專利名稱：一種霉酚酸莫啡酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及霉酚酸莫啡酯(I)(Mycophenolate Mofetil)的制備方法，更具體地說涉及一種采用催化劑的霉酚酸莫啡酯制備方法。
背景技術(shù)：
霉酚酸莫啡酯(I) 其中R1＝2-(4-嗎啉基)乙基，R2＝H，是一種主要具有免疫抑制作用的抗生素，是霉酚酸的前體藥物，霉酚酸能有效地非競爭性的抑制一磷酸肌苷脫氫霉的活性，從而阻礙鳥苷核苷酸的從頭開始途徑，因而淋巴細(xì)胞的增殖受到抑制，并對淋巴細(xì)胞的生長繁殖抑制作用高于其他細(xì)胞。霉酚酸莫啡酯主要用于腎臟及心臟移植術(shù)后器官排斥的預(yù)防，并能與環(huán)孢霉素合用，降低后者的劑量與毒性?，F(xiàn)有霉酚酸莫啡酯的合成方法主要有直接酯化和間接酯化兩大類。如采用間接酯化法的歐洲專利EP281713B1，先通過霉酚酸與亞硫酰氯反應(yīng)生成霉酚酰氯，再與過量的2-嗎啉代乙醇反應(yīng)得霉酚酸莫啡酯，但其不穩(wěn)定，易形成共聚物，產(chǎn)物存在顏色問題；又如采用直接酯化法的美國專利US5247083，通過在適當(dāng)溶劑或溶劑混合物中共沸水分離下回流霉酚酸和2-嗎啉代乙醇制備霉酚酸莫啡酯，需約6～100h長的反應(yīng)期才能達(dá)到充分的轉(zhuǎn)化率，且產(chǎn)物的淡紫色無法除去。上述相關(guān)技術(shù)對霉酚酸莫啡酯的制備工藝在一定程度上提高了產(chǎn)率，但還存在種種問題反應(yīng)時間長，產(chǎn)品存在顏色問題、需多步反應(yīng)或不易實現(xiàn)工業(yè)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是彌補現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種采用廉價易得的催化劑、工藝簡化、反應(yīng)時間短、轉(zhuǎn)化率高且產(chǎn)品純度高的霉酚酸莫啡酯制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案予以解決的。
這種霉酚酸莫啡酯制備方法依次包括以下步驟(1)將體積比為(2.5～4)∶1的甲苯與二甲苯的混合溶劑投入反應(yīng)器，再分別按照(600～1500)mL/摩爾、(600～1500)/(1.02～1.20)mL/摩爾投入霉酚酸與2-嗎啉代乙醇，機械攪拌至完全溶解；(2)按照與霉酚酸的摩爾比為(0.01～0.10)∶1投入催化劑C1～6脂肪酸，繼續(xù)攪拌；(3)升高溫度至126℃～131℃，攪拌、回流分水，保持6h～24h，霉酚酸直接酯化成霉酚酸莫啡酯；(4)按照與霉酚酸的質(zhì)量比為(0.05～0.10)∶1投入脫色劑活性炭，再在溫度70℃以下減壓蒸干有機相，制得粗產(chǎn)物；(5)按照(4～8)mL/g投入乙酸乙酯，機械攪拌至完全溶解，然后按照與粗產(chǎn)物的質(zhì)量比為(0.05～0.10)∶1投入脫色劑維生素C，再先后用濃度10％的Na2CO3溶液和水各洗滌一次；
(6)升高溫度至60℃～80℃后，立即冷卻至30℃以下析出固體，再用乙酸乙酯洗滌固體，在溫度40℃～60℃下真空干燥，最后制得精品。
本發(fā)明的技術(shù)問題可以通過以下技術(shù)方案進(jìn)一步予以解決。
所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸中任意一種、兩種或三種的混合物。
所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸中任意兩種的混合物，為主的一種占總量的70％～98％。
所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸的混合物，為主的一種占總量的60％～98％。
本發(fā)明的制備方法采用C1～6脂肪酸做催化劑直接酯化，可以顯著縮短反應(yīng)時間，且C1～6脂肪酸價廉易得，可以大大降低制備成本；本發(fā)明的制備方法在后處理中投入脫色劑維生素C，可以徹底解決了現(xiàn)有技術(shù)中存在的產(chǎn)物顏色問題；本發(fā)明的制備方法收率可以達(dá)到83％，產(chǎn)物精制后的純度至少為99.6％。
具體實施例方式
實施例1使用甲酸做催化劑與投入脫色劑維生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制備方法，依次包括以下步驟(1)將20g霉酚酸與60mL甲苯與二甲苯(3∶1)的混合溶劑一起投入帶回流分水裝置的反應(yīng)器，攪拌至溶解后，投入11.5g嗎啉代乙醇；(2)投入1g催化劑低級脂及酸-甲酸；(3)升高溫度至130℃，攪拌、回流分水，保持10h后降溫直接酯化，通過純度(HPLC)跟蹤，8h左右反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到85％；(4)投入1.5g活性炭在溫度80℃下脫色0.5小時，抽濾，母液在溫度70℃以下減壓蒸干；(5)用150ml乙酸乙酯溶解，投入0.1g維生素C，先后用90ml濃度為10％的Na2CO3溶液、40ml去離子水各洗滌1次；(6)濾液濃縮至50ml，冷卻至溫度30℃析出固體結(jié)晶，過濾后用20ml冷乙酸乙酯洗滌、抽濾，在溫度60℃真空干燥制得22.15g霉酚酸莫啡酯，純度(HPLC)99.6％，收率83.5％。
實施例2使用乙酸做催化劑與投入脫色劑維生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制備方法，依次包括以下步驟(1)同實施例1的步驟(1)；(2)投入1g催化劑低級脂肪酸-乙酸，(3)升高溫度至129℃，攪拌、回流分水，保持24h后降溫直接酯化；(4)同實施例1的步驟(4)；(5)基本同實施例1的步驟(5)，維生素C投入量為0.07g；(6)基本同實施例的步驟(1)，制得22.00g霉酚酸莫啡酯，純度(HPLC)99.7％，收率83.0％。
實施例3使用丙酸做催化劑與投入脫色劑維生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制備方法，依次包括以下步驟
(1)基本同實施例1的步驟(1)，嗎啉代乙醇投入量為11.5g；(2)投入1g催化劑低級脂肪酸-丙酸，(3)升溫至127℃，攪拌、回流分水，保持24h后降溫直接酯化；(4)同實施例1的步驟(4)；(5)基本同實施例1的步驟(5)，維生素C投入量為0.16g；(6)基本同實施例1的步驟(1)，制得21.20g霉酚酸莫啡酯，純度(HPLC)99.6％，收率80.0％。
實施例4使用甲酸和乙酸混合物作催化劑與投入脫色劑維生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制備方法，依次包括以下步驟(1)同具體實施例1的步驟(1)(2)投入1g催化劑低級脂肪酸的混合物-甲酸∶乙酸質(zhì)量比＝20∶80；(3)升高溫度至130℃，攪拌、回流分水，保持20h后降溫直接酯化；(4)同實施例1的步驟(4)；(5)基本同實施例1的步驟(5)，維生素C投入量為0.20g；(6)基本同實施例1的步驟(1)，制得21.50g霉酚酸莫啡酯，純度(HPLC)99.6％，收率81.1％。
實施例5使用甲酸、乙酸和丙酸混合物作催化劑與投入脫色劑維生素C去除紫色的霉酚酸莫啡酯制備方法，依次包括以下步驟(1)同實施例2的步驟(1)
(2)投入1g催化劑低級脂肪酸的混合物-甲酸∶乙酸∶丙酸的質(zhì)量比＝30∶65∶5；(3)升高溫度至131℃，攪拌、回流分水，保持24h后降溫直接酯化；(4)同實施例1的步驟(4)；(5)同實施例4的步驟(5)；(6)基本同實施例1的步驟(1)，制得21.3g霉酚酸莫啡酯，純度(HPLC)99.6％，收率80.4％。
權(quán)利要求
1.一種霉酚酸莫啡酯制備方法，其特征在于依次包括以下步驟(1)將體積比為(2.5～4)∶1的甲苯與二甲苯的混合溶劑投入反應(yīng)器，再分別按照(600～1500)mL/摩爾、(600～1500)/(1.02～1.20)mL/摩爾投入霉酚酸與2-嗎啉代乙醇，攪拌至完全溶解；(2)按照與霉酚酸的摩爾比為(0.01～0.10)∶1投入催化劑C1～6脂肪酸，繼續(xù)攪拌；(3)升高溫度至126℃～131℃，攪拌、回流分水，保持6h～24h，霉酚酸直接酯化成霉酚酸莫啡酯；(4)按照與霉酚酸的質(zhì)量比為(0.05～0.10)∶1投入脫色劑活性炭，再在70℃以下減壓蒸干有機相，制得粗產(chǎn)物；(5)按照(4～8)mL/g投入乙酸乙酯，常溫下攪拌至完全溶解，然后按照與粗產(chǎn)物的質(zhì)量比為(0.05～0.10)∶1投入脫色劑維生素C，再先后用濃度10％的Na2CO3溶液和水各洗滌一次；(6)升高溫度至60℃～80℃后，冷卻至30℃以下析出固體，再用乙酸乙酯洗滌固體，在40℃～60℃下真空干燥，最后制得精品。
2.如權(quán)利要求1所述的霉酚酸莫啡酯制備方法，其特征在于所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸中任意一種、兩種或三種的混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的霉酚酸莫啡酯制備方法，其特征在于所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸中任意兩種的混合物，為主的一種占總量的70％～98％。
4.如權(quán)利要求3所述的霉酚酸莫啡酯制備方法，其特征在于所述催化劑C1～6脂肪酸是甲酸、乙酸和丙酸的混合物，為主的一種占總量的60％～98％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種霉酚酸莫啡酯制備方法，其特征在于依次包括以下步驟(1)將甲苯與二甲苯的混合溶劑與霉酚酸、2－嗎啉代乙醇攪拌溶解；(2)投入催化劑C
文檔編號C07D307/88GK1772745SQ200510100489
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月18日
發(fā)明者劉遺松, 陳松, 劉勇娥 申請人:深圳市東陽光實業(yè)發(fā)展有限公司