專利名稱：d－α－琥珀酸生育酚酯的結(jié)晶方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用剪切來(lái)結(jié)晶d-α-琥珀酸生育酚酯。
作為維生素E的一種形式，d-α-琥珀酸生育酚酯(此處?？s寫(xiě)為T(mén)S)是眾所周知的一種化合物，在工業(yè)上是通過(guò)使衍生自天然來(lái)源的液體維生素E與琥珀酸酐進(jìn)行酯化來(lái)制備的。TS具有許多用途，包括作為一種營(yíng)養(yǎng)添加劑。
當(dāng)TS作為一種營(yíng)養(yǎng)添加劑時(shí)，需要將其從液體轉(zhuǎn)化成固體以便在制備壓片時(shí)可以通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行研磨。為了完成這一變化必須將熔融的TS進(jìn)行結(jié)晶。
TS可以根據(jù)公知的各種技術(shù)進(jìn)行結(jié)晶，但是這些技術(shù)通常是為了形成所需的結(jié)晶固體而需要如20小時(shí)或20小時(shí)以上的較長(zhǎng)時(shí)間的分批結(jié)晶法。
我們現(xiàn)在發(fā)明一種在很短的時(shí)間內(nèi)可將TS結(jié)晶的連續(xù)方法。例如，根據(jù)本發(fā)明的方法，通?？稍谏儆?0分鐘、在一些情況下少于5分鐘的時(shí)間內(nèi)使TS結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的方法，為了完成結(jié)晶過(guò)程，在特定的溫度下我們使流體TS在一特定的剪切速率下經(jīng)歷一特定的時(shí)間。然后在將結(jié)晶的TS保持在低于其熔點(diǎn)的溫度的同時(shí)，將結(jié)晶的TS從導(dǎo)致剪切流的區(qū)域中取出來(lái)。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)使用一特定時(shí)間的特定伸長(zhǎng)速率，使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
本發(fā)明方法的最廣泛的實(shí)施方案可認(rèn)為由三個(gè)步驟所組成。
首先，在溫度為約0-約200℃下將流體TS導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中。
其次，在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使TS在至少1/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少5秒，同時(shí)通過(guò)冷卻除去熱量。
最后，在低于TS熔點(diǎn)的溫度下將TS從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第二步驟中通過(guò)使用至少為1/秒的伸長(zhǎng)速率至少5秒，使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
可以根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行結(jié)晶的化合物是天然來(lái)源的維生素E的琥珀酸酯，或稱為d-α-琥珀酸生育酚酯(TS)。該化合物對(duì)應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)式，其中鍵合到連接側(cè)鏈的相同碳原子上的甲基從雜環(huán)存在于其中的平面被定位朝向觀察者，而側(cè)鏈則被定位遠(yuǎn)離觀察者和雜環(huán)存在于其中的平面，側(cè)鏈上兩個(gè)甲基被定位遠(yuǎn)離觀察者和側(cè)鏈存在于其中的平面，而鍵合到側(cè)鏈中相同碳原子上的對(duì)應(yīng)氫原子從側(cè)鏈存在于其中的平面定位朝向觀察者。我們也將該化合物稱為(2R，4’R，8’R)-α-琥珀酸生育酚酯。所述結(jié)構(gòu)式為
在本發(fā)明中我們以其原意使用術(shù)語(yǔ)結(jié)晶以及類似含義的用語(yǔ)，并指結(jié)晶形成這個(gè)現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明，d-α-琥珀酸生育酚酯可在少量不妨礙本發(fā)明實(shí)施的其它物質(zhì)的存在下進(jìn)行結(jié)晶。因此，術(shù)語(yǔ)“d-α-琥珀酸生育酚酯”及縮寫(xiě)TS指的是上述化合物以及適用于本發(fā)明方法中的、含有基于d-α-琥珀酸生育酚酯重量計(jì)不超過(guò)10％(重量)的其它物質(zhì)的d-α-琥珀酸生育酚酯混合物。這些物質(zhì)通常是存在的，因它們包括在此前的加工步驟中或存在于維生素E油(生育酚)原料中，并且將這些物質(zhì)完全從TS中除去在經(jīng)濟(jì)上是沒(méi)有吸引力的。具體的物質(zhì)將取決于用來(lái)制備TS的特定方法，但我們通?？梢詫⑵湔J(rèn)為是痕量的殘余結(jié)晶溶劑、清洗試劑或琥珀酸或琥珀酸酐、生育酚等。
在本發(fā)明中TS是從流態(tài)中結(jié)晶出來(lái)的。術(shù)語(yǔ)“流體”以其一般含義使用，指TS由于一種外力而均勻地改變其形狀或方向。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面是當(dāng)TS進(jìn)入剪切流時(shí)的其溫度。TS的溫度必須在約0℃-約200℃、優(yōu)選在約75℃-約100℃、最優(yōu)選在80-90℃的范圍內(nèi)。重要的是TS不應(yīng)處于低于約0℃的溫度，因TS在低溫下將以非晶形固體物質(zhì)的形式存在，這將影響其處理并抑制晶體的形成。同時(shí)也重要的是TS不應(yīng)處于超過(guò)約200℃的溫度，因只有將TS冷卻至低于其75℃的熔點(diǎn)以下的溫度時(shí)才能進(jìn)行結(jié)晶。更優(yōu)選約75-約100℃的溫度，因?yàn)榇藭r(shí)物料更容易被泵送。80-90℃的溫度是最優(yōu)選的，因?yàn)榇朔秶鷥?nèi)的溫度最大限度減少了TS在過(guò)程進(jìn)料系統(tǒng)中發(fā)生結(jié)晶的可能性，但又足夠地冷，減少了需要除去的顯熱，因而提高了結(jié)晶設(shè)備的生產(chǎn)能力。
在本發(fā)明中使TS經(jīng)受不均勻的、不穩(wěn)定剪切流和無(wú)剪切流或其組合。剪切流的特征為標(biāo)稱剪切速率等于兩個(gè)剪切平面的相對(duì)滑動(dòng)速度被其之間的距離相除的商。無(wú)剪切流的特征為伸長(zhǎng)速率等于每單位距離沿流動(dòng)軸的兩個(gè)點(diǎn)的相對(duì)速度。
本發(fā)明的另一個(gè)重要方面是剪切施用到TS上的速率以及剪切速率施用的時(shí)間長(zhǎng)度。廣義來(lái)說(shuō)，可以以至少1/秒的速率施用至少5秒的剪切。更優(yōu)選剪切速率為10-1000/秒，時(shí)間為至少10秒。最優(yōu)選剪切速率為100-600/秒，時(shí)間為至少20秒。在該步驟期間為了影響結(jié)晶，剪切速率必須至少為1/秒，時(shí)間至少為5秒。為影響結(jié)晶，優(yōu)選使用10-1000/秒的剪切速率，時(shí)間為至少10秒。最優(yōu)選剪切速率應(yīng)為100-600/秒，時(shí)間至少為20秒。超過(guò)500/秒的剪切速率將導(dǎo)致額外的能量輸入，它將產(chǎn)生熱量，并且由于需要增強(qiáng)冷卻而使加工能力降低。
在除了剪切流之外還使用伸長(zhǎng)流動(dòng)的任選的優(yōu)選實(shí)施方案中，伸長(zhǎng)流動(dòng)的速率為至少1/秒，時(shí)間為至少5秒，優(yōu)選為1-1000/秒，時(shí)間為至少20秒，最優(yōu)選為100-600/秒，時(shí)間至少為5分鐘。
采用任何可除去顯熱、結(jié)晶熱和以及由于對(duì)TS進(jìn)行機(jī)械做功而產(chǎn)生的熱的設(shè)備可使TS結(jié)晶，并且這種設(shè)備可以產(chǎn)生在所需時(shí)間內(nèi)所需的剪切速率以及任選所需時(shí)間內(nèi)的所需伸長(zhǎng)速率。一種特別優(yōu)選的設(shè)備是由Teledyne Readco，York，Pennsylvania所生產(chǎn)的以“Teledyne Readco Continuous Processor”的商品名銷售的設(shè)備。該設(shè)備包括具有進(jìn)口和出口的外殼，并形成具有對(duì)應(yīng)于兩個(gè)相等直徑圓(其中心相距約為所述圓直徑的3/4)的橫截面的通道。軸位于每一個(gè)圓的中心并沿通道長(zhǎng)度方向伸展。每一個(gè)軸通過(guò)適宜的方式驅(qū)動(dòng)，使軸以相同的方向旋轉(zhuǎn)。調(diào)整每一個(gè)軸以保留大量具有接近圓直徑的較大直徑的略顯橢圓形的槳葉。槳葉的厚度及直徑可隨用于實(shí)施本發(fā)明方法的連續(xù)處理機(jī)的大小及型號(hào)而異。槳葉的厚度產(chǎn)生了在應(yīng)用剪切流和伸長(zhǎng)流動(dòng)期間接觸TS的一個(gè)平面。各扁平的側(cè)面也將剪切流施用給TS。當(dāng)槳葉通過(guò)軸的運(yùn)動(dòng)而以相同的方向旋轉(zhuǎn)時(shí)，橢圓形槳葉的厚度、較小的直徑和較大的直徑提供了所需的剪切速率。
在操作中，在正確的溫度范圍內(nèi)，將準(zhǔn)備結(jié)晶的流體TS導(dǎo)入到進(jìn)口處。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地選擇橢圓形槳葉的數(shù)量以及槳葉的厚度、較小直徑、較大直徑和槳葉的斜面，從而產(chǎn)生所需的剪切速率，使TS在所需的時(shí)間內(nèi)停留在剪切流的區(qū)域中并產(chǎn)生任何所需的伸長(zhǎng)流。TS在剪切流區(qū)域中的時(shí)間可以進(jìn)一步通過(guò)增加或減少流體TS導(dǎo)入到機(jī)器入口處時(shí)的速率來(lái)控制。
雖然上述設(shè)備對(duì)于所需的時(shí)間優(yōu)選用于產(chǎn)生所需的剪切流，但也可以采用其它設(shè)備，并且對(duì)于所需的時(shí)間選擇用來(lái)產(chǎn)生所需剪切速率的具體設(shè)備并不是本發(fā)明的關(guān)鍵方面。例如，采用分批混合、噴淋霧化、旋轉(zhuǎn)圓盤(pán)霧化或刮板表面熱交換裝置都可以實(shí)施本發(fā)明。
在TS已經(jīng)在所需的剪切速率(同時(shí)也任選在伸長(zhǎng)流)下經(jīng)歷所需的時(shí)間后，在低于TS熔點(diǎn)的溫度下將TS從設(shè)備中取出。因?yàn)榻Y(jié)晶在高于熔點(diǎn)的溫度下無(wú)法進(jìn)行，因此TS的溫度低于其熔點(diǎn)是首要條件。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，由于TS的機(jī)械操作以及結(jié)晶現(xiàn)象的放熱特性，使TS經(jīng)受剪切流將產(chǎn)生熱量。由于該熱量的產(chǎn)生以及當(dāng)TS存在于剪切流區(qū)域時(shí)需要確保其處于低于其熔點(diǎn)的溫度下，因而必須將熱量從該過(guò)程中除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地通過(guò)控制TS在設(shè)備中的停留時(shí)間、通過(guò)調(diào)整進(jìn)料速率以及通過(guò)控制夾套冷卻流體的溫度來(lái)控制結(jié)晶的TS離開(kāi)剪切流區(qū)域時(shí)的溫度?？扇缜八隹刂芓S在剪切流區(qū)域內(nèi)的停留時(shí)間。通過(guò)使用在其中循環(huán)水或其它適宜的熱交換流體的環(huán)繞通道的夾套使設(shè)備的器壁得到冷卻。
如需要，通過(guò)用結(jié)晶的TS粉末往熔融的TS中“加晶種”通?？梢燥@著增加結(jié)晶速率。雖然只是一個(gè)假設(shè)，但我們相信夾入空氣的存在對(duì)TS晶體的形成也有促進(jìn)作用。在本發(fā)明的分批操作應(yīng)用中提供種晶效果更為顯著，因?yàn)楸景l(fā)明的連續(xù)處理機(jī)應(yīng)用通過(guò)連續(xù)地使新的、未結(jié)晶的TS進(jìn)料與已經(jīng)在混合室中部分結(jié)晶的TS進(jìn)行混合可提供種晶。采用具有反向旋轉(zhuǎn)螺桿的高強(qiáng)度分批混合器試驗(yàn)種晶的應(yīng)用。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在各實(shí)驗(yàn)運(yùn)轉(zhuǎn)之間未清潔混合室及螺桿以去除所有痕量的TS時(shí)，種晶顯著減少了(大于60％)結(jié)晶TS所需的混合時(shí)間。
根據(jù)本發(fā)明，存在于該過(guò)程中的TS具有類似于用來(lái)制備面包店產(chǎn)品的生面團(tuán)的物理形狀，但該TS捏塑體是不粘的。該TS捏塑體處于低于TS熔點(diǎn)的溫度，并且由于實(shí)施本發(fā)明方法而呈部分結(jié)晶的狀態(tài)。通過(guò)靜置，該TS捏塑體繼續(xù)進(jìn)行結(jié)晶并在30分鐘內(nèi)成為固體。
完全取決于TS所使用的方式，采用本領(lǐng)域所公知的各種技術(shù)可對(duì)實(shí)施本發(fā)明所得的固體TS進(jìn)行研磨。可將TS研磨成粉末、粉末與碎屑或較大尺寸顆粒的混合物。
與先有各種技術(shù)相比，本發(fā)明的方法具有許多優(yōu)點(diǎn)，但最重要的優(yōu)點(diǎn)之一是實(shí)施本方法能得到一個(gè)相當(dāng)潔凈的生產(chǎn)環(huán)境。潔凈的生產(chǎn)環(huán)境源于該過(guò)程是連續(xù)的，并且在整個(gè)過(guò)程期間TS是完全被限制在管道和設(shè)備中。
以下說(shuō)明本發(fā)明實(shí)施的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。
選擇上述的Teledyne Readco Continuous Processor以得到所需的剪切流及伸長(zhǎng)流。
5英寸槳葉大小的處理機(jī)的內(nèi)部容積為0.501立方英尺，在100轉(zhuǎn)/分時(shí)的最大轉(zhuǎn)矩輸入為20馬力，并裝有冷卻夾套。
處理機(jī)用肥皂清洗并用氮?dú)獯祾?。?0磅/時(shí)的溫度約為85℃的流體TS送入處理機(jī)中。在該生產(chǎn)量下計(jì)算顯示處理機(jī)以3.0馬力驅(qū)動(dòng)，機(jī)械損失為0.8馬力。經(jīng)計(jì)算相當(dāng)62BTU/磅的剪切能被輸送給TS。傳熱系數(shù)計(jì)算為18BTU/時(shí)-英尺2-°F。在槳葉末端處的最大剪切速率計(jì)算值為520/秒，伸長(zhǎng)速率估計(jì)為260/秒-520/秒。使TS在該剪切速率及伸長(zhǎng)速率下經(jīng)歷約5分鐘的停留時(shí)間。
調(diào)整進(jìn)料速率及冷卻速率使存在于處理機(jī)內(nèi)結(jié)晶的TS的溫度為約為40℃。
在沒(méi)有任何困難的情況下將結(jié)晶的TS樣品壓碎。在室溫下采用實(shí)驗(yàn)室混合器可令人滿意地將破碎的樣品研磨。我們觀察到與研磨根據(jù)另一種方法進(jìn)行結(jié)晶的TS所需的能量相比，研磨根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行結(jié)晶的TS所需的能量顯著得到降低。
將通過(guò)本發(fā)明所述的方法制得的TS制備片劑的能力與采用先有技術(shù)制得的TS制備片劑的能力相比較。采用本發(fā)明方法制備的TS制備成片劑的能力與采用先有技術(shù)制備的TS相比相類似。
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括(A)在約0-約200℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
2.一種方法，它包括(A)在約75-約100℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少10秒，和(C)在23-55℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
3.一種方法，它包括(A)在80-90℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率下經(jīng)歷至少20秒，和(C)在35-45℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
4.一種方法，它包括(A)在約0-約200℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在至少1/秒的剪切速率和至少1/秒的伸長(zhǎng)速率下經(jīng)歷至少5秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
5.一種方法，它包括(A)在約75-約100℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在10-1000/秒的剪切速率和1-1000/秒的伸長(zhǎng)速率下經(jīng)歷至少20秒，和(C)在低于d-α-琥珀酸生育酚酯熔點(diǎn)的溫度下將其從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
6.一種方法，它包括(A)在80-90℃的溫度下將流體態(tài)的d-α-琥珀酸生育酚酯導(dǎo)入到結(jié)晶區(qū)中，(B)在結(jié)晶區(qū)內(nèi)使d-α-琥珀酸生育酚酯在100-600/秒的剪切速率和100-600/秒的伸長(zhǎng)速率下經(jīng)歷至少5分鐘，和(C)在35-45℃的溫度下將d-α-琥珀酸生育酚酯從結(jié)晶區(qū)域中取出來(lái)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的是可在短的時(shí)間內(nèi)使d－α－琥珀酸生育酚酯(TS)得以結(jié)晶的方法，為了完成結(jié)晶，在一特定的溫度下使流體TS在一特定剪切速率下經(jīng)歷一特定的時(shí)間。然后在將結(jié)晶的TS保持在低于其熔點(diǎn)的溫度下的同時(shí)，將結(jié)晶的TS從剪切流的區(qū)域中取出來(lái)。在該方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)使用一特定的時(shí)間的特定的伸長(zhǎng)速率使結(jié)晶作用得到增強(qiáng)。
文檔編號(hào)C07D311/72GK1239477SQ97180212
公開(kāi)日1999年12月22日 申請(qǐng)日期1997年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月6日
發(fā)明者M·D·哈姆林, R·W·康奈利 申請(qǐng)人:伊斯曼化學(xué)公司