(4.367mmol)異氰酸環(huán)丙基酯在2ml二氯甲烷中的溶液處理。在0℃下再攪拌10分鐘和之后滴加627mg(4.853mmol)N，N-二異丙基乙基胺在4ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌兩小時(shí)后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇100∶1)提純。獲得1000mg(理論的73％)目標(biāo)化合物。
MS[CIpos]m/z＝270(M+NH4)+ HPLC[方法2]Rt＝3.99min。
相同地制備以下
實(shí)施例117A N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-甘氨酸乙基酯
200mg(0.808mmol)來(lái)自實(shí)施例112A的2-溴-1-(4-氯苯基)丙-1-酮溶于1ml乙腈并且用226mg(1.616mmol)甘氨酸乙基酯鹽酸鹽和209mg(1.616mmol)N，N-二異丙基乙基胺處理。在室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且在水和二氯甲烷之間分配殘余物。分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并且濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1)提純。因此獲得91mg(理論的42％)目標(biāo)化合物。
MS[CIpos]m/z＝270(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝3.77min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.15(t，3H)，1.17(d，3H)，3.33(s，2H)，4.05(q，2H)，4.40(q，1H)，7.61(d，2H)，8.01(d，2H). 實(shí)施例118A 5-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氫-2H-1，2，1-咪唑-2-酮
1525mg(6.035mmol)來(lái)自實(shí)施例113A的N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-環(huán)丙基脲懸浮于25ml濃鹽酸中，用25ml甲醇處理并且在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物并且殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇100∶1，之后50∶1)提純。獲得1300mg(理論的90％)目標(biāo)化合物。
MS[CIpos]m/z＝252(M+NH4)+ HPLC[方法2]Rt＝3.92min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.46(m，2H)，0.78(m，2H)，2.95(tt，1H)，6.62(d，1H)，7.44(d，2H)，7.54(d，2H)，10.17(s，1H). 相同地制備以下
實(shí)施例121A 5-(4-氯苯基)-1-乙基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
990mg(4.113mmol)來(lái)自實(shí)施例115A的N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-N′-乙基脲懸浮于16ml濃鹽酸中，用16ml甲醇處理并且在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸干反應(yīng)混合物，殘余物用二氯甲烷提取，并且有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇100∶1，之后50∶1)提純并因此獲得701mg(理論的77％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝223(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝3.94min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.99(t，3H)，3.66(q，2H)，6.60(d，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，2H)，10.28(s，1H). 實(shí)施例122A [4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
740mg(3.15mmol)來(lái)自實(shí)施例118A的5-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮溶于15ml乙腈并且用386mg(3.15mmol)氯乙酸乙基酯和872mg(6.31mmol)碳酸鉀處理。混合物在回流下攪拌過(guò)夜。之后濃縮，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，并且通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1))提純并因此產(chǎn)生602mg(理論的57％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝321(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.33min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.47(m，2H)，0.81(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(tt，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.77(s，1H)，7.47(d，2H)，7.55(d，2H). 實(shí)施例123A (3-環(huán)丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯
270mg(1.35mmol)來(lái)自實(shí)施例119A的1-環(huán)丙基-5-苯基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮溶于5ml乙腈并且用165mg(1.35mmol)氯乙酸乙基酯和373mg(2.70mmol)碳酸鉀處理?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?小時(shí)，之后再添加165mg(1.35mmol)氯乙酸乙基酯。在回流下攪拌過(guò)夜后蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物在二氯甲烷和水之間分開，分離有機(jī)相，并且通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，之后100∶1)提純并因此產(chǎn)生353mg(理論的91％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝287(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.47(m，2H)，0.78(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(tt，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.70(s，1H)，7.32(t，2H)，7.42(t，2H)，7.51(d，2H). 實(shí)施例124A [4-(4-溴苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
392mg(1.40mmol)來(lái)自實(shí)施例120A的5-(4-溴苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮溶于7.7ml乙腈，用172mg(1.40mmol)氯乙酸乙基酯和388mg(2.81mmol)碳酸鉀處理并回流加熱兩小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)，并且殘余物在乙酸乙基酯和水之間分配，分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。因此獲得502mg(理論的98％)目標(biāo)化合物，其沒(méi)有進(jìn)一步提純地反應(yīng)。
LC/MS[方法7]Rt＝2.07min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.40-0.53(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，1.21(t，3H)，3.04(dddd，1H)，4.14(q，2H)，4.40(s，2H)，6.78(s，1H)，7.47，7.49(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的BB′部分，2H). 實(shí)施例125A 2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-丙酸乙基酯
500mg(2.13mmol)來(lái)自實(shí)施例118A的5-(4-氯苯基)-1-環(huán)丙基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮溶于5ml乙腈并且用386mg(2.13mmol)2-溴丙酸乙基酯和1388mg(4.26mmol)碳酸銫處理?；旌衔镌诨亓飨聰嚢柽^(guò)夜。之后濃縮，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，并且通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1))提純并因此產(chǎn)生338mg(理論的45％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝335(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.50min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.43(m，1H)，0.51(m，1H)，0.81(m，2H)，1.18(t，3H)，2.94(d，3H)，3.04(tt，1H)，4.12(q，2H)，4.74(q，1H)，6.92(s，1H)，7.47(d，2H)，7.58(d，2H). 實(shí)施例126A [4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
355mg(1.32mmol)來(lái)自實(shí)施例117A的N-[2-(4-氯苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]-甘氨酸乙基酯放入5ml四氫呋喃中，用109mg(1.32mmol)異氰酸環(huán)丙基酯處理并且在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1→100∶1)提純。因此獲得425mg(理論的91％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝335(M+H)+ HPLC[方法1]Rt＝4.49min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.14(m，1H)，0.25(m，1H)，0.39(m，1H)，0.78(m，1H)，1.21(t，3H)，2.23(tt，1H)，2.50(s，3H)，3.32(s，2H)，4.11(q，2H)，7.45(d，2H)，7.51(d，2H). 實(shí)施例127A [4-(4-氯苯基)-3-乙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸
685mg(3.076mmol)來(lái)自實(shí)施例119A的5-(4-氯苯基)-1-乙基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮放入10ml乙腈中，用377mg(3.076mmol)氯乙酸乙基酯和850mg(6.152mmol)碳酸鉀處理并且在回流下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，并且通過(guò)硫酸鈉干燥和再次濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1→50∶1)提純并且因此產(chǎn)生226mg(理論的26％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝281(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝3.89min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.02(t，3H)，3.69(q，2H)，4.13(s，2H)，6.70(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(d，2H)，10.30(br.s，1H). 實(shí)施例128A (3-環(huán)丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)-乙酸
350mg(1.222mmol)來(lái)自實(shí)施例123A的(3-環(huán)丙基-2-氧代-4-苯基-2，3二氫-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯放入2ml甲醇中，用0.5ml 20％含水的氫氧化鉀處理并且在室溫下攪拌兩小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇，并且殘余物用2N鹽酸酸化和用二氯甲烷提取。分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先50∶1，然后25∶1)提純。因此獲得166mg(理論的53％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝259(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝3.84min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.47(m，2H)，0.78(m，2H)，3.04(tt，1H)，4.30(s，2H)，6.69(s，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，2H)，7.51(d，2H)，12.96(br.s，1H). 實(shí)施例129A [4-(4-溴苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸
502mg(1.28mmol)來(lái)自實(shí)施例124A的[4-(4-溴苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)-乙酸乙基酯放入0.94ml甲醇中，用0.34ml20％含水的氫氧化鉀處理并且在室溫下攪拌過(guò)夜。用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 3，通過(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)生的沉淀，并且用水洗滌產(chǎn)物和在真空中干燥。因此獲得369mg(理論的80％)目標(biāo)化合物，其未進(jìn)一步提純地反應(yīng)。
LC/MS[方法7]Rt＝1.71min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.40-0.53(m，2H)，0.74-0.88(m，2H)，3.03(dddd，1H)，4.30(s，2H)，6.78(s，1H)，7.46，7.49(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，12.98(br.s，1H). 相同地制備以下
實(shí)施例133A 2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
2.5g(12.3mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的化合物和1.70g(12.3mmol)碳酸鉀放入30ml二氯甲烷中并且在RT下用1.46g(12.9mmol)氯乙酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液緩慢地處理?；旌衔镌赗T下攪拌3小時(shí)和之后用150ml水和緩慢地用30ml 1N鹽酸處理。用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。因此獲得2.65g(理論的77％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.37min；m/z＝280(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.59(s，6H)，4.05(s，2H)，7.50-7.67(m，4H)，8.60(s，1H). 實(shí)施例134A 2-氯-N-[2-(三氟甲基)芐基]乙酰胺
與實(shí)施例133A類似，由2.5g(14.3mmol)2-三氟甲基芐基胺和1.69g(15.0mmol)氯乙酰氯獲得2.43g(理論的68％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法18]Rt＝2.00min；m/z＝252(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.18(s，2H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(br.t，1H). 實(shí)施例135A 5-溴-4-(2-氟芐基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
步驟a)N-(2-氟芐基)-2-甲?；被宓闹苽? 在氬下，1.99g(33mmol)甲酰肼放入80ml THF中。溶液加熱到50℃，用5.00g(33mmol)異氰酸2-氟芐基酯在50ml THF中的溶液滴加處理并且產(chǎn)生的混合物在50℃下再攪拌30分鐘。之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物用乙醚攪拌，沉淀抽吸過(guò)濾，之后用乙醚洗滌并且白色固體在高度真空下干燥。獲得5.73g(理論的82％)目標(biāo)產(chǎn)物。
LC/MS[方法7]Rt＝0.88min；m/z＝212(M+H)+。
步驟b)4-(2-氟芐基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制備 來(lái)自步驟a(5.73g，27.1mmol)的產(chǎn)物在60ml 3M含水的氫氧化鈉中在回流下攪拌5小時(shí)?；旌衔镏笤诒≈欣鋮s并且用1N鹽酸緩慢地酸化到pH 2。在抽吸下濾掉沉淀的固體，之后再用水洗滌并且在高度真空下干燥。獲得3.38g(理論的64％)目標(biāo)產(chǎn)物。
LC/MS[方法17]Rt＝1.35min；m/z＝194(M+H)+。
步驟c)5-溴-4-(2-氟芐基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮的制備 來(lái)自步驟b(3.35g，17.3mmol)的產(chǎn)物連同氫氧化鈉(970mg，24.2mmol)放入37ml水中。在RT下伴隨攪拌滴加溴(893μl，17.3mmol)。在加入期間，淺棕色固體沉淀。在RT下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。在抽吸下濾掉沉淀固體，再用一點(diǎn)水洗滌和之后在高度真空下干燥。獲得4.25g具有足夠純度(通過(guò)LC/MS大約83％)的目標(biāo)產(chǎn)物。
LC/MS[方法8]Rt＝1.81min；m/z＝272(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.84(s，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.35-7.42(m，1H)，12.22(s，1H). 實(shí)施例136A 5-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
從異氰酸2-甲氧基乙基酯開始，類似于實(shí)施例135A描述的合成順序制備標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.12min；m/z＝222(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.24(s，3H)，3.51(d，J＝5.5Hz，2H)，3.72(d，J＝5.5Hz，2H)，12.10(s，1H). 實(shí)施例137A 5-溴-4-(3-氟芐基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
從異氰酸3-氟芐基酯開始，類似于實(shí)施例135A描述的合成順序制備標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝1.79min；m/z＝272(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.81(s，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.15(dt，1H)，7.43(q，1H)，12.3(s，1H). 實(shí)施例138A [3-溴-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸甲基酯
300mg(1.1mmol)來(lái)自實(shí)施例135A的化合物連同150mg(1.38mmol)氯乙酸甲基酯和在10ml乙腈中的168mg(1.21mmol)碳酸鉀在回流下攪拌2小時(shí)。冷卻后，混合物用乙酸乙基酯稀釋并且用1N鹽酸處理。分離有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性的組分。殘余物在高度真空下干燥。因此獲得的產(chǎn)物(360mg，通過(guò)LC/MS純度大約73％)未進(jìn)一步提純地用于接下來(lái)的合成步驟。
LC/MS[方法17]Rt＝2.83min；m/z＝344(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.59(s，2H)，4.92(s，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.43(m，1H). 實(shí)施例139A [[3-溴-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸
來(lái)自實(shí)施例138A的化合物(360mg)溶于10ml甲醇并且用4.2ml 1M氫氧化鋰水溶液處理?；旌衔镌赗T下攪拌過(guò)夜和之后除去甲醇。殘余物用200ml水稀釋并且用1N鹽酸緩慢地酸化到pH 2。含水相用乙酸乙基酯提取三次，合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物溶于一點(diǎn)DMSO并且通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得246mg(0.75mmol)標(biāo)題化合物 LC/MS[方法19]Rt＝2.00minm/z＝330(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.53(s，2H)，4.91(s，2H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.45(m，1H)，13.10(br.s，1H). 實(shí)施例140A 2-[3-溴-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-[(2-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
246mg(0.64mmol)來(lái)自實(shí)施例139A的化合物和121mg HOBt(0.90mmol)放入5ml DMF中并且用172mg EDC(0.90mmol)處理。在RT下攪拌20分鐘后，添加2-(2-三氟甲基苯基)乙胺(139mg，0.74mmol)并且混合物在RT下再攪拌1小時(shí)。接下來(lái)反應(yīng)混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。分離321mg(理論的99％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.60min；m/z＝503(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.90(t，2H)，3.29-3.37(m，2H)，4.36(s，2H)，4.90(s，2H)，7.19-7.29(m，3H)，7.37-7.50(m，3H)，7.62(t，1H)，7.69(d，1H)，8.33(t，1H). 實(shí)施例141A 2-[3-溴-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
703mg(2.15mmol)來(lái)自實(shí)施例135A的化合物連同在15ml乙腈中的600mg(2.15mmol)2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(實(shí)施例133A)和593mg(4.29mmol)碳酸鉀在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，過(guò)濾混合物并且濾液直接通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得780mg(理論的71％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]；Rt＝3.73min；m/z＝515(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.59(s，6H)，4.43(s，2H)，4.86(s，2H)，7.10-7.26(m，3H)，7.34-7.41(m，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.61(s，1H)，7.65(br.d，J～6.8Hz，1H)，8.54(s，1H). 實(shí)施例142A 2-[3-溴-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(2-三氟甲基)芐基]-乙酰胺
312mg(0.95mmol)來(lái)自實(shí)施例135A的化合物連同在6ml乙腈中的240mg(0.95mmol)2-氯-N-[2-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺(實(shí)施例134A)和264mg(1.21mmol)碳酸鉀在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，混合物用水處理并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得385mg(理論的79％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.46min；m/z＝487(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.90(s，2H)，7.18-7.29(m，3H)，7.36-7.43(m，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.74(t，J＝5.8Hz，1H). 實(shí)施例143A 2-[3-溴-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
0.82g來(lái)自實(shí)施例136A的化合物(91％純度，3.58mmol)連同在25ml乙腈中的1.0g(3.58mmol)2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-乙酰胺(實(shí)施例133A)和0.99g(7.15mmol)碳酸鉀在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，用水處理混合物并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得1.47g(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.24min；m/z＝465(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.58(s，6H)，3.22(s，3H)，3.50(t，2H)，3.74(t，2H)，4.39(s，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.60(s，1H)，7.65(br.d，1H)，8.55(s，1H). 實(shí)施例144A 2-(3-溴-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-{1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
438mg(2.15mmol)5-溴-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(為了制備參見(jiàn)EP 0425948-A2，實(shí)施例II-3)連同在15ml乙腈中的600mg(2.15mmol)2-氯-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)乙基}-乙酰胺(實(shí)施例133A)和593mg(4.29mmol)碳酸鉀在回流下攪拌過(guò)夜。冷卻后，混合物用水處理并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得860mg(理論的90％)作為淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.35min；m/z＝447(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.86-0.92(m，2H)，0.92-1.01(m，2H)，1.58(s，6H)，2.80(m，1H)，4.33(s，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.59(s，1H)，7.65(m，1H)，8.50(s，1H). 實(shí)施例145A 2-(3-溴-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-{(2-三氟甲基)芐基]-乙酰胺
通過(guò)如在實(shí)施例144A中描述的相同的方法，從487mg(2.38mmol)5-溴-4-環(huán)丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(為了制備參見(jiàn)EP 0425948-A2，實(shí)施例II-3)和600mg(2.38mmol)2-氯-N-[2-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺(實(shí)施例134A)開始，獲得900mg(理論的90％)作為淺棕色固體的標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.02min；m/z＝419(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.90-1.03(m，4H)，2.85(m，1H)，4.41(s，2H)，4.48(d，2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.69(t，1H)，7.72(d，1H)，8.54(t，1H). 實(shí)施例146A [3-溴-4-(3-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
1.50g(4.69mmol)來(lái)自實(shí)施例137A的化合物連同在33ml乙腈中的508mg(4.69mmol)氯乙酸甲基酯和1.30g(9.4mmol)碳酸鉀在回流下攪拌4小時(shí)。冷卻后，混合物用1N鹽酸中和并用乙酸乙基酯稀釋。分離有機(jī)相，用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物溶于20ml二氯甲烷并吸收到3g硅藻土上。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑后固體轉(zhuǎn)移到硅膠層析柱并通過(guò)用環(huán)己烷/乙酸乙基酯(梯度5∶1→1∶1)洗脫提純。獲得1.36g(理論的84％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.07min；m/z＝344(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.69(s，2H)，4.90(s，2H)，7.08(br.d，2H)，7.17(br.t，1H)，7.45(q，1H). 實(shí)施例147A [3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在氬下，250mg(0.73mmol)來(lái)自實(shí)施例146A的化合物和190mg(1.07mmol)4-氯-2-甲氧基苯基硼酸溶于7ml脫氣DMF。添加碳酸鈉(在水中2N，1.09ml，2.18mmol)的預(yù)先脫氣溶液和42mg四(三苯基瞵)合鈀(0.036mmol)。加熱產(chǎn)生的混合物并在90℃下攪拌8小時(shí)。冷卻到RT后用10％鹽酸酸化并過(guò)濾混合物。濾液通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得159mg(理論的54％)標(biāo)題化合物和54mg(理論的18％)通過(guò)水解形成的對(duì)應(yīng)的酸。
LC/MS[方法17]Rt＝3.54min；m/z＝406(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.69(s，3H)，3.72(s，3H)，4.72(s，4H)，6.78(br.d，1H)，6.82(d，1H)，7.05(dt，1H)，7.07(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.31(dt，1H). 實(shí)施例148A [3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在4ml甲醇中的159mg(0.39mmol)來(lái)自實(shí)施例147A的化合物用在水中的1.57ml 1N氫氧化鋰水溶液(1.57mmol)處理并且產(chǎn)生的混合物在RT下攪拌過(guò)夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇，殘余物用水稀釋并且產(chǎn)生的含水相用二氯甲烷提取兩次。丟棄這些有機(jī)相。之后含水相用1N鹽酸酸化并且用二氯甲烷提取三次。合并提取物，通過(guò)硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑并且殘余物在高度真空下干燥。獲得144mg(理論的94％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.20min；m/z＝392(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.69(s，3H)，4.57(s，2H)，4.71(s，2H)，6.76-6.84(m，2H)，7.05(dt，1H)，7.07(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.24(d，1H)，7.29(dt，1H)，13.2(br.s，1H). 實(shí)施例149A [4-(3-氟芐基)-3-(2-羥苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
通過(guò)實(shí)施例147A描述的方法，從250mg(0.73mmol)來(lái)自實(shí)施例146A的化合物和138mg(1.02mmol)2-羥基苯基硼酸開始，獲得22mg(理論的8％)標(biāo)題化合物和222mg(理論的85％)通過(guò)水解形成的對(duì)應(yīng)的酸(參見(jiàn)實(shí)施例150A)。
LC/MS[方法17]Rt＝2.94min；m/z＝358(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H)，4.70(s，2H)，4.82(s，2H)，6.73(br.d，1H)，6.79(d，1H)，6.83(t，1H)，6.98(d，1H)，7.03(dt，1H)，7.12(dd，1H)，7.28(dt，1H)，7.35(ddd，1H)，10.04(s，1H). 實(shí)施例150A [4-(3-氟芐基)-3-(2-羥苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
標(biāo)題化合物或者直接作為在實(shí)施例149A合成中的副組分獲得或者可以通過(guò)如在實(shí)施例148A中描述的相同的方法通過(guò)來(lái)自實(shí)施例149A的甲基酯的水解產(chǎn)生。
LC/MS[方法17]Rt＝3.20min；m/z＝392(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.55(s，2H)，4.82(s，2H)，6.75(br.d，1H)，6.79(d，1H)，6.83(t，1H)，6.98(d，1H)，7.02(dt，1H)，7.12(dd，1H)，7.26(dt，1H)，7.35(ddd，1H)，10.04(s，1H)，13.2(br.s，1H). 實(shí)施例151A N-(2-氟芐基)-2-(5-氯噻吩-2-羰基)-氨基脲
伴隨加熱在100ml THF中溶解3.53g(20mmol)5-氯-2-噻吩酰肼并且溶液之后再次冷卻到RT。迅速滴加3.08g(20.4mmol)異氰酸2-氟芐基酯，期間形成稠的懸浮液。進(jìn)一步在RT下攪拌過(guò)夜和之后用100ml乙醚稀釋。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀，用乙醚洗滌和在高度真空下干燥。獲得6.3g固體(理論的96％)，其沒(méi)有另外提純地進(jìn)一步反應(yīng)。
MS[DCI/NH3]m/z＝328(M+H)+，345(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.27(d，2H)，7.12(br.s，1H)，7.12-7.19(m，2H)，7.23(d，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.35(t，1H)，7.70(d，1H)，8.12(s，1H). 實(shí)施例152A 5-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟芐基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
6.3g(19.2mmol)來(lái)自實(shí)施例151A的化合物在38.4ml 4N含水的氫氧化鈉中在回流下加熱過(guò)夜。冷卻到RT后，混合物用水稀釋并且通過(guò)添加1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 10。產(chǎn)物用乙酸乙基酯提取幾次。合并的有機(jī)相用水洗滌到中性的pH值，之后用飽和氯化鈉溶液洗滌并且通過(guò)硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。獲得4.07g(理論的68％)標(biāo)題化合物。
MS[DCI/NH3]m/z＝310(M+H)+，327(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.08(s，2H)，7.03(t，1H)，7.13-7.26(m，4H)，7.31-7.38(m，1H)，12.25(br.s，1H). 實(shí)施例153A [3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
2.39g(7.71mmol)來(lái)自實(shí)施例152A的化合物在79ml乙腈中連同1.05g氯乙酸甲基酯(9.6mmol)和1.17g碳酸鉀(8.5mmol)在回流下加熱過(guò)夜。冷卻到RT后，混合物用乙酸乙基酯稀釋。產(chǎn)生的有機(jī)相用1N鹽酸，之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。產(chǎn)物在高度真空下干燥。獲得2.9g(理論的92％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.30min；m/z＝382(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.71(s，3H)，4.75(s，2H)，5.15(s，2H)，7.02(t，1H)，7.13-7.28(m，4H)，7.32-7.39(m，1H). 實(shí)施例154A [3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
2.90g(7.60mmol)來(lái)自實(shí)施例153A的酯溶于77ml甲醇并用1N氫氧化鋰水溶液(30.3ml，30.4mmol)處理?；旌衔镌赗T下攪拌過(guò)夜，之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇并用200ml水稀釋。添加1N鹽酸到pH值2后，產(chǎn)物作為白色固體沉淀析出，其通過(guò)過(guò)濾分離并在高度真空中干燥。獲得2.45g(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.93min；m/z＝368(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.60(s，2H)，5.13(s，2H)，7.03(t，1H)，7.12-7.28(m，4H)，7.32-7.38(m，1H)，13.23(br.s，1H). 實(shí)施例155A [3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
從來(lái)自實(shí)施例40A的化合物和氯乙酸甲基酯開始，通過(guò)如實(shí)施例153A描述的相同的方法獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.45min；m/z＝375(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.71(s，3H)，4.75(s，2H)，5.05(s，2H)，7.03(t，1H)，7.11(t，1H)，7.16(d，1H)，7.50-7.60(m，4H). 實(shí)施例156A [3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
類似于實(shí)施例154A，通過(guò)來(lái)自實(shí)施例155A的酯的水解制備標(biāo)題化合物。通過(guò)LC/MS和NMR，純度是大約86％。
LC/MS[方法17]Rt＝3.17min；m/z＝361(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.60(s，2H)，5.04(s，2H)，7.03(t，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.52-7.58(m，4H)，13.18(br.s，1H). 實(shí)施例157A [5-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲胺鹽酸鹽
在氬下，向冰冷卻的5-氯-2-(三氟甲基)芐腈(1.50g，7.3mmol)在45ml無(wú)水的THF中的溶液中緩慢地滴加29.2ml硼烷-THF配合物(29.2mmol)。添加結(jié)束后，混合物在回流下加熱1小時(shí)，之后伴隨冷卻在RT下攪拌過(guò)夜。之后伴隨冰-冷卻滴加30ml 1N鹽酸。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。濾掉沉淀固體并丟棄。濾液用水稀釋并用二氯甲烷提取兩次。同樣丟棄這些有機(jī)相。酸性的含水相用1N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 14并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物在20ml乙醚中吸收并用3ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液處理，期間產(chǎn)物沉淀。溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上，之后在高度真空中完全除去。分離1.89g(理論的99％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]；Rt＝1.02min；m/z＝210(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.17(s，2H)，7.85(d，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，1H)，8.70(br.s，3H). 類似于實(shí)施例157A，由對(duì)應(yīng)腈通過(guò)硼烷還原獲得以下胺(作為鹽酸鹽)

實(shí)施例162A 1-[2-(三氟甲基)芐基]環(huán)丙胺鹽酸鹽
在氬下，在RT下向1.3g 2-(三氟甲基)苯基乙腈(7.2mmol)和2.20g(7.7mmol)異丙醇鈦(IV)在50ml乙醚中的溶液中緩慢地滴加4.68ml(14.0mmol)3M溴化乙基鎂在乙醚中的溶液。在RT下攪拌1小時(shí)，之后用1.78ml三氟化硼-乙醚配合物處理并在RT下再攪拌30分鐘。為了后處理，添加50ml 2M含水的氫氧化鈉并且混合物用乙醚提取三次。合并的有機(jī)相每次用70ml 1N鹽酸提取兩次。合并的含水相之后用2N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 14并且用二氯甲烷提取三次。這些合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到大約30ml的體積。用4ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液處理。在抽吸下濾掉沉淀固體并且在高度真空下干燥。獲得670mg(理論的38％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝1.02min；m/z＝210(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.64(m，2H)，1.01(m，2H)，3.27(s，2H)，7.50(t，1H)，7.61(d，2H)，7.68(t，1H)，7.72(d，1H)，8.50(br.s，3H). 實(shí)施例163A 2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-丙腈
在氬下伴隨溫和冷卻在6ml無(wú)水的乙醚中的500mg(2.7mmol)3-(三氟甲基)苯基乙腈用316mg(8.1mmol)氨基鈉處理。接下來(lái)混合物冷卻到0℃并且用1.53g(10.8mmol)碘甲烷處理。30分鐘后，除去冰浴并且反應(yīng)混合物進(jìn)一步在RT下攪拌過(guò)夜。此后，添加2ml飽和的氯化銨溶液?；旌衔镉靡颐严♂尣⑶矣盟礈靸纱?。有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物(微紅的液體)相當(dāng)于純的標(biāo)題化合物(545mg，理論的95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.76(s，6H)，7.70(t，1H)，7.75(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H). 實(shí)施例164A 2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A通過(guò)來(lái)自實(shí)施例163A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.59min；m/z＝218(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(s，6H)，3.11(s，2H)，7.59-7.68(m，2H)，7.71(s，1H)，7.76(d，1H)，7.78(br.s，3H). 實(shí)施例165A 2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-丙腈
2.0g(10.8mmol)2-(三氟甲基)苯基乙腈和6.13g(43mmol)碘甲烷在16ml DMSO中的溶液緩慢地用3.16ml 50％含水的氫氧化鈉處理，以便反應(yīng)溫度保持在40℃-45℃。添加完成后，混合物在RT下攪拌過(guò)夜。用水稀釋并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相用水洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物相當(dāng)于標(biāo)題化合物(2.30g，理論的100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.80(s，6H)，7.63(t，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.85(d，1H). 實(shí)施例166A 2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A通過(guò)來(lái)自實(shí)施例165A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝1.10min；m/z＝218(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.50(s，6H)，3.15(s，2H)，7.53(t，1H)，7.65-7.74(m，2H)，7.85(d，1H)，7.90(br.s，3H). 實(shí)施例167A 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙腈
在80℃下在5ml甲苯中放入1.0g(5.4mmol)3-(三氟甲基)苯基乙腈和767mg碘甲烷(5.4mmol)并且緩慢地用50％氨基鈉在甲苯中的懸浮液處理。接下來(lái)混合物在80℃下再攪拌1小時(shí)，之后冷卻到RT并用水，之后二氯甲烷處理。分離有機(jī)相，用水洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物(1.7g，理論的84％)包含具有通過(guò)GC/MS的大約53％純度的標(biāo)題化合物并且接下來(lái)的反應(yīng)沒(méi)有提純地使用。
GC/MS[方法21]Rt＝3.42min；m/z＝199(M)+。
實(shí)施例168A 2-[3-(三氟甲基)苯基]丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A通過(guò)來(lái)自實(shí)施例167A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)物)(產(chǎn)率理論的31％)。
LC/MS[方法3]Rt＝2.52min；m/z＝204(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.29(d，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.13-3.25(m，1H)，7.55-7.69(m，4H)，7.98(br.s，3H). 實(shí)施例169A 2-氨基-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙酮鹽酸鹽
1.0g(3.75mmol)2-溴-1-[(2-三氟甲基)苯基]乙酮在4ml乙腈中的溶液在RT下用413mg(4.34mmol)二甲酰胺化鈉(diformylamide sodium)處理并且攪拌2.5小時(shí)。接下來(lái)，懸浮液加熱到70℃并熱過(guò)濾。固體用2ml熱的乙腈洗滌。合并的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。根據(jù)LC/MS[方法8；Rt＝2.00min；m/z＝260(M+H)+]，深色的油狀殘余物相當(dāng)于乙二醛中間體階段。該殘余物用10ml 5％乙醇氯化氫溶液處理并且在RT下攪拌兩天。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。獲得的黃色固體在20ml乙醚中在回流下攪拌10分鐘并且之后懸浮液冷卻到RT。在抽吸下濾掉白色固體，用乙醚洗滌并且在高度真空下干燥。獲得570mg(理論的64％)標(biāo)題化合物。
HPLC[方法2]Rt＝3.19min； MS(DCI/NH3)m/z＝204(M+H)+，221(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.53(s，2H)，7.80-7.90(m，2H)，7.95(d，1H)，8.03(d，1H)，8.49(br.s，3H). 實(shí)施例170A [2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-甲基銨-三氟醋酸鹽
通過(guò)用10ml 25％哌啶在DMF中的溶液攪拌30分鐘，之后樹脂過(guò)濾并且用10ml 25％哌啶在DMF中的溶液重新處理30分鐘活化1.75gRink-

(0.96mmol)。在抽吸下濾掉聚合物，每次用DMF，甲醇和二氯甲烷連續(xù)洗滌三次和之后使其能夠在10ml原甲酸三甲基酯(TMOF)中膨脹。添加400mg(1.9mmol)2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛并且懸浮液攪拌5小時(shí)。之后濾掉聚合物，每次用DMF，甲醇和二氯甲烷連續(xù)地洗滌三次并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干燥。聚合物再次在10mlTMOF中預(yù)膨脹，之后添加987mg(3.84mmol)氫硼化四丁銨，和緩慢地添加878μl(15mmol)乙酸。懸浮液在RT下攪拌過(guò)夜。在抽吸下濾掉聚合物并每次用DMF，甲醇和二氯甲烷連續(xù)地洗滌五次。接下來(lái)用20ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)攪拌。1小時(shí)后，在抽吸下濾掉聚合物并用二氯甲烷洗滌。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分并且殘余物簡(jiǎn)短地在高度真空下干燥。以可接受的純度(＞50％)獲得170mg(理論的27％)標(biāo)題化合物，其進(jìn)一步以該形式使用。
LC/MS[方法3]Rt＝2.30min；m/z＝210(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.25(q，2H)，7.69(t，1H)，7.88(d，1H)，7.85(d，1H)，8.32(br.s，3H). 實(shí)施例171A [2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-甲基銨-三氟醋酸鹽
通過(guò)如實(shí)施例170A描述的相同的方法由2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛產(chǎn)生標(biāo)題化合物(產(chǎn)率理論的49％)。
LC/MS[方法3]Rt＝2.36min；m/z＝190(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H)，4.17(q，2H)，7.49(t，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，8.22(br.s，3H). 實(shí)施例172A [2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸甲基酯鹽酸鹽
在9ml甲醇中放入300mg(1.37mmol)DL-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸并且在RT下用130μl亞硫酰氯緩慢地處理。溶液在回流下加熱過(guò)夜，之后冷卻到RT并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。因?yàn)橥ㄟ^(guò)LC/MS殘余物仍然包含大約44％原料，它再次在以上描述的條件下反應(yīng)。此后，轉(zhuǎn)化完成。獲得371mg(理論的93％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.14min；m/z＝233(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.72(s，3H)，5.27(s，1H)，7.66-7.78(m，2H)，7.84(t，1H)，7.89(d，1H)，9.21(br.s，3H). 實(shí)施例173A N-叔-丁氧基羰基-[3-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
226mg(1.03mmol)DL-[3-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸溶于10ml含水的5％碳酸氫鈉溶液并且用4ml二噁烷處理。添加261μl(1.13mmol)二碳酸二叔-丁基酯并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，溶液用1N鹽酸小心地酸化到pH 2。沉淀產(chǎn)物通過(guò)添加乙腈再溶解，并且通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得135mg(理論的41％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.53min；m/z＝319(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，9H)，5.28(d，1H)，7.59(t，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，7.79(s，1H)，7.80(d，1H)，12.99(br.s，1H). 實(shí)施例174A {2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
在8ml DMF中放入125mg(392μmol)來(lái)自實(shí)施例173A的化合物和95mg HOBt(705μmol)并且在RT下用135mg(705μmol)EDC處理。20分鐘后，添加2M二甲胺在THF中的溶液(294μl，587μmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。添加1ml 1N鹽酸后，混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得90mg(理論的64％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.55min；m/z＝347(M+H)+。
實(shí)施例175A 2-二甲基氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷鹽酸鹽
130mg(375μmol)來(lái)自實(shí)施例174A的化合物在RT下在2ml 4M氯化氫在二噁烷中的溶液中攪拌。完全轉(zhuǎn)化后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分并且殘余物在高度真空下干燥。獲得105mg(理論的99％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.42min；m/z＝247(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(s，1H)，7.72(t，1H)，7.80(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s，1H)，8.75(br.s，3H). 或者叔-丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)的裂解可以通過(guò)用在二氯甲烷中的過(guò)量三氟乙酸處理來(lái)自實(shí)施例174A的化合物實(shí)施。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分后，獲得作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。
實(shí)施例176A N-叔-丁氧基羰基-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸
1.0g(4.56mmol)DL-[2-(三氟甲基)苯基]-甘氨酸溶于30ml含水的5％碳酸氫鈉溶液并且用4ml二噁烷處理。添加1.15ml(5.02mmol)二碳酸二叔-丁基酯并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物倒入100ml 1N鹽酸并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得1.26g(理論的86％)標(biāo)題化合物。
MS[DCI/NH3]m/z＝337(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，5.49(d，1H)，7.55(t，1H)，7.61(d，1H)，7.69(t，1H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，12.99(br.s，1H).. 通過(guò)如在實(shí)施例174A和175A中描述的相同的酰胺化/Boc裂解反應(yīng)順序，以下化合物由實(shí)施例173A或者實(shí)施例176A和對(duì)應(yīng)的胺(這里甲胺用作在乙醇中的溶液；氨用作33％水溶液)生產(chǎn)


實(shí)施例187A 2-(2，3-二氯芐基)-2-甲基丙腈
由1.00g 2，3-二氯苯基乙腈(5.37mmol)，通過(guò)在實(shí)施例165A中描述的方法獲得1.10g標(biāo)題化合物(理論的96％)。
GC/MS[方法21]Rt＝5.56min；m/z＝213(M)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.81(s，6H)，7.46(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.72(dd，1H). 實(shí)施例188A 2-(2，6-二氯芐基)-2-甲基丙腈
由500mg 2，6-二氯苯基乙腈(2.69mmol)，通過(guò)在實(shí)施例165A中描述的方法獲得262mg標(biāo)題化合物(理論的46％)和135mg(理論的25％)一甲基化衍生物(參見(jiàn)實(shí)施例189A)。
GC/MS[方法21]Rt＝5.71min；m/z＝213(M)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.01(s，6H)，7.49(t，1H)，7.54(d，2H). 實(shí)施例189A 2-(2，3-二氯芐基)丙腈
在實(shí)施例188A的制備中獲得作為副產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
GC/MS[方法21]Rt＝5.28min；m/z＝199(M)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(d，3H)，4.97(q，1H)，7.42(t，1H)，7.56(d，2H). 實(shí)施例190A 2-[2，3-二氯苯基]-2-甲基丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A，通過(guò)來(lái)自實(shí)施例187A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝1.71min；m/z＝218(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.51(s，6H)，3.40(s，2H)，7.38(t，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，7.80(br.s，3H). 實(shí)施例191A 2-[2，6-二氯苯基]-2-甲基丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A，通過(guò)來(lái)自實(shí)施例188A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.48min；m/z＝218(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.72(s，6H)，3.50(s，2H)，7.29(t，1H)，7.47(d，2H)，8.00(br.s，3H). 實(shí)施例192A 2-(2，6-二氯苯基)-丙胺鹽酸鹽
類似于實(shí)施例157A，通過(guò)來(lái)自實(shí)施例189A的腈的硼烷還原獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.39min；m/z＝204(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(d，3H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.93(m，1H)，7.32(t，1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，1H)，8.07(br.s，3H). 實(shí)施例193A 3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯
在氬下，通過(guò)在-15℃下向591μl二異丙基胺(4.21mmol)在3ml無(wú)水THF中的溶液中緩慢滴加正-丁基鋰溶液(在己烷中1.6M，2.6ml，4.13mmol)和在0℃下攪拌10分鐘制備LDA溶液。該LDA溶液冷卻到70℃并緩慢地用500mg 2-(三氟甲基)苯基乙酸乙基酯和氨基甲酸N-甲氧基甲基芐基酯(350mg，1.79mmol)在3ml THF中的溶液處理。在-70℃下15分鐘后，添加1.17ml(3.95mmol)異丙醇鈦(IV)。混合物在該溫度下再攪拌1小時(shí)，之后在-60℃下過(guò)夜。接下來(lái)使其能夠在一小時(shí)內(nèi)暖到0℃并在該溫度下再攪拌一小時(shí)?；旌衔镉?0ml 1N鹽酸處理并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得450mg(理論的49％，純度大約92％)標(biāo)題化合物。
MS[DCI/NH3]m/z＝413(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.00(t，3H)，3.35(m，1H)，3.69(m，1H)，3.99-4.11(m，2H)，4.23(t，1H)，4.99(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.48-7.56(m，2H)，7.62-7.75(m，3H). 實(shí)施例194A 3-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯鹽酸鹽
450mg(1.05mmol)來(lái)自實(shí)施例193A的化合物溶于10ml乙醇并在氫下(常壓)用50mg作為催化劑的鈀(在活性炭上10％)氫化。18小時(shí)后反應(yīng)試驗(yàn)顯示轉(zhuǎn)化完全。濾掉催化劑并且濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在10ml乙醚中吸收并用0.4ml 4M氯化氫在二噁烷中的溶液處理。在抽吸下濾掉沉淀固體并且在高度真空下干燥。獲得262mg(理論的84％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.52min；m/z＝262(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.11(t，3H)，3.06(m，1H)，3.51(m，1H)，4.07-4.18(m，2H)，4.31(m，1H)，7.53(d，1H)，7.59(t，1H)，7.22(d，1H)，7.80(d，1H)，8.18(br.s，3H). 實(shí)施例195A 3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯
通過(guò)如實(shí)施例193A描述的相同的方法，由700mg(3.02mmol)3-(三氟甲基)苯基乙酸乙基酯獲得334mg(理論的28％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.83min；m/z＝396(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(t，3H)，3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，4.00(t，1H)，4.03-4.15(m，2H)，4.99(s，2H)，7.22-7.38(m，5H)，7.46(t，1H)，7.52-7.70(m，4H). 實(shí)施例196A 3-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸乙基酯鹽酸鹽
類似于實(shí)施例194A的制備，由315mg來(lái)自實(shí)施例195A的化合物獲得220mg標(biāo)題化合物(純度大約87％，理論的81％)。它沒(méi)有進(jìn)一步提純地使用。
LC/MS[方法8]Rt＝1.27min；m/z＝262(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.12(t，3H)，3.20(m，1H)，3.51(m，1H)，4.12(q，2H)，4.22(t，1H)，7.07-7.25(m，4H)，8.11(br.s，3H). 實(shí)施例197A 1-(2，3-二氯芐基)環(huán)丙胺鹽酸鹽
由1.00g 2，3-二氯苯基乙腈(5.37mmol)，通過(guò)在實(shí)施例162A中描述的方法獲得723mg標(biāo)題化合物(理論的53％)。
LC/MS[方法3]Rt＝2.48min；m/z＝216(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.71(m，2H)，0.98(m，2H)，3.23(s，2H)，7.38(t，1H)，7.46(d，1H)，7.60(d，1H)，8.41(br.s，3H). 實(shí)施例198A 1-(2，6-二氯芐基)環(huán)丙胺鹽酸鹽
由1.30g 2，6-二氯苯基乙腈(6.99mmol)，通過(guò)在實(shí)施例162A中描述的方法獲得1.24g標(biāo)題化合物(理論的62％)。
LC/MS[方法8]Rt＝0.94min；m/z＝216(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.35(m，2H)，0.91(m，2H)，3.52(s，2H)，7.36(t，1H)，7.50(d，2H)，8.59(br.s，3H). 實(shí)施例199A 1-[2，3-雙(三氟甲基)苯基]乙亞銨(ethaniminium)氯化物
在氬下，200mg(0.84mmol)2，3-雙(三氟甲基)芐腈在2.5ml甲苯中的溶液加熱到回流并且用3.59ml溴化甲基鎂(1.4M在甲苯/THF3∶1中的溶液；5mmol)處理。在回流溫度下再攪拌3小時(shí)，之后冷卻到RT。接下來(lái)，滴加10ml飽和的碳酸鈉溶液。反應(yīng)混合物用水稀釋并且用乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相用1N鹽酸提取兩次。合并的含水相用2N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 12并且用二氯甲烷提取兩次。這些有機(jī)相合并，通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用1ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液處理和之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。獲得172mg(理論的67％)標(biāo)題化合物。
MS[DCI/NH3]m/z＝256(M+H)+，273(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.82(s，3H)，8.11(d，1H)，8.17(t，1H)，8.31(d，1H)，13.35(br.s，2H). 實(shí)施例200A 1-[2，3-雙(三氟甲基)苯基]乙胺鹽酸鹽
170mg(0.58mmol)來(lái)自實(shí)施例199A的化合物溶于4ml甲醇并且在RT下先后用147mg(2.33mmol)氰基硼氫鈉和334μl乙酸處理。混合物在RT下攪拌過(guò)夜，之后用水稀釋并且用二氯甲烷提取兩次。酸性的含水相用2N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 14并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用1ml 4N氯化氫在二噁烷中的溶液處理和之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物在高度真空下干燥和相當(dāng)于標(biāo)題化合物(160mg，理論的93％)。
MS[DCI/NH3]m/z＝258(M+H)+，275(M+NH4)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(d，3H)，4.65(q，1H)，8.03-8.11(m，2H)，8.39(d，1H)，8.78(br.s，3H). 實(shí)施例201A [3-(三氟甲基)苯基]-對(duì)-甲苯磺?；?
2.35g(12.6mmol)對(duì)-甲苯璜酰肼在5ml甲醇中的溶液在RT下緩慢地用2.00g 3-(三氟甲基)苯甲醛處理。在RT下攪拌過(guò)夜和之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物在40ml環(huán)己烷/二氯甲烷(5∶1)中吸收并攪拌過(guò)夜。在抽吸下濾掉沉淀固體，用一點(diǎn)環(huán)己烷/二氯甲烷(5∶1)洗滌并在高度真空下干燥。獲得1.27g標(biāo)題化合物。因?yàn)槟敢喝匀话S多產(chǎn)物，它在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮到大約10ml的體積。再次抽吸-過(guò)濾沉淀固體，用一點(diǎn)環(huán)己烷/乙酸乙基酯(5∶1)洗滌并在高度真空下干燥。再獲得2.02g標(biāo)題化合物(總產(chǎn)率理論的84％)。
LC/MS[方法19]Rt＝3.62mm；m/z＝343(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.36(s，3H)，7.40(d，2H)，7.63(t，1H)，7.72-7.79(m，3H)，7.85-7.90(m，2H)，8.00(s，1H)，11.70(s，1H). 實(shí)施例202A 順式-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙基}鄰苯二甲酰亞胺
在14ml THF中的1.00g(2.92mmol)來(lái)自實(shí)施例201A的化合物在-78℃下在氬下緩慢地用4.38ml LiHMDS(1M在THF中的溶液，4.38mmol)處理。在該溫度下15分鐘后，使反應(yīng)混合物能夠暖到RT。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去THF。向剩余鋰鹽中添加67mg氯化芐基三乙基銨(0.29mmol)，13mg乙酸銠二聚體(29μmol)，2.02g N-乙烯基鄰苯二甲酰亞胺(11.68mmol)和之后14ml二噁烷。反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜，之后倒入水并用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(通過(guò)方法20，但是用乙腈/0.3％鹽酸替換乙腈/甲酸)。包含產(chǎn)物的組分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分并且殘余物在高度真空下干燥。獲得346mg標(biāo)題化合物(純度大約73％，理論的26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.30(t，3H)，1.68(m，1H)，2.01(m，1H)，2.70(q，1H)，3.16(m，1H)，7.27(s，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.69-7.80(m，4H). 實(shí)施例203A 順式-2-[3-(三氟甲基)苯基]環(huán)丙基胺鹽酸鹽
346mg(0.76mmol)來(lái)自實(shí)施例202A的化合物在3ml乙醇中用185μl(3.8mmol)水合肼在40℃下攪拌3小時(shí)和之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去所有的揮發(fā)性組分。殘余物用3-4ml DMSO處理，過(guò)濾并且濾液通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。包含產(chǎn)物的組分用3ml 1N鹽酸處理并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥并且相當(dāng)于標(biāo)題化合物(66mg，理論的36％)。
LC/MS[方法23]Rt＝0.65min；m/z＝202(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.31-1.37(m，2H)，2.49(m，1H)，2.89(m，1H)，7.56-7.73(m，4H)，8.14(br.s，3H). 實(shí)施例204A 二氟-[3-(三氟甲基)苯基]-乙腈
500mg[3-(三氟甲基)苯基]-乙腈(2.70mmol)在12ml無(wú)水的THF中的溶液在-78℃下逐滴地用3.50ml叔-丁基鋰溶液(在戊烷中1.7M，5.94mmol)處理。棕色反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，之后添加2.04g(6.5mmol)N-氟苯磺酸亞胺在12ml THF中的溶液。在-78℃下再攪拌2小時(shí)和之后反應(yīng)通過(guò)添加0.1M鹽酸停止。暖到RT后，混合物用二氯甲烷提取兩次。合并的有機(jī)相用稀碳酸氫鈉溶液之后用飽和的氯化鈉溶液洗滌，和之后通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。包含產(chǎn)物的組分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈并且剩余含水相用二氯甲烷提取。有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。獲得85mg大約81％純度(理論的12％)的標(biāo)題化合物。
GC/MS[方法21]Rt＝1.49min；m/z＝221(M)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.35-7.43(m，2H)，7.63-7.70(m，2H). 實(shí)施例205A 2，2-二氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺鹽酸鹽
通過(guò)在實(shí)施例157A中描述的方法來(lái)自實(shí)施例204A的化合物的硼烷還原產(chǎn)生73mg(理論的68％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝0.69min；m/z＝226(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.37(t，2H)，7.81(t，1H)，7.94-8.03(m，3H)，8.71(br.s，3H). 實(shí)施例206A 2-(4-氯苯甲酰基)-N-烯丙基氨基脲
在氬氣氛下，在150ml THF中放入19.00g(111.4mmol)4-氯苯甲酰肼。在50℃下滴加溶于110ml THF中的9.44g(111.6mmol)異氰酸烯丙酯并且混合物在下50℃進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。之后溶劑在真空中蒸發(fā)，向殘余物中添加乙醚并且分離形成的固體并通過(guò)過(guò)濾提純和進(jìn)一步用乙醚洗滌。因此獲得26.80g(理論的95％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法18]Rt＝1.51min；MS[ESIpos]m/z＝254(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.60-3.70(m，2H)，5.01(d，1H)，5.15(d，1H)，5.80(m，1H)，6.70(s，1H)，7.56(d，2H)，7.90(d，2H)，7.92(s，1H)，10.21(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例210A 5-(4-氯苯基)-4-烯丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
26.80g(105.6mmol)來(lái)自實(shí)施例206A的2-(4-氯苯甲?；?-N-烯丙基氨基脲在211ml 3N含水的氫氧化鈉中在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，用6N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 10，期間產(chǎn)物幾乎完全沉淀。抽吸-過(guò)濾沉淀，用大量水洗滌和之后用甲醇攪拌。剩余不能溶解的白色沉淀，其被過(guò)濾掉。在真空中濃縮濾液并且剩余殘余物在高度真空下干燥。因此獲得21.5g(理論的86％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法18]Rt＝1.79min；MS[ESIpos]m/z＝236(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.30-4.35(m，2H)，4.90(d，1H)，5.12(d，1H)，5.85(m，1H)，7.57(d，2H)，7.63(d，2H)，12.06(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例214A [3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
向在350ml乙腈中的21.50g(91.2mmol)來(lái)自實(shí)施例210A的5-(4-氯苯基)-4-烯丙基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和11.88g(109.5mmol)氯乙酸甲基酯中添加13.87mg(100.35mmol)碳酸鉀并且混合物在回流下伴隨攪拌加熱5小時(shí)。之后濃縮并且在乙酸乙基酯中吸收的殘余物用1N鹽酸和之后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，濾液在真空中濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯2∶1)提純后獲得24.00g(理論的85％)目標(biāo)化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，4.72(s，2H)，4.93(d，1H)，5.15(d，1H)，5.86(m，1H)，7.60(d，2H)，7.66(d，2H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例218A [3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在48ml甲醇中放入4.88g(15.9mmol)來(lái)自實(shí)施例214A的[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸乙基酯并且在室溫下用5ml 20％含水的氫氧化鉀攪拌2小時(shí)。溶液濃縮至大約一半，之后用水稀釋并且用乙酸乙基酯提取。含水相用大約2ml濃鹽酸酸化并且每次用100ml乙酸乙基酯提取兩次。合并最后的有機(jī)提取物，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。在高度真空中干燥后，因此獲得4.20g(理論的90％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.93min；MS[ESIpos]m/z＝294(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.36-4.43(m，2H)，4.59(s，2H)，4.93(d，1H)，5.15(d，1H)，5.87(m，1H)，7.60(d，2H)，7.67(d，2H)，13.17(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例222A [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在氬氣氛下，200mg(0.65mmol)來(lái)自實(shí)施例214A的化合物，49μl甲酸(1.3mmol)，226μl三乙胺(1.63mmol)和38mg四(三苯基膦)合鈀(O)(32μmol)溶于2ml脫氣二噁烷并且在回流溫度下攪拌過(guò)夜。為溶解沉淀固體，冷卻到RT后反應(yīng)混合物用20ml甲醇稀釋。濾掉鈀催化劑并且濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物用5ml乙腈攪拌和之后抽吸-過(guò)濾。固體用乙腈洗滌并且在高度真空下干燥。它相當(dāng)于具有大約76％純度的標(biāo)題化合物(130mg，理論的57％)并且未進(jìn)一步提純地用于接下來(lái)的反應(yīng)。
LC/MS[方法19]Rt＝2.34min；m/z＝268(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.63(s，2H)，7.59(d，2H)，7.80(d，2H). 實(shí)施例223A {4-[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-正-丁基]-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-乙酸甲基酯
在氬氣氛下，在0℃下130mg(0.38mmol)來(lái)自實(shí)施例222A的化合物在1ml DMF和2ml DME中的溶液用505μl LiHMDS溶液(在THF中1M，505μmol)處理。添加113mg(505μmol)4-溴丁酸叔-丁基酯前除去冷卻浴并且混合物在RT下攪拌15分鐘?；旌衔镌?0℃下攪拌過(guò)夜。冷卻后，添加0.5ml1N鹽酸。之后反應(yīng)混合物通過(guò)制備HPLC直接分離(方法20)。獲得48mg(理論的30％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.67min；m/z＝410(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(s，9H)，1.69(quin，2H)，2.12(t，2H)，3.70(s，3H)，3.79(t，2H)，4.69(s，2H)，7.52(d，2H)，7.70(d，2H). 實(shí)施例224A {4-[4-(叔-丁氧基)-4-氧代-正-丁基]-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-乙酸
48mg(117μmol)來(lái)自實(shí)施例223A的化合物在2ml甲醇中的溶液用1N氫氧化鋰水溶液(470μl，470μmol)處理。在RT下1小時(shí)后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。殘余物溶于二甲亞砜并且通過(guò)制備HPLC提純。獲得41mg(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.48min；m/z＝396(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.33(s，9H)，1.68(quin，2H)，2.14(t，2H)，3.77(t，2H)，4.54(s，2H)，7.61(d，2H)，7.70(d，2H)，13.14(br.s，1H). 實(shí)施例225A [3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯
在20ml二噁烷和9ml水中放入1.00g(3.25mmol)來(lái)自實(shí)施例214A的化合物和217mg OsEnCat40(微囊密封的四氧化鋨，0.3mmol/g，65μmol)并在RT下緩慢地用2.09g(9.8mmol)高碘酸鈉處理。使其能夠伴隨劇烈攪拌反應(yīng)(1-4天)直到混合物的HPLC試驗(yàn)顯示充分轉(zhuǎn)化。為了后處理，通過(guò)過(guò)濾除去鋨催化劑，之后用二噁烷洗滌并且全部濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去有機(jī)溶劑。含水的殘余物用更多水稀釋并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。在高度真空下干燥油狀的殘余物。獲得948mg(純度大約84％，理論的79％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝1.89min；m/z＝310(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.79(s，3H)，4.61(s，2H)，4.67(s，2H)，7.37-7.59(m，4H)，9.62(s，1H). 實(shí)施例226A [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(外消旋物)
在0℃下先后向948mg(2.57mmol)來(lái)自實(shí)施例225A的化合物在17ml THF中的溶液中添加6.69ml 0.5M(三氟甲基)三甲硅烷在THF中的溶液和39μl 1M氟化四-正-丁基銨在THF(39μmol)中的溶液。使溫度能夠上升到RT并且混合物再攪拌1小時(shí)。為了后處理，反應(yīng)混合物用8ml 1N鹽酸處理。在RT下攪拌1小時(shí)，之后THF在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去。含水的殘余物用乙酸乙基酯提取。有機(jī)相用水洗滌兩次和用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，通過(guò)硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物通過(guò)硅膠色譜分離(流動(dòng)劑二氯甲烷/甲醇100∶1→100∶2)提純。獲得630mg(理論的65％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.23min；m/z＝380(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.71(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.76(d，2H). 來(lái)自實(shí)施例226A的外消旋物可以通過(guò)HPLC在手性相分離成對(duì)映異構(gòu)體[柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯酰基-L-異亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅膠相，430mm×40mm；洗脫液步驟梯度異-己烷/乙酸乙基酯1∶1→乙酸乙基酯→異-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速80ml/min；溫度24℃；UV檢測(cè)260納米]。用這樣的方式，由615mg外消旋化合物獲得265mg第一個(gè)洗脫對(duì)映異構(gòu)體1(實(shí)施例227A)和271mg后洗脫的對(duì)映異構(gòu)體2(實(shí)施例228A)。
實(shí)施例227A [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(對(duì)映異構(gòu)體1)
首先洗脫的來(lái)自實(shí)施例226A外消旋物分離的對(duì)映異構(gòu)體。
Rt＝3.21min[[柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-異亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅膠相，250mm×4.6mm；洗脫液異-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速1ml/min；UV檢測(cè)260nm]。
實(shí)施例228A [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸甲基酯(對(duì)映異構(gòu)體2)
最后洗脫來(lái)的自實(shí)施例226A外消旋物分離的對(duì)映異構(gòu)體。
Rt＝4.48min[[柱基于選擇劑聚(N-甲基丙烯?；?L-異亮氨酸-3-戊基酰胺)的手性硅膠相，250mm×4.6mm；洗脫液異-己烷/乙酸乙基酯1∶1；流速1ml/mm；UV檢測(cè)260nm]。
實(shí)施例229A [3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸(對(duì)映異構(gòu)體1)
來(lái)自實(shí)施例227A的對(duì)映異構(gòu)體純的酯(265mg，0.70mmol)溶于14ml甲醇并且用2.8ml 1M氫氧化鋰水溶液處理。混合物在RT下攪拌1小時(shí)和之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇。殘余物用200ml水稀釋并且用二氯甲烷提取一次。丟棄該有機(jī)相。含水相用1N鹽酸緩慢地酸化到pH2。產(chǎn)物用二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物在高度真空下干燥。因此獲得142mg(理論的56％)標(biāo)題化合物。因?yàn)楹嗳匀话喈a(chǎn)物，它在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干，并且殘余物溶于一點(diǎn)二甲亞砜和通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。進(jìn)一步獲得71mg(理論的28％)純的標(biāo)題化合物。
[α]D20＝+3.4°(甲醇，c＝0.37g/100ml) LC/MS[方法17]Rt＝2.83min；m/z＝366(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，13.20(br.s，1H). 實(shí)施例230A [[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸(對(duì)映異構(gòu)體2)
類似于實(shí)施例229A，由271mg來(lái)自實(shí)施例228A的對(duì)映異構(gòu)體純的酯獲得210mg(理論的80％)標(biāo)題化合物。
[α]D20＝-4.6°(甲醇，c＝0.44g/100ml) LC/MS[方法17]Rt＝2.83min；m/z＝366(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(dd，1H)，4.00(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.58(s，2H)，6.91(d，1H)，7.63(d，2H)，7.78(d，2H)，13.20(br.s，1H). 實(shí)施例231A {[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸甲基酯
甘氨酸甲基酯鹽酸鹽(5.00g，39.8mmol)在80ml甲基異丁基酮中的溶液用12.6g碳酸鈉處理并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。接下來(lái)，向該懸浮液中滴加2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(8.37g，35.8mmol)在40ml甲基異丁基酮中的溶液?；旌衔镌赗T下再攪拌1小時(shí)，之后固體抽吸-過(guò)濾并且用55ml甲基異丁基酮洗滌。濾液用12ml 6N鹽酸酸化，之后用6.4ml異丙醇處理。在抽吸下濾掉沉淀固體，用一點(diǎn)甲基異丁基酮洗滌，之后在240ml乙腈中攪拌并再次抽吸-過(guò)濾。因此獲得3.41g(理論的34％)純的標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法3]Rt＝2.20min；m/z＝242(M+H)+. 實(shí)施例232A [4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯
向995mg(12.27mmol)異氰酸鉀在11ml甲醇/水(7∶3)中的溶液中滴加3.41g(12.27mmol)來(lái)自實(shí)施例231A的化合物在14ml甲醇/水(7∶3)中的溶液。其在RT下攪拌1小時(shí)。稠的懸浮液用7.4ml水和39ml甲醇稀釋以促進(jìn)攪拌，之后在回流下加熱1小時(shí)和之后任其在RT下靜止過(guò)夜。冷卻到0℃后，濾掉沉淀，用冰凍水洗滌并在干燥箱中在60℃下干燥過(guò)夜。獲得2.84g(理論的76％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法4]Rt＝2.03min；m/z＝267(M+H)+. 實(shí)施例233A [4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸
在20ml甲醇中放入770mg(2.89mmol)來(lái)自實(shí)施例232A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯，用5.8ml 1M含水的氫氧化鋰溶液處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇并且殘余物用1N鹽酸酸化。在抽吸下濾掉產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌和在高度真空下干燥。因此獲得690mg(理論的94％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝2.19min；MS[ESIpos]m/z＝253(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.30(s，2H)，7.08(s，1H)，7.41(d，2H)，7.51(d，2H)，10.08(s，1H)，13.01(s，1H). 實(shí)施例234A 2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}-乙酰胺
在10mlDMF中放入318mg(1.26mmol)來(lái)自實(shí)施例233A的[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸并且用221mg(1.64mmol)HOBt和314mg(1.64mmol)EDC鹽酸鹽處理。攪拌10分鐘后，添加332mg(1.64mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙胺并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用100ml水?dāng)嚢?。接下?lái)，產(chǎn)生的沉淀抽吸-過(guò)濾，用水洗滌并且在高度真空下干燥。通過(guò)制備HPLC進(jìn)行進(jìn)一步提純[方法10]。因此獲得209mg(理論的38％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.57min；MS[ESIpos]m/z＝438(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.26(s，2H)，6.96(s，1H)，7.32-7.69(m，8H)，8.71(s，2H)，10.71(s，1H). 實(shí)施例235A 1-[2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧代乙基]-3-(2-氟芐基)-脲
在26ml二氯甲烷中放入850mg(4.007mmol)2-氨基-1-(4-氯-2-噻吩基)乙酮鹽酸鹽，冷卻到0℃并用606mg(4.007mmol)異氰酸2-氟芐基酯在2ml二氯甲烷中的溶液逐滴地處理。它在0℃下再攪拌10分鐘和之后滴加518mg(4.007mmol)N，N-二異丙基乙基胺在4ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌兩小時(shí)后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并且粗產(chǎn)物(1300mg，理論的99％)沒(méi)有提純地進(jìn)一步反應(yīng)。
LC/MS[方法8]Rt＝2.11min；MS[ESIpos]m/z＝327(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.26(s，2H)，6.96(s，1H)，7.32-7.69(m，8H)，8.71(s，2H)，10.71(s，1H). 實(shí)施例236A 5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(2-氟芐基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮
1300mg(大約4.0mmol)1-[2-(5-氯-2-噻吩基)-2-氧代乙基]-3-(2-氟芐基)-脲(實(shí)施例235A)懸浮于15ml濃鹽酸中，用15ml甲醇稀釋并且在RT下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濾液在真空中濃縮并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得220mg(理論的18％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.10min；MS[ESIpos]m/z＝309(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.90(s，2H)，6.78-7.38(m，7H)，10.61(s，1H). 實(shí)施例237A [4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸乙基酯
650mg(2.15mmol)來(lái)自實(shí)施例236A的5-(5-氯-2-噻吩基)-1-(2-氟芐基)-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮，516mg(4.21mmol)氯乙酸乙基酯和582mg(4.21mmol)碳酸鉀在80℃下在12ml乙腈中攪拌7小時(shí)。反應(yīng)溶液用乙酸乙基酯稀釋并且用飽和的氯化鈉溶液洗滌三次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥。由干燥劑過(guò)濾后，濾液在真空中濃縮。通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯首先5∶1，然后1∶1)提純后，獲得610mg(理論的74％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.74min；MS[ESIpos]m/z＝395(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.22(t，3H)，4.18(q，2H)，4.51(s，2H)，4.97(s，2H)，6.86-6.94(m，2H)，6.98(s，1H)，7.05(d，1H)，7.10-7.22(m，2H)，7.27-7.36(m，1H). 實(shí)施例238A [4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸
類似于實(shí)施例129A的步驟，由165mg(0.418mmol)來(lái)自實(shí)施例237A的化合物獲得150mg(理論的99％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.01min；MS[ESIpos]m/z＝367(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.40(s，2H)，4.97(s，2H)，6.82-6.95(m，2H)，6.98(s，1H)，7.04-7.22(m，3H)，7.25-7.36(m，1H). 實(shí)施例239A [4-(4-氯苯基)-3-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯
在12ml丙酮中放入300mg(1.13mmol)來(lái)自實(shí)施例232A的化合物連同1.10g(3.38mmol)碳酸銫并用456mg(3.38mmol)溴-甲基環(huán)丙烷處理。其在50℃下攪拌2小時(shí)。之后反應(yīng)混合物用各10ml乙酸乙基酯和水稀釋并用1N鹽酸酸化。相分離并且含水相再次用10ml乙酸乙基酯提取。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。通過(guò)制備HPLC進(jìn)行進(jìn)一步提純[方法10]。因此獲得60mg(理論的17％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.28min；MS[ESIpos]m/z＝321(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.05(m，2H)，0.39(m，2H)，0.76(m，1H)，3.60(d，2H)，3.70(s，3H)，4.46(s，2H)，6.73(s，1H)，7.40-7.55(m，4H). 實(shí)施例240A [4-(4-氯苯基)-3-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸
類似于實(shí)施例129A的步驟，從87mg(0.271mmol)來(lái)自實(shí)施例239A的[4-(4-氯苯基)-3-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸甲基酯開始獲得84mg(理論的100％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝2.86min；MS[ESIpos]m/z＝307(M+H)+ 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝0.05(m，2H)，0.28(m，2H)，0.65(m，1H)，3.60(d，2H)，4.33(s，2H)，6.73(s，1H)，7.40-7.55(m，4H)，13.03(br.s，1H). 實(shí)施例241A 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
2.00g(4.12mmol)來(lái)自實(shí)施例371的2-[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于20ml脫氣二噁烷并且在氬下用97mg四(三苯基膦)-合鈀(O)(0.084mmol)，1.46ml(10.44mmol)三乙胺和0.32ml(8.35mmol)甲酸處理并且在85℃下攪拌兩小時(shí)。之后使懸浮液能夠冷卻到室溫并且在抽吸下濾掉沉淀結(jié)晶和用異丙醇洗滌。母液在真空中濃縮并且用異丙醇處理，期間結(jié)晶進(jìn)一步沉淀，其同樣地被抽吸-過(guò)濾并且用異丙醇洗滌。因此共獲得1.56g(理論的85％)目標(biāo)化合物 LC/MS[方法8]Rt＝2.47min；MS[ESIpos]m/z＝439(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.61(s，2H)，7.50-7.70(m，6H)，7.78(d，2H)，8.55(s，1H)，12.27(s，1H). 相同地獲得以下化合物

實(shí)施例246A 2-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)羰基]-N-異丁基氨基脲
在室溫下在10ml THF中放入1.00g(5.25mmol)3-氯-4-甲基噻吩-2-基羧酰肼(carboxylic acid hydrazide)。伴隨攪拌迅速地添加溶于2mlTHF中的520mg(5.25mmol)異氰酸異丁基酯?；旌衔镞M(jìn)一步在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用10ml乙醚處理，在水/冰浴中冷卻到大約0℃，并通過(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)生的沉淀，用乙醚洗滌和在真空中干燥。因此獲得1.29g(理論的85％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝1.63min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.84(d，6H)，1.59-1.73(m，1H)，2.18(s，3H)，2.86(t，2H)，6.37(t，1H)，7.60(s，1H)，7.92(s，1H)，9.70(s，1H). 實(shí)施例247A 5-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮
1.28g(4.42mmol)來(lái)自實(shí)施例246A的2-[(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)羰基]-N-異丁基氨基脲在12ml 3N含水的氫氧化鈉中的懸浮液首先在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，它被過(guò)濾。濾液包含不純的產(chǎn)物。而濾掉的固體主要相當(dāng)于原料。該固體再次在大約15ml 3N乙醇含水的氫氧化鈉中吸收并再次在回流下加熱過(guò)夜。用1N鹽酸中和和濃縮后，殘余物連同來(lái)自含水的反應(yīng)的濃縮濾液通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。蒸發(fā)并干燥產(chǎn)物組分后，因此獲得562mg(理論的47％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.13min. 實(shí)施例248A 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯
向560mg(2.06mmol)來(lái)自實(shí)施例247A的5-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和253mg(2.06mmol)氯乙酸乙基酯在10ml乙腈中的懸浮液中添加570mg(4.12mmol)碳酸鉀并在回流下加熱4小時(shí)。為了后處理，其被濃縮，殘余物在水中吸收并用乙酸乙基酯提取三次。濃縮合并的有機(jī)相，作為殘余物剩余的粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。因此獲得705mg(理論的96％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝2.49min. 實(shí)施例249A 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸
在10ml甲醇中放入700mg(1.96mmol)來(lái)自實(shí)施例248A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸乙基酯并用1ml 20％含水的氫氧化鉀處理。其在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)混合物之后用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 6并直接通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。因此獲得555mg(理論的86％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.17min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.72(d，6H)，1.71-1.86(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.56(s，2H)，7.72(s，1H)，13.15(br.s，1H). 實(shí)施例250A 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
向在10ml三氟乙酸中的780mg(1.47mmol)來(lái)自實(shí)施例153的2-[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基-甲基]-乙酰胺中添加31.8mg(0.294mmol)茴香醚并在回流下攪拌72小時(shí)。為了后處理，冷卻后向水中添加反應(yīng)混合物并且混合物用乙酸乙基酯提取。濃縮有機(jī)相，并且殘余物在甲醇中吸收并通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。以這種方式，獲得360mg(理論的60％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝2.22min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.40(d，2H)，4.45(s，2H)，7.54-7.65(m，6H)，7.79，7.81(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.70(t，1H)，12.35(s，1H). 實(shí)施例251A 3-(硝基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]氧雜環(huán)丁烷
103mg 1-溴-3-(三氟甲基)苯(0.46mmol)在4ml無(wú)水的THF中的溶液在-78℃下緩慢地用正-丁基鋰溶液(在己烷中1.6M，312μl，0.50mmol)處理。在-78℃下攪拌15分鐘后，添加50mg(0.43mmol)3-硝基亞甲基氧雜環(huán)丁烷[制備G.Wuitschik等，Angew.Chem.Int.Ed.45(46)，7736-7739(2006)]在2ml THF中的溶液。混合物在-78℃下攪拌過(guò)夜和之后反應(yīng)通過(guò)在-78℃下添加5ml飽和的氯化銨溶液停止。暖到RT后，混合物用水稀釋并且用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。油狀的殘余物簡(jiǎn)短地在高度真空下干燥。獲得53mg(理論的33％)大約70％純度的標(biāo)題化合物。
GC/MS[方法21]Rt＝5.44min；m/z＝201[M-CH2NO2]+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.95(d，2H)，5.07(s，2H)，5.09(d，2H)，7.31(d，1H)，7.36(s，1H)，7.53(t，1H)，7.60(d，1H). 實(shí)施例252A 1-{3-[3-(三氟甲基)苯基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}-甲胺鹽酸鹽
在1atm氫下在RT下在15mg(0.11mmol)氫氧化鈀(在活性炭上20％)存在的條件下，50mg來(lái)自實(shí)施例251A的化合物(0.134mmol)在2ml乙醇中氫化過(guò)夜。之后濾掉催化劑，并且濾液用水稀釋，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 1并用二氯甲烷洗滌兩次。含水相用2N含水的氫氧化鈉調(diào)節(jié)到pH 13并用二氯甲烷提取三次。合并較后的有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濾液用200μl 4N氯化氫在二噁烷中的溶液處理并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。殘余物在高度真空下干燥。獲得20mg標(biāo)題化合物，其進(jìn)一步作為粗產(chǎn)物(純度大約60％)使用。
LC/MS[方法22]Rt＝0.47min；m/z＝231[M+H]+. 應(yīng)用實(shí)施例 實(shí)施例1 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙基}-乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.170mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和32.8mg(0.187mmol)3-三氟甲基芐基胺并用27.6mg(0.204mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加42.4mg(0.221mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提純并因此產(chǎn)生76mg(理論的99％)目標(biāo)化合物 MS[ESIpos]m/z＝451(M+H)+ HPLC[方法1]Rt＝4.74min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.59(m，2H)，0.90(m，2H)，3.18(tt，1H)，4.40(d，2H)，4.44(s，2H)，7.53-7.66(m，6H)，7.80(d，2H)，8.67(t，1H). 相同地制備以下化合物








實(shí)施例27 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.136mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，28.3mg(0.150mmol)1-[(3-三氟甲基)苯基]-乙胺和22.1mg(0.163mmol)HOBt并用33.9mg(0.177mmol)EDC鹽酸鹽處理。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜和之后為了后處理用15ml水處理。產(chǎn)生的沉淀通過(guò)過(guò)濾分離和之后通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得20mg(理論的32％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.34min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.64(m，2H)，0.82-0.96(m，2H)，1.39(d，3H)，3.17(dddd，1H)，4.42(s，2H)，5.00(dq，1H)，7.52-7.69(m，4H)，7.57，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.78，7.80(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.71(d，1H). 相同地制備以下化合物





進(jìn)一步地，相同地獲得以下











實(shí)施例75 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和53.3mg(0.262mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用38.6mg(0.286mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提純。因此獲得76mg(理論的85％)目標(biāo)化合物。
HPLC[方法1]Rt＝4.79min MS[ESIpos]m/z＝479(M+H)+；[ESIneg]m/z＝477(M-H)- 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.48-0.61(m，2H)，0.81-0.95(m，2H)，1.59(s，6H)，3.15(dddd，1H)，4.42(s，2H)，7.48-7.69(m，4H)，7.57，7.59(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.77，7.79(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.55(s，1H). 實(shí)施例76 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-(3，5-二氯苯基)-1-甲基乙基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和48.6mg(0.238mmol)2-(3，5-二氯苯基)丙-2-胺并用38.6mg(0.286mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。沒(méi)有進(jìn)一步地后處理，混合物直接通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得70mg(理論的61％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝479(M+H)+ HPLC[方法1]Rt＝4.99min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.54(s，6H)，3.16(tt，1H)，4.42(s，2H)，7.33(d，2H)，7.39(t，1H)，7.58(d，2H)，7.80(d，2H)，8.53(s，1H). 實(shí)施例77 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(1-甲基-1-苯基乙基)乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和32.2mg(0.238mmol)2-苯基丙-2-胺并用38.7mg(0.286mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。此后，再次向反應(yīng)混合物中加入32.2mg(0.238mmol)2-苯基丙-2-胺，38.7mg(0.286mmol)HOBt和59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并在室溫下再攪拌兩小時(shí)。沒(méi)有進(jìn)一步地后處理，混合物直接通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得44mg(理論的45％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝411(M+H)+ HPLC[方法1]Rt＝4.99min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.55(m，2H)，0.89(m，2H)，1.56(s，6H)，3.15(tt，1H)，4.41(s，2H)，7.17(t，1H)，7.27(t，2H)，7.35(d，2H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，8.34(s，1H). 實(shí)施例78 N-[1-(3-氯苯基)環(huán)丁基]-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入57.2mg(0.262mmol)1-(3-氯苯基)環(huán)丁胺鹽酸鹽并用26.5mg(0.262mmol)三乙胺處理。攪拌10分鐘后，添加70.0mg(0.238mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和38.7mg(0.286mmol)HOBt。再攪拌10分鐘后，混合物用59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽處理并在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提純并因此產(chǎn)生66mg(理論的61％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝457(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.82min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.83(m，1H)，2.02(m，1H)，2.44(t，4H)，3.16(tt，1H)，4.39(s，2H)，7.25(br.d，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.58(d，2H)，7.79(d，2H)，8.83(s，1H). 實(shí)施例79 N-[1-(3-氯苯基)環(huán)己基]-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入70.0mg(0.238mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和50.0mg(0.238mmol)1-(3-氯苯基)-環(huán)己胺并用38.7mg(0.286mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。此后，再次向反應(yīng)混合物中加入50.0mg(0.238mmol)1-(3-氯苯基)-環(huán)己胺，38.7mg(0.286mmol)HOBt和59.4mg(0.310mmol)EDC鹽酸鹽并首先在室溫下攪拌兩小時(shí)，然后在60℃下過(guò)夜。在80℃下最后攪拌兩小時(shí)并通過(guò)制備HPLC直接提純混合物[方法10]沒(méi)有進(jìn)一步后處理地生產(chǎn)6mg(理論的5％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.64min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.56(m，2H)，0.89(m，2H)，1.49-1.69(m，8H)，2.25(m，2H)，3.16(tt，1H)，4.49(s，2H)，7.22(br.d，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.59(d，2H)，7.79(d，2H)，8.11(s，1H). 實(shí)施例80 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體A)
在10ml二甲基甲酰胺中放入2000.0mg(6.809mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1417.0mg(7.490mmol)1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1104.0mg(8.171mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加1697.0mg(8.852mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提純。隨后在手性相上通過(guò)制備HPLC的對(duì)映異構(gòu)體分離[方法14]產(chǎn)生1460mg(理論的46％)對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例81)。
MS[ESIpos]m/z＝465(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.74min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.39(d，3H)，3.17(tt，1H)，4.42(s，2H)，5.00(dq，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.79(d，2H)，8.69(d，1H). 手性的HPLC[方法14]Rt＝2.02min. 實(shí)施例81 2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體B)
在10ml二甲基甲酰胺中放入2000.0mg(6.809mmol)來(lái)自實(shí)施例88A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1417.0mg(7.490mmol)1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1104.0mg(8.171mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加1697.0mg(8.852mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析法(洗脫液二氯甲烷/甲醇首先200∶1，然后100∶1)提純。隨后在手性相上通過(guò)制備HPLC的對(duì)映異構(gòu)體分離[方法14]產(chǎn)生1260mg(理論的40％)對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例80)。
MS[ESIpos]m/z＝465(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.74min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.58(m，2H)，0.89(m，2H)，1.40(d，3H)，3.17(tt，1H)，4.43(s，2H)，5.01(dq，1H)，7.52-7.68(m，6H)，7.79(d，2H)，8.70(d，1H). 手性的HPLC[方法14]Rt＝2.71min. 實(shí)施例82 N-(5-溴-2-氟苯基甲基)-2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.144mmol)來(lái)自實(shí)施例93A的[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，36.0mg(0.150mmol)5-溴-2-氟芐基胺鹽酸鹽，22.1mg(0.163mmol)HOBt和17.6mg(0.136mmol)N，N-二異丙基乙胺并用33.9mg(0.177mmol)EDC鹽酸鹽處理。在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用15ml水稀釋并用乙酸乙基酯提取。有機(jī)相蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法13]。因此獲得21mg(理論的32％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝2.39min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.53-0.67(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)，3.18(dddd，1H)，4.34(d，2H)，4.45(s，2H)，7.15-7.23(m，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.59，7.61(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.82，7.84(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.62(t，1H). 實(shí)施例83 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.160mmol)來(lái)自實(shí)施例90A的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，30.9mg(0.176mmol)3-三氟甲基芐基胺和40.0mg(0.209mmol)HOBt并用26.0mg(0.192mmol)EDC鹽酸鹽處理。在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用15ml水稀釋并且產(chǎn)生的沉淀通過(guò)過(guò)濾回收。粗產(chǎn)物用水洗滌并在真空中干燥。因此獲得66.9mg(理論的89％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.24min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.13(s，3H)，3.50(t，2H)，3.88(t，2H)，4.41(d，2H)，4.50(s，2H)，7.54-7.65(m，6H)，7.70-7.75(m，2H)，8.71(t，1H). 相同地獲得以下化合物




進(jìn)一步地，相同地獲得以下









實(shí)施例126 2-[4-環(huán)丙基-3-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-(2-苯乙基)-乙酰胺
在2ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.144mmol)來(lái)自實(shí)施例92A的[4-環(huán)丙基-3-(2-氟苯基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-基]-乙酸，19.2mg(0.159mmol)2-苯基乙基胺和23.4mg(0.173mmol)HOBt并用36.0mg(0.188mmol)EDC鹽酸鹽處理。在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用10ml水稀釋并用乙酸乙基酯提取。有機(jī)相蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得32.0mg(理論的58％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法4]Rt＝2.13min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.45-0.58(m，2H)，0.68-0.82(m，2H)，2.72(t，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.29(t，2H)，4.34(s，2H)，7.17-7.24(m，3H)，7.24-7.31(m，2H)，7.35-7.47(m，2H)，7.57-7.69(m，2H)，8.17(t，1H). 相同地獲得以下


實(shí)施例136 2-[4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
方法a) 76mg(0.26mmol)來(lái)自實(shí)施例95A的[4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酸和45mg(0.28mmol)羰基二咪唑在1ml 1，2-二氯乙烷中攪拌，直到最初的氣體逸出結(jié)束。添加51mg(0.29mmol)3-三氟甲基芐基胺在0.55ml 1，2-二氯乙烷中的溶液并在70℃下攪拌過(guò)夜。為了后處理，在真空中除去溶劑并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純[方法11]。因此獲得46mg(理論的39％)目標(biāo)化合物。
方法b) 在3.2ml二甲基甲酰胺中放入150mg(0.52mmol)來(lái)自實(shí)施例95A的[4-環(huán)丙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，100mg(0.57mmol)3-三氟甲基芐基胺和84mg(0.62mmol)HOBt并用129mg(0.67mmol)EDC鹽酸鹽處理。在室溫下攪拌過(guò)夜和之后直接通過(guò)制備HPLC提純[方法11]。因此獲得222mg(理論的96％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.05min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.41-0.55(m，2H)，0.58-0.72(m，2H)，2.86(dddd，1H)，3.86(s，3H)，4.42(d，2H)，4.43(s，2H)，7.06(t，1H)，7.19(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.52-7.65(m，5H)，8.65(t，1H). 實(shí)施例137 2-[3-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在0.75ml二甲基甲酰胺中放入30.0mg(0.102mmol)來(lái)自實(shí)施例104A的[3-(3-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸，19.7mg(0.112mmol)3-三氟甲基芐基胺和16.6mg(0.123mmol)HOBt并用25.5mg(0.133mmol)EDC鹽酸鹽處理。在室溫下攪拌過(guò)夜并且反應(yīng)溶液直接通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得20mg(理論的43％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.27min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.53-0.68(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)，3.22(dddd，1H)，4.41(d，2H)，4.46(s，2H)，7.53-7.64(m，6H)，7.74-7.83(m，2H)，8.66(t，1H). 相同地獲得以下
實(shí)施例141 2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
200mg(0.66mmol)來(lái)自實(shí)施例41A的5-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，193mg(0.69mmol)2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺[可根據(jù)EP 0 163 607，實(shí)施例28制備]和182mg(1.32mmol)碳酸鉀懸浮于2.5ml乙腈中并且在回流下加熱過(guò)夜。冷卻后，其被用水稀釋，并且通過(guò)制備HPLC提純[方法9]并因此獲得219mg(理論的64％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.57min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.44(d，2H)，4.58(s，2H)，5.01(s，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09(td，1H)，7.36(dt，1H)，7.49-7.67(m，8H)，8.76(t，1H). 相同地獲得以下

同樣相同地獲得以下


實(shí)施例153 2-[3-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
1.00g(3.17mmol)來(lái)自實(shí)施例55A的5-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯基甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，0.80g(3.17mmol)2-氯-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺和0.88g(6.33mmol)碳酸鉀懸浮于20ml乙腈中并且在回流下加熱8小時(shí)。之后混合物在真空中濃縮，并且殘余物在水中吸收并用乙酸乙基酯提取三次。濃縮合并的有機(jī)相并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。并因此獲得1.07g(理論的64％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法5]Rt＝2.67min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.70(s，3H)，4.43(d，2H)，4.6(s，2H)，4.92(s，2H)，6.83，6.86(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.02，7.04(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.51-7.66(m，8H)，8.75(t，1H). 相同地獲得以下
通過(guò)如下平行合成制備進(jìn)一步的應(yīng)用實(shí)施例的數(shù)據(jù)庫(kù) 0.12mmol相應(yīng)的胺和0.10mmol相應(yīng)的三唑基乙酸溶于0.6ml二甲基亞砜，用25.8mg(0.2mmol)N，N-二異丙基乙基胺和41.7mg(0.130mmol)TBTU處理并且在室溫下振蕩過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液并且濾液通過(guò)制備的LC/MS提純[方法6]。以這種方式獲得以下









實(shí)施例186 2-[3-(4-氯乙基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體A)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)來(lái)自實(shí)施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1S)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC鹽酸鹽處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，之后在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純和之后進(jìn)一步在手性相上通過(guò)制備HPLC分離[方法15]。因此獲得52mg(理論的35％)非對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例187)。
MS[ESIpos]m/z＝461(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.84min 手性的HPLC[方法15]Rt＝2.49min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.52(m，2H)，0.87(m，2H)，1.50(d，3H)，1.53(d，3H)，3.13(tt，1H)，4.80(q，1H)，5.68(dq，1H)，7.43(t，1H)，7.48-7.61(m，5H)，7.74(d，2H)，7.82(d，1H)，7.93(m，1H)，8.05(m，1H)，8.54(d，1H). 實(shí)施例187 2-[3-(4-氯乙基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體B)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)來(lái)自實(shí)施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1S)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC鹽酸鹽處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，之后在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純和之后進(jìn)一步在手性相上通過(guò)制備HPLC分離[方法15]。因此獲得51mg(理論的34％)非對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例186)。
MS[ESIpos]m/z＝461(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.84min 手性的HPLC[方法15]Rt＝5.03min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.51(br.d，6H)，3.16(tt，1H)，4.78(q，1H)，5.67(dq，1H)，7.46-7.61(m，6H)，7.78(d，2H)，7.83(d，1H)，7.94(br.d，1H)，8.06(br.d，1H)，8.60(d，1H). 實(shí)施例188 2-[3-(4-氯乙基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體A)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)來(lái)自實(shí)施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC鹽酸鹽處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜，之后在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純和之后進(jìn)一步在手性相上通過(guò)制備HPLC分離[方法16]。因此獲得44mg(理論的29％)非對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例189)。
MS[ESIpos]m/z＝461(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.84min 手性的HPLC[方法16]Rt＝2.43min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.52(m，2H)，0.87(m，2H)，1.50(d，3H)，1.53(d，3H)，3.13(tt，1H)，4.80(q，1H)，5.68(dq，1H)，7.43(t，1H)，7.47-7.61(m，5H)，7.74(d，2H)，7.82(d，1H)，7.93(m，1H)，8.05(m，1H)，8.53(d，1H). 實(shí)施例189 2-[3-(4-氯乙基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]丙酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體B)
在2ml DMF中放入100.0mg(0.325mmol)來(lái)自實(shí)施例105A的2-[3-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-丙酸并用61.2mg(0.357mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，52.7mg(0.390mmol)HOBt和81.0mg(0.422mmol)EDC鹽酸鹽處理。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，之后在二氯甲烷和水之間分配，并分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物通過(guò)在硅膠上的快速層析(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純和之后進(jìn)一步在手性相上通過(guò)制備HPLC分離[方法16]。因此獲得58mg(理論的39％)非對(duì)映異構(gòu)體純的目標(biāo)化合物(參見(jiàn)實(shí)施例188)。
MS[ESIpos]m/z＝461(M+H)+ HPLC[方法2]Rt＝4.84min 手性的HPLC[方法16]Rt＝6.14min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.57(m，2H)，0.89(m，2H)，1.51(br.d，6H)，3.16(tt，1H)，4.77(q，1H)，5.67(dq，1H)，7.46-7.61(m，6H)，7.78(d，2H)，7.83(br.d，1H)，7.94(br.d，1H)，8.06(br.d，1H)，8.60(d，1H). 實(shí)施例190 消旋-2-(3-環(huán)丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)-N-[1-(2-萘基)乙基]-乙酰胺
40mg(0.155mmol)來(lái)自實(shí)施例128A的(3-環(huán)丙基-2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)-乙酸，29.2mg(0.17mmol)1-(2-萘基)乙胺，38.6mg(0.20mmol)EDC鹽酸鹽和25.1mg(0.19mmol)HOBt溶于1.5ml無(wú)水DMF中并且在RT下攪拌過(guò)夜。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10，伴隨添加0.01M在水中鹽酸。獲得41mg(理論的63％)產(chǎn)率的目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝4.44min MS[ESIpos]m/z＝412(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.46(m，2H)，0.78(m，2H)，1.47(d，3H)，3.00(m，1H)，4.28(s，2H)，5.08(m，1H)，6.65(s，1H)，7.25-7.54(m，8H)，7.77-7.93(m，4H)，8.70(d，1H). 實(shí)施例191 消旋-2-[4-(4-溴苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟-甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入40.0mg(0.119mmol)來(lái)自實(shí)施例129A的4-(4-溴苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸，24.7mg(0.130mmol)1-[(3-三氟甲基)苯基]-乙胺和19.2mg(0.142mmol)HOBt并用29.6mg(0.154mmol)EDC鹽酸鹽處理。其在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用15ml水?dāng)嚢?，并且分離產(chǎn)生的沉淀和該粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法13]。因此獲得23mg(理論的38％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.43min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，1.39(d，3H)，3.00(dddd，1H)，4.25(AB體系的中心，2H)，4.99(dq，1H)，6.72(s，1H)，7.44，7.46(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.52-7.68(m，4H)，7.57，7.59(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.71(d，1H). 相同地獲得以下
實(shí)施例194 2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.171mmol)來(lái)自實(shí)施例130A的4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸，32.9mg(0.188mmol)3-三氟甲基芐基胺和27.7mg(0.205mmol)HOBt并用42.6mg(0.222mmol)EDC鹽酸鹽處理。其在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用19ml水?dāng)嚢璨⑶彝ㄟ^(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)生的沉淀。粗產(chǎn)物用水洗滌并在真空中干燥。因此獲得65mg(理論的85％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法4]Rt＝2.59min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.42-0.55(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，3.02(dddd，1H)，4.27(s，2H)，4.39(d，2H)，6.76(s，1H)，7.43-7.66(m，8H)，8.66(t，1H). 實(shí)施例195 消旋-2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-[3-(三氟-甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在1.5ml二甲基甲酰胺中放入50.0mg(0.171mmol)來(lái)自實(shí)施例130A的4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸，35.5mg(0.188mmol)1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙胺和27.7mg(0.205mmol)HOBt并用42.6mg(0.222mmol)EDC鹽酸鹽處理。其在室溫下攪拌過(guò)夜，之后用19ml水?dāng)嚢璨⑼ㄟ^(guò)過(guò)濾回收產(chǎn)生的沉淀。粗產(chǎn)物用水洗滌，在真空中干燥并通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得14mg(理論的18％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.38min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.87(m，2H)，1.39(d，3H)，3.00(dddd，1H)，4.25(AB體系的中心，2H)，7.54-7.64(m，4H)，7.58，7.60(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.51，7.53(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，7.54-7.69(m，4H)，8.71(d，1H). 相同地獲得以下 實(shí)施例196 消旋-2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-[1-(2-萘基)乙基]乙酰胺
LC/MS[方法7]Rt＝2.38min 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.39-0.53(m，2H)，0.73-0.88(m，2H)，1.47(d，3H)，3.01(dddd，1H)，4.27(s，2H)，5.07(dq，1H)，6.72(s，1H)，7.41-7.54(m，7H)，7.81(s，1H)，7.84-7.91(m，3H)，8.70(d，1H). 實(shí)施例197 2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-(1-萘基)乙基]乙酰胺
150mg(0.512mmol)來(lái)自實(shí)施例130A的[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸，96.5mg(0.564mmol)(1R)-1-(1-萘基)乙胺，128mg(0.67mmol)EDC鹽酸鹽和83.1mg(0.62mmol)HOBt溶于2ml無(wú)水的二甲基甲酰胺中并在室溫下攪拌過(guò)夜。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析(洗脫液首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1)提純。獲得172mg(理論的75％)產(chǎn)率的目標(biāo)化合物。
HPLC[方法2]Rt＝4.78min MS[ESIpos]m/z＝446(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.45(m，2H)，0.79(m，2H)，1.51(d，3H)，3.00(m，1H)，4.25(d，2H)，5.70(m，1H)，6.70(s，1H)，7.40-7.61(m，8H)，7.84(d，1H)，7.95(d，1H)，8.10(d，1H)，8.76(d，1H). 類似于實(shí)施例190和197獲得以下





實(shí)施例213 2-[4-(4-氯苯基)-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]丙酰胺
50mg(0.163mmol)來(lái)自實(shí)施例131A的2-(4-[4-氯苯基]-3-環(huán)丙基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-丙酸，31.4mg(0.179mmol)3-三氟甲基芐基胺，40.6mg(0.212mmol)EDC鹽酸鹽和26.4mg(0.196mmol)HOBt溶于1ml無(wú)水的二甲基甲酰胺中并在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镌谒投燃淄橹g分配，并且分離的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并濃縮。剩余的粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析(流動(dòng)劑首先二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇100∶1→50∶1)提純。因此獲得42mg(理論的56％)目標(biāo)化合物。
MS[ESIpos]m/z＝464(M+H)+；[ESIneg]m/z＝462(M-H)- 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.42-0.54(m，2H)，0.75-0.87(m，2H)，1.47(d，3H)，3.02(dddd，1H)，4.37(d，2H)，4.74(q，1H)，6.91(s，1H)，7.44，7.47(AA′BB′體系的AA′部分，2H)，7.53-7.63(m，4H)，7.55，7.57(AA′BB′體系的BB′部分，2H)，8.75(t，1H). 相同地獲得以下
實(shí)施例216 2-[3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在氬下，70mg(0.14mmol)來(lái)自實(shí)施例141A的溴化物和35.4mg(2-甲氧基-4-氯苯基)硼酸(0.19mmol)溶于1.75脫氣DMF中并用204μl脫氣的2M碳酸鈉在水中的溶液(0.41mmol)處理。添加大約8mg四(三苯基膦)合鈀(大約7μmol)并且混合物在90℃下加熱5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾，固體用一點(diǎn)DMSO洗滌并通過(guò)制備HPLC分離全部濾液(方法20)。獲得65mg(理論的83％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.63min；m/z＝577(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.68(s，3H)，4.49(s，2H)，4.71(s，2H)，6.96-7.08(m，4H)，7.16(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.48-7.57(m，2H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，8.51(br.s，1H). 通過(guò)相同的方法，由對(duì)應(yīng)的硼酸(所有的可商購(gòu))和所述的原料溴化物制備以下實(shí)施例。在一些情況下，使用對(duì)應(yīng)的4，4，5，5-四甲基-1，2，3-環(huán)戊硼烷衍生物(環(huán)狀的硼酸四甲基乙二醇酯)替換硼酸。







實(shí)施例244 2-[3-(4-氯-2-羥苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在氬下，41mg(71μmol)來(lái)自實(shí)施例216的化合物的溶液在-20℃下用355μl三溴化硼在二氯甲烷(355μmol)中的溶液處理。除去冷卻浴并且反應(yīng)混合物進(jìn)一步地在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)通過(guò)添加750μl甲醇停止。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得15mg(理論的38％)標(biāo)題化合物。
LC/MS [方法8]Rt＝2.72min；m/z＝563(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.49(s，2H)，4.71(s，2H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.96-7.07(m，4H)，7.23(m，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.52(s，1H)，7.58(d，1H)，8.52(s，1H)，10.89(br.s，1H). 實(shí)施例245 2-[3-(4-氯-2-羥基苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[(2-三氟甲基-苯基)甲基]-乙酰胺
標(biāo)題化合物通過(guò)相同的方法如實(shí)施例244描述，從實(shí)施例227開始制備。
LC/MS[方法7]Rt＝2.33min；m/z＝535(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.50(d，2H)，4.55(s，2H)，4.86(s，2H)，6.89(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.02-7.10(m，3H)，7.12(d，1H)，7.25(m，1H)，7.49(t，1H)，7.59(d，1H)，7.65(t，1H)，7.72(d，1H)，8.54(t，1H)，10.90(br.s，1H). 實(shí)施例246 2-[3-(5-氯噻吩-2-基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在4ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例154A的羧酸(150mg，0.41mmol)和1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙胺(實(shí)施例1A，91.2mg，0.45mmol)并且在RT下用66.1mg(0.49mmol)HOBt處理。10分鐘后，添加101.6mg(0.53mmol)EDC并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。之后用水和乙酸乙基酯處理。分離相，并且含水相用乙酸乙基酯提取。合并的有機(jī)相用水，之后用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)濾過(guò)Extrelut濾芯干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物通過(guò)在硅膠上色譜分離提純(Biotage濾芯25M，洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯1∶1)。因此獲得192mg(理論的85％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.92min；m/z＝553(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.72(s，6H)，4.53(s，2H)，5.15(s，2H)，6.63(s，1H)，6.86(d，1H)，6.94(d，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.30(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)，7.59(s，1H). 相同地制備在下表中的化合物。這里使用的胺可商購(gòu)。


實(shí)施例253 2-[4-(3-氟芐基)-3-(2-羥基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在1ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例150A的羧酸(50mg，0.15mmol)和HOBt(35.4mg，0.26mmol)并在RT下用50.3mg(0.26mmol)EDC處理。20分鐘后，添加1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙胺(實(shí)施例1A，44.4mg，0.22mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物之后直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得24mg(理論的31％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.68min；m/z＝529(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.59(s，6H)，4.48(s，2H)，4.78(s，2H)，6.72(d，1H)，6.76(d，1H)，6.82(t，1H)，6.94-7.03(m，2H)，7.08(dd，1H)，7.23(dt，1H)，7.33(dt，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.63(s，1H)，7.67(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H). 后處理備選方案 反應(yīng)結(jié)束，溶液直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)之前，反應(yīng)混合物可以用1N鹽酸(每mmol使用的羧酸2-8ml)處理。對(duì)于較大的量(使用的羧酸＞0.4mmol)，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純之前進(jìn)行提取后處理，例如在實(shí)施例246中描述的。
類似于實(shí)施例253，制備在下表中的化合物。除非另有說(shuō)明，胺原料可商購(gòu)。當(dāng)胺原料用作鹽(鹽酸鹽或者三氟醋酸鹽)時(shí)，向反應(yīng)混合物中添加1當(dāng)量N，N-二異丙基乙胺。



實(shí)施例263 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
100mg(0.36mmol)來(lái)自實(shí)施例133A的化合物，108.6mg(0.36mmol)來(lái)自實(shí)施例40A的化合物和98.8mg(0.72mmol)碳酸鉀在回流溫度下在2.7ml乙腈中攪拌過(guò)夜。冷卻后，混合物用水稀釋并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得192mg(理論的98％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.70min；m/z＝547(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，5.00(s，2H)，6.98-7.16(m，3H)，7.25-7.32(m，1H)，7.48-7.56(m，6H)，7.62(s，1H)，7.67(d，1H)，8.58(s，1H). 實(shí)施例264 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在0.86ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例156A的羧酸(60mg，0.14mmol)和HOBt(27.0mg，0.20mmol)并在RT下用38.2mg(0.20mmol)EDC處理。20分鐘后，添加27mg 2-(2-三氟甲基-苯基)乙胺(0.14mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物之后直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得69mg(理論的91％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.57min；m/z＝533(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.92(t，2H)，3.35(q，2H)，4.44(s，2H)，5.03(s，2H)，7.06-7.19(m，3H)，7.28-7.35(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49(d，1H)，7.60(t，1H)，7.68(d，1H)，8.32(t，1H). 相同地制備在下表中的化合物。除非另有說(shuō)明，胺原料可商購(gòu)。如果胺原料用作鹽(鹽酸鹽或者三氟醋酸鹽)時(shí)，向反應(yīng)混合物中添加1當(dāng)量的N，N-二異丙基乙胺。









實(shí)施例300 N-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙?；鶀-(2-三氟甲基)-D-苯基丙氨酸
在5ml甲醇中來(lái)自實(shí)施例287的化合物(50mg，0.085mmol)用1M氫氧化鋰水溶液(423μl)處理并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。然后它用1N鹽酸酸化到pH 1，用30ml水處理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。殘余物在高度真空下干燥。獲得44mg(理論的90％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.76min；m/z＝577(M+H)+. 實(shí)施例301 Nα-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙?；鶀-N，N-二甲基-2-三氟甲基-L-苯基丙氨酰胺
在1ml DMF中放入24mg(42μmol)N-{[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙?；鶀-(2-三氟甲基)-L-苯基丙氨酸[從實(shí)施例156A和L-2-三氟甲基苯基丙氨酸甲基酯開始類似于實(shí)施例287制備，接著類似于實(shí)施例300甲基酯水解]和8mg HOBt(58μmol)并在RT下用11mg(58μmol)EDC處理。20分鐘后，添加2M二甲胺在THF(25μl，50μmol)中的溶液并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。添加1ml 1N鹽酸后，直接通過(guò)制備HPLC分離混合物(方法20)。獲得16mg(理論的64％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.68min；m/z＝604(M+H)+. 實(shí)施例302 N-{2-氨基-氧代-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酰胺
在RT下200mg來(lái)自實(shí)施例293的化合物(347μmol)在36ml甲醇中用3.47ml 1N氫氧化鋰水溶液攪拌2小時(shí)。接下來(lái)混合物用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH 2。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲醇，并且殘余的混合物用水稀釋并且用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去揮發(fā)性組分。因此獲得的羧酸在高度真空下干燥[定量產(chǎn)率，LC/MS[方法17]Rt＝3.67min；m/z＝563(M+H)+]。
在0.9ml DMF中放入23mg(41μmol)以上獲得的羧酸和10mgHOBt(74μmol))并在RT下用14mg(74μmol))EDC處理。20分鐘后，添加氨水溶液(32％，1.09g，20mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。添加1ml 1N鹽酸后，混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得13mg(理論的57％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝1.94min；m/z＝562(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.50(d，1H)，4.68(d，1H)，5.02(s，2H)，5.66(d，1H)，7.01-7.18(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，7.52(s，4H)，7.54(t，1H)，7.64(d，1H)，7.65(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，9.04(d，1H). 實(shí)施例303 2-[3-(4-氯苯基)-4-(環(huán)丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-三氟甲基-苯基)乙基]-乙酰胺
在3ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例88A的羧酸(50mg，0.14mmol)和HOBt(35mg，0.26mmol)并在RT下用49mg(0.26mmol)EDC處理。20分鐘后，添加41mg2-(2-三氟甲基-苯基)乙胺(0.21mmol)并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。添加1ml 1N鹽酸后，混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得51mg(理論的77％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.50min；m/z＝465(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.56-0.63(m，2H)，0.87-0.94(m，2H)，2.89(t，2H)，3.17(m，1H)，3.30-3.37(m，2H)，4.33(s，2H)，7.43(t，1H)，7.47(d，1H)，7.57-7.64(m，3H)，7.68(d，1H)，7.81(d，2H)，8.25(t，1H). 相同地制備在下表中的化合物。除非另有說(shuō)明，胺原料可商購(gòu)。如果胺原料用作鹽(鹽酸鹽或者三氟醋酸鹽)時(shí)，向反應(yīng)混合物中添加1當(dāng)量的N，N-二異丙基乙胺。









實(shí)施例342 2-[3-(4-氯苯基)-4-(環(huán)丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(2-氯-苯基)-3-羥基丙基]-乙酰胺
通過(guò)在實(shí)施例303中描述的方法，由來(lái)自實(shí)施例88A的羧酸和2-(2-氯苯基)-3-羥基丙胺[制備參見(jiàn)Arch.Pharm.301，750(1968)]以83％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝2.99min；m/z＝461(M+H)+. 實(shí)施例343 2-({[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙?；鶀氨基)-N-環(huán)丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺
在1.7ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例90A的羧酸(25mg，81μmol)和HOBt(20mg，145μmol)并在RT下用28mg(145μmol)EDC處理。20分鐘后，添加36mg(97μmol)來(lái)自實(shí)施例181A的三氟醋酸胺和28μl(161μmol)N，N-二異丙基乙基胺并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。添加1ml 1N鹽酸后，混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得30mg(理論的67％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.09min；m/z＝552(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.27-0.35(m，1H)，0.39-0.47(m，1H)，0.56-0.70(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，3.11(s，3H)，3.46(t，2H)，3.87(t，2H)，4.57(m[AB]，2H)，5.48(d，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.65-7.73(m，4H)，7.76(s，1H)，8.53(d，1H)，9.05(d，1H). 相同地在下表中的化合物制備。除非另有說(shuō)明，胺原料可商購(gòu)。



實(shí)施例354 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2，2-二乙氧基-2-(吡啶-2-基)乙基)]-乙酰胺鹽酸鹽
由來(lái)自實(shí)施例90A的羧酸(50mg，160μmol)和2，2-二乙氧基-2-(吡啶基-2-基)乙胺二鹽酸化物(68mg，240μmol；對(duì)于制備參見(jiàn)synthesis，1980(4)，329)，通過(guò)在實(shí)施例343中描述的方法獲得80mg(理論的92％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.09min；m/z＝504(M+H)+. 實(shí)施例355 2-[3-(4-氯苯基)-4-(環(huán)丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{(1RS，2RS)-[2-(3-三氟甲基-苯基)環(huán)丙基]}-乙酰胺
在1ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例88A的羧酸(28mg，96μmol)和HOBt(19mg，0.14mmol)并在RT下用28mg(0.14mmol)EDC處理。20分鐘后，添加25mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例203A的化合物和23μlN，N-二異丙基乙基胺(134μmol)并且混合物在RT下攪拌5小時(shí)。之后混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得39mg(理論的86％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.57min；m/z＝477(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.50-0.60(m，2H)，0.83-0.92(m，2H)，1.14(m，1H)，1.35(m，1H)，2.31(m，1H)，3.01(m，1H)，3.14(m，1H)，4.01(d，1H)，4.19(d，1H)，7.38-7.52(m，4H)，7.59(d，2H)，7.73(d，2H)，8.20(d，1H). 實(shí)施例356 2-[3-(4-氯苯基)-4-(環(huán)丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2，2-二氟-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
從實(shí)施例88A和實(shí)施例205A開始，通過(guò)在實(shí)施例355中描述的方法以68％的產(chǎn)率獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.30min；m/z＝501(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.54-0.60(m，2H)，0.86-0.93(m，2H)，3.17(m，1H)，3.94(dt，2H)，4.36(s，2H)，7.59(d，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.82-7.88(m，2H)，7.91(d，1H)，8.59(t，1H). 實(shí)施例357 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{(1RS，2RS)-[2-(3-三氟甲基-苯基)環(huán)丙基]}-乙酰胺
在1ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例229A的羧酸(對(duì)映異構(gòu)體1；35mg，96μmol)和HOBt(19mg，0.14mmol)并在RT下用28mg(0.14mmol)EDC處理。20分鐘后，添加25mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例203A的化合物和23μl(0.13mmol)N，N-二異丙基乙基胺并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。之后混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得46mg(理論的88％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.67min；m/z＝549(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.15(q，1H)，1.37(dt，1H)，2.33(q，1H)，3.03(m，1H)，3.80(dd，1H)，3.93(br.d，1H)，4.06(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.26(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.60-7.65(m，2H)，7.66-7.72(m，2H)，8.25(dd，1H). 相同地在下表中的化合物制備。除非另有說(shuō)明，胺原料可商購(gòu)。



實(shí)施例365 4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸叔-丁基酯
在0.75ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例224A的羧酸(20mg，51μmol)，HOBt(13mg，91μmol)和N，N-二異丙基乙基胺(13μl，76μmol)并且在RT下用17.4mg(91μmol)EDC處理。20分鐘后，添加17mg(66μmol)來(lái)自實(shí)施例166A的化合物并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。之后混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得24mg(理論的80％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝2.54min；m/z＝595(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.35(s，9H)，1.39(s，6H)，1.69(quin，2H)，2.14(t，2H)，3.45(d，2H)，3.75(t，2H)，4.45(s，2H)，7.45(t，1H)，7.56-7.69(m，6H)，7.75(d，1H)，7.91(t，1H). 實(shí)施例366 4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸叔-丁基酯
從實(shí)施例224A和實(shí)施例175A(作為三氟醋酸鹽)開始，類似于實(shí)施例365獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝2.32min；m/z＝624(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.32(s，9H)，1.69(quin，2H)，2.14(t，2H)，2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，3.75(t，2H)，4.50(m，2H)，5.99(d，1H)，7.58-7.72(m，7H)，7.77(s，1H)，8.99(d，1H). 實(shí)施例367 4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-甲基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸
來(lái)自實(shí)施例365的化合物(22mg，37μmol)在RT下用1ml 4M氯化氫在二噁烷中的溶液攪拌過(guò)夜。之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。殘余物在DMSO中吸收和通過(guò)制備HPLC提純(方法20)。獲得14mg(理論的70％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝1.98min，m/z＝539(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.39(s，6H)，1.69(quin，2H)，2.18(t，2H)，3.45(d，2H)，3.74(t，2H)，4.35(s，2H)，7.44(t，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.63-7.68(m，3H)，7.77(d，1H)，7.91(t，1H)，12.12(br.s，1H). 實(shí)施例368 4-{3-(4-氯苯基)-1-[2-({2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-乙基}-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基}-丁酸
從實(shí)施例366開始，類似于實(shí)施例367獲得標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝1.80min；m/z＝568(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.69(quin，2H)，2.17(t，2H)，2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，3.75(t，2H)，4.50(m，2H)，5.99(d，1H)，7.57-7.73(m，7H)，7.76(s，1H)，8.99(d，1H)，12.11(br.s，1H). 實(shí)施例369 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[1-(異喹啉-1-基)乙基]-乙酰胺
類似于實(shí)施例264由來(lái)自實(shí)施例156A的羧酸(40mg，0.11mmol)和26.7mg(0.16mmol)1-異喹啉-1-基乙胺[制備參見(jiàn)Chem.Ber.108，3771-3778(1975)]制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率理論的70％ LC/MS[方法17]Rt＝3.47min；m/z＝516(M+H)+. 實(shí)施例370 2-[3-(4-氯苯基)-4-(環(huán)丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{3-二甲基氨基-3-氧代-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙基}-乙酰胺
來(lái)自實(shí)施例317的化合物(55mg，102μmol)類似于實(shí)施例300水解成相應(yīng)的羧酸(52mg)。30mg該酸(59μmol)之后類似于實(shí)施例301與二甲胺反應(yīng)以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(31mg，理論的98％)。
LC/MS[方法22]Rt＝1.93min；m/z＝536(M+H)+. 實(shí)施例371 2-[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在50ml二甲基甲酰胺中放入1.98g(6.74mmol)來(lái)自實(shí)施例218A的[3-(4-氯苯基)-4-烯丙基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和1.51g(7.42mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1.09g(8.09mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加1.68g(8.76mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用500ml水?dāng)嚢?。接下?lái)，產(chǎn)生的沉淀抽吸-過(guò)濾，用水洗滌和在高度真空下干燥。因此獲得2.41g(理論的75％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.49min；MS[ESIpos]m/z＝479(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.30-4.38(m，4H)，4.50(s，2H)，4.92(d，1H)，5.11(d，1H)，5.82(m，1H)，7.50-7.70(m，8H)，8.55(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例378 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
在60ml二甲基甲酰胺中放入2.90g(9.30mmol)來(lái)自實(shí)施例90A的[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和2.08g(10.23mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)-苯基]乙胺并用1.51g(11.2mmol)HOBt處理。攪拌10分鐘后，添加2.32g(12.1mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用500ml水?dāng)嚢?。接下?lái)，產(chǎn)生的沉淀抽吸-過(guò)濾，用水洗滌和在高度真空下干燥。因此獲得3.27g(理論的71％)-目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.60min；MS[ESIpos]m/z＝497(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.10(s，3H)，3.45(t，2H)，3.84(t，2H)，4.47(s，2H)，7.48-7.72(m，8H)，8.56(s，1H). 相同地制備以下化合物





實(shí)施例396 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
2.95g(5.94mmol)來(lái)自實(shí)施例378的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺溶于40ml三氯甲烷并在RT下用6.76ml(47.5mmol)碘代-三甲硅烷處理。在RT下攪拌1小時(shí)。接下來(lái)，伴隨劇烈攪拌伴隨冰-冷卻添加40ml甲醇和5.99g(47.5mmol)亞硫酸鈉的混合物。反應(yīng)溶液用100ml水稀釋并每次用50ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。粗產(chǎn)物溶于50ml異丙醇。添加大約50ml水后，期望產(chǎn)物沉淀出來(lái)。混合物在RT下攪拌一小時(shí)。接下來(lái)，結(jié)晶抽吸-過(guò)濾并用一點(diǎn)水和一點(diǎn)環(huán)己烷洗滌。在高度真空下干燥后，因此獲得2.56g(理論的89％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.45min；MS[ESIpos]m/z＝483(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.54(q，2H)，3.75(t，2H)，4.47(s，2H)，5.00(t，1H)，7.48-7.78(m，8H)，8.55(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例401 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
0.5g(1.04mmol)來(lái)自實(shí)施例396的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷并在0℃下用0.57g(1.35mmol)1，1，1-三-(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯碘酰(benziodoxol)-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinan))處理。在RT下攪拌18小時(shí)。之后進(jìn)一步添加0.38g(0.90mmol)戴斯-馬丁試劑。3小時(shí)后，懸浮液在硅膠上直接通過(guò)快速層析提純(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙基酯/甲醇100∶100∶1)。因此獲得的產(chǎn)物在50ml乙酸乙基酯中吸收并用50ml0.05N鹽酸洗滌一次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。因此獲得0.32g(理論的64％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.21min；MS[ESIpos]m/z＝481(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.71(s，6H)，4.52(s，2H)，4.49(s，2H)，6.55(s，1H)，7.44-7.70(m，8H)，9.61(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例403 2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸銫懸浮于2.5ml丙酮中并用45mg(0.22mmol)3-甲氧基芐基氯處理。在50℃下攪拌6小時(shí)和之后在RT下18小時(shí)。該懸浮液用1ml水處理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。有機(jī)相蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得55.6mg(理論的58％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法18]Rt＝2.78min；MS[ESIpos]m/z＝559(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.60(s，3H)，4.54(s，2H)，4.95(s，2H)，6.59-6.64(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.18(t，1H)，7.46-7.72(m，8H)，8.58(s，1H). 相同地制備以下化合物






實(shí)施例423 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸銫懸浮于2.5ml丙酮和0.5ml DMF的混合物中并用185mg(1.12mmol)1-溴-2-氟-2-甲基丙烷處理。在50℃下攪拌18小時(shí)。之后該懸浮液用1ml水處理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。獲得37.3mg(理論的44％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.56min；MS[ESIpos]m/z＝493(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，1.62(s，3H)，3.60(s，3H)，4.27(s，2H)，4.46(s，1H)，4.52(s，2H)，4.80(s，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.54(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例425 (2Z)-3-3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基胺基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基-丙烯酸乙基酯
和 實(shí)施例426 (2E)-3-3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基-丙烯酸乙基酯
75mg(0.17mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸銫懸浮于2.5ml丙酮中并用40mg(0.22mmol)順式-3-溴代丙烯酸乙基酯處理。在50℃下攪拌18小時(shí)。之后該懸浮液用1ml水處理并用乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。以分離的形式獲得標(biāo)題化合物的Z-和E-異構(gòu)體。
Z-異構(gòu)體(實(shí)施例425) 產(chǎn)率32.1mg(理論的35％) LC/MS[方法8]Rt＝2.79min；MS[ESIpos]m/z＝537(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.01(t，3H)，1.60(s，6H)，3.90(q，2H)，4.50(s，2H)，6.09(d，1H)，6.90(d，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.56(s，1H). E-異構(gòu)體(實(shí)施例426) 產(chǎn)率43.4mg(理論的49％) LC/MS[方法8]Rt＝2.91min；MS[ESIpos]m/z＝537(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.20(t，3H)，1.60(s，6H)，4.14(q，2H)，4.52(s，2H)，6.72(d，1H)，7.41(d，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.60(s，1H). 實(shí)施例427 4-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸甲基酯
100mg(0.23mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和111mg(0.34mmol)碳酸銫和34mg(0.23mmol)碘化鈉懸浮于2.5ml丙酮中并用55mg(0.30mmol)4-(氯甲基)-苯甲酸甲基酯處理。在50℃下攪拌4小時(shí)。之后該懸浮液用1.5ml水處理并每次用2ml乙酸乙基酯提取四次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得56.6mg(理論的42％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.84min；MS[ESIpos]m/z＝587(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.81(s，3H)，4.54(s，2H)，5.07(s，2H)，7.21(d，2H)，7.43-7.71(m，8H)，7.86(d，2H)，8.60(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例430 2-[3-(4-叔-丁基芐基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmo1)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和84mg(0.26mmol)碳酸銫和25mg(0.17mmol)碘化鈉懸浮于2.5mlDMF中并用50mg(0.22mmol)1-(溴甲基)-4-叔丁基苯處理。在RT下攪拌1小時(shí)。通過(guò)Millipore過(guò)濾器過(guò)濾后，懸浮液直接通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得44mg(理論的44％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝3.09min；MS[ESIpos]m/z＝585(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.21(s，9H)，1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，4.94(s，2H)，6.99(d，2H)，7.29(d，2H)，7.50-7.70(m，8H)，8.59(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例433 2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
75mg(0.17mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于0.6ml DMF和1.1ml 1，2-二甲氧基乙烷(DME)的混合物。冷卻到0℃并用9mg(0.22mmol)氫化鈉處理。10分鐘后，添加45mg(0.51mmol)溴化鋰，并且之后該混合物在RT下攪拌15分鐘。接下來(lái)，添加溶于0.3ml DME的42mg(0.22mmol)3-氟芐基溴，并且該混合物在75℃下攪拌5小時(shí)。之后反應(yīng)混合物用乙酸乙基酯稀釋，通過(guò)硅膠/Extrelut濾芯過(guò)濾，之后再用乙酸乙基酯洗滌和在真空中濃縮。粗產(chǎn)物在乙腈中吸收并通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得68mg(理論的72％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.91min；MS[ESIpos]m/z＝547(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.54(s，2H)，4.99(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.02-7.11(m，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.45-7.72(m，8H)，8.60(s，1H). 相同地制備以下化合物


實(shí)施例441 2-[4-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)-芐基]-乙酰胺
500mg(1.01mmol)來(lái)自實(shí)施例243A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺和230mg(1.01mmol)氯化芐基三乙基銨溶于10ml甲苯。接下來(lái)，添加658mg(2.02mmol)碳酸銫溶于1.0ml水的溶液，并且混合物在RT下劇烈攪拌30分鐘。添加1.92g(10.13mmol)1-碘代-2-氯乙烷后，混合物在80℃下伴隨劇烈攪拌加熱7小時(shí)。之后懸浮液用乙酸乙基酯稀釋并每次用水，10％硫代硫酸鈉和飽和的氯化銨溶液洗滌一次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法9]。因此獲得195mg(理論的41％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.31min；MS[ESIpos]m/z＝473/475(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.79(t，2H)，4.10(t，3H)，4.50(d，2H)，4.56(d，2H)，4.99(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.50(t，1H)，7.52-7.73(m，7H)，8.70(t，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例443 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-氧代丁基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-乙酰胺
94mg(0.21mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和97.7mg(0.30mmol)碳酸銫懸浮于2.5ml DMF中并用50mg(0.30mmol)1-溴代-2-丁酮(90％)處理。在75℃下攪拌3小時(shí)。之后懸浮液用10ml乙酸乙基酯稀釋并每次用5ml水洗滌兩次和用5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌一次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濃縮后，粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)制備的薄層色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇10∶1)。因此獲得64.8mg(理論的59％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.66min；MS[ESIpos]m/z＝509(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.88(t，3H)，1.60(s，6H)，2.50(q，2H)，4.49(s，2H)，4.77(s，2H)，6.59-6.64(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，7.18(t，1H)，7.46-7.72(m，8H)，8.55(s，1H). 實(shí)施例444 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺
100mg(0.24mmol)來(lái)自實(shí)施例243A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺和119mg(0.37mmol)碳酸銫放于0.6ml DMSO中并用137mg(1.22mmol)1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷處理。在120℃下攪拌3小時(shí)。接下來(lái)，再次添加137mg(1.22mmol)1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷并且混合物進(jìn)一步攪拌小時(shí)。之后懸浮液冷卻到RT，用乙酸乙基酯稀釋并用飽和的氯化銨溶液洗滌三次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得30.6mg(理論的24％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.69min；MS[ESIpos]m/z＝523(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(dd，1H)，3.98(dd，1H)，4.30(m，1H)，4.47-4.60(m，4H)，6.90(d，1H)，7.46-7.81(m，8H)，8.70(t，1H). 相同地制備以下化合物
通過(guò)在手性相上制備HPLC[Daicel Chiralcel OD-H，5μm，250mm x20mm；洗脫液異已烷/異丙醇3∶1；流速15ml/min；溫度30℃；UV檢測(cè)220nm]來(lái)自實(shí)施例447的外消旋物分離成對(duì)映異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例448和449)。對(duì)于對(duì)映異構(gòu)體旋光度αD測(cè)定如下[Perkin-ElmerPolarimeter 341；波長(zhǎng)589nm；溶劑甲醇；層厚度100mm]
實(shí)施例450 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
3.61g(8.23mmol)來(lái)自實(shí)施例241A的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺和3.75g(11.52mmol)碳酸銫溶于20ml DMF并用2.22g(11.52mmol)1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷處理。在75℃下攪拌2.5小時(shí)。之后懸浮液用30ml乙酸乙基酯稀釋并每次用20ml水洗滌兩次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濃縮后，粗產(chǎn)物在硅膠上通過(guò)快速層析提純(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯首先5∶1，然后1∶1)。因此獲得3.14g(理論的69％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.75min；MS[ESIpos]m/z＝551(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72(s，6H)，3.99(dd，1H)，4.06(dd，1H)，4.41-4.58(m，3H)，4.85(m，1H)，6.45(s，1H)，7.40-7.63(m，8H). 通過(guò)在手性相上制備HPLC[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mmx 20mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速15ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]，來(lái)自實(shí)施例450的外消旋物分離成對(duì)映異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例451和452) 實(shí)施例451 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體1)
產(chǎn)率1.31g(理論的29％) Rt＝4.02min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速1.0ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]。
實(shí)施例452 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體2)
產(chǎn)率1.20g(理論的26％) Rt＝4.71min[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速1.0ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]。
實(shí)施例453 2-[3-(4-氯苯基)-4-(3-羥基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺
和 實(shí)施例454 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羥基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)芐基]乙酰胺
100mg(0.22mmol)來(lái)自實(shí)施例372的2-[4-烯丙基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺溶于5ml THF并在0℃下用0.67ml 1M硼烷-THF配合物在THF中的溶液處理。在RT下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液之后再次冷卻到0℃，并添加4.5ml 10％含水的氫氧化鈉和4.5ml 30％過(guò)氧化氫溶液。攪拌3小時(shí)后，混合物倒入10ml水中并每次用15ml乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相用5ml 10％硫代硫酸鈉溶液和5ml飽和的氯化鈉溶液洗滌，通過(guò)硫酸鈉干燥，并過(guò)濾和在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。以分離的形式獲得兩異構(gòu)醇。
實(shí)施例453 產(chǎn)率20mg(理論的19％) LC/MS[方法18]Rt＝2.18min；MS[ESIpos]m/z＝469(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.68(quin，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.80(t，2H)，4.41(d，2H)，4.45-4.56(m，3H)，7.52-7.73(m，8H)，8.68(t，1H). 實(shí)施例454 產(chǎn)率13mg(理論的13％) LC/MS[方法18]Rt＝2.18min；MS[ESIpos]m/z＝469(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.0(d，3H)，3.52-3.68(m，2H)，3.86(m，1H)，4.36-4.56(m，4H)，5.04(d，1H)，7.51-7.67(m，6H)，7.80(d，2H)，8.68(t，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例457 2-{3-(4-氯芐基)-5-氧代-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-[3-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺
22mg(0.047mmol)來(lái)自實(shí)施例454的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羥基丙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)芐基]-乙酰胺溶于1ml吡啶并在RT下用9.6mg(0.084mmol)甲磺酰氯處理。在RT下攪拌2小時(shí)。接下來(lái)，用5ml乙酸乙基酯稀釋并每次用5ml 1N鹽酸洗滌三次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。殘余物溶于1ml無(wú)水甲醇，用20mg(0.94mmol)甲醇鈉處理，在RT下攪拌18小時(shí)。為完成反應(yīng)，進(jìn)一步添加81mg(0.38mmol)甲醇鈉，并且混合物進(jìn)一步在RT下攪拌48小時(shí)。混合物用0.5ml 1N鹽酸中和并直接通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得4.8mg(理論的23％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.66min；MS[ESIpos]m/z＝451(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.80(d，3H)，4.55(d，2H)，4.62(s，2H)，6.19-6.34(m，3H)，6.67(m，1H)，7.43-7.59(m，8H). 實(shí)施例458 2-{3-(4-氯苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
和 實(shí)施例459 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-乙烯基-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
35mg(0.07mmol)來(lái)自實(shí)施例442的2-[4-(2-氯乙基)-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于0.7ml DMF并且在RT下用127mg(1.56mmol)二甲胺鹽酸鹽，10.5ml(0.07mmol)碘化鈉和106mg(0.77mmol)碳酸鉀處理。在100℃下在密閉容器中攪拌24小時(shí)。冷卻后，用5ml水稀釋并每次用5ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。在硅膠上通過(guò)快速層析提純(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯1∶1)首先產(chǎn)生4-乙烯基衍生物(實(shí)施例459)。通過(guò)進(jìn)一步用二氯甲烷/7N甲醇的氨溶液(10∶1)洗脫，獲得4-[2-(二甲基-氨基)乙基]衍生物(實(shí)施例458)，其進(jìn)一步通過(guò)制備的厚層色譜提純(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙基酯/7N甲醇的氨溶液10∶10∶0.5)。
實(shí)施例458 產(chǎn)率7.6mg(理論的21％) LC/MS[方法8]Rt＝1.60min；MS[ESIpos]m/z＝510(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，1.98(s，6H)，2.29(t，2H)，3.79(t，2H)，4.46(s，2H)，7.48-7.70(m，8H)，8.54(s，1H). 實(shí)施例459 產(chǎn)率6.8mg(理論的21％) LC/MS[方法8]Rt＝2.62min；MS[ESIpos]m/z＝465(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.50(s，2H)，5.10(d，1H)，5.74(d，1H)，6.61(dd，1H)，7.49-7.70(m，8H)，8.60(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例462 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-嗎啉-4-基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
0.10g(0.21mmol)來(lái)自實(shí)施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷和0.4ml DMF并在RT下用22mg(0.2mmol)嗎啉攪拌1小時(shí)。接下來(lái)，添加66mg(0.31mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉并且混合物在RT下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用10ml飽和的碳酸氫鈉溶液處理并每次用10ml乙酸乙基酯提取三次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。獲得11.0mg(理論的10％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝2.78min；MS[ESIpos]m/z＝552(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.59(s，6H)，2.16(m，4H)，2.34(t，2H)，3.31(m，4H)，3.80(t，2H)，4.46(s，2H)，7.48-7.72(m，8H)，8.54(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例466 [3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-[3-(三氟甲基)芐基]氨基乙基)-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸
119mg(0.23mmol)來(lái)自實(shí)施例420的[3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-{[3-(三氟甲基)-芐基]氨基}乙基)-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸叔-丁基酯溶于9ml二氯甲烷并且用3ml三氟乙酸處理。在RT下攪拌24小時(shí)。之后反應(yīng)混合物用10ml甲苯處理并在減壓下濃縮。進(jìn)一步添加10ml甲苯，并且混合物再次蒸發(fā)。該步驟再次重復(fù)。之后粗產(chǎn)物在高度真空下除去溶劑殘余物。因此獲得110mg(定量的)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.00min；MS[ESIpos]m/z＝469(M+H)+ 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝4.41(s，2H)，4.52(2s，4H)，7.52-7.66(m，8H)，8.76(t，1H)，13.30(br.s，1H). 實(shí)施例467 3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基-乙酸
237mg(0.45mmol)來(lái)自實(shí)施例429的{3-(4-氯苯基)-1-[2-({1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸乙基酯溶于3ml甲醇并且用0.9ml 1N氫氧化鋰水溶液處理。在RT下攪拌24小時(shí)。之后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。添加5ml水，并且混合物用1ml 1N鹽酸酸化并每次用10ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。剩余產(chǎn)物在高度真空下除去溶劑殘余物。因此獲得220mg(理論的97％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.49min；MS[ESIpos]m/z＝497(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.50(2s，4H)，7.48-7.70(m，8H)，8.57(s，1H)，13.30(br.s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例471 3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸
180mg(0.31mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸甲基酯(實(shí)施例411)溶于3ml甲醇和3ml THF，用0.3ml2N含水的氫氧化鈉處理并且在70℃下攪拌1小時(shí)。之后向中大約10ml水加入反應(yīng)混合物，用1N鹽酸產(chǎn)生pH 4，并且在RT下攪拌2小時(shí)。在抽吸下濾掉產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并且在高度真空下除去溶劑殘余物。獲得154mg(理論的88％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法17]Rt＝3.69min；MS[ESIpos]m/z＝573(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.52(s，2H)，5.05(s，2H)，7.28(d，1H)，7.40(t，1H)，7.47-7.72(m，6H)，7.80(d，2H)，8.60(s，1H)，13.02(br.s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例475 3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
在0.5ml DMF中放入30mg(0.052mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸(實(shí)施例471)并用9.2mg(0.068mmol)HOBt和13.0mg(0.068mmol)EDC鹽酸鹽處理。攪拌10分鐘后，添加6.0mg(0.073mmol)二甲基-胺鹽酸鹽和10.2mg(0.079mmol)N，N-二異丙基乙基胺并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。沒(méi)有進(jìn)一步后處理，粗產(chǎn)物直接通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得29.8mg(理論的95％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.59min；MS[ESIpos]m/z＝600(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，2.66(s，3H)，2.85(s，3H)，4.55(s，2H)，5.02(s，2H)，7.04(s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.33(t，1H)，7.45-7.75(m，8H)，8.60(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例479 2-{3-(4-氯苯基)-4-[3-(羥基甲基)芐基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
30mg(0.052mmol)3-(3-(4-氯苯基)-1-[2-(1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基-氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基甲基)-苯甲酸(實(shí)施例471)溶于2ml THF并用24mg(0.24mmol)三乙胺和33mg(0.24mmol)氯甲酸異丁基酯處理。在RT下攪拌1小時(shí)，然后緩慢地添加24mg(0.63mmol)硼氫化鈉在0.05ml水中的溶液。1小時(shí)后，混合物用0.06ml(1.05mmol)乙酸處理和之后在真空中濃縮。殘余物在10ml乙酸乙基酯中吸收，并且用10ml水洗滌。含水相用10ml乙酸乙基酯重新提取一次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并且在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得23mg(理論的79％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.53min；MS[ESIpos]m/z＝559(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.40(d，2H)，4.52(s，2H)，4.96(s，2H)，5.15(t，1H)，6.89(d，1H)，7.04(s，1H)，7.14-7.26(m，2H)，7.47-7.59(m，6H)，7.65(s，1H)，7.69(d，1H)，8.60(s，1H). 實(shí)施例480 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基)乙基]-乙酰胺
50mg(0.10mmol)來(lái)自實(shí)施例396的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-羥基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于1.5ml二氯甲烷并在-10℃下用20.5μl(0.155mmol)二乙基氨基三氟化硫處理。在1小時(shí)內(nèi)暖到RT。接下來(lái)，反應(yīng)溶液用5ml水處理并每次用5ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得37mg(理論的73％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.63min；MS[ESIpos]m/z＝485(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.00(t，1H)，4.07(t，1H)，4.43(s，2H)，4.44(t，1H)，4.62(t，1H)，7.48-7.70(m，8H)，8.59(s，1H). 相同地制備以下化合物
實(shí)施例482 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(甲基磺酰基)芐基]-乙酰胺
55mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例394的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(甲硫基)芐基]-乙酰胺溶于3ml三氯甲烷并在RT下用82mg(0.33mmol)間-氯過(guò)苯甲酸處理。1時(shí)后，反應(yīng)溶液用10ml二氯甲烷稀釋并用5ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。含水相用10ml二氯甲烷提取一次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備的厚層色譜法層色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇20∶1)。因此獲得18mg(理論的30％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.08min；MS[ESIpos]m/z＝529(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.32(s，3H)，4.60(s，2H)，4.77(d，2H)，5.04(s，2H)，7.03-7.20(m，3H)，7.25-7.49(m，1H)，7.48-7.72(m，7H)，7.93(d，1H)，8.80(t，1H). 實(shí)施例483 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羥基丁基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
62mg(0.12mmol)來(lái)自實(shí)施例443的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-氧代丁基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于2ml甲醇并在RT下用4.7mg(0.12mmol)硼氫化鈉處理。在RT下攪拌1小時(shí)。之后用飽和氯化銨溶液處理并用10ml乙酸乙基酯提取。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。因此獲得57mg(理論的92％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.26min；MS[ESIpos]m/z＝511(M+H)+. 在手性相上通過(guò)制備HPLC[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mm x20mm；洗脫液異已烷/乙醇70∶30；流速15ml/min；溫度35℃；UV檢測(cè)220nm]來(lái)自實(shí)施例483的外消旋物分離成對(duì)映異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例484和485) 實(shí)施例484 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羥基丁基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體1)
產(chǎn)率19mg(理論的31％) Rt＝5.55min[[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/乙醇70∶30；流速1ml/min；溫度35℃；UV檢測(cè)220nm] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.95(t，3H)，1.40-1.52(m，2H)，1.72(s，6H)，1.90(br.s，1H)，3.67-3.87(m，2H)，3.93(m，1H)，4.50(s，2H)，6.63(s，1H)，7.35-7.65(m，8H). 實(shí)施例485 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(2-羥基丁基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體2)
產(chǎn)率21mg(理論的33％) Rt＝7.44min[[Sepaserve Sepapak-2，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/乙醇70∶30；流速1ml/min；溫度35℃；UV檢測(cè)220nm]。
實(shí)施例486 2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-環(huán)丙基-2-羥基乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
103mg(0.21mmol)來(lái)自實(shí)施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于1ml THF并在-78℃下用1.1ml(0.54mmol)溴化環(huán)丙基鎂(在THF中的0.5M溶液)處理。在RT下攪拌3小時(shí)和之后進(jìn)一步在50℃下攪拌2小時(shí)。為了后處理，用飽和氯化銨溶液處理并每次用10ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得12mg(理論的11％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.61min；MS[ESIpos]m/z＝523(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.22(m，1H)，0.33(m，1H)，0.50(m，2H)，0.71(m，1H)，1.72(s，6H)，2.68(d，1H)，3.34(m，1H)，3.91(dd，1H)，3.99(dd，1H)，4.50(s，2H)，6.62(s，1H)，7.37-7.65(m，8H). 相同地制備以下
實(shí)施例488 2-{3-(4-氯苯基)-4-[(1-羥基環(huán)丙基)甲基]-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
72mg(0.14mmol)來(lái)自實(shí)施例401的2-[3-(4-氯苯基)-4-(2-氧代乙基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺連同4mg(0.014mmol)異丙醇鈦(IV)溶于0.45ml乙醚和0.3ml THF并在RT下在1小時(shí)內(nèi)用108μl(0.32mmol)溴化乙基鎂(在乙醚中的3M溶液)處理，用0.4ml乙醚稀釋。進(jìn)一步在RT下攪拌10分鐘。為了后處理，混合物倒入10ml冰冷的10％硫酸中并每次用10ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得5mg(理論的7％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.54min；MS[ESIpos]m/z＝509(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.51(m，2H)，0.81(m，2H)，1.72(s，6H)，3.82(br.s，1H)，3.95(d，2H)，4.52(s，2H)，6.62(s，1H)，7.37-7.62(m，8H). 實(shí)施例489 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
1.2g(2.18mmol)來(lái)自實(shí)施例452的2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺溶于30ml二氯甲烷并在0℃下用1.2g(2.83mmol)1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(戴斯-馬丁試劑)處理。在RT下攪拌3小時(shí)。之后反應(yīng)溶液用30ml乙酸乙基酯稀釋并每次用15ml 1N含水的氫氧化鈉洗滌三次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)在硅膠上的快速層析法提純(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯首先4∶1，然后1∶1)。獲得0.90g(理論的75％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝2.25min；MS[ESIpos]m/z＝549(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.08(s，2H)，4.48(s，2H)，7.44-7.71(m，8H)，8.54(s，1H). 如下通過(guò)平行合成制備進(jìn)一步的應(yīng)用實(shí)施例 在0.2ml DMSO中放入0.10mmol相應(yīng)的胺組分并用0.10mmol來(lái)自實(shí)施例90A的三唑基乙酸(溶于0.2ml DMSO)處理。接下來(lái)，用25.8mg(0.2mmol)N，N-二異丙基乙胺和41.7mg(0.130mmol)TBTU處理并且混合物在RT下振蕩過(guò)夜。之后過(guò)濾反應(yīng)溶液并且濾液通過(guò)制備的LC/MS提純[方法24]。以這樣的方式獲得以下

實(shí)施例496 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入40.0mg(0.121mmol)來(lái)自實(shí)施例249A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和23.4mg(0.133mmol)3-三氟甲基-芐胺并用19.7mg(0.146mmol)HOBt處理。添加30.2mg(0.158mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用大約15ml水?dāng)嚢璨⑶覟V掉產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并且在真空中干燥。因此獲得43mg(理論的73％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.52min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.73(d，6H)，1.73-1.85(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.41(d，2H)，4.52(s，2H)，7.52-7.65(m，4H)，7.72(s，1H)，8.73(t，1H). 實(shí)施例497 2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[2-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入40.0mg(0.121mmol)來(lái)自實(shí)施例249A的2-[3-(3-氯-4-甲基-2-噻吩基)-4-異丁基-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙酸和23.4mg(0.133mmol)2-三氟甲基-芐胺并用19.7mg(0.146mmol)HOBt處理。添加30.2mg(0.158mmol)EDC鹽酸鹽并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用大約15ml水?dāng)嚢?，用氯化鈉飽和并用乙酸乙基酯提取。分離有機(jī)相并濃縮，并且殘余物溶于甲醇和通過(guò)制備HPLC[方法12]提純。因此獲得26mg(理論的44％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.52min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.73(d，6H)，1.72-1.87(m，1H)，2.23(s，3H)，3.45(d，2H)，4.49(d，2H)，4.57(s，2H)，7.49(t，1H)，7.56(d，1H)，7.65(t，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.73(t，1H). 實(shí)施例498 [3-(4-氯苯基)-5-氧代-1-(2-氧代-2-{[3-(三氟甲基)苯基甲基]氨基}乙基)-1，5-二氫-4H-1，2，4-三唑-4-基]-乙酸叔-丁基酯
向在5.0ml丙酮中的150.0mg(0.365mmol)來(lái)自實(shí)施例242A的(0.365mmol)2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基甲基]-乙酰胺和178.5mg(0.548mmol)碳酸銫中添加92.6mg(0.475mmol)溴乙酸叔-丁基酯并且在回流下加熱5小時(shí)。為了后處理，冷卻后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在水和乙酸乙基酯之間分配，分離有機(jī)相并且含水相用乙酸乙基酯再提取幾次。濃縮合并的有機(jī)相并且殘余物通過(guò)制備HPLC提純[方法12]。因此獲得139mg(理論的73％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法7]Rt＝2.56min； 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.28(s，9H)，4.41(d，2H)，4.54(d，4H)，7.53-7.65(m，8H)，8.75(t，1H). 實(shí)施例499 2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(外消旋物)
在0.45ml DMF中放入174mg(0.397mmol)2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-2，3二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺，12.8mg(0.04mmol)溴化四-正-丁基銨和37.5mg(0.199mmol)碳酸鉀并用49.0mg(0.437mmol)1，1，1-三氟-2，3-環(huán)氧丙烷處理。在130℃下攪拌1小時(shí)。懸浮液用5ml乙酸乙基酯稀釋并每次用5ml水洗滌兩次。有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)后粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。獲得48mg(理論的22％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法19]Rt＝3.76min；MS[ESIpos]m/z＝550(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，3.73(dd，1H)，3.87(dd，1H)，4.23(m，1H)，4.31(s，2H)，6.15(s，1H)，6.20(d，1H)，7.45-7.70(m，8H)，8.56(s，1H). 在手性相上通過(guò)制備HPLC [Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 20mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速15ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]，來(lái)自實(shí)施例499的外消旋物分離成對(duì)映異構(gòu)體(參見(jiàn)實(shí)施例500和501) 實(shí)施例500 2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體1)
Rt＝7.23min[[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速1.0ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]。
實(shí)施例501 2-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺(對(duì)映異構(gòu)體2)
Rt＝5.43min[[Daicel Chiralpak AD-H，5μm，250mm x 4.6mm；洗脫液異已烷/異丙醇85∶15；流速1.0ml/min；溫度40℃；UV檢測(cè)220nm]。
實(shí)施例502 2-[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-N-{1-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
在1.5ml DMF中放入45mg(0.123mmol)來(lái)自實(shí)施例238A的[4-(5-氯-2-噻吩基)-3-(2-氟芐基)-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基]-乙酸，20mg(0.147mmol)HOBt和31mg(0.159mmol)EDC鹽酸鹽并攪拌10分鐘。接下來(lái)，添加30mg(0.147mmol)來(lái)自實(shí)施例1A的1-甲基-1-[(3-三氟甲基)苯基]乙胺并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。為了后處理，反應(yīng)混合物用2ml水?dāng)嚢璨⒚看斡?ml乙酸乙基酯提取兩次。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC提純[方法10]。因此獲得50mg(理論的74％)目標(biāo)化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝3.00min；MS[ESIpos]m/z＝552(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.60(s，6H)，4.36(s，2H)，4.93(s，2H)，6.82(d，1H)，6.84(s，1H)，6.88(t，1H)，7.05(d，1H)，7.07(t，1H)，7.16(t，1H)，7.30(m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，7.63(s，1H)，7.67(d，1H)，8.56(s，1H). 相同地制備以下化合物

實(shí)施例509 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-氨基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
在0.91ml DMF中放入來(lái)自實(shí)施例229A的羧酸(對(duì)映異構(gòu)體1；23mg，63μmol)和HOBt(13mg，94μmol)并在RT下用18mg(94μmol)EDC處理。20分鐘后，添加25mg(0.11mmol)來(lái)自實(shí)施例184A的化合物和22μl(0.13mmol)N，N-二異丙基乙胺并且混合物在RT下攪拌過(guò)夜。之后添加1ml 1N鹽酸并且混合物直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。獲得26mg(理論的73％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.06min；m/z＝566(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.82(dd，1H)，3.96(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.50-4.70(m，2H[ABM體系])，5.51(d，1H)，6.89(t，1H)，7.33(s，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.68(d，1H)，7.70-7.77(m，3H)，7.81(s，1H)，7.88(s，1H)，9.99(d，1H). 實(shí)施例510 2-([3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙酰氨基)-N-環(huán)丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-乙酰胺
類似于實(shí)施例509的制備，由25mg(69μmol)來(lái)自實(shí)施例229A的羧酸和31mg(82μmol)來(lái)自實(shí)施例181A的化合物獲得27mg(理論的65％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法23]Rt＝2.24min；m/z＝606(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝0.25-0.35(m，1H)，0.39-0.48(m，1H)，0.55-0.71(m，2H)，2.58-2.69(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.96(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.53-4.65(m，2H[ABM體系])，5.48(d，1H)，6.89(t，1H)，7.57-7.79(m，8H)，8.53(d，1H)，9.06(d，1H). 實(shí)施例511 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-{2-嗎啉-4-基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-乙酰胺
類似于實(shí)施例509的制備，由21mg(58μmol)來(lái)自實(shí)施例229A的羧酸和28mg(70μmol)來(lái)自實(shí)施例177A的化合物獲得36mg(理論的97％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法8]Rt＝2.57min；m/z＝636(M+H)+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.18-3.39(m，2H)，3.40-3.66(m，6H)，3.83(dd，1H)，3.97(br.d，1H)，4.26(m，1H)，4.49-4.59(m，2H[ABM體系])，6.03(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.59-7.79(m，8H)，8.53(d，1H)，9.07(d，1H). 實(shí)施例512 2-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-4-(3，3，3-三氟-2-羥基丙基)-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基]-N-({3-[3-(三氟甲基)苯基]氧雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)-乙酰胺
在710μlDMF中的24.8mg(68μmol)來(lái)自實(shí)施例229A的羧酸(對(duì)映異構(gòu)體1)先后用14mg(102μmol)HOBt，20mg(102μmol)EDC，20mg(75μmol)來(lái)自實(shí)施例252A的化合物和17μl N，N-二異丙基乙胺(95μmol)處理。反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜和之后直接通過(guò)制備HPLC分離(方法20)。合并包含產(chǎn)物的組分并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物包含標(biāo)題化合物和副產(chǎn)物并且進(jìn)一步地通過(guò)硅膠色譜分離提純(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙基酯7∶1)。因此獲得9mg(理論的23％)標(biāo)題化合物。
LC/MS[方法22]Rt＝2.07min；m/z＝579[M+H]+ 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.82(dd，1H)，3.95(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.36(m，2H[AB-體系])，4.75(m，2H)，4.83(d，2H)，4.89(d，2H)，6.90(d，1H)，7.46-7.76(m，8H)，8.29(t，1H). B.藥理學(xué)活性評(píng)價(jià) 根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)活性可以在下面的試驗(yàn)中顯示 縮寫 EDTA 乙二胺四乙酸 DMEM 達(dá)爾貝科改進(jìn)Eagle培養(yǎng)基 FCS胎兒小牛血清 HEPES 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸 SmGM 平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基 Tris-HCl 2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇鹽酸鹽 UtSMC 子宮平滑肌細(xì)胞 B-1.測(cè)定加壓素受體活性的體外細(xì)胞試驗(yàn) 人和大鼠身上的V1a-和V2-加壓素受體的激動(dòng)劑和拮抗劑的識(shí)別和根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性的量化通過(guò)重組細(xì)胞系進(jìn)行。這些細(xì)胞最初來(lái)源于倉(cāng)鼠(Chinese Hamster Ovary，CHO K1，ATCCAmericanType Culture Collection，Manassas，VA 20108，美國(guó))的卵巢上皮細(xì)胞。試驗(yàn)細(xì)胞系組成上表示鈣-敏感的發(fā)光蛋白水母蛋白的修改型，該蛋白用輔助因子coelenterazine重構(gòu)后在游離鈣濃度的增加時(shí)發(fā)光[Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T，Nature 358，325-327(1992)]。另外，該細(xì)胞穩(wěn)定地用人或者大鼠V1a-或V2受體轉(zhuǎn)染。在Gs-偶聯(lián)V2受體的情況下，細(xì)胞穩(wěn)定地用進(jìn)一步的為混雜的Gα16-蛋白編碼的基因轉(zhuǎn)染[Amatruda TT，Steele DA，Slepak VZ，Simon MI，Proceedings in the National Academy of Science美國(guó)88，5587-5591(1991)]。產(chǎn)生的加壓素受體試驗(yàn)細(xì)胞伴隨鈣離子的胞內(nèi)的釋放對(duì)重組表達(dá)的加壓素受體的刺激作出反應(yīng)，該釋放可以通過(guò)產(chǎn)生的水母蛋白發(fā)光用合適的光度計(jì)量化[Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends inPharmacological Sciences 17，235-237(1996)]。
該驗(yàn)程序 在試驗(yàn)前當(dāng)天，細(xì)胞在于384-孔微量滴定板中的培養(yǎng)基(DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺，10mM HEPES)中培養(yǎng)(ausplattiert)并且保持在細(xì)胞培養(yǎng)箱(96％大氣濕度，5％v/v CO2，37℃)中。在試驗(yàn)當(dāng)天，培養(yǎng)基被蒂羅德溶液(140mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，20mM葡萄糖，20mM HEPES)替換，該溶液另外包含輔助因子coelenterazine(50μm)，并且該微量滴定板之后進(jìn)一步培養(yǎng)3-4小時(shí)。以各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)預(yù)先放置在微量滴定板的孔中10-20分鐘，之后添加激動(dòng)劑[Arg8]-加壓素并且產(chǎn)生的光信號(hào)立即在光度計(jì)中測(cè)量。通過(guò)計(jì)算機(jī)程序GraphPad PRISM(版本3.02)計(jì)算IC50值。
下表顯示在用人V1a-或V2受體轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系中根據(jù)本發(fā)明的化合物代表性的IC50值 表 B-2.為測(cè)定催產(chǎn)素受體親合力對(duì)于人子宮的平滑肌細(xì)胞的膜制劑的結(jié)合研究 在SmGM-2培養(yǎng)基(Cambrex Bio Science公司)中培養(yǎng)人子宮的平滑肌細(xì)胞(UtSMC；Cambrex Bio Science公司，Walkersville，美國(guó))。達(dá)到80％融合后，細(xì)胞懸浮于10ml冰冷的均化緩沖液(10mMTris-HCl，5mM EDTA，pH 7.4)/175cm2細(xì)胞培養(yǎng)瓶中并且通過(guò)Ultra-Turrax裝置均化。在1000g和4℃下均漿離心10分鐘。除去上清液并在35000g和4℃下離心20分鐘。具有催產(chǎn)素受體的膜沉淀物在10ml結(jié)合緩沖液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，pH 7.4)中吸收并在-80℃下存儲(chǔ)。為了結(jié)合實(shí)驗(yàn)，100μg膜制劑與放射-配體[3H]-催產(chǎn)素(0.5nM)混合并在室溫下在具有0.1％牛血清清蛋白的緩沖液中伴隨試驗(yàn)化合物濃度增加培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)通過(guò)在10000g下離心10分鐘接著在4℃下在結(jié)合緩沖液中用0.1％牛血清清蛋白洗滌停止。在10000g和4℃下進(jìn)行進(jìn)一步離心10分鐘。沉淀物再懸浮于0.1ml 1N含水的氫氧化鈉中并轉(zhuǎn)移到閃爍管中。添加4ml Ultima Gold閃爍劑后，在膜上結(jié)合的放射性強(qiáng)度通過(guò)LS6000IC閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman Coulter公司)量化。在1μm催產(chǎn)素存在的條件下放射性強(qiáng)度定義為非特異性的結(jié)合。通過(guò)計(jì)算機(jī)程序GraphPad PRISM(版本3.02)計(jì)算IC50值。
B-3.測(cè)定心血管作用的體內(nèi)試驗(yàn)；對(duì)于麻醉大鼠的血壓測(cè)量 在異氟烷麻醉(2％異氟烷，33％氧和65％一氧化二氮)下的雄威斯塔(Wistar)大鼠中(350-450g體重)，聚乙烯管(PE-50；

)，其預(yù)裝填包含肝素的(500I.E./ml)等滲氯化鈉溶液，引入到股動(dòng)脈和股靜脈中和之后包扎。試驗(yàn)物質(zhì)通過(guò)注射器通過(guò)靜脈路徑服用。動(dòng)脈插管連接到壓力傳感器上，其將它的信號(hào)輸入到裝有合適的記錄軟件的測(cè)定電腦中。在連續(xù)記錄的壓力曲線基礎(chǔ)上，測(cè)定收縮和舒張血壓并且從此計(jì)算動(dòng)脈平均壓并測(cè)定心率。在試驗(yàn)裝置的進(jìn)一步改進(jìn)中，還打開腹腔，出現(xiàn)膀胱并且塑料管通過(guò)小的切口插入膀胱中，并通過(guò)縫合固定，通過(guò)該塑料管連續(xù)收集尿。
在典型的實(shí)驗(yàn)中，在等滲氯化鈉溶液中具有限定量的Arg-加壓素的快速濃注給予試驗(yàn)動(dòng)物服藥，并且血壓再次達(dá)到起始值后，要試驗(yàn)的物質(zhì)作為在合適的溶劑中的丸劑服用。此后，如開始在限定間隔下再次服用相同量的Arg-加壓素。在血壓值基礎(chǔ)上，測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)抵消Arg-加壓素的血壓-增加作用的程度和時(shí)間。對(duì)照動(dòng)物僅僅給予溶劑而沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)。
與溶劑控制相比，靜脈內(nèi)服用后根據(jù)本發(fā)明的化合物導(dǎo)致由Arg-加壓素所引起的血壓增加的抑制。
B-4.測(cè)定心血管作用的體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)于在新陳代謝籠中有知覺(jué)的鼠的利尿研究 威斯塔大鼠(300-450g體重)保持自由接近食物(Altromin)和飲用水。在實(shí)驗(yàn)期間，動(dòng)物在適合于該重量級(jí)的大鼠的代謝籠中分別保持4-6小時(shí)(Tecniplast德國(guó)有限公司，D-82383 Hohenpeiβenberg)伴隨自由接近飲用水。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，在3ml體積合適的溶劑/公斤體重中的待試驗(yàn)物質(zhì)通過(guò)胃飼管給動(dòng)物服藥到胃中。作為對(duì)照的動(dòng)物僅僅給予溶劑。在同一天平行進(jìn)行對(duì)照和物質(zhì)試驗(yàn)。對(duì)照組和物質(zhì)劑量組各由3-6只動(dòng)物組成。在實(shí)驗(yàn)期間，通過(guò)動(dòng)物排泄的尿在籠地板上的收集容器中連續(xù)地收集。對(duì)于每只動(dòng)物，每單位時(shí)間的尿量分別測(cè)定并且在尿中排泄的鈉和/或鉀離子的濃度通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)火焰光度法測(cè)定。為了獲得足夠量的尿，實(shí)驗(yàn)開始時(shí)通過(guò)胃飼管給動(dòng)物服用限定量的水(一般地10ml/公斤體重)。實(shí)驗(yàn)開始前和實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，測(cè)定個(gè)體動(dòng)物的體重。
與溶劑的對(duì)照服用相比，口服后根據(jù)本發(fā)明的化合物導(dǎo)致排尿增加，其主要由于增加的水排泄(促排水作用(aquaresis))。
C.藥物組合物的應(yīng)用實(shí)施例 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槿缦滤幬镏苿? 片 組合物 100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(國(guó)產(chǎn))，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司，Ludwigshafen，德國(guó))和2mg硬脂酸鎂。
片重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
生產(chǎn) 根據(jù)本發(fā)明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中5％溶液(w/w)造粒。干燥后，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物用用普通壓片機(jī)(片尺寸參見(jiàn)以上)壓縮。作為指導(dǎo)原則，15kN的壓力用于壓縮。
可口服的懸浮液 組合物 1000mg根據(jù)發(fā)明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg

(來(lái)自FMC公司的黃原膠，賓夕法尼亞，美國(guó))和99g水。
10ml口服懸浮液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。
生產(chǎn) Rhodigel懸浮于乙醇中，并且向懸浮液中添加根據(jù)本發(fā)明的化合物。伴隨攪拌添加水?；旌衔飻嚢璐蠹s6小時(shí)直到Rhodigel溶脹完成。
可口服的溶液 組合物 500mg根據(jù)本發(fā)明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相當(dāng)于具有100mg根據(jù)本發(fā)明的化合物的單劑量。
生產(chǎn) 根據(jù)本發(fā)明的化合物伴隨攪拌懸浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。繼續(xù)攪拌過(guò)程直到根據(jù)本發(fā)明的化合物完全的溶解。
體內(nèi)溶液 根據(jù)本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解性的濃度溶于生理相容的溶劑(例如等滲氯化鈉溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。溶液無(wú)菌-過(guò)濾并裝入無(wú)菌的和無(wú)熱原的注射容器。
權(quán)利要求
1.具有下式(I)的化合物
其中
A代表N或者C-R4，其中
R4意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基或者(C2-C6)炔基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，氧代，三氟甲基，(C3-C7)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中
(i)(C3-C7)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
(ii)苯基可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代，
(iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C6)烷基或者(C3-C7)環(huán)烷基，在其中
(C1-C6)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氨基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧羰基取代，和
(C3-C7)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，和/或
(iv)R11和R12以及R14和R15分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4-7元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，或者
R1代表(C3-C7)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代，
R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基團(tuán)取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羥基-(C1-C4)-烷基和(C1-C4)烷基硫代范圍的基團(tuán)取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中
m意思是數(shù)字1，2或者3和
R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基
或者
兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起
形成-(CH2)n-橋，在其中
n意思是數(shù)字2，3，4或者5，
或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)，
兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中
p意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的，或者
L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0，1或者2
R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中
R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基
或者
R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中r意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R19，在其中R19表示氫或者(C1-C4)烷基，
R7A意思是氫，氟，(C1-C4)烷基或者或者(C1-C4)烷氧基，
R7B意思是氫，氟，(C1-C4)烷基，羥基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中
R20，R21，R22，R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基
或者
R21和R22以及R24和R25分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N，O和S的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中s意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R26，在其中
R26表示氫或者(C1-C4)烷基，
其中，當(dāng)基團(tuán)-CR7AR7B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R7A和R7B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的，或者
L2代表具有下式的基團(tuán)
在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
x意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，-S-或者＞N-R27，在其中R27表示氫或者(C1-C4)烷基，和
R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思，
R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)三個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基亞硫?；?C1-C4)烷基磺?；?，二-(C1-C4)烷基氨基和苯基的基團(tuán)取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
或者基團(tuán)
L2-R3一起形成具有下式的基團(tuán)
在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
D意思是CH2或者O，
E意思是NH，N-CH3，O或者S，
t意思是數(shù)字0或者1，
R8意思是選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基，
u意思是數(shù)字0，1或者2，
其中，當(dāng)取代基R8出現(xiàn)若干次時(shí)，它的意思可以是相同的或者不同的，和
R9意思是氫或者(C1-C4)烷基，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羥基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)環(huán)烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C7)環(huán)烷基，
在其中，所說(shuō)的環(huán)烷基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代，
和
苯基基團(tuán)最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，R2代表苯基，萘基，噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基或者苯并呋喃基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中
m意思是數(shù)字1，2或者3
和
R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基
或者
兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)n橋，在其中
n意思是數(shù)字2，3，4或者5，
或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)，
兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中
p意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的，或者
L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-或者*-CR6AR6B(CR7AR7B)-O-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0，1或者2
R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，
或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中r意思是數(shù)字2，3，4或者5，和
R7A和R7B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基，
其中，當(dāng)基團(tuán)-CR7AR7B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R7A和R7B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的，
R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)三個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二-(C1-C4)烷基氨基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
或者基團(tuán)
L2-R3一起形成具有下式的基團(tuán)
在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
D意思是CH2或者O，
E意思是NH，N-CH3，O或者S，
t意思是數(shù)字0或者1，
R8意思是選自鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基，
u意思是數(shù)字0，1或者2，
其中，當(dāng)取代基R8出現(xiàn)若干次時(shí)，它的意思可以是相同的或者不同的，和
R9意思是氫或者(C1-C4)烷基，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，氧代，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-NR11R12，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中
(i)(C3-C6)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
(ii)苯基可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷氧基甲基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代，
(iii)R10，R11，R12，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，其中
(C1-C4)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氨基，羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
和
(C3-C6)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，和/或
(iv)R11和R12以及R14和R15分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基和/或氨基取代，
或者
R1代表(C2-C6)鏈烯基，其可以被羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
或者
代表(C3-C6)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基，氨基和/或氧代取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基和苯基的基團(tuán)取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代，
L1代表具有式-CR5AR5B-的基團(tuán)，在其中
R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者(C1-C4)烷基，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0或者1，
R6A意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，(C1-C4)烷基和/或三氟甲基取代，或者意思是具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中
R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基或者
R17和R18連同它們連接的氮原子可以形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O范圍的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中
r意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，
R7A意思是氫，氟或者(C1-C4)烷基，
R7B意思是氫，氟，(C1-C4)烷基，羥基-(C1-C4)烷基或者具有式-OR20，-NR21R22，-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中
R20，R21，R22，R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基
或者
R21和R22以及R24和R25分別成對(duì)地連同它們連接的氮原子可以形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含來(lái)自N和O范圍的其它雜原子和最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，或者
R7A和R7B一起形成氧代基或者
R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中s意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，或者
L2代表具有下式的基團(tuán)
在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
x意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，和
R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思，和
R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以一-三次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代，(C1-C4)烷基磺?；?，二-(C1-C4)烷基氨基和苯基的基團(tuán)取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1或者2具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氫或者(C1-C4)烷基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以被羥基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C6)環(huán)烷基或者苯基取代，或者代表(C3-C6)環(huán)烷基，
在其中，所說(shuō)的環(huán)烷基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羥基和/或氨基取代，
和
苯基基團(tuán)可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，R2代表苯基，萘基，噻吩基或者苯并噻吩基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
L1代表具有式-(CR5AR5B)m-的基團(tuán)，在其中
m意思是數(shù)字1，2或者3
和
R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者甲基
或者
兩個(gè)與相同的碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)n橋，在其中
n意思是數(shù)字2，3，4或者5，
或者，當(dāng)m代表數(shù)字2或者3時(shí)，
兩個(gè)與相鄰的(1，2-或2，3-)或者不相鄰的(1，3-)碳原子結(jié)合的基團(tuán)R5A和/或R5B彼此連接并且一起形成-(CH2)p橋，在其中p意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中，當(dāng)基團(tuán)-CR5AR5B-出現(xiàn)若干次時(shí)，R5A和R5B各自的意思在每一種情況下可以是相同的或者不同的，或者
L1代表具有下式的基團(tuán)
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CH2)q-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0或者1，
R6A意思是氫或者甲基，
R6B意思是氫，(C1-C4)烷基，三氟甲基或者(C3-C6)環(huán)烷基，
或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中r意思是數(shù)字2，3，4或者5，和
R3代表苯基，萘基或者具有最高達(dá)兩個(gè)來(lái)自N，O和/或S的雜原子的5到10-元雜芳基，其每一個(gè)可以最高達(dá)三次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和/或苯基取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被鹵素，氰基，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1或者3具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者C-R4，在其中
R4意思是氫或者甲基，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基，苯基，-OR10，-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14R15的基團(tuán)取代，在其中
(i)(C3-C6)環(huán)烷基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，
(ii)苯基可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，氨基羰基，一-(C1-C4)烷基氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代，
和
(iii)R10，R13，R14和R15在各自單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)互相獨(dú)立地意思是氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基，其中
(C1-C4)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被羥基，(C1-C4)烷氧基，羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
和
(C3-C6)環(huán)烷基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，羥基和/或(C1-C4)烷氧基取代，或者
R1代表(C2-C6)鏈烯基，其可以被羥基羰基和/或(C1-C4)烷氧基羰基取代，
或者
代表(C3-C6)環(huán)烷基，其可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和/或羥基取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代，
L1代表具有式-CR5AR5B-的基團(tuán)，在其中
R5A和R5B互相獨(dú)立地意思是氫或者甲基，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0或者1，
R6A意思是氫或者甲基，
R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-OR16或者-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中
R16，R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基
或者
R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子，
或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中
r意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，
R7A意思是氫，氟或者甲基，
R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中
R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基或者
R24和R25連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中
s意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，或者
L2代表具有下式的基團(tuán)
在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
x意思是數(shù)字1，2，3或者4，
其中環(huán)的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，和
R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思，和
R3代表苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或者異喹啉基，其每一個(gè)可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，(C1-C4)烷基硫代和苯基的基團(tuán)取代，
在其中，最后提出的苯基基團(tuán)本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1-5之一項(xiàng)具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者CH，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，羥基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，(C3-C6)環(huán)烷基和苯基的基團(tuán)取代，
其中苯基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，(C1-C4)烷基，三氟甲基，羥基甲基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲氧基，羥基羰基，氨基羰基和二-(C1-C4)烷基氨基羰基的基團(tuán)取代，或者
R1代表(C2-C4)鏈烯基或者(C3-C6)環(huán)烷基，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，溴，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團(tuán)取代，
L1代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH2CH2-，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0或者1，
R6A意思是氫或者甲基，
R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中
R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，(C1-C4)烷基或者(C3-C6)環(huán)烷基
或者
R17和R18連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子，
或者
R6A和R6B彼此連接并且一起形成-(CH2)r橋，在其中r意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，
R7A意思是氫，氟或者甲基，
R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中
R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫或者(C1-C4)烷基
或者
R24和R25連同它們連接的氮原子形成4到6-元雜環(huán)，其可以包含作為另外的雜原子的氧原子，
或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中
s意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，或者
L2代表具有下式的基團(tuán)
，其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
x意思是數(shù)字1，2，3或者4
和
R6B和R7B每一個(gè)具有上述意思，和
R3代表苯基或者吡啶基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，(C1-C4)烷基，三氟甲基，(C1-C4)烷氧基和三氟甲氧基的基團(tuán)取代，或者代表萘基，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1-6之一項(xiàng)具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者CH，
R1代表(C1-C6)烷基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氧代，羥基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，環(huán)丙基和苯基的基團(tuán)取代，
其中苯基本身可以最高達(dá)二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，氰基，甲基，羥基甲基，甲氧基，羥基羰基，氨基羰基和二甲基氨基羰基的基團(tuán)取代，或者
R1代表乙烯基，烯丙基或者環(huán)丙基，
R2代表苯基或者噻吩基，其可以一-二次地、相同地或者不同地被選自氟，氯，甲基和甲氧基的基團(tuán)取代，
L1代表-CH2-，
L2代表具有式*-CR6AR6B-(CR7AR7B)q-的基團(tuán)，在其中
*意思是與酰胺基團(tuán)的N原子的結(jié)合位置，
q意思是數(shù)字0或者1，
R6A意思是氫或者甲基，
R6B意思是氫，甲基，三氟甲基或者具有式-C(＝O)-NR17R18的基團(tuán)，在其中
R17和R18互相獨(dú)立地表示氫，甲基，乙基或者環(huán)丙基或者
R17和R18連同它們連接的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或者嗎啉環(huán)，或者
R6A和R6B彼此連接在一起并且連同它們連接的碳原子形成具有下式的基團(tuán)
或者
R7A意思是氫，氟或者甲基，
R7B意思是氫，氟，甲基或者具有式-C(＝O)-OR23或者-C(＝O)-NR24R25的基團(tuán)，在其中
R23，R24和R25互相獨(dú)立地表示氫，甲基或者乙基
或者
R24和R25連同它們連接的氮原子形成氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌啶或者嗎啉環(huán)，或者
R7A和R7B一起形成氧代基
或者
R7A和R7B彼此連接并且一起形成-(CH2)s橋，在其中
s意思是數(shù)字2，3，4或者5
并且橋的一個(gè)CH2基團(tuán)可以換成-O-，或者
L2代表具有下式的基團(tuán)
和
R3代表苯基，其可以一或者二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求書1-6之一項(xiàng)具有式(I)的化合物，其中
A代表N或者CH，
R1代表(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙基，環(huán)丙基，環(huán)己基甲基，芐基或者1-苯基乙基，
其中在所說(shuō)的芐基-和1-苯基乙基基團(tuán)中的苯環(huán)可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基或者三氟甲氧基取代，
R2代表苯基或者噻吩基，其每一個(gè)一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，溴，甲基和/或甲氧基取代，
L1代表-CH2-，-CH2CH2-或者-CH(CH3)-，
L2代表-CH2-，-CH(CH3)-或者-CH(CH3)2-，
和
R3代表苯基，其一或二次地、相同地或者不同地被氟，氯，三氟甲基和/或三氟甲氧基取代，或者代表1-萘基，
和其鹽，溶劑化物和鹽的溶劑化物。
9.生產(chǎn)如在權(quán)利要求1-8中定義的具有式(I)的化合物的方法，特征在于
[A]在惰性溶劑中，在活化羧酸官能團(tuán)下，具有下式(II)的化合物
其中A，L1，R1和R2各自具有權(quán)利要求1-8中所述的意思，
與具有下式(III)的化合物偶聯(lián)
R3-L2-NH2 (III)，
其中L2和R3具有權(quán)利要求1-8中所述的意思，或者
[B]在惰性溶劑中，在堿存在的條件下，具有下式(IV)的化合物
其中A，R1和R2各自具有權(quán)利要求1-8中所述的意思，
與具有下式(V)的化合物反應(yīng)
其中L1，L2和R3各自具有權(quán)利要求1-8中所述的意思，
和
X代表離去基團(tuán)，例如鹵素，甲磺酸根或者甲苯磺酸根，并且產(chǎn)生的具有式(I)的化合物任選用適當(dāng)?shù)?i)溶劑和/或(ii)堿或者酸轉(zhuǎn)化成它們的溶劑化物，鹽和/或該鹽的溶劑化物。
10.如權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)所定義的具有式(I)的化合物，其用于疾病的治療和/或預(yù)防。
11.如權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)中所定義的具有式(I)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心功能不全，高血容量性和等血容量性低鈉血癥，慢性間質(zhì)性肝炎，腹水，浮腫和加壓素分泌異常綜合征(SIADH)的藥物中的應(yīng)用。
12.包含如權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)所定義具有式(I)的化合物并結(jié)合惰性的、無(wú)毒的、藥理學(xué)可接受的添加劑的藥物。
13.包含如權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)中所定義的具有式((I)的化合物并結(jié)合一種或多種選自利尿藥，血管緊張素AII拮抗劑，ACE抑制劑，β受體阻斷劑，鹽皮質(zhì)素受體拮抗體，有機(jī)硝酸酯，NO供體和具有正性肌力作用的物質(zhì)的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或者13的藥物，其用于治療和/或預(yù)防急性和慢性心功能不全，高血容量性和等血容量性低鈉血癥，慢性間質(zhì)性肝炎，腹水，浮腫和加壓素分泌異常綜合征(SIADH)。
15.借助于有效量至少一種如在權(quán)利要求1-8之一項(xiàng)中定義的具有式(I)的化合物或者如在權(quán)利要求12-14之一項(xiàng)中定義的藥物，治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物身上的急性和慢性心功能不全，高血容量性和等血容量性低鈉血癥，慢性間質(zhì)性肝炎，腹水，浮腫和加壓素分泌異常綜合征(SIADH)的方法。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及新的、取代的4-芳基咪唑-2-酮和5-芳基-1，2，4-三唑酮，其生產(chǎn)方法，和其單獨(dú)或者以結(jié)合形式對(duì)于治療和/或預(yù)防疾病的應(yīng)用和其對(duì)于生產(chǎn)治療和/或預(yù)防疾病，特別是對(duì)于治療和/或預(yù)防心血管疾病的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D233/70GK101495458SQ200780027634
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2007年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者H·梅爾, E·本德, U·布魯格梅爾, I·夫拉梅, D·卡索斯, P·科爾霍夫, D·梅博姆, D·施奈德, V·沃林格, C·富斯特納, J·克爾德尼克, D·蘭格, E·普克, C·施梅克 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司