專利名稱：苯基乙酰胺及它們作為葡糖激酶調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及三(環(huán))取代的酰胺化合物。具體而言，本發(fā)明涉及以下取代的酰胺化合物i)在羰基碳上被與苯環(huán)和芳基/雜芳基/雜環(huán)連接的乙基/乙烯基取代；和ii)在氨基上被含氮雜芳環(huán)取代，這些酰胺化合物是葡糖激酶調(diào)節(jié)劑，并用于預(yù)防或治療高血糖和II型糖尿病。
認(rèn)為葡糖激酶(″GK″)在機(jī)體的血漿葡萄糖水平的調(diào)節(jié)中是重要的。GK，主要見于肝臟和胰腺，是四種催化葡萄糖初始代謝的己糖激酶之一。GK途徑在比其它己糖激酶途徑更高的葡萄糖水平飽和(參見R.L.Printz等人，Annu.Rev.Nutr.，13463-496(1993))。GK對于保持哺乳動物的葡萄糖平衡是關(guān)鍵的。不表達(dá)GK的動物由于糖尿病而在出生后很快死亡，而過度表達(dá)GK的動物具有改善的葡萄糖耐受。激活GK可以導(dǎo)致胰島素過多性低血糖癥(例如參見H.B.T.Christesen等人，Diabetes，511240-1246(2002))。此外，青年成熟型II型糖尿病是由于GK基因功能突變喪失導(dǎo)致的，表明GK作為人的葡萄糖感受器起作用(Y.Liang等人，Biochem.J.309167-173(1995))。因此，激活GK的化合物增加GK感覺系統(tǒng)的敏感性，并在治療高血糖，特別是與II型糖尿病有關(guān)的高血糖中將是有用的。因此，期望提供激活GK以治療糖尿病的新化合物。
國際專利公開WO 2001044216和美國專利6,353,111描述了作為GK激活劑的(E)-2，3-二取代-N-雜芳基丙烯酰胺。國際專利公開WO2002014312和美國專利6,369,232、6,388,088和6,441,180描述了四唑基苯基乙酰胺GK激活劑。國際專利公開WO 2000058293、歐洲專利申請EP 1169312和美國專利6,320,050描述了芳基環(huán)烷基丙酰胺GK激活劑。國際專利公開2002008209和美國專利6,486,184描述了作為抗糖尿病藥的α-酰基和α-雜原子取代的苯乙酰胺GK激活劑。國際專利公開WO 2001083478描述了含乙內(nèi)酰脲的GK激活劑。國際專利公開WO2001083465和美國專利6,388,071描述了炔基苯基雜芳香GK激活劑。國際專利公開WO 2001085707和美國專利6,489,485描述了對位胺取代的苯基酰胺GK激活劑。國際專利公開WO2002046173和美國專利6,433,188,6、441,184和6,448,399描述了稠合的雜芳香GK激活劑。國際專利公開WO 2002048106和美國專利6,482,951描述了異吲哚啉-1-酮GK激活劑。國際專利公開WO2001085706描述了用于治療II型糖尿病的取代的苯基乙酰胺GK激活劑。美國專利6,384,220描述了對位芳基或雜芳基取代的苯基GK激活劑。法國專利2,834,295描述了人GK的純化方法和晶體結(jié)構(gòu)。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公布的國際專利公開WO 2003095438描述了作為用于治療II型糖尿病的GK激活劑的N-雜芳基苯基乙酰胺和相關(guān)的化合物。美國專利6,610,846描述了作為GK激活劑的環(huán)烷基雜芳基丙酰胺的制備。國際專利公開WO 2003000262描述了乙烯基苯基GK激活劑。國際專利公開WO 2003000267描述了作為GK調(diào)節(jié)劑的氨基煙酸酯衍生物。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO 2003015774描述了作為GK調(diào)節(jié)劑的化合物。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO 2003047626描述了將GK激活劑與胰高血糖素拮抗劑聯(lián)合用于治療II型糖尿病的用途。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO 2003055482描述了作為GK激活劑的酰胺衍生物。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO 2003080585描述了具有GK活性的用于治療糖尿病和肥胖的氨基苯甲酰胺衍生物。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO 2003097824描述了人肝臟GK晶體和它們用于基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計的應(yīng)用。在本申請的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國際專利公開WO2004002481公開了作為GK激活劑的芳基羰基衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于預(yù)防或治療高血糖和II型糖尿病，具體實施方式
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q為芳基、5或6元雜芳基或4-8元雜環(huán)；T與其連接的-N＝C-一起形成雜芳環(huán)或其中N＝C鍵為唯一不飽和部位的雜環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCFnH3-n、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、CHO或C1-2烷基，所述基團(tuán)任選被1-5個獨(dú)立的鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3或SO2CH3取代基取代；或者R1和R2一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；或者R1和R2可以一起代表通過雙鍵與環(huán)連接的氧原子；R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R77、氰基、硝基、CHO、CONR99R100、CON(OCH3)CH3或C1-2烷基、雜芳基或C3-7環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被1-5個獨(dú)立的鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3或-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R3和R4一起形成5-8元芳環(huán)、雜芳環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2R7、CHO、COR8、C(OH)R7R8、C(＝NOR7)R8、CONR9R10、SR7、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、CH2NR9R10、NR9R10、N(C0-4烷基)SO2R8、NHCOR7或C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基或雜芳基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、CFnH3-n、芳基、雜芳基、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SCH3、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R5和R6一起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；R7和R77各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；
R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R9、R10、R99和R100各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n芳基、雜芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R9和R10或R99和R100一起形成6-8元雜雙環(huán)體系或4-8元雜環(huán)，所述基團(tuán)任選被1-2個獨(dú)立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羥基或SO2CH3取代基取代；n為1、2或3；m為0或1；并且虛線和實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
如果虛線和實線一起形成單鍵，則將芳環(huán)和含Q側(cè)鏈連接到羰基碳上的碳原子為手性中心。因此，該化合物可以作為外消旋物或者作為(R)-或(S)-構(gòu)型的單一對映異構(gòu)體存在。優(yōu)選(R)-對映異構(gòu)體。
可以提及的一組具體的化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，條件是當(dāng)Q為含有選自O(shè)、S和S＝O的雜原子的未取代的5或6元雜環(huán)；T為未被取代或被以下基團(tuán)單取代的5或6元雜芳環(huán)鹵素、甲氧基、CO2-C0-4烷基、氰基、硝基、CONH2、CONH-C1-4烷基、全氟C1-2烷基或者任選被甲氧基或-NH(C0-2烷基)單取代的C1-2烷基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2-C1-4烷基、S-C1-4烷基、S-全氟C1-4烷基、SO-C1-4烷基、SO2-C1-4烷基、SO2-全氟C1-4烷基、SO2NH2、NH2、C1-4烷基、全氟C1-4烷基、C1-4烷氧基或全氟C1-4烷氧基；并且m為0時；則虛線與實線一起必須形成雙鍵。
在第一方面，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q、T、R1-R6、m和△如以上在式(I)中定義。
在第一方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為芳基。
在第一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為5或6元雜芳環(huán)。
在第一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)或吡啶環(huán)。
在第一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為4-8元雜環(huán)。
在第一方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ia)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為四氫吡喃基、哌啶基、四氫噻喃基、1-氧代-四氫噻喃基或1，1-二氧代-四氫噻喃基。
在第二方面，本發(fā)明涉及式(Ib)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q、T、R1-R6和m如以上在式(I)中定義。
在第二方面的一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為5或6元雜芳環(huán)。
在第二方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為噻吩環(huán)、呋喃環(huán)、噻唑環(huán)或吡啶環(huán)。
在第二方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為4-8元雜環(huán)。
在第二方面的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為四氫吡喃基、哌啶基、四氫噻喃基、1-氧代-四氫噻喃基或1，1-二氧代-四氫噻喃基。
式(I)的化合物的分子量優(yōu)選小于800，更優(yōu)選小于600，最優(yōu)選小于500。
在本發(fā)明中，Q優(yōu)選為2-呋喃基、2-噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-氧代-四氫噻喃基或1，1-二氧代-四氫噻喃基；更優(yōu)選4-四氫吡喃基或4-四氫噻喃基；最優(yōu)選4-四氫吡喃基。
當(dāng)Q為雜芳基或雜環(huán)基時，它優(yōu)選通過碳原子連接到-(CH2)m-基團(tuán)上。
當(dāng)Q為雜芳基時，它優(yōu)選在與-(CH2)m基團(tuán)連接的點(diǎn)相鄰的位置上不具有除氫之外的取代基R1或R2。
在本發(fā)明中，下式的基團(tuán) 優(yōu)選為單環(huán)雜芳基。更優(yōu)選它為噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基；更優(yōu)選2-噻唑基、5-[1，2，4]噻二唑基、2-[1，3，4]噻二唑基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、3-異噁唑基或2-吡啶基；甚至更優(yōu)選2-噻唑基、5-[1，2，4]噻二唑基、4-嘧啶基、2-吡嗪基或2-吡啶基；最優(yōu)選2-噻唑基、2-吡嗪基或2-吡啶基。
更優(yōu)選，下式的基團(tuán) 為2-噻唑基或2-吡嗪基。
最優(yōu)選，下式的基團(tuán) 為2-噻唑基，而R3為5-氟且R4為氫；或者為2-吡嗪基，且R3和R4為氫；特別優(yōu)選為2-噻唑基，其中R3為5-氟且R4為氫。
在本發(fā)明中，R1和R2優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明中，R3和R4優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基，更優(yōu)選R3和R4獨(dú)立地選自氫、氟和甲基。
在本發(fā)明中，R3優(yōu)選為氫或鹵素；更優(yōu)選為氫、氟、氯或溴；甚至更優(yōu)選為氫、氟或氯；最優(yōu)選為氫或氟。
在本發(fā)明中，R4優(yōu)選為氫、鹵素或甲基；更優(yōu)選為氫或甲基。
在本發(fā)明中，R5和R6優(yōu)選不都為氫。
在本發(fā)明中，R5優(yōu)選為CF3、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NHSO2R8或三唑基；更優(yōu)選SOR8、SO2R8或SO2NR9R10；最優(yōu)選SO2R8或SO2NR9R10，特別是SO2R8。
特別地，R5為SO2C3-4環(huán)烷基，特別是SO2環(huán)丙基。
在本發(fā)明中，R6優(yōu)選為氫、氯、氟或三氟甲基；更優(yōu)選為氫。
在本發(fā)明中，R7、R77和R8優(yōu)選為C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基；更優(yōu)選為C1-3烷基、4-6元雜環(huán)基或C3-5環(huán)烷基；最優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基或四氫呋喃基，特別是甲基、乙基、正丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
當(dāng)虛線和實線一起形成雙鍵時，R8優(yōu)選為C1-3烷基或C3-4環(huán)烷基。
當(dāng)虛線和實線一起形成單鍵時，R8優(yōu)選為C3-4環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。
當(dāng)R5和/或R6為CO2R7或SR7時，R7優(yōu)選不為氫。
在本發(fā)明中，R9和R10優(yōu)選獨(dú)立地為C1-4烷基，例如R9和R10之一為氫，而另一個為乙基，或者結(jié)合在一起形成4-8元雜環(huán)。R9和R10優(yōu)選不都為氫。
在本發(fā)明中，R99和R100優(yōu)選為C0-4烷基。
在本發(fā)明中，m優(yōu)選為0。
在本發(fā)明中，n優(yōu)選為2或3。
一組優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為4-四氫吡喃基；T與其連接的-N＝C-一起形成2-吡嗪環(huán)或2-噻唑環(huán)；
R1和R2為氫；R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氟；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，且另外，當(dāng)虛線和實線一起形成雙鍵時，R8可以為C1-3烷基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；m為0；且虛線和實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
一組更優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為4-四氫吡喃基；T與其連接的-N＝C-一起形成2-吡嗪環(huán)或2-噻唑環(huán)；R1和R2為氫；R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氟；R5為SO2R8；R6為氫；R8為C3-5環(huán)烷基，此外，當(dāng)虛線和實線一起形成雙鍵時，R8可以為C1-3烷基；m為0；且虛線和實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
可以提及的本發(fā)明的特定化合物是在實施例，特別是實施例1-201中所述的化合物，和它們的藥學(xué)可接受的鹽。
可以提及的本發(fā)明的特定化合物為(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
特別地，化合物為(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽。
雖然以上已分別對每個變量一般性地列出了每個變量的優(yōu)選基團(tuán)，不過本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些化合物，其中式(I)中的幾個或每個變量選自關(guān)于各自變量的優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選、特別或具體列出的基團(tuán)。因此，本發(fā)明意在包括所有優(yōu)選、更優(yōu)選、最優(yōu)選、特別和具體的基團(tuán)的組合。
如本文所用，除非另外指出，“烷基”以及其它具有前綴″烷″的基團(tuán)，例如烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基等意指可以為直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等?！版溝┗?、“炔基”等術(shù)語包括具有至少一個不飽和碳-碳鍵的碳鏈。
如本文所用，例如“C0-4烷基”用于指具有直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的0-4個碳，即0、1、2、3或4個碳的烷基。當(dāng)烷基為端基時，不具有碳的烷基為氫。當(dāng)烷基是橋連(連接)基時，不具有碳的烷基是直接的鍵。
術(shù)語“環(huán)烷基”和“碳環(huán)”意指不含雜原子的碳環(huán)，并包括單、二和三環(huán)飽和碳環(huán)，以及稠合和橋連體系。這些稠環(huán)體系可以包括一個部分或完全不飽和的環(huán)，例如苯環(huán)，以形成稠環(huán)體系，例如苯并稠合的碳環(huán)。環(huán)烷基包括稠環(huán)體系，例如螺稠環(huán)體系。環(huán)烷基和碳環(huán)的實例包括C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和十氫化萘、金剛烷、2，3-二氫化茚基、1，2，3，4-四氫萘等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘原子。
術(shù)語“芳基”包括，例如苯基和萘基。
除非另外指出，術(shù)語“雜環(huán)”包括含有一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子的4-8元飽和環(huán)。雜原子彼此不直接連接。雜環(huán)的實例包括氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環(huán)庚烷(oxepane)、氧雜環(huán)辛烷(oxocane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、四氫噻吩、四氫噻喃、硫雜環(huán)庚烷(thiepane)、硫雜環(huán)辛烷(thiocane)、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、氮雜環(huán)辛烷(azoane)、[1，3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪等。雜環(huán)的其它實例包括含硫環(huán)的氧化形式。因此，四氫噻吩1-氧化物、四氫噻吩1，1-二氧化物、四氫噻喃1-氧化物和四氫噻喃1，1-二氧化物也被認(rèn)為是雜環(huán)。
除非另外指出，術(shù)語“雜芳基”包括含有1-4個選自氧、硫和氮的雜原子的5或6元雜芳環(huán)。這些雜芳環(huán)的實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
顯示的上式在某些位置上沒有確定的立體化學(xué)特性。除了另外特別圖示或說明，本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體等)和其藥學(xué)可接受的鹽。而且，除了另外特別圖示或說明，還包括立體異構(gòu)體的混合物和單獨(dú)的特定立體異構(gòu)體。在用于制備這些化合物的合成步驟的過程中，或者在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的外消旋化或差向異構(gòu)步驟中，這些步驟的產(chǎn)物可以是立體異構(gòu)體的混合物。除了另外特別圖示或說明，當(dāng)存在上式的化合物的互變異構(gòu)體時，本發(fā)明包括任何可能的互變異構(gòu)體和其藥學(xué)可接受的鹽以及它們的混合物。當(dāng)上式的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽以溶劑合物或多晶型物的形式存在時，本發(fā)明包括任何可能的溶劑合物和多晶型物形式。對形成溶劑合物的一類溶劑沒有特別限制，只要該溶劑是藥學(xué)可接受的。例如，可以使用水、乙醇、丙醇或丙酮等。
由于式(I)的化合物欲用于藥用，所以它們優(yōu)選以基本上純的形式提供，例如至少60％純，更適宜至少75％純，特別是至少98％純(％以重量對重量為基礎(chǔ))。
本發(fā)明還包括由式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體組成的藥物組合物。
優(yōu)選該組合物由藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的如上所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽組成。
而且，在該優(yōu)選的實施方案內(nèi)，本發(fā)明包括通過激活GK來預(yù)防或治療高血糖和糖尿病的藥物組合物，所述組合物包含藥學(xué)可接受的載體和無毒的治療有效量的如上所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明的化合物和組合物有效地治療哺乳動物，例如人的高血糖。
本發(fā)明還提供預(yù)防或治療需要激活GK的病況的方法，所述方法包括給予治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供一種預(yù)防或治療高血糖或糖尿病的方法，所述方法包括給予有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供一種預(yù)防表現(xiàn)前驅(qū)糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的方法，所述方法包括給予有效預(yù)防量的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為GK激活劑的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防或治療高血糖或糖尿病的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于預(yù)防表現(xiàn)前驅(qū)糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于激活GK的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療高血糖或糖尿病的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于防止表現(xiàn)前驅(qū)糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物和組合物可以任選與一種或多種其它抗糖尿病藥或抗高血糖藥聯(lián)合使用，所述抗糖尿病藥或抗高血糖藥包括，例如磺酰脲類(例如優(yōu)降糖、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齊特、格列派特、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲等)、雙胍類(例如二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明等)、胰高血糖素拮抗劑(例如肽或非肽胰高血糖素拮抗劑)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖、米格列醇等)、胰島素促泌劑(secetagogues)、胰島素敏化劑(例如曲格列酮、羅格列酮、匹格列酮等)等；或抗肥胖藥(例如西布曲明、奧利司他等)等。本發(fā)明的化合物和組合物和其它抗糖尿病藥或抗高血糖藥可以同時、序慣或單獨(dú)給藥。
術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指由藥學(xué)可接受的無毒堿或酸制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時，其相應(yīng)的鹽可以方便地由藥學(xué)可接受的無毒堿，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿制備。源自這些無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、正銅、亞銅、正鐵、亞鐵、鋰、鎂、正錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等鹽。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。源自藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，以及環(huán)胺和取代的胺例如天然存在的和合成的胺的鹽。其它可形成鹽的藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿包括，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N′，N′-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時，其相應(yīng)的鹽可以方便地由藥學(xué)可接受的無毒酸，包括無機(jī)和有機(jī)酸制備。這種酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。
本發(fā)明的藥物組合物包含作為活性成分的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、藥學(xué)可接受的載體和任選的其它治療成分或助劑。該組合物包括適于口服、直腸、局部和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))給藥以及通過吸入給藥的組合物，不過在任何給定的情況下最適宜的途徑取決于特定的宿主、給予該活性成分所要治療的病況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。該藥物組合物可以方便地以單元劑型提供，并通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選適合于口服給藥。
實際上，根據(jù)常規(guī)藥物配合技術(shù)可以將本發(fā)明的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分與藥物載體混合成緊密混合物。載體可以采用多種形式，其取決于所期望給予，例如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))的劑型。因此，本發(fā)明的藥物組合物可作為適于口服給藥的個別單元，例如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊劑、扁囊劑或片劑提供。另外，該組合物可作為散劑、顆粒劑、溶液劑、水成液中的混懸劑、非水成液、水包油型乳劑或油包水型液體乳劑提供。除了上述的常見劑型之外，由式(I)代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可通過控釋方式和/或遞送裝置給藥。可以通過任何藥學(xué)方法制備該組合物。一般地，這種方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種必要成分的載體締合的步驟。一般地，該組合物優(yōu)選通過將活性成分與液體載體或微細(xì)的固體載體或二者均勻和緊密地混合來制備。然后可將產(chǎn)物方便地成型為所希望的形式。
因此，本發(fā)明的藥物組合物可包含藥學(xué)可接受的載體和式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽還可包含在與一種或多種其它治療活性化合物組合的藥物組合物中。
本發(fā)明的藥物組合物包括含有式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的藥學(xué)可接受的脂質(zhì)體制劑。
所用的藥物載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮?dú)狻?br> 在口服劑型的組合物的制備中，可以使用任何方便的藥物基質(zhì)。例如，可以將水、乙二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等用于形成口服液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液劑；而可以將載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等用于形成口服固體制劑，例如散劑、膠囊劑和片劑。任選地，可以用標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)將片劑包衣。
可以通過壓制或模壓來制備任選含有一種或多種附加成分或助劑的含有本發(fā)明的組合物的片劑?？梢酝ㄟ^在合適的機(jī)器中壓制自由流動形式，例如粉末或顆粒的活性成分來制備壓片，所述活性成分任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性或分散劑或其它這樣的賦形劑混合。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如玉米淀粉或有機(jī)酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以不包衣或者它們可以用已知的技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。例如，可以使用延時材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
在硬明膠膠囊中，將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合。在軟明膠膠囊中，將活性成分與水或油介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。模壓片可以通過在適宜的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物來制備。每一片劑優(yōu)選含有大約0.05mg至大約5g的活性成分，而每一扁囊劑或膠囊劑優(yōu)選含有大約0.05mg至大約5g的活性成分。
例如，欲對人進(jìn)行口服給藥的制劑可包含大約0.5mg至大約5g的與適宜和方便量的載體材料配合的活性成分，該載體材料的范圍可以為總組合物的大約5％至大約95％。單元劑型一般將含有大約1mg至大約2g，典型為25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。
適于腸胃外給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以制成在水中的活性化合物的溶液或懸浮液。適宜的表面活性劑可以包含，例如羥丙基纖維素。也可以在甘油、液體聚乙二醇和在油中的它們的混合物中制備分散體。另外，可以包含防腐劑以防止有害的微生物的生長。
適于注射用的本發(fā)明的藥物組合物包括無菌水溶液或分散體。另外，該組合物可以是用于臨時制備這些無菌注射液或分散體的無菌粉末的形式。在所有的情況下，最終的注射形式必須是無菌的，且必須是使得注射容易的有效的流體。該藥物組合在制備和儲存條件下必須是穩(wěn)定的；因此優(yōu)選應(yīng)該防腐以抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是包含，例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油和它們的適宜混合物的溶劑或者分散介質(zhì)。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于局部應(yīng)用的形式，例如氣霧劑、乳膏、軟膏、洗劑、撒粉等。另外，該組合物可以是適用于經(jīng)皮裝置的形式?？梢杂檬?I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，通過常規(guī)的加工方法制備這些制劑。作為一個實例，乳膏或軟膏是通過將親水材料和水與大約5wt％至大約10wt％的化合物混合在一起而產(chǎn)生具有期望的稠度的乳膏或軟膏來制備的。
本發(fā)明的藥物組合物可以是其中的載體為固體的適于直腸給藥的形式。優(yōu)選該混合物形成單元劑量栓劑。適宜的載體包括可可油和其它常用于本領(lǐng)域的材料。栓劑可以通過首先將該組合物與軟化或熔化的載體混合，之后在模子中冷卻和成形而方便地形成。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適于吸入給藥的形式。這種給藥可以是例如以下文獻(xiàn)所述的形式和利用其中的載體1)ParticulateInteractions in Dry Powder Formulations for Inhalation，Xian Zeng等人，2000，Taylor and Francis，2)Pharmaceutical Inhalation AerosolTechnology.Anthony Hickey，1992，Marcel Dekker，3)Respiratory DrugDelivery，1990，EditorP.R.Byron，CRC Press。
除上述的載體成分之外，上述的藥物組合物可以酌情包含一種或多種其它的載體成分，例如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧劑)等。另外，可以包含其它助劑以使該制劑與欲接受者的血液等滲。包含式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物還可以制成粉末或液體濃縮物的形式。
一般地，大約0.01mg/kg至大約150mg/kg體重/天等級的劑量水平用于治療上述的病況，或者大約0.5mg至大約10g/天/患者。例如，可以通過給予大約0.01-100mg化合物/kg體重/天，或者大約0.5mg至大約7g/天/患者有效地治療糖尿病。
但是，應(yīng)該理解任何特定患者的特定劑量水平將取決于多種因素，包括年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合物和經(jīng)歷治療的特定的糖尿病患者的疾病的嚴(yán)重程度。另外，應(yīng)該理解本發(fā)明的化合物及其鹽可以以亞治療水平預(yù)防性地給藥預(yù)先處理高血糖癥狀。
與已知的葡糖激酶激活劑相比，式(I)的化合物可以表現(xiàn)有利的特性，例如在本文所述的測試中所示。具體而言，與已知GK激活劑相比，本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出改善的Km、Vmax、EC50、最大激活(葡萄糖濃度＝5mM)和/或在基礎(chǔ)血糖水平上的最大血糖降低(例如在C57BL/6J小鼠中)，或者其它有利的藥理學(xué)特性。
實驗根據(jù)本發(fā)明，式(Ia)的化合物可以根據(jù)以下路線1所示的方案來制備路線1 其中Q、T、R1-R6、m和△如以上定義，且R11為C0-4烷基。醛II和苯基乙酸或酯III可商購得到，或用已知的技術(shù)容易地制備。當(dāng)Q代表芳環(huán)或雜芳環(huán)時，IV可以通過Perkin反應(yīng)(G.Karminski-Zamola等人，Tetrahedron 1982，38，1329-1335)制備。在該反應(yīng)中，將II與苯基乙酸III(R11＝C0烷基)在羧酸酐，例如乙酸酐和叔胺堿，例如三乙胺存在下，在回流下縮合得到丙烯酸IV。或者，通過在胺堿，例如哌啶的影響下，在甲苯中在回流下通過II和III(R11＝C0烷基)縮合制備IV(D.Deschenes等人，WO 01/46151)。當(dāng)Q為雜環(huán)時，可以將在-78℃下，在例如四氫呋喃中，用強(qiáng)堿例如二異丙基酰胺鋰產(chǎn)生的苯基乙酸酯III(R11＝C1-4烷基)α-負(fù)碳離子與II縮合得到一種α，β-不飽和酯(T.Severin等人Chem.Ber.1985，118，4760-4773)，該酯可以用例如氫氧化鈉皂化(W.L.Corbett等人，WO01/44216)產(chǎn)生IV。
可將α，β-不飽和羧酸IV與雜芳胺V，利用多種偶聯(lián)條件，例如在N，N-二甲基甲酰胺中的聚合物擔(dān)載的碳二亞胺-1-羥基苯并三唑，于20℃下縮合(關(guān)于代表性步驟，參見http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，并可以從Argonaut Technologies，Inc.，F(xiàn)oster City，California獲得)得到(Ia)，其中許多雜芳胺V可商購得到。
可以通過以下路線2所示的途徑制備式(Ib)的化合物路線2 其中Q、T、R1-R6和m如以上定義，V為CO2R11或CO2CH2Ph，且X為氯、溴、碘或-OSO2R12；其中R11如以上定義，且R12為任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基，或者任選取代的芳基。
鹵化物和磺酸酯VI可商購得到，或用已知的技術(shù)容易地制備。這些烷化劑可以與在-78℃下在四氫呋喃中用2當(dāng)量的強(qiáng)堿，例如二異丙基酰胺鋰產(chǎn)生的苯基乙酸VII的二價陰離子反應(yīng)，以直接產(chǎn)生VIII(F.T.Bizzarro等人，WO 00/58293)。或者，可以用VI將在-78℃下在四氫呋喃中通過強(qiáng)堿，例如雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰產(chǎn)生的苯基乙酸酯VII(L.Snyder等人，J.Org.Chem.1994，59，7033-7037)的α-負(fù)碳離子烷化得到α取代的酯。使用例如在甲醇水溶液中的氫氧化鈉于20℃至回流溫度下皂化這些酯得到羧酸VIII。
可以使用多種偶聯(lián)條件，例如聚合物擔(dān)載的碳二亞胺-1-羥基苯并三唑，在N，N-二甲基甲酰胺中，于20℃下將羧酸VIII與雜芳胺V縮合(關(guān)于代表性步驟，參見http://www.argotech.com/PDF/resins/ps_carbodiimide.pdf，并可以從Argonaut Technologies，Inc.，F(xiàn)oster City，California獲得)以得到酰胺(Ib)。
式(Ib)的化合物具有將酰胺羰基碳、芳環(huán)和含Q側(cè)鏈互連的不對稱碳原子。根據(jù)本發(fā)明，不對稱中心的優(yōu)選的立體構(gòu)型為(R)。
如果要分離式(Ib)的化合物的純(R)-或(S)-立體異構(gòu)體，則可以通過任何常規(guī)的化學(xué)方法拆分手性羧酸前體VIII的外消旋混合物，然后使用導(dǎo)致可忽略的外消旋化的試劑將該對映異構(gòu)體純的羧酸與式V的胺縮合。例如，可以將外消旋VIII與手性噁唑烷酮衍生物縮合(例如參見F.T.Bizzarro等人WO 00/58293)產(chǎn)生可通過任何常規(guī)的方法，例如柱色譜法分離的非對映異構(gòu)的二酰亞胺的混合物。將該純二酰亞胺水解得到立體純(R)-和(S)-羧酸，然后可以用使手性中心的外消旋化最小化的試劑，例如苯并三唑-1-基氧三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸鹽(J.Coste等人Tetrahedron Lett.1990，31，205-208)將立體純(R)-和(S)-羧酸與雜環(huán)胺V縮合得到對映異構(gòu)體純(R)-或(S)-式(Ib)的酰胺?；蛘?，可以通過手性高效液相色譜法，使用可以購自，例如DaicelChemical Industries，Ltd，Tokyo，Japan的手性固定相分離式(Ib)的酰胺的外消旋混合物。
關(guān)于式(I)的化合物的制備的進(jìn)一步細(xì)節(jié)見于實施例。
式(I)的化合物可以單一地制備或者制備作為包含至少2種，例如5-1000種化合物，更優(yōu)選10-100種式(I)的化合物的化合物庫。該化合物庫可以利用液相或固相化學(xué)，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的步驟通過組合的“分裂和混合”方法或者通過多個平行合成方法制備。
在式(I)的化合物的合成期間，可以保護(hù)中間體中的不穩(wěn)定官能團(tuán)，例如羥基、羧基和氨基。該保護(hù)基可以在合成式(I)的化合物中的任何步驟除去，或者可以存在于式(I)的最終化合物上。例如在Protective Groups in Organic Chemistry，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，(1991)Wiley-Interscience，New York，第2版中對可以保護(hù)多種不穩(wěn)定的官能團(tuán)的方式和用于裂解獲得的受保護(hù)的衍生物的方法作了全面的討論。
任何新的如以上定義的中間體也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面提供一種式(IV)的化合物和這些化合物在合成GK激活劑中的應(yīng)用 其中Q、R1、R2、R5、R6、m和△如關(guān)于式(I)的定義。
優(yōu)選的式(IV)的化合物是這樣的化合物，其中
Q為4-四氫吡喃基；R1和R2為氫；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C1-3烷基、C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；m為0；且△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
本發(fā)明的另一方面提供一種式(VIII)的化合物和這些化合物在合成GK激活劑中的應(yīng)用 其中Q、R1、R2、R5、R6和m如關(guān)于式(I)的定義。
優(yōu)選的式(VIII)的化合物為這樣的化合物，其中Q為4-四氫吡喃基；R1和R2為氫；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；和m為0。
式(IV)和(VIII)的化合物中的各取代基的優(yōu)選如以上關(guān)于式(I)的化合物的定義。
特定的式(IV)和(VIII)的化合物包括在制備中所述的那些化合物。
本發(fā)明的另一方面還提供5-氟噻唑-2-基胺或酰胺或酸加成鹽。特別是，本發(fā)明提供該化合物的酰胺和酸加成鹽。適宜的酸加成鹽包括與無機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽。這些酸包括，例如乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、氫氟酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸(triflic acid)等。特別優(yōu)選氫鹵化物鹽，特別是鹽酸鹽。5-氟噻唑-2-基胺的酰胺和酸加成鹽可以用作合成式(I)的化合物的中間體，或者它們本身可以用作GK激活劑，并因此用于預(yù)防或治療高血糖和II型糖尿病。
本說明書中引用的所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，引入本文作為參考，如同具體和分別地指出各個單獨(dú)的出版物以其全部所示引入本文作為參考。
材料和方法在CEM Explorer系統(tǒng)中于100W下進(jìn)行微波反應(yīng)。除非另外說明，在SiO2(40-63目)上進(jìn)行柱色譜法。用以下兩種方法之一獲得LCMS數(shù)據(jù)方法AWaters Symmetry 3.5μC18柱(2.1×30.0mm，流速＝0.8mL/分)，用含0.1％HCO2H的(H2O中的5％MeCN)-MeCN溶液洗脫6分鐘，并在220nm下進(jìn)行UV檢測。梯度信息0.0-1.2分鐘100％(H2O中的5％MeCN)；1.2-3.8分鐘斜升至10％(H2O中的5％MeCN)-90％MeCN；3.8-4.4分鐘在10％(H2O中的5％MeCN)-90％MeCN下保持；4.4-5.5分鐘斜升至100％MeCN；5.5-6.0分鐘恢復(fù)至100％(H2O中的5％MeCN)。方法BPhenomenexMercury Luna 3μC18柱(2.0×10.0mm，流速＝1.5mL/分)，用含0.1％HCO2H的(H2O中的5％MeCN)-MeCN溶液洗脫2.95分鐘，并使用二極管陣列檢測。用陽(ES+)離子或陰離子(ES-)模式的電噴霧離子化源獲得方法A和B二者的質(zhì)譜。用FinniganMat SSQ 7000C儀器獲得大氣壓化學(xué)電離(APCI)譜。以前報道過以下化合物的合成2-氨基-5-氯-4-甲基噻唑S Kyoichi等人，EP 412404；2-氨基-5-甲?；邕騇.D.Frishberg美國專利4,225,719；5-氨基-[1，2，4]噻二唑鹽酸鹽Y.Yoshida等人，Bioorg.Med.Chem.2000，8，2317-2335；2-氯甲基噻吩；G.Norcini等人美國專利5,716,943；(4-巰基苯基)乙酸乙酯F.Gadient Ger.Offen.2442979；4-(甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯M Kiuchi等人，J.Med.Chem.2000，43，2946-2961；(4-丙基硫烷基苯基)乙酸乙酯N.P.Buu-Hoi等人，Chim Ther.1967，2，39-48；(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯G.Biagi等人，F(xiàn)armaco Ed.Sci.1988，43，597-611；(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯M.Artico等人，Eur.J.Med.Chem.1992，27，219-228；(3-氟4-甲基硫烷基苯基)乙酸L.B.Snyder and Z.Zheng WO 00/10566；4-碘甲基四氫吡喃D.J.Anderson等人，WO 95/30670；4-碘四氫吡喃Heuberger和OwenJ.Chem.Soc.1952，910-913；(3-溴-4-甲基硫烷基苯基)乙酸甲酯F.T.Bizzarro等人，WO 00/58293；4-叔丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯F.Agnelli和G.A.Sulikowski Tetrahedron Lett.1998，39，8807-8810；(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸T.Tanaka等人，JP 54079247；(3R)-3-(甲苯磺酰氧基)四氫呋喃A.Bouzide等人，Tetrahedron Lett.2001，42，8781-8783；(3S)-3-(甲苯磺酰氧基)四氫呋喃F.J.A.Hundscheid等人，Tetrahedron 1987，43，5073-5088；3-(甲苯磺酰氧基)氧雜環(huán)丁烷K.Baum等人，J.Org.Chem.1983，48，2953-2956。(E)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酸購自Maybridge(Tintagel，UK)。
縮寫和簡稱Ac乙酰基；i-Am異戊基；ATP5’-三磷酸腺苷；BOP苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽；n-Bu正丁基；t-Bu叔丁基；Bz苯甲酰基；dba二亞芐基丙酮；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DMAcN，N-二甲基乙酰胺；DME1，2-二甲氧基乙烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮；DMSO二甲亞砜；DPEPhos雙(2-二苯基膦基苯基)醚；EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；Et乙基；FA倍數(shù)活性；GK葡糖激酶；Glc葡萄糖；G6P葡糖-6-磷酸；G6PDH葡糖-6-磷酸脫氫酶；GST-GK谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶-葡糖激酶融合蛋白；HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HOBt1-羥基苯并三唑；IH異己烷；i-Pr異丙基；LDA二異丙基酰胺鋰；LHMDS雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰；mCPBA3-氯過氧苯甲酸；Me甲基；mp熔點(diǎn)；NADP(H)β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(還原型)；NBSN-溴丁二酰亞胺；Ph苯基；PS聚合物擔(dān)載的；RF保留因子；RT保留時間；RTA方法A的保留時間；RTB方法B的保留時間；RP-HPLC反相高效液相色譜；TBA-OX四丁銨過硫酸氫鉀制劑(tetrabutylammonium oxone)；TFA三氟乙酸；TFAA三氟乙酸酐；TFFH氟-N，N，N’，N’-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽；THF四氫呋喃。
制備1(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-3-基丙烯酸 將在PhMe(21mL)中的3-噻吩甲醛(1.40mL，15.0mmol)、(4-甲磺酰基苯基)乙酸(3.23g，15.0mmol)和哌啶(0.45mL，4.5mmol)的混合物在回流下加熱并攪拌16小時。當(dāng)冷卻時，將PhMe從已經(jīng)沉淀在反應(yīng)容器底部的油狀固體傾析出。用1M HCl(60mL)和EtOAc(400mL)分配該固體，然后進(jìn)一步用EtOAc(60mL)萃取水相。用H2O(60mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后與飽和Na2CO3水溶液(100mL)一起振蕩。使獲得的乳液通過硅藻土(Celite)過濾。進(jìn)一步用飽和Na2CO3水溶液(2×100mL)萃取有機(jī)層。用Et2O(80mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后通過硅藻土過濾，并小心地用AcOH酸化以調(diào)節(jié)pH至4。收集形成的米色沉淀物，用H2O充分洗滌，并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝634.2[2M+NH4]+。
通過如制備1中所述的哌啶催化的(4-甲磺?；交?乙酸與適宜的雜芳醛的縮合反應(yīng)來制備一些其它的丙烯酸(表1)。
表1
制備9(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酸 將4-溴苯基乙酸(12.90g，60.0mmol)、2-呋喃甲醛(6.0mL，72.0mmol)、NEt3(12.0mL，86.4mmol)和Ac2O(12.0mL，127.2mmol)的混合物于140℃(浴)下加熱并攪拌13/4小時。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，然后用2M HCl(30mL)處理以調(diào)節(jié)pH至1。從溶液中沉淀出固體。將該固體萃取入Et2O(500mL)中。用H2O(100mL)洗滌Et2O層，然后用5％w/v Na2CO3水溶液(5×100mL)萃取。用Et2O(2×50mL)洗滌含水萃取液，然后用AcOH小心地酸化至pH6。收集產(chǎn)生的乳膏狀固體，用H2O洗滌，并用MeOH-H2O重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝604.0[2M+NH4]+。
如制備9所述，用使用NEt3和Ac2O的Perkin縮合反應(yīng)從適宜的芳基乙酸和(雜)芳香醛制備其它丙烯酸(表2)。
表2 制備15(4-甲磺酰基苯基)乙酸乙酯 在-10℃下將SOCl2(8.2mL，112.0mmol)加入于EtOH(80mL)中的(4-甲磺?；交?乙酸(20.00g，93.3mmol)的攪拌懸浮液中。16小時內(nèi)將混合物暖至20℃，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于EtOAc中，然后用H2O洗滌所得的溶液，直至水相的pH為中性。進(jìn)一步用飽和Na2CO3水溶液洗滌EtOAc溶液，然后干燥(MgSO4)。過濾并進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝284.1[M+MeCN+H]+。
制備16(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸乙酯 如以上制備15所述，將(4-甲基硫烷基甲基苯基)乙酸(2.00g，10.2mmol)酯化，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝242.2[M+NH4]+。
制備17(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯 如以上制備15所述，將(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)乙酸(7.54g，37.7mmol)酯化，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.62分鐘。
制備18(4-甲基亞硫?；交?乙酸乙酯 將mCPBA(3.82g，65％純，22.2mmol)分批加入于CH2Cl2(70mL)中的4-(甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯(4.66g，22.2mmol)的攪拌溶液中，同時用冰-H2O浴冷卻。將混合物于20℃下攪拌4天，然后用飽和Na2CO3水溶液終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，1∶1-0∶1)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝227.0[M+H]+。
制備19(4-乙磺?；交?乙酸乙酯 使用與制備39所述類似的方法，用EtI(9.8mL，122mmol)烷化(4-巰基苯基)乙酸乙酯(20g，102mmol)，得到(4-乙基硫烷基苯基)乙酸乙酯m/z(ES+)＝225.2[M+H]+。使用類似于制備22所述的方案，用mCPBA(222mmol)氧化該化合物(22.6g，101mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝298.2[M+MeCN+H]+。
制備20[4-(丙烷-1-磺酰基)苯基]乙酸乙酯 使用與制備22所述類似的方案，用mCPBA(172.0mmol)氧化(4-丙基硫烷基苯基)乙酸乙酯(20.0g，83.9mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝312.2[M+MeCN+H]+。
制備21三苯基(四氫吡喃-4-基甲基)磷鎓碘化物 將于無水MeCN(10mL)中的4-碘甲基四氫吡喃(3.43g，15.2mmol)和PPh3(3.98g，15.2mmol)的攪拌溶液在回流下加熱19小時。當(dāng)冷卻至20℃時將Et2O(50mL)加入。收集形成的沉淀物，用Et2O(150mL)洗滌，并重結(jié)晶(MeCN)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝361.2[M]+。
制備222-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-丙酸 在0℃下用氯氧代乙酸乙酯(8.5mL，76.0mmol)分批處理于無水CH2Cl2(135mL)中的AlCl3(12.90g，96.8mmol)的攪拌懸浮液。1小時內(nèi)將環(huán)丙基苯基硫(10.0mL，70.0mmol)逐滴加入混合物中，同時保持反應(yīng)溫度低于10℃。將混合物暖至20℃，然后再攪拌另外的70分鐘。當(dāng)冷卻至0℃時將冰冷的H2O(35mL)加入，然后將混合物再攪拌10分鐘。分離CH2Cl2層，然后再用另外的CH2Cl2(2×50mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到(4-環(huán)丙基硫烷基苯基)-氧代乙酸乙酯RTB＝1.74分鐘。在0℃下將LHMDS(3.7mL 1.0M溶液，THF中，3.7mmol)加入于無水THF(5.6mL)中的三苯基(四氫吡喃-4-基甲基)-磷鎓碘化物(制備21，1.82g，3.7mmol)的攪拌懸浮液中。1小時后，將于無水THF(4mL)中的(4-環(huán)丙基硫烷基苯基)氧代乙酸乙酯(0.78g，3.1mmol)溶液于5分鐘內(nèi)加入。將混合物于0℃下攪拌1小時，然后在16小時內(nèi)暖至20℃。當(dāng)冷卻至0℃時將H2O(7mL)加入。將1M HCl加入以調(diào)節(jié)pH至6，然后將混合物于20℃下攪拌1小時。在真空下除去THF，然后將Et2O(35mL)加入。將混合物攪拌30分鐘并過濾，用Et2O洗滌。分離水層并用Et2O(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥，過濾并濃縮。進(jìn)行閃蒸色譜(IH-CH2Cl2，2∶1-1∶1，然后THF-CH2Cl2，1∶99)得到2-(4-環(huán)丙基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝333.2[M+H]+。用于CH2Cl2(15mL)中的mCPBA(992mg，65％純，3.74mmol)溶液處理于CH2Cl2(35mL)中的該硫醚(609mg，1.83mmol)的攪拌溶液。16小時后，將飽和NaHCO3水溶液(25mL)加入，然后繼續(xù)攪拌5分鐘。進(jìn)行分層，然后用CH2Cl2(20mL)萃取水相。用飽和NaHCO3水溶液(25mL)、H2O(25mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝382.2[M+NH4]+。用Pd(10％，在C上，424mg，0.39mmol)處理于EtOAc(60mL)中的該化合物(667mg，1.83mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在H2氣氛下攪拌3天，然后通過硅藻土過濾。用EtOAc(100mL)洗滌硅藻土，然后將合并的濾液濃縮，得到2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯RF(CH2Cl2-THF，30∶1)＝0.56。將于THF-H2O(3∶1，20mL)中的該酯(664mg，1.81mmol)溶液與LiOH·H2O(168mg，4.00mmol)一起攪拌23小時。在減壓下蒸發(fā)掉THF，然后用H2O(10mL)稀釋殘余物。用Et2O(2×20mL)洗滌混合物，然后用2M HCl(5mL)酸化至pH1。用EtOAc(3×20mL)萃取殘余物。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝694.4[2M+NH4]+。
制備23(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸
用制備25所述的方法皂化2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(參見制備22，3.44g，9.44mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝673.5[2M+H]+。
制備24(E)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸 使用以上制備18中所述的方案，用mCPBA部分氧化2-(4-環(huán)丙基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯(參見制備22，3.14g，9.44mmol)得到2-(4-環(huán)丙烷亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝349.2[M+H]+。用制備25所述的方法皂化該酯(1.15g，3.3mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝641.4[2M+H]+。
制備25(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸
在-78℃下將LDA(24mL 1.8M溶液，n-C7H16-THF-PhEt中，43.3mmol)逐滴加入于無水THF(100mL)中的DMPU(19mL，153.0mmol)的攪拌溶液中。30分鐘后，將于無水THF(42mL)中的(4-甲磺?；交?-乙酸乙酯(制備15，5.00g，20.6mmol)溶液逐滴加入。將混合物再攪拌1小時，然后逐滴將于無水THF(25mL)中的四氫吡喃-4-甲醛(2.36g，20.6mmol)溶液加入進(jìn)行處理。16小時內(nèi)暖至20℃后，用飽和NH4Cl水溶液(210mL)終止反應(yīng)。在減壓下除去THF，然后用EtOAc(3×250mL)萃取殘余物。將合并的EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。進(jìn)行柱色譜(IH-EtOAc，7∶3)得到(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝356.2[M+NH4]+。將于MeOH(30mL)中的該酯(6.46g，19.1mmol)和1MNaOH(40mL，40.0mmol)溶液在回流下加熱1小時。當(dāng)冷卻時用EtOAc洗滌混合物。用1M HCl酸化水相，然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝621.3[2M+H]+。
用與制備25所述類似的方法合成表3中所列的丙烯酸。
表3
制備30(E)-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酸 將NaOEt(0.63mL 0.5M溶液，EtOH中，0.32mmol)逐滴加入于無水DMSO(3mL)中的(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)乙酸乙酯(730mg，3.16mmol)和四氫吡喃-4-甲醛(396mg，3.47mmol)的攪拌溶液中。將混合物于80℃下加熱16小時，然后用AcOH處理以調(diào)節(jié)pH至7。將EtOAc(30mL)加入，然后用H2O(2×10mL)和鹽水(10mL)洗滌溶液，隨后進(jìn)行干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(IH-EtOAc，1∶1)，得到3-(四氫吡喃-4-基)-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝328.2[M+H]+。如以上制備25所述皂化該酯(404mg，1.23mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝300.2[M+H]+。
用制備30詳述的方法，包括將苯基乙酸酯與適宜的醛縮合，之后皂化該中間體α，β-不飽和酯來制備表4所列的丙烯酸。
表4
制備382-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙酸 在-78℃下將DMPU(50mL，413mmol)加入于無水THF(250mL)中的LDA(65mL 1.8M溶液，n-C7H16＝THF-PhEt中，117mmol)溶液中。將該混合物攪拌1小時產(chǎn)生一種乳膏狀沉淀物。在20分鐘內(nèi)將于無水THF(120mL)中的(4-甲磺酰基苯基)乙酸(12.00g，56mmol)溶液加入。再將無水THF(30mL)加入，然后將稠厚的黃色漿液攪拌1小時。用于無水THF(20mL)中的2-氯甲基噻吩(7.50g，57mmol)和PhMe(5.20g，57mmol)溶液處理該混合物，然后繼續(xù)在-78℃下攪拌20分鐘。隨后在16小時內(nèi)將反應(yīng)混合物暖至20℃，接著用H2O(500mL)終止反應(yīng)。在減壓下除去THF，然后將12M HCl加入以調(diào)節(jié)pH至2。用EtOAc(2×300mL)萃取該混合物，然后用H2O(2×200mL)和鹽水(2×100mL)洗滌該萃取液，隨后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(IH-EtOAc，3∶2，含有0.5％AcOH)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝638.3[2M+NH4]+。
制備39[4-(四氫吡喃-4-基硫烷基)苯基]乙酸乙酯 在0℃下將NEt3(1.3mL，9.0mmol)和4-碘四氫吡喃(1.93g，9.0mmol)加入于無水DMF(10mL)中的(4-巰基苯基)乙酸乙酯(1.21g，6.0mmol)的攪拌溶液中。3天內(nèi)將混合物暖至室溫，然后在減壓下除去溶劑。在Et2O(100mL)和飽和NH4Cl水溶液(50mL)之間分配殘余物，進(jìn)一步用Et2O(45mL)萃取水相。用H2O(50mL)、H2O-飽和Na2CO3水溶液(1∶1，50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的乙醚萃取液，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-Et2O，10∶1-2∶1)，得到標(biāo)題化合物RF(IH-Et2O，2∶1)＝0.31。
制備40(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)乙酸乙酯 用以上制備39所述的方法制備該化合物RF(IH-Et2O，10∶1)＝0.19。
制備412-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 在-78℃下將LDA(38.9mL 1.8M溶液，n-C7H16-THF-PhEt中，70.0mmol)加入于無水THF(150mL)中的DMPU(59.3mL，490.3mmol)溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然后逐滴加入于無水THF(50mL)中的(4-甲磺?；交?乙酸乙酯(制備15，16.97g，70.0mmol)溶液進(jìn)行處理。在-78℃下繼續(xù)攪拌45分鐘，然后將于無水THF(40mL)中的4-碘甲基四氫吡喃(19.00g，84.0mmol)溶液加入。將該混合物于16小時內(nèi)暖至20℃，然后用1M HCl(70mL)終止反應(yīng)。在減壓下除去THF，然后再將H2O(40mL)加入，并用EtOAc(2×250mL)萃取殘余物。將EtOAc萃取液干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，9∶1-1∶1)得到2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝698.3[2M+NH4]+。將在MeOH(100mL)中的該化合物(20.27g，59.6mmol)和2M NaOH(62.5mL，125.0mmol)溶液在回流下加熱1小時。在減壓下除去溶劑，然后將殘余固體與Et2O(5×100mL)一起研磨，隨后溶于H2O(100mL)中。用EtOAc(50mL)洗滌水溶液，用2M HCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×1L)萃取。干燥(MgSO4)、過濾和溶劑蒸發(fā)之后，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝642.3[2M+NH4]+。
使用與制備41所述類似的方法，包括用4-碘甲基四氫吡喃烷化適宜的酯，之后水解產(chǎn)物來制備下表5中所示的羧酸。
表5
制備502-(3-氟-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 用mCPBA(1.15g，60％純，4.0mmol)處理于CH2Cl2(20mL)中的2-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備47，598mg，2.0mmol)的攪拌溶液。16小時后，將溶液過濾，然后用柱色譜法(IH-EtOAc-AcOH，320∶80∶1-80∶320∶1)純化濾液，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝678.3[2M+NH4]+。
制備512-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸
根據(jù)制備41所述的方案，用4-碘甲基四氫吡喃(32.4g，143.4mmol)烷化(4-硝基苯基)乙酸乙酯(25.0g，119.5mmol)，得到2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯δH(CDCl3)1.21(3H，t)，1.25-1.45(3H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.70-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.79(1H，t)，3.90-3.95(2H，m)，4.104.20(2H，m)，7.49(2H，d)，8.19(2H，d)。利用實施例145所述的方法還原該化合物(6.55g，18.1mmol)的硝基，得到2-(4-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝278.2[M+H]+。用制備59所述的方案將該化合物(30.5g，110mmol)轉(zhuǎn)化成2-(4-氯磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯。在0℃下將于無水THF(100mL)中的該磺酰氯(33.6g，93.2mmol)溶液在30分鐘內(nèi)加入EtNH2(116.5mL 2.0M溶液，THF中，233.0mmol)中。將混合物暖至20℃，然后攪拌16小時。將懸浮液通過硅藻土填料(celite pad)，用THF(3×50mL)洗滌硅藻土填料。將合并的THF溶液濃縮得到粗2-(4-乙基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝370.2[M+H]+。用制備41所述的方法水解該酯(33.7g，91.2mmol)，然后通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝342.2[M+H]+。
制備522-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸
使用與實施例161所述類似的方法，用c-BuBr(7.84g，58.1mmol)烷化(4-巰基苯基)乙酸乙酯(9.5g，48.4mmol)，得到(4-環(huán)丁基硫烷基苯基)乙酸乙酯RTA＝4.17分鐘。使用與制備22所述類似的方法，用mCPBA(222mmol)將該化合物(18.5g，73.9mmol)氧化，得到(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)乙酸乙酯m/z(ES+)＝283.2[M+H]+。用制備30所述的方法，將該化合物(18.84g，66.7mmol)與四氫吡喃-4-甲醛(8.38g，73.4mmol)縮合，得到2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝396.2[M+NH4]+。用制備22所述的方案還原該α，β-不飽和酯(13.00g，34.4mmol)，得到2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝381.2[M+H]+。用制備22所述的方法水解該酯，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝370.2[M+NH4]+。
制備53(2R)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 在0℃下將NEt3(15.4mL，110mmol)加入于無水THF(300mL)中的2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備41，30.0g，96.0mmol)的攪拌溶液中。10分鐘后，在20分鐘內(nèi)逐滴將新戊酰氯(13.6mL，110mmol)加入，并將混合物于0℃下攪拌2小時。同時，在-78℃下將n-BuLi(45.3mL 2.5M溶液，己烷中，115mmol)加入于無水THF(300mL)中的(R)-(+)-4-芐基-2-噁唑烷酮(20.4g，115mmol)溶液中。將該混合物在-78℃至20℃下攪拌2小時。在-78℃下將如此得到的溶液逐滴加入上述的混合酐溶液中。將該混合物于-78℃下攪拌1小時，然后在20℃下攪拌4小時，隨后用H2O(300mL)處理。在真空下除去THF，然后用EtOAc(3×300mL)萃取殘余物。用H2O洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。進(jìn)行色譜分離(EtOAc-n-C6H14，1∶2-1∶1)得到兩種產(chǎn)物(1)(4R)-4-芐基-3-[(2R)-2-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙酰基]-1，3-噁唑烷-2-酮mp 139-141℃(來自Et2O-THF)；(2)(4R)-4-芐基-3-[(2S)-2-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮m/z(APCI+)＝472[M+H]+。在0℃下將于H2O(400mL)中的LiOH(1.5g，64mmol)和35％含水H2O2(14.5g，128mmol)溶液于40分鐘內(nèi)逐滴加入于THF-H2O(3∶1，1.6L)中的(4R)-4-芐基-3-[(2R)-2-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙?；鵠-1，3-噁唑烷-2-酮(15.1g，10.9mmol)的攪拌溶液中。將反應(yīng)物于0℃下攪拌1.5小時，然后用10％Na2SO3水溶液破壞殘余的氧化劑。用Et2O(4×300mL)洗滌混合物，用10％HCl水溶液酸化，并用EtOAc(3×200mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。用Et2O-己烷研磨，得到標(biāo)題化合物mp 217℃；通過X-射線結(jié)晶分析測定絕對構(gòu)型。
制備54(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸
使用制備53所述的方案由2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備22)得到標(biāo)題化合物([α]D20-48.8(c＝1.02，CHCl3))。
制備55(2R)-2-(4-乙基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 使用制備53所述的方案由2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備51)得到標(biāo)題化合物。通過手性HPLC分析CHIRALCEL OJ-R(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm×15cm，CH3CN-0.5M NaClO4(pH2.0)，17∶83，0.5mL/分鐘，UV 235nm，25℃；RT(R)＝43.89分鐘(RT(S)＝38.84分鐘)。
制備56(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸
使用制備53所述的方案由2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備52)得到對映異構(gòu)體純的標(biāo)題化合物。通過手性HPLC分析CHIRAL CEL OJ-R(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm×15cm，CH3CN-0.5M NaClO4(pH2.0)，17∶83，0.5mL/分鐘，UV 235nm，25℃；RT(R)＝82.69分鐘(RT(S)＝78.63分鐘)。
制備572-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 如以上制備15所述將(4-氯-3-硝基苯基)乙酸(10.00g，46.4mmol)酯化得到(4-氯-3-硝基苯基)乙酸乙酯m/z(ES+)＝285.2[M+MeCN+H]+。用制備41所述的方案烷化該酯(10.50g，43.1mmol)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝342.1[M+H]+。用NaSMe(1.52g，21.6mmol)處理于DMSO(50mL)中的該化合物(7.42g，19.7mmol)溶液。將該混合物于20℃下攪拌5.5小時，然后在50℃下攪拌2小時，隨后傾入碎冰(500mL)上。當(dāng)冰完全熔化后，在EtOAc(250mL)和H2O(100mL)之間分配混合物。進(jìn)一步用EtOAc(4×200mL)萃取水相，然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(IH-EtOAc，7∶3)得到2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝371.0[M+NH4]+。如以上制備22所述，用LiOH·H2O水解該酯(7.48g，19.2mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝343.3[M+NH4]+。
制備582-(3-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸 用制備30所述的方法將(3-硝基苯基)乙酸乙酯(11.60g，55.5mmol)與四氫吡喃-4-甲醛縮合得到2-(3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸乙酯m/z(ES+)＝628.3[2M+NH4]+。用于EtOH(10mL)和H2O(1mL)中的Pd(10％，在C上，49mg，0.46mmol)漿液處理于EtOH(80mL)中的該化合物(4.65g，15.2mmol)溶液。將混合物于H2氣氛下攪拌24小時，然后通過硅藻土過濾。用EtOAc(5×50mL)洗滌硅藻土，并將合并的濾液蒸發(fā)，得到2-(3-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝278.2[M+H]+。30分鐘內(nèi)將于DME(10mL)中的該化合物(2.77g，10.0mmol)溶液加入i-AmONO(2.0mL，15.0mmol)和MeSSMe(9.9mL，110.0mmol)的攪拌混合物中。0.5小時內(nèi)將溫度升至45℃，然后在1.5小時內(nèi)升至85℃。當(dāng)冷卻時在減壓下除去溶劑，然后將殘余物溶于EtOAc(60mL)中。用1M HCl(2×20mL)、H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌EtOAc溶液。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(CH2Cl2-Et2O，1∶0-99∶1)得到2-(3-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯m/z(ES+)＝309.2[M+H]+。用制備22所述的方案，使用LiOH·H2O皂化該酯，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝561.3[2M+H]+。
制備594-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]-苯磺酰氯
用實施例65所述的方法將2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備46，10.40g，37.2mmol)與噻唑-2-基胺縮合，得到2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝362.1[M+H]+。用實施例145所述的方法將該化合物(6.55g，18.1mmol)的硝基還原得到2-(4-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝332.1[M+H]+。在0℃下將于H2O(20mL)中的NaNO2(2.11g，30.5mol)溶液緩慢加入于以上苯胺(9.40g，28.4mmol)、12MHCl(30mL)和H2O(30mL)的攪拌混合物中。1小時后，在15分鐘內(nèi)將獲得的重氮鹽溶液加入先前已用SO2飽和的于AcOH(64.5mL)和H2O(3.2mL)中的CuCl2·2H2O(1.29g，7.6mmol)混合物中。將混合物攪拌1.5小時，用H2O(200mL)處理，并用EtOAc(300+150mL)萃取。用H2O(2×200mL)洗滌合并的EtOAc萃取液，過濾并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES+)＝466.1[M+MeCN+H]+。
制備604-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]苯磺酰氯
使用與制備59所述類似的方法，將2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備46，9.74g，34.9mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物δH(CDCl3)1.25-1.50(3H，m)，1.55-1.70(2H，br)，1.80-1.85(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.20(1H，s)，7.65(2H，d)，8.00(2H，d)。
制備615-氟噻唑-2-基胺鹽酸鹽 將NEt3(63.4mL，455mmol)加入于CH2Cl2(1.5L)中的5-溴噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(102.7g，379mmol)的攪拌懸浮液中。1小時后，在0℃下于15分鐘內(nèi)將TFAA(64.2mL，455mmol)逐滴加入。1小時內(nèi)將該混合物暖至20℃，然后再攪拌2小時。將H2O(600mL)加入，并收集獲得的沉淀物。分離濾液的水層，并用CHCl3(3×300mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。合并收集的沉淀物和殘余固體，并與EtOAc-n-C6H14一起研磨得到N-(5-溴噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺δH(CDCl3)7.45(1H，s)，13.05(1H，br)。在-78℃下將n-BuLi(253mL 1.58M溶液，己烷中，403mmol)在50分鐘內(nèi)逐滴加入于無水THF(1.3L)中的以上酰胺(50.0g，183mmol)的攪拌溶液中。1.5小時后，將無水THF(250mL)中的N-氟苯磺酰亞胺(86.0g，275mmol)在30分鐘內(nèi)逐滴加入。將該混合物攪拌3小時，然后暖至-30℃。將H2O(300mL)加入，并使混合物通過硅藻土填料過濾。用Et2O(400mL)和H2O(400mL)洗滌收集的固體和硅藻土。分離濾液的有機(jī)層，并用水(2×400mL)萃取。用Et2O(400mL)洗滌合并的有機(jī)層，然后用2M HCl酸化至pH6.5，并用EtOAc(2×400mL)萃取。用H2O(2×400mL)和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。進(jìn)行柱色譜(EtOAc-n-C6H14，1∶3-1∶2)得到N-(5-氟噻唑-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺δH(CDCl3)7.13(1H，d)。在0℃下將AcCl(12.6mL，175mmol)逐滴加入于MeOH(300mL)中的該酰胺(15.7g，73mmol)溶液中。將該混合物于20℃下攪拌30分鐘，在回流下加熱1小時，并最后進(jìn)行真空濃縮。將殘余固體與THF研磨，得到標(biāo)題化合物δH(D2O)7.00(1H，d)。
制備624-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酸 用制備41所述的方法，使用4-碘甲基四氫吡喃(1.86g，8.21mmol)將4-叔丁氧羰基甲基苯甲酸甲酯(1.71g，6.84mmol)烷化，得到4-[1-叔丁氧羰基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]苯甲酸甲酯RTA＝3.86分鐘。在0℃下于10分鐘內(nèi)用TFA-CH2Cl2(2∶1，15mL)處理于CH2Cl2(5mL)中的該化合物(1.37g，3.94mmol)溶液。將該混合物于20℃下攪拌3小時，然后真空濃縮。用PhMe處理殘余物，并在減壓下蒸發(fā)出溶劑。重復(fù)這一過程兩次得到粗4-[1-羧基-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]苯甲酸甲酯。使用實施例65所述的方案，將該羧酸與噻唑-2-基胺縮合得到4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸甲酯m/z(ES+)＝375.2[M+H]+。使用制備22所述的方法，用LiOH·H2O皂化該酯(1.20g，3.21mmol)，得到標(biāo)題化合物m/z(ES-)＝359.2[M-H]-。
實施例1(E)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基-3-噻吩-3-基丙烯酰胺
將于無水DMF中的PS-碳二亞胺(688mg，加入1.34μmol mg-1，922μmol)、(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-3-基丙烯酸(制備1，139mg，450μmol)和HOBt(84mg，622μmol)的懸浮液于20℃下攪拌15分鐘。將噻唑-2-基胺(32mg，320μmol)加入，然后將該混合物于20℃下攪拌40小時，隨后通過硅藻土過濾。用DMF(10mL)、EtOAc(20mL)和CH2Cl2(20mL)洗滌濾餅。合并溶液，減壓下除去溶劑，并將殘余物溶于EtOAc(50mL)中。用飽和Na2CO3水溶液(3×20mL)、H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌EtOAc溶液，然后干燥(Na2SO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，3∶1-1∶3)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.43分鐘；m/z(ES+)＝391.0[M+H]+。
如實施例1所述，還使用PS-碳二亞胺-HOBt調(diào)節(jié)的適宜的羧酸與噻唑-2-基胺的縮合反應(yīng)合成下表6所列的酰胺。
表6



[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。
實施例36(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙烯酰胺
將于無水DMF(5mL)中的(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酸(制備2，309mg，1.0mmol)、HATU(813mg，2.1mmol)、5-氯噻唑-2-基胺鹽酸鹽(258mg，1.5mmol)和DIPEA(0.71mL，4.0mmol)溶液在微波輻射下加熱于60℃2分鐘，同時攪拌。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，然后在CH2Cl2(60mL)和1M HCl(60mL)之間分配殘余物。分離有機(jī)層，并用1M HCl(60mL)、H2O(60mL)、飽和Na2CO3水溶液(2×60mL)、H2O(60mL)和鹽水(60mL)洗滌，然后干燥(Na2SO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，4∶1-2∶3)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.77分鐘；m/z(ES+)＝466.1[M+MeCN+H]+。
如實施例36所述，還將微波調(diào)節(jié)的適宜的羧酸與噻唑-2-基胺的縮合反應(yīng)用于制備下表7所列的酰胺。
表7
實施例44(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺 用催化量的無水DMF(25μL)處理于無水CH2Cl2(100mL)中的(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酸(制備9，4.10g，14.0mmol)和草酰氯(2.5mL，28.0mmol)懸浮液。將獲得的溶液于20℃下攪拌4小時，然后在減壓下除去溶劑。將CH2Cl2(50mL)加入殘余物中，然后在減壓下蒸發(fā)出溶劑，得到2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酰氯，為褐色固體。將于無水THF(1mL)中的該酰氯(343mg，1.1mmol)溶液加入于無水THF(1mL)中的5-氯噻唑-2-基胺鹽酸鹽(171mg，1.0mmol)和NEt3(0.56mL，4.0mmol)溶液中。將該懸浮液于20℃下攪拌16小時，然后在減壓下除去溶劑。在CH2Cl2(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)之間分配殘余物。用H2O(5mL)和鹽水(5mL)洗滌有機(jī)層，然后濃縮。用MeOH將獲得的固體重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物RTA＝4.39分鐘；m/z(ES+)＝410.9[M+H]+。
通過實施例44代表的適宜的酰氯與雜芳胺縮合制備一些其它的烯酰胺。這些化合物如下表8中所列。
表8
實施例65
2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 將EDCI(80mg，420μmol)和HOBt(56mg，420μmol)加入于無水DMF(6mL)中的2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備41，100mg，320μmol)溶液中。15分鐘后，用噻唑-2-基胺(38mg，380μmol)處理該溶液。將該混合物于20℃下攪拌16小時，然后減壓濃縮。在CH2Cl2和飽和Na2CO3水溶液之間分配殘余物。用1M HCl洗滌有機(jī)層，并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.16分鐘；m/z(ES+)＝436.2[M+MeCN+H]+。
還用實施例65的制備例示的方法制備一些其它的酰胺(表9)。
表9


[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。
實施例93(2R)-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙酰胺 方法A在0℃下將NBS(882mg，10.6mmol)加入于CH2Cl2(70mL)中的PPh3(3.53g，13.4mmol)的攪拌溶液中。10分鐘后，將(2R)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備53，2.80g，9.0mmol)加入，然后將混合物于0℃下攪拌20分鐘，之后在20℃下攪拌30分鐘。在0℃下將噻唑-2-基胺(933mg，9.3mmol)和吡啶(2.2mL，18.8mmol)加入，然后在20℃下攪拌20小時。溶劑蒸發(fā)后，在5％檸檬酸水溶液(100mL)和EtOAc(500mL)之間分配殘余物。進(jìn)一步用EtOAc(200mL)萃取水層，然后用H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，隨后干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮。用ChromatorexNH-DM1020(FujiSilysia Chemical，Ltd.，Aichi-ken，Japan；另參見http://www.fuji-silysia.co.jp/e-fl100dx.htm)對殘余物進(jìn)行色譜純化(CHCl3-MeOH，99∶1)，得到標(biāo)題化合物mp 217℃；[α]D20-51.5(c＝1.00，CHCl3)。
方法B通過手性固定相HPLC分離外消旋2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例65)。方法CHIRALCEL OJ(Daicel Chemical Industries，Ltd.，Tokyo，Japan)，10cm×25cm，MeOH(100％)，189mL/分鐘，UV 285nm，25℃；RT(S)＝21.7分鐘；RT(R)＝25.4分鐘。分析CHIRAL CEL OJ-R(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.，Tokyo，Japan)，4.6mm×15cm，CH3CN-0.5M NaClO4(pH2.0)，2080，0.5mL/分鐘，UV 225nm，25℃；RT(S)＝11.53分鐘；RT(R)＝19.30分鐘。
使用實施例93的方法，由適宜的雜芳胺和對映異構(gòu)體純的酸得到表10所列的化合物。
表10

還使用實施例93的方法A，由適宜的雜芳胺和對映異構(gòu)體純的酸制備表11所列的化合物。
表11



實施例114(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺

將TFFH(283mg，1.07mmol)和DIPEA(373μmol，2.14mmol)加入于無水CH2Cl2(18mL)中的(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸(制備23，300mg，0.89mmol)溶液中。30分鐘后，于30分鐘內(nèi)用2-氨基-5-氟吡啶(200mg，1.78mmol)分批處理該溶液，然后再攪拌16小時。進(jìn)行溶劑蒸發(fā)，并用RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.34分鐘；m/z(ES+)＝431.2[M+H]+。
還使用實施例114的制備所例示的方法制備一些其它的酰胺(表12)。
表12


實施例124、實施例125和實施例126(E)-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺、(E)-2-(4-甲?；交?-N-(5-甲?；邕?2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺和(E)-N-(5-甲?；邕?2-基)-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺 在-78℃下將n-BuLi(17mL 1.6M溶液，己烷中，27.2mmol)加入于無水THF(100mL)中的(E)-2-(4-溴苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(實施例12，4.00g，10.2mmol)的攪拌溶液中。110分鐘后，用無水DMF(5ml，64.6mmol)處理該混合物，之后于30分鐘內(nèi)暖至20℃。用1M HCl終止反應(yīng)，然后在減壓下蒸發(fā)出THF。用CH2Cl2萃取水相，然后將CH2Cl2萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。用Na2S2O5溶液攪拌殘余物。收集產(chǎn)生的固體并用EtOAc研磨。然后將該物質(zhì)懸浮于EtOAc中，之后在攪拌下將飽和NaHCO3水溶液加入。進(jìn)行分層，然后用EtOAc和CH2Cl2萃取水相。將合并的有機(jī)層干燥，過濾，濃縮并進(jìn)行柱色譜(CH2Cl2-THF，93∶7)，得到實施例125(RTB＝1.30分鐘；m/z(ES+)＝371.2[M+H]+)和實施例126(RTB＝1.38分鐘；m/z(ES+)＝343.4[M+H]+)。將來自亞硫酸氫鹽加成復(fù)合物的EtOAc洗液濃縮，然后對殘余物進(jìn)行閃蒸色譜(CH2Cl2-THF，24∶1-93∶7)，得到實施例124(RTB＝1.39分鐘；m/z(ES+)＝315.3[M+H]+)和附加量的實施例126。
實施例1272-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸 使用實施例65所述的方法，將2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(2.21g，12.8mmol)與2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸(制備41，1.00g，3.2mmol)縮合，得到2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯m/z(ES+)＝508.3[M+MeCN+H]+。將LiOH·H2O(410mg，9.8mmol)加入于THF-H2O(3∶1，30mL)中的該酯(1.44g，3.1mmol)溶液中。將混合物于20℃下攪拌16小時，然后在55℃下攪拌24小時。在真空下除去溶劑，然后將殘余物溶于H2O(50mL)中。用EtOAc(20mL)洗滌水溶液，然后用2M HCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到一固體，將其重結(jié)晶(EtOAc-MeOH)，得到標(biāo)題化合物RTA＝2.95分鐘；m/z(ES+)＝480.2[M+MeCN+H]+。
實施例1282-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 將NEt3(647μL，4.64mmol)和BOP(976mg，2.21mmol)加入于無水DMF(30mL)中的2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸(實施例127，968mg，2.21mmol)的攪拌溶液中。5分鐘后，將鹽酸N，O-二甲基羥基胺(237mg，2.43mmol)加入，然后將該混合物于20℃下攪拌18小時。在真空下除去溶劑，然后將該殘余物溶于EtOAc(75mL)中。用飽和Na2CO3水溶液(40mL)、2M HCl(40mL)和鹽水(40mL)洗滌EtOAc溶液，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RTB＝1.27分鐘；m/z(ES+)＝482.0[M+H]+。
實施例1292-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲基酰胺 在NEt3存在下，使用實施例65所述的通用方法將2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸(實施例127，399mg，0.91mmol)與MeNH2·HCl縮合，得到標(biāo)題化合物RTA＝2.82分鐘；m/z(ES+)＝452.3[M+H]+。
實施例130(E)-2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸甲基酰胺
用實施例65所述的方法，將2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(0.73g，4.26mmol)與(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸(制備25，0.33g，1.07mmol)縮合，得到(E)-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯m/z(ES+)＝465.3[M+H]+。用實施例127所述的方法將該酯(0.50g，1.07mmol)皂化，得到(E)-2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸m/z(ES-)＝435.2[M-H]-。使用實施例129所述的方法，將該酸(0.16g，0.37mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物RTA＝2.87分鐘；m/z(ES+)＝450.2[M+H]+。
實施例131和實施例132N-(5-甲?；邕?2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺和N-(5-羥甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺 在-78℃下將DIBAL(2.45mL 1.5M溶液，PhMe中，3.68mmol)逐滴加入于CH2Cl2(50mL)中的2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯(參見實施例127，1.72g，3.68mmol)的攪拌溶液中。50分鐘后，將另外的DIBAL(2.0mL 1.5M溶液，PhMe中，3.00mmol)加入。將該混合物再攪拌70分鐘，然后用MeOH(3mL)和1M HCl(3mL)終止反應(yīng)。當(dāng)暖至20℃時再加入另外的1M HCl(20mL)。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，然后用柱色譜(IH-EtOAc，1∶9-0∶1，然后MeOH∶EtOAc，1∶9)純化，得到標(biāo)題醛(RTA＝2.97分鐘；m/z(ES+)＝464.2[M+MeCN+H]+)和標(biāo)題醇(RTA＝2.56分鐘；m/z(ES+)＝425.3[M+H]+)。
實施例133N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺 在0℃下用H2NOH·HCl(63mg，0.91mmol)處理于吡啶(1.53mL)中的2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-甲?；邕?2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺(實施例86，369mg，0.82mmol)的攪拌溶液。將該混合物于20℃下攪拌3小時，然后暖至60℃，并用Ac2O(155μL，1.65mmol)處理。3小時后，將混合物冷卻至20℃，然后真空濃縮，并用CH2Cl2(6mL)和H2O(6mL)處理。用10％檸檬酸水溶液將水相酸化至pH3。分離有機(jī)層，然后進(jìn)一步用CH2Cl2(2×10mL)萃取水層。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到殘余物，將其用柱色譜法(IH-EtOAc，1∶3)純化，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.40分鐘；m/z(ES+)＝487.4[M+MeCN+H]+。
實施例134N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺
使用實施例133所述的方法將N-(5-甲?；邕?2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺(實施例131，200mg，0.47mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物RTA＝3.14分鐘；m/z(ES+)＝461.3[M+MeCN+H]+。
實施例135{2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-基甲基}氨基甲酸甲酯 將(NH4)2CO3(2.25g，34.1mmol)加入于MeOH(15mL)中的N-(5甲?；邕?2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺(實施例131，125mg，0.3mmol)的攪拌溶液中。在20℃下16小時后，濃縮混合物，然后在CH2Cl2和H2O之間分配殘余物。用Na2CO3和2MHCl洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物RTA＝1.07分鐘；m/z(ES+)＝482.3[M+H]+。
實施例136(E)-3-(1-甲?；哙?4-基)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺
使用實施例65所述的方法將(E)-4-[2-羧基-2-(4-甲磺?；交?乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(制備35，3.17g，7.7mmol)與噻唑-2-基胺(2.32g，23.2mmol)縮合，得到(E)-4-[2-(4-甲磺?；交?-2-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙烯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯m/z(ES+)＝492.2[M+H]+。將TFA(20mL)加入于CH2Cl2(20mL)中的上述氨基甲酸酯(1.40g，2.8mmol)的攪拌溶液中。2小時后，將溶液真空濃縮。將殘余物溶于H2O中，然后用EtOAc洗滌該溶液。將水層濃縮得到(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-哌啶-4-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺的三氟乙酸鹽m/z(ES+)＝392.1[M+H]+。用Me3SiCl(114μL，0.9mmol)處理于無水DMF(1mL)中的咪唑(102mg，1.5mmol)的攪拌溶液。20分鐘后，將上述三氟乙酸鹽(150mg，0.3mmol)加入。將該混合物攪拌16小時，然后用CH2Cl2和1M HCl分配。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過濾，濃縮并進(jìn)行閃蒸色譜(EtOAc-MeOH，97∶3-19∶1)。將殘余物重結(jié)晶(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.05分鐘；m/z(ES+)＝420.2[M+H]+。
實施例137和實施例138(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(1-氧代六氫-1λ4-噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺和(E)-3-(1，1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺
將mCPBA(71mg，86％純，410μmol)加入于CH2Cl2(5mL)中的(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(實施例71，96mg，230μmol)溶液中。2小時后，用飽和Na2CO3水溶液終止反應(yīng)混合物反應(yīng)。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(EtOAc，然后CH2Cl2-MeOH，19∶1)得到實施例138(RTA＝3.12分鐘；m/z(ES+)＝482.2[M+MeCN+H]+)和實施例137(RTA＝2.95分鐘；m/z(ES+)＝425.1[M+H]+)。
實施例139和實施例140(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(1-氧代六氫-1λ4-噻喃-4-基)丙烯酰胺和(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(1，1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲磺?；交?丙烯酰胺 用以上對實施例137和實施例138所述的方法，將(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺(實施例72)不完全氧化，得到實施例139(RTB＝1.36分鐘；m/z(ES+)＝458.9[M+H]+)和實施例140(RTB＝1.48分鐘；m/z(ES+)＝515.9[M+MeCN+H]+)。
實施例141和實施例1422-(3-氟-4-甲基亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺和2-(3-氟-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 用以上對實施例137和實施例138所述的方法，用1.5當(dāng)量的mCPBA將2-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例85，350mg，0.92mmol)不完全氧化，得到實施例141(RTA＝3.06分鐘；m/z(ES+)＝397.1[M+H]+)和實施例142(RTA＝3.12分鐘；m/z(ES+)＝413.1[M+H]+)。
實施例143N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺 將于CCl4(2mL)中的2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例65，202mg，510μmol)、NBS(91mg，510μmol)和Bz2O2(6mg，26μmol)溶液加熱回流16小時。除去溶劑后，在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之間分配殘余物。用飽和NH4Cl水溶液(30mL)洗滌有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(CH2Cl2-EtOAc，2∶3)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.50分鐘；m/z(ES+)＝516.2[M+MeCN+H]+。
實施例144(E)-2-(4-羥基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺 在-78℃下將BBr3(2.5mL 1.0M溶液，CH2Cl2中，2.5mmol)加入于無水CH2Cl2(20mL)中的(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(實施例13，340mg，984μmol)的攪拌溶液中。1小時后，于24小時的時間內(nèi)將該混合物暖至20℃。將CH2Cl2(100mL)加入，然后用H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌該混合物，隨后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(CH2Cl2-MeOH，50∶1)，得到標(biāo)題化合物RTB＝1.27分鐘m/z(ES+)＝331.0[M+H]+。
實施例145(E)-2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺 用H2O(13mL)、飽和NH4Cl水溶液(13mL)和Fe粉(1.49g，26.7mmol)處理于EtOH(54mL)和THF(30mL)中的(E)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺(實施例81，1.54g，4.0mmol)的攪拌懸浮液。在20℃下4.5小時后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用CH2Cl2洗滌硅藻土。將合并的濾液濃縮，并將殘余物溶于CH2Cl2中。用H2O洗滌CH2Cl2溶液并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(EtOAc-MeOH，19∶1)，得到(E)-2-(4-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺m/z(ES+)＝330.1[M+H]+。用MeSO2Cl(90μL，1165μmol)和吡啶(94μL，1165μmol)處理于無水CH2Cl2(4mL)中的該化合物(104mg，291μmol)的攪拌溶液。16小時后，用CH2Cl2(25mL)稀釋混合物，然后用2M NaOH萃取兩次。用Et2O洗滌合并的含水萃取液兩次，然后用12M HCl酸化至pH1，并用CH2Cl2萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物RTB＝1.26分鐘；m/z(ES+)＝408.0[M+H]+。
實施例1463-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺 在40℃下將于THF(50mL)中的2-(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例77，1.29g，3.28mmol)加入于EtOH(85mL)中的AgNO3(0.59g，3.28mmol)的攪拌溶液中。將該混合物避光保護(hù)，并在40℃下攪拌21小時。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，然后將殘余固體與i-PrOH(60mL)、THF(60mL)和Et2O(60mL)一起研磨。風(fēng)干后，在氬氣氛下將該固體與CH2Cl2(200mL)和6M HCl(82mL)一起劇烈攪拌4小時。進(jìn)行分層，然后用CH2Cl2(2×100mL)萃取水相。通過硅藻土過濾合并的有機(jī)萃取液，用鹽水(100mL)洗滌，并干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝349.2[M+H]+。在0℃下將NEt3(0.14mL，1006μmol)和于無水DMF(3mL)中的4-碘甲基四氫吡喃(151mg，668μmol)溶液加入于無水DMF(7mL)中的該苯硫醇(197mg，565μmol)的攪拌溶液中。將混合物暖至20℃，然后攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，然后用CH2Cl2(25mL)和2％檸檬酸(10mL)分配殘余物。用CH2Cl2(10mL)萃取水層，然后用H2O(10mL)、飽和Na2CO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層。干燥(MgSO4)后，進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到一殘余物，對其進(jìn)行閃蒸色譜(IH-EtOAc，3∶1-0∶1)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.61分鐘；m/z(ES+)＝447.3[M+H]+。
實施例1472-[4-(吡啶-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 將于無水PhMe(4mL)中的Pd2dba3(18mg，20μmol)和DPEPhos(24mg，45μmol)溶液于20℃下攪拌3分鐘。將3-碘吡啶(107mg，522μmol)、2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(參見實施例146，173mg，500μmol)和t-BuOK(65mg，579μmol)加入，然后將混合物在105℃(浴)下加熱2.5小時。當(dāng)冷卻至20℃時，將混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，并通過硅藻土過濾，用CH2Cl2(5mL)和EtOAc(10mL)洗滌。進(jìn)行溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，3∶1-0∶1)，得到標(biāo)題化合物RTB＝1.37分鐘；m/z(ES+)＝426.0[M+H]+。
實施例1483-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲磺酰基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺 用于CH2Cl2(7mL)中的mCPBA(186mg，65％純，690μmol)溶液處理于CH2Cl2(7mL)中的3-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例146，146mg，327μmol)的攪拌溶液。4天后，將飽和Na2CO3水溶液(10mL)加入，然后將混合物劇烈攪拌5分鐘。用CH2Cl2(10mL)萃取水相，然后用飽和Na2CO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，隨后進(jìn)行干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(EtOAc)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.26分鐘；m/z(ES+)＝479.3[M+H]+。
使用實施例148所述的方案，通過氧化適宜的硫醚來制備一些其它的砜(表13)。
表13
[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。
通過結(jié)合用于制備實施例146和148的方法由2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(參見實施例146)制備表14所列的化合物。
表14
[A]使用方法A的RT。[B]使用方法B的RT。
實施例1612-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 將于無水DMAc(20mL)中的2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(參見實施例146，349mg，1.0mmol)、K2CO3(152mg，1.1mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)和3-(甲苯磺酰氧基)氧雜環(huán)丁烷(274mg，1.2mmol)的混合物于130℃下加熱2小時。減壓下蒸發(fā)出溶劑，然后在CH2Cl2(75mL)和2％檸檬酸水溶液(20mL)之間分配殘余物。用H2O(20mL)、飽和Na2CO3水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾和溶劑蒸發(fā)，得到2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝405.2[M+H]+。用實施例148所述的方案將該硫醚氧化，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.04分鐘；m/z(ES+)＝437.2[M+H]+。
用實施例161所述的方案合成表15所列的化合物。
表15 實施例1652-[4-(2-氧代丙烷-1-磺?；?苯基-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 使用類似于實施例146所述的方法，使2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(參見實施例146，363mg，1.04mmol)與氯丙酮(90μL，1.10mmol)反應(yīng)，得到2-[4-(2-氧代丙基硫烷基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝405.3[M+H]+。將TBA-OX(2.46g，2.44mmol)加入于CH2Cl2(20mL)中的上述硫醚(399mg，0.99mmol)的攪拌溶液中。19小時后，用另外的TBA-OX(0.97g，0.96mmol)處理反應(yīng)混合物。20小時后將另外量的TBA-OX(1.09g，1.07mmol)加入，然后將該混合物再攪拌3天。進(jìn)行溶劑蒸發(fā)和閃蒸色譜(IH-EtOAc，3∶2-0∶1)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.12分鐘；m/z(ES+)＝437.2[M+H]+。
通過將用于制備實施例147的方法與用于制備實施例141和142的方法結(jié)合，由2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(參見實施例146)得到表16所列的化合物。
表16
實施例1712-(3-氨基-4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 根據(jù)實施例148所述的方法，用mCPBA氧化2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例80，5.84g，13.2mmol)得到2-(4-甲磺?；?3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺m/z(ES+)＝481.1[M+MeCN+H]+。用實施例145所述的方法將該化合物(520mg，1.2mmol)還原，得到標(biāo)題化合物RTA＝2.95分鐘；m/z(ES+)＝426.1[M+NH4]+。
實施例1722-(3-氯-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 在0℃下將于H2O(0.8mL)中的NaNO2(34mg，498μmol)溶液加入于6M HCl(1.6mL)中的2-(3-氨基-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺(實施例171，200mg，488μmol)溶液中。將反應(yīng)物于0℃下攪拌35分鐘，然后在0℃下緩慢加入銅粉(80mg，1.26mmol)和12M HCl(0.8mL)的攪拌混合物中。將溫度升至20℃，然后繼續(xù)攪拌1小時。隨后將混合物在60℃下加熱1小時，接著冷卻至20℃，并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。將有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到殘余物，用RP-HPLC將其純化，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.17分鐘；m/z(ES+)＝429.2[M+H]+。
實施例1732-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 將NEt3(120μL，868μmol)和嗎啉(76μL，868μmol)加入于無水DMF(4mL)中的4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯磺酰氯(制備59，300mg，723μmol)的攪拌溶液中。10分鐘后，在真空下除去溶劑，然后將殘余物吸收入CH2Cl2(50mL)中。用H2O(20mL)、1M HCl(20mL)、H2O(20mL)、飽和Na2CO3水溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌CH2Cl2溶液，隨后進(jìn)行干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和重結(jié)晶(CH2Cl2-IH)，得到標(biāo)題化合物RTA＝3.15分鐘；m/z(ES+)＝466.1[M+H]+。
通過與實施例173所述類似的方案合成表17中所列的胺磺酰。
表17



實施例198N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺 將NEt3(278μL，2.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(373mg，2.0mmol)加入于無水DMAc(4mL)中的4-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲?；?-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]苯磺酰氯(制備60，449mg，1.0mmol)的攪拌溶液中。將該混合物攪拌16小時，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物溶于EtOAc(50mL)得到一溶液，用H2O(15mL)、飽和Na2CO3水溶液(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥(MgSO4)。進(jìn)行過濾、溶劑蒸發(fā)和柱色譜(IH-EtOAc，7∶3-1∶1)，得到4-{4-[1-(5-氯噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]苯磺?；鶀哌嗪-1-甲酸叔丁酯m/z(ES+)＝599.5[M+H]+。將于CH2Cl2-TFA(1∶1，7mL)中的該化合物(189mg，316μmol)溶液攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)出溶劑，然后將殘余物與Et2O一起研磨。收集產(chǎn)物，用Et2O洗滌，并風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽RTA＝2.64分鐘；m/z(ES+)＝499.3[M+H]+用實施例198所述的方法合成表18所列的化合物的三氟乙酸鹽。
表18 實施例201N-乙基-4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酰胺 在DIPEA存在下，使用實施例65所述的通用方法，將4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酸(制備62，150mg，420μmol)與EtNH2·HCl縮合，得到標(biāo)題化合物RTA＝2.97分鐘；m/z(ES+)＝388.3[M+H]+。
一些實施例的1H NMR數(shù)據(jù)列入表19中。
表19


還可以用上述的方法合成以下化合物2-(3-氯-4-甲磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；?3-三氟甲基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4基)丙酰胺。測試體外GK活性使用類似于WO 00/58293所述的方法，通過用G6PDH作為偶聯(lián)酶將GST-GK產(chǎn)生的G6P與產(chǎn)生的NADPH偶聯(lián)來分析GK活性。
在30℃下在來自Costar的平底96孔測試板中用100μL的最終溫育體積進(jìn)行GK測試。測試緩沖液包含25mM Hepes緩沖液(pH7.4)，12.5mM KCl，5mM D-Glc，5mM ATP，6.25mM NADP，25mM MgCl2，1mM二硫蘇糖醇、測試化合物或5％DMSO，3.0單位/mL G6PDH和0.4μL/mL來源于人肝GK的GST-GK。ATP、G6PDH和NADP購自Roche Diagnostics。其它試劑為＞98％純，購自KantoChemicals。將試驗化合物溶于DMSO中，然后加入無ATP的測試緩沖液中。將該混合物在SPECTRAmax 250微板分光光度計(MolecularDevices Corporation，Sunnyvale，CA)的溫控室內(nèi)預(yù)溫育10分鐘，然后通過添加10μL ATP溶液來開始反應(yīng)。
反應(yīng)開始后，監(jiān)測在10分鐘溫育時間內(nèi)340nm處的光密度(OD)的增加作為GK活性的度量。加入足量的GST-GK以在含5％DMSO但不含試驗化合物的孔中產(chǎn)生于10分鐘的溫育時間內(nèi)OD340的增加。初步試驗確定GK反應(yīng)在這一時間內(nèi)是線性的，即使在使GK活性增加8倍的激活劑存在下也是如此。將對照孔的GK活性與含有試驗GK激活劑的孔的活性進(jìn)行比較。計算使GK活性增加50％的化合物濃度(即FA 1.5)。GK激活劑在≤30μM下達(dá)到FA 1.5。
以上實施例1-201產(chǎn)生的EC50范圍為0.1-32.6μM，具有1.6-8.7的最大FA。
以下化合物在≤30μM下沒有達(dá)到FA 1.5，因此不是本發(fā)明的優(yōu)選化合物2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；N-(5-溴噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酸；N-甲基-4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酰胺；N，N-二甲基-4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酰胺；2-(4-氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-二甲氨基甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氯苯并噁唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-異喹啉-1-基-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-異喹啉-3-基-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；3-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酸；3-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]-N-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基)乙基]苯甲酸甲酯；2-(4-巰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-4-甲酸；4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酰胺；2-(3-環(huán)丙烷磺?；被交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-4-甲酸乙酯；2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸乙酯；2-(3-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-(5-三氟甲基噻唑-2-基)丙酰胺；
2-(4-氰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-二甲氨基甲基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-甲氨基甲基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-[2-(4-羧基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸；N-[5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；N-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑-2-基]-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；2-[2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸(2-二甲氨基乙基)酰胺；2-(4-甲磺?；交?-4-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丁酰胺；2-(4-甲磺?；交?-4-(四氫吡喃-4-基)-丁-2-烯酸噻唑-2-基酰胺；2-(4-乙酰氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-哌啶-4-基丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-哌啶-4-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-氨基苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-哌啶-1-基-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-(3-甲基噻吩-2-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-吡啶-3-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(3-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；2-(3-溴苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；N-(5-甲基噻唑-2-基)-2-苯基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；
2-(4-溴苯基)-N-吡嗪-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-氰基苯基)-3-苯基丙烯酰胺；2-(4-氰基苯基)-3-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-氰基苯基)-3-呋喃-2-基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-氰基苯基)-3-苯基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；3-呋喃-2-基-2-(3-甲氧基苯基)-N-吡啶-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-N-吡啶-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-N-嘧啶-4-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-3-噻吩-2-基-N-(4-三氟甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；N-(5-溴吡啶-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-嘧啶-4-基丙烯酰胺；N-(5-溴噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-苯并噻唑-2-基-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；N-苯并噻唑-2-基-2-(4-溴苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-溴苯基)-N-(5-溴吡啶-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；和N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
體內(nèi)GK活性18小時禁食期之后，通過管飼法給C57BL/6J小鼠口服50mg/kg體重的GK激活劑。在6小時給藥后研究期內(nèi)對血液Glc進(jìn)行5次測定。
將小鼠(n＝5)稱重并禁食18小時，然后進(jìn)行口服處理。將GK激活劑溶于濃度為13.3mg/mL的WO 00/58293報道的Gelucire賦形劑(EtOHGelucire 44/14PEG400適量4∶66∶30v/v/v)中。給小鼠口服7.5mL制劑/kg體重，等于50mg/kg的劑量。服藥前即刻通過剪去動物的小部分尾部(＜1mm)并收集15μL血液用于分析來獲得給藥前(零時間)血液Glc讀數(shù)。GK激活劑處理之后，在給藥后1、2、4和6小時將來自相同尾部傷口的血液Glc進(jìn)行進(jìn)一步讀數(shù)。通過比較于6小時研究期間內(nèi)5只賦形劑處理的小鼠和5只GK激活劑處理的小鼠的平均血液Glc值來解釋結(jié)果。當(dāng)對于2個連續(xù)的測試時間點(diǎn)，化合物與賦形劑組相比表現(xiàn)血液Glc具有統(tǒng)計學(xué)顯著性降低時，則認(rèn)為這些化合物具有活性。
以上例示的一些GK激活劑當(dāng)根據(jù)上述方案進(jìn)行口服給予時表現(xiàn)強(qiáng)大的在體GK激活劑作用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q為芳基、5或6元雜芳基或4-8元雜環(huán)；T與其連接的-N＝C-一起形成雜芳環(huán)或其中N＝C鍵為唯一不飽和部位的雜環(huán)；R1和R2各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCFnH3-n、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、CHO或C1-2烷基，所述基團(tuán)任選被1-5個獨(dú)立的鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3或SO2CH3取代基取代；或者R1和R2一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；或者R1和R2可以一起代表通過雙鍵與環(huán)連接的氧原子；R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R77、氰基、硝基、CHO、CONR99R100、CON(OCH3)CH3或C1-2烷基、雜芳基或C3-7環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選被1-5個獨(dú)立的鹵素、羥基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3或-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R3和R4一起形成5-8元芳環(huán)、雜芳環(huán)、碳環(huán)或雜環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、CO2R7、CHO、COR8、C(OH)R7R8、C(＝NOR7)R8、CONR9R10、SR7、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、CH2NR9R10、NR9R10、N(C0-4烷基)SO2R8、NHCOR7或C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基或雜芳基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、CFnH3-n、芳基、雜芳基、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SCH3、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R5和R6一起形成5-8元碳環(huán)或雜環(huán)；R7和R77各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R8為C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n、芳基、雜芳基、CO2H、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；R9、R10、R99和R100各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、雜芳基或4-7元雜環(huán)基，其中任何基團(tuán)任選被1-6個獨(dú)立的鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7環(huán)烷基、4-7元雜環(huán)、CFnH3-n、芳基、雜芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3或-SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基取代；或者R9和R10或R99和R100一起形成6-8元雜雙環(huán)體系或4-8元雜環(huán)，所述基團(tuán)任選被1-2個獨(dú)立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羥基或SO2CH3取代基取代；n為1、2或3；m為0或1；并且虛線和實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中虛線和實線一起形成雙鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中虛線和實線一起形成單鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中虛線和實線一起形成單鍵，而相對于酰胺羰基碳而言的不對稱中心α的絕對構(gòu)型為(R)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物，其中m為0。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫噻喃基、1-氧代-四氫噻喃基或1，1-二氧代-四氫噻喃基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q為4-四氫吡喃基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述的下式的基團(tuán)為噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述的下式的基團(tuán)為2-吡嗪基或2-噻唑基，
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述的下式的基團(tuán)為2-噻唑基，而R3為5-氟且R4為氫，
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素和甲基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5為SOR8、SO2R8或SO2NR9R10。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R8為C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R5為SO2C3-4環(huán)烷基。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R6為氫。
16.一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自(E)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基-3-噻吩-3-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3，N-雙噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(5-甲基噻吩-2-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻唑-5-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲氧基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；(E)-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；(E)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基硫烷基苯基)丙酰胺；2-(4-甲基硫烷基甲基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲磺酰基苯基)-N-(1H-吡唑-3-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺酰基苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(4，5-二氫噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-苯并噻唑-2-基-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺酰基苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-N-(5-硝基噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-3-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-吡啶-3-基丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙酰胺；N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻唑-5-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-N-嘧啶4-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-溴噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-苯并噻唑-2-基-2-(4-溴苯基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-3-呋喃-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-溴噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-溴苯基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲氧基苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-氰基苯基)-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-氰基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-氰基苯基)-3-苯基丙烯酰胺；2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(E)-2-苯基-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-苯基-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲基亞硫?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲基亞硫酰基苯基)-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(3-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲基硫烷基-3-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(E)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；2-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-(5-甲?；邕?2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(3-溴-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-乙磺?；交?-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-乙基氨磺?；交?-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-乙基氨磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-3-(四氫吡喃-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-異噁唑-3-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺?；交?-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-N-吡啶-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺?；交?-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺?；交?-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；2-(3-氟-4-甲磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-乙磺?；交?-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-乙磺?；交?-N-異噁唑-3-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-[4-(丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)苯基]-N-嘧啶-4-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-[4-(丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲酰基苯基)-N-(5-甲?；邕?2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-甲?；邕?2-基)-2-苯基-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸；2-[2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]噻唑-5-甲酸甲基酰胺；(E)-2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰氨基]噻唑-5-甲酸甲基酰胺；N-(5-甲酰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-羥甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；{2-[2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰氨基]-噻唑-5-基甲基}氨基甲酸甲酯；(E)-3-(1-甲?；哙?4-基)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(1-氧代六氫-1λ4-噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-3-(1，1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(1-氧代六氫-1λ4-噻喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(1，1-二氧代六氫-1λ6-噻喃-4-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)丙烯酰胺；2-(3-氟-4-甲基亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(3-氟-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-2-(4-羥基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲基硫烷基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基甲磺?；?苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲氧基甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(四氫吡喃-4-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(3-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-3-基甲磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-乙磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-氰基甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-([1，2，4]噁二唑-3-基甲磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(丙烷-2-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-((3S)-四氫呋喃-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-((3R)-四氫呋喃-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(2-氧代丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-2-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-2-亞硫?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡嗪-2-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡嗪-2-亞硫?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(嘧啶-5-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(3-氨基-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(3-氯-4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(嗎啉-4-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-二甲基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-4-[(吡啶-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-2-{4-[(四氫吡喃-4-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-{4-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-[4-(硫代嗎啉-4-磺酰基)苯基]丙酰胺；2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-([1，4]氧氮雜環(huán)庚烷-4-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(環(huán)丙基甲基氨磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}丙酰胺；2-[4-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-乙基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-((2R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-2-[4-(四氫吡喃-4-基氨磺酰基)苯基]-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(咪唑-1-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(2-二甲氨基乙基氨磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃4基)丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(2-甲氨基乙基氨磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-[4-(2-氨基乙基氨磺酰基)苯基]-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；N-乙基-4-[2-(四氫吡喃-4-基)-1-(噻唑-2-基氨基甲?；?乙基]苯甲酰胺；2-(3-氯-4-甲磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-甲磺?；?3-三氟甲基苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺。
17.一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自(E)-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-3-呋喃-2-基-2-(4-甲磺?；交?-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃4-基)丙酰胺；(E)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；(E)-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，4]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；(E)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-(4-[1，2，3]三唑-1-基苯基)丙烯酰胺；N-苯并噻唑-2-基-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯-4-甲基噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-噻吩-2-基丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲基亞硫?；交?-3-(四氫噻喃-4-基)丙烯酰胺；2-(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(E)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-[1，2，4]噻二唑-5-基丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺酰基苯基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺；(E)-2-(4-甲磺酰氨基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙烯酰胺；2-[4-(吡啶-3-基硫烷基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲氧基甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(四氫吡喃-4-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙基甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-([1，2，4]噁二唑-3-基甲磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-((3S)-四氫呋喃-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-((3R)-四氫呋喃-3-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(2-氧代丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-甲基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-二甲基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-{4-[(吡啶-3-基甲基)氨磺?；鵠苯基}-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-環(huán)丙基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(環(huán)丙基甲基氨磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)氨磺?；鵠苯基}丙酰胺；2-[4-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-磺酰基)苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；2-[4-(咪唑-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺；N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(2-二甲氨基乙基氨磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和N-(5-氯噻唑-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺。
18.一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺；和(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺。
19.(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-N-吡嗪-2-基-3-(四氫吡喃-4-基)丙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
21.(E)-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
22.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q為4-四氫吡喃基；T與其連接的-N＝C-一起形成2-吡嗪環(huán)或2-噻唑環(huán)；R1和R2為氫；R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氟；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基，且另外，當(dāng)虛線和實線一起形成雙鍵時，R8可以為C1-3烷基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；m為0；并且虛線與實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
23.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中Q為4-四氫吡喃基；T與其連接的-N＝C-一起形成2-吡嗪環(huán)或2-噻唑環(huán)；R1和R2為氫；R3和R4各自獨(dú)立地為氫或氟；R5為SO2R8；R6為氫；R8為C3-4環(huán)烷基，且另外，當(dāng)虛線和實線一起形成雙鍵時，R8可以為C1-3烷基；m為0；并且虛線和實線一起形成任選的雙鍵，而△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
24.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體。
25.一種預(yù)防或治療需要激活GK的病況的方法，所述方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
26.一種預(yù)防或治療高血糖或糖尿病的方法，所述方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中將所述的根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項的化合物與一種或多種其它抗高血糖藥或抗糖尿病藥聯(lián)合給予。
28.一種預(yù)防表現(xiàn)前驅(qū)糖尿病性高血糖或葡萄糖耐受不良的人的糖尿病的方法，所述方法包括給予有效預(yù)防量的根據(jù)權(quán)利要求1-23之任一項的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
29.一種式(Ia)的化合物的制備方法， 所述方法包括將式(IV)的化合物與式(V)的化合物縮合的步驟， 其中Q、T、R1-R6、m和△如權(quán)利要求1中定義。
30.一種式(Ib)的化合物的制備方法， 所述方法包括將式(VIII)的化合物與式(V)的化合物縮合的步驟， 其中Q、T、R1-R6和m如權(quán)利要求1中定義。
31.一種式(IV)的化合物， 其中Q為4-四氫吡喃基；R1和R2為氫；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C1-3烷基、C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；m為0；并且△表示雙鍵具有(E)-構(gòu)型。
32.一種式(IV)的化合物，所述化合物選自(E)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸；(E)-2-(4-環(huán)丙烷亞硫酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸；(E)-2-(4-甲磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸；(E)-2-(4-乙磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸；和(E)-2-[4-(丙烷-1-磺?；?苯基]-3-(四氫吡喃-4-基)丙烯酸。
33.一種式(VIII)的化合物， 其中Q為4-四氫吡喃基；R1和R2為氫；R5為SO2R8或SO2NR9R10；R6為氫；R8為C3-5環(huán)烷基或4-6元雜環(huán)基；R9和R10獨(dú)立地為C0-4烷基，條件是R9和R10不都為氫；并且m為0。
34.一種式(VIII)的化合物，所述化合物選自2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)-丙酸；2-(4-甲氧基甲基硫烷基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)-丙酸；2-(4-乙基氨磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸；2-(4-環(huán)丁烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸；(2R)-2-(4-環(huán)丙烷磺?；交?-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸；(2R)-2-(4-乙基氨磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸；和(2R)-2-(4-環(huán)丁烷磺酰基苯基)-3-(四氫吡喃-4-基)丙酸。
35.5-氟噻唑-2-基胺或其酰胺或酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于預(yù)防和治療高血糖和糖尿病。
文檔編號C07D417/14GK1809561SQ200480009651
公開日2006年7月26日 申請日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月11日
發(fā)明者馬修·科林·索爾·法伊夫, 莉薩·薩拉·加德納, 繩野雅夫, 馬丁·詹姆斯·普羅克特, 克里斯特勒·馬里·拉沙米森, 卡倫·萊斯莉·斯科菲爾德, 維拉斯本·坎吉·沙阿, 安田公助 申請人:普羅西迪恩有限公司