專利名稱：作為糖原合酶激酶3(gsk3)抑制劑的3－雜環(huán)基－吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及游離堿或其鹽形式的式Ia和Ib的新化合物，含有所述化合物的藥物制劑和所述化合物在治療中的用途。本發(fā)明還涉及Ia和Ib化合物的制備方法以及用于制備這些化合物的新中間體。
背景技術(shù)：
糖原合酶激酶3(GSK3)是一種由兩種同工體(α和β)所組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因編碼，但是在催化域內(nèi)具有很高的同源性。GSK3在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)。GSK3可以磷酸化一些底物，包括τ、β-聯(lián)蛋白、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶以及延伸起始因子2b(eIFZb)。胰島素和生長(zhǎng)因子活化蛋白激酶B，后者在絲氨酸9殘基上將GSK3磷酸化并使其滅活。
阿爾茨海默氏病(AD)性癡呆，和τ疾病AD的特征在于認(rèn)知能力下降，膽堿能功能紊亂和神經(jīng)元死亡，神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及包括淀粉樣-β沉積物所組成的老年斑。AD中的這些轉(zhuǎn)變的次序是不清楚的，但是被認(rèn)為是相關(guān)的。糖原合酶激酶3β(GSk3β)或Tau(τ)磷酸化激酶有選擇地磷酸化神經(jīng)元中與蛋白τ有關(guān)的微管，所述的神經(jīng)元位于AD大腦高度磷酸化的部位。高度磷酸化的蛋白τ對(duì)于微管具有較低的親合力，并且以配對(duì)的螺旋形卷曲長(zhǎng)絲形式積聚，其是組成AD大腦中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維網(wǎng)線的主要組分。這導(dǎo)致微管的解聚，從而導(dǎo)致軸突枯萎和神經(jīng)炎營(yíng)養(yǎng)不良。神經(jīng)纖維原纖維纏結(jié)不斷地發(fā)現(xiàn)于如下疾病，如AD，肌萎縮性側(cè)索硬化，關(guān)島的震顫麻痹-癡呆，皮質(zhì)基質(zhì)退化，拳擊員癡呆和頭部外傷，唐氏先天愚癥，腦炎后震顫麻痹，進(jìn)行性核上性麻痹，尼曼-區(qū)克氏病和皮克氏病。初級(jí)海馬體培養(yǎng)基中加入淀粉樣-β導(dǎo)致τ高度磷酸化并且通過(guò)誘導(dǎo)GSK3β活性導(dǎo)致配對(duì)螺旋狀的細(xì)絲狀態(tài)，接著導(dǎo)致軸突運(yùn)輸破壞以及神經(jīng)元死亡(Imahori和Uchida，J.Biochem 121179-188，1997)。GSK3β優(yōu)先地標(biāo)記神經(jīng)纖維原纖維纏結(jié)，并且已經(jīng)被證明在AD大腦預(yù)纏結(jié)神經(jīng)元中具有活性。AD病人腦組織中GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β磷酸化丙酮酸脫氨酶(其是糖酵解途徑中的關(guān)鍵酶)，并且阻止丙酮酸酯轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化(Hoshi等人.，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰輔酶A是合成認(rèn)知功能的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的關(guān)健。因此，GSK3β的抑制也許對(duì)與阿爾茨海默氏病及其他上述的疾病有關(guān)的疾病發(fā)展和認(rèn)知缺陷具有有利的效果。
慢性和急性的神經(jīng)變性疾病生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的PI3k/Akt途徑的活化已經(jīng)顯示它在神經(jīng)元的生存中扮演關(guān)鍵角色。該途徑的活化導(dǎo)致GSK3β的抑制。近期的研究(Bhat等人，PNAS 9711074-11079(2000))表明神經(jīng)變性的細(xì)胞和動(dòng)物模型中如腦缺血或生長(zhǎng)因子缺失后，GSK3β活性增加。例如，在易受細(xì)胞調(diào)亡損傷的神經(jīng)元中活性部位的磷酸化作用增加，其中所說(shuō)的細(xì)胞調(diào)亡是一種通常認(rèn)為存在于慢性和急性的退行性疾病如阿爾茨海默氏病，帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化，亨廷頓氏病和HIV癡呆，缺血性中風(fēng)和頭部外傷中的細(xì)胞死亡的類型。鋰在抑制GSK3β的劑量下，在抑制細(xì)胞和大腦中的細(xì)胞調(diào)亡中具有神經(jīng)保護(hù)作用。因此GSK3β抑制劑可以用于緩解神經(jīng)變性疾病。
雙相性神經(jīng)障礙(BD)雙相性神經(jīng)障礙的特征在于躁狂發(fā)作和抑郁性發(fā)作?；谄淝榫w穩(wěn)定作用，鋰已經(jīng)用于治療BD。鋰的缺點(diǎn)是治療窗窄和劑量過(guò)高時(shí)存在會(huì)導(dǎo)致鋰中毒的危險(xiǎn)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)在治療濃度下鋰可以抑制GSK3，該發(fā)現(xiàn)增加了這種酶是鋰在腦中作用的關(guān)鍵靶目標(biāo)的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作用可能與BD的治療以及對(duì)患有情感疾病的AD病人的治療具有治療相關(guān)性。
精神分裂癥在許多細(xì)胞過(guò)程的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)中，特別是在神經(jīng)發(fā)育期間都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)831-3)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分裂患者體內(nèi)的GSK3β水平比對(duì)照個(gè)體低41％。這項(xiàng)研究表明精神分裂癥涉及神經(jīng)發(fā)育病理學(xué)并且反常的GSK3調(diào)節(jié)在精神分裂癥中發(fā)揮作用。此外，已經(jīng)報(bào)道了在表現(xiàn)出精神分裂的患者的β-聯(lián)蛋白水平下降(Cotter等人，Neuroreport 91379-1383(1998))。
糖尿病胰島素通過(guò)去磷酸作用從而活化了糖原合酶，刺激了骨骼肌中糖原的合成。在靜息情況下，GSK3通過(guò)脫磷酸化可磷酸化并且鈍化糖原合酶。在II型糖尿病患者肌肉中，GSK3也是過(guò)表達(dá)的(Nikoulina等人，Diabetes 2000年2月；49(2)263-71)。對(duì)GSK3的抑制可增加糖原合酶的活性，從而通過(guò)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原而降低葡萄糖的水平。因此，GSK3的抑制與I型和II型糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病和與糖尿病相關(guān)的疾病可能具有治療相關(guān)性。
脫發(fā)GSK3可使β-聯(lián)蛋白磷酸化并降解。β-聯(lián)蛋白是角蛋白(keratonin)合成途徑中的效應(yīng)器。β-聯(lián)蛋白的穩(wěn)定化會(huì)增加頭發(fā)的發(fā)育。通過(guò)突變GSK3磷酸化位點(diǎn)表達(dá)穩(wěn)定的β-聯(lián)蛋白的小鼠中發(fā)生類似于重新形成頭發(fā)的方法(Gat等人，Cell 1998Nov 25；95(5)605-14))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳頭一般僅在胚胎形成時(shí)形成。因此抑制GSK3可以治療脫發(fā)。
口服避孕藥vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000年6月；62(6)1647-54)報(bào)道游動(dòng)精子中的GSK3高于不游動(dòng)精子中的GSK3。免疫細(xì)胞化學(xué)顯示GSK3存在于鞭毛和精子頭部的前面部分。這些數(shù)據(jù)表明GSK3可能是支承在附睪中引發(fā)運(yùn)動(dòng)性并調(diào)控成熟精子功能的關(guān)鍵元素。GSK3抑制劑可用作男性避孕藥。
骨病已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK3抑制劑可用于治療骨相關(guān)疾病。例如在下述文獻(xiàn)中有所討論Tobias等人，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2002年2月，41-56頁(yè)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供對(duì)GSK3具有選擇性抑制作用和良好生物利用度的化合物。因此，本發(fā)明提供了式Ia或Ib化合物 其中P代表含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)，其中至少一個(gè)雜原子是氮；R1是氫；R2選自C1-6烷基、氰基、鹵素、(CO)OR10和CONR10R11；R3選自C1-6烷基、氰基、硝基、(CO)OR4、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4和(SO2)NR4R5；R4選自氫、CF3和C1-6烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基NR6R7并且；其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R8和R9獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基C3-6雜環(huán)基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；并且其中任何C0-6烷基C3-6雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)Y基團(tuán)取代；Z選自鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；Y選自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、OR8和C2-6烷基NR8R9；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；游離堿或鹽、或其互變異構(gòu)體。
本發(fā)明一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中P代表含有一個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜芳環(huán)；R2選自氰基、鹵素、(CO)OR10和CONR10R11；R3選自氰基、硝基、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；R4選自氫和C1-6烷基；R5選自C1-6烷基和C1-6烷基NR6R7，并且；其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立選自氫、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R8和R9獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基C3-6雜環(huán)基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；Z選自鹵、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；Y選自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基和C2-6烷基NR8R9；m是1或2；
n是1。
本發(fā)明另一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中P是吡啶。
本發(fā)明另一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R2選自氰基、(CO)OR10和CONR10R11。
本發(fā)明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R2是CONR10R11；并且R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C2-6烷基OR8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；并且其中Z選自C1-6烷氧基、OCF3和CF3。
本發(fā)明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3選自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代，并且其中Y可以是C1-6烷基。
本發(fā)明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3選自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且R5是C1-6烷基NR6R7，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代。
本發(fā)明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3是C1-6烷基NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代，并且其中Y可以是C1-6烷基或氧代。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了下述化合物2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；3-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-芐基-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(氨基磺?；?乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；
2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺鹽酸鹽；3-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺?；?吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-芐基-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-異丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；
6-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(3-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(4-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(氰基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-呋喃基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；3-{6-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(氨基磺?；?乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(氰基甲基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲?；谆０符}酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯鹽酸鹽；3-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺鹽酸鹽；游離堿或除鹽酸鹽之外的其它鹽，或其互變異構(gòu)體；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈；3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺；2-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲?；一?酰胺；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸芐基酰胺二鹽酸鹽；游離堿或鹽，或其互變異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一方面，上述列出的化合物呈可藥用鹽的形式。
在本發(fā)明的另一方面，提供了下述化合物，其用作制備式I化合物的中間體6-氯煙酸1-氧化物；6-氯煙酸乙酯1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯；(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二丙基胺；4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)嗎啉；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪；6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺；2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-N-異丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺；N-芐基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉；N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶；4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮；N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}嗎啉；N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-異丙基丙烷-2-胺；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸；3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；的游離堿或鹽、或其互變異構(gòu)體。
下面所列的是用于描述本發(fā)明的說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所用各種術(shù)語(yǔ)的定義。
為了避免混淆，應(yīng)當(dāng)理解在本說(shuō)明書中的基團(tuán)是由“上文中的定義”、“上文所定義”或“上面所定義”所定義的基團(tuán)，所述基團(tuán)包含第一次出現(xiàn)和最寬的定義以及該基團(tuán)的每次和所有其它的定義。
為了避免混淆，應(yīng)當(dāng)理解在本說(shuō)明書中“C0-6”是指具有0、1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的碳基團(tuán)。
為了避免混淆，應(yīng)當(dāng)理解在本說(shuō)明書中“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的碳基團(tuán)。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，并可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基、叔己基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指被任選取代的、飽和環(huán)狀烴環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“C3-6環(huán)烷基”可以是，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基芳基”包括取代的和未取代的烷基芳基，其可以在烷基和/或芳基上被取代，并且可以是但不限于C1-6烷基芳基、芐基或乙基苯基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可以是單環(huán)雜芳香基團(tuán)或雙環(huán)的稠合環(huán)雜芳香基團(tuán)。所述雜芳基的例子包括，但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和三唑基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)，其中至少一個(gè)雜原子是氮”包括，但不限于異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“C3-6雜環(huán)基”、“含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基”或“含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)基”可以是，但不限于，氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁基(azitidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基。
在基團(tuán)中的下標(biāo)是0(零)的情況下，該下標(biāo)是指示說(shuō)明所述基團(tuán)不存在，即在基團(tuán)之間是直接相連的鍵。
在本說(shuō)明書中，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)鹵素可以是氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明涉及如上文所定義的式Ia或Ib化合物及其鹽的用途。用于藥物組合物中的鹽將是可藥用鹽，但是其它的鹽可以用于生產(chǎn)式Ia或Ib化合物。
有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸均可用于形成本發(fā)明化合物的無(wú)毒性的可藥用鹽。可藥用鹽包括，但不限于鹽酸鹽和富馬酸鹽。按照本領(lǐng)域已知的方法可容易地制備出這些鹽。
一些式Ia或Ib化合物可能具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包含所有這些光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
在本發(fā)明中，應(yīng)當(dāng)理解的是式Ia或Ib化合物或其鹽可能存在如下

圖1所示的互變異構(gòu)現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包含式I化合物的任何互變異構(gòu)形式，并且不僅僅局限于所畫結(jié)構(gòu)式中所用的任何一種互變異構(gòu)形式 圖1其中P、R1、R2、R3、m和n如上面所定義。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療用途的式Ia或Ib化合物，尤其是用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物包括人類中與糖原合酶激酶-3(GSK3)相關(guān)的病癥的化合物。特別是，顯示出對(duì)GSK-3選擇性親合力的式Ia或Ib化合物。
制備方法本發(fā)明的另一方面提供了游離堿或其鹽形式的式Ia或Ib化合物的制備方法。貫穿這些的方法下述說(shuō)明中，應(yīng)該理解的是，適當(dāng)時(shí)可加入合適的保護(hù)基，并隨后以某種方式從各種反應(yīng)物和中間體上除去，該種方式對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是易于理解的。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及合適保護(hù)基的例子例如描述于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，R.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999。
中間體的制備該方法(除非另有說(shuō)明，其中鹵是鹵素，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、n和m如上文所定義)包括(i)氧化式II化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴，并且R4是C1-6烷基或氫)得到式III化合物
所述反應(yīng)采用合適的試劑，如在合適溶劑如乙腈、二氯甲烷或氯仿中的脲過(guò)氧化氫復(fù)合物和三氟乙酸，或在合適溶劑如甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的3-氯過(guò)苯甲酸，并且所述反應(yīng)可在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
(ii)將式III化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴，并且R4是氫)轉(zhuǎn)化為式IV化合物 可以采用下述方法活化式III化合物的酸官能團(tuán)a)在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的鹵化劑如亞硫酰氯或草酰氯，或者使用純的該試劑，并且該反應(yīng)可以在0℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，然后在存在或不存在合適的堿如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，與在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合適的胺R4R5NH進(jìn)行該反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，或b)合適的偶合劑，如1，3-二異丙基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，其中可以通過(guò)加入1-羥基苯并三唑水合物和任選的合適的堿如N，N，-二異丙基乙胺和在合適的溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的幫助下進(jìn)行所述反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在+20℃至+130℃的溫度下進(jìn)行，然后加入合適的胺R4R5NH并且反應(yīng)溫度為+20℃至+130℃。
(iii)將式V化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴)轉(zhuǎn)化為式VI化合物 在存在或不存在合適的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，與處于合適溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合適的胺R4R5NH進(jìn)行該反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
(iv)式VII化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯、溴)反應(yīng)生成式VIII化合物 在存在合適的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，與處于合適溶劑如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的合適試劑R4R5NC2-6烷基OH進(jìn)行該反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在0℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。
(v)將式IX化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯、溴)轉(zhuǎn)化為式X化合物
在存在或不存在合適的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中使式IX化合物與合適的胺R4R5NH反應(yīng)，并且所述反應(yīng)可以在0℃至+120℃的溫度下進(jìn)行。
(vi)將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XII化合物用合適的保護(hù)基如芐氧羰基保護(hù)式XI化合物的氨基官能團(tuán)，然后用處于合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中合適的鹵化劑如亞硫酰氯或三氯氧化磷或使用純的所述鹵化劑活化磺酸官能團(tuán)。該反應(yīng)可以在0℃至回流溫度下進(jìn)行。
所形成的磺酰氯可以在存在或不存在合適的堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或烷基胺堿如三乙胺的情況下，在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中與合適的胺HNR6R7反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行。以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式除去所述保護(hù)基。
(vii)水解式XIII化合物得到式XIV化合物
使用合適的水解試劑如酸，例如硫酸，在0℃至+100℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行水解。
(viii)將式XV化合物(其中鹵如上面所定義)轉(zhuǎn)化為式XVI化合物 在合適的試劑如三氯化鋁和氯乙酰氯存在下和在0℃至回流的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑如二硫化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中進(jìn)行該反應(yīng)。
(ix)將式XVI化合物(其中鹵如上面所定義)轉(zhuǎn)化為式XVII化合物 在合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下和在25℃至90℃的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑如吡啶中進(jìn)行該反應(yīng)。
(x)將式XVII化合物(其中R2是鹵或氫)酰胺化為式XVIII化合物 可以采用下述試劑活化式XVII化合物的酸官能團(tuán)
a)在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的鹵化劑如亞硫酰氯或草酰氯，或者使用純的該試劑，并且該反應(yīng)可以在0℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，然后在存在或不存在合適的堿如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，與在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合適的胺R10R11NH進(jìn)行該反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，或b)合適的偶合劑，如1，3-二異丙基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，其中可以通過(guò)加入1-羥基苯并三唑水合物和任選的合適的堿如N，N，-二異丙基乙胺和在合適的溶劑如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃或其混合物的幫助下進(jìn)行所述反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在+20℃至+130℃的溫度下進(jìn)行，然后加入合適的胺R10R11NH，如式XII化合物，并且反應(yīng)溫度為+20℃至+130℃。
(xi)式II或III化合物(其中R4是C1-6烷基和鹵是鹵素，例如氟、氯或溴)與式D化合物(如式XIV和XVIII化合物)反應(yīng)形成式XIX化合物 該反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香烴溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在的情況下實(shí)施。合適的堿可以是有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘?，這種堿可以是堿金屬氫化物如氫化鈉、或堿金屬或堿土金屬酰胺，如酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。使用合適的試劑如三氯化磷，在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可將N-氧化物還原，并且該反應(yīng)可以在0℃至+100℃的溫度下進(jìn)行。
(xii)式XX或X化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴)與式D化合物(其中R4是C1-6烷基)反應(yīng)形成式XXIa或XXIb化合物該反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香烴溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在的情況下實(shí)施。合適的堿可以是有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘?，這種堿可以是堿金屬氫化物如氫化鈉、或堿金屬或堿土金屬酰胺，如酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。使用合適的試劑如三氯化磷，在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可將N-氧化物還原，并且該反應(yīng)可以在0℃至+100℃的溫度下進(jìn)行。
(xiii)式XXII化合物(其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴)與式D化合物(其中R1是氫、R2是氰基或(CO)OR4和R4是C1-6烷基)反應(yīng)形成式XXIII化合物該反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香烴溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在的情況下實(shí)施。合適的堿可以是有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘?，這種堿可以是堿金屬氫化物如氫化鈉、或堿金屬或堿土金屬酰胺，如酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
(xiv)將式XXIII化合物(其中R1是氫)轉(zhuǎn)化為式XXIV化合物該反應(yīng)可以在合適的溶劑如水和合適的堿如氫氧化鈉和氫氧化鉀中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行，例如在微波輻射條件下。
最終產(chǎn)物的制備方法本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備通式Ia或Ib化合物及其鹽的方法a、b、c、d、e和f，其中除非另有說(shuō)明，鹵是鹵素，P、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和n如上文所定義。
這些方法包括a)式A化合物(例如式VI、VIII化合物，其中L1是離去基團(tuán)，如鹵素，例如氟、氯或溴)與式D化合物(例如式XIV、XVIII化合物)反應(yīng)形成式Ia化合物；
方法a的反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香烴溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在的情況下實(shí)施。合適的堿可以是有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘?，這種堿可以是堿金屬氫化物如氫化鈉、或堿金屬或堿土金屬酰胺，如酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如氫鹵酸，如氫氯酸，或羧酸如富馬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中除非另有說(shuō)明，P、R1、R2和R3、m和n如上面所定義，其包括式A化合物(其中L1是離去基團(tuán))與式D化合物反應(yīng)形成式Ia化合物；
所述反應(yīng)在+10℃至+150℃下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
b)式B化合物(例如式IV、X化合物)，其中鹵是鹵素，例如氟、氯或溴，與式D化合物(例如式XIV、XVIII化合物)反應(yīng)形成式Ia化合物； 方法b的反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷，芳香烴溶劑如甲苯或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可以在+10℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在的情況下實(shí)施。合適的堿可以是有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。或者，這種堿可以是堿金屬氫化物如氫化鈉、或堿金屬或堿土金屬酰胺，如酰胺鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、氨基鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀。使用合適的試劑如三氯化磷，在合適的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可將N-氧化物還原，并且該反應(yīng)可以在0℃至+100℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如鹵化氫，如氫氯酸，或羧酸如富馬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中除非另有說(shuō)明，R1、R2和R3和m如上面所定義，并且鹵是鹵素，其包括式B化合物與式D化合物反應(yīng)形成式Ia化合物； 所述反應(yīng)在+10℃至+150℃下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
c)式XIX化合物(其中R4是C1-6烷基)與合適的胺HNR4R5反應(yīng)形成式Ia化合物； 方法c的反應(yīng)可以按照如下進(jìn)行i)在合適的溶劑如苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中，在合適的試劑如三甲基鋁的存在下，式XIX化合物與合適的胺R4R5NH反應(yīng)并且反應(yīng)溫度為0℃至回流，ii)在存在或不存在合適的堿如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，式XIX化合物與純的或在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合適的胺R4R5NH反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+150℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如氫鹵酸，如氫氯酸，或羧酸如富馬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中R3是CONR4R5，該方法包括式XIX化合物(其中R4是C1-6烷基)與合適的胺HNR4R5反應(yīng)形成式Ia化合物； 所述反應(yīng)按照如下進(jìn)行i)在0℃至回流溫度下，在合適的溶劑中，在合適的試劑存在下，式XIX化合物與合適的胺R4R5NH反應(yīng)；ii)在-20℃至+150℃的溫度下，在存在或不存在合適的堿或烷基胺堿的情況下，式XIX化合物與純的或在合適溶劑中的合適的胺R4R5NH反應(yīng)。
d)用合適的胺HNR10R11酰胺化式C化合物(例如式XXIa、XXIb和XXIII化合，其中R4是C1-6烷基)，形成式Ia化合物
該反應(yīng)在合適的溶劑如苯、甲苯、己烷、庚烷、二氯甲烷或氯仿中，在三甲基鋁的存在下并且反應(yīng)溫度為-10℃至回流下，與合適的胺HNR10R11進(jìn)行。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如氫鹵酸，如氫氯酸，或羧酸如富馬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中R2是CONR10R11，該方法包括酰胺化式C化合物(其中R4是C1-6烷基)形成式Ia化合物 所述反應(yīng)在-10℃至回流反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑中和在三甲基鋁存在下與合適的胺HNR10R11進(jìn)行。
e)用合適的胺HNR10R11酰胺化式E化合物(例如式XXIV化合物)，形成式Ia化合物 可以采用下述方法活化式E化合物(例如式XXIV化合物)的酸官能團(tuán)a)在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的鹵化劑如亞硫酰氯或草酰氯，或者使用純的該試劑，并且該反應(yīng)可以在0℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，然后在存在或不存在合適的堿如堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或烷基胺堿如三乙胺的情況下，與在合適溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合適的胺HNR10R11進(jìn)行該反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在-20℃至+80℃的溫度下進(jìn)行，或b)合適的偶合劑，如1，3-二異丙基碳二亞胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽，其中可以通過(guò)加入1-羥基苯并三唑水合物和任選的合適的堿如N，N，-二異丙基乙胺和在合適的溶劑如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃的幫助下進(jìn)行所述反應(yīng)，并且該反應(yīng)可以在+20℃至+130℃的溫度下進(jìn)行，然后加入合適的胺HNR10R11并且反應(yīng)溫度為+20℃至+130℃。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如氫鹵酸，如氫氯酸，或羧酸如富馬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中R2是CONR10R11，該方法包括用合適的胺HNR10R11酰胺化式E化合物形成式Ia化合物
所述反應(yīng)采用如下方法活化式E化合物的酸官能團(tuán)a)在0℃至+80℃的溫度下，在合適溶劑中的鹵化劑，然后在-20℃至+80℃的溫度下，在存在或不存在合適的堿的情況下，與在合適溶劑中的合適的胺HNR10R11進(jìn)行反應(yīng)，或；b)偶合劑，其中該反應(yīng)在+20℃至+130℃的溫度下，在合適的溶劑中進(jìn)行，然后加入合適的胺HNR10R11。
f)氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物。
方法f的反應(yīng)可以在合適的溶劑如醚，如四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷或其混合物中，在合適的氟化劑如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸鹽和合適的堿如正丁基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉的存在下和-40℃至+80℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
當(dāng)需要獲得酸加成鹽時(shí)，可用酸如氫鹵酸，如氫氯酸，硫酸，諸如甲磺酸的磺酸或羧酸如乙酸或檸檬酸在合適的溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中處理游離堿，該反應(yīng)可在-30℃至+50℃進(jìn)行。
因此，本發(fā)明提供了一種如上面所定義的式Ia化合物的制備方法，其中R3是C1-6烷基NR4R5，該方法包括氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物 所述反應(yīng)在-40℃至+80℃的反應(yīng)溫度下，在存在合適的氟化劑和合適的堿的情況下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
貫穿這些方法的下述說(shuō)明中，可理解的是，適當(dāng)時(shí)可加入合適的保護(hù)基，并隨后以某種方式從各種反應(yīng)物和中間體上除去，該種方式對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是易于理解的。使用這樣的保護(hù)基的常規(guī)方法以及合適保護(hù)基的例子例如描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999。
操作實(shí)施例實(shí)施例16-氯煙酸1-氧化物在室溫下，將間氯過(guò)苯甲酸(7.46g，26.0mmol)加入至6-氯煙酸(3.14g，20.0mmol)的氯仿(30mL)懸浮液中。在45℃攪拌該混合物24小時(shí)，然后冷卻到0℃。過(guò)濾所得白色沉淀，用氯仿(10mL)洗滌，并風(fēng)干得到標(biāo)題化合物3.22g(93％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.72(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(EI)m/z 174和176(M++1)。
實(shí)施例26-氯煙酸乙酯1-氧化物在室溫下，將脲過(guò)氧化氫復(fù)合物(1.19g，12.6mmol)加入至攪拌的6-氯煙酸乙酯(1.10g，6.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中。在0℃下，攪拌該混合物10分鐘，然后緩慢加入三氟乙酸酐(2.52g，12.0mmol)的乙腈溶液(5mL)。加完后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。此后，用飽和NaHCO3水溶液稀釋反應(yīng)混合物并用二氯甲烷萃取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并濃縮，得到0.98g(81％產(chǎn)率)白色固體的標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z 202和204(M++1)。
實(shí)施例31-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪在0℃下，在氯仿(8mL)中混合6-氯煙酸1-氧化物(0.347g，2.0mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉(0.544g，2.2mmol)。5分鐘后加入1-甲基哌嗪(0.30g，3.0mmol)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。真空除去溶劑，殘留油狀物在硅膠柱上純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作為洗脫劑，得到0.18g(35％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為淺褐色固體1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.56(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，3.63(br s，2H)，3.39(br s，2H)，2.43(br s，2H)，2.34(br s，2H)，2.25(s，3H)；MS(EI)m/z 256和258(M++1)。
實(shí)施例44-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯在室溫下，將6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.318g，1.5mmol，描述于Naegeli，C等人，Helv.Chim.Acta.1938，21，1746-1750)加入至碳酸鉀(0.276g，2.0mmol)的二氯甲烷(3mL)懸浮液中。在0℃攪拌該混合物5分鐘，然后加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.363g，2.0mmol)。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時(shí)，并過(guò)濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮有機(jī)溶液。殘留物在硅膠柱上純化，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到0.188g(35％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，3.53(t，J＝5.2Hz，4H)，3.03(t，J＝5.2Hz，4H)，1.42(s，9H)；MS(EI)m/z 362(M++1)。
下述實(shí)施例5-9按照實(shí)施例4所述制備。
實(shí)施例5(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二丙胺起始物質(zhì)1-(2-二丙基氨基乙基)哌嗪(0.32g，1.5mmol)。硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作為洗脫劑，得到0.24g(41％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.574(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.07(br s，4H)，2.58(t，J＝4.8Hz，4H)，2.48(m，4H)，2.34(t，J＝7.6Hz，4H)，1.41(m，4H)，0.84(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 389和391(M++1)。
實(shí)施例64-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)嗎啉起始物質(zhì)在二氯甲烷/乙腈(4∶1)的溶劑混合物(3mL)中的4-(2-哌嗪-1-基乙基)嗎啉(0.299g，1.5mmol)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，過(guò)濾白色固體，將其溶于甲醇中并再次過(guò)濾。真空濃縮有機(jī)溶液，得到0.541g(96％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55(br s，4H)，3.36(br s，8H)，3.01(br s，4H)，2.37(br s，4H)；MS(EI)m/z 375和377(M++1)。
實(shí)施例71-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪起始物質(zhì)1-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.275g，1.5mmol)。不用層析處理得到產(chǎn)率為78％的標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15(br s，6H)，3.00(br s，2H)，2.80(m，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.02(m，4H)；MS(EI)m/z 359和361(M++1)。
實(shí)施例81-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪起始物質(zhì)1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.216g，1.5mmol)。過(guò)濾白色固體，產(chǎn)率92％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.47(br s，2H)，3.27(s，2H)，3.23(s，3H)，3.08(brs，2H)，3.01(br s，4H)，2.38(br s，2H)；MS(EI)m/z 320和322(M++1)。
實(shí)施例96-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺起始物質(zhì)2-吡咯烷-1-基乙胺。硅膠柱純化，使用乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，58％產(chǎn)率1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，3.00(app.t，J＝6Hz，2H)，2.50(app.t，J＝6Hz，2H)，2.33(m，4H)，1.67(m，4H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ155.7，148.8，137.8，136.1，125.0，54.1，53.9，41.6，23.9；MS(TSP)m/z 290(M++1)。
實(shí)施例10(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺在室溫下，向N，N-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺(0.80g，5.0mmol)和三乙胺(1.0g，10mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.0g，5.0mmol；描述于Naegeli等人，Helv.Chim.Acta，1938，21，1746，1750)的二氯甲烷(3mL)溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜之后，真空除去溶劑，殘留物在氫氧化鈉(2M)、乙醚(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)中分配。合并萃取物并干燥(MgSO4)，真空除去溶劑，得到1.3g的粗產(chǎn)物。殘留物在硅膠柱上純化，使用乙腈/三乙胺(90∶10)作為洗脫劑，得到1.0g(60％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.08(t，J＝5Hz，4H)，2.56(t，J＝5Hz，4H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.19(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.8，148.8，137.8，131.3，124.6，56.7，56.0，52.4，45.8，45.8。
實(shí)施例112-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺向含有乙基二異丙胺(0.52mL，3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL∶10mL)混合物中加入2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.354g，2.0mmol；描述于Sun L.等人，J.Med.Chem.2000，43(14)，2655)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.77g，2.4mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.324g，2.4mmol)并在室溫下攪拌5分鐘。此后，加入2-(氨基甲基)吡啶(0.562g，5.2mmol)并攪拌所得反應(yīng)混合物90分鐘，然后加入飽和NaHCO3水溶液(10mL)。真空除去溶劑，經(jīng)硅膠層析純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到白色固體的標(biāo)題化合物，0.364g(68％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.66(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，2H)；MS(EI)m/z 268(M++1)。
下述實(shí)施例12-15按照實(shí)施例11所述制備。
實(shí)施例122-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)2-(氨基甲基)噻吩。硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到0.208g(76％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.65(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.40(t，J＝4.0Hz，1H)，7.03(br s，1H)，6.99(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.57(s，2H)；MS(EI)m/z 273(M++1)。
實(shí)施例132-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮(50％的異丙醇溶液)。產(chǎn)率，37％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.38(m，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.56(s，2H)，3.43(m，4H)，3.24(m，4H)；MS(EI)m/z 289(M++1)。
實(shí)施例14N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)N-(2-氨基乙基)乙酰胺。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(60∶10∶1)作為洗脫劑，然后進(jìn)一步通過(guò)在乙腈(3mL)中攪拌10分鐘純化，隨后過(guò)濾并干燥。產(chǎn)率29％，粉紅固體1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.36(t，J＝5.2Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，1.84(s，3H)；MS(EI)m/z 262(M++1)。
實(shí)施例15N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)3-甲氧基丙胺。產(chǎn)率78％，白色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(brs，1H)，3.58(m，6H)，3.39(s，3H)，1.89(m，2H)；MS(EI)m/z 249(M++1)。
實(shí)施例162-氧代吲哚啉-5-羧酰胺在80℃加熱2-氧代吲哚啉-5-腈(2.4g，15mmol)的硫酸(85％，16mL)溶液6小時(shí)，然后使其在室溫下過(guò)夜。將該混合物倒入冰/水混合物并用氫氧化鈉水溶液(50％)調(diào)節(jié)pH至5。過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，用水清洗，在60℃真空干燥過(guò)夜，得到2.2g(83％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，7.88-7.72(m，3H)，7.23-7.11(br s，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，3.56(s，2H)。
實(shí)施例172-氧代吲哚啉-6-羧酰胺使用2-氧代吲哚啉-6-腈(1.2g，7.6mmol)，按照實(shí)施例16所述制備標(biāo)題化合物，得到1.0g(75％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，3.51(s，2H)。
實(shí)施例186-溴-5-(氯乙酰基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮將氯代乙酰氯(0.65mL，8.2mmol)加入冷卻的(0℃)6-溴氧代吲哚(6-bromoxoindole)(0.825g，3.9mmol)和氯化鋁(1.82g，13.6mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的懸浮液中。在0℃攪拌所得混合物20分鐘并在50℃攪拌17小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后倒入冰中。過(guò)濾所得固體，用水洗滌，真空干燥得到1.10g(99％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.09(s，1H)，4.97(s，2H)，3.52(s，2H)。
實(shí)施例196-溴-2-氧代吲哚啉-5-羧酸在90℃加熱6-溴-5-(氯乙?；?-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(1.11g，3.85mmol)和吡啶(8.0mL)的混合物2.5小時(shí)。過(guò)濾出形成的沉淀，用乙醇洗滌。加入氫氧化鈉水溶液(10.0mL，2.5M)，在80℃加熱所得混合物2小時(shí)，得到暗紅色溶液。使用鹽酸溶液(5.0M)酸化反應(yīng)混合物。過(guò)濾出暗紅色沉淀，用鹽酸(0.1M)洗滌，真空干燥得到0.742g(75％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(br s，1H)，10.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.04(s，1H)，3.49(s，2H)；MS(ES)m/z 254和256(M--1)。
實(shí)施例206-溴-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺在氮?dú)夥障?，向攪拌?-溴-2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.246g，0.96mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.369g，1.15mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.176g，1.15mmol)和二異丙基乙胺(0.55mL，3.16mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入甲胺(0.75mL，2.0M的四氫呋喃溶液)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時(shí)。加入碳酸氫鈉溶液并蒸發(fā)溶劑。所得殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到0.125g(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，3.20(m，2H)，3.09(s，3H)；MS(ES)m/z 269和271(M++1)。
下述實(shí)施例21-26按照實(shí)施例20所述制備。
實(shí)施例216-溴-N-異丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)異丙基胺。產(chǎn)率63％；MS(ES)m/z 297和299(M++1)。
實(shí)施例226-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)2-甲氧基乙胺。產(chǎn)率91％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.19(s，1H)，6.97(s，1H)，3.46(s，2H)，3.42(m，2H)，3.34(m，2H)，3.26(s，3H)；MS(ES)m/z 311和313(M--1)。
實(shí)施例236-溴-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)四氫糠胺。產(chǎn)率33％。
實(shí)施例246-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)1-(2-氨基乙基)吡咯烷。產(chǎn)率69％；MS(ES)m/z 352和354(M++1)。
實(shí)施例25N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)甲胺。產(chǎn)率45％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(s，1H)，8.28(m，1H)，7.71(m，1H)，7.70(s，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.75(d，J＝4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ176.7，166.4，146.3，127.5，127.2，125.7，123.3，108.4，35.6，26.3；MS(ES)m/z 191(M++1)。
實(shí)施例26N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)N，N-二甲基丙二胺。產(chǎn)率63％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(m，2H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.24(m，2H)，2.31(m，2H)，2.18(s，6H)，1.64(m，2H)；MS(ES)m/z 262(M++1)。
實(shí)施例27N-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺向2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.200g，1.12mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.477g，2.47mmol)、二異丙基乙胺(0.586mL，3.37mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(1∶1，4mL)中的溶液中加入2-甲氧基芐胺(0.295mL，2.26mmol)，并在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)短硅膠柱純化，使用含有5％甲醇的二氯甲烷作為洗脫劑。然后用乙酸乙酯研制，得到0.10g(33％產(chǎn)率)黃色標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(br s，1H)，8.65(t，J＝6Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，4.42(d，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.53(s，2H)；MS(ES)m/z 297(M++1)，m/z 295(M--1)。
下述實(shí)施例28-30按照實(shí)施例27所述制備。
實(shí)施例28N-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)3-甲氧基芐胺。產(chǎn)率28％黃色標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.83(t，J＝6Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，6.85(t，J＝2Hz)，6.80(m，1H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.52(s，2H)。
實(shí)施例29N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)4-甲氧基芐胺。產(chǎn)率40％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，8.77(t，J＝6Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.22(d，J＝10Hz，2H)，6.87-6.83(m，3H)，4.37(d，J＝5Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.51(br s，2H)；MS(ES)m/z 297(M++1)，m/z 295(M--1)。
實(shí)施例302-氧代-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)四氫吡喃-4-基胺。產(chǎn)率18％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(s，1H)，8.11(d，J＝11Hz，1H)，7.73(m，2H)，6.84(d，J＝11Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.86(d，J＝11Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.36(t，J＝11Hz，2H)，1.72(d，J＝11Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)。
實(shí)施例31N-芐基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺將2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.214g，1.21mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.462g，1.44mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.194g，1.44mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.71mmol)懸浮于乙腈(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中，在室溫下攪拌30分鐘。加入芐胺(0.155g，1.45mmol)并持續(xù)攪拌12小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物分配于氯仿和飽和的碳酸氫鈉水溶液中。用氯仿(3×30mL)萃取水層。合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至1∶1)作為洗脫劑，硅膠柱純化該粗產(chǎn)物，得到0.104g(30％產(chǎn)率)固體的標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.85(m，1H)，7.77(m，2H)，7.29(m，4H)，7.21(m，1H)，6.85(d，J＝11Hz，1H)，4.45(d，J＝6Hz，2H)，3.52(s，2H)；MS(ES)m/z 267(M++1)。
實(shí)施例32N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺將2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.470g，2.66mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(1.010g，3.15mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.417g，3.09mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.7mL，4.0mmol)懸浮于乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(10mL∶2mL)中，在室溫下攪拌30分鐘。加入2-甲氧基乙胺(0.516g，6.88mmol)并持續(xù)攪拌2小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至1∶1)作為洗脫劑，得到0.355g(57％產(chǎn)率)固體的標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，8.31(m，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.42(m，2H)，3.39(m，2H)，3.24(s，3H)；MS(ES)m/z 235(M++1)。
下述實(shí)施例33-35按照實(shí)施例32所述制備。
實(shí)施例332-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)丙胺。產(chǎn)率11％，固體1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.57(s，1H)，3.31(m，2H)，1.62(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.96(t，J＝4Hz，3H)；MS(ES)m/z 219(M++1)。
實(shí)施例34N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度氯仿/甲醇混合物(100∶1至1∶1和3％三乙胺)作為洗脫劑。殘留物經(jīng)制備HPLC純化(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈(90∶10-30∶70)作為洗脫劑)，得到標(biāo)題化合物，18％產(chǎn)率1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.75(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.17(t，J＝6Hz，2H)，2.77(m，6H)；MS(ES)m/z 248(M++1)。
實(shí)施例35N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺起始物質(zhì)3-氨基丙腈。處理向反應(yīng)混合物中加入甲醇(3mL)并真空除去溶劑。用乙腈進(jìn)行重結(jié)晶純化殘留物，在45℃真空干燥得到標(biāo)題化合物，65％產(chǎn)率1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.65(t，J＝6Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.47(q，J＝12，6Hz，2H)，2.75(t，J＝6Hz，2H)；MS(ES)m/z 230(M++1)。
實(shí)施例364-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉在室溫下攪拌2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(1.16g，6.52mmol；描述于Tilley，J.W.等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、嗎啉(1.14g，13.0mmol)和碳酸鉀(0.90g，6.52mmol)在乙腈(30mL)中的混合物72小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/乙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到1.2g(81％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體mp 72-74℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，3.40(s，2H)，2.40(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.4，135.9，126.6，126.6，66.8，59.2，53.4；MS(ESP)m/z 229(M++1)。
實(shí)施例374-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠嗎啉將三乙胺(0.27mL，1.94mmol)和嗎啉(0.085mL，0.97mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液加入攪拌的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.204g，0.96mmol；描述于Naegeli，C.等人，Helv.Chim.Acta.1938，21，1746-1750)在干燥二氯甲烷(1mL)中的懸浮液中。在室溫下攪拌所得澄清溶液20分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作為冼脫劑，得到0.176g(70％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(dd，J＝3，1Hz，1H)，8.18(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，3.63(m，4H)，2.96(m，4H)。
實(shí)施例38N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺在室溫下，在乙腈(50mL)中混合2-氯-5-氯甲基吡啶1-氧化物(1.78g，10.0mmol；描述于Tilley，J.W等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、二乙胺(1.46g，20.0mmol)和碳酸鉀(1.38g，10.0mmol)。攪拌該混合物16小時(shí)，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/乙醇(9∶1)作為洗脫劑，得到1.90g(88％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為淺橙色油狀物MS(EI)m/z 215和217(M++1)。
實(shí)施例391-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪在室溫下，攪拌2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(0.5g，2.8mmol；描述于Tilley，J.W.等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、1-甲基哌嗪(0.34g，3.37mmol)和碳酸鉀(0.78g，5.62mmol)在乙腈(5mL)中的混合物13小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作為洗脫劑，得到0.57g(84％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.52(s，8H)，2.34(m，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.6，140.6，136.3，126.7，58.9，55.0，52.6，45.8；MS(ESP)m/z 242(M++1)。
下述實(shí)施例40-41按照實(shí)施例39所述制備。
實(shí)施例401-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶起始物質(zhì)哌啶(0.29g，3.37mmol)。產(chǎn)率0.47g，74％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，3.32(s，2H)，2.29(d，J＝4Hz，4H)，1.49(m，4H)，1.36(m，2H)；MS(ESP)m/z 227(M++1)。
實(shí)施例414-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮起始物質(zhì)哌嗪酮(0.75g，7.5mmol)。產(chǎn)率1.24g，73％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.46(d，J＝1Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.29(m，2H)，3.12(m，2H)，2.67(m，2H)；MS(ESP)m/z 242(M++1)。
實(shí)施例42N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺將?；撬?2.6g，21mmol)在氫氧化鈉水溶液(1M，21mL)中的溶液冷卻到0℃。然后在劇烈攪拌的情況下，將氯甲酸芐酯(4.2g，25mmol)的二氧雜環(huán)己烷(10mL)溶液倒入反應(yīng)混合物中，接著快速加入氫氧化鈉水溶液(1M，25mL)。在0℃攪拌1小時(shí)之后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反應(yīng)混合物。真空蒸發(fā)水相，然后與甲苯(2×200mL)共同蒸發(fā)，得到粗磺酸鈉鹽，將其真空干燥。將所得固體物質(zhì)懸浮于苯(100mL)中并滴加過(guò)量的亞硫酰氯(6.0mL，83mmol)。在50℃攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后回流2小時(shí)。冷卻之后，真空濃縮該混合物，干燥，懸浮于二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃，用N-甲基哌嗪(2.3mL，21mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液處理。在室溫下攪拌溶液16小時(shí)，加入硅膠(10g)并濃縮該混合物至干。所得固體殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到1g(14％產(chǎn)率)芐氧羰基-保護(hù)的磺酰胺，為無(wú)色油狀物MS(ES)m/z 342(M++1)。將上述物質(zhì)溶解于甲醇(50mL)和甲酸(5mL)中并在加壓氫氣壓(50psi)下經(jīng)Pd/C(0.40g)氫化16小時(shí)。該反應(yīng)混合物濾過(guò)硅藻土(10g)塞子，用甲醇(2×20mL)洗滌硅藻土，合并濾液，蒸干，溶解于H2O(20mL)中并再次蒸干。所得殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，一次性加入預(yù)先制備的2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.53g，3mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(1.1g，3.6mmol)、1-羥基苯并三唑(0.486g，3.6mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.7g，12mmol)在乙腈(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的懸浮液。攪拌混合物過(guò)夜，真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(10∶1)、接著是氯仿/甲醇/氨水(100∶10∶1)作為洗脫劑。半固體粗產(chǎn)物再次經(jīng)硅膠層析，使用氯仿/甲醇/氨水(150∶10∶1)作為洗脫劑，得到0.20g(19％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為黃色泡沫MS(ES)m/z 367(M++1)。
實(shí)施例434-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}嗎啉在室溫下攪拌4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.7mmol)、N-(2-羥基乙基)嗎啉(0.79g，0.60mmol)和碳酸鉀(2.8g，20mmol)在乙腈(5mL)中的混合物15小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作為洗脫劑，得到0.47g(32％產(chǎn)率)黃色的標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H)，6.72(s，1H)，4.45(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，4H)，2.46(m，4H)2.69(t，J＝6Hz，2H)，13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.9，160.5，157.9，107.8，66.7，64.4；MS(ESP)m/z 244(M++1)。
實(shí)施例44N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-異丙基丙烷-2-胺在微波爐中，在180℃下加熱4，6-二氯嘧啶(0.5g，3.4mmol)、2-(二異丙基氨基)乙醇(0.44g，3.0mmol)和碳酸銫(2.18g，6.7mmol)在丁腈(4mL)中的混合物20分鐘。過(guò)濾，然后使用制備HPLC純化(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20-20∶80)作為洗脫劑)，得到0.156g(20％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ESP)m/z 258(M++1)。
實(shí)施例456-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯向氫化鈉(97％，0.144g，6.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)懸浮液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.712g，4.5mmol)。在室溫?cái)嚢杷纬傻幕旌衔?0分鐘，然后加入6-氯煙酸乙酯1-氧化物(0.605g，3.0mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)液，并用氯仿和乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)來(lái)除去殘余的N，N-二甲基甲酰胺。殘留物溶解于氯仿(10mL)并加入三氯化磷(1.65g，12.0mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻至室溫。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中。過(guò)濾所得褐色沉淀，母液用氯仿(4x)萃取。真空濃縮有機(jī)層，殘留物與濾液合并，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到0.55g(60％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為黃褐色固體1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.85(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z308(M++1)。
實(shí)施例462-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯向氫化鈉(97％，0.784g，32.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)懸浮液中加入2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯(2.34g，12.3mmol)。在室溫?cái)嚢杷纬傻幕旌衔?0分鐘，然后加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉(1.87g，8.2mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在135℃下攪拌1小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)液，并用氯仿和乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有機(jī)相并真空濃縮。通過(guò)與甲苯共蒸發(fā)來(lái)除去殘余的N，N-二甲基甲酰胺。殘留物溶解于乙酸乙酯/氯仿(150mL，2∶1)中并加入三氯化磷(4.5g，33mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，然后用氯仿(4x)萃取水相。合并有機(jī)萃取物，真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(10∶1)作為洗脫劑，得到1.05g(35％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為黃褐色固體1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.83(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.41(s，2H)，2.42(br s，4H)；MS(EI)m/z 368(M++1)。
實(shí)施例473-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯根據(jù)實(shí)施例46，使用N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺(0.950g，4.4mmol)制備標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為橙黃色固體(0.492g，32％產(chǎn)率)1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(br s，2H)，2.85(br s，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 354(M++1)。
實(shí)施例482-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例103所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(描述于Thunus.L.Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)和2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物，得到59％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物，但沒有使用鹽酸處理該游離堿以形成其鹽1H NMR(D2O，400MHz)δ8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.82(s，3H)，3.65(m，2H)，3.28(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(s，3H)；MS(TSP)m/z 431(M++1)。
實(shí)施例492-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸在微波瓶中，向2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈(0.10g，0.25mmol)在水(2mL)中的混合物加入1M氫氧化鈉水溶液(1.3mL，1.3mmol)，接著加入水(1mL)。在140℃微波輻射該混合物15分鐘。用2M HCl調(diào)節(jié)pH至5。過(guò)濾收集固體產(chǎn)物，用乙醚洗滌，干燥得到0.11g(89％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ESP)m/z 417(M++1)。
實(shí)施例503-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例86所述，使用2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯和2-氯-5-氰基吡啶制備標(biāo)題化合物，但是將該反應(yīng)化合物加熱到135℃保持1小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(起初20∶1，然后15∶1)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為暗紅色粉末，20％產(chǎn)率MS(ES)m/z 294(M++1).。
最終產(chǎn)物實(shí)施例512-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽向氫化鈉(97％，0.024g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)懸浮液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?分鐘，加入1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪(0.128g，0.5mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在室溫下攪拌20小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)液，加入氯化鈉(2.0g)，然后用氯仿、乙酸乙酯和四氫呋喃萃取。合并有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。通過(guò)與甲苯(1x)共蒸發(fā)來(lái)除去殘余的N，N-二甲基甲酰胺。殘留的油狀物溶解于氯仿/乙酸乙酯(5∶1，6mL)中，加入三氯化磷(0.275g，2.0mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物60分鐘，然后冷卻至室溫。將該混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液中并加入氯化鈉(2.0g)，然后用氯仿(4x)和乙酸乙酯(2x)萃取。合并有機(jī)萃取物，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使用制備HPLC(XTerraPrepMSC8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20-20∶80)作為洗脫劑)進(jìn)行純化，得到0.028g(15％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。所述堿(0.025g，0.069mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.020g(70％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.93(brs，1H)，7.80(br s，2H)，7.30(br s，1H)，7.15(br s，1H)，3.58(br s，4H)，2.40(br s，4H)，2.25(s，3H)；MS(EI)m/z 362(M++1)。
實(shí)施例526-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽在室溫下制備6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯(0.092g，0.3mmol)和4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.098g，0.75mmol)在苯(4.0mL)中的混懸液，并將其處于N2氣氛中。在0℃下通過(guò)注射器將三甲基鋁(2M己烷溶液，0.6mL，1.2mmol)加入至該混懸液中。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱到70℃并再攪拌16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)，氯仿萃取。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作為洗脫劑，得到0.020g(17％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。所述堿(0.020g，0.005mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.020g(87％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(s，2H)，9.13(t，J＝4.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.34(d，J＝11.6Hz，2H)，3.86(t，J＝12.0Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.61(d，J＝11.6Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.17(m，2H)；MS(EI)m/z 392(M++1)。
下述實(shí)施例53和54按照實(shí)施例52所述制備。
實(shí)施例536-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)甲基-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺(0.096g，0.75mmol，2.5當(dāng)量；描述于Krapcho J.等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，3632-3634)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶33∶1)作為洗脫劑，得到0.056g(50％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。得到黃色固體的鹽酸鹽(0.040g，62％產(chǎn)率)1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(s，1H)，9.97(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.81(m，6H)，3.47(m，2H)，3.12(br s，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，2H)；MS(EI)m/z 390(M++1)。
實(shí)施例546-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N，N，N’-三甲基乙烷-1，2-二胺(2.5當(dāng)量)。粗產(chǎn)物溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，濾去不溶物，然后真空濃縮。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率85％1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.90(s，1H)，9.97(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.83(br s，9H)，3.40(m，2H)，2.87(m，2H)；MS(EI)m/z 364(M++1)。
實(shí)施例556-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(97％，0.036g，1.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混懸液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?分鐘，加入6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺(0.145g，0.5mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在90℃攪拌1小時(shí)。加入甲醇(0.4mL)，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC純化(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20至40∶60)作為洗脫劑)。將所收集的產(chǎn)物在甲醇/乙酸乙酯(5∶1mL)中攪拌16小時(shí)，過(guò)濾收集褐紅色固體，得到0.056g(27％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。所述堿(0.046g，0.11mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得褐紅色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.022g(40％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.51(m，6H)，1.61(br s，4H)；MS(EI)m/z 412(M++1)。
實(shí)施例562-羥基-3-[5-(哌嗪-1-磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽向氫化鈉(97％，0.024g，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混懸液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?分鐘，加入4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.181g，0.5mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在90℃攪拌1小時(shí)。將甲醇(0.5mL)加入混合物中并真空除去溶劑。粗產(chǎn)物溶解于甲醇(5mL)中，加入HCl的乙醚溶液(4M，2.5mL，10mmol)然后回流3小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾冷卻的溶液，收集到形成的黃色沉淀，干燥得到0.209g(92％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.08(s，1H)，9.10(br s，2H)，8.67(s，1H)，7.89(s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)3.31(br s，4H)，3.25(br s，4H)；MS(EI)m/z 384(M++1)。
實(shí)施例573-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺?；?吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽在室溫下，向氫化鈉(97％，0.024g，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)混懸液中加入(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二丙胺(0.194g，0.5mmol)，然后加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.095g，0.6mmol)。在N2氣氛下攪拌所得混合物5分鐘并在90℃攪拌1小時(shí)。將冷卻的溶液倒入冷飽和的碳酸氫鈉水溶液中，過(guò)濾收集所得沉淀。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶80∶1)作為冼脫劑，得到0.130g(51％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。所述堿(0.127g，0.25mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得橙色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.125g(86％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(br s，10H)，3.05(br s，6H)，1.69(br s，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
下述實(shí)施例58-61按照實(shí)施例57所述制備。
實(shí)施例582-羥基-3-(5-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽起始物質(zhì)4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)嗎啉。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶25∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，40％產(chǎn)率。將該堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的橙紅色鹽酸鹽。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率71％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(m，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.07(br s，8H)，3.89(br s，4H)，3.55(br s，4H)，3.27(br s，4H)；MS(EI)m/z497(M++1)。
實(shí)施例592-羥基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽起始物質(zhì)1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶100∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，25％產(chǎn)率。將該堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的橙紅色鹽酸鹽。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率71％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，4.84(br s，4H)，3.58(br s，6H)，3.20(br s，6H)，1.94(br s，4H)；MS(EI)m/z 481(M++1).
實(shí)施例602-羥基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽起始物質(zhì)1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作為洗脫劑，得到堿，36％產(chǎn)率。將該堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率65％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，10.07(br s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.74(br s，2H)，3.68(br s，2H)，3.62(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.36(br s，2H)，3.31(s，3H)，3.24(br s，2H)，3.00(m，2H)；MS(EI)m/z 442(M++1)。
實(shí)施例612-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.149g，0.6mmol)和1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.138g，0.5mmol；描述于ThunusL.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)。用HCl的乙醚溶液處理橙色的堿(0.059g，0.12mmol)得到橙色鹽酸鹽。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率83％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(s，1H)，10.84(br s，1H)，8.55(brs，1H)，8.45(t，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(d，J＝12.8Hz，2H)，3.53(d，J＝11.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(s，3H)，3.19(m，2H)，3.01(m，2H)，2.81(s，3H)，1.82(m，2H)；MS(EI)m/z 488(M++1)。
實(shí)施例622-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(97％，0.030g，1.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混懸液中加入N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.176g，0.75mmol)。在室溫?cái)嚢杷没旌衔?分鐘，加入44(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉(0.114g，0.5mmol)。所得反應(yīng)混合物處于N2氣氛中并在120℃下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。通過(guò)與甲苯(1x)共蒸發(fā)來(lái)除去殘余的N，N-二甲基甲酰胺。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作為洗脫劑。將該物質(zhì)溶解于用氯仿(4mL)中，加入三氯化磷(0.275g，2.0mmol)。在60℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作為洗脫劑，接著用乙醚(3mL)洗滌純化，得到0.050g(24％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。所述堿(0.050g，0.12mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.029g(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.48(br s，1H)，10.74(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(br s，1H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.83(d，J＝12.4Hz，1H)，3.50(br s，4H)，3.38(d，J＝12.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 411(M++1)。
下述實(shí)施例63-66按照實(shí)施例62所述制備。
實(shí)施例632-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。得到呈黃色固體的鹽酸鹽。標(biāo)題化合物的產(chǎn)率14％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.43(br s，1H)，10.80(s，1H)，9.43(br s，1H)，8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，4.29(br s，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.86(d，J＝12.4Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，1H)，3.38(d，J＝12.4Hz，2H)，3.11(m，2H)；MS(EI)m/z 444(M++1)。
實(shí)施例642-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。用HCl的乙醚溶液(1M)處理橙黃色游離堿，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率87％，為黃色固體1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.12(br s，1H)，10.75(s，1H)，9.11(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.05(br s，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.00(m，2H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，4.29(br s，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.38(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，2H)；MS(EI)m/z 449(M++1)。
實(shí)施例652-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺。粗產(chǎn)物經(jīng)制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(95∶5至60∶40)作為洗脫劑)純化，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物；27％產(chǎn)率。所述堿經(jīng)HCl的乙醚溶液(1M)處理得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率88％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.72(br s，1H)，10.67(s，1H)，8.46(t，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.11(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(d，J＝4.0Hz，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.80(t，J＝12.0Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.32(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(m，4H)，3.03(m，2H)；MS(EI)m/z 465(M++1)。
實(shí)施例66N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率51％；1H NMR(D2O，400MHz)δ7.65(br s，1H)，7.56(br s，2H)，7.37(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，3.73(br s，4H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，3.46(d，J＝5.6Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.52(br s，4H)，2.01(s，3H)；MS(EI)m/z 438(M++1)。
實(shí)施例672-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在室溫下制備2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.074g，0.2mmol)和2-甲氧基芐胺(0.069g，0.5mmol)在苯(2.5mL)中的混懸液，并將其處于N2氣氛中。在0℃下通過(guò)注射器將三甲基鋁(2M己烷溶液，0.4mL，0.8mmol)加入該混合物中。5分鐘后，將反應(yīng)混合物加熱到70℃并在室溫下持續(xù)攪拌16小時(shí)。將冷卻的混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)，氯仿萃取。分離相，真空除去有機(jī)溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到0.075g(80％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物，為橙黃色固體。將所述堿(0.075g，0.16mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理，然后加入乙醚。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，乙醚洗滌，得到0.075g(86％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.27(br s，1H)，10.77(s，1H)，8.88(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.81(m，2H)，3.38(d，J＝11.6Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 473(M++1)。
下述實(shí)施例68-77按照實(shí)施例67所述制備。
實(shí)施例682-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)4-三氟甲基芐胺。硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物(黃色固體)，76％產(chǎn)率。用HCl的乙醚溶液(1M)處理該堿，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率88％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(br s，1H)，10.76(s，1H)，9.14(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.39(d，J＝11.6Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
實(shí)施例692-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-三氟甲基芐胺。硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，66％產(chǎn)率。用HCl的乙醚溶液(1M)處理該堿，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率82％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.09(br s，1H)，10.78(s，1H)，9.12(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝12.0Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
實(shí)施例702-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-三氟甲氧基芐胺。將橙黃色堿(0.058g，55％產(chǎn)率)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。產(chǎn)率83％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.34(s，2H)，4.13(d，J＝12.4Hz，2H)，3.79(t，J＝12.4Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，2H)；MS(EI)m/z 527(M++1)。
實(shí)施例712-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)4-三氟甲氧基芐胺。將橙黃色堿轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。產(chǎn)率96％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(s，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.34(s，2H)，4.12(d，J＝12.4Hz，2H)，3.79(t，J＝12.4Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，2H)；MS(EI)m/z 527(M++1)。
實(shí)施例723-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-(氨基甲基)噻吩(0.057g，0.5mmol)。得到為橙黃色固體的堿(0.043g，50％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為橙黃色鹽酸鹽(0.045g，89％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.20(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.61(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，3.29(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 435(M++1)。
實(shí)施例733-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.054g，0.5mmol)。得到為橙黃色固體的堿(0.021g，24％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為橙黃色鹽酸鹽(0.015g，60％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.81(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.23(br s，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(m，3H)，7.70(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.34(s，2H)，3.29(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 430(M++1)。
實(shí)施例743-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-甲氧基乙胺(0.037g，0.5mmol)。得到為橙黃色固體的堿(0.034g，43％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為橙黃色鹽酸鹽(0.033g，82％產(chǎn)率)1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(s，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.41(s，3H)，3.29(m，8H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 397(M++1)。
實(shí)施例752-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和四氫糠胺，但回流加熱2小時(shí)。將冷卻的混合物倒入飽和NaHCO3水溶液并真空濃縮。將殘留物懸浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅膠(～2g)并真空再次濃縮該混合物。所得殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇(100∶1至25∶2和1％氨水溶液(25％))作為洗脫劑，得到堿。產(chǎn)率27％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.75(br s，1H)，11.37(br s，1H)，10.69(s，1H)，8.50(t，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.02-3.60(m，6H)，3.44-3.22(m，4H)，3.20-3.03(m，2H)，1.95-1.78(m，4H)，1.70-1.55(m，1H)；MS(ES)m/z 437(M++1)。該堿被轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。
實(shí)施例76N-芐基-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和芐胺。產(chǎn)率52％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.31(br s，1H)，10.71(s，1H)，9.01(t，J＝5.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.18(m，5H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.02-3.71(m，4H)，3.37-3.26(m，2H)，3.17-2.99(m，2H)；MS(ES)m/z 443(M++1)。
實(shí)施例772-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和丙胺，使用硅膠柱純化，利用二氯甲烷/甲醇(50∶1至50∶5)作為洗脫劑。產(chǎn)率52％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.71(br s，1H)，11.32(br s，1H)，10.68(s，1H)，8.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(s，1H)7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.02-3.83(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.39-3.19(m，4H)，3.17-3.02(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z 395(M++1)。
實(shí)施例782-羥基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在室溫下制備2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.120g，0.28mmol)和2-甲氧基苯胺(0.069g，0.56mmol)在苯(15mL)中的混懸液，并將其處于N2氣氛中。通過(guò)注射器將三甲基鋁(2M己烷溶液，0.7mL，1.4mmol)加入該混合物中。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?分鐘，然后使其升溫至80℃并在該溫度攪拌2小時(shí)。將冷卻的混合物倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)，分離水層并用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(70∶10∶1)作為洗脫劑。濃縮含有產(chǎn)物的流分，固體殘留物懸浮于乙酸乙酯(3mL)中并過(guò)濾，得到0.061g(42％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。將該物質(zhì)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，用HCl的乙醚溶液(1M)處理，然后加入乙醚。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，乙醚洗滌，得到0.055g(80％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.61(br s，1H)，10.98(s，1H)，10.80(br s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.93(m，3H)，3.84(s，3H)，3.77-3.72(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
下述實(shí)施例79-85按照實(shí)施例78所述制備。
實(shí)施例792-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和4-甲氧基苯胺。產(chǎn)率43％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.4(br s，1H)，10.96(br s，2H)，10.06(s，1H)，9.34(s，1H)，8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(br s，2H)，7.73-7.65(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，3.77-3.72(m，5H)，3.51-3.43(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04-2.93(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
實(shí)施例802-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-3-基甲基)胺，但是反應(yīng)混合物在70℃加熱1小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(100∶10∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)率50％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.4(br s，1H)，11.25(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.55(t，J＝5.3Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.82(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22(br s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.73(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(d，J＝5.3Hz，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.18-3.12(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
實(shí)施例812-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-4-基甲基)胺，但是反應(yīng)混合物在75℃加熱9小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(60∶10∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)率35％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.5(br s，1H)，11.25(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.54(br s，1H)，8.84(d，J＝5.7Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.14(br s，1H)，8.00-7.95(m，3H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.12-2.98(m，4H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
實(shí)施例822-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-2-基甲基)胺，但是反應(yīng)混合物在80℃加熱24小時(shí)。在最初的12小時(shí)之后，向反應(yīng)混合物中再加入5當(dāng)量的三甲基鋁。產(chǎn)率40％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.57(br s，1H)，11.24(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.55(br s，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.38(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(br s，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，5.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(d，J＝4.5Hz，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.16-2.98(m，4H)，2.73(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
實(shí)施例83N-[2-(氨基磺?；?乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-氨基乙磺酰胺鹽酸鹽，但是反應(yīng)混合物在80℃加熱22小時(shí)。在最初的12小時(shí)之后，向反應(yīng)混合物中再加入6當(dāng)量的三甲基鋁。冷卻該混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋并真空濃縮。殘留物懸浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅膠(～2g)并在真空中再次濃縮該混合物，得到純黃色粉末，其經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(起初100∶10∶1，然后70∶10∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，40％產(chǎn)率1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.5(br s，1H)，11.29(br s，1H)，10.69(s，1H)，8.61(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.90(m，3H)，4.25(s，2H)，3.98-3.64(m，14H)，3.36-3.22(m，4H)，3.12-3.04(m，2H)；MS(ES)m/z 460(M++1)。該堿被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例842-羥基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-氨基乙基甲基砜鹽酸鹽，但反應(yīng)混合物在冷卻之后經(jīng)飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋并真空濃縮。殘留物懸浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅膠(～2g)并在真空中再次濃縮該混合物，得到純黃色粉末，其經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(100∶10∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，36％產(chǎn)率1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.42(br s，1H)，10.71(s，1H)，8.73(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.85-3.67(m，4H)，3.44-3.29(m，4H)，3.12-3.00(m，5H)；MS(ES)m/z 459(M++1)。該堿被轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例853-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺起始物質(zhì)3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-甲氧基乙胺。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/NH3水溶液(150∶10∶1)作為洗脫劑。濃縮合并的流分，在乙酸乙酯(5mL)中攪拌2小時(shí)，過(guò)濾所形成的沉淀，得到0.012g(8％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，為暗紅色粉末1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.67(br s，1H)，10.83(s，1H)，8.46(br s，1H)，8.16(d，J＝6.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝6.3Hz，1H)，3.48(br s，4H)，3.31(s，3H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
實(shí)施例863-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽將氫化鈉(0.026g的60％礦物油懸浮液，0.65mmol)加入至冷卻(0℃)的N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.120g，33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在N2氣氛下于0℃攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(0.050g，0.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。密閉反應(yīng)容器，立即升溫至100℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(5mL)稀釋冷卻的混合物并真空濃縮。殘留物懸浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅膠(～2g)并在真空中再次濃縮該混合物。固體殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(60∶10∶1)作為洗脫劑。濃縮含有產(chǎn)物的流分，所得橙色泡沫懸浮于乙酸乙酯(3mL)并過(guò)濾，得到0.020g(13％產(chǎn)率)呈堿形式的標(biāo)題化合物。將該物質(zhì)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)，用HCl的乙醚溶液處理，然后加入乙醚。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，乙醚洗滌，得到0.014g(60％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.68(br s，1H)，10.94(s，1H)，10.55(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，3.83-3.75(m，4H)，3.70-3.62(m，2H)，3.52-3.42(m，4H)，3.27-3.20(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 469(M++1)。
實(shí)施例872-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽將氫化鈉(0.090g，60％礦物油懸浮液，2.25mmol)加入至冷卻(0℃)的2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.315g，1.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在N2氣氛下于0℃攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，然后加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉(0.345g，1.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。密閉反應(yīng)容器，立即升溫至130℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)0.5小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液(30mL)稀釋冷卻的混合物并用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有機(jī)萃取物并干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘留物溶解于甲苯(100mL)并再次蒸發(fā)。干燥該物質(zhì)，溶于乙酸乙酯(75mL)中，在劇烈攪拌的情況下滴加三氯化磷(0.6mL，6mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，用過(guò)量的飽和碳酸氫鈉中止。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有機(jī)萃取物并干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/NH3水(100∶10∶1)作為洗脫劑，得到呈堿形式的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率0.013g(2.5％)。將該物質(zhì)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，用HCl的乙醚溶液(1M)處理，然后加入乙醚。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，乙醚洗滌，得到0.010g標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.08(br s，1H)，10.68(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(br s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.97-3.92(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)；MS(ES)m/z 354(M++1)。
實(shí)施例882-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(0.024g，0.6mmol，60％礦物油懸浮液，用己烷預(yù)先洗滌)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合物中加入2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(0.212g，1.0mmol；描述于Sun，Li.等，J.Med.Chem.1999，42，5120-5130)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，加入1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.92g，0.33mmol；描述于Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。在130℃加熱所得溶液30分鐘，然后讓其達(dá)到室溫放置過(guò)夜。真空除去溶劑，殘留物分配于氫氧化鈉水溶液(2M)和二氯甲烷中。合并萃取物，真空蒸發(fā)，并與甲苯共蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(80∶19∶1)作為洗脫劑，得到0.010g。真空蒸干水相并使用如上同樣的條件純化，又得到0.014g。合并固體，溶解于溫甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)處理。在25℃真空干燥其鹽酸鹽，得到0.006g(3％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z 452(M++1)。
下述實(shí)施例89-91按照實(shí)施例88所述制備。
實(shí)施例892-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.264g，1.5mmol)和氫化鈉(0.048g，1.2mmol，60％礦物油懸浮液，用己烷預(yù)先洗滌)，得到0.022g(4％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝10Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，3.41-3.25(m，4H)，3.17-3.03(m，4H)，2.67(br s，3H)。
實(shí)施例90
2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代吲哚啉-6-羧酰胺(0.264g，1.5mmol)和氫化鈉(0.048g，1.2mmol，60％礦物油懸浮液，用己烷預(yù)先洗滌)。處理蒸干的殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用甲醇作為洗脫劑。收集含有產(chǎn)物的流分，真空蒸發(fā)，經(jīng)另一硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(72∶24∶4)作為洗脫劑，得到0.050g堿。該堿溶解于甲醇/丙酮中并用HCl的乙醚溶液(4M)處理。在55℃真空干燥其鹽酸鹽，得到0.030g(6％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，10.65(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.45(s，1H)，7.11(br s，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(TSP)m/z 416(M++1)。
實(shí)施例913-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代吲哚啉-6-腈(在5-10℃下加入)和(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)-N，N-二甲胺。產(chǎn)率8％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(s，1H)，3.43(t，J＝7Hz，2H)，3.34(m，4H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.09(m，4H)，2.90(s，6H)；MS(ES)m/z 455(M++1)。
實(shí)施例922-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(0.048g，1.2mmol，60％礦物油懸浮液，用己烷預(yù)先洗滌)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)混合物中加入N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.140g，0.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，然后加入2-溴-5-硝基吡啶(0.133g，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，隨后在90℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入甲醇(5mL)，5分鐘后真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(72∶24∶4)作為洗脫劑，得到0.015g呈堿形式的標(biāo)題化合物。該堿溶解于氯仿/甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)處理。在50℃真空干燥該鹽酸鹽過(guò)夜，得到6mg(3％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.56(br s，1H)，11.00(s，1H)，9.12(s，1H)，8.52-8.46(m，1H)，8.18(dd，J＝10，2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(d，J＝10Hz，1H)，7.64(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，3.50-3.42(m，4H)，3.28(s，3H)；MS(TSP)m/z 357(M++1)。
實(shí)施例93N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽向氫化鈉(0.043g，1.07mmol，60％的油溶液，用己烷預(yù)先洗滌)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混懸液中加入N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.150g，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。室溫下攪拌該混合物2分鐘并加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉(0.100g，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。在氮?dú)夥障掠?0℃加熱混合物60分鐘，然后冷卻，真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(84∶14∶2)作為洗脫劑，得到0.10g。殘留物溶解于氯仿(5mL)并加入三氯化磷(0.130g，0.95mmol)在氯仿(1mL)中的濃溶液。形成沉淀，在60℃加熱混合物2小時(shí)，然后使其達(dá)到室溫放置過(guò)夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(88∶10∶2)作為洗脫劑，得到5mg堿。該堿溶解于氯仿中并用HCl的乙醚溶液(4M)處理。該鹽酸鹽經(jīng)乙腈重結(jié)晶，在50℃真空干燥過(guò)夜，得到3mg(1％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ES)m/z406(M++1)。
實(shí)施例942-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈將氫化鈉(0.157g，3.9mmol，60％礦物油懸浮液，用己烷預(yù)先洗滌)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物加入到2-氧代吲哚啉-5-腈(0.464g，2.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。室溫下攪拌所形成的褐色混合物10分鐘，加入1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪(0.255g，0.92mmol；描述于Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在150℃加熱所得紅色溶液10分鐘，然后使其達(dá)到室溫放置過(guò)夜。真空除去溶劑，殘留物分配于HCl水溶液(2M)和乙酸乙酯中。通過(guò)加入碳酸氫鈉將含水混合物堿化至pH 8，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并萃取物，干燥(Na2SO4)并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(84∶14∶2)作為洗脫劑，得到0.050g。通過(guò)制備HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈(90∶10-30∶70)作為洗脫劑)進(jìn)行進(jìn)一步純化。收集含有產(chǎn)物的流分，真空蒸發(fā)，在25℃真空干燥過(guò)夜，得到0.036g(10％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.60(d，J＝10Hz，l H)，7.13(s，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.24(app.t，J＝11Hz，2H)，3.02(app.t，J＝12Hz，2H)，2.89(s，3H)；MS(TSP)m/z 398(M++1)。
實(shí)施例952-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽向2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸(0.070g，0.17mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.060g，0.185mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.025g，0.185mmol)的乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(4mL，1∶1)混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(0.110g，0.84mmol)的乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(1mL，1∶1)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)5分鐘。加入2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(0.028g，0.25mmol)并持續(xù)攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液)(80/18/2)作為洗脫劑，得到0.022g堿。該堿溶解于甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)處理。該鹽酸鹽經(jīng)甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，在55℃真空干燥過(guò)夜，得到0.010g(10％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.50(s，1H)，8.10(app.d，J＝2Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.26(s，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.68(t，J＝7Hz，2H)，3.47-3.15(m，8H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 510(M++1)。
實(shí)施例96N-芐基-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽氫化鈉(0.033g，60％的石蠟懸浮液，0.84mmol)經(jīng)己烷洗滌，真空干燥并懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。將N-芐基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.110g，0.41mmol)和1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪(0.170g，0.62mmol；描述于Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并將其加入至氫化鈉的懸浮液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，隨后在90℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(4mL)。加入硅膠(8mL)并真空除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度氯仿/甲醇混合物(40∶1至1∶1和2％三乙胺)作為冼脫劑。將該堿溶解于氯仿(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中。加入氫氯酸(3mL，1M的乙醚溶液)，持續(xù)攪拌10分鐘。用乙醚洗滌沉淀，在60℃真空干燥，得到0.035g(16％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ7.79(m，1H)，7.42(m，4H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，7.14(m，2H)，6.80(m，1H)，6.68(m，1H)，4.50(s，2H)，3.77(m，2H)，3.60(m，2H)，3.22(m，2H)，2.91(m，5H)；MS(ES)m/z 506(M++1)。
下述實(shí)施例97-100按照實(shí)施例96所述制備。
實(shí)施例972-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率14％標(biāo)題化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.60(m，2H)，3.29(t，J＝7Hz，2H)，3.24(m，2Hz)，2.96(m，2H)，2.90(s，3H)，1.62(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 458(M++1)。
實(shí)施例982-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率12％標(biāo)題化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.51(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.29(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.61(m，2H)3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.44(s，3H)3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.92(s，3H)；MS(ES)m/z474(M++1)。
實(shí)施例99N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度氯仿/甲醇(40∶1至1∶1和3％三乙胺)作為洗脫劑。產(chǎn)率6％標(biāo)題化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.28(m，1H)，7.89(m，J＝2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.45(t，J＝6Hz，2H)，3.27(m，2H)，3.00(m，6H)，2.96(m，2H)，2.92(s，3H)；MS(ES)m/z 487(M++1)。
實(shí)施例1003-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺和6-氯煙堿腈。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至10∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)率28％標(biāo)題化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(s，1H)，8.56(m，1H)，8.49(m，1H)，7.98(s，1H)，7.85(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.70(d，J＝10Hz，1H)，7.59(dd，J＝9，2Hz，1H)6.96(d，J＝9Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.27(s，3H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
實(shí)施例1012-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，?-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶(0.147g，0.65mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入至攪拌的氫化鈉(0.064g，2.6mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)懸浮液中。在室溫?cái)嚢?分鐘之后，一次性加入2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.175g，0.99mmol)。在室溫再攪拌所得混合物15分鐘，然后放置于110℃的預(yù)熱的油浴中2小時(shí)。使混合物回到室溫并加入甲醇。蒸發(fā)溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯中，加入三氯化磷(0.90mL)。在70℃加熱所得混合物18小時(shí)，然后使其回到室溫。通過(guò)加入碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(8∶2∶0.1)作為洗脫劑，得到0.140g堿。該堿溶解于氯仿/甲醇(9∶1)中，用氫氯酸(3.6mL，1M的乙醚溶液)處理，在室溫下攪拌該混合物15分鐘。加入乙醚，得到黃色沉淀，過(guò)濾并用不同溶劑(氯仿、乙醚、乙酸乙酯和甲醇)洗滌，得到0.026g(9％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.08(d，J＝3Hz，2H)，7.84(m，2H)，7.59(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.54(m，2H)，2.99(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，3H)，1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 351(M++1)。
實(shí)施例1022-羥基-N-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例101所述，使用4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉和N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率12％；1H NMR(D2O，400MHz)δ7.82(d，J＝2Hz，1H)，7.58(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.28(m，2H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.12(m，2H)，3.79(m，2H)，3.46(m，2H)，3.24(m，2H)，2.90(s，3H)；MS(TSP)m/z 367(M++1)。
實(shí)施例1036-溴-2-羥基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，?-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪(0.048g，0.17mmol；描述于Thunus L.Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)的6-溴-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.47g，0.17mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入至攪拌的氫化鈉(0.010g，0.41mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)懸浮液中。室溫下攪拌所得混合物20分鐘，并放置于110℃的預(yù)熱的油浴中1.5小時(shí)。使混合物回到室溫，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到0.045g堿。該堿溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，用氫氯酸(0.35mL，1M的乙醚溶液)處理該溶液。過(guò)濾所形成的沉淀，用二氯甲烷和乙醚洗滌，真空干燥，得到0.021g(21％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.87(s，1H)，10.80(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(m，1H)，7.70(m，2H)，7.54(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.13(m，2H)，2.95(m，2H)，2.76(s，3H)，2.74(s，3H)；MS(ES)m/z 508和510(M++1)。
下述實(shí)施例104-109按照實(shí)施例103所述制備。
實(shí)施例1046-溴-2-羥基-N-異丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)6-溴-N-異丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率34％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，10.50(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.74(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.48(s，1H)，7.07(s，1H)，4.05(m，1H)，3.73(m，2H)，3.47(m，2H)，3.13(m，2H)，2.91(m，2H)，2.77(s，3H)，1.16(d，J＝7Hz，6H)；MS(TSP)m/z 536和538(M++1)。
實(shí)施例1056-溴-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率19％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.87(s，1H)，10.80(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(m，1H)，7.70(m，2H)，7.54(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.32(m，5H)，2.75(m，5H)；MS(ES)m/z 552和554(M++1)。
實(shí)施例1066-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)6-溴-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率32％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.21(d，J＝2Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.13(s，1H)，7.12(m，1H)，6.77(s，1H)，4.26(m，1H)，3.96(m，2H)，3.87(m，2H)，3.63(m，3H)，3.47(m，1H)，3.27(m，2H)，3.06(m，2H)，2.93(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，2H)，1.77(m，1H)；MS(ES)m/z 578和580(M++1)。
實(shí)施例1076-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率11％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.27(d，J＝2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35(m，1H)，7.09(s，1H)，3.95(m，2H)，3.83(m，2H)，3.75(m，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.24(m，4H)，3.03(m，2H)，2.92(s，3H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)；MS(ES)m/z 591和593(M++1)。
實(shí)施例108N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率32％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.28(d，J＝10Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.62(m，2H)，3.49(m，2H)，3.25(m，4H)，2.94(m，2H)，2.92(s，6H)，2.90(s，3H)，2.08(m，2H)；MS(ES)m/z 501(M++1)。
實(shí)施例1092-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠嗎啉和N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率7％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.45(m，2H)，7.99(s，1H)，7.74(s，2H)，7.58(m，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，3.65(m，4H)，3.45(m，4H)，3.27(s，3H)，3.00(m，4H)；MS(ES)m/z 461(M++1)。
實(shí)施例1102-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，將三甲基鋁(0.505mL，1.01mmol)加入至2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.110g，0.26mmol)和3-氨基吡啶(0.024g，0.25mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)混懸液中。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘，并回流16小時(shí)。加入水，過(guò)濾固體，并用氯仿洗滌。合并有機(jī)相并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作為洗脫劑，得到0.029g堿。將該堿混懸于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，加入氫氯酸(0.20mL，1M的乙醚溶液)，得到澄清溶液，然后得到黃色沉淀。過(guò)濾固體，用二氯甲烷和乙醚洗滌，真空干燥，得到0.028g，(19％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ9.34(d，J＝3Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.01(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.75(d，J＝1Hz，1H)，7.67(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.44(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.60(m，2H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，290(s，3H)；MS(ES)m/z 493(M++1)。
實(shí)施例1112-羥基-N-(2-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，?-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-甲基哌嗪(0.057g，0.32mmol；描述于Thunus L.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)和氫化鈉(0.019g，0.80mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)無(wú)水溶液中加入N-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.079g，2.67mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物直至氣體放出停止(20分鐘)，然后在80℃加熱過(guò)夜。有水處理如下硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(90∶10∶1至75∶25∶1)作為洗脫劑。該物質(zhì)進(jìn)一步經(jīng)制備HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05MNH4OAc緩沖液/乙腈(90∶10-30∶70)作為洗脫劑)純化，得到0.009g(6％產(chǎn)率)呈堿形式的黃色標(biāo)題化合物1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.83(br s，1H)，6.55(br s，1H)，6.25(m，2H)，6.09(d，J＝8Hz，1H)，5.72(m，2H)，5.53(d，J＝9Hz，1H)，5.44(d，J＝8Hz，1H)，5.37(t，J＝8Hz，1H)，3.07(s，2H)，2.35(s，3H)，1.61(br s，4H)，1.02(br s，4H)，0.76(s，3H)；MS(ES)m/z 536(M++1)，m/z 534(M--1)。該固體溶解于二氯甲烷和少量甲醇(5mL總體積)中。加入HCl的乙醚溶液(1.0M)直至酸性pH。真空減少溶劑體積。過(guò)濾沉淀的鹽酸鹽并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
下述實(shí)施例112-114按照實(shí)施例111所述制備。
實(shí)施例1122-羥基-N-(3-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率7％；1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.48(s，2H)，8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.92-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.11(br s，4H)，2.51(br s，4H)，2.26(s，3H)；MS(ES)m/z 536(M++1)，m/z 534(M--1)。該物質(zhì)隨后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例1132-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氧代-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺。產(chǎn)率17％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.14(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.77(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.57(br s，1H)，6.92(br s，1H)，3.90(d，J＝11Hz，2H)，3.39(t，J＝11Hz，2H)，3.00(br s，4H)，2.38(br s，4H)，2.32(m，1H)，2.06(s，3H)，1.76(d，J＝11Hz，2H)，1.62(m，2H)；MS(ES)m/z500(M++1)，m/z 498(M--1)。該物質(zhì)隨后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例1142-羥基-N-(4-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺和4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱純化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作為洗脫劑。真空干燥產(chǎn)物流分，加入干燥二氯甲烷，向其中加入三氯化磷(0.104mL，1.20mmol)。在60℃攪拌1小時(shí)之后，在堿性條件下萃取反應(yīng)物，經(jīng)制備HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc緩沖液/乙腈(90∶10-30∶70)作為洗脫劑)純化。總產(chǎn)率7％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，2H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.88(d，J＝10Hz，2H)，4.53(d，2H)，3.75(s，3H)，3.69(br s，4H)，3.41(s，2H)，2.47(br s，4H)；MS(ES)m/z 473(M++1)，m/z 471(M--1)。該物質(zhì)隨后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例115N-(氰基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，?-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.090g，0.245mmol)、三甲基鋁(0.98mL，1.96mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)的苯(4.0mL)溶液中加入氨基乙腈鹽酸鹽(0.056g，0.61mmol)。反應(yīng)混合物在60℃攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷和鹽水萃取反應(yīng)物，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。隨后殘留物經(jīng)制備HPLC(Xterra C18柱(19×300mm)，0.05MNH4OAc緩沖液/乙腈)純化，得到8.6mg(9％產(chǎn)率)黃色的堿MS(ES)m/z392(M++1)。該堿溶解于二氯甲烷和少量甲醇(5mL總體積)中，加入HCl的乙醚溶液(1.0M)直至酸性pH。真空減少溶劑體積。過(guò)濾沉淀的鹽酸鹽并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例116N-(2-呋喃基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例115所述，使用2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率44％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)6.28(d，J＝21Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.56(br s，4H)，3.39(s，2H)，2.44(br s，4H)；MS(ES)m/z 433(M++1)。該物質(zhì)隨后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。
實(shí)施例1172-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽向1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪(0.145g，0.60mmol)和2-氧代吲哚啉-6-腈(0.100g，0.63mmol)的四氫呋喃(3mL)懸浮液中加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1.4mL，1.4mmol)。室溫下攪拌該混合物5分鐘，然后在微波爐中于110℃加熱10分鐘。用甲醇(2mL)中止該混合物，然后蒸發(fā)至干。干的產(chǎn)品混合物溶解于乙酸乙酯/乙腈(1∶1，5mL)，并加入三氯化磷(0.5mL，5.73mmol)。在60℃攪拌該混合物3小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作為洗脫劑。所得黃色固體溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到0.025g(9％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ESP)m/z 348(M++1)。
實(shí)施例1182-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例117所述制備標(biāo)題化合物。起始物質(zhì)1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶(0.136g，0.60mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.100g，0.63mmol)和雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1.4mL，1.4mmol)。產(chǎn)率0.031g，12％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.01(d，J＝2Hz，1H)，7.75(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.92(s，1H)，4.19(s，2H)，3.53(m，2H)，2.98(m，2H)，1.94(s，2H)，1.82(m，1H)，1.70(m，2H)，1.46(m，1H)；MS(ESP)m/z 349(M++1)。
實(shí)施例1192-羥基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽將2-氧代吲哚啉-6-腈(0.063g，0.397mmol)加入至4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮(0.080g，0.33mmol)和氫化鈉(0.042g，1.75mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的懸浮液中。室溫下攪拌該混合物10分鐘，在90℃加熱1小時(shí)，最后用甲醇(0.5mL)中止。經(jīng)乙腈研制并真空干燥，得到粗2-羥基-3-{1-氧化-5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈，為固體。將該粗中間體懸浮于氯仿(5mL)中，加入三氯化磷(0.5mL，5.73mmol)。該混合物在60℃攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。使用制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20-20∶80)作為洗脫劑)純化，得到黃色固體。該固體溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.036g(26％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.16(d，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.11(s，2H)，3.62(s，2H)，3.51(t，J＝5Hz，2H)；MS(ESP)m/z 348(M++1)。
實(shí)施例1202-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽在微波爐中，在160℃加熱4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}嗎啉(0.116g，0.47mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.075g，0.47mmol)和碳酸銫(0.46g，1.42mmol)的丁腈(3mL)混合物10分鐘。使用制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20-20∶80)作為洗脫劑)純化粗產(chǎn)物。蒸發(fā)乙腈，殘留水相用氯仿萃取，真空蒸發(fā)，得到黃色固體。該固體溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌并干燥，得到0.036g(17％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.15(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.67(m，2H)，4.17(m，2H)，3.94(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，3.40(m，2H)；MS(ESP)m/z 366(M++1)。
實(shí)施例1213-{6-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽按照實(shí)施例120所述，使用N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-異丙基丙烷-2-胺(0.10g，0.39mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.074g，0.47mmol)和碳酸銫(0.50g，1.54mmol)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.026g，15％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.59(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.40(t，J＝6Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.58(t，J＝6Hz，1H)，1.44(m，3H)；MS(ESP)m/z 380(M++1)。
實(shí)施例1222-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸鹽酸鹽在微波瓶中，向2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈(0.100g，0.25mmol)在水(2mL)中的混合物加入1M氫氧化鈉水溶液(1.3mL，1.3mmol)，接著加入水(1mL)。在140℃微波輻射該混合物15分鐘。用HCl水溶液(2M)調(diào)節(jié)pH至5。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌，干燥得到0.110g(89％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物MS(ESP)m/z 417(M++1)。
實(shí)施例1232-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽將2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸(0.050g，0.12mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.042g，0.13mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.018g，0.13mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.150mL，0.86mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(0.034g，0.24mmol)并持續(xù)攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑，使用制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(80∶20-20∶80)作為洗脫劑)純化殘留物，得到黃色/紅色固體。該固體溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)處理。過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，用乙醚洗滌，得到9mg(12％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H NMR(D2O，400MHz)δ1.89(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)2.04(m，2H)2.42(t，J＝8.2Hz，2H)2.91(d，J＝4.8Hz，3H)2.99(m，2H)3.25(m，2H)3.37(m，4H)3.53(t，J＝7.2Hz，2H)3.65(d，2H)3.91(d，2H)6.96(d，J＝8.3Hz，1H)7.35(m，2H)7.62(m，2H)8.15(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESP)m/z 541(M++1)。
下述實(shí)施例124-133按照實(shí)施例123所述制備。
實(shí)施例1242-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)(2-噻吩基甲基)胺。產(chǎn)率16％，固體；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.15(d，J＝2Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.51(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.30(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，2.93(m，2H)，2.87(s，3H)；MS(ESP)m/z 512(M++1)。
實(shí)施例1252-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮。產(chǎn)率11％，固體。
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.11(d，J＝2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.34(m，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.60(m，6H)，3.42(m，4H)，3.26(m，2H)，2.94(m，2H)，2.91(s，3H)；MS(ESP)m/z 528(M++1)。
實(shí)施例1262-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲?；一?酰胺起始物質(zhì)δ-丙氨酰胺。產(chǎn)率12％，固體；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝10Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.63(m，4H)，3.26(m，2H)，2.99(m，2H)，2.92(s，3H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)；MS(ESP)m/z 487(M++1)。
實(shí)施例127
2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)[2-(2-噻吩基)乙基]胺。產(chǎn)率18％，固體；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.79(m，2H)，7.56(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.93(m，2H)，3.97(d，J＝14Hz，2H)，3.65(m，4H)，3.23(m，2H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.94(s，3H)；MS(ESP)m/z 526(M++1)。
實(shí)施例128N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)N-(2-氨基乙基)乙酰胺。產(chǎn)率22％，固體。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，2H)，7.58(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.97(d，J＝13Hz，2H)，3.62(d，J＝13Hz，2H)，3.52(t，J＝6Hz，2H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.24(m，2H)，2.99(m，2H)，2.93(m，3H)，1.95(m，3H)；MS(ESP)m/z501(M++1)。
實(shí)施例129N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)3-氨基丙腈。產(chǎn)率11％，固體；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.69(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.91(s，3H)，2.89(m，2H)；MS(ESP)m/z 469(M++1)。
實(shí)施例130N-[2-(氨基磺?；?乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)2-氨基乙磺酰胺。產(chǎn)率24％，固體；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.76(s，2H)，7.57(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.96(m，3H)，3.97(m，4H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.47(s，3H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，2.95(m，2H)，2.77(d，J＝3Hz，3H)；MS(ESP)m/z 523(M++1)。
實(shí)施例131N-(氰基甲基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)氨基乙腈。產(chǎn)率17％，固體；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(m，1H)，10.93(s，1H)，8.95(t，J＝6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75(m，2H)，7.61(m，1H)，6.98(m，1H)，4.02(d，J＝6Hz，2H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.46(d，J＝12Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.00(m，2H)，2.75(d，J＝4Hz，3H)；MS(ESP)m/z 455(M++1)。
實(shí)施例1322-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲?；谆０符}酸鹽起始物質(zhì)甘氨酰胺。產(chǎn)率24％，固體；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.91(s，1H)，10.71(m，1H)，8.64(t，J＝6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(m，2H)，7.61(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.98(m，2H)，3.83(d，J＝6Hz，2H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.15(m，2H)，2.96(m，2H)，2.76(d，J＝3Hz，3H)MS(ESP)m/z 473(M++1)。
實(shí)施例1332-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽起始物質(zhì)[2-(甲基磺酰基)乙基]胺。產(chǎn)率11％，固體；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(s，1H)，9.99(m，1H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(m，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(t，J＝7Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.04(s，2H)，2.88(m，2H)，2.79(s，2H)；MS(ESP)m/z 522(M++1)。
實(shí)施例1343-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯鹽酸鹽在N2氣氛下，將2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.074g，0.2mmol)溶解于四氫呋喃/二氧雜環(huán)己烷(10mL，1∶1)混合物中并在-20℃攪拌5分鐘。向該溶液中，通過(guò)注射器加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(1M的四氫呋喃溶液，0.20mL，0.2mmol)，并在0℃攪拌該反應(yīng)混合物20分鐘。向該混合物中加入固體的1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸鹽，讓反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱純化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作為洗脫劑。產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，19×300mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈(由9∶1至1∶1)作為洗脫劑)純化，得到0.020g(26％產(chǎn)率)堿，為橙黃色油狀物。將該堿(0.020g，0.05mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用1M氫氯酸的乙醚溶液處理。真空過(guò)濾收集所得黃色結(jié)晶，乙醚洗滌，得到0.016g(70％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.47(s，1H)，8.70(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.98(d，J＝12.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76(m，2H)，3.30(d，J＝12.4Hz，2H)，3.15(m，2H)；MS(EI)m/z 386(M++1)。
實(shí)施例1352-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯按照實(shí)施例46所述，使用1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪(0.967g，4.0mmol)作為起始物質(zhì)制備標(biāo)題化合物。得到橙黃色固體的產(chǎn)物(0.140g，9％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.49(s，2H)，2.58(br s，8H)，2.33(s，3H)；MS(EI)m/z 381(M++1)。
實(shí)施例136
2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例67所述，使用2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.057g，0.15mmol)和2-(氨基甲基)-噻吩(0.042g，0.38mmol)作為起始物質(zhì)制備標(biāo)題化合物。得到橙黃色固體的堿(0.032g，46％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為橙黃色的二鹽酸鹽(0.026g，70％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.27(s，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.24(s，2H)，3.6(br s，8H)，3.02(s，3H)；MS(EI)m/z 462(M++1)。
實(shí)施例1372-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸芐基酰胺二鹽酸鹽按照實(shí)施例67所述，使用2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和芐胺(0.041g，0.38mmol)制備標(biāo)題化合物。得到橙黃色油狀的堿(0.030g，44％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為橙黃色的二鹽酸鹽(0.029g，83％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.27(s，1H)，8.19(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，2H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.16(s，2H)，3.6(bs，8H)，3.02(s，3H)；MS(EI)m/z 456(M++1)。
實(shí)施例1383-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺鹽酸鹽按照實(shí)施例67所述，使用3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和(2-氨基乙基)甲基砜鹽酸鹽(0.080g，0.5mmol)作為起始物質(zhì)制備標(biāo)題化合物。經(jīng)制備HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，19×300mm；0.1M NH4OAc緩沖液/乙腈，由90∶10至40∶60作為梯度洗脫劑)純化，得到橙黃色固體的堿(0.030g，34％產(chǎn)率)，將其轉(zhuǎn)化為黃色的鹽酸鹽(0.023g，72％產(chǎn)率)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，2H)，7.60(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(m，4H)，3.09(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 445(M++1)。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了一種用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的藥物組合物，其包含式Ia或Ib化合物的游離堿或可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物。
所述組合物可以是適于口服給藥的形式例如片劑、適于非胃腸道給藥的注射的形式如無(wú)菌溶液或混懸液。一般而言，上述組合物可以用藥用載體或稀釋劑通過(guò)常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行制備。治療哺乳動(dòng)物包括人的式Ia或Ib化合物的適宜每日劑量，口服給藥大約為0.01-250mg/kg體重，非胃腸道給藥的給藥大約為0.001-250mg/kg體重?；钚猿煞值某Ｓ妹咳談┝靠梢栽诤軐挼姆秶鷥?nèi)變化，并取決于各種因素，例如相關(guān)癥狀、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，給藥劑量可以由醫(yī)生來(lái)決定。
式Ia或Ib化合物、或其鹽可以單獨(dú)使用，但通常是以藥物組合物的形式給予，其中式Ia或Ib化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)與可藥用稀釋劑或載體組合。根據(jù)給藥方式，所述藥物組合物含有0.05-99％w(重量百分比)，例如0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比以總的組合物為基準(zhǔn)。
稀釋劑或載體包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖(如乳糖)、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或可可脂。
本發(fā)明組合物可以為片劑或可注射形式。片劑還可包含崩解劑和/或可進(jìn)行包衣(例如包有腸溶衣或用諸如羥丙基甲基纖維素的包衣劑包衣)。
本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明藥物組合物的制備方法，其包括將如上面定義的式Ia或Ib化合物、或可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物與可藥用稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明藥物組合物的實(shí)例是可注射溶液，其含有如上面定義的本發(fā)明化合物、或可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，和無(wú)菌水，并且如果必要時(shí)，還含有氫氧化鈉或鹽酸以使最終組合物的pH為約pH 5，和任選的表面活性劑以幫助溶解。
包含式Ia或Ib化合物或其鹽溶解在水中的液體溶液。

醫(yī)學(xué)用途令人吃驚地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所定義的化合物、其游離堿或可藥用鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物十分適合用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3活性有關(guān)的病癥，即該化合物可用于在需要這樣預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人中產(chǎn)生GSK3抑制作用。
GSK3在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中高度表達(dá)。因此，預(yù)期本發(fā)明化合物十分適合用于預(yù)防和/或治療與中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥。特別是，預(yù)期本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和/或治療尤其是與癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳癡呆、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)的疾病和拳擊員癡呆有關(guān)的病癥。
其它的病癥選自肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)基質(zhì)退化、唐氏先天愚癥、亨廷頓氏病、腦炎后帕金森氏綜合征(postencephelatic parkinsonism)、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-區(qū)克氏病、中風(fēng)、頭部外傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙相性精神障礙、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、脫發(fā)、避孕藥物治療。
另一些病癥選自癡呆前狀態(tài)(predemented state)、輕度認(rèn)知缺損、與年齡有關(guān)的記憶缺損、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、非癡呆型認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、生命后期健忘、記憶缺損和認(rèn)知缺損、血管性癡呆、伴有盧伊體的癡呆和雄激素性脫發(fā)。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及預(yù)防和/或治療癡呆和阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案涉及預(yù)防和/或治療骨相關(guān)疾病。
治療或預(yù)防性治療特定疾病所需的劑量必將根據(jù)所治療主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。
本發(fā)明還涉及如上面所定義的式Ia或Ib化合物在制備用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
在本說(shuō)明書中，除非相反的具體指示，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”應(yīng)相應(yīng)地解釋。
本發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的方法，該方法包括向需要這種治療和/或預(yù)防的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如上面定義的式Ia或Ib化合物。
非醫(yī)學(xué)用途除了它們?cè)谥委熱t(yī)學(xué)中的應(yīng)用外，游離堿或其可藥用鹽的式Ia或Ib化合物還可以用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)GSK3抑制劑效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化，作為尋找新治療劑的一部分。
藥理學(xué)GSK3β閃爍親近測(cè)定法測(cè)定ATP競(jìng)爭(zhēng)GSK3β閃爍親近測(cè)定法在透明底微量滴定板(Wallac，F(xiàn)inland)中用10種不同濃度的抑制劑一式兩份地進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)。加入生物素化的肽底物-生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在測(cè)試緩沖液中的最終濃度為1μM，該測(cè)試緩沖液含有1mU重組人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM嗎啉丙磺酸(MOPS)、pH 7.0，0.3mM EDTA、0.01％β-巰基乙醇、0.004％Brij 35(天然去污劑)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最終濃度為1μM的未標(biāo)記的ATP開始反應(yīng)，測(cè)定量為25μl。在室溫下培養(yǎng)20分鐘之后，加入25μl停止溶液終止各反應(yīng)，其中所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg包被了鏈親和素的閃爍親近測(cè)定法(SPA)的小珠(Amersham，UK)。6小時(shí)之后，在液體閃爍計(jì)數(shù)器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中測(cè)定放射性。使用GraphPadPrism，USA，通過(guò)非線性回歸分析抑制曲線。對(duì)于GSK3β，用來(lái)計(jì)算各種化合物的抑制常數(shù)(Ki)的ATP的Km值為20μM。
下述為使用的縮寫MOPS嗎啉丙磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA 牛血清白蛋白ATP 三磷酸腺苷SPA 閃爍親近測(cè)定法GSK3糖原合酶激酶3結(jié)果本發(fā)明化合物的代表性Ki值在約0.001至約10,000nM的范圍內(nèi)。其它的Ki值在約0.001至約300nM的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有式Ia或Ib的化合物 其中P代表含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜芳環(huán)，其中至少一個(gè)雜原子是氮；R1是氫；R2選自C1-6烷基、氰基、鹵素、(CO)OR10和CONR10R11；R3選自C1-6烷基、氰基、硝基、(CO)OR4、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4和(SO2)NR4R5；R4選自氫、CF3和C1-6烷基；R5選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基NR6R7并且；其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的4-、5-、6-或7-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R8和R9獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基C3-6雜環(huán)基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；并且其中任何C0-6烷基C3-6雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)Y基團(tuán)取代；Z選自鹵、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；Y選自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基、OR8和C2-6烷基NR8R9；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；游離堿或其鹽，或互變異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中P代表含有一個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜芳環(huán)；R2選自氰基、鹵素、(CO)OR10和CONR10R11；R3選自氰基、硝基、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；R4選自氫和C1-6烷基；R5選自C1-6烷基和C1-6烷基NR6R7，并且；其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R6和R7獨(dú)立選自氫、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代；R8和R9獨(dú)立選自氫和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基；R10選自氫和C1-6烷基；R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基雜芳基、C0-6烷基C3-6雜環(huán)基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；Z選自鹵、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；Y選自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基和C2-6烷基NR8R9；m是1或2；n是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中P是吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自氰基、(CO)OR10和CONR10R11。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是CONR10R11；并且R11選自氫、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C2-6烷基OR8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基雜芳基；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)Z基團(tuán)取代；并且其中Z選自C1-6烷氧基、OCF3和CF3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代，并且其中Y可以是C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且R5是C1-6烷基NR6R7，并且R6和R7可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R3是C1-6烷基NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N和O的雜原子的6-員雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選被Y基團(tuán)取代，并且其中Y可以是C1-6烷基或氧代。
9.下述化合物2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-嗎啉-4-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基煙酰胺鹽酸鹽；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；3-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺?；鶀吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基芐基)-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-芐基-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(氨基磺?；?乙基]-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺鹽酸鹽；3-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-芐基-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-甲基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-異丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；6-溴-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(嗎啉-4-基磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(2-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(3-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-N-(4-甲氧基芐基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(氰基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-呋喃基甲基)-2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；3-{6-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羥基-1H-吲哚-6-腈鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(2-氰基乙基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；N-(氰基甲基)-2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲?；谆０符}酸鹽；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺?；?乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺鹽酸鹽；3-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯鹽酸鹽；3-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺?；?乙基)-酰胺鹽酸鹽；游離堿或除鹽酸鹽之外的其它鹽，或其互變異構(gòu)體；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈；3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺；2-羥基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲?；一?酰胺；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二鹽酸鹽；2-羥基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸芐基酰胺二鹽酸鹽；游離堿或其鹽，或其互變異構(gòu)體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其為可藥用鹽的形式。
11.下述化合物6-氯煙酸1-氧化物；6-氯煙酸乙酯1-氧化物；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯；(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二丙基胺；4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)嗎啉；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；1-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪；6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺?；鵠哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺；2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-N-異丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-2-氧代-N-(四氫呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(3-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺；N-芐基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]嗎啉；4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]嗎啉；N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶；4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮；N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}嗎啉；N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-異丙基丙烷-2-胺；6-(6-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基)煙酸乙酯；2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；2-羥基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸；3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羥基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；游離堿或鹽，或其互變異構(gòu)體。
12.一種藥物制劑，其包含作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
13.用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的根據(jù)權(quán)利要求12的藥物制劑。
14.用于治療的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的化合物。
15.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳癡呆、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)的疾病和拳擊員癡呆的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述預(yù)防和/或治療是針對(duì)阿爾茨海默氏病。
18.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)基質(zhì)退化、唐氏先天愚癥、亨廷頓氏病、腦炎后帕金森氏綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-區(qū)克氏病、中風(fēng)、頭部外傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙相性精神障礙、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、脫發(fā)、避孕藥物治療、I型和II型糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病和與糖尿病相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療癡呆前狀態(tài)、輕度認(rèn)知缺損、與年齡有關(guān)的記憶缺損、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、非癡呆型認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、生命后期健忘、記憶缺損和認(rèn)知缺損、血管性癡呆、伴有盧伊體的癡呆、額顳癡呆和雄激素性脫發(fā)的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療骨相關(guān)疾病的藥物中的用途。
21.一種預(yù)防和/或治療與糖原合酶激酶-3有關(guān)的病癥的方法，其包括向需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物。
22.一種預(yù)防和/或治療癡呆、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳癡呆、關(guān)島震顫麻痹癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結(jié)病理相關(guān)的疾病和拳擊員癡呆的方法，其包括向需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述預(yù)防和/或治療是針對(duì)阿爾茨海默氏病。
24.一種預(yù)防和/或治療肌萎縮性側(cè)索硬化、皮質(zhì)基質(zhì)退化、唐氏先天愚癥、亨廷頓氏病、腦炎后帕金森氏綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-區(qū)克氏病、中風(fēng)、頭部外傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙相性精神障礙、情感障礙、抑郁癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、脫發(fā)、避孕藥物治療、I型和II型糖尿病、糖尿病性神經(jīng)病和與糖尿病相關(guān)的疾病的方法，其包括向需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物。
25.一種預(yù)防和/或治療癡呆前狀態(tài)、輕度認(rèn)知缺損、與年齡有關(guān)的記憶缺損、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退、非癡呆型認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知衰退、輕度神經(jīng)認(rèn)知衰退、生命后期健忘、記憶缺損和認(rèn)知缺損、血管性癡呆、伴有盧伊體的癡呆、額顳癡呆和雄激素性脫發(fā)的方法，其包括向需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物
26.一種預(yù)防和/或治療骨相關(guān)疾病的方法，其包括向需要這種預(yù)防和/或治療的哺乳動(dòng)物包括人給予治療有效量的如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物。
27.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中除非另有說(shuō)明，P、R1、R2和R3、m和n如權(quán)利要求1所定義，該方法包括將式A化合物，其中L1是離去基團(tuán)，與式D化合物反應(yīng)形成式Ia化合物 所述反應(yīng)在+10℃至+150℃之間的溫度下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
28.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中除非另有說(shuō)明，R1、R2和R3和m如權(quán)利要求1所定義，并且鹵是鹵素，該方法包括將式B化合物與式D化合物反應(yīng)形成式Ia化合物 所述反應(yīng)在+10℃至+150℃之間的溫度下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
29.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R3是CONR4R5，該方法包括將式XIX化合物，其中R4是C1-6烷基，與合適的胺HNR4R5反應(yīng)形成式Ia化合物； 所述反應(yīng)按照如下方法進(jìn)行i)在0℃至回流之間的溫度下，在合適的溶劑中，在合適的試劑存在下，式XIX化合物與合適的胺R4R5NH反應(yīng)；ii)在-20℃至+150℃之間的溫度下，在存在或不存在合適的堿或烷基胺堿的情況下，式XIX化合物與純的或在合適溶劑中的合適的胺R4R5NH反應(yīng)。
30.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R2是CONR10R11，該方法包括酰胺化式C化合物，其中R4是C1-6烷基，形成式Ia化合物 所述反應(yīng)在-10℃至回流之間的反應(yīng)溫度下，在合適的溶劑中和在三甲基鋁存在下與合適的胺HNR10R11進(jìn)行。
31.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R2是CONR10R11，該方法包括用合適的胺HNR10R11酰胺化式E化合物形成式Ia化合物 所述反應(yīng)采用如下方法活化式E化合物的羧酸官能團(tuán)a)在0℃至+80℃之間的溫度下，在合適溶劑中的鹵化劑，然后在-20℃至+80℃之間的溫度下，在存在或不存在合適的堿的情況下，與在合適溶劑中的合適的胺HNR10R11進(jìn)行反應(yīng)，或；b)偶合劑，其中該反應(yīng)在+20℃至+130℃之間的溫度下，在合適的溶劑中進(jìn)行，然后加入合適的胺HNR10R11。
32.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R3是C1-6烷基NR4R5，該方法包括氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物 所述反應(yīng)在-40℃至+80℃之間的反應(yīng)溫度下，在存在合適的氟化劑和合適的堿的情況下，在合適的溶劑中進(jìn)行。
33.根據(jù)權(quán)利要求11所述的中間體用于制備如權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所定義的式Ia或Ib化合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及游離堿或其鹽形式的式Ia和Ib的新化合物其中P代表含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的5－或6－員雜芳環(huán)，其中至少一個(gè)雜原子是氮；R
文檔編號(hào)C07D409/00GK1886397SQ200480034700
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月24日
發(fā)明者斯蒂芬·伯格, 斯文·赫爾伯格 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司