專利名稱：作為因子viia抑制劑的2－(2－羥基聯(lián)苯－3－基)－1h－苯并咪唑－5－甲脒衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa尤其是因子VIIa的新型抑制劑，包括這些抑制劑的藥物組合物，和使用這些抑制劑治療或預(yù)防血栓栓塞疾病的方法。還公開了制備這些抑制劑的方法。
技術(shù)狀況血栓形成起因于生物化學(xué)事件的復(fù)合順序，稱為凝血級聯(lián)。凝血中的觸發(fā)事件為循環(huán)中存在的絲氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)結(jié)合到組織因子(TF)，后者是一種在損傷或發(fā)炎后存在于血管表面上的受體。一旦結(jié)合到TF，因子VIIa就催化絲氨酸蛋白酶因子Xa的形成，其隨后在級聯(lián)中形成最終的蛋白酶-凝血酶。
血栓形成的臨床表現(xiàn)從發(fā)生在心臟主血管(冠狀脈管系統(tǒng))中的急性心肌梗死(AMI或心臟病發(fā)作)和不穩(wěn)定心絞痛(UA)到深靜脈血栓形成(DVT)，深靜脈血栓形成為下肢中血塊的形成，其經(jīng)常發(fā)生在臀部和膝的整形手術(shù)后，以及普通腹部外科手術(shù)和麻痹后。DVT的形成是肺栓塞(PE)發(fā)生的危險因素，其中在下肢中形成的部分血塊破碎并行進(jìn)到肺，它在那里阻塞血液的流動。不可預(yù)知的PE發(fā)生經(jīng)常導(dǎo)致致命的后果。血栓形成還可在全身普及，形成出現(xiàn)在整個脈管系統(tǒng)中的微塊。這種癥狀稱為彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，可為某些病毒性疾病如Ebola、某些癌癥、膿毒病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果。嚴(yán)重的DIC可由于凝固響應(yīng)的過度激活而導(dǎo)致凝血因子的急劇減少，這可能導(dǎo)致多器官功能衰竭、出血和死亡。
腦血管中血塊的形成或栓塞是導(dǎo)致缺血性卒中的關(guān)鍵事件。導(dǎo)致卒中的觸發(fā)因素是心房纖維性顫動或心臟心房的反常節(jié)律和動脈粥樣硬化，然后在從心臟引到腦(頸動脈)的主動脈中形成血栓。在美國，每年超過600000個體患有卒中。這些卒中受害者的三分之二遭受一定程度的勞動能力喪失，三分之一遭受永久和嚴(yán)重的勞動能力喪失。因此，需要用于治療各種血栓形成癥狀的抗血栓形成藥。本發(fā)明滿足了這種和相關(guān)需要。
發(fā)明概述在一個方面，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為-N-或-CR5-，其中R5為氫、烷基或鹵，條件是X1、X2、X3和X4中不超過3個為-N-；R1為氫、烷基、鹵、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵；R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、-(亞烷基)-四唑-5-基、羥基烷基羰基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒍榛被酋；?NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO3H、-(亞烷基)-SO3H、-CONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R8為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R10為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羥基烷氧基、-O-(CH2CH2-O)n-ORb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫或烷基)、-NHCO-(亞烷基)-Ra(其中Ra為羥基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定義)、-OPO3H2或-(亞烷基)-OPO3H2；Rx為氫、烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；⒒蛳趸?；Ry為氫、烷基或鹵；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰基烷基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、亞氨基甲酞基(carbamimidoyl)、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被?、烷基磺?；被榛⑼檠趸酋；被?、烷氧基磺酰基氨基烷基、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、?；?、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)，或芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、?；⒎蓟螓u代烷基；和該化合物的單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、或它們的可藥用鹽，條件是當(dāng)R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、-(亞烷基)-四唑-5-基、-CONR7R8(其中R7為氫或烷基，R8為氫或烷基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9和R10與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；并且Rz為氫、烷基、鹵代烷基、鹵、硝基、烷氧基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23為烷基)、亞氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷硫基、脲基、-NHC(S)NH2或雜環(huán)氨基時，則Rx為羥基或羥基烷基。
在一個方面，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為-N-或-CR5-，其中R5為氫、烷基或鹵，條件是X1、X2、X3和X4中不超過3個為-N-；R1為氫、烷基、鹵、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵；R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、草酰基、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO3H、-(亞烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦?；榛?，R8為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛被然榛?、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10或-(亞烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦酰基烷基，R10為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基、或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羥基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亞烷基)-Ra(其中Ra為羥基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R9如上面所定義)、-OPO3H2或-(亞烷基)-OPO3H2；Rx為氫、烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒍榛被酋；⒒蛳趸?；Ry為氫、烷基或鹵；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、亞氨基甲酞基、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被⑼榛酋；被榛?、烷氧基磺?；被⑼檠趸酋；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R14和R15與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R16和R17與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；⒎蓟?、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、酰基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)、或芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或鹵代烷基；和該化合物的單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、或它們的可藥用鹽，條件是當(dāng)R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、-CONR7R8(其中R7為氫或烷基，R8為氫或烷基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9和R10與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；并且Rz為氫、烷基、鹵代烷基、鹵、硝基、烷氧基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23為烷基)、亞氨基甲酞基、烷基磺?；被⑼榱蚧?、脲基、-NHC(S)NH2或雜環(huán)氨基時，則Rx為羥基或羥基烷基。
在第二方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括可藥用載體和治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽。藥物組合物可包含式I化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
在第三方面，本發(fā)明涉及治療受因子VIIa、IXa、Xa和/或XIa、優(yōu)選VIIa調(diào)節(jié)的動物疾病的方法，該方法包括對所述動物施用含可藥用載體和治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。藥物組合物可包含式I化合物的單獨(dú)立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。疾病優(yōu)選為血栓栓塞疾病、或癌癥、或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，更優(yōu)選為血栓栓塞疾病。
在第四方面，本發(fā)明涉及治療動物中血栓栓塞疾病的方法，該方法包括對所述動物聯(lián)合施用含可藥用載體和治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽的藥物組合物和另外的抗凝血藥，另外的抗凝血藥獨(dú)立選自凝血酶抑制劑、因子IXa抑制劑、因子Xa抑制劑、Aspirin和Plavix。
在第五方面，本發(fā)明涉及抑制生物樣品(例如存儲的血液制品和樣品)凝固的方法，包括施用式I的化合物或其可藥用鹽。
在第六方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療動物中血栓栓塞疾病或癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。疾病優(yōu)選為血栓栓塞疾病。
在第七方面，本發(fā)明涉及式II的中間體
其中R1、R2、R3、Rx、Ry和Rz如本文式I化合物中范圍最廣的術(shù)語所定義。
在第八方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，在式I中X1為-N-，該方法包括使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng) 其中R13為氫；任選地修飾R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基團(tuán)中的任何一個；任選地分離單獨(dú)異構(gòu)體；任選地制備酸加成鹽；和任選地制備游離堿。
在第九方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，在式I中X1為-CH-且R13為氫，該方法包括使式IV的化合物與式V的化合物反應(yīng)
其中X2、X3、X4如發(fā)明概述中所定義，PG1為合適的氨基保護(hù)基團(tuán)； 其中R1、R2、R3、Rx、Ry和Rz如發(fā)明概述中所定義，PG為合適的羥基保護(hù)基團(tuán)； 任選地移去氨基和/或羥基保護(hù)基團(tuán)；將氰基轉(zhuǎn)化為亞氨基甲酞基基團(tuán)；任選地移去氨基和/或羥基保護(hù)基團(tuán)；任選地修飾R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基團(tuán)中的任何一個；任選地分離單獨(dú)異構(gòu)體；任選地制備酸加成鹽；和任選地制備游離堿。
發(fā)明詳述定義除非另外指明或用于命名化合物，本說明書和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語意在具有下面所定義的含義。
“烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構(gòu)形式)、戊基(包括所有異構(gòu)形式)等。
“亞烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“亞烯基”是指包含一個或兩個雙鍵的具有2至6個碳原子的直鏈二價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、2-甲基亞丙烯基等。
“烷硫基”是指基團(tuán)-SR，其中R為上面所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括所有異構(gòu)形式)、丁硫基(包括所有異構(gòu)形式)等。
“氨基”是指基團(tuán)-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如-NH2、甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙?；被取?br> “?；笔侵富鶊F(tuán)-COR’，其中R’為本文所定義的烷基、烷氧基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基，例如乙酰基、三氟乙?；?、羥基甲基羰基等。
“氨基磺?；被颉鞍被酋！笔侵富鶊F(tuán)-SO2NH2。
“烷基氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2NHR，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指基團(tuán)-SO2R，其中R為上面所定義的烷基，例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正-或異-丙基磺?；取?br> “烷基磺酰基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-SO2R，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲基磺?；谆⒁一酋；谆?、正-或異-丙基磺酰基乙基等。
“烷基磺?；被笔侵富鶊F(tuán)-NHSO2R，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲基磺?；被?、乙基磺?；被⒄?或異-丙基磺?；被取?br> “烷基磺?；被榛笔侵富鶊F(tuán)-(亞烷基)-NHSO2R，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲基磺?；被谆?、乙基磺酰基氨基甲基、正-或異-丙基磺?；被一?。
“烷氧基磺?；被笔侵富鶊F(tuán)-NHSO2R，其中R為如本文所定義的烷氧基，例如甲氧基磺酰基氨基、乙氧基磺?；被?。
“烷氧基磺酰基氨基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-NHSO2R，其中R為如本文所定義的烷氧基，例如甲氧基磺?；被谆⒁已趸酋；被谆?。
“烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正-、異-或叔-丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指基團(tuán)-COOR，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-COOR，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一個烷氧基、優(yōu)選一個或兩個烷氧基取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，烷氧基如上面所定義，例如2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“氨基烷基”是指被至少一個、優(yōu)選一個或兩個-NRR’取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如氨基甲基、甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙?；被?。
“氨基羧基烷基”是指被一個-NRR’和-COOH取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如1-氨基-1-羧基戊基等。
“氨基羰基羧基烷基”是指被一個-CONRR’和-COOH取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如1-氨基羰基-1-羧基戊基等。
“氨基羰基烷基”是指被一個或兩個-CONRR’取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙?；被驶?。
“烷氧基烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為如上面定義的烷氧基烷基，例如2-甲氧基乙氧基、1-、2-或3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基等。
“氨基烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為如上面定義的氨基烷基，例如2-氨基乙氧基、1-、2-或3-甲基氨基丙氧基等。
“氨基羰基”或“氨基甲?；笔侵富鶊F(tuán)-CONH2。
“氨基羰基烷氧基”是指基團(tuán)-O-亞烷基-CONRR’，其中R和R’獨(dú)立地為氫或如上面所定義的烷基，例如2-氨基羰基乙氧基、氨基羰基甲氧基等。
“氨基羰基烷基”是指基團(tuán)-亞烷基-CONH2，例如氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、1-、2-或3-氨基羰基丙基等。
“烷脲基”是指基團(tuán)-NRCONHR’，其中R為氫或烷基，R’為烷基，例如甲基脲基甲基等。
“烷脲基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-NRCONHR’，其中R為氫或烷基，R’為烷基，例如甲基脲基甲基等。
“芳基”是指具有6至12個環(huán)原子的一價單環(huán)或雙環(huán)芳基，并任選地獨(dú)立被一個或多個取代基取代，取代基優(yōu)選為一個、兩個或三個取代基，選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、鹵、硝基、-COR(其中R為烷基)、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羧基或-COOR，其中R為烷基。代表性例子包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、1-萘基、2-萘基和它們的衍生物。
“芳基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2R，其中R為如上面所定義的芳基，例如苯基磺?；?。
“芳烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-R，其中R為如上面所定義的芳基，例如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“烷氧基亞氨基甲酞基”是指基團(tuán)-C(＝NH)NHOR或-C(＝NOR)NH2，其中R為如上面所定義的烷基，例如甲氧基亞氨基甲酞基。
“環(huán)烷基”是指具有3至6個碳原子的環(huán)狀飽和一價烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等，優(yōu)選環(huán)丙基。
“羧基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-COOH，例如羧基甲基、羧基乙基、1-、2-或3-羧基丙基等。
“羧基烷氧基”是指基團(tuán)-O-(亞烷基)-COOH，例如羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
“亞氨基甲酞基”是指基團(tuán)-C(＝NH)NH2，或它的被護(hù)衍生物。
“氰基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-CN，例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基等。
“二烷基氨基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2NRR’，其中R和R’獨(dú)立地為如上所定義的烷基，例如二甲基氨基磺?；?、甲基乙基氨基磺?；?。
“二烷基脲基”是指基團(tuán)-NRCONR’R”，其中R為氫或烷基，R’和R”獨(dú)立地為烷基，例如二甲基脲基等。
“二烷基脲基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-NRCONR’R”，其中R為氫或烷基，R’和R”獨(dú)立地為烷基，例如二甲基脲基甲基等。
“胍基烷基”是指被至少一個、優(yōu)選一個或兩個-NRC(NRR’)NRR’取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如胍基甲基、N’-甲基氨基乙基、2-(N’，N’，N”，N”-四甲基-胍基)-乙基等。
“鹵”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵原子優(yōu)選1至3個鹵原子取代的烷基，鹵原子優(yōu)選氟或氯，所述鹵代烷基包括被不同鹵取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2等。
“鹵代烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為如上所定義的鹵代烷基，例如-OCH2Cl、-OCF3、-OCHF2等。
“鹵代烷硫基”是指基團(tuán)-SR，其中R為如上所定義的鹵代烷基。
“鹵代烷基磺?；笔侵富鶊F(tuán)-SO2R，其中R為如上所定義的鹵代烷基。
“羥基烷基”是指被1至4個羥基取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，條件是如果存在兩個羥基，則它們兩個不在同一個碳原子上。代表性例子包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
“羥基烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R為如上所定義的羥基烷基，例如2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基等。
“羥基烷基羰基”是指基團(tuán)-COR，其中R為如上所定義的羥基烷基。代表性例子包括但不限于羥基甲基羰基、2-羥基乙基羰基等。
“羥基烷氧基烷基氨基羰基”是指基團(tuán)-CONH-(亞烷基)-O-(亞烷基)OH，其中亞烷基如上面所定義，例如-CONH-(CH2)2-O-(CH2)2OH等。
“雜環(huán)烷基”是指具有3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和一價環(huán)基，其中一個或兩個環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0至2的整數(shù)，其余環(huán)原子為C。雜環(huán)烷基環(huán)可任選地被一個或多個取代基優(yōu)選一個或兩個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、3，5，6-三羥基-2-羥基甲基-四氫吡喃-3-基、4，5-二羥基-2-羥基甲基-6-(4，5，6-三羥基-2-羥基甲基-四氫吡喃-3-基氧)-四氫吡喃-3-基、雜芳烷基、鹵、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、鹵、氰基、羧基、-COOR(其中R為如上所定義的烷基)或-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基)、或它們的被護(hù)衍生物。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基和硫代嗎啉基。
“雜環(huán)烷基羰基”是指基團(tuán)-COR，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、4-嗎啉基羰基、1-哌嗪基羰基、2-四氫吡喃基羰基、和4-硫代嗎啉基羰基、及其衍生物。
“雜環(huán)烷基羰基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-COR，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-嗎啉基羰基乙基、1-哌嗪基羰基甲基和它們的衍生物。
“雜環(huán)烷基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-R，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”包括但不限于吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-嗎啉-1-基乙基、哌嗪-1-基乙基和它們的衍生物。
“雜環(huán)烷基烷基氨基羰基”是指基團(tuán)-CONH-(亞烷基)-R，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基氨基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基乙基-氨基羰基、1-哌啶基乙基-氨基羰基、4-嗎啉基乙基羰基、1-哌嗪基乙基氨基羰基和4-硫代嗎啉基丙基氨基羰基，和它們的衍生物。
“雜芳基”是指具有5至10個環(huán)原子的一價單環(huán)或雙環(huán)芳基，包含一個或多個優(yōu)選一個或兩個選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子為碳。雜芳環(huán)任選地被一個或多個取代基優(yōu)選一個或兩個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、胍基烷基、鹵、硝基、氰基、氨基、烷基或二烷基氨基、羥基、羧基、或-COOR，其中R為如上所定義的烷基。更具體地說，術(shù)語“雜芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、哌嗪、嘧啶、哌啶、惡唑、異惡唑、苯并惡唑、喹啉、異喹啉、苯并吡喃基、和噻唑基。
“雜芳基磺酰基”是指基團(tuán)-SO2R，其中R為如上所定義的雜芳基，例如吡啶基磺?；⑦秽酋；取?br> “雜芳烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-R，其中R為如上所定義的雜芳基，例如吡啶基甲基、呋喃基甲基、吲哚基甲基、嘧啶基甲基等。
“雜環(huán)氨基”是指具有3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和一價環(huán)基，其中一個或兩個環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0到2的整數(shù)，其余環(huán)原子為C，條件是至少一個雜原子為氮，并且其中一個或兩個碳原子任選地被羰基取代。雜環(huán)氨基環(huán)可任選地被一個或多個取代基、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、鹵、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、鹵、氰基、羧基、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基)、或-COOR，其中R為如上所定義的烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)氨基”包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和硫代嗎啉基，和它們的衍生物。
“羥基亞氨基甲酞基”是指基團(tuán)-C(＝NH)NHOH或-C(＝NOH)NH2。
本發(fā)明還包括式I化合物的前藥。術(shù)語“前藥”用于代表共價鍵合的載體，當(dāng)前藥被施用于哺乳動物患者時，其能釋放出式I的活性成分?；钚猿煞值尼尫虐l(fā)生在體內(nèi)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備前藥。這些技術(shù)通常修飾給定化合物中適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)。但是，這些修飾官能團(tuán)通過常規(guī)處理或在體內(nèi)又再生最初的官能團(tuán)。式I化合物的前藥包括如下化合物，其中羥基、亞氨基甲酞基、胍基、氨基、羧酸基或類似基團(tuán)被修飾。前藥的例子包括但不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、式I化合物中羥基官能團(tuán)的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。式I化合物的前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還包括式I化合物的衍生物和被護(hù)衍生物。例如，當(dāng)式I的化合物包含可氧化氮原子時(例如當(dāng)式I的化合物包含吡啶、氨基、烷基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或二烷基氨基時)，可通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法將氮原子轉(zhuǎn)化為N-氧化物。
同樣，當(dāng)式I的化合物包含基團(tuán)如羥基、羧基、羰基、硫羥基或任何包含氮原子的基團(tuán)時，也可用合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)這些基團(tuán)。合適保護(hù)基團(tuán)的綜合列表可在T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，其公開內(nèi)容被全文引入本文以供參考?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備式I化合物的被護(hù)衍生物。
化合物的“可藥用鹽”是指可藥用的并具有所需的母體化合物藥理學(xué)活性的鹽。這種鹽包括酸加成鹽，用無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有機(jī)酸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或通過如下形成的鹽，當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代或與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等配合。應(yīng)認(rèn)識到可藥用鹽是無毒性的。關(guān)于合適可藥用鹽的更多信息可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985中找到，該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
本發(fā)明的化合物可具有非對稱中心。包含非對稱取代原子的本發(fā)明化合物可以以旋光或外消旋形式分離。本領(lǐng)域中都知道如何制備旋光形式，如通過材料拆分。許多烯烴的幾何異構(gòu)體、C＝C雙鍵等可存在于本文描述的化合物中，本發(fā)明考慮了所有這類穩(wěn)定的異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體被描述，并可分離為異構(gòu)體的混合物或分開的異構(gòu)體形式。結(jié)構(gòu)(代表式I的化合物)的全部手性、對應(yīng)異構(gòu)、非對映、外消旋形式和全部幾何異構(gòu)形式都是計劃中的，除非特別指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。
式I的某些化合物以互變異構(gòu)平衡形式存在。作為互變異構(gòu)體存在的式I的化合物在本申請中作為一種可能的互變異構(gòu)體被命名、說明或另外描述。但是，應(yīng)認(rèn)識到，所有可能的互變異構(gòu)體都意在被這些命名、說明和描述所包括，并在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在式I的化合物中，基團(tuán)-C(＝NR13)NH2可互變異構(gòu)到-C(＝NH)NHR13基團(tuán)。另外，本文使用的術(shù)語“烷基”包括所述烷基的所有可能異構(gòu)形式，雖然只描述了幾個例子。此外，當(dāng)環(huán)基如芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基被取代時，它們包括所有的位置異構(gòu)體，雖然只描述了幾個例子。
“氧代雜環(huán)烷基”是指具有3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和(條件是非芳族)一價環(huán)基，其中一個或兩個環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0到2的整數(shù)，其余環(huán)原子為C，其中一個或兩個碳原子被橋氧(C＝O)基團(tuán)取代。氧代雜環(huán)烷基環(huán)可任選地被一個或多個取代基優(yōu)選一個或兩個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、鹵、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、烷氧基、氰基、羧基、或-COOR，其中R為如上所定義的烷基。更具體地說，術(shù)語“雜環(huán)烷基”包括但不限于2-或3-氧代吡咯烷-1-基、2，3或4-氧代哌啶基、3-氧代嗎啉基、2-氧代-哌嗪基、2-氧代四氫吡喃基、3-氧代硫代嗎啉基、2-咪唑烷酮、和它們的衍生物。
“氧代雜環(huán)烷基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-R，其中R為如上面所定義的氧代雜環(huán)烷基烷基，例如，更具體地說，術(shù)語“氧代雜環(huán)烷基烷基”包括但不限于2-或3-氧代吡咯烷-1-基-(甲基、乙基或丙基)、2，3或4-氧代哌啶基-1-基-(甲基、乙基或丙基)、3-氧代嗎啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)、2-氧代-哌嗪基-1-基-(甲基、乙基或丙基)、2-氧代四氫吡喃-3-基-(甲基、乙基或丙基)、3-氧代硫代嗎啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)、2-咪唑烷酮-1-基-(甲基、乙基或丙基)、和它們的衍生物。
“任選的”或“任選地”是指其后描述的事件或情況可能但不是一定會發(fā)生，而且該描述包括事件或情況發(fā)生的情形和未發(fā)生的情形。例如，“任選地被烷基單取代或雙取代的雜環(huán)烷基”是指烷基可能但不是一定存在，該描述包括雜環(huán)烷基被烷基單取代或雙取代的情形和雜環(huán)烷基未被烷基取代的情形。
“可藥用載體或賦形劑”是指在制備藥物組合物中使用的載體或賦形劑通常是安全、無毒的，既不是生物學(xué)上也不是其它方面所不需要的，包括獸醫(yī)應(yīng)用以及人藥物應(yīng)用可接受的載體或賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的“可藥用載體/賦形劑”既包括一種又包括一種以上的這種賦形劑。
“磷酸烷基”是指被至少一個、優(yōu)選一個或兩個-P(O)(OH)2取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，例如磷酸甲基、2-磷酸乙基、1-甲基-2-磷酸乙基、1，3-雙磷酸丙基等。
“磺基烷基”是指被至少一個、優(yōu)選一個或兩個-SOOH取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，例如磺甲基、2-磺乙基、1-甲基-2-磺乙基、1，3-二磺基丙基等。
“治療”疾病包括(1)預(yù)防疾病，也就是使可能暴露于或傾向于疾病但還沒有患病或表現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動物不會出現(xiàn)疾病的臨床癥狀，(2)抑制疾病，也就是停滯或降低疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)減輕疾病，也就是使疾病或其臨床癥狀消退。
“治療有效量”是指當(dāng)施用于哺乳動物治療疾病時，式I化合物的量足以實(shí)現(xiàn)這種疾病的治療。“治療有效量”將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和要被治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。
“硫脲基”是指基團(tuán)-NRC(S)NR’R”，其中R、R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基。
“硫脲基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-NRC(S)NR’R”，其中亞烷基如上面所定義。代表性例子包括但不限于硫脲基甲基、硫脲基乙基等。
“三甲銨基烷基”是指被一個-N+(CH3)取代的具有1至6個碳原子的直鏈一價烴基或具有3至6個碳原子的支鏈一價烴基，例如三甲銨基甲基、2-氨基乙基等。
“脲基”是指基團(tuán)-NHCONH2。
“脲基烷基”是指基團(tuán)-(亞烷基)-NHCONH2，其中亞烷基如上面所定義。代表性例子包括但不限于脲基甲基、脲基乙基等。
本發(fā)明的化合物編號如下
下面表I中公開了式I的典型化合物，其中R1、R2和Ry為氫，X1為-N-，X2、X3和X4為碳。
表I
下表中，Cpd.#表示化合物編號。














下面表II中公開了式I的典型化合物，其中R1、R2和Ry為氫，X2為-N-，X1、X3和X4為碳。
表II
式I的化合物和其制備中使用的中間體和原料通常按AutoNom 4.0(Beilstein Information Systems，Inc.)命名。
優(yōu)選實(shí)施方案盡管在發(fā)明概述中描述了本發(fā)明的最廣泛定義，但式I的某些化合物是優(yōu)選的。例如(I)一組優(yōu)選的化合物用式Ia表示
其中R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羥基烷基或膦?；榛?，R8為氫、烷基、烷氧基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、膦?；榛?、磺基烷基、三甲銨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羥基烷基或膦?；榛?，R10為氫、烷基、烷氧基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、膦酰基烷基、磺基烷基、三甲銨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、或-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)，其中包括R3的任何環(huán)任選地被一個至六個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基烷基、胍基烷基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；和Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺?；榛⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；啺被滋?、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被?、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺?；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R14和R15與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R16和R17與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、?；⑼檠趸驶?、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)，或芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、?；螓u代烷基；或它們的可藥用鹽。
(a)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的化合物組在于其中R3為氫。
(b)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為鹵，優(yōu)選氯或氟，更優(yōu)選氟。
(c)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為-SO2NHCOR6，其中R6如發(fā)明概述中其最廣泛的術(shù)語所定義。優(yōu)選R6為烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基。更優(yōu)選R3為氨基磺?；?、乙酰基氨基磺?；?、2-苯基乙基羰基氨基磺酰基、苯基羰基氨基磺酰基、3-苯基丙基羰基氨基磺?；?、芐基羰基氨基磺酰基、2-(3，4-二氯苯基)乙基羰基氨基磺酰基、2-吡啶-3-基乙基羰基氨基磺?；?、2-哌啶-3-基乙基羰基氨基磺酰基。甚至更優(yōu)選R3為乙?；被酋；?br> (d)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為-CONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，R8為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。優(yōu)選R7為氫或烷基，R8為氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基，該雜環(huán)烷基氨基任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。更優(yōu)選地，R7和R8與它們連接的氮原子一起形成任選取代的雜環(huán)烷基氨基。甚至更優(yōu)選地，R3為氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-嗎啉-4-基乙基氨基羰基、2-苯乙基氨基羰基、甲基氨基羰基、吡啶-2-基甲基氨基羰基、呋喃-2-基甲基氨基羰基、2-吡啶-4-基乙基氨基羰基、2-吡啶-3-基乙基氨基羰基、2-吡啶-2-基乙基氨基羰基、吡啶-4-基甲基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基或噻唑烷-1-基羰基，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb的，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。特別地，R3為4-羥基哌啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、(2R)或(2S)-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-羧基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、二甲基氨基羰基、3RS-氨基羰基哌啶-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、2-(S)-羥基甲基吡咯烷-1-基羰基、3R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4S-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-氨基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4S-羥基吡咯烷-1-基羰基、2R-甲氧基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基或2R-羧基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基。
(e)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R10為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。
(f)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為鹵代烷基或鹵代烷氧基，優(yōu)選三氟甲基或三氟甲氧基。
(g)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為烷基或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基。
(h)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為四唑-5-基或四唑-5-基甲基。
(i)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為氨基磺?；蚨谆被酋；?，優(yōu)選氨基磺酰基。
(j)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為鹵、-CONR7R8(其中R7為氫或烷基，R8為氨基羰基烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，或-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫或烷基，R10為磺基烷基、羧基氨基烷基、銨基(ammonio)烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述取代基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。優(yōu)選R3為氟、2-嗎啉-4-基乙基氨基羰基甲基、2-磺乙基氨基羰基甲基、5-氨基-5-羧基戊基氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、2-銨基乙基氨基羰基甲基、氨基羰基。
(k)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為-CONR7R8、-CH2CONR9R10或-C(CH3)2CONR9R10，其中R7和R8或R9和R10都為氫、羧基甲基、2-羥基乙基或2-膦?；一騌7或R9為氫或甲基，R8或R10分別為氨基羰基甲基、1，2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基-1-羧基乙基，優(yōu)選2S-氨基羰基-1-羧基乙基、5-氨基-5-羧基戊基，優(yōu)選5S-氨基-5-羧基戊基、2-羧基乙基、羧基甲基、2-羧基-3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基、二甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、1，2-二羧基乙基，優(yōu)選1R，2-二羧基乙基，甲基、2-[2-(2-甲基氨基乙氧基)乙氧基]乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-嗎啉-4-基乙基、2，3，4，5，6-五羥基-己基，優(yōu)選2R，3R，4R，5S，6-五羥基-己基、2-哌嗪-1-基乙基、2-磺乙基、3，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基、優(yōu)選3S，4S，5R，6S-四羥基-四氫-吡喃-2R-基甲基、2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基、優(yōu)選2，4R，5S-三羥基-6R-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基、2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲?；?甲基、優(yōu)選2，4R，5S-三羥基-6R-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲酰基-甲基、三甲基銨基乙基或2-膦酰基乙基，或R7和R8或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成2-氨基羰基吡咯烷-1-基，優(yōu)選2R-氨基羰基吡咯烷-1-基、2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基，優(yōu)選2S-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基，或4-甲基哌嗪-1-基。
在上述優(yōu)選和更優(yōu)選的組(a-j)內(nèi)，尤其優(yōu)選的化合物組在于其中Rz為鹵、羥基烷基、烷基磺?；被⑼榛酋；被榛被酋；?、雜環(huán)烷基羰基烷基、氧代雜環(huán)烷基、羧基烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、羥基烷基或鹵代烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基或鹵代烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫或烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、酰基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫或烷基，R21為氫、烷基、酰基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、或-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)。
優(yōu)選地，Rz為氨基磺酰基、烷基磺?；被榛?、鹵、羧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基羰基烷基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫或烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫或烷基，R17為氫、烷基或羥基烷基)、或-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫或烷基，R21為氫、烷基、羥基烷基或?；?。
優(yōu)選地，Rz為氟、氨基磺?；㈦寤谆?、甲基氨基羰基甲基、2-叔丁基脲基甲基、3，3-二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、羥基甲基羰基氨基甲基、氨基羰基、乙?；被谆?、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羥基乙基氨基羰基甲基、嗎啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羥基甲基或甲基磺酰基氨基甲基。
在上述優(yōu)選、更優(yōu)選和甚至更優(yōu)選的組內(nèi)，尤其優(yōu)選的化合物組在于其中R13為氫、羥基、甲氧基或乙氧基羰基，更優(yōu)選氫。
(II)另一組優(yōu)選的化合物用式Ib表示 其中R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R8為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R10為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、或-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；
Rx為氫或鹵；和Rz為-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)或-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、?；螓u代烷基；或它們的可藥用鹽。
(a)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的化合物組在于其中R3為氫。
(b)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為鹵，優(yōu)選氯或氟，更優(yōu)選氟。
(c)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的另一化合物組在于其中R3為-SO2NHCOR6，其中R6如發(fā)明概述中其最廣泛的術(shù)語所定義。優(yōu)選R6為烷基、芳烷基、芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基。更優(yōu)選R3為氨基磺?；?SO2NHCOCH3、2-苯基乙基羰基-氨基磺酰基、苯基羰基氨基磺?；?、3-苯基丙基羰基氨基磺酰基、芐基羰基氨基磺酰基、2-(3，4-二氯苯基)乙基羰基氨基磺酰基、2-吡啶-3-基乙基羰基氨基磺?；?、2-哌啶-3-基乙基羰基氨基磺?；Ｉ踔粮鼉?yōu)選R3為-SO2NHCOCH3。
(d)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為-CONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，R8為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。優(yōu)選R7為氫或烷基，R8為氫、烷基、芳烷基或雜芳烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基。更優(yōu)選地，R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基，該雜環(huán)烷基氨基任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。甚至更優(yōu)選地，R3為氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-嗎啉-4-基乙基氨基羰基、2-苯乙基氨基羰基、甲基氨基羰基、吡啶-2-基甲基氨基羰基、呋喃-2-基甲基氨基羰基、2-吡啶-4-基乙基氨基羰基、2-吡啶-3-基乙基氨基羰基、2-吡啶-2-基乙基氨基羰基、吡啶-4-基甲基氨基-羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基或噻唑烷-1-基羰基，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，這些基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。特別地，R3為4-羥基哌啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、(2R)或(2S)-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-羧基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、二甲基氨基羰基、3RS-氨基羰基哌啶-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、2-(S)-羥基甲基吡咯烷-1-基羰基、3R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4S-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-氨基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4S-羥基吡咯烷-1-基羰基、2R-甲氧基羰基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基或2R-羧基-4R-羥基吡咯烷-1-基羰基。
(e)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，R10為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)，其中含R3的任何環(huán)任選地被一個或兩個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、羥基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基。
(f)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為鹵代烷基或鹵代烷氧基，優(yōu)選三氟甲基或三氟甲氧基。
(g)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為烷基或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基。
(h)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為四唑-5-基或四唑-5-基甲基。
(i)在上述組Ia內(nèi)，更優(yōu)選的又一化合物組在于其中R3為氨基磺?；蚨谆被酋；?，優(yōu)選氨基磺酰基。
在上述優(yōu)選和更優(yōu)選的組(a-i)內(nèi)，尤其優(yōu)選的化合物組在于其中Rx為氟、氯或氫，優(yōu)選氫；和Rz為氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?；?、氨基磺?；谆?、甲基氨基磺?；谆蚨谆被酋；谆?。
在上述優(yōu)選、更優(yōu)選和甚至更優(yōu)選的組內(nèi)，尤其優(yōu)選的化合物組在于其中R13為氫、羥基、甲氧基或乙氧基羰基，優(yōu)選氫。
(III)又一組優(yōu)選的式I化合物為如下這些，其中部分 為3’-乙?；交?’-羥基苯基、2’-羥基苯基、3’-氨基羰基苯基、3’-氰基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-甲基苯基、2’-羥基苯基、5’-羧基-2’-羥基苯基、2’，5’-二羥基苯基、5’-氰基-2’-甲氧基苯基、5’-氨基羰基-2’-甲氧基苯基、2’，6’-二羥基苯基、2’-羥基-硝基苯基、2’-氰基苯基、3’-羥基甲基苯基、5’-氰基-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、2’，6’-二羥基苯基、5’-氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基羰基-苯基、3’-溴-2’-羥基-5’-羥基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羥基苯基、3’-溴-5’-羧基甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、3’，5’-二氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基羰基]苯基、5’-二甲基氨基磺?；被?2’-羥基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、5’-亞氨基甲酞基-2’-羥基苯基、5’-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)-2’-羥基苯基或5’-氨基羰基-2’-羥基苯基。優(yōu)選2’-羥基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-甲基苯基、2’-羥基苯基、5’-羧基-2’-羥基苯基、2’，5’-二羥基苯基、2’，6’-二羥基苯基、2’-羥基-5’-硝基苯基、5’-氰基-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、2’，6’-二羥基苯基、5’-氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基羰基苯基、3’-溴-2’-羥基-5’-羥基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羥基苯基、3’-溴-5’-羧基甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、3’，5’-二氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基羰基]苯基、5’-二甲基氨基磺?；被?2’-羥基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、5’-亞氨基甲酞基-2’-羥基苯基、5’-甲基氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)-2’-羥基苯基或5’-氨基羰基-2’-羥基苯基。更優(yōu)選2’，6’-二羥基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、3’-氨基磺?；交?、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-甲基氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-羥基甲基-2’-羥基苯基、5’-乙酰基氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-N-甲基脲基甲基-苯基、2’-羥基-5’-N，N-二甲基脲基甲基苯基或5’-甲基磺?；被?2’-羥基苯基。
在這個組內(nèi)，更優(yōu)選的一組化合物在于其中R和R2為氫，X1為氮，X2-X4為碳，R3為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、四唑-5-基、四唑-5-基甲基、氰基甲基、乙酰基氨基磺?；?、或氨基磺酰基。
(IV)又一組優(yōu)選的式I化合物為如下這些，其中部分 為具有下式的基團(tuán) 其中Rz為氟、氨基磺酰基、脲基甲基、-CH2NHCONCH3、-CH2NHCON-叔丁基、N，N-二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、-CH2NHCOCH2OH、氨基羰基、乙?；被谆?、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羥基乙基氨基羰基甲基、嗎啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羥基甲基或甲基磺?；被谆?br> 除非另外說明，對上述優(yōu)選實(shí)施方案的提及用于指包括特定和優(yōu)選組的所有組合。
(V)優(yōu)選的另一組式I化合物為如下這些2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酰胺酸(化合物121)；({2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物122)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-琥珀酸(化合物123)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物124)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸(化合物125)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺(化合物126)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(化合物127)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物128)；{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙酸(化合物129)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-氨甲酰基甲基-乙酰胺(化合物130)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物131)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺(化合物132)；3-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-丙酸(化合物133)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-乙酰胺(化合物134)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(S，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物135)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-乙酰胺(化合物136)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-乙酰胺(化合物137)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物138)；
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-乙酰胺(化合物139)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-琥珀酰胺(化合物140)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲?；?-甲基]-乙酰胺(化合物141)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-乙酰胺(化合物142)；(2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-乙基)-膦酸(化合物143)；{2-[{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-(2-膦?；?乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物144)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-琥珀酰胺酸(化合物145)；({2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物146)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-琥珀酸(化合物147)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物148)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸(化合物149)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-異丁酰胺(化合物150)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基-異丁酰胺(化合物151)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-異丁酰胺(化合物152)；{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-乙酸(化合物153)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-氨甲?；谆?異丁酰胺(化合物154)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-異丁酰胺(化合物155)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-異丁酰胺(化合物156)；3-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-丙酸(化合物157)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-異丁酰胺(化合物158)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(3，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)-異丁酰胺(化合物159)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-異丁酰胺(化合物161)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基)-異丁酰胺(化合物162)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(化合物163)；2S-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酰胺(化合物164)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲?；?-甲基]-異丁酰胺(化合物165)；
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-異丁酰胺(化合物166)；(2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-乙基)-膦酸(化合物167)；{2-[{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；鶀-(2-膦酰基-乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物168)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-琥珀酰胺酸(化合物169)；({2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物170)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-琥珀酸(化合物171)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；鶀-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物172)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；鶀-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸(化合物173)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-異丁酰胺(化合物174)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基-異丁酰胺(化合物175)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-異丁酰胺(化合物176)；{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-乙酸(化合物177)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-氨甲?；谆?異丁酰胺(化合物178)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-異丁酰胺(化合物179)；
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-異丁酰胺(化合物180)；3-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-丙酸(化合物181)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(3，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)-異丁酰胺(化合物182)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-異丁酰胺(化合物183)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-異丁酰胺(化合物184)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-異丁酰胺(化合物185)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基)-異丁酰胺(化合物186)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(化合物187)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-琥珀酰胺(化合物188)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲酰基)-甲基]-異丁酰胺(化合物189)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-異丁酰胺(化合物190)；(2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；被鶀-乙基)-膦酸(化合物191)；{2-[{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基]-2-甲基-丙?；鶀-(2-膦?；?乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物192)；2-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(化合物193)；{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-羧基甲基-氨基}-乙酸(化合物194)；2-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-琥珀酸(化合物195)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-羧酸(化合物196)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-吡咯烷-2-羧酸(化合物197)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物198)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-N，N-二甲基-3-甲酰胺(化合物199)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物200)；{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物201)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-氨甲?；谆?6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物202)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物203)；3-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-丙酸(化合物204)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物205)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(3，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基)-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物206)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物207)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羥基-己基)-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物209)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基)-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物210)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-甲基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物211)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-[(2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲?；?-甲基]-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物213)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物214)；(2-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-乙基)-膦酸(化合物214)；{2-[[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-(2-膦?；?乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物215)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N，N-雙-(2-羥基乙基)-5’-甲基-聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物217)；(2-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-乙基)-三甲銨(化合物218)；2-{5-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物219)；2-氨基-6-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-己酸(化合物220)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物221)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N，N-二甲基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物222)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物223)；1-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-羰基]-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物224)；2-[2，2’-二羥基-5-(嗎啉-4-羰基)-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物225)；1-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物226)；[(2-{4-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基氨基)-二甲基氨基-亞甲基]-二甲銨(化合物228)；2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-乙磺酸(化合物234)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物235)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺(化合物238)；2-氨基-6-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-己酸(化合物112)；2-{2，2’-二羥基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物113)；(2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙基)-三甲銨(化合物105)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-氨甲?；谆?甲基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物106)；5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物107)；和
5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-N-甲基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物229)。
一般合成流程可利用下面所示的反應(yīng)流程圖中描述的方法制備本發(fā)明的化合物。
在這些化合物的制備過程中使用的原料和試劑可從商業(yè)供應(yīng)商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif)或Sigma(St.Louis，Mo)得到，或按照參考書中提出的過程用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，參考書為例如Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry(JohnWiley and Sons，4th Edition)和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。這些流程僅僅是說明合成本發(fā)明化合物的一些方法，可對這些流程進(jìn)行各種變化，這些變化能被參考了本公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員所想到。
如果需要，可使用常規(guī)技術(shù)分離和純化反應(yīng)的原料和中間體，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜分離等。可使用常規(guī)手段(包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù))表征這類材料。
除非相反地說明，本文描述的反應(yīng)在大氣壓下和約-78℃至約150℃的溫度范圍內(nèi)、更優(yōu)選約0℃至約125℃、最優(yōu)選在約室溫(環(huán)境溫度)如約20℃下發(fā)生。
可按下面的流程圖I所述制備式I的化合物，其中X1為-N-，R13為氫，R3為氫、鹵、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、氨基磺?；?SO2NHCOR6、-CONHSO2R11或-(亞烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如發(fā)明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz如發(fā)明概述中所定義。
流程圖I 可按上面方法(a)所述，通過用合適的鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺等鹵化式1化合物(其中R為氫或羥基保護(hù)基)，從而制備式4的化合物，其中R1和R2如發(fā)明概述中所定義，R3為氫、鹵、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、氨基磺?；?、-SO2NHCOR6、-CONHSO2R11或-(亞烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如發(fā)明概述中所述，X為鹵、優(yōu)選溴或碘。在合適的有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。
或者，按上面方法(b)所述，通過甲?；?(其中R1和R2如發(fā)明概述中所定義，R3為氫、鹵、烷基、鹵代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基或-(亞烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如發(fā)明概述中所述)的苯酚衍生物得到式3的化合物，然后在上面方法(a)中所述反應(yīng)條件下鹵化式3的化合物，從而制得式4的化合物。甲?；磻?yīng)在有氯化鎂和有機(jī)堿如三乙胺等存在時、在合適的有機(jī)溶劑如乙腈等中進(jìn)行。
式1和2的化合物可從商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。例如，式1的化合物如5-氟-2-羥基苯甲醛、5-甲基-2-羥基苯甲醛和水楊醛可從商業(yè)上得到。式2的化合物如4-氟苯酚、苯酚、對甲苯酚和4-羥基芐基氰可從商業(yè)上得到。其中R3為四唑基或四唑-5-基烷基的式2化合物可分別由4-羥基苯基氰和4-羥基芐基氰制備，首先用合適的羥基保護(hù)基保護(hù)羥基，然后用疊氮三丁錫的芳族有機(jī)溶劑如甲苯等溶液中處理所得化合物。其中R3為-CONHSO2R11或-(亞烷基)-CONHSO2R11的式4化合物可容易地由3-甲酰-4-甲氧基-5-溴代苯甲酸和2-(3-甲?；?4-甲氧基-5-溴代苯基)乙酸制備，首先將酸用合適的鹵化劑如草酰氯等轉(zhuǎn)化成酰基鹵如?；?。用式R11SO2NH2的磺酰胺處理?；u就得到所需的化合物，在式R11SO2NH2中R11如發(fā)明概述中所定義。3-甲?；?4-甲氧基-5-溴代苯甲酸和2-(3-甲酰-4-甲氧基-5-溴代苯基)乙酸可通過申請人的專利申請10/190147中公開的過程制備，本文全文引入其公開內(nèi)容作為參考。其中R3為氨基磺酰基或-SO2NHCOR6的式4化合物可按下面的實(shí)施例12-14中所述制備。
用合適的羥基保護(hù)基如烷基、甲氧基乙氧基甲基等保護(hù)式4化合物(其中R為氫)中的羥基，可得到式5化合物。合適的羥基保護(hù)基的廣泛列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，本文全文引入其公開內(nèi)容作為參考。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基。反應(yīng)一般在有堿如二異丙基乙胺等存在時、在鹵化有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等中進(jìn)行。
在有醋酸鉀和Pd(dppf)Cl2存在時，用雙頻哪酸(bispinacolato)二硼(p55)加熱化合物5，從而將化合物5轉(zhuǎn)化成苯基(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)基(dioxaborolanyl))衍生物6。
用式Ph(Rx，Ry，Rz)X的鹵代苯處理衍生物6得到式8的聯(lián)苯基化合物，在式Ph(Rx，Ry，Rz)X中X為鹵，Rx、Ry和Rz如發(fā)明概述中所定義。反應(yīng)在有鈀催化劑如四(三苯膦)鈀存在時、在合適的有機(jī)溶劑如甲苯或二甲氧基乙烷和堿如碳酸鈉、碳酸鉀水溶液等中進(jìn)行。式7的化合物可從商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。例如，2-溴-4-氟苯酚可從商業(yè)上得到。1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)-3-叔丁基脲可通過以下來制備用甲氧基乙氧基甲基氯在有堿如二異丙胺等存在時處理3-溴-4-羥基苯基氰，然后用合適的還原劑如乙硼烷將所得的3-溴-4-甲基乙氧基甲氧基)苯基氰還原成3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐胺。用異氰酸叔丁酯處理3-溴-4-甲基乙氧基芐胺則得到所需的化合物。如果需要，可通過在酸性水解反應(yīng)條件下除去叔丁基將1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)-3-叔丁基脲轉(zhuǎn)化成1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)脲。
用式9的1，2-二氨基化合物縮合式8化合物，得到式I化合物，其中X1為-N-。反應(yīng)在有合適的氧化劑如苯醌、空氣氧化或FeCl3和O2存在時、在合適的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇等中進(jìn)行。
式9的化合物可從商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。例如，一鹽酸3，4-二氨基芐脒的合成在本領(lǐng)域中是已知的。
可按下面的流程圖II所述來制備式I的化合物，其中X1為-CH-，R13為氫，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz如發(fā)明概述中所定義。
流程圖II 用合適的羥基保護(hù)基保護(hù)式8化合物中的羥基得到式10的化合物。合適的羥基保護(hù)基的廣泛列表可在T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，本文全文引入其公開內(nèi)容作為參考。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基。反應(yīng)一般在有堿如二異丙基乙胺等存在時、在鹵化有機(jī)溶劑如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等中進(jìn)行。
利用Muller，S.；Liepold，B.；Roth G.J.；Bestmann H.J.Synlett 1996，6，521-522中描述的改進(jìn)過程乙炔化化合物10，得到式11的乙炔基聯(lián)苯基化合物。
利用Sakamoto，T；Kondo，Y.；Iwashita，S.；Nagano，T.；Yamanaka，H.Chem.Pharm.Bull.1988，36，1305中描述的反應(yīng)條件，使式11化合物與式12的氰基化合物反應(yīng)得到式13的5-氰基-2-聯(lián)苯-3-基吲哚化合物(其中X1、X2、X3和X4為碳，PG1不是氫)，在式12中PG1為合適的氮保護(hù)基如甲基磺?；?、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基等，X為鹵。對化合物13中的氨基進(jìn)行去保護(hù)，得到式14的5-氰基-2-聯(lián)苯-3-基-1H-吲哚化合物。去保護(hù)步驟中使用的反應(yīng)條件取決于氮保護(hù)基的特性。例如，如果保護(hù)基為甲基磺酰基，則其在堿性水解反應(yīng)條件下被除去。合適的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀水溶液等。反應(yīng)在有醇溶液如甲醇、乙醇等存在時進(jìn)行。如果保護(hù)基為叔丁氧基羰基，則其在酸性水解反應(yīng)條件下被除去。式12的化合物從商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。
然后除去化合物14中的羥基保護(hù)基，得到5-氰基-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚15。去保護(hù)反應(yīng)使用的反應(yīng)條件取決于羥基保護(hù)基的特性。例如，如果保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基，則通過用酸在無水反應(yīng)條件下、在合適的醇溶劑中處理化合物15來除去該保護(hù)基。
然后首先通過用氯化氫氣體在無水醇溶劑如甲醇、乙醇等中處理化合物15，然后用無機(jī)堿如碳酸銨等在醇溶劑如甲醇、乙醇中或用過量氨處理得到的(5-甲氧基carbonimidolyl)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚16，由此得到式I的(5-亞氨基甲酞基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚，從而將化合物15中的氰基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為亞氨基甲酞基基團(tuán)?；蛘?，通過首先用羥胺在醇溶劑如乙醇中回流化合物15，然后用乙酸酐在乙酸中處理得到的(N-羥基亞氨基甲酞基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚，得到(N-乙酸基亞氨基甲酞基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚，從而將化合物15轉(zhuǎn)變成式I的化合物。然后通過用10％鈀的醇溶劑如甲醇、乙醇等中處理(N-乙酸基亞氨基甲酞基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚，從而在氫化反應(yīng)條件下除去乙酸基。
可按下面的流程圖III所述制備式I的化合物，其中X1為-N-，R13為氫，R3為-CONR7R8或-(亞烷基)-CONR9R10，其中R7、R8、R9和R10如發(fā)明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、Rz、和R11如發(fā)明概述中所定義。
流程圖III 可按流程圖I所述，首先將式18的化合物(其中R為羥基保護(hù)基，R3為-COOR’或-亞烷基-COOR’基團(tuán)，其中R’為烷基)轉(zhuǎn)化成式19的化合物(其中R3為-COOR’或-亞烷基-COOR’基團(tuán)，其中R’為烷基)來制備式I的化合物，其中X1為-N-，R13為氫，R3為-CONR7R8或-(亞烷基)-CONR9R10，其中R7、R8、R9和R10如發(fā)明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、Rz和R11如發(fā)明概述中所定義。式18的化合物可從商業(yè)上得到，或通過本領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。一些這類方法描述在申請人的PCT申請公布WO 00/35886中，本文全文引入其公開內(nèi)容作為參考。
水解酯基團(tuán)得到式20的相應(yīng)化合物(其中R3為-COOH或-亞烷基-COOH)。然后用式NHR7R8或NHR9R的胺胺化化合物20，得到式I的化合物。在合適的偶聯(lián)劑存在下、任選地有1-羥基苯并三唑(HOBT)存在、和有堿如N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等存在下使化合物20與胺反應(yīng)進(jìn)行胺化反應(yīng)，偶聯(lián)劑為例如苯并三唑-1-基氧三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。反應(yīng)一般在20-30℃、優(yōu)選在約25℃下進(jìn)行，并需要2-24小時完成。合適的反應(yīng)溶劑為惰性有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺等。
式I的化合物可被轉(zhuǎn)化成式I的其它化合物。例如，可通過用合適的脫烷基化試劑如氫溴酸等水解烷氧基，將其中Rx為烷氧基的式I化合物轉(zhuǎn)化成Rx為羥基的式I相應(yīng)化合物。在水解反應(yīng)條件下，將Rz為氰基的式I化合物轉(zhuǎn)化成Rz為氨基羰基的式I相應(yīng)化合物。還可還原氰基得到氨基甲基，其可用異氰酸酯或硫代氰酸酯處理，得到式I相應(yīng)化合物，其中Rz分別為脲基甲基或硫代脲基甲基。在本領(lǐng)域眾所周知的條件下，使R13為氫的式I化合物與羥胺或烷氧基胺反應(yīng)，可將該式I化合物轉(zhuǎn)化成R13為羥基的式I相應(yīng)化合物。
用途本發(fā)明的化合物可抑制因子VIIa、IXa、Xa和XIa，尤其是因子VIIa，因此能用作治療或預(yù)防哺乳動物中血栓栓塞疾病的抗凝血劑。
可提到的具體病狀包括治療性和/或預(yù)防性治療靜脈血栓形成(如DVT)和肺栓塞、動脈血栓形成(如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、基于血栓形成的卒中和周圍動脈血栓形成)，和在心房顫動過程中通常來自于心房的系統(tǒng)栓塞、或在透壁性心肌梗死后來自于左心室的系統(tǒng)栓塞、或由充血性心力衰竭引起的系統(tǒng)栓塞；血栓溶解、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)和冠狀旁路手術(shù)后的再閉塞(即血栓形成)的預(yù)防；顯微外科手術(shù)和全身血管手術(shù)后再栓塞的預(yù)防。
其它適應(yīng)癥包括治療性和/或預(yù)防性治療由細(xì)菌、多發(fā)性損傷、中毒或任何其它機(jī)理引起的彌散性血管內(nèi)凝血；當(dāng)血液與體內(nèi)異質(zhì)表面如人造血管、血管擴(kuò)張管、血管導(dǎo)管、機(jī)械和生物人工瓣膜或任何其它醫(yī)療器械接觸時的抗凝血治療；和當(dāng)血液與醫(yī)療器械在體外接觸如在使用心-肺機(jī)的心血管手術(shù)過程中或血液透析中時的抗凝血治療；治療性和/或預(yù)防性治療特發(fā)性呼吸窘迫綜合癥和成人型呼吸窘迫綜合癥、輻射或化療治療后的肺纖維化、膿毒性休克、敗血病、炎癥反應(yīng)，其包括但不限于浮腫、急性或慢性動脈粥樣硬化如冠狀動脈病和動脈粥樣斑的形成、腦動脈疾病、腦梗死、腦血栓形成、腦栓塞、周圍動脈疾病、缺血、絞痛(包括不穩(wěn)定型絞痛)、再灌注損傷、在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)和冠狀動脈旁路手術(shù)后的再狹窄。
還可在癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中使用式I的化合物。
測試可在下面的生物鑒定實(shí)施例1和2所述的體外和體內(nèi)測定中測試本發(fā)明的化合物抑制因子VIIa和Xa的能力。
給藥和藥物組合物通常，可通過任何起類似效用的藥劑的可接受給藥方式來施用治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物即活性成分的實(shí)際量將取決于眾多因素，如要治療疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、和其它因素。
式I化合物的治療有效量可在大約0.01-50mg/kg受者體重/天的范圍內(nèi)；優(yōu)選約0.1-20mg/kg/天。因此，為對70kg的人給藥，劑量范圍將最優(yōu)選為約7mg至1.4g/天。
通常，將通過下列途徑中的任何一種以藥物組合物形式施用本發(fā)明的化合物口服、全身(如經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑)、或腸胃外(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式為使用常規(guī)日劑量方案的口服或腸胃外方式，這可根據(jù)痛苦程度調(diào)整?？诜M合物可采取片劑、藥丸、膠囊、半固體、粉劑、緩釋劑型、溶液、混懸液、酏劑、氣溶膠的形式，或任何其它合適的組合物形式。
劑型的選擇取決于各種因素如給藥模式(例如對于口服給藥，優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式的劑型)和藥物物質(zhì)的生物利用度。最近，基于生物利用度可通過提高表面積即降低粒度來提高的原理，開發(fā)了特別針對低生物利用度藥物的藥物劑型。例如，美國專利4,107,288描述了粒度范圍為10-1000nm、活性材料被支撐在大分子交聯(lián)基體上的藥物劑型。美國專利5145684描述了這樣的藥物劑型生產(chǎn)，其中藥物物質(zhì)在表面改性劑的存在下被粉碎成納米顆粒(平均粒度為400nm)，然后分散在液體介質(zhì)中，得到表現(xiàn)出顯著高的生物利用度的藥物劑型。
組合物一般包含式I的化合物以及至少一種藥用可接受的賦形劑。可接受的賦形劑為無毒性的、幫助給藥、并且不會有害地影響式I化合物的治療益處。這類賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物的情況下，賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？捎玫臍鈶B(tài)賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，尤其對于可注射溶液，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
可使用壓縮氣體分散本發(fā)明的氣溶膠形式化合物。適合于此目的的惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳等?br> 其它合適的藥物賦形劑和它們的劑型描述在E.W.Martin編輯的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)中。
制劑中化合物的量可在本領(lǐng)域那些技術(shù)人員使用的全范圍內(nèi)變化。典型地，以重量百分?jǐn)?shù)(wt％)計，制劑將包含占整個制劑約0.01-99.99wt％的式I化合物，余量為一種或多種合適的藥物賦形劑。優(yōu)選地，化合物的存在量為約1-80wt％。下面描述了包含式I化合物的代表性藥物劑型。
式I的化合物可單獨(dú)給藥，或與式I的其它化合物聯(lián)合給藥，或與一種或多種其它活性成分聯(lián)合給藥。例如，式I的化合物可與其它獨(dú)立選自凝血酶抑制劑、因子IXa和因子Xa抑制劑的抗凝血劑聯(lián)合給藥。優(yōu)選地，凝血酶抑制劑為PCT申請公布WO94/29336和WO97/23499中公開的Inogatran、Melagatran或它們的前藥，本文全文引入其內(nèi)容作為參考?？稍诟鶕?jù)本發(fā)明的聯(lián)合制品中使用的因子Xa抑制劑包括在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179和以下國際專利申請和各國專利申請中描述的那些WO 00/20416、WO 00/12479、WO 00/09480、WO 00/08005、WO 99/64392、WO 99/62904、WO99/57096、WO 99/52895、WO 99/50263、WO 99/50257、WO 99/50255、WO 99/50254、WO 99/48870、WO 99/47503、WO 99/42462、WO99/42439、WO 99/40075、WO 99/37304、WO 99/36428、WO 99/33805、WO 99/33800、WO 99/32477、WO 99/32454、WO 99/31092、WID99/26941、WO 99/26933、WO 99/26932、WO 99/26919、WO 99/26918、WO 99/25720、WO 99/16751、WO 99/16747、WO 99/12935、WO99/12903、WO 99/11658、WO 99/11617、WO 99/10316、WO 99/07732、WO 9/07731、WO 99/05124、WO 99/00356、WO 99/00128、WO 99/00127、WO 99/00126、WO 9/00121、WO 98/57951、WO 98/57937、WO 98/57934、WO 98/54164、WO 98/46591、WO 98/31661、WO 98/28282、WO98/28269、WO 98/25611、WO 98/24784、WO 98/22483、WO 98/16547、WO 98/16525、WO 98/16524、WO 98/16523、WO 98/15547、WO98/11094、WO 98/07725、WO 98/06694、WO 98/01428、WO 97/48706、WO 97/46576、WO 97/46523、WO 97/38984、WO 97/30971、WO97/30073、WO 97/29067、WO 97/24118、WO 97/23212、WO 97/21437、WO 97/08165、WO 97/05161、WO 96/40744、WO 96/40743、WO96/40679、WO 96/40100、WO 96/38421、WO 96/28427、WO 96/19493、WO 96/16940、WO 95/28420、WO 94/13693、WO 00/24718、WO99/55355、WO 99/51571、WO 99/40072、WO 99/26926、WO 98/51684、WO 97/48706、WO 97/24135、WO 97/11693、WO 00/01704、WO00/71493、WO 00/71507、WO 00/71508、WO 00/71509、WO 00/71511、WO 00/71512、WO 00/71515、WO 00/71516、WO 00/13707、WO00/31068、WO 00/32590、WO 00/33844、WO 00/35859、WO 00/35886、WO 00/38683、WO 00/39087、WO 00/39092、WO 00/39102、WO00/39108、WO 00/39111、WO 00/39117、WO 00/39118、WO 00/39131、WO 00/40548、WO 00/40571、WO 00/40583、WO 00/40601、WO00/47207、WO 00/47553、WO 00/47554、WO 00/47563、WO 00/47578、WO 00/51989、WO 00/53264、WO 00/59876、WO 00/59902、WO00/71510、WO 00/76970、WO 00/76971、WO 00/78747、WO 01/02356、WO 01/02397、WO 01/05784、WO 01/09093、WO 01/12600、WO01/19788、WO 01/19795、WO 01/19798、WO 93/15756、WO 94/17817、WO 95/29189、WO 96/18644、WO 96/20689、WO 96/39380、WO97/22712、WO 97/36580、WO 97/36865、WO 97/48687、WO 98/09987、WO 98/46626、WO 98/46627、WO 98/46628、WO 98/54132、WO99/07730、WO 99/33458、WO 99/37643和WO 99/64446；美國專利6034093、6020357、5994375、5886191、5849519、5783421、5731315、5721214、5693641、5633381、5612378、6034127、5670479、5658939、5658930、5656645、5656600、5639739、5741819、6057342、6060491、6080767、6087487、6140351、6395731和5646165；日本專利申請JP99152269、JP 10017549、JP 10001467、JP 98017549、JP 00178243、JP11140040、JP 12143623、JP 12204081、JP 12302765、JP 6327488和JP98001467；歐洲專利申請EP 937723、EP 937711、EP 874629、EP 842941、EP 728758、EP 540051、EP 419099、EP 686642、EP 1016663和EP529715；和德國專利申請DE 19845153、DE 19835950、DE 19743435、DE 19829964、DE 19834751、DE 19839499、DE 19900355、DE 19900471和DE 19530996，本文引入所有這些文獻(xiàn)的特殊和一般公開作為參考。
因子Xa抑制劑還包括在國際專利申請WO 96/10022、WO97/28129、WO 97/29104、WO 98/21188、WO 99/06371、WO 99/57099、WO 99/57112、WO 00/47573、WO 00/78749、WO 99/09027和WO99/57113(本文引入所有這些文獻(xiàn)的特殊和一般公開內(nèi)容作為參考)中公開的那些，以及4-{4-[4-(5-氯吲哚-2-基磺?；?哌嗪-1-羰基]苯基}-吡啶-1-氧化物和它的可藥用的衍生物。優(yōu)選的因子Xa抑制劑包括抗靜電蛋白(antistatin)、壁虱(tick)抗凝血蛋白和以下這些SQ-311和SQ-315(參見國際專利申請WO 98/57951)；SN-292(參見國際專利申請WO98/28282)；SN-429和SN-116(參見國際專利申請WO 98/28269)；RPR-208707(參見國際專利申請WO 98/25611中實(shí)施例48)；XU-817(參見國際專利申請WO 98/01428)；SF-324和SF-303(參見國際專利申請WO 97/23212)；YM 60828(參見國際專利申請WO 96/16940中實(shí)施例75)；FACTOREX(參見US 5783421)；SF-324(參見歐洲專利申請EP 874629)；DX9065A(參見歐洲專利申請EP 540051中實(shí)施例39)；1-(4-亞氨基甲酞基芐基)-4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-哌嗪-2-酮(參見JP 12204081中實(shí)施例2)；M55555(參見國際專利申請WO99/33805中實(shí)施例39)；DPC423(1-(3-亞氨基甲酞基苯基)-2-(2’-氨基磺?；鵞1，1’-聯(lián)苯]-4-基氨基羰基)-4-溴吡咯，參見國際專利申請WO98/28269)；3-(3，5-二氟-6-[3-(4，5-二氫-1-甲基咪唑-2-基)-苯氧基]-4-[2，3-二羥基-丙氧基]-吡啶-2-基氧)-4-羥基芐脒(參見國際專利申請WO00/31068)；ZK-807834(參見國際專利申請WO 7/29067)；1，4-二氮雜-4-(6-氯萘-2-基磺?；?-6-(甲氧基甲基)-7-氧雜-1’-(吡啶-4-基)螺[雙環(huán)-[4-3.0]-壬烷-8，4’-哌啶]-2-酮(參見國際專利申請WO 01/02397)；(S)-1-(4-氨基喹唑啉-7-基甲基)-4-[2-(5-氯噻吩-2-基氧)乙?；鵠-3-甲氧基-甲基哌嗪-2-酮(參見國際專利申請WO 00/32590)；3-(2-[4-(2-氨基磺酰基-苯基)苯甲酰苯氧基]-芐脒(參見國際專利申請WO 01/19788)；和4-(2-[4-(5-氯吲哚-2-基-磺?；?-2-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]-噻唑-5-基)吡啶-N-氧化物(參見日本專利申請JP 12143623)；以及國際專利申請WO 98/21188中實(shí)施例7、WO 99/57113中實(shí)施例3和6、國際專利申請WO 00/78747中實(shí)施例6、美國專利6080767中實(shí)施例188、211和167、國際專利申請WO 99/33805中實(shí)施例40、54和55、國際專利申請WO 01/05784中實(shí)施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16和17、國際專利申請WO 01/12600中實(shí)施例6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42和43、國際專利申請WO 00/35886中實(shí)施例802和877的化合物?？稍诼?lián)合治療中使用的其它抗凝血劑為以下美國專利申請公布中公開的那些20020065303、20020061842、20020058677、20020058657、20020055522、20020055469、20020052368、20020040144、20020035109、20020032223、20020028820、20020025963、20020019395、20020019394、20020016326、20020013314、20020002183、20010046974、20010044537、20010044536、20010025108、20010023292、20010023291、20010021775、20010020020033、20010018423、20010018414和20010000179，本文全文引入它們作為參考。
用于施用美拉加群和其衍生物(包括前藥)的合適劑型描述在文獻(xiàn)中，例如特別是國際專利申請WO 94/29336、WO 96/14084、WO96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO 99/27913、WO 00/12043和WO 00/13671中所述，本文引入這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容作為參考。
同樣，用于施用因子Xa抑制劑和其衍生物(包括前藥)的合適劑型描述在文獻(xiàn)中，例如按涉及上述因子Xa抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中所述，本文引入這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容作為參考。另外，合適劑型的制劑、尤其是既包括美拉加群/衍生物和因子Xa抑制劑/衍生物的聯(lián)合制劑的制備可由熟練技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)不用創(chuàng)造性地實(shí)現(xiàn)。各種劑型中美拉加群、因子Xa抑制劑或任何一種的衍生物的量將取決于癥狀的嚴(yán)重程度、要被治療的患者、以及使用的化合物，但可由熟練技術(shù)人員不用創(chuàng)造性地確定。
在哺乳動物、尤其是人類患者的治療性和/或預(yù)防性治療中，美拉加群、因子Xa抑制劑或任何一種的衍生物的合適劑量可由醫(yī)師或其它熟練技術(shù)人員按常規(guī)確定，并包括在涉及上述美拉加群(或其衍生物(包括前藥))和因子Xa抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中討論的各自劑量，本文引入這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容作為參考。
實(shí)施例給出下面的制劑和實(shí)施例是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)僅是說明性和代表性的。
合成實(shí)施例參比實(shí)施例12-甲氧基甲基醚-5-氟-苯基硼酸的合成將2-溴-4-氟苯酚(25.0g，0.13mol)溶于無水二氯甲烷(100mL)和二甲氧基甲烷(115mL，1.30mol)。將五氧化二磷(110.8g，0.39mol)按份加入到溶液中，使得反應(yīng)溫度保持在40℃以下。將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時，然后小心地倒入到1N NaOH水溶液(50mL)中。分離有機(jī)層，先后用水和鹽水洗滌，用無水MgSO4干燥，過濾并濃縮，得到2-溴-4-氟-1-甲氧基甲氧基-苯(30.1g)，為無色油。
向500mL圓底燒瓶中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(100mL，0.16mol)，用氮?dú)鉀_洗。將溶液冷卻到-78℃，經(jīng)一小時滴加2-溴-4-氟-1-甲氧基甲氧基-苯(30.1g，0.13mol)的無水四氫呋喃溶液(50mL)。在-78℃下攪拌混合物，然后通過注射器非常緩慢地加入硼酸三甲酯(20mL，0.175mol)。反應(yīng)物被允許逐漸溫?zé)嶂潦覝?，在兩小時后將混合物倒入冰中。用5％檸檬酸水溶液將混合物酸化至pH4，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，從己烷中再結(jié)晶殘余物，得到2-甲氧基甲氧基-5-氟苯基硼酸(18.9g)。
參比實(shí)施例22-溴-5-氯-6-氰基-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯的合成將2-羥基-5-硝基吡啶(50g，357mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(55g，410mmol)懸浮在無水DMF(150mL)中。懸浮液在室溫下攪拌18小時。所得均勻反應(yīng)混合物通過緩慢加入水(750mL)來稀釋，得到淺黃色沉淀物。過濾分離固體，高真空下干燥，得到3-氯-5-硝基-2-羥基吡啶(59g，95％收率)。
將3-氯-5-硝基-2-羥基-吡啶(20g)在劇烈攪拌下以小份加入到亞硫酰二氯(200mL)中。懸浮液在1小時內(nèi)被加熱到100℃，在100℃下攪拌1小時，然后冷卻到室溫。減壓除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯。溶液用水(3×200mL)洗滌，有機(jī)層用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到2，3-二氯-5-硝基吡啶(18g)，為淺黃色固體。
在氮?dú)庵校瑢?，3-二氯-5-硝基吡啶(9.75g)和碘化鉀(29g)的乙酸溶液(120mL，用氮?dú)饷摎?加熱到100℃，保持1.5小時。棕色溶液被冷卻到室溫，然后加入乙酸乙酯(300mL)。分離有機(jī)相，用水(2×100mL)和稀釋的亞硫酸鈉水溶液(100mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到結(jié)晶3-氯-2-碘-5-硝基-吡啶(13.11g)。
將氰化銅(7g)和3-氯-2-碘-5-硝基-吡啶(7g)的乙腈(200mL)懸浮液在1小時內(nèi)加熱到80℃，并在80℃下攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙酸乙酯中經(jīng)二氧化硅過濾，得到3-氯-2-氰基-5-硝基-吡啶(4.26g)。
將氯化錫(52g)和3-氯-2-氰基-5-硝基-吡啶(10.3g)的乙酸乙酯(200mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘，在70℃下攪拌4小時。溶液被冷卻到室溫，用乙酸乙酯(500mL)稀釋。在4小時內(nèi)，以4份形式將碳酸氫鈉(100g)加入到混合物中。將混合物劇烈攪拌20小時。過濾懸浮液，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到5-氨基-3-氯-2-氰基吡啶(4.34g)，為灰白色粉末。
步驟(f)室溫下將溴(7.22g)加入到5-氨基-3-氯-2-氰基吡啶(4.61g)和乙酸鈉(4.81g)在無水乙酸(150mL)中的攪拌混合物中。混合物在60℃下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑和過量溴，殘余物從乙酸乙酯中再結(jié)晶，得到5-氨基-6-溴-3-氯-2-氰基-吡啶(6.23g)。
在室溫下將5-氨基-6-溴-3-氯-2-氰基-吡啶(1.6g)溶于四氫呋喃(5mL)中。以小份形式向溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.5g)和二碳酸二叔丁酯(3.78g)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(60mL)中。將三氟乙酸(1g)加入到溶液中，將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑，用柱色譜法(EtOAc/己烷＝1/1)從殘余物純化產(chǎn)物，得到2-溴-5-氯-6-氰基-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1g)。MS(obs.)333(M+1).
參比實(shí)施例35-氰基-2-甲氧基苯硼酸的合成將3-溴-4-甲氧基苯基氰(3.0g，14.2mmol，1.0當(dāng)量)溶于無水四氫呋喃(10mL)。溶液在-10℃下冷卻并攪拌，同時加入異丙基氯化鎂(17.7mmol，8.8mL，2.0M的THF溶液，1.25當(dāng)量)。將混合物攪拌1小時，然后滴加硼酸三甲酯(1.87g，17.7mmol，2.0mL)?；旌衔锉辉试S緩慢溫?zé)嶂潦覝?，保?小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物在5％檸檬酸和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮至最小體積。殘余物從己烷中再結(jié)晶，得到5-氰基-2-甲氧基苯硼酸(2.48g，99％)，為蓬松白色粉末。
參比實(shí)施例42-氨基乙烷磺酸鋰將一水合氫氧化鋰(0.42g，0.10mol)溶于水(15mL)中，溶液用2-氨基-乙烷磺酸(1.25g，0.10mol)處理。攪拌混合物，直至所有固體溶解，然后再攪拌另外的30分鐘。真空蒸發(fā)水溶劑，所得濕固體在真空(1托)、70℃下加熱過夜，得到2-氨基乙烷磺酸鋰，為干燥、易流動的無色固體。
參比實(shí)施例56-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯將2-氨基-6-芐氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(1.0g，2.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后向溶液中先后加入三乙胺(5.35mmol，0.75mL)和N-(叔丁氧基羰基氧)琥珀酰亞胺(0.72g，3.35mmol)。將混合物攪拌過夜，然后濃縮。用硅膠色譜法(20％MeOH/氯仿)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到6-芐氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯。三重保護(hù)的(triprotected)產(chǎn)物在Parr氫化器(50psi)上還原，以除去芐氧基羰基保護(hù)基。除去溶劑，得到6-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(0.65g，80％)。
參比實(shí)施例63-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺將1-溴-2-甲氧基-苯(1.87g，10.0mmol)溶于氯仿(5mL)，溶液在冰-鹽浴中冷卻至-5℃至0℃。經(jīng)30分鐘向冷卻溶液中小心地加入氯磺酸(2.0mL，30.0mmol)，混合物被允許經(jīng)1小時溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒒旌衔锏怪炼缢榈谋?，轉(zhuǎn)移到分液漏斗。分離水層，并萃取(X2)。干燥合并的有機(jī)層并濃縮，得到3-溴-4-甲氧基苯基磺酰氯(2.80g，98％)。
將3-溴-4-甲氧基苯基磺酰氯(2.80g，9.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，溶液用三乙胺(1.76mL，12.6mmol)處理，然后滴加叔丁胺(1.33mL，12.6mmol)。混合物被允許靜置2小時，然后倒至5％檸檬酸溶液和二氯甲烷的混合物上。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取(X2)。干燥合并的有機(jī)層并濃縮。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出粗固體，得到3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(2.43g，77％)。
參比實(shí)施例71-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)芐基]-3-叔丁基脲的合成將二異丙基乙胺(21.8mL，151.5mmol)緩慢加入到磁力攪拌的3-溴-4-羥基苯基氰(10g，50.5mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(6.9mL，60.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用5％檸檬酸溶液洗滌，直至洗滌物被酸化、干燥并濃縮。通過色譜法(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基氰(11.5g)。
將硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(280mL，1M，280mmol)加入到磁力攪拌的3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基氰(10g，35mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，將反應(yīng)混合物回流30分鐘。將混合物冷卻到0℃，非常緩慢地加入1N HCl直至pH為酸性。蒸發(fā)除去四氫呋喃，用乙醚洗滌殘余水層。含水萃取物被用2N氫氧化鈉堿化直至堿性pH，用乙酸乙酯來萃取它。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，得到3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)芐胺(5.6g)。
先后將異氰酸叔丁酯(2.9mL，25.5mmol)、三乙胺(9.8mL，68mmol)加入到磁力攪拌的3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)芐胺(5g，17mmol)的DMF(50mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌15分鐘?；旌衔镉盟?10mL)稀釋，稀釋物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。通過使用100％乙酸乙酯作為洗脫劑的色譜(硅膠)，從殘余物中純化產(chǎn)物，得到1-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)芐基]-3-叔丁基脲(5.3g)。
參比實(shí)施例83-溴-2-羥基苯甲醛的合成將2-溴苯酚(2g，11.5mmol)溶于無水乙腈(25mL)，向溶液中加入無水(＜1.5％水)氯化鎂(4.4g，46mmol)和無水三乙胺(12.5mL，86.3mmol)。將混合物攪拌5分鐘，加入低聚甲醛(2.8g，92mmol)。將混合物加熱并平緩回流1至3小時，然后冷卻。將混合物倒至醚/5％檸檬酸混合物上，分離醚層。用水、鹽水洗滌醚層，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。通過使用30％乙酸乙酯/己烷的硅膠色譜，從殘余物純化產(chǎn)物，得到3-溴-2-羥基苯甲醛(1.6g)。
按參比實(shí)施例8所述進(jìn)行，但用4-羥基苯乙腈(2.09g，15mmol)和甲醛(3.6g，120mmol)替換，得到3-甲?；?4-羥基苯乙腈(1.8g)。
按參比實(shí)施例8所述進(jìn)行，但用4-羥基苯甲酸甲酯(30.4g，0.20mol，1.0當(dāng)量)和低聚甲醛(42.0g，1.40mol，7.0當(dāng)量)替換，得到3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(16.7g)，為白色固體。
按參比實(shí)施例8所述進(jìn)行，但用4-羥基苯乙酸甲酯(42.9g，0.258mol)和低聚甲醛(77.5g，2.58mol)替換，得到3-甲酰基-4-羥基-苯基-乙酸甲酯(50.0g，～100％)。
按參比實(shí)施例8所述進(jìn)行，但用3-溴-4-羥基苯乙酸甲酯，得到3-甲酰基-4-羥基-5-溴苯乙酸甲酯。
參比實(shí)施例93-溴-5-氟-2-羥基苯甲醛將N-溴代琥珀酰亞胺(1.51g，8.52mmol)加入到磁力攪拌的5-氟-2-羥基苯甲醛(1g，7.1mmol)的DMF(10mL)溶液中，混合物在室溫下攪拌5小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，有機(jī)層用5％檸檬酸、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。通過使用50％乙酸乙酯/己烷的硅膠色譜從殘余物中純化產(chǎn)物，得到3-溴-5-氟-2-羥基苯甲醛(1.2g)。
按參比實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用3-甲酰基-4-羥基苯乙腈(1g，6.2mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(1.7g，9.3mmol)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-羥基苯乙腈(1.2g)。
按參比實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用5-甲基水楊醛(3g，22mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(4.7g，26.4mmol)替換，得到3-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛(3.6g)。
按參比實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用3-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(12.0g，66.6mmol，1當(dāng)量)和N-溴代琥珀酰亞胺(12.45g，69.9mmol，1.05當(dāng)量)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(12.6g)，為白色固體。
按參比實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用3-甲?；?4-羥基-苯基-乙酸甲酯(50g，0.258mol)和N-溴代琥珀酰亞胺(45.92g，0.258mol)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-羥基苯乙酸甲酯(56.4g，80％)，為黃色非晶形固體。
參比實(shí)施例103-溴-4-羥基苯乙酸酯的合成將4-羥基苯乙酸甲酯(10.5g，63.0mmol)溶于乙酸(200mL)中，攪拌溶液，同時經(jīng)60分鐘加入溴(150mL，0.463M的乙酸溶液，69.5mmol)。將混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)濃縮。用300g硅膠(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到3-溴-4-羥基苯乙酸甲酯(11.9g)。
按參比實(shí)施例14所述進(jìn)行，但用4-甲氧基苯乙酸(16.6g，0.1mol)和溴(16.0g，0.1mol)替換，得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸(24.24g，98％)，為黃色粉末。
參比實(shí)施例113-溴-N-丁基-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺的合成將5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸(480mg，1.84mmol)溶于無水四氫呋喃(20mL)中，溶液用干氮?dú)鉀_洗5分鐘。將草酰氯(1.2mL，2.4mmol，1.3當(dāng)量)緩慢加入到溶液中，同時劇烈攪拌，然后加入催化量的無水二甲基甲酰胺。將混合物攪拌1小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來濃縮，在高真空下干燥，得到5-溴-3-甲?；?4-甲氧基苯甲酰氯(501mg)，為黃色晶體。
將5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酰氯(501mg，1.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，將溶液滴加到劇烈攪拌的N-丁基磺酰胺(272mg，2.0mmol)、三乙胺(2.5mmol)和催化量的N，N′-二甲基氨基吡啶(10mL，在二氯甲烷中)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柚敝练磻?yīng)結(jié)束，將其減壓濃縮。殘余物在5％檸檬酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)濾液，得到3-溴-N-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺，為白色固體(650mg)。
參比實(shí)施例123-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成將3-溴-2-羥基苯甲醛(1.5g，7.5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，將二異丙基乙胺(2mL，11.3mmol)加入到溶液中。攪拌混合物，同時滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.94mL，8.3mmol)。將混合物攪拌1小時，然后用5％檸檬酸溶液(5mL)洗滌直至洗滌物為酸性，將其干燥并蒸發(fā)濃縮。用色譜法(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛(1.7g)。
按參比實(shí)施例12所述進(jìn)行，但用3-溴-5-氟-2-羥基苯甲醛替換，得到3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛替換，得到3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛；和用3-溴-5-甲?；?4-羥基苯乙腈(1.2g，5mmol)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基-乙腈(1.4g)。
按參比實(shí)施例12所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-羥基苯甲酸甲酯(12.6g，48.6mmol，1.0當(dāng)量)和甲氧基乙氧基甲基氯(6.8mL，7.26g，58.3mmol，1.2當(dāng)量)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯(16.2g)，為無色油，其在靜置后固化。
按參比實(shí)施例12所述進(jìn)行，但用3-溴-4-羥基苯乙酸甲酯(22.33g，91.14mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(13.62g，12.49mL，0.11mol)替換，得到3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸(32.67g)。
按參比實(shí)施例12所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-羥基苯乙酸甲酯(27.32g，0.10mol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.125mol，14.3mL)替換，得到3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯(31.4g，87％)。
參比實(shí)施例133-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-(1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基)苯甲醛的合成將3-溴-2-羥基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲醛的二氯甲烷(25mL)溶液用二異丙基乙胺(1.2mL，6.4mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.72mL，6.4mmol)在氮?dú)饬髦刑幚?，混合物在室溫下攪?小時。處理過程包括旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉大多數(shù)二氯甲烷，然后使用乙酸乙酯和5％檸檬酸水溶液進(jìn)行常規(guī)的萃取處理。收集并干燥有機(jī)萃取物，得到3-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-(1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基)苯甲醛(0.93g)的區(qū)域異構(gòu)(regioisomeric)混合物，為油。
參比實(shí)施例144-芐氧基-3-溴-5-甲?；?苯甲酸甲酯的合成將3-溴-5-甲酰基-4-羥基苯甲酸甲酯(11.5g，44.39mmol)溶于丙酮(100mL)，然后加入芐基溴(8.35g，48.83mmol)和碳酸氫鉀(6.74g，48.83mmol)。將混合物攪拌過夜，用水洗滌有機(jī)層。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，濃縮。用閃蒸硅膠色譜法從殘余物中純化產(chǎn)物，得到4-芐氧基-3-溴-5-甲?；?苯甲酸甲酯(10.0g)。
參比實(shí)施例15(3-溴-芐基)氨基甲酸叔丁酯的合成將3-氨基甲基溴苯(22.11g，99.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(26.07g，119.45mmol)、氫氧化鈉(8.76g，219mmol)在四氫呋喃(75mL)和水(100mL)中的混合物，在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水萃取和處理，然后干燥，得到(3-溴-芐基)氨基甲酸叔丁酯(34.9g)。
按參比實(shí)施例15所述進(jìn)行，但用3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)芐胺(2.40g，8.27mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.3mmol)替換，得到[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-芐基]氨基甲酸叔丁酯(2.36g)。
參比實(shí)施例16N-乙酰基-5-溴-3-甲?；?4-甲氧基苯磺酰胺的合成向100mL圓底燒瓶中加入5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺(586mg，2.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，劇烈攪拌溶液，同時加入三乙胺(252mg，2.50mmol)，然后加入乙酸酐(224mg，2.2mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶。將混合物攪拌1小時，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物在5％檸檬酸和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到N-乙酰基-5-溴-3-甲?；?4-甲氧基苯磺酰胺(616mg)，為白色固體。
參比實(shí)施例173-溴-4-羥基苯乙酸甲酯的合成將3-溴-4-羥基苯乙酸(12.0g，0.052mol)溶于甲醇，溶液在室溫下攪拌，同時加入亞硫酰二氯(十滴)。將混合物攪拌兩小時，然后減壓濃縮。殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液中處理，溶液用二乙醚萃取(x3)。收集有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到3-溴-4-羥基苯乙酸甲酯，為金色油(12.6g)。
參比實(shí)施例183-溴-5-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺的制備按N.Hofsloekken，L.Skatteboel，″Convenient Method for theortho-Formylation of Phenols″，Acta Chemica Scandinavica，1999，v.53，p.258-262)所述制備3-溴-2-羥基-苯甲醛(27g，134mmol)，將其溶于二甲基甲酰胺(150mL)，然后向溶液中按份加入碳酸銫(54.7g，170mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然后加入甲基碘(28.5g，201mmol)。將混合物攪拌20小時，倒入水中。產(chǎn)物用乙醚萃取，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到3-溴-2-甲氧基苯甲醛(28g)。
將3-溴-2-甲氧基苯甲醛(28g，130mmol)與原甲酸三甲酯(27.5g，28.6mL，260mmol)在甲醇(150mL)中混合，然后滴加氯磺酸(0.5mL)到混合物中。將混合物攪拌3小時，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮。殘余物在乙醚和5％碳酸氫鈉水溶液之間分配，分離有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲氧基苯(27.5g)。
將1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲氧基苯(9g，35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，溶液滴加到0℃下的劇烈攪拌的氯磺酸(50mL)溶液中。然后將混合物在0℃下攪拌3小時，室溫下靜置20小時。通過將混合物按份加入到冰(1kg)上來猝火反應(yīng)物。產(chǎn)物用乙醚萃取，用冷水(x3)和鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，用氨氣流處理。通過使用己烷/乙酸乙酯混合物(7∶3)作為洗脫劑的閃蒸硅柱來純化產(chǎn)物，得到3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺(3.2g)。
參比實(shí)施例17N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺的合成將叔丁基胺(3.14g，3.0mmol，1.1當(dāng)量)和三乙胺(5.94g，58.6mmol，1.5當(dāng)量)溶于二氯甲烷(20mL)，在室溫下攪拌，同時緩慢加入3-溴苯磺酰氯(10.0g，39.1mmol)。將混合物攪拌1小時，然后在減壓下蒸發(fā)濃縮。殘余物用5％檸檬酸和乙酸乙酯處理。有機(jī)層用鹽水和水反復(fù)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮得到N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(10.94g)，為白色粉末。
參比實(shí)施例182-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛的合成將雙頻哪酸二硼(3.3g，12.8mmol)和乙酸鉀(3.2g，32.1mmol)加入到攪拌下的3-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(3.1g，10.7mmol)的無水二惡烷(100mL)溶液中，混合物在90℃下加熱5分鐘?；旌衔镉玫?dú)鉀_洗，然后加入二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.218g，0.27mmol)，將反應(yīng)物回流7至8小時?；旌衔锢鋮s到室溫，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用5％檸檬酸、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。通過具有100％乙酸乙酯的色譜(硅膠)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛(40％收率)。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛替換，得到5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基-乙腈替換，得到[3-甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙腈。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(4.4g，15.1mmol)和雙頻哪酸二硼(5.0g，19.7mmol)替換，得到N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(5.31g)，為桃色晶體。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用3-溴-4-甲氧基苯基氰(4.77g，22.5mmol)和雙頻哪酸二硼(6.85g，27.0mmol)替換，得到4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基氰。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯(5.0g，13.8mmol)和雙頻哪酸二硼(4.22g)替換，得到3-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯乙酸甲酯和5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯，比率為2∶1。
按參比實(shí)施例18所述進(jìn)行，但用3-溴-4-甲氧基乙氧基-甲氧基苯基氰(5.9g，20.33mmol)和雙頻哪酸二硼(6.2g，24.4mmol)替換，得到4-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基氰，為粗棕色油。
參比實(shí)施例191-叔丁基-3-[3′-甲?；?6，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲的合成將2M碳酸鉀溶液(2.1mL)加入到磁力攪拌的1-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)芐基]-3-叔丁基脲(1.4g，4.1mmol)(按參比實(shí)施例11所述制備)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛(42mL，0.1mM的甲苯溶液，4.2mmol)(按參比實(shí)施例15制備)的混合物中?；旌衔镉玫?dú)鉀_洗，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(118mg，0.1025mmol)。將混合物回流7小時，冷卻，然后倒入到乙酸乙酯和5％檸檬酸的混合物中。分離有機(jī)相，水相另外用乙酸乙酯萃取兩次。干燥合并的有機(jī)相，蒸發(fā)濃縮。通過利用100％乙酸乙酯的硅膠色譜，從殘余物中純化產(chǎn)物，得到1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-6，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲(1.2g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用1-[3-溴-4-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)芐基]-3-叔丁基脲(1.0g，2.9mmol)和5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛(29mL，0.1mM的甲苯溶液，2.9mmol)替換，得到1-叔丁基-3-[5′-氟-3′-甲?；?6，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]-脲(0.854g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-2-羥基-5-甲基苯甲醛(0.60g，2.5mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯磺酰胺(0.846g，2.5mmol)替換，得到N-叔丁基-3′-甲?；?2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-甲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.87g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.00g，5.76mmol，1.0當(dāng)量)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(1.95g，5.76mmol，1.0當(dāng)量)替換，得到3′-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(2.16g)，為黃色膠。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用4-芐氧基-3-溴-5-甲?；?苯甲酸甲酯(1.0g，2.71mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.691g，4.16mmol)替換，得到6-芐氧基-5′-氟-5-甲?；?2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(0.620g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯乙酸酯(2.43g，7.28mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯甲醛的甲苯溶液(7.28mmol，0.1M，73mL)替換，得到[3′-甲?；?6，2′-雙(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(2.42g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(1.45g，4.5mmol)和3-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯乙酸甲酯替換，得到[5′-叔丁基氨磺?；?5-甲?；?2′-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸酯(1.56g，77％)。LCMS計算值451.53；檢測值(M+23)＝474.0，(MH-)＝450.1。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺和3-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲酸甲酯替換，得到6-芐氧基-5′-叔丁基氨磺?；?5-甲?；?2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用(3-溴-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，3.2mmol)和4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基氰(0.9g，3.5mmol)替換，得到(5′-氰基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g，68％)，為白色泡沫。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-[1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]苯甲醛(0.93g，2.09mmol)和4-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯基氰(1.04g，3.14mmol)替換，得到3′-甲酰基-6，2′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-(1-甲氧基乙氧基甲基-1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-3-基腈(0.3g)的區(qū)域異構(gòu)混合物。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用N-乙?；?3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺(335mg，1.0mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(373mg，1.1mmol)替換，得到N-乙?；?N′-叔丁基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(242mg)，為淺黃色油。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-N-丁基-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺(0.65g，1.72mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)苯磺酰胺(0.64g，1.90mmol，1.1當(dāng)量)替換，得到N-丁基-N′-叔丁基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(0.74g)，為橙油。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用2-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛替換，得到3′-甲?；?4′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-N-叔丁基-聯(lián)苯基磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺(0.9g，3.1mmol)和2-甲氧基苯硼酸(0.51g，3.37mmol)替換，得到5-甲?；?6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.75g)。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和3-硝基苯硼酸替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氯苯硼酸替換，得到3′-氯-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氨基苯硼酸替換，得到3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和3-脲基苯硼酸替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-3′-脲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和3-甲氧基苯硼酸替換，得到5-甲?；?3′，6-二甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氯苯硼酸替換，得到3′-氯-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和苯硼酸替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-溴-5-甲?；?4-甲氧基-苯磺酰胺和5-氰基-2-甲氧基-苯硼酸替換，得到5′-氰基-5-甲?；?6，2′-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用3-甲?；?4-羥基-5-溴苯乙酸甲酯(2.47g，9.0mmol)和2-甲氧基甲氧基-5-氟苯基硼酸(2.0g，10.0mmol)替換，得到5′-氟-5-甲?；?6-羥基-2′-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(2.2g，70％)，為黃色油，使其過夜結(jié)晶。
按參比實(shí)施例19所述進(jìn)行，但用[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-芐基]氨基甲酸叔丁酯(2.3g，5.9mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯甲醛(60mL，0.1M的甲苯溶液)替換，得到[3′-甲酰基-6，2′-雙(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.96g)。
參比實(shí)施例201-叔丁基-3-[3′-甲?；?2′-羥基-5′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]脲的合成將(5′-氰基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.73g，2.16mmol)(按參比實(shí)施例19所述制備)和疊氮基三丁基錫(azidotributyltin)(0.9mL，3.2mmol)溶于甲苯(5mL)中，將溶液回流14小時。混合物被冷卻到室溫，然后用乙酸乙酯和1N HCl處理，得到漿液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥漿液，然后用己烷研磨。過濾收集固體，用氫溴酸(48％的水溶液，15mL)處理?；旌衔镌?20℃下被回流14小時，然后用水(50mL)稀釋。稀釋液用凍干法干燥，得到3′-氨基甲基-5-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-2-醇(0.4g)。
將3′-氨基甲基-5-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-2-醇(0.31g，1.16mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，溶液用三乙胺(0.8mL，5.8mmol)和異氰酸叔丁酯(0.14mL，1.27mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。用乙酸乙酯和水處理，然后干燥，得到0.56g(定量的)粗1-叔丁基-3-[2′-羥基-5′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲。
將1-叔丁基-3-[2′-羥基-5′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲(0.56g，1.5mmol)溶于氯仿(0.2mL，3mmol)和氫氧化鈉(10％水溶液，5mL，12mmol)的混合物中，該混合物被回流5天。混合物用1N鹽酸和乙酸乙酯處理。一些固體從溶液中沉淀出來，將這些固體過濾并干燥。萃取的有機(jī)層被干燥，并與上述固體合并，得到1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-2′-羥基-5′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲，為原材料與產(chǎn)物的3∶1混合物。
參比實(shí)施例21N-(3-苯基丙?；?-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-磺酰胺的合成將按參比實(shí)施例19制備的5-甲?；?6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.32g，1mmol)與三乙胺(0.125g，1.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)一起溶于二氯甲烷(30mL)中，然后滴加3-苯基丙酰氯(0.2g，1.15mmol)至溶液中。將混合物攪拌12小時，在真空下通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮。殘余物在乙酸乙酯和5％u檸檬酸水溶液之間分配，有機(jī)層被分離，并用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到N-(3-苯基丙?；?-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-磺酰胺(0.4g)。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替換，得到N-(3-苯基丙?；?-3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和乙酰氯替換，得到N-乙酰基-5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和乙酰氯替換，得到N-乙?；?3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和苯甲酰氯替換，得到N-苯甲酰基-5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和4-苯基丁酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-N-(4-苯基丁酰基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和2-苯基乙酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-N-(2-苯基乙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和4-苯基丁酰氯替換，得到3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-N-(4-苯基丁酰基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-(3，4-二氯苯基)-丙酰氯替換，得到N-[3-(3，4-二氯苯基)-丙?；鵠-5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和苯甲酰氯替換，得到N-苯甲?；?3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-脲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和2-苯基乙酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-N-(2-苯基乙?；?-3′-脲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替換，得到5-甲?；?6，2′-二甲氧基-N-(3-苯基丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氯-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替換，得到3′-氯-5-甲?；?6-甲氧基-N-(3-苯基丙酰基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-苯基-丙酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-N-(3-苯基-丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-N-(3-吡啶-3-基丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替換，得到3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-N-(3-吡啶-3-基丙酰基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-脲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替換，得到5-甲?；?6-甲氧基-N-(3-吡啶-3-基丙?；?-3′-脲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
按參比實(shí)施例21所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3-磺酰胺和3-哌啶-3-基丙酰氯替換，得到3′-氨基-5-甲?；?6-甲氧基-N-(3-哌啶-3-基丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺。
參比實(shí)施例22N-(3-苯基丙酰基)-5-甲?；?6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-磺酰胺的合成將N-(3-苯基丙酰基)-5-甲?；?6，2′-二甲氧基-聯(lián)苯-磺酰胺(0.4g，0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，攪拌溶液，同時加入三溴化硼(2mL，1M的二氯甲烷溶液，2mmol)。將混合物攪拌36小時，然后真空濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，溶液與5％碳酸氫鈉水溶液(10mL)一起振搖。混合物用5％檸檬酸水溶液酸化至pH3。有機(jī)層被分離，用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至最小體積。殘余物通過短的二氧化硅柱(使用己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到N-(3-苯基丙?；?-5-甲?；?6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.21g，53％)。MS檢測值(M-H)424.1，(M+H)426.2，計算值425.09。
按參比實(shí)施例22所述進(jìn)行，但用3-溴-4-甲氧基苯乙酸(14.0g，0.057mol)和三溴化硼(63mL，1M的二氯甲烷溶液，0.063mol)替換，得到3-溴-4-羥基苯乙酸(12g)。
參比實(shí)施例23[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酸將參比實(shí)施例8制備的[5′-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-2′-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(0.496g，1.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，向溶液中加入3，4-二氨基芐脒-HCl(1.25mmol，0.23g)和1，4-苯醌(1.25mmol，0.135g)。將混合物回流2小時，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物在三氟乙酸(10mL)中處理，將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)并進(jìn)一步抽氣，產(chǎn)生了紫色非晶形殘余物。加入鹽酸吡啶(5.0g)，反應(yīng)混合物在180℃下加熱30分鐘?；旌衔锉焕鋮s，所得固體溶于20mL制備性HPLC樣品溶劑(20％乙腈/20mmol HCL)。產(chǎn)物通過制備性HPLC(C-18，2，2，25乙腈)純化。含純產(chǎn)物的級分被收集并凍干，得到[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酸(0.31g，59％)。LCMS計算值481.49；檢測值(MH+)＝482.0，(MH-)＝480.2.NMR(DMSO-d6)d 3.621(s，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.15(brs，2H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.63(d，J＝2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.10，9.39(2s，4H)。
按參比實(shí)施例23所述進(jìn)行，但用3′-叔丁基氨磺?；?5-甲?；?6-(2甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(1.64g，3.42mmol，1.0當(dāng)量)和3，4-二氨基-芐脒鹽酸鹽(638mg，3.42mmol，1.0當(dāng)量)替換，得到5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-3′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽(650mg)，為棕色固體。
按參比實(shí)施例23所述進(jìn)行，但用6-芐氧基-5′-氟-5-甲?；?2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸甲酯(1.3g，3.30mmol)和3，4二氨基芐脒鹽酸鹽(0.739g，3.96mmol)替換，得到5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(0.780g)。
按參比實(shí)施例23所述進(jìn)行，但用5′-氟-5-甲酰基-6-羥基-2′-甲氧基甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(400mg，1.1mmol)和3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(235mg，1.2mmol)替換，得到3-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-2-基-乙酸(201mg，40％)。
實(shí)施例12-(2，2′-二羥基-5′-脲基甲基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(化合物10)的合成 將按參比實(shí)施例19制備的1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-6，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-脲(0.6g，1.15mmol)、二氨基芐脒鹽酸鹽(0.3g，1.6mmol)和1，4-苯醌(0.124g，1.15mmol)在甲醇(15mL)中合并，混合物在60℃下加熱，并攪拌2小時。混合物被冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑，得到2-[5′-(3-叔丁基脲基甲基)-2，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒。
將2-[5′-(3-叔丁基脲基甲基)-(2，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒溶于4M氯化氫的二惡烷(4mL)溶液中，溶液在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于純?nèi)宜?5mL)中。溶液在室溫下攪拌8小時，然后蒸發(fā)濃縮。通過反相制備性HPLC(乙腈/HCl/水)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-(2，2′-二羥基-5′-脲基甲基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(33mg)。MS LCMS Q+417.439(M+1)(計算值)，Q-415.439(M-1)(計算值)，(檢測值)；Q+417.3(M+1)，Q-415.3(M-1).1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.03(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.99(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝7.6，2Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，8.09(1H，brs)，8.91(2H，brs)和9.27(2H，brs)。
按實(shí)施例1所述進(jìn)行，但用1-叔丁基-3-[5′-氟-3′-甲?；?6，2′-雙-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]-脲替換，得到2-(5-氟-2，2′-二羥基-5′-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(化合物1)。MSLCMS 433.423(M-1)(計算值)，435.423(M+1)(計算值)，(檢測值)；Q+435.3(M+1)，Q-433.3(M-1).1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.17(2H，s)，6.38(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.2(1H，dd，J＝9.2，3.2Hz)，7.73(1H，brd，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，8.18(1H，brs)，8.96(2H，brs)和9.35(2H，brs)。
按實(shí)施例1所述進(jìn)行，但用[3-甲?；?4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼戊環(huán)-2-基)-苯基]-乙腈和1-[3-溴-4-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)-芐基]-3-叔丁基脲替換，得到2-(5-氰基甲基-2，2′-二羥基-5′-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(化合物21)。MS LCMS Q+456.476(M+1)(計算值)，Q-454.476(M-1)(計算值)，(檢測值)；Q+456.3(M+1)，Q-454.3(M-1)。1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)，8.23(1H，brs)，9.0(2H，brs)和9.4(2H，brs)。
按實(shí)施例1所述進(jìn)行，但用N-叔丁基-3′-甲?；?2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-甲基-聯(lián)苯-3-磺酰胺替換，得到2-(5-甲基-2-羥基-3′-氨基磺?；?lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(化合物52)。MS LCMSQ+422.479(M+1)(計算值)，Q-420.479(M-1)(計算值)，(檢測值)；Q+422.3(M+1)，Q-420.3(M-1)。1H-NMR(d6-DMSO)δppm2.34(3H，s)，7.3(1H，d，J＝1.6Hz)，7.32(2H，brs)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，brm)，7.73(1H，t of d，J＝8.8，1.2Hz)，7.77(2H，m)，7.98(1H，brs)，8.03(1H，t，J＝1.2Hz)，8.88(2H，brs)和9.28(2H，brs)。
按實(shí)施例1所述進(jìn)行，但用1-叔丁基-3-[3′-甲?；?2′-羥基-5′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-3-基甲基]脲替換，得到2-[2-羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)，為棕色固體(化合物56)。LCMS計算值468.48；檢測值(M+H)469.1，(M-H)467.2。
實(shí)施例25-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-N-二甲基-3′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物9)的合成 將按參比實(shí)施例23制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-3′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽(29mg，60μmol，1.0當(dāng)量)、三乙胺(17mg，120μmol，2.0當(dāng)量)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽(29mg，66μmol，1.1當(dāng)量)、和S-吡咯烷-2-甲酰胺(6.9mg，60μmol，1.0當(dāng)量)的無水二甲基甲酰胺(4mL)在室溫下攪拌21小時，然后將另外一半當(dāng)量的各個試劑加入到反應(yīng)混合物中?；旌衔锉粩嚢?8小時，然后濃縮。通過反相制備性HPLC(5-30％乙睛/20mM鹽酸水溶液)從殘余物中純化二甲基酰胺副產(chǎn)物。通過凍干法濃縮含產(chǎn)物的級分，得到5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-N-二甲基-3′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-甲酰胺鹽酸鹽(1.8mg，6％)，為黃褐色固體。1H NMR(400MHz，d6-DMSO/D2O)δ9.40-9.32(brs，2H)，8.95-8.86(brs，2H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(s，1H).3.04(brs，1H).m/z(LCMS-ESI)Q+4.79(M+H)；Q-477(M-H)。
實(shí)施例32-[5-(2S-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基)-2，2′-二羥基-5′-氟聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒鹽酸鹽(化合物22)的合成
將按參比實(shí)施例23制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(0.030g，0.068mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)，然后添加S-吡咯烷-2-甲酰胺(0.0074g，0.065mmol)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽(0.032g，0.072mmol)至溶液中。添加三乙胺(0.018mL，0.130mmol)，將混合物攪拌24小時，然后濃縮。通過反相HPLC從殘余物中純化產(chǎn)物，得到(S)-1-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基]-吡咯烷-2-甲酰胺鹽酸鹽(9mg)，為黃色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(br-s，1H)，8.93(br-s，1H)，8.42(br-s，1H)，8.17(br-s，1H)，7.83(br-d，J＝8.35，1H)，7.72(m，1H)，7.42(br-s，1H)，7.05(m，2H)，6.93(m，1H)，4.39(t，J＝7.12，1H)，3.79(m，1H)，3.59(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H).ESIMS m/zM+503.1.
實(shí)施例41-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基]-4R-羥基-吡咯烷-2S-羧酸鹽酸鹽(化合物7)的合成
將按參比實(shí)施例23制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸(0.250g，0.565mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，然后添加(S)-反-4-羥基吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.098g，0.538mmol)和2，3，4-三甲基-吡啶(0.228g，1.88mmol)至溶液中?；旌衔锉焕鋮s到0℃，添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.225g，0.592mmol)。將混合物在0℃下攪拌一小時，然后在室溫下攪拌20小時?；旌衔锉粷饪s，殘余物在0.5N鹽酸(20mL)中處理。將混合物加熱到80℃，攪拌6小時?；旌衔锉粷饪s，通過反相HPLC從殘余物中純化產(chǎn)物，得到1-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羰基]-4R-羥基-吡咯烷-2S-羧酸鹽酸鹽(0.064g)，為黃色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br-s，1H)，9.13(br-s，1H)，8.42(br-s，1H)，8.20(br-s，1H)，7.85(br-d，J＝8.71，1H)，7.75(br-d，J＝8.37，1H)，7.58(br-s，1H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96(m，1H)，4.54(t，J＝8.39，1H)，4.31(br-s，1H)，3.97(dd，J＝11.64，3.85，1H)，3.50(d，J＝10.99，1H)，2.23(m，1H)，1.97(m，1H).ESIMS m/zM+520.3實(shí)施例55-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-N-吡啶-4-基甲基-聯(lián)苯-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物4)的合成 將按參比實(shí)施例23制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽(100mg，0.226mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽一水合物(37mg，0.242mmol)和(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46mg，0.237mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。混合物在室溫下攪拌1小時，然后添加4-氨基甲基吡啶(27mg，0.248mmol)到混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，然后在高真空下濃縮為膠。殘余物溶于5％乙腈/95％的20mM鹽酸(10mL)中，通過制備性C18反相HPLC(5％-35％乙腈梯度，20mM HCl水溶液)純化產(chǎn)物，得到5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-N-吡啶-4-基甲基-聯(lián)苯-3-甲酰胺鹽酸鹽(50mg)，為褐色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δppm9.45(bs，2H)，9.20(bs，2H)9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.86(d，J＝6.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝6.4Hz，2H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.14-6.96(m，3H)，4.79(d，J＝5.6Hz，2H)MS LCMS Q+497.174(計算值)，497.2(檢測值)，Q-495.158(計算值)，454.9(檢測值)。
實(shí)施例62-[3′-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺(化合物11)的合成 將按參比實(shí)施例19制備的[3′-甲?；?6，2′-雙(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(1.2g，2.59mmol)溶于甲醇(20mL)中，向溶液中加入3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(0.58g，3.11mmol)和1，4-苯醌(0.28g，2.59mmol)。將混合物回流3小時，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于甲醇(10mL)中，用4M氯化氫的二惡烷(10mL)溶液處理。將溶液攪拌兩小時，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物溶于氨的甲醇(20mL，7M)溶液中。將溶液轉(zhuǎn)移到封閉管中，在60℃下加熱兩天，同時進(jìn)行攪拌。溶液被冷卻并濃縮。通過制備性HPLC(2，2，30)乙腈從殘余物中純化產(chǎn)物。含產(chǎn)物的所需級分被收集，蒸發(fā)濃縮，得到2-[3′-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺(420mg)。LCMS計算值401.4；檢測值(MH+)402.2，(MH-)400.0.NMR(DMSO-d6)d 3.26(s，2H)，6.80(s，1H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.38(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.16(d，J＝1Hz，1H)，8.18(s，1H)，9.03(s，2H)，9.39(s，2H).
實(shí)施例72-[2，2′-二羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物57)的合成 將3′-甲?；?6，2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基聯(lián)苯-3-基腈(0.3g，0.5mmol)、3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(0.11g，0.6mmol)和1，4-苯醌(0.05g，0.5mmol)在甲醇(15mL)中混合，混合物被回流4小時。添加4M氯化氫的二惡烷(3mL)溶液到混合物中，在室溫下持續(xù)攪拌14小時?；旌衔锉徽舭l(fā)濃縮。殘余物在高真空下干燥，然后溶于甲醇(50mL)中。使用10％Pearlman氏催化劑對溶液進(jìn)行氫化(充氣(balloon))。過濾并干燥，得到2-(2，2′-二羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒，為粗產(chǎn)物(0.2g，88％)。LCMS計算值441.17，檢測值(M+H)442.2，，(M-H)440.2。
實(shí)施例82-[2，2′-二羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物13)的合成
將按實(shí)施例7制備的2-(2，2′-二羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.2g，0.2mmol)溶于甲醇(10mL)中。用三乙胺(0.2mL，1.5mmol)處理溶液，然后在1小時內(nèi)以三份形式添加氰酸鉀(0.09g，1.1mmol水溶液，0.5mL)。添加1N鹽酸(5mL)，混合物在50℃下攪拌3天。干燥后得到粗產(chǎn)物，通過反相HPLC對其進(jìn)行純化，得到2-[2，2′-二羥基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.008g)，為棕色固體。LCMS計算值484.47，檢測值(M+H)485.1，(M-H)483.1。
實(shí)施例92-(5-乙酰基氨磺?；?2-羥基-3′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物31)的合成 將按參比實(shí)施例19制備的N-乙?；?N′-叔丁基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。溶液用氮?dú)鉀_洗5分鐘，然后添加三溴化硼(1.0mL，1M二氯甲烷溶液)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后在減壓下蒸發(fā)濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。殘余物通過具有純乙酸乙酯的短二氧化硅塞，得到N-乙酰基-5-甲?；?6-羥基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(74mg)，為無色油。
將N-乙?；?5-甲?；?6-羥基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(74mg，0.19mmol)溶于甲醇(10mL)中，在室溫下攪拌。添加3，4-二氨基芐脒(39mg，0.21mmol)和1，4-苯醌(20mg，0.2mmol)至溶液中，混合物被回流1小時。通過減壓下的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于水和乙腈中，通過反相HPLC(0.02N HCl/ACN)純化，得到2-(5-乙?；被酋；?2-羥基-3′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(14.1mg)，為黃色非晶形粉末。MS m/z527.4(M-H+)和529.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，2H)，8.94(bs，2H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(bs，1H)，8.10(t，J＝1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.76(dd，J＝10，1.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(s，2H)和1.96(s，3H)。
按實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用N-丁基-N′-叔丁基-5-甲?；?6-甲氧基-聯(lián)苯-3，3′-二磺酰胺(352mg，0.69mmol)替換，得到2-(5-丁基氨磺酰基-2-羥基-3′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物15)。MSm/z569.2(M-H+)和571.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(bs，2H)，8.91(bs，2H)，8.80(s，1H)，8.21(t，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(t，J＝1.5Hz，1H)，7.93(t，J＝1.5Hz，1H)，7.87(t，J＝1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝12.2Hz，1H)7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，2H)，3.57(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71(q，J＝11.1，11.1，7.6Hz，2H)，1.43(六重峰，J＝22.2，11.1，7.6Hz，2H)，和0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
按實(shí)施例9所述進(jìn)行，但用3′-甲酰基-4′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-N-叔丁基-聯(lián)苯磺酰胺替換，該物質(zhì)溶于純TFA(5mL)中并攪拌過夜，得到3′-甲?；?4′-羥基聯(lián)苯-3-磺酰胺，其被轉(zhuǎn)化為2-(2-羥基-3′-氨基磺?；?lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物14)。MS m/z406.2(M-H+)和408.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(bs，2H)，8.97(bs，2H)，8.23(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝1.5Hz，1H)，7.83(t，J＝1.5Hz，1H)，7.82(t，J＝1.5Hz，1H)，7.80(t，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.39(s，2H)和7.19(t，J＝7.7Hz，1H).
實(shí)施例102-[2，2′-二羥基-5-(3-苯基丙酰基氨基磺?；?聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物114)的合成 將按參比實(shí)施例22制備的N-(3-苯基丙酰基)-5-甲?；?6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.065g，0.15mmol)、3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(0.043g，0.23mmol)和苯醌(0.018g，0.16mmol)在乙醇(15mL)中混合，混合物被回流加熱1小時。溶劑被真空蒸發(fā)，通過反相HPLC(乙腈/0.02N HCl梯度)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-[2，2′-二羥基-5-(3-苯基丙?；被酋；?聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.033g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，6.82-7.22(m，9H)，7.72(dd，J1＝9.2Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.99(s，2H)，9.34(s，2H)，12.06(s，1H).MS檢測值(M+H+)556.4，(M-H+)554.4，計算值555.16。
按實(shí)施例10所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-甲氧基-3′-硝基-N-(4-苯基丁酰基)-聯(lián)苯-3-磺酰胺替換，得到2-[2-羥基-3′-硝基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺?；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒，化合物115。MS檢測值(M+H+)600.0，(M-H+)597.6，計算值598.16。
按實(shí)施例10所述進(jìn)行，但用5-甲?；?6-羥基-3′-硝基-N-(3-吡啶-3-基-丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺替換，得到2-[2-羥基-3′-硝基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺?；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物116)。MS檢測值(M+H+)586.4，(M-H+)584.3，計算值585.14。
按實(shí)施例10所述進(jìn)行，但用3′-氨基-5-甲?；?6-羥基-N-(3-吡啶-3-基-丙?；?-聯(lián)苯-3-磺酰胺替換，得到2-[3′-氨基-2-羥基-5-(3-吡啶-3-基-丙?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物117)。MS檢測值(M+H+)556.2，(M-H+)554.3，計算值555.17。
實(shí)施例112-[3′-氨基-2-羥基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺?；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物118)的合成 將按實(shí)施例10制備的2-[2-羥基-3′-硝基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺?；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.063g，0.1mmol)溶于甲醇(3mL)中，添加飽和氯化銨水溶液(1mL)至溶液中。混合物與鐵粉(1g)一起加熱5-10分鐘，通過硅藻土過濾，減壓濃縮。通過反相HPLC(乙腈梯度)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-[3′-氨基-2-羥基-5-(4-苯基-丁?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.017g)。MS檢測值(M+H+)569.3，(M-H+)567.4，計算值568.19。
實(shí)施例122-[2-羥基-5-(3-吡啶-3-基-丙?；被酋；?-3′-脲基-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物119)的合成
將按實(shí)施例10制備的2-[3′-氨基-2-羥基-5-(3-吡啶-3-基-丙?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.015g，0.023mmol)溶于甲醇和水的混合物中，然后添加三乙胺，使溶液pH達(dá)到9?；旌衔锱c氰酸鉀(0.018g，0.23mmol)在40℃下一起加熱12小時，在減壓下蒸發(fā)濃縮，通過反相HPLC(乙腈梯度)純化粗產(chǎn)物，得到2-[2-羥基-5-(3-吡啶-3-基-丙?；被酋；?-3′-脲基-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)。MS檢測值(M+H+)599.5，(M-H+)597.7，計算值598.17。
實(shí)施例132-[3′-氨基-2-羥基-5-(3-哌啶-3-基-丙?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒的合成(化合物120) 將按實(shí)施例10制備的2-[2-羥基-3′-硝基-5-(3-吡啶-3-基-丙?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.031g，0.05mMol)溶于三氟乙酸(5mL)中，在50psi下、在PtO2催化劑上使溶液進(jìn)行加氫反應(yīng)，時間為12小時。混合物被真空濃縮，通過反相HPLC(乙腈梯度)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-[3′-氨基-2-羥基-5-(3-哌啶-3-基-丙?；被酋；?-聯(lián)苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)。MS檢測值(M+H+)562.4，(M-H+)560.6，計算值561.22。
實(shí)施例142-(2，2′-二羥基-5-氨磺?；?5′-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物12)的合成 將按參比實(shí)施例19制備的5′-氰基-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酰胺(0.35g，1mmol)與鹽酸吡啶(3.5g)一起在185℃下加熱2小時。熔體溶解在1N鹽酸(15mL)中，溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物與3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(0.21g，1.1mmol)和苯醌(0.11g，1.0mmol)一起溶解在甲醇(25mL)中。將混合物加熱4小時，并濃縮。殘余物用乙酸乙酯洗滌，然后溶解在2∶1的甲醇和1N鹽酸(25mL)的混合物中。在大氣壓下、在Pearlman氏催化劑(0.1g)上使溶液進(jìn)行加氫反應(yīng)，時間為2小時。混合物被攪拌，母液在減壓下蒸發(fā)濃縮。殘余物溶解在2∶1的甲醇和1N鹽酸的混合物中，添加三乙胺使溶液pH達(dá)到10。
混合物與氰酸鉀(0.32g，4mmol)一起在40-50℃下加熱16小時，然后蒸發(fā)濃縮。通過反相HPLC(乙睛梯度)從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-(2，2′-二羥基-5-氨磺?；?5′-脲基甲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.035g)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(s，2H)，6.39(br.s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.32(br.s，2H)，7.74(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.99(s，2H)，9.36(s，2H)，12.06(s，1H)。MS檢測值(M+H+)496.3，(M-H+)494.2，計算值495.13。
實(shí)施例15
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(化合物45)的合成 將按參比實(shí)施例9制備的3-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-2-基-乙酸(0.04g，0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)中，然后將二異丙基乙胺(0.03mL，0.18mmol)、2-氨基乙醇(0.008mL，0.14mmol)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(0.05g，0.12mmol)加入到溶液?；旌衔锉粩嚢?小時，然后真空濃縮。通過反相HPLC從殘余物中純化產(chǎn)物，得到2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-乙酰胺(0.025g，61％)，為灰白色固體。LCMS計算值463.47，檢測值(M+H)464.2，(M-H)462.4。
按實(shí)施例15所述進(jìn)行，但用2-氨基-丙烷-1，3-二醇(0.013g，0.14mmol)替換，得到2-[2，2′-二羥基-5′-氟-5-(N-(1-羥基甲基-2-羥基乙基氨基羰基甲基)聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.015g，34％)，為灰白色固體。LCMS計算值493.49，檢測值(M+H)494.1，(M-H)492.3。
實(shí)施例16N-[3′-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基甲基]-2-羥基-乙酰胺(化合物79)的合成
將[3′-甲?；?6，2′-雙(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.284g，0.55mmol)溶于甲醇(15mL)中，溶液用二氨基-芐脒鹽酸鹽(0.112g，6.0mmol)和1，4-苯醌(65mg，6.0mmol)處理?；旌衔锉换亓?小時，然后蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于甲醇(15mL)中，將氯化氫(15mL，4M的二惡烷溶液)加入到溶液中。混合物被攪拌一小時，然后濃縮。通過制備性HPLC(2，2，25)(乙腈)從粗物質(zhì)中純化產(chǎn)物，得到2-(5′-氨基甲基-2，2′-二羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(210mg)。
將2-(5′-氨基甲基-2，2′-二羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(25mg，0.056mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，將三乙胺(0.030g，0.30mmol，0.042mL)和2，5-二氧代-吡咯烷-1-基乙酸基乙酸酯(0.0215g，0.10mmol)加入到溶液中。混合物被攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物與甲醇(5mL)和碳酸鉀(1.0mL，1M)混合，混合物被攪拌1小時。反應(yīng)混合物被酸化至pH～3，然后蒸發(fā)濃縮。殘余物通過制備性HPLC(2，2，25)(乙腈)純化，得到N-[3′-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-基甲基]-2-羥基-乙酰胺(17mg)。LCMS計算值＝431.5；檢測值，(MH+)＝432.2，(MH-)＝430.2。NMR(DMSO-d6)d 3.80(s，2H)，4.22(d，J＝6Hz，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.33(d of d，J＝1.5，8Hz，1H)，7.72(d of d，J＝3，8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.12(m，2H)，8.16(brs，1H)，8.98，9.35(2s，4H)。
實(shí)施例172-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物43)
將按參比實(shí)施例9制備的[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酸(96mg，0.20mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，溶液用O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(84mg，0.22mmol)和2，3，4-三甲基-吡啶(0.106mL，0.80mmol)處理?；旌衔锉粩嚢枰恍r，然后添加4-(2-氨基乙基)-嗎啉(29μL，0.22mmol)。攪拌混合物直至反應(yīng)完全(1/2至1小時)，然后用1N鹽酸中和至pH～3。溶劑在30℃下蒸發(fā)，得到油性殘余物。然后使粗酰胺通過制備性HPLC(2∶30)(乙腈/20mmol HCL)，溶劑被凍干，得到2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙酰胺(63.0mg，53％)。LCMS(MH+)＝594.3；(MH-)＝592.2。NMR(DMSO-d6)d 2.78(m，4H)，3.12(m，2H)，3.26(t，J＝3Hz，2H)，3.57(m，4H)，3.59(s，2H)，7.17(d，J＝5Hz，1H)，7.23(brs，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.79(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.22(d，J＝1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.59(t，J＝3Hz，1H)，9.18，9.43(2s，4H).
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用按參比實(shí)施例4制備的2-氨基乙烷磺酸鋰(54mg)的熱二甲亞砜(4mL)和三乙胺(200μL)溶液替換，得到2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-乙烷磺酸(55mg，45％)(化合物234)。LCMS(MH+)＝589.1，(MH-)＝587.2，NMR(DMSO-d6)d 2.71(t，J＝6Hz，2H)，3.43(t，J＝6Hz，2H)，3.46(t，J＝6Hz，1H)，7.03(d，J＝5Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.24(d，J＝1Hz，1H)，7.63(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.26(d，J＝1Hz，1H)，8.43(t，J＝5Hz，1H)，8.86，9.37(2s，4H)。
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用按參比實(shí)施例5制備的6-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(0.65g)替換，得到2-氨基-6-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-己酸(68mg，53％)(化合物112)。LCMS(MH+)＝610.4.(MH-)＝608.6，NMR(DMSO-d6)d 1.3-1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，3.08(q，J＝6Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.89(q，J＝6Hz，1H)，7.05(d，J＝5Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.31(d，J＝1Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.77(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.38(d，J＝5Hz，2H)，9.15，9.42(2s，4H)。
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用1-甲基哌嗪(25μL)和三乙胺(40μL)替換，得到2-{2，2′-二羥基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(55mg，48％)，化合物113。LCMS(MH+)＝564.2；(MH-)＝562.1；NMR(DMSO-d6)d 2.79(s，3H)，2.9-3.2(m，2H)，3.43(t，J＝6Hz，2H)，3.55(t，J＝14Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，2H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，4.47(d，J＝14Hz，1H)，7.12(d，J＝5Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J＝1Hz，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.84(d，J＝5Hz，1H)，8.13(d，J＝1Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.02，9.41(2s，4H)。
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用(2-氨基乙基)-三甲基氯化銨(73mg，0.41mmol)的二甲亞砜(4mL)和三乙胺(57μL)的混合物溶液替換，該混合物被加熱到80℃，然后以滴加方式加入到反應(yīng)混合物中，得到(2-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-乙基)-三甲基-銨(53mg，43％)，化合物105。NMR(DMSO-d6)d 3.05(s，9H)，3.42(q，J＝6Hz，2H)，3.55(m，6H)，7.12(d，J＝5Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.30(d，J＝1Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.78(dof d，J＝1，5Hz，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，8.20(m，2H)，8.61(t，J＝6Hz，1H)，9.11，9.41(2s，4H)。
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用按參比實(shí)施例10制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?lián)苯-3-羧酸替換，得到N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-甲酰胺，為黃色固體，化合物110。RP-HPLC(1-90S)RT＝2.26min.1H NMR(400MHz，d6-DMSO，選定信號)δ10.40*(1H，v br s)，10.27*(1H，v br s)，9.36*(2H，s)，8.96*(3H，m)，8.80*(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.18(1Hs)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.18*(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，3.99(2H，brm)，3.79(2H，brm)，3.71(2H，brm)，3.58(2H，m)，3.15(2H，m)；m/z(LCMS-ESI)Q+580(M+H)；Q-578(M-H)。
按實(shí)施例17所述進(jìn)行，但用按參比實(shí)施例10制備的5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?lián)苯-3-羧酸(20mg，40μmol)、和按參比實(shí)施例4制備的2-氨基乙烷磺酸鋰替換，得到2-{[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-羰基]-氨基}-乙烷磺酸，為黃色固體，化合物111。RP-HPLC(1-90S)RT＝2.21min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO，選定信號)δ9.36*(2H，s)，8.98*(2H，s)，8.74(1H，J＝1.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49*(1H，brt，J＝5.0Hz)，8.17(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4Hz，0.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)；7.16*(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)；m/z(LCMS-ESI)Q+575(M+H)；Q-573(M-H)。
按本文提出的實(shí)施例中提供的類似方法進(jìn)行，得到2S-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-琥珀酰胺酸鹽酸鹽，化合物121，1HNMR9.30(2H，brs)，8.87(2H，brs)，8.23(d，1H，J＝7.6Hz)，8.09(1H，brs)，7.92(1H，brs)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.6-7.57(2H，m)，7.38(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，6.865(1H，brs)，4.47(1H，dd，J＝7.6和5.6Hz)，3.62(2H brs)，2.48(2H，d of ABq，J＝15.2和5.6Hz)；2R-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酸，化合物123，H1NMR(CD3DO-d4)9.33(s，2H)8.94(s，2H)8.46(d，1H，J＝7.8Hz)7.99(d，1H，J＝1.6Hz)7.839(d，1H，J＝8.6Hz)7.73(dd，1H，J＝1.2Hz，8.6Hz)7.66(d，1H，J＝2.3Hz)7.661(dd，1H，J＝2.7Hz，8.6Hz)7.285(d，1H，J＝2.3Hz)7.051(d，1H，8.2Hz)4.57(q，1H，J＝7.0Hz，14.1Hz)3.542(s，2H)2.741(m，1H)；1-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙?；鶀-吡咯烷-2R-甲酰胺，化合物124，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br-s，1H)，9.30(br-s，1H)，8.85(br-s，1H)，8.15(br-s，1H)，7.98(d，J＝1.75，1H)，7.83(br-d，J＝9.3，1H)，7.70(br-d，J＝9.17，1H)，7.64(m，2H)，7.36(br-s，1H)，7.25(d，J＝2.02，1H)，7.15(s，1H)，7.03(d，J＝8.08，1H)，6.94(br-s，1H)，4.25(dd，J＝5.64，3.16，1H)，3.72(s，2H)，3.59(m，1H)，3.30(檢測值-m，1H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H).ESIMSm/zM+578.5；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-乙酰胺，化合物126，H1NMR(CD3DO-d4)3.621(s，2H)7.07(d，J＝8Hz，1H)7.15(br s，2H)7.27(d，J＝2Hz，1H)7.63(d，J＝2Hz，1H)7.65(m，2H)7.73(d of d，J＝2，J＝8，1H)7.83(d，J＝8Hz，1H)8.08(d，J＝2Hz，1H)8.17(s，1H)9.10(s，2H)9.39(s，2H)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，化合物127，H1NMR(CD3DO-d4)9.49(s，1H)，9.00(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(m，2H，J＝10.4Hz)，7.87(m，2H，J＝10.4Hz)，7.51(d，1H，J＝2Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，3.93(s，2H)，3.23(s，3H)，3.05(s，3H)；MS計算值508.55；檢測值509.2(M+1)，507.3(M-1)；
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1-羥基甲基-乙基)-乙酰胺，化合物128，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H)，7.86(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.64(d，1H)，7.30(d，1H)，7.16(br-s，1H)，7.06(d，1H)，3.72(m，4H)，3.52(s，2H)ESIMS m/zM+555.2，M-553.4；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物131)，LCMS計算值551；檢測值(MH)551，H1-NMRDMSO-d62.7(d，6H)，3.1(q，2H)，3.4(q，2H)，3.45(s，2H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(s，1H)，8.15(s，1H)，8.4(t，1H)，9.0(s，2H)，9.3(s，2H)，10.2(s，1H)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺，化合物132，LCMS計算值565；檢測值(MH+)566，H1-NMRDMSO-d61.85(m，2H)，2.5(s，6H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，4.6(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)，8.2(s，1H)，8.3(t，1H)，9.0(s，2H)，9.4(s，2H)，10.4(s，1H)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-乙酰胺(化合物134)，LC-MS計算值639.25，檢測值640.6(M+1)，638.5(M-1)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(3S，4S，5R，6S-四羥基-四氫-吡喃-2R-基甲基)-乙酰胺(化合物135)，RP-HPLC(1-90S)RT＝2.17min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O，選定信號，為α∶β端基異構(gòu)體的40∶60混合物)δ8.14(1H，brs)，7.94(1H，br d，J＝2.0Hz)，7.84 1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，m)，7.68-7.66(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，4.91(0.4H，d，J＝3.6Hz，α-端基異構(gòu)體)，4.30(0.6H，d，J＝8.0Hz，β-端基異構(gòu)體；m/z(LCMS-ESI)Q+643.4(M+H，計算值643.2)；Q-641.5(M-H，計算值641.2)；
2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2，4R，5S-三羥基-6R-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基)-乙酰胺(化合物136)，LCMS計算值642.65；檢測值(MH+)＝643.4，(MH-)＝641.3.NMR(DMSO-d6)d 3.18(m，1H)，3.4-3.8(m，8H)，4.8-5.3(br s，7H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.77(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，8.12(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，9.11，9.42(2s，4H)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-N-(2R，3R，4R，5S，6-五羥基-己基)-乙酰胺(化合物137)，RP-HPLC(1-90S)RT＝2.20min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D20，選定信號，為酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的60∶40混合物)δ8.14(1H，s)，7.88(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69-7.66(2H，m)，7.25(0.4H，d，J＝2.0Hz，第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.20(0.6H，d，J＝2.0Hz，第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，7.05(1H，m)，3.68-3.40(8H，m)，3.14(1.2H，s，第一旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2.88(1.8H，s，第二旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；m/z(LCMS-ESI)Q+659.6(M+H，計算值659.2)；Q-657.6(M-H，計算值657.2)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-(2-羥基-1，1-雙-羥基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物138)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.98(s，1H)，8.17(d，1H)，8.03(d，1H)，7.86(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，1H)，7.16(br-s，1H)，7.06(d，1H)，4.21(t，1H)，3.98(m，6H)，3.83(s，2H)，ESIMSm/zM+585.4，M-583.4；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-甲基-乙酰胺(化合物139)，LCMS計算值494.53；檢測值(MH+)＝495.1，(MH-)＝493.1，NMR(DMSO-d6)d 2.62(s，3H)，3.49(s，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.18(br s，2H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.78(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.08，9.41(2s，4H)；2S-{2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙?；被鶀-琥珀酰胺(化合物140)，1HNMR(DMSO-d6)10.23(brs，1H)，9.33(s，2H)，8.94(s，2H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(m，2H)，7.62(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(s，1H)，7.27(d，2H，J＝2.0Hz)，7.15(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(s，1H)，4.53(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，3.53(brs，在水峰下)，2.56(dd，1H，J＝5.2，15.6Hz)，2.42(dd，1H，J＝8.4，15.6Hz).LC-MS計算值594.16，檢測值595.3(M+1)，593.1(M-1)；2-[5-(5-亞氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羥基-5′-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-乙酰胺鹽酸鹽(化合物141)，1H NMR9.40(2H，brs)，9.07(2H，brs)，8.20(1H，brs)，8.14-8.05(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.70-7.65(3H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(8.4Hz)，3.58-3.38(14H，m)，3.14(2H，q，J＝6.8Hz)，1.67(2H，五重峰，J＝6.4Hz)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz).
3′-(5-亞氨基甲酞基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-基)-6，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-甲酰胺(化合物239)，質(zhì)量檢測值m/z.417(M+1)，計算值m/z416(M+)；和2-(2，2′-二羥基-5′-脲基-聯(lián)苯-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-甲脒；質(zhì)量檢測值m/z 402(M+2)，計算值m/z 401(M+)。
生物實(shí)施例實(shí)施例1體外因子VIIa抑制劑的鑒定人因子VIIa(典型地以7nM供應(yīng))和試驗(yàn)化合物(以變化的濃度存在)在鑒定介質(zhì)(包括NaCl，150mM(pH 7.4)；CaCl2，5mM；Tween-20，0.05％；Dade Innovin組織因子[Dade Behring，Newark，DE，USA]；EDTA，1.5mM；和二甲亞砜，10％)的混合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘。接著，加入底物[500μM CH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA(來自Centerchem，Norwalk，CT，USA)]來引發(fā)反應(yīng)。顯色底物水解后，在405nm下進(jìn)行分光光度檢測，共五分鐘。通過動力學(xué)分析程序(Batch Ki；BioKin，Ltd.，Pullman，WA)由過程曲線計算初始的速度測量值，用于確定表觀抑制常數(shù)(表觀Ki常數(shù))。
通過上述鑒定法測試的本發(fā)明化合物顯示了因子VIIa的抑制。
實(shí)施例2體外因子Xa抑制劑的鑒定人因子(典型地以3nM供應(yīng))(來自Haematologic Technologies，Essex Junction，VT，USA)和試驗(yàn)化合物(變化的濃度)在鑒定介質(zhì)(包括三羥甲基氨基甲烷，50mM(pH 7.4)；NaCl，150mM；CaCl2，5mM；Tween-20，0.05％；EDTA，1mM；和二甲亞砜，10％)的混合物在室溫下培育30分鐘。然后，加入底物[500μM的CH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA(來自Centerchem，Norwalk，CT，USA)來引發(fā)反應(yīng)。顯色底物水解后，在405nm下進(jìn)行分光光度檢測，共五分鐘。從酶過程曲線使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型計算出表觀抑制常數(shù)(表觀Ki常數(shù))。
通過上述鑒定法測試的本發(fā)明化合物顯示了因子Xa的抑制。
實(shí)施例3藥物動力學(xué)鑒定從Charles River購買大鼠，其具有預(yù)先植入的頸靜脈導(dǎo)管，在裝運(yùn)前填充以肝素/鹽水/PVP鎖(lock)。每次研究挑選三只大鼠，稱重，通過尾靜脈注射來注入試驗(yàn)化合物。將任意殘余的試驗(yàn)化合物保留和儲存在-70℃下，以便以后分析。
經(jīng)120小時，在指定時刻從留置導(dǎo)管收集血液樣品(每次0.25mL)。在每次收集后立即用生理鹽水沖洗導(dǎo)管，并分別在8、24和48小時的收集后填充以肝素化的鹽水。如果導(dǎo)管失效了，那么在適當(dāng)?shù)臅r刻，在異氟烷麻醉下、通過眼眶后竇道收集血液樣品。
將血液樣品放置在0.5mL Microtainer試管(肝素鋰)中，輕輕搖晃，儲存在濕冰上。使樣品在冷凍離心機(jī)內(nèi)以2400rpm的速度離心10分鐘。將每個試管的血漿樣品(0.1mL)轉(zhuǎn)移到0.5mL的Unison聚丙烯小瓶(Sun-500210)中，在-70℃下儲存，以后用LC/MS-MS分析。
實(shí)施例4體外凝固測定.....aPTT和PT基于Hougie，C.Hematology(Williams，W.J.，Beutler，B.，Erslev，A.J.，and Lichtman，M.A.，Eds.)，pp.1766-1770(1990)，McGraw-Hill，NewYork描述的方法進(jìn)行凝固鑒定活化部分凝血活酶時間(aPTT)和凝血酶原時間(PT)。
簡要地，使用普通人的檸檬酸化血漿進(jìn)行鑒定，在37℃下、在凝血計(Electra 800)上根據(jù)制造商的使用說明(Medical LaboratoryAutomation-Pleasantville，New York)進(jìn)行鑒定。在收集具有抑制劑的樣品的凝血時間前，立即用血漿校準(zhǔn)儀器。通過用抑制劑劑量響應(yīng)曲線來擬合Hill方程的修正形式，從而計算出aPTT和PT的加倍濃度。
藥物組合物實(shí)施例下面是含式I化合物的代表性藥物配方。
片劑配方將下列成分均勻混合，并壓成單劃痕片劑。
成分每個片劑中的量，mg本發(fā)明化合物400玉米淀粉50交聯(lián)羧甲纖維素鈉25乳糖120硬脂酸鎂5
膠囊配方將下列成分均勻混合，并裝入到硬殼明膠膠囊中。
成分每個膠囊中的量，mg本發(fā)明化合物200乳糖，被噴霧干燥148硬脂酸鎂2混懸劑配方將下列成分混合形成口服用的混懸劑。
成分量本發(fā)明化合物1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g羥苯甲酸甲酯0.15g羥苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g增香劑 0.035ml著色劑 0.5g蒸餾水足量至100ml注射劑配方將下列成分混合形成注射劑配方。
成分量本發(fā)明化合物1.2g乙酸鈉緩沖液0.4M，2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足量至合適pH水(蒸餾，無菌) 足量至20ml將所有上述成分(除了水)混合，并加熱到60-70℃，同時進(jìn)行攪拌。然后在劇烈攪拌下加入60℃下的足量水以使成分乳化，然后加入足量水至100g。
栓劑配方通過混合本發(fā)明化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)制得栓劑，總重量2.5g，具有如下組成本發(fā)明化合物 500mgWitepsolH-15 余量為了清楚和理解，通過說明和實(shí)施例以一些細(xì)節(jié)描述了上述發(fā)明。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的是，在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)可以實(shí)施變化和修改。因此，應(yīng)理解上述說明的目的在于是說明性的而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)根據(jù)上述說明確定，而應(yīng)根據(jù)所附權(quán)利要求書以及這些權(quán)利要求的等價物的全部范圍確定。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為-N-或-CR5-，其中R5為氫、烷基或鹵，條件是X1、X2、X3和X4中不超過3個為-N-；R1為氫、烷基、鹵、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵；R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基磺?；⑶杌榛?、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、草?；?、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO3H、-(亞烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦?；榛琑8為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛?、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10或-(亞烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦?；榛琑10為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛?、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基、或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羥基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亞烷基)-Ra(其中Ra為羥基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定義)、-OPO3H2或-(亞烷基)-OPO3H2；Rx為氫、烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；⒍榛被酋；⒒蛳趸?；Ry為氫、烷基或鹵；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；?、烷基磺?；榛?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、亞氨基甲酞基、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺?；被?、烷氧基磺?；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R14和R15與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R16和R17與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；⒎蓟?、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、?；⑼檠趸驶?、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)，或芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、?；⒎蓟螓u代烷基；和該化合物的單獨(dú)異構(gòu)體、異構(gòu)體的混合物、或它們的可藥用鹽，條件是當(dāng)R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、-CONR7R8(其中R7為氫或烷基，R8為氫或烷基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9和R10與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、鹵、硝基、烷氧基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23為烷基)、亞氨基甲酞基、烷基磺?；被⑼榱蚧?、脲基、-NHC(S)NH2或雜環(huán)氨基時，則Rx為羥基或羥基烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羥基烷基或膦?；榛?，R8為氫、烷基、烷氧基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、膦?；榛⒒峭榛?、三甲銨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或雜環(huán)烷基烷基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10(其中R9為氫、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、或膦?；榛?，R10為氫、烷基、烷氧基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羥基烷基、膦?；榛⒒峭榛?、三甲銨基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、或雜環(huán)烷基烷基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、或-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)，其中任何包括R3的環(huán)任選地被1-6個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基烷基、胍基烷基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基；和Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；?、烷基磺酰基烷基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、亞氨基甲酞基、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被⑼榛酋；被榛?、烷氧基磺?；被⑼檠趸酋；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R14和R15與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R16和R17與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、酰基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、?；?、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)、或芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36為烷基、羥基烷基、酰基、或鹵代烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R3為-CONR7R8、-CH2CONR9R10、或-C(CH3)2CONR9R10，其中R7和R8、或R9和R10都為氫、羧基甲基、2-羥基乙基或2-膦?；一?，或R7或R9為氫或甲基，R8或R10分別為氨基羰基甲基、1，2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基-1-羧基乙基、5-氨基-5-羧基戊基、2-羧基乙基、羧基甲基、2-羧基-3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基、二甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、2-羥基-1，1-雙羥基甲基-乙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、1，2-二羧基乙基，甲基、2-[2-(2-甲基氨基乙氧基)乙氧基]乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-嗎啉-4-基乙基、2，3，4，5，6-五羥基-己基、2-哌嗪-1-基乙基、2-磺乙基、3，4，5，6-四羥基-四氫-吡喃-2-基甲基、2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基、2，4，5-三羥基-6-羥基甲基-四氫-吡喃-3-基氨甲酰基-甲基、三甲銨基乙基或2-膦?；一騌7和R8、或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成2-氨基羰基吡咯烷-1-基、2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基、或4-甲基哌嗪-1-基；Rx為2′位的羥基；和Rz為5位的氨基磺?；螂寤谆?br> 4.一種藥物組合物，包括可藥用的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
5.一種治療由因子VIIa調(diào)節(jié)的動物疾病的方法，該方法包括給所述動物施用藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中疾病為血栓栓塞疾病。
7.一種治療血栓栓塞疾病的方法，該方法包括給所述動物施用藥物組合物，該藥物組合物包括可藥用的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、以及另外的抗凝血劑，其獨(dú)立地選自凝血酶抑制劑、因子Ixa、因子Xa抑制劑、Aspirin和Plavis。
8.一種抑制生物樣品凝固的方法，包括施用權(quán)利要求1的化合物。
9.一種式II的中間體 其中R1為氫、烷基、鹵、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵；R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基磺?；?、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、草酰基、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO3H、-(亞烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦?；榛琑8為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛?、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10或-(亞烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦?；榛?，R10為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羥基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亞烷基)-Ra(其中Ra為羥基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定義)、-OPO3H2、或-(亞烷基)-OPO3H2；Rx為氫、烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、或硝基；Ry為氫、烷基或鹵；和Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；⑼榛酋；榛?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、亞氨基甲酞基、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被?、烷基磺?；被榛?、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺?；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、酰基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)、或芳烷基。
10.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中在式I中X1為-N-，該方法包括使式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng) 其中R3為氫、鹵、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羥基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、草?；?、-NHSO2R(其中R為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-SO3H、-(亞烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦?；榛?，R8為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛?、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R7和R8與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-(亞烷基)-CONR9R10或-(亞烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦?；榛?，R10為氫、羥基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦?；榛?、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲銨基烷基、氨基羰基烷基、-(亞烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基氨基羰基烷基、或3-雜環(huán)烷基-2-羥基丙基，或R9和R10與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、-(亞烷基)-CONHSO2R11(其中R11為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羥基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n為1至6的整數(shù)，Rb為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亞烷基)-Ra(其中Ra為羥基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定義)、-OPO3H2或-(亞烷基)-OPO3H2；和Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷硫基、鹵、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基氧、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；⑼榛酋；榛?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、亞氨基甲酞基、羥基亞氨基甲酞基、烷氧基亞氨基甲酞基、烷基磺?；被?、氨基磺?；⑼榛酋；被榛⑼檠趸酋；被?、烷氧基磺?；被榛?、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基，R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基，R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基，R19為氫、烷基、?；⒎蓟?、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R22(其中R20為氫、烷基或羥基烷基，R21為氫、烷基、?；⑼檠趸驶?、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基，R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R22和R23與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基，R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或R24和R25與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R27和R28與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R30和R31與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基，R33為烷基)、或芳烷基；和R13為氫；(i)任選地修飾R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基團(tuán)中的任何一個；(ii)任選地分離單獨(dú)異構(gòu)體；(iii)任選地制備酸加成鹽；和(iv)任選地制備游離堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa、尤其是因子VIIa的新的式I化合物抑制劑，含這些抑制劑的藥物組合物，和使用這些抑制劑來治療或防止血栓栓塞疾病、癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。本發(fā)明還公開了制備這些抑制劑的方法。
文檔編號C07D471/04GK1745070SQ200380109503
公開日2006年3月8日 申請日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月3日
發(fā)明者亞歷山大·科列斯尼科夫, 魯帕·拉伊, 威廉姆·德沃拉克·施雷德, 史蒂文·M·托克爾松, 基龍·E·韋森, 文迪·B·揚(yáng) 申請人:Axys藥物公司