專利名稱：作為嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的喹啉衍生物及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的喹啉衍生物、其制備方法、包括它們的藥物組合物及其在治療中的用途。
背景技術(shù)：
彈性蛋白酶可以是體內(nèi)最有破壞性的酶，能夠降解幾乎所有結(jié)締組織組分。通過彈性蛋白酶的非控制的蛋白水解的降解已與多種病理學(xué)的狀況有關(guān)。人嗜中性白細(xì)胞的彈性蛋白酶(hNE)，絲氨酸蛋白酶類的胰凝乳蛋白酶超家族的成員是儲(chǔ)存在嗜中性白細(xì)胞的嗜苯胺藍(lán)粒中的33-KDa的酶。在嗜中性白細(xì)胞中NE的濃度超過5mM并且其總的細(xì)胞的量已經(jīng)估計(jì)達(dá)到3pg。當(dāng)活化時(shí)，NE迅速地從釋放顆粒釋放到細(xì)胞外間隙中，一部分保持與嗜中性白細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)合(見Kawabat等2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。NE的主要的細(xì)胞內(nèi)的生理功能是降解被嗜中性白細(xì)胞降解吞噬的外源的有機(jī)分子，而細(xì)胞外的彈性蛋白酶的主要靶標(biāo)是彈性蛋白(Janoff和Scherer，1968，J.Exp.Med.128，1137-1155)。與其他的蛋白酶類(例如，蛋白酶3)相比，在能夠降解幾乎所有的細(xì)胞外基質(zhì)和關(guān)鍵的血漿蛋白方面，NE是獨(dú)特的(見Kawabat等，2002，Eur.J.Pharmacol.451，1-10)。其降解廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如彈性蛋白、3型和4型膠原、層粘連蛋白、纖連蛋白、細(xì)胞因子等等(Ohbayashi，H.，2002，Expert Opin.Investig.Drugs，11，965-980)。NE是包括上皮細(xì)胞損傷的慢性肺疾病中常見的多種病變的主要的共同的介質(zhì)(Stockley，R.A.1994，Am.J.Resp.Crit.Care Med.150，109-113)。
NE的破壞性作用在幾乎40多年前被確定，在Laurell和Eriksson報(bào)告血清α1-抗胰蛋白酶缺乏與慢性氣流阻塞和肺氣腫的關(guān)系(Laurell和Eriksson，1963，Scand.J.Clin.Invest.15，132-140)中。隨后確定α1-抗胰蛋白酶是人NE的最重要的內(nèi)源性抑制劑。人NE和內(nèi)源性的抗蛋白酶之間的不平衡被相信在肺組織導(dǎo)致過量的人NE，這被認(rèn)為是慢性阻塞性肺病(COPD)的主要的致病因素。過量的人NE顯示顯著的破壞性作用并積極地參與正常肺結(jié)構(gòu)的破壞，隨后呼吸性空間不可逆轉(zhuǎn)的膨大，這主要見于肺氣腫中。向肺中的嗜中性白細(xì)胞趨化增加，這在α1-蛋白酶抑制因子缺乏的小鼠中與增加的肺彈性蛋白酶負(fù)荷和肺氣腫有關(guān)(Cavarra等1996，Lab.Invest.75，273-280)。在支氣管肺泡的灌洗流體中有高水平的NE-α1蛋白酶抑制劑復(fù)合物的個(gè)體，與低水平的相比，顯示顯著地促進(jìn)肺功能衰退(Betsuyaku等2000，Respiration，67，261-267)。經(jīng)大鼠氣管滴注人NE導(dǎo)致肺出血、急性期嗜中性白細(xì)胞蓄積和慢性期氣腫性的改變(Karaki等，2002，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，166，496-500)。研究表明由NE所引起的倉鼠的急性期的肺氣腫和肺出血能通過用NE的抑制劑預(yù)治療而抑制(Fujie等，1999，Inflamm.Res.48，160-167)。
嗜中性白細(xì)胞-占優(yōu)勢的氣道炎癥和氣道的粘液阻塞是COPD包括囊性纖維化和慢性支氣管炎的主要的病理特征。NE損害粘蛋白產(chǎn)生，導(dǎo)致氣道的粘液阻塞。NE被報(bào)道增加主要的呼吸性粘蛋白基因MUC5AC的表達(dá)(Fischer B.M和Voynow，2002，Am.J.Respir.Cell Biol.，26，447-452)。氣溶膠給藥NE的豚鼠在接觸20分鐘內(nèi)產(chǎn)生了廣泛的上皮損傷(Suzuki等，1996，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，153，1405-1411)。此外NE降低體外人呼吸上皮纖毛的拍頻(beat frequence)(Smallman等，1984，Thorax，39，663-667)，這與見于COPD患者的減少的粘液纖毛的清除一致(Currie等，1984，Thorax，42，126-130)。在倉鼠中滴注到氣道中的NE導(dǎo)致粘液腺增生(Lucey等，1985，Am.Resp.Crit.Care Med.，132，362-366)。在哮喘中NE的作用也和粘液分泌過多有關(guān)。在變態(tài)反應(yīng)原敏感的豚鼠急性哮喘模型中，NE的抑制劑阻止杯狀細(xì)胞脫粒和粘液分泌過多(Nadel等，1999，Eur.Resp.J.，13，190-196)。
NE也已經(jīng)表明在肺纖維化的發(fā)病中起作用。NEα1-蛋白酶抑制劑復(fù)合物在肺纖維化患者的血清中增加，這與這些患者的臨床參數(shù)相關(guān)(Yamanouchi等，1998，Eur.Resp.J.11，120-125)。在人肺纖維化的鼠模型中，NE抑制劑減少博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(Taooka等，1997，Am.J.Resp.Crit.Care Med.，156，260-265)。此外研究者表明NE缺乏的小鼠抗博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化(Dunsmore等，2001，Chest，120，35S-36S)。進(jìn)展為ARDS的患者的血漿NE水平被發(fā)現(xiàn)升高，表明NE在ARDS疾病發(fā)病早期的重要性(Donnelly等，1995，Am.J.Res.Crit.Care Med.，151，428-1433)。在肺癌區(qū)抗蛋白酶和與抗蛋白酶復(fù)合的NE增加(Marchandise等，1989，Eur.Resp.J.2，623-629)。最近的研究表明NE基因的啟動(dòng)子區(qū)的多態(tài)性與肺癌進(jìn)展有關(guān)(Taniguchi等，2002，Clin.Cancer Res.，8，1115-1120。
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中由內(nèi)毒素所引起急性肺損傷與NE水平的升高有關(guān)(Kawabata，等，1999，Am.J.Resp.Crit.Care，161，2013-2018)。在小鼠中由氣管內(nèi)注入脂多糖所引起急性肺炎癥已經(jīng)表明在支氣管肺泡灌洗流體中升高NE活性，這通過NE抑制劑顯著地抑制(Fujie等，1999，Eur.J.Pharmacol.，374，117-125；Yasui，等，1995，Eur.Resp.J.，8，1293-1299)。NE也在由腫瘤壞死因子α(TNFα)和肉豆蔻酸佛波酯乙酸酯(phorbol myristate acetate)(PMA)所引起急性肺損傷模型中，在離體的灌流的兔子肺中觀察到的嗜中性白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺微血管的滲透性增加中起重要作用(Miyazaki等，1998，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，157，89-94)。
NE的作用也在野百合堿(monocrotoline)-誘導(dǎo)的肺血管壁增厚和心臟肥大(Molteni等，1989，Biochemical Pharmacol.38，2411-2419)中被提示。絲氨酸彈性蛋白酶抑制劑逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓并重塑大鼠肺動(dòng)脈(Cowan等，2000，Nature Medicine，6，698-702)。最近的研究表明絲氨酸彈性蛋白酶，即NE或血管彈性蛋白酶在吸煙誘導(dǎo)的豚鼠小肺動(dòng)脈的肌組織化(muscularisation)中是重要的(Wright等，2002，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，166，954-960)。
NE在試驗(yàn)性的腦缺血損傷(Shimakura等，2000，Brain Research 858，55-60)，缺血再灌注肺損傷(Kishima等，1998，Ann.Thorac.Surg.65，913-918)和大鼠心臟的心肌缺血(Tiefenbacher等，1997，Eur.J.Physiol.，433，563-570)中起關(guān)鍵的作用。炎性的腸疾病的人血漿中NE水平顯著地高于正常，腸疾病例如Crohn’s疾病和潰瘍性結(jié)腸炎(Adeyemi等，1985，Gut，26，1306-1311)。此外NE也假定涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病(Adeyemi等，1986，Rheumatol.Int.，6，57)。小鼠中膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的發(fā)病通過NE抑制劑抑制(Kakimoto等，1995，Cellular Immunol.165，26-32)。
因此，人NE已知是最大破壞性的絲氨酸蛋白酶類之一并已經(jīng)和多種的炎性疾病有關(guān)。人NE重要的內(nèi)源性的抑制劑是α1-抗胰蛋白酶。人NE和抗蛋白酶間的不平衡被相信引起過量的人NE導(dǎo)致非控制的組織破壞。蛋白酶/抗蛋白酶平衡可以通過α1-抗胰蛋白酶減少的可利用性而打亂，通過氧化劑滅活如吸煙，或者由于遺傳不能產(chǎn)生足夠的血清水平。人NE已經(jīng)和多種疾病如肺氣腫、肺纖維化、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、缺血再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和肺動(dòng)脈高壓的促進(jìn)或惡化有關(guān)。
WO02/053543揭示了對大麻素2型受體具有親和力的吡啶酮衍生物。
本發(fā)明公開新的喹啉衍生物，其是人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶和同源的絲氨酸蛋白酶類如蛋白酶3和胰彈性蛋白酶的抑制劑，并因此在治療中是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)的化合物和其可藥用鹽， 其中R1表示H、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或CONR8R9；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基或被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨(dú)立地表示H或任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3時(shí)，各R5基團(tuán)獨(dú)立地被選擇；R4表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選地進(jìn)一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L相連使基團(tuán)-NR4L表示任選地引入1個(gè)選自O(shè)、S和NR16的另外的雜原子的5～7員氮雜環(huán)；
L表示鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述烷基任選地引入選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述烷基任選地進(jìn)一步由OH或OMe所取代；G2表示選自以下的單環(huán)體系i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選地進(jìn)一步引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)；或G2表示雙環(huán)的環(huán)體系，其中雙環(huán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自i)苯基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選地進(jìn)一步引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)；并且該雙環(huán)是稠合在一起的，或是直接地結(jié)合在一起或由選自O(shè)、S(O)q或者CH2的連接基團(tuán)分開，所述單環(huán)或雙環(huán)體系任選地進(jìn)一步由1～3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基和或被SO2R39取代的或被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示鍵時(shí)，G2也可以表示H；p、q、s和t獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；R8和R9獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9共同表示任選地引入1個(gè)選自O(shè)、S和NR28的另外的雜原子的5～7員氮雜環(huán)；R18和R19獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲?；?、C2-6烷酰基、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述烷基任選地進(jìn)一步被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述烷基任選地進(jìn)一步由獨(dú)立地選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR43的雜原子的C4-7飽和的雜環(huán)和苯基、或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述芳環(huán)任選地進(jìn)一步由獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25或NHCOCH3的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46獨(dú)立地表示H或C1-6烷基。
式(I)的化合物可以以對映異構(gòu)體及/或互變異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解所有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋化合物、互變異構(gòu)體和其混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
除非另有說明，術(shù)語“C1-6烷基”文中指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。術(shù)語“C1-3烷基”和“C1-4烷基”將類似地解釋。
“被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基”的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1-二氟乙基、五氟乙基和3，3，3-三氟丙基。
除非另有說明，術(shù)語“C1-6烷氧基”文中指結(jié)合到具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的氧取代基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基和叔丁氧基。術(shù)語“C1-3烷氧基”和“C1-4烷氧基”將類似地解釋。
“被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基”的實(shí)例包括氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
除非另有說明，術(shù)語“C2-6烷?；痹谖闹兄妇哂薪?jīng)羰基結(jié)合到分子的1～5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該基團(tuán)的實(shí)例包括乙酰基、丙酰基和新戊酰。
除非另有說明，術(shù)語“鹵素”文中指氟、氯、溴和碘。
包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)的實(shí)例包括呋喃、噻吩、吡咯、唑、二唑、異唑、咪唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、嘧啶和吡嗪。
除非另有說明，術(shù)語“C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基”文中指任選地引入一個(gè)或多個(gè)雙鍵的3～6元非芳香碳環(huán)。實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基和環(huán)己烯基。術(shù)語“5或6員飽和的或部分不飽和的環(huán)烷環(huán)”將類似地解釋。
除非另有說明，術(shù)語“包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選地進(jìn)一步引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)，文中表示任選地引入一個(gè)或多個(gè)雙鍵并任選地引入羰基的4～7元非芳香雜環(huán)。實(shí)例包括四氫呋喃、硫雜環(huán)戊烷1，1-二氧化物(thiolanel，1-dioxide)、四氫吡喃、4-氧代-4H-吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、1，3-二氧戊環(huán)、哌啶、哌嗪、嗎啉、全氫氮雜(perhydroazepine)、吡咯烷酮和哌啶酮。術(shù)語“包含選自O(shè)、S和NR13的一個(gè)雜原子的5或6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)”將類似地解釋。
“任選地引入1個(gè)選自O(shè)、S和NR16的另外的雜原子的5～7員氮雜環(huán)”的實(shí)例包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和哌嗪。
在L的定義中，“C1-6烷基；所述烷基任選地引入選自O(shè)、S和NR16的雜原子”包含1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈排列，其中任何2個(gè)碳原子任選地通過O、S或NR16分開。因此定義包括，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、六亞甲基、乙基亞乙基、-CH2CH2O-CH2-、-CH2CH2O-CH2-CH2-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NR16-。
其中雙環(huán)是稠合在一起的，或是直接地結(jié)合在一起或由選自O(shè)、S(O)q或CH2的連接基團(tuán)分開的雙環(huán)體系的實(shí)例，包括聯(lián)苯、噻吩基苯基、吡唑基苯基、苯氧基苯基、萘基、茚滿基、喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(purinyl)、異喹啉基、苯并二氫吡喃基、茚基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氫吡喃基、isocromanyl、3H-吲哚基、1H-吲唑基、奎寧環(huán)基(quinuclidyl)、四氫萘基、二氫苯并呋喃基、嗎啉-4-基苯基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、1，1-二氧代(dioxido)-2，3-二氫-1-苯并噻吩基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯基(benzodioxinyl)和3，4-二氫-異色烯基(isochromenyl)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的R1表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的R3表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的G1表示苯基或吡啶基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的G1表示苯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的R5表示鹵素、C1-6烷基、CN或被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
在一個(gè)實(shí)施方案中，n代表整數(shù)1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的G1表示苯基、R5表示CF3并且n表示整數(shù)1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，L表示C1-6烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L表示-CH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L表示NR29并且R29表示H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示選自下列的任選取代的單環(huán)體系i)苯基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并且任選地進(jìn)一步地引入羰基的C4-7飽和或部分地不飽和的雜環(huán)。
在另一種實(shí)施方案中，G2表示任選地取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示被OSO2R38、S(O)sR25、SO2NR26R27、NR18R19(其中R18和R19至少一個(gè)表示S(O)tR32或SO2NR33R34)取代的苯基或者被SO2R39取代的C1-3烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，G2表示任選取代的雙環(huán)體系，其中雙環(huán)的每一個(gè)獨(dú)立地選自i)苯基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并且任選地進(jìn)一步地引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)；并且雙環(huán)是稠合在一起，或直接地結(jié)合在一起或通過選自O(shè)、S(O)q或者CH2的連接基團(tuán)分開。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)R1表示H；G1表示苯基；R5表示鹵素、C1-6烷基、CN或通過一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；R4表示H；L表示C1-6烷基；并且G2表示選自下列的任選取代的單環(huán)體系i)苯基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并且任選地進(jìn)一步地引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)。
在另一方面，本發(fā)明具體提供如文中實(shí)施例描寫的任何化合物或其游離堿或其可藥用鹽。具體的化合物包括N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺，N-(環(huán)己基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(1-苯乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(2-苯乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(4-溴芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2-溴芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；
N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(1-萘甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(4-甲芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(4-氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2，4-二氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(4-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(4-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3，4-二氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3，4-甲酰胺；N-(2-氯-4-氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3，4-二氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(2-甲氧苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2，5-二氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；
2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；4-{[({2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯2-氧代-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N’-(4-氰基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(6-氟-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-8-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-{[3-(4-甲氧基苯基)異唑-5-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-2-甲酰胺；N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[4-(乙?；被?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺2-氧代-N-[(3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-2-甲酰胺；N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；
N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；N′-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-卡巴肼；本發(fā)明包括以鹽尤其是酸加成鹽形式的式(I)化合物。適合的鹽包括與有機(jī)和無機(jī)酸形成的那些鹽。這樣的酸加成鹽通常是可藥用的，盡管非可藥用的酸的鹽可用于所述的化合物的制備和純化。因此，優(yōu)選鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸(methanesulphonic)和苯磺酸形成的那些鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供用于制備式(I)的化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物 其中R1、R3、R5、G1和n如式(I)定義并且L1表示離去基團(tuán)，與式(III)的胺或其鹽反應(yīng)， 其中R4、G2和L如式(I)定義，并且當(dāng)需要或必要時(shí)，將產(chǎn)生的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽；或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；并且當(dāng)需要時(shí)將產(chǎn)生的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。
本方法是在適溫下，通常在0℃和溶劑的沸點(diǎn)之間，在適合的溶劑如二氯甲烷，二烷或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行。該方法任選地在有堿及/或偶聯(lián)劑如HATU、HOAT、HOBT或DIEA的情況下進(jìn)行。適合的離去基團(tuán)L1包括OH和鹵素，尤其是OH或Cl。
其中L1表示OH的式(II)的化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法制備。見，例如，JP 46015097。
式(I)的化合物的鹽可由游離堿或其鹽、對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或保護(hù)的衍生物與適合的酸的一種或多種等效物反應(yīng)形成。反應(yīng)可在其中鹽是不溶解的溶劑或介質(zhì)中，或在其中鹽是可溶的溶劑中進(jìn)行，然后在真空中或通過冷凍干燥除去溶劑。適合的溶劑包括，例如水、二烷、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或乙醚或其混合物。反應(yīng)可為復(fù)分解過程(metathetical process)或可在離子交換樹脂上進(jìn)行。
式(I)的化合物和其中間體化合物可同樣地或以保護(hù)的形式制備。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)，在例如由J.W.F.McOmie所編寫的“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述。
本發(fā)明的化合物和中間體可從它們的反應(yīng)混合物中分離，并且必要時(shí)通過使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)一步純化。
式(I)的化合物可以以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形成或其混合物存在，所有的這些包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。各種的旋光異構(gòu)體可通過使用常規(guī)技術(shù)例如分步結(jié)晶或HPLC分離化合物的外消旋混合物而分離。或者，單獨(dú)的對映異構(gòu)體可通過合適的旋光活性起始物料在不會(huì)導(dǎo)致消旋作用的條件下反應(yīng)得到。
中間體化合物也可以以對映異構(gòu)體形式存在并且可用作純化的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體體、外消旋體或其混合物。
本發(fā)明的另一方面，我們提供式用作藥物的(I)的化合物或其可藥用的鹽。
式(I)的化合物及它們的可藥用的鹽，因?yàn)樗鼈冊趧?dòng)物中具有藥理學(xué)活性而有用。式(I)的化合物具有藥物活性，具體是作為人嗜中性白細(xì)胞的彈性蛋白酶及同源的絲氨酸蛋白酶如蛋白酶3和胰彈性蛋白酶的調(diào)節(jié)劑，并且由于此而預(yù)測在治療中有用。式(I)的化合物作為人嗜中性白細(xì)胞的彈性蛋白酶抑制劑尤其有用。因此它們可用于治療或預(yù)防炎性的疾病和病癥。
這些病癥的實(shí)例是成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和缺血(ischaemic)-再灌注損傷。本發(fā)明的化合物也可以在內(nèi)源的及/或外源的生物的刺激劑調(diào)節(jié)中有用，該刺激劑導(dǎo)致及/或擴(kuò)展動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、心肌梗塞；肝障礙包括但不限于肝硬化、全身性紅斑狼瘡、淋巴源的炎性疾病包括但不限于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞；自身免疫疾病，骨髓；關(guān)節(jié)炎癥(尤其類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))；胃腸道炎癥(尤其炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎和胃炎)；皮膚的炎癥(尤其牛皮癬、濕疹、皮炎)；在腫瘤的轉(zhuǎn)移或浸潤中；在與細(xì)胞外基質(zhì)非控制的降解的有關(guān)的疾病比如骨關(guān)節(jié)炎中；在骨再吸收疾病(比如骨質(zhì)疏松癥和Paget’s疾病)中；與異常的血管生成有關(guān)的疾??；與糖尿病、牙周病(比如齒齦炎)、角膜潰瘍、皮膚的潰瘍、術(shù)后病癥(比如結(jié)腸吻合)和皮膚的傷口愈合有關(guān)的增強(qiáng)膠原重塑；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(比如多發(fā)性硬化)；老年性疾病比如癡呆、心血管來源的炎性疾?。蝗庋磕[疾?。荒I疾病包括但不限于腎炎和多動(dòng)脈炎；癌；肺動(dòng)脈高血壓、攝取毒物、皮膚接觸、叮、咬；哮喘；鼻炎；HIV疾病進(jìn)展；用于減小包括但不限于人器官的器官移植排斥的影響；和蛋白酶抑制劑的替代治療。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性抑制是有益的疾病或病癥的藥物中的用途；以及治療其中嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的疾病或病癥或降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給藥于患有或處于所述疾病或病癥危險(xiǎn)中的人治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性的疾病或病癥的藥物中的用途；以及治療炎性的疾病或病癥降低其風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給藥于患有或處于所述疾病或病癥危險(xiǎn)中的人治療有效量的式(I)化合物或其可藥用的鹽。
具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、囊性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動(dòng)脈高血壓、哮喘、鼻炎、局部缺血再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌、動(dòng)脈粥樣硬化以及胃粘膜的損傷。
預(yù)防被期望時(shí)尤其與遭受所述的疾病或病癥的先發(fā)作或其它被認(rèn)為處于增加其風(fēng)險(xiǎn)的人的治療有關(guān)。處于進(jìn)展具體的疾病或病癥危險(xiǎn)之中的人通常包括那些具有該疾病或病癥家族史的那些人，或已經(jīng)通過遺傳的檢測或篩選確認(rèn)尤其對進(jìn)展該疾病或病癥敏感的那些人。
對于上述的治療的適應(yīng)癥，給藥的化合物劑量將取決于使用的化合物、治療的疾病、給藥的方法、患者年齡、重量和性別。這樣的因素可通過主治醫(yī)師確定。然而，通常，當(dāng)將化合物以0.1mg/kg～100mg/kg(作為活性成分測量)的日劑量給藥于人時(shí)，得到令人滿意的成果。
式(I)的化合物可獨(dú)立地或以包括與可藥用的稀釋劑、輔料或載體組合的本發(fā)明的化合物的合適的藥物制劑形式使用。尤其優(yōu)選的是不包含能導(dǎo)致不良反應(yīng)例如變態(tài)反應(yīng)的物質(zhì)的組合物。用于適合的藥物制劑的選擇和制備的常規(guī)方法描述于例如“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。
根據(jù)本發(fā)明，提供包括優(yōu)選小于95％重量并更優(yōu)選小于50％重量的式(I)的化合物與可藥用的稀釋劑或載體混合的藥物制劑。
我們也提供包括混合該成分的這樣的藥物制劑的制備方法。
化合物可局部地給藥，例如以溶液、混懸液、HFA氣溶膠或干燥粉末制劑形式例如Turbuhaler吸入器裝置中的制劑給藥至肺及/或氣道；或全身地，例如以片劑、丸劑、膠囊劑、糖漿、粉末或顆粒劑的形式通過口服；或通過腸胃外給藥，例如以無菌的腸胃外的溶液或混懸液形式；或通過直腸的給藥，例如以栓劑形式。
本發(fā)明的化合物的干燥粉末制劑和加壓的HFA氣溶膠可通過口腔或鼻的吸入給藥。用于吸入，化合物按需要磨細(xì)。磨細(xì)的化合物優(yōu)選地具有小于10μm質(zhì)量中位直徑(mass median diameter)，并且可懸浮在帶有分散劑的推進(jìn)劑混合物中，分散劑如C8-C20脂肪酸或其鹽(例如，油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖類、全氟化(perfluorinated)或聚乙氧基化(polyethoxylated)表面活性劑，或其它的可藥用的分散劑。
本發(fā)明的化合物也可通過干燥粉末吸入器給藥。吸入器可以是單次或多劑量吸入器，并且可以是呼吸促動(dòng)(breath actuated)干燥粉末吸入器。
一種可以性是將混合磨細(xì)的化合物與載體物質(zhì)，例如單、二或多糖、糖醇或其它的多元醇混合。適合的載體是糖，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇；和淀粉?；蛘吣ゼ?xì)的化合物可通過另一種物質(zhì)包衣。粉末混合物也可分配到硬明膠膠囊中，各包含需要?jiǎng)┝康幕钚曰衔铩?br> 另一種可以性是加工磨細(xì)的粉末至球形，其在吸入過程期間破碎。球狀的粉末可填充到多劑量吸入器的藥物儲(chǔ)庫中，例如，Turbuhaler，其中劑量單位測量需要的劑量，然后患者吸入該劑量。使用該系統(tǒng)，有或者沒有載體物質(zhì)的活性化合物被遞送至患者。
對于口服給藥，活性化合物可與輔料或載體混合，所述輔料或載體例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇；淀粉，例如，馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；及/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等等，然后壓成片劑。如果需要包衣的片劑，如上所述制備的芯可用濃縮糖的溶液包衣，其可包含，例如阿拉伯膠、明膠、滑石、二氧化鈦等等?；蛘?，片劑可用溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑中的適合的聚合物包衣。
對于軟明膠膠囊的制備，化合物可與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可包含使用上述用于片劑的賦形劑的化合物的顆粒。藥物的液體或半固體制劑也可填充到硬明膠膠囊中。
用于口服的液體藥劑可以以糖漿或混懸液的形式，例如，溶液包含該化合物，剩余的是糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選地這樣的液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精及/或羧甲基纖維素作為稠化劑或其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。
本發(fā)明的化合物也可以與用來治療上述病癥的其它的化合物聯(lián)合給藥使用。
下列實(shí)施例是用來說明，但決不限定本發(fā)明的范圍。
一般方法1HNMR譜記錄在Varian Mercury-VX300MHz儀器上。二甲亞砜-d6(δH2.50ppm)的中央峰被用作內(nèi)標(biāo)。使用硅膠(0.040～0.063mm，Merck)進(jìn)行柱層析。除非另有說明，起始物料是市場上可買到的。所有溶劑及市售試劑為實(shí)驗(yàn)室級并以得到的樣子使用。除非另有說明，有機(jī)溶液使用無水的Na2SO4干燥。
LC-MS條件Instrument Agilent 1100；柱Waters Symmetry2.1×30mm；C183.5μm；Mass APCI；流速0.7ml/分鐘；波長254nm；溶劑A水+0.1％TFA；溶劑B乙腈+0.1％TFA；梯度15-95％/B8分鐘，95％B1分鐘。保留時(shí)間(RT)以分鐘記錄。
使用下列縮寫HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽HOAT1-羥基-7-氮雜苯并三唑(azabenzotriazole)DIEAN，N-二異丙基乙胺NMP1-N-甲基-2-吡咯烷酮DMFN，N-二甲基甲酰胺實(shí)施例1.1 N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺a)2-氧代-1-[-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-羧酸標(biāo)題化合物通過類似于公開在JP 46015097中的方法制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.01(1H，s)；9.09(1H，s)；8.18(1H，d)；8.01(2H，d)；7.93(1H，t)；7.84(1H，d)；7.68(1H，t)；7.47(1H，t)；6.65(1H，d)。
b)2-氧代-1-[-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-羰基氯在2-氧代-1-[-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-羧酸(5g，15mmol)的二氯甲烷溶液(100ml)中，加入草酰氯(20ml)和DMF(2滴)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌15h。將溶劑蒸干并且不經(jīng)純化使用粗品。產(chǎn)率5.3g。
1H NMR(CDCl3)δ8.90(1H，s)；7.83(2H，m)；7.77(1H，t)；7.57(2H，m)；7.51(1H，d)；7.35(1H，t)；6.64(1H，d)。
c)N-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；將[4-(甲基磺?；?芐基]胺鹽酸化物(67mg，0.30mmol)和DIEA(154μl，0.90mmol)的二烷溶液(2ml)加到2-氧代-1-[-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-羰基氯的二烷溶液(3ml)中。將混合物攪拌4h然后用水(4ml)稀釋。然后將這種溶液通過制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(80mg，57％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.99(1H，t)；9.01(1H，s)；8.10(1H，d)；8.02-7.75(6H，m)；7.58(3H，d)；7.38(1H，t)；6.57(1H，d)；4.64(2H，d)；3.18(3H，s)。
使用合適的胺或其鹽，通過實(shí)施例1.1描述的類似方法制備下列化合物。
實(shí)施例2.1 N-(環(huán)己基甲基)-2-氧代-1-[3(三氟甲基)-苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.59分鐘，m/z 429.2[MH+]。
實(shí)施例2.2 N-(2-呋喃基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；LC-MS RT5.52分鐘，m/z 413.2[MH+]。
實(shí)施例2.3 N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；LC-MS RT5.56分鐘，m/z 497.2[MH+]。
實(shí)施例2.4 2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；LC-MS RT3.56分鐘，m/z 424.2[MH+]。
實(shí)施例2.5 N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.56分鐘，m/z 460.2[MH+]。
實(shí)施例2.6 2-氧代-N-(1-苯乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.14分鐘，m/z 437.2[MH+]。
實(shí)施例2.7 N-(3-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.95分鐘，m/z 453.2[MH+]。
實(shí)施例2.8 N-[2-(4-(甲氧基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.95分鐘，m/z 467.2[MH+]。
實(shí)施例2.9 2-氧代-N-(2-苯基乙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.04分鐘，m/z 437.2[MH+]。
實(shí)施例2.10 N-(4-溴芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.44分鐘，m/z 501.1[MH+]。
實(shí)施例2.11 N-(2-溴芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.33分鐘，m/z 501.1[MH+]。
實(shí)施例2.12 2-氧代-N-[(2R)-2-苯基環(huán)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.34分鐘，m/z 449.2[MH+].
實(shí)施例2.13 N-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.41分鐘，m/z 471.2[MH+]。
實(shí)施例2.14 N-[(4-氰基環(huán)己基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-二氫喹啉-3-甲酰胺
LC-MS RT5.50分鐘，m/z 454.2[MH+]。
實(shí)施例2.15 N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.88分鐘，m/z 472.3[MH+]。
實(shí)施例2.16 N-(1-萘甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.43分鐘，m/z 473.2[MH+]。
實(shí)施例2.17 N-(3-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.20分鐘，m/z 437.2[MH+]。
實(shí)施例2.18 N-(2-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.24分鐘，m/z 457.2[MH+]。
實(shí)施例2.19 N-(4-甲基芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.20分鐘，m/z 437.2[MH+]。
實(shí)施例2.20 N-(4-氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.97分鐘，m/z 441.2[MH+]。
實(shí)施例2.21 N-(1，3-苯并間二氧環(huán)戊烯-5-基甲基)-3-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.74分鐘，m/z 467.2[MH+]。
實(shí)施例2.22 N-(2，4-二氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-羧酰LC-MS RT6.78分鐘，m/z 491.1[MH+]。
實(shí)施例2.23 N-(4-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.33分鐘，m/z 457.1[MH+]。
實(shí)施例2.24 N-(4-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.80分鐘，m/z 453.2[MH+]。
實(shí)施例2.25 N-(3-氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.31分鐘，m/z 457.1[MH+]。
實(shí)施例2.26 N-(3，4-二氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.12分鐘，m/z 459.2[MH+]。
實(shí)施例2.27 N-(2-氯-4-氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.38分鐘，m/z 475.2[MH+]。
實(shí)施例2.28 N-(3，4-二氯芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.70分鐘，m/z 491.1[MH+]。
實(shí)施例2.29 N-[2-(2-甲氧苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.13分鐘，m/z 467.2[MH+]。
實(shí)施例2.30 N-[2-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.09分鐘，m/z 455.2[MH+]。
實(shí)施例2.31 N-[2-(3-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.09分鐘，m/z 455.2[MH+]。
實(shí)施例2.32 N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.08分鐘，m/z 455.2[MH+]。
實(shí)施例2.33 N-(2-環(huán)己-1-烯-1-基乙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.64分鐘，m/z 441.2[MH+]。
實(shí)施例2.34 N-(3-甲氧芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.85分鐘，m/z 453.2[MH+]。
實(shí)施例2.35 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.58分鐘，m/z 471.2[MH+]。
實(shí)施例2.36 N-(2，5-二氟芐基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.84分鐘，m/z 459.2[MH+]。
實(shí)施例2.37 2-氧代-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.36分鐘，m/z 458.2[MH+]。
實(shí)施例2.38 2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.57分鐘，m/z 424.2[MH+]。
實(shí)施例2.39 N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.78分鐘，m/z 465.2[MH+]。
實(shí)施例2.40 4-{[({2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-基}羰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯LC-MS RT5.76分鐘，m/z 481.2[MH+]。
實(shí)施例2.41 2-氧代-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.89分鐘，m/z 443.2[MH+]。
實(shí)施例2.42 2-氧代-N-(4-苯氧基芐基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.80分鐘，m/z 515.2[MH+]。
實(shí)施例2.43 N′-(4-氰基苯基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.36分鐘，m/z 449.2[MH+]。
實(shí)施例2.44 2-氧代-N-(3-噻吩基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.76分鐘，m/z 429.1[MH+]。
實(shí)施例2.45 N-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺
LC-MS RT5.18分鐘，m/z 428.2[MH+]。
實(shí)施例2.46 N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.36分鐘，m/z 451.2[MH+]。
實(shí)施例2.47 N-{2-[4-(氨基磺酰基)苯基]乙基}-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.86分鐘，m/z 516.2[MH+]。
實(shí)施例2.48 2-氧代-N-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.64分鐘，m/z 489.2[MH+]。
實(shí)施例2.49 2-氧代-N-苯氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.79分鐘，m/z 425.2[MH+]。
實(shí)施例2.50 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.71分鐘，m/z 481.2[MH+]。
實(shí)施例2.51 N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.06分鐘，m/z 481.3[MH+]。
實(shí)施例2.52 N-[(6-氟-4H-1，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-8-基)甲基)]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.86分鐘，m/z 499.2[MH+]。
實(shí)施例2.53 N-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，1-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.41分鐘，m/z 479.2[MH+]。
實(shí)施例2.54 N-[(4-芐基嗎啉-2-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.12分鐘，m/z 522.3[MH+]實(shí)施例2.55 N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.57分鐘，m/z 441.2[MH+]。
實(shí)施例2.56 N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.59分鐘，m/z 441.2[NH+]。
實(shí)施例2.57 N-{[3-(4-甲氧基苯基)異唑-5-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.04分鐘，m/z 520.2[MH+]。
實(shí)施例2.58 2-氧代-N-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.17分鐘，m/z 445.2[MH+]。
實(shí)施例2.59 N-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.09分鐘，m/z 469.2[MH+]。
實(shí)施例2.60 N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.44分鐘，m/z 427.2[MH+]。
實(shí)施例2.61 2-氧代-N-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT5.76分鐘，m/z 489.2[MH+]。
實(shí)施例2.62 N-{[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT6.08分鐘，m/z 503.2[MH+]。
實(shí)施例2.63 N-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.06分鐘，m/z 486.3[MH+].
實(shí)施例2.64 N-[(5-甲氧基-4氧代-4H-吡喃-2基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.37分鐘，m/z 471.2[MH+]。
實(shí)施例2.65 N-(3-氮雜環(huán)庚烷-1-基丙基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.94分鐘，m/z 472.3[MH+]。
實(shí)施例2.66 N-[4-(乙?；被?芐基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.79分鐘，m/z 480.2[MH+]。
實(shí)施例2.67 2-氧代-N-[3-(5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-基)丙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-2-甲酰胺LC-MS RT3.96分鐘，m/z 457.2[MH+]。
實(shí)施例2.68 N-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.59分鐘，m/z 472.3[MH+]。
實(shí)施例2.69 N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.27分鐘，m/z 441.2[MH+]。
實(shí)施例2.70 N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.46分鐘，m/z 455.2[MH+].
實(shí)施例2.71 N-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT4.50分鐘，m/z 455.2[MH+]。
實(shí)施例2.72 2-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺LC-MS RT3.77分鐘，m/z 458.3[MH+]。
實(shí)施例2.73N’-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2-二氫喹啉-3-卡巴肼LC-MS RT4.81分鐘，m/z 502.2[MH+]。
篩選人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶Quenched-FRET測定該測定使用從血清中提純的人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶(HNE)(Calbiochem art.324681；Ref.Baugh，R.J.等，1976，Biochemistry.15，836-841)。HNE在-20℃保存在加入30％甘油的50mM NaOAc，200mMNaCl，pH5.5中。使用的蛋白酶底物是熒光彈性酶底物V(Elastase Substrate VFluorogenic)，MeOSuc-AAPV-AMC(Calbiochem art.324740；Ref.Castillo，M.J.等，1979，Anal.Biochem.99，53-64)。在-20℃將底物保存在DMSO中。測定加入如下將在1μL 100％DMSO中的待測化合物和對照加到黑色96孔平底的板中(Greiner 655076)，然后將在0.01％TritonX-100測定緩沖液中的30μL的HNE加入。該測定緩沖液組成是100mM Tris(pH7.5)和500mMNaCl。將該酶和化合物在室溫下孵育15分鐘。然后將30μl含底物的測定緩沖液加入。在室溫下孵育30分鐘后通過加入60μl終止溶液(140mM乙酸，200mM單氯乙酸鈉，60mM醋酸鈉，pH4.3)，停止該測定。在Wallac 1420Victor 2儀器上測量熒光，設(shè)置激發(fā)380nm，發(fā)射460nm。IC50值使用模型205用Xlfit曲線擬合法確定。
當(dāng)在上述篩選中檢測時(shí)，實(shí)施例的化合物給出小于30μM的人嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性抑制的IC50值，表明本發(fā)明的化合物期望具有有用的治療特性。樣品結(jié)果如下表所示

權(quán)利要求
1.式(I)的化合物和其可藥用鹽， 其中R1表示H、鹵素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CO2R7或CONR8R9；R3表示H或F；G1表示苯基或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；R5表示H、鹵素、C1-6烷基、CN、C1-6烷氧基、NO2、NR14R15、被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基或被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基；R14和R15獨(dú)立地表示H或任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；n表示整數(shù)1、2或3并且當(dāng)n表示2或3時(shí)，各R5基團(tuán)獨(dú)立地被選擇；R4表示氫或C1-6烷基；所述烷基任選地進(jìn)一步被OH或C1-6烷氧基取代；或R4和L相連使基團(tuán)-NR4L表示任選地引入1個(gè)選自O(shè)、S和NR16的另外的雜原子的5～7員氮雜環(huán)；L表示鍵、O、NR29或C1-6烷基；所述烷基任選地引入選自O(shè)、S和NR16的雜原子；并且所述烷基任選地進(jìn)一步由OH或OMe所取代；G2表示選自以下的單環(huán)體系i)苯基或苯氧基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選地進(jìn)一步引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)；或G2表示雙環(huán)的環(huán)體系，其中雙環(huán)中的每一個(gè)獨(dú)立地選自i)苯基，ii)包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)，iii)C3-6飽和的或部分不飽和的環(huán)烷基，或iv)包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR17的雜原子并任選地進(jìn)一步引入羰基的C4-7飽和或部分不飽和的雜環(huán)；并且該雙環(huán)是稠合在一起的，或是直接地結(jié)合在一起或由選自O(shè)、S(O)q或者CH2的連接基團(tuán)分開，所述單環(huán)或雙環(huán)體系任選地進(jìn)一步由獨(dú)立地選自以下的1～3個(gè)取代基取代CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、NR18R19、NO2、OSO2R38、CO2R20、C(＝NH)NH2、C(O)NR21R22、C(S)NR23R24、SC(＝NH)NH2、NR31C(＝NH)NH2、S(O)sR25、SO2NR26R27、被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷氧基和或被SO2R39取代的或被一個(gè)或多個(gè)F原子取代的C1-3烷基；或當(dāng)L不表示鍵時(shí)，G2也可以表示H；p、q、s和t獨(dú)立地表示整數(shù)0、1或2；R8和R9獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；或基團(tuán)NR8R9共同表示任選地引入1個(gè)選自O(shè)、S和NR28的另外的雜原子的5～7員氮雜環(huán)；R18和R19獨(dú)立地表示H、C1-6烷基、甲酰基、C2-6烷?；?、S(O)tR32或SO2NR33R34；所述烷基任選地進(jìn)一步被鹵素、CN、C1-4烷氧基或CONR41R42取代；R25表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；所述烷基任選地進(jìn)一步由獨(dú)立地選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基取代OH、CN、CONR35R36、CO2R37、OCOR40、C3-6環(huán)烷基、包含1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S(O)p和NR43的雜原子的C4-7飽和的雜環(huán)和苯基、或包含1～3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6員雜芳環(huán)；所述芳環(huán)任選地進(jìn)一步由獨(dú)立地選自鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CONR44R45、CO2R46、S(O)sR25或NHCOCH3的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代；R32表示H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；R7、R16、R17、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28、R29、R31、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46獨(dú)立地表示H或C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中G1表示苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式(I)的化合物，其中R4表示H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的式(I)的化合物，其中R5表示Cl、CH3、CN或CF3。
5.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。
6.一種藥物制劑，包括如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)限定的式(I)化合物或其可藥用的鹽，任選地與可藥用的稀釋劑或載體混合。
7.一種治療其中嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的人類的疾病或病癥或降低所述疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括給藥于患有或?qū)@樣的疾病或病癥敏感的人治療有效量的如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)限定的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。
8.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)限定的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防其中嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶活性的抑制是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。
9.如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)限定的式(I)的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病或病癥的藥物中的用途。
10.制備如權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)限定的式(I)的化合物和其旋光異構(gòu)體、外消旋體以及互變異構(gòu)體以及其可藥用的鹽的方法，該方法包括將式(II)的化合物 其中R1、R3、R5、G1和n如權(quán)利要求1限定并且L1表示離去基團(tuán)，與式(III)的胺或其鹽反應(yīng) 其中R4、G2和L如權(quán)利要求1限定，并且當(dāng)需要或必要時(shí)，將產(chǎn)生的式(I)化合物或其另一種鹽轉(zhuǎn)化為其可藥用的鹽；將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；并且當(dāng)需要時(shí)將產(chǎn)生的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其旋光異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明提供新的式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D405/12GK1845900SQ200480024987
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
發(fā)明者哈坎·布拉德, 喬基姆·拉森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司