專利名稱：用于合成選擇的吡唑并嘧啶的兩相方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于合成選擇的吡唑并嘧啶的兩相方法，并尤其涉及用于合成N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺的改進(jìn)的方法。
背景技術(shù)：
取代的吡唑并嘧啶已知用作抗焦慮藥、抗驚厥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜劑-安眠藥和骨骼肌肉弛緩劑的活性成分。闡述性的取代吡唑并嘧啶包括N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺(以下稱為扎來(lái)普隆(zaleplon))，和N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺(以下稱為IndiplonTM，其在美國(guó)專利No.6399621中公開)。
扎來(lái)普隆已知具有抗焦慮、抗癲癇鎮(zhèn)靜和安眠性。U.S.F.D.A已經(jīng)批準(zhǔn)扎來(lái)普隆用于失眠癥的短期治療?，F(xiàn)有技術(shù)在美國(guó)專利No.4626538中公開了制備扎來(lái)普隆的方法，其中使用二甲基甲酰胺二甲基縮醛將N-(3-乙?；交?乙酰胺縮合以形成N-[3-[3-(二甲基胺)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]乙酰胺。然后，將所述乙酰胺的伯胺通過(guò)碘乙烷烷基化以形成N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺。然后，在回流的冰醋酸中，使用3-氨基-4-氰基吡唑?qū)⒁一阴０房s合8小時(shí)，直至向扎來(lái)普隆的轉(zhuǎn)化基本完成。
U.S.Pat.5714607公開了對(duì)’538制備扎來(lái)普隆方法的改進(jìn)。在’607專利中宣稱如果以10％-約85％(v/v)向乙酸溶劑中添加水，從而對(duì)’538方法的最后步驟進(jìn)行改進(jìn)，可以在更快的速率下獲得改善的收率和純度。改善的條件能將反應(yīng)時(shí)間從3-3.5縮短至1-3.5小時(shí)。改善的反應(yīng)認(rèn)為得到的收率為81.7-90％，純度根據(jù)HPLC分析為98.77％-99.4％。
WO02/100828A2公開對(duì)’538方法進(jìn)一步的改進(jìn)。其在酸性環(huán)境下，在水和水可混合有機(jī)化合物的液態(tài)介質(zhì)中使相同的中間體N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺和3-氨基-4-氰基吡唑反應(yīng)。盡管宣稱反應(yīng)通過(guò)傾向于從水中沉淀的亞胺中間體進(jìn)行，但亞胺中間體仍溶解在反應(yīng)介質(zhì)中。在’828專利中陳述了該方法在室溫下快速進(jìn)行，以91-97％的收率制備扎來(lái)普隆，純度根據(jù)HPLC分析為98.7％-99.5％。該方法使區(qū)域異構(gòu)體副產(chǎn)物的形成最小化，該副產(chǎn)物為N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙酰胺，其在過(guò)量酸的條件下容易產(chǎn)生。
因此，期望具有制備取代吡唑并嘧啶的改進(jìn)方法，其能在環(huán)境溫度下，在數(shù)小時(shí)后獲得近似定量的轉(zhuǎn)化。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面是提供了制備取代的吡唑并嘧啶的改進(jìn)方法。該方法包括在酸性條件下，在包含水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，使氨基吡唑化合物或其鹽與取代的1-氧代-2-丙烯基-化合物或其鹽反應(yīng)。
其僅僅是本發(fā)明一個(gè)闡述性的方面，但不認(rèn)為是本發(fā)明涉及方面的所有包含的列表。通過(guò)以下的內(nèi)容，這些其它方面對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得顯而易見。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種在溫和的溫度下，得到了接近定量轉(zhuǎn)化的取代的吡唑并嘧啶的兩相合成。
本發(fā)明取代的吡唑并嘧啶或其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)式I表示 式I其中，R1選自氫、氟、氯、溴、甲?；Ⅳ然?、氰基、羥基甲基、N-羥基亞胺甲基(N-hydroxyformimidoyl)和R4CO-，其中R4選自氫；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被鹵素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)單-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亞甲二氧基、烷基磺?；?C1-C3)或烷酰基氨基(C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；聯(lián)苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的聯(lián)苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基選自鹵素、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)中的一種或兩種。
R2選自氫、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲?；蛲榛?C1-C3)；和其中R3選自苯基、鄰三氟甲基苯基；間三氟甲基苯基；間甲氧基苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，其中一個(gè)或多個(gè)位置被式II表示的基團(tuán)取代 式II其中，R5選自氫、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、環(huán)烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和R6選自烷基(C1-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整數(shù)，包括1和3。
可以通過(guò)本發(fā)明方法合成的闡述性的化合物包括，但不限于N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基丙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-丙基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(聚乙二醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(甲氧基乙基)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羥基乙基)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯； 嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丁烷甲酰胺；N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-2-丙烯基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；
7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；甲基7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(carboxaldehyde)肟；7-(間甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-溴-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；2-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；3-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-乙腈；3-甲基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(對(duì)乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(間氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和5-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
根據(jù)式I的取代吡唑并嘧啶通過(guò)使根據(jù)式III的吡唑化合物或其鹽與根據(jù)式IV的取代1-氧代-2-丙烯基-芳烴(雜環(huán))化合物或其鹽的反應(yīng)合成，兩種化合物如下所示式III 式IV 其中，R1選自氫、氟、氯、溴、甲?；Ⅳ然?、氰基、羥基甲基、N-羥基亞胺甲基和R4CO-，其中R4選自氫；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被鹵素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)單-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亞甲二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或烷?；被?C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；聯(lián)苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的聯(lián)苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基選自鹵素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)中的一種或兩種。
其中，R2選自氫、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲?；屯榛?C1-C3)；和其中，R3為例如苯基、鄰三氟甲基苯基；間三氟甲基苯基；間甲氧基苯基、取代的吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，或者式II表示的基團(tuán) 式II其中，R5選自氫、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、環(huán)烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和R6選自烷基(C1-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整數(shù)，包括1和3。
P選自-OAc、-OR、-SR、和-NR’R；和R和R’選自氫、烷基(C1-C6)和環(huán)烷基。
式III或其鹽與式IV或其鹽的反應(yīng)在酸性條件下，在含有水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，在約室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)介質(zhì)可以含有相轉(zhuǎn)移劑以提高反應(yīng)速率。適宜的相轉(zhuǎn)移劑包括但并不限于如下物質(zhì)Aliquat336、ALKANOLs、聚乙烯(PEG)酯和二酯、聚丙二醇(PPG)和PEG-PPG共聚物、四烷基銨鹽、四烷基鏻鹽、N-烷基吡啶鎓鹽、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、月桂酸鈉。盡管反應(yīng)介質(zhì)可以在一些情況下能形成微乳液或乳液，但優(yōu)選在沉降時(shí)(settling)能迅速分離的兩相。
水溶液相包括但并不限于含有溶解的酸的水。水溶液可以包括至少一種水可混溶劑或聚合物，其選自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(1-methyl-2-pyrrolidinone)、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺(hexamethylphosphortriamide)、二甲砜、環(huán)丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚(glycol ethers)、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
可以向水溶液中添加水可溶鹽以減少產(chǎn)物向水相中的損失。這些鹽可以包括選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、酒石酸鈉、苯甲酸鈉、鄰苯二甲酸鈉和其混合物的鹽。
水不混溶相可以包括選自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、頻哪酮、2-庚酮、苯乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、長(zhǎng)鏈醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物的有機(jī)液體。
如現(xiàn)有技術(shù)中熟知的，通常，縮合反應(yīng)需要1當(dāng)量的酸，除非使用兩種反應(yīng)物的一種或兩種的酸鹽。適宜的酸包括無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸和其混合物?？山邮艿臒o(wú)機(jī)和有機(jī)酸可以包括選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一種酸。
本發(fā)明比現(xiàn)有技術(shù)闡述性的優(yōu)點(diǎn)是一旦反應(yīng)結(jié)束，通過(guò)從含有殘留反應(yīng)物的水相中除去含有產(chǎn)物的有機(jī)相，就可以容易地分離產(chǎn)物相。在常規(guī)的溶劑移除和回收后，產(chǎn)物為通常可接受的純度。然而，產(chǎn)物可以通過(guò)濃縮和冷卻從有機(jī)相溶劑中結(jié)晶。本發(fā)明的方法具有如下優(yōu)點(diǎn)在反應(yīng)介質(zhì)的環(huán)境下，問(wèn)題的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)僅微量地制備。
本發(fā)明闡述性的用途是制備扎來(lái)普隆，其中，式IV的類似物是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺且式III的類似物是3-氨基-4-氰基吡唑。根據(jù)本發(fā)明如上所討論的，N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺與3-氨基-4-氰基吡唑在酸性條件下，在含有水溶液和水不可溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，在大約室溫下反應(yīng)。出乎意料地，優(yōu)選的水不混溶有機(jī)液體是包括甲乙酮、2-丁酮的有機(jī)液體。預(yù)期3-氨基-4-氰基吡唑通過(guò)與2-丁酮反應(yīng)形成席夫堿而消耗，但當(dāng)使用1當(dāng)量酸時(shí)其就無(wú)法觀察到。
產(chǎn)物任選可以從有機(jī)相溶劑結(jié)晶。改進(jìn)之處在于在根據(jù)本發(fā)明的扎來(lái)普隆的制備中，在上述現(xiàn)有技術(shù)中所述的問(wèn)題區(qū)域異構(gòu)體N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基]-N-乙基乙酰胺在反應(yīng)介質(zhì)的條件下僅微量地形成。
本發(fā)明另一個(gè)闡述性的用途是IndiplonTM的制備，其中，根據(jù)本發(fā)明如上所討論的，式IV的類似物是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺且與式III的類似物，(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮(3-amino-1H-pyrzol-4-yl)-2-thienylmethanone)在酸性條件下，在含有水溶液和水不可溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，在大約室溫下反應(yīng)。通常使用1當(dāng)量的酸。產(chǎn)物任選可以從有機(jī)相溶劑結(jié)晶。
下述實(shí)施例僅用于闡述，并不試圖以任意的方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1.3g)和3-氨基-4-氰基吡唑(0.54g)稱重放入帶有磁性攪拌條的50mL Erlenmeyer燒瓶中。加入水(17mL)、2-丁酮(15mL)和37％HCl(0.5mL)以形成兩相混合物。在室溫下劇烈攪拌兩相混合物并在30分鐘、60分鐘、90分鐘，和在攪拌過(guò)夜后抽樣用于HPLC(50μL每相/100mL甲醇)。在所述的時(shí)間間隔下，扎來(lái)普隆的區(qū)域百分比(area percents)分別為39.5％、71.2％、81.7％、100％。
實(shí)施例2將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1.3g)和3-氨基-4-氰基吡唑(0.54g)稱重放入帶有磁性攪拌條的50mL Erlenmeyer燒瓶中。加入水(17mL)、2-丁酮(17mL)和七氟丁酸(0.5mL)以形成兩相混合物。在室溫下劇烈攪拌兩相混合物并在30分鐘、60分鐘、90分鐘，和在攪拌過(guò)夜后抽樣用于HPLC(50μL每相/100mL甲醇)。在所述的時(shí)間間隔下，扎來(lái)普隆的區(qū)域百分比分別為55.0％、77.5％、86.7％、100％。
實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的反應(yīng)，使用(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮代替和N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺作為反應(yīng)物，產(chǎn)物是IndiplonTM。
實(shí)施例4制備1千克扎來(lái)普隆的過(guò)程將N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺(1001g，3.85mol)和3-氨基-4氰基吡唑(422g，3.90mol)、2-丁酮(5.77L、4.64kg)和水(5.77L)加入裝配有溫度控制器的玻璃反應(yīng)器中，攪拌并氮?dú)馇鍜摺Ｔ诩s25-30℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物直至固體基本溶解，用水(1.86L)稀釋鹽酸(325mL；390g)并在一小時(shí)的期間內(nèi)以四等分加入反應(yīng)混合物中。在25-35℃下攪拌得到的反應(yīng)混合物1-2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加熱至沸騰。去除約4.65L揮發(fā)物直至容器(pot)溫度達(dá)到79-80℃。
加入水(1.86L)并將反應(yīng)混合物冷卻至25-40℃。過(guò)濾冷卻的反應(yīng)混合物。用水(3.7L)洗滌得到的濾餅。在90℃下干燥殘留的固體。
粗扎來(lái)普隆稱重為1073g，收率為92.5％。
在玻璃容器中將粗扎來(lái)普隆與乙醇(5.365L)和水(0.536L)混合，并在約80℃下加熱至回流。過(guò)濾得到的混合物以除去不溶性物質(zhì)，然后用乙醇(0.1L)洗滌。將過(guò)濾物與洗滌液體混合并在5-10℃下通過(guò)攪拌進(jìn)行再懸浮約1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。用乙醇和水的50∶50溶液(1L)洗滌過(guò)濾物。在90℃下干燥固體，得到約1kg扎來(lái)普隆。
HPLC結(jié)果

*未進(jìn)行測(cè)定
權(quán)利要求
1.制備取代的吡唑并嘧啶的方法，該方法包括在酸性條件下，在包含水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，使氨基吡唑化合物或其鹽與取代的1-氧代-2-丙烯基-化合物或其鹽反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括至少一種相轉(zhuǎn)移劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中至少一種相轉(zhuǎn)移劑包括水溶性鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中水溶性鹽包括選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、酒石酸鈉、苯甲酸鈉、鄰苯二甲酸鈉及其混合物中的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中酸性條件通過(guò)添加至少一種酸而制備，所述酸包括選自至少一種無(wú)機(jī)酸、至少一種有機(jī)酸和其混合物的酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中至少一種酸包括選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一種酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水相包括水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水相包括至少一種水可混溶劑或聚合物，其選自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、環(huán)丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中水不混溶有機(jī)液體包括有機(jī)液體，其選自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、頻哪酮、2-庚酮、苯乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、長(zhǎng)鏈醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括從水不混溶有機(jī)液體萃取吡唑并嘧啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其進(jìn)一步包括將萃取的吡唑并嘧啶重結(jié)晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶是扎來(lái)普隆。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶是IndiplonTM。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中吡唑并嘧啶選自N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基丙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-丙基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(聚乙二醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(甲氧基乙基)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羥基乙基)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯；[3-(3-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丁烷甲酰胺；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-2-丙烯基-N-[3-[(3-2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；甲基7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛肟；7-(間甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-溴-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；2-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；3-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶2-乙腈；3-甲基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(對(duì)乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(間氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和5-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
15.制備式I的取代的吡唑并嘧啶或其藥學(xué)上可接受鹽的方法， 其中，R1選自氫、氟、氯、溴、甲?；?、羧基、氰基、羥基甲基、N-羥基亞胺甲基和R4CO-，其中R4選自氫；烷基(C1-C6)；烷氧基(C1-C6)；未取代的苯基；被鹵素、烷基(C1-C3)或烷氧基(C1-C3)單-或二取代的苯基；被三氟甲基、烷基硫基(C1-C3)、烷基氨基(C1-C3)、二烷基氨基(C1-C3)、亞甲二氧基、烷基磺酰基(C1-C3)或烷?；被?C1-C3)取代的苯基(C1-C3)、苯基；萘基；噻唑基；聯(lián)苯基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；取代的噻唑基；取代的聯(lián)苯基；取代的噻吩基；和取代的吡啶基，其中取代基選自鹵素、烷基(C1-C3)和烷氧基(C1-C3)中的一種或兩種。R2選自氫、氟、氯、溴、氰基、氰基甲基、氨基甲?；蛲榛?C1-C3)；和R3選自苯基、鄰三氟甲基苯基；間三氟甲基苯基；間甲氧基苯基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、噻吩基、呋喃基和取代的苯基，其中一個(gè)或多個(gè)位置被式II表示的基團(tuán)取代 其中，R5選自氫、烷基(C1-C6)、烯基(C2-C6)、炔基、環(huán)烷基(C3-C6)甲基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH和-[CH2CH2O]n-10-120；和R6選自烷基(C1-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)、-O-烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C3)、-N-二烷基(C1-C3)、-(CH2)nO-烷基(C1-C3)、-(CH2)n-NH-烷基(C1-C3)和-(CH2)nN-二烷基(C1-C3)，其中，n是1-3的整數(shù)，包括1和3，該方法包括在酸性條件下，在包含水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，使式III的化合物或其鹽與式IV的化合物或其鹽的反應(yīng)合成，其中，式III是 式III式IV是 式IVP選自-Oac、-OR、-SR、和-NR’R；和R和R’選自氫、烷基(C1-C6)和環(huán)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括至少一種相轉(zhuǎn)移劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種相轉(zhuǎn)移劑包括但并不限于如下物質(zhì)Aliquat336、ALKANOLs、聚乙烯(PEG)酯和二酯、聚丙二醇(PPG)和PEG-PPG共聚物、四烷基銨鹽、四烷基鏻鹽、N-烷基吡啶鎓鹽、硬脂酸鈉、棕櫚酸鈉、月桂酸鈉。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中水溶性鹽包括選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、酒石酸鈉、苯甲酸鈉、鄰苯二甲酸鈉及其混合物的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中酸性條件通過(guò)添加至少一種酸而制備，所述酸包括選自至少一種無(wú)機(jī)酸、至少一種有機(jī)酸和其混合物的酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中至少一種酸包括選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一種酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中水相包括水。
22.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中水相包括至少一種水可混溶劑或聚合物，其選自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、環(huán)丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中水不混溶有機(jī)液體包括有機(jī)液體，其選自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、頻哪酮、2-庚酮、苯乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、長(zhǎng)鏈醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其進(jìn)一步包括從水不混溶有機(jī)液體萃取式I的化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其進(jìn)一步包括將萃取的式I的化合物重結(jié)晶。
26.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中式IV是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺，式III是3-氨基-4-氰基吡唑且式I是扎來(lái)普隆。
27.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中式IV是N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺，式III是(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮且式I是IndiplonTM。
28.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中式I選自N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(羥基乙基)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’，2’-丙二醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(1’-丙醇)乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-(2’-丙醇)乙酰胺；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；7-[3-[(甲氧基羰基)甲基氨基]苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸，乙酯；[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，甲酯；乙基(3-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基苯基)氨基甲酸，乙酯；[3-(3-氯代吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-[3-(3-氰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基乙酰胺；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；2-乙基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；6-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-溴-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-氯-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，吡啶-1-氧化物；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2，6-二甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；2-甲基-7-(3-吡啶基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丁烷甲酰胺；N-[3-(3-苯甲酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]-環(huán)丙烷甲酰胺；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]甲基氨基甲酸，甲酯；[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]乙基氨基甲酸，乙酯；N-2-丙烯基-N-[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺；乙基[3-[3-(2-噻吩基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基]氨基甲酸，乙酯；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙烯基乙酰胺；N-[3-(3-苯甲?；吝虿1，5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-2-丙炔基乙酰胺；N-甲基-N-(3-{3-[2-噻吩基羰基]吡唑并[1，5-a]-嘧啶-7-基}苯基)乙酰胺；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；甲基7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基酮；7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛肟；7-(間甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；3-(甲氧基甲基)-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；3-溴-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；2-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶3-腈；3-氰基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶2-乙腈；3-甲基-7-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶；7-(間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(對(duì)乙基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(3，4-二甲氧基苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；7-(間氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-腈；5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶；和5-(α，α，α-三氟-間甲苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。
29.一種制備扎來(lái)普隆的方法，該方法包括在酸性條件下，在包含水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的有機(jī)溶劑中，使N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-乙基乙酰胺和3-氨基-4-氰基吡唑反應(yīng)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括至少一種相轉(zhuǎn)移劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，，其中至少一種相轉(zhuǎn)移劑包括水溶性鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中水溶性鹽包括選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、酒石酸鈉、苯甲酸鈉、鄰苯二甲酸鈉及其混合物的鹽。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中酸性條件通過(guò)添加至少一種酸而制備，所述酸包括選自至少一種無(wú)機(jī)酸、至少一種有機(jī)酸和其混合物的酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中至少一種酸包括選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一種酸。
35.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中水相包括水。
36.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中水相包括至少一種水可混溶劑或聚合物，其選自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、環(huán)丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中水不混溶有機(jī)液體包括有機(jī)液體，其選自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、頻哪酮、2-庚酮、苯乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、長(zhǎng)鏈醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其進(jìn)一步包括從水不混溶有機(jī)液體萃取扎來(lái)普隆。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其進(jìn)一步包括將萃取的扎來(lái)普隆重結(jié)晶。
40.一種制備IndiplonTM的方法，該方法包括在酸性條件下，在包含水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，使N-[3-[3-(二甲基氨基)-1-氧代-2-丙烯基]苯基]-N-甲基乙酰胺和(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-2-噻吩基甲酮反應(yīng)。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中反應(yīng)混合物進(jìn)一步包括至少一種相轉(zhuǎn)移劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中至少一種相轉(zhuǎn)移劑包括水溶性鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中水溶性鹽包括選自氯化鈉、溴化鈉、硫酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、乙酸銨、酒石酸鈉、苯甲酸鈉、鄰苯二甲酸鈉及其混合物的鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中酸性條件通過(guò)添加至少一種酸而制備，所述酸包括選自至少一種無(wú)機(jī)酸、至少一種有機(jī)酸和其混合物的酸。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中至少一種酸包括選自鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、己烷磺酸、七氟丁酸、高氯酸、硝酸、磷酸和其混合物的至少一種酸。
46.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中水相包括水。
47.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中水相包括至少一種水可混溶劑或聚合物，其選自甲酰胺、乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、DMAC、DMSO、六甲基磷酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲砜、環(huán)丁砜、1-甲基丙二醇、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、THF、二醇醚、丙酮、二噁烷、硝基甲烷、硝基乙烷、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其混合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中水不混溶有機(jī)液體包括有機(jī)液體，其選自氯仿、二氯甲烷、己烷和己烷化合物、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯甲醚、氟代苯、氯代苯、甲苯、二甲苯和二甲苯化合物、二乙醚、叔丁基甲基醚、甲酸正丙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸異戊酯、2-丁酮、2-己酮、3-甲基-2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、頻哪酮、2-庚酮、苯乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、長(zhǎng)鏈醇、例如；癸醇、十二烷醇和其混合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其進(jìn)一步包括從水不混溶有機(jī)液體萃取IndiplonTM。
50.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其進(jìn)一步包括將萃取的IndiplonTM重結(jié)晶。
全文摘要
制備取代的吡唑并嘧啶的改進(jìn)方法。該方法包括在酸性條件下，在包水溶液和水不混溶有機(jī)液體的兩相混合物的反應(yīng)介質(zhì)中，使氨基吡唑化合物或其鹽與取代的1－氧代－2－丙烯基－芳烴(雜環(huán))或其鹽反應(yīng)。特定的取代的吡唑并嘧啶包括N－[3－(3－氰基吡唑并[1，5－a]嘧啶－7－基)苯基]－N－乙基乙酰胺，和N－甲基－N－(3－{3－[2－噻吩基－羰基]吡唑并[1，5－a]嘧啶－7－基}苯基)乙酰胺。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1906197SQ200480040472
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2004年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者加里·L·坎特雷爾, 弗蘭克·W·莫澤, 羅伯特·E·哈爾瓦奇斯 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司