專利名稱：氨基葡萄糖雙氯芬酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種衍生物的合成方法，特別是一種氨基葡萄糖雙氯芬酸衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鈉屬于非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，臨床上比較多的應(yīng)用治療骨關(guān)節(jié)病，其特點(diǎn)是顯效快，但由于它對胃腸有明顯的副作用，因而臨床應(yīng)用受到了很大的限制。氨基葡萄糖是一種天然的氨基單糖，是軟骨基質(zhì)和滑液中聚氨基葡萄糖的成份。外源性的氨基葡萄糖可以刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖，補(bǔ)充軟骨基質(zhì)的丟失成份，并可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而促進(jìn)軟骨的修復(fù)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示氨基葡萄糖不僅對骨關(guān)節(jié)炎具有癥狀改善作用，而且還具有病情控制作用，是目前世界確認(rèn)的預(yù)防治療骨關(guān)節(jié)炎的首選藥物。2003年，我國已批準(zhǔn)山西中遠(yuǎn)威藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)氨基葡萄糖鹽酸鹽(國藥準(zhǔn)字第20020306號(hào))上市，藥名“葡立膠囊”。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種雙氯芬酸與氨基葡萄糖進(jìn)行鍵聯(lián)，得到一種既能降低雙氯芬酸鈉的毒副作用，又具有雙氯芬酸鈉和氨基葡萄糖二者藥效相加或相乘作用的新的前藥化合物。
本發(fā)明可由如下方式來實(shí)現(xiàn)將雙氯芬酸鈉轉(zhuǎn)化成雙氯芬酸；氨基葡萄糖鹽酸鹽(1)與苯甲醛縮合成希夫堿化合物(2)；將糖環(huán)上的氨基保護(hù)起來，乙?；萌阴；被咸烟窍７驂A(3)；將糖環(huán)上羥基保護(hù)后，脫去苯甲醛，得到全乙?；被咸烟躯}酸鹽(4)，脫掉鹽酸，得中間體1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)；其發(fā)明點(diǎn)在于①將1～500克1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1～500克雙氯芬酸加入200～10000毫升二氯甲烷中，0～40℃下攪拌，加入1～100克N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，當(dāng)白色沉淀析出時(shí)，再攪拌1～36小時(shí)，濾出沉淀，濾液濃縮，得白色固形物；②用硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比10～1500∶1，得到白色固體2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)；③取1～500克2-[1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)加入50～20000毫升甲醇中，在0～40℃下，加入甲醇鈉0.05～5克，反應(yīng)1～24小時(shí)；④加入陽離子樹脂，調(diào)PH＝7，濾去樹脂，濾液濃縮后，硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比10～1500∶1，真空濃縮、干燥，得到白色固體2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-雙氯芬酸。
本發(fā)明選擇雙氯芬酸與氨基葡萄糖鍵聯(lián)時(shí)，考慮到雙氯芬酸分子中具有雙官能團(tuán)，采用酰氯法，會(huì)有很多副反應(yīng)發(fā)生，故選用N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺為活化脫水劑，二氯甲烷為溶劑，二者在一定溫度下鍵合，得到化合物2-〔2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基〕-雙氯芬酸(7)。經(jīng)核磁共振1HNMR、13CNMR和質(zhì)譜MS測定，確證了2-〔2去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基〕-雙氯芬酸是一種新的前藥化合物。
本發(fā)明合成過程如下
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例一反應(yīng)瓶中加入31.9克雙氯芬酸鈉和120毫升蒸餾水，加熱攪拌使其溶解，將1摩爾鹽酸攪拌下緩慢加入上述溶液中，有白色固體析出，繼續(xù)攪拌10分鐘，冷卻至室溫，抽濾、濾餅用水洗滌到PH＝6，抽凈，常規(guī)干燥，得雙氯芬酸；取10克氨基葡萄糖鹽酸鹽(1)，在0℃下，加到含有1.84克氫氧化鈉的47毫升水溶液中，攪拌下，緩緩加入苯甲醛5.4毫升，析出白色固體時(shí)，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，于0℃下放置12小時(shí)，過濾，依次用水、乙醚-乙醇體積比1∶1混合溶劑洗滌，干燥得希夫堿化合物(2)；取11.9克希夫堿化合物(2)加到70毫升吡啶中，于0℃下攪拌，緩慢加入乙酸酐42毫升，升溫35-40℃，保溫6小時(shí)，將反應(yīng)物倒入冰水中，有白色固體析出，攪拌1小時(shí)，過濾，依次用水、石油醚洗滌，干燥得白色固體物全乙酰化氨基葡萄希夫堿(3)；取4.4克全乙?；被咸严７驂A(3)加到100毫升的丙酮中，室溫下攪拌，緩緩加入含0.84毫升鹽酸的5毫升甲醇溶液中，析出白色固體，反應(yīng)1小時(shí)，加入乙醚停止反應(yīng)，冷卻至0℃，保溫1小時(shí)，過濾，濾餅用乙醚洗滌，干燥得全乙?；被咸烟躯}酸鹽(4)；取3.9克全乙?；被咸烟躯}酸鹽(4)溶解在20毫升水中，加入醋酸鈉1.64克，常溫下攪拌1小時(shí)，折出白色固體，氯仿萃取，萃取液減壓蒸餾，得白色固體，用乙醚洗滌，干燥得1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)。
取1克1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1克雙氯芬酸置于干燥的圓底燒瓶中，加入200亳升二氯甲烷，0℃下攪拌，加入1克N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，當(dāng)白色沉淀析出時(shí)，攪拌1小時(shí)，濾出沉淀，濾液濃縮，得白色固形物；用硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比10∶1，減壓濃縮、干燥，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)；取1克2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)加入50毫升甲醇中，在0℃下，加入50毫克甲醇鈉，反應(yīng)1小時(shí)；加入陽離子樹脂，調(diào)PH＝7，濾去樹脂，濾液濃縮后，硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比10∶1，真空濃縮、干燥，得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-雙氯芬酸。
經(jīng)核磁共振1HNMR、13CNMR和質(zhì)譜MS測定，確證了所得化合物2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-雙氯芬酸是一種新的前藥化合物。
實(shí)施例二從雙氯芬酸鈉轉(zhuǎn)化成雙氯芬酸，到得中間體1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)與實(shí)施例一相同，不再敘述。
取50克1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和50克雙氯芬酸置于干燥的圓底燒瓶中，加入10000毫升二氯甲烷，40℃下攪拌，加入100克N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，當(dāng)白色沉淀析出時(shí)，攪拌36小時(shí)，濾出沉淀，濾液濃縮，得白色固形物；用硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比1500∶1，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)；取50克2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)加入20000毫升甲醇中，在40℃下，加入5克甲醇鈉，反應(yīng)24小時(shí)；加入陽離子樹脂，調(diào)PH＝7，濾去樹脂，濾液濃縮后，硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇體積比1500∶1，真空濃縮得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]]雙氯芬酸。
經(jīng)核磁共振1HNMR、13CNMR和質(zhì)譜MS測定，確證了所得化合物2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-雙氯芬酸是一種新的前藥化合物。
權(quán)利要求
1.一種氨基葡萄糖雙氯芬酸衍生物的合成方法，將雙氯芬酸鈉轉(zhuǎn)化成雙氯芬酸；氨基葡萄糖鹽酸鹽(1)與苯甲醛縮合成希夫堿化合物(2)；將糖環(huán)上的氨基保護(hù)起來，乙?；萌阴；被咸烟窍７驂A(3)；將糖環(huán)上羥基保護(hù)后，脫去苯甲醛，得到全乙?；被咸烟躯}酸鹽(4)，脫掉鹽酸，得中間體1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)；其特征在于①將1～500克1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖(5)和1～500克雙氯芬酸加入200～10000毫升二氯甲烷中，0～40℃下攪拌，加入1～100克N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺，當(dāng)白色沉淀析出時(shí)，攪拌1～36小時(shí)，濾出沉淀，濾液濃縮，得白色固形物；②用硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷—甲醇體積比10～1500∶1，得到2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)；③取1～500克2-[1，3，4，6-四-O-乙?；?2-去氧-2-氨基-β-D-葡萄糖基]-雙氯芬酸(6)加入50～20000毫升甲醇中，在0～40℃下，加入甲醇鈉0.05～5克，反應(yīng)1～24小時(shí)；④加入陽離子樹脂，調(diào)PH＝7，濾去樹脂，濾液濃縮后，硅膠柱層析，洗脫劑為三氯甲烷—甲醇體積比10～1500∶1，真空濃縮、干燥，得到2-[2-去氧-2-氨基-葡萄糖基]-雙氯芬酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氨基葡萄糖雙氯芬酸衍生物的合成方法，用化學(xué)方法，將氨基葡萄糖雙與氯芬酸進(jìn)行鍵合，合成出在藥性上具有相加或相乘作用的一個(gè)新的前藥化合物。本發(fā)明是以氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料，制成中間體1，3，4，6－四－O－乙酰基－2－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖，與雙氯芬酸在N，N’－二環(huán)己基碳二亞胺活化脫水作用下，形成酰胺鍵得化合物2－[1，3，4，6－四－O－乙?；?－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖基]－雙氯芬酸。在甲醇鈉作用下脫掉乙?；?，得到化合物2－[2－去氧－2－氨基－β－D－葡萄糖基]－雙氯芬酸。通過
文檔編號(hào)C07H15/18GK1660869SQ20041007735
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月8日
發(fā)明者張紅, 曲淑媛, 王成祥, 宋化燦 申請人:梅縣梅雁螺旋藻養(yǎng)殖有限公司