專利名稱：鹽酸替羅非班中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備鹽酸替羅非班的關(guān)鍵中間體——4-(4-吡啶基)丁基氯的新的化學(xué)方法。
背景技術(shù)：
鹽酸替羅非班(英文名稱Tirofiban hydrochloride，化學(xué)名稱(S)-N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸鹽酸鹽單水合物)為血小板抑制劑的鹽類化合物。
歐洲專利申請EP478363公開了由4-(4-吡啶基)丁基氯合成鹽酸替羅非班的方法，以及由4-甲基吡啶合成4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。該方法以4-甲基吡啶為原料與丁基鋰在-70℃下反應(yīng)后與3-溴-1-氯丙烷偶聯(lián)反應(yīng)制備4-(4-吡啶基)丁基氯。由于在極低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，且需要無水無氧四氫呋喃溶劑，上述條件使得鹽酸替羅非班難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；又由于所用丁基鋰難以工業(yè)制備、儲存、運(yùn)輸，使得鹽酸替羅非班成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前4-(4-吡啶基)丁基氯合成方法存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種操作簡便、收率較高、反應(yīng)條件溫和且適于工業(yè)化生產(chǎn)4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。
本發(fā)明以4-甲基吡啶為原料，在適當(dāng)?shù)膲A存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⑴c3-溴-1-氯丙烷反應(yīng)一定的時(shí)間得到4-(4-吡啶基)丁基氯，上述反應(yīng)路線為 本發(fā)明采用的堿為胺基金屬、金屬鎂化合物中的一種，例如雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉、LDA(二異丙基氨基鋰)、異丙基溴化鎂中的一種；采用的溶劑為醚類、芳香族溶劑或其混合物；例如四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物；反應(yīng)溫度為-10～110℃；反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于開創(chuàng)性的使用胺基金屬、金屬鎂化合物代替丁基鋰，避免了低溫反應(yīng)，操作簡便；且所得4-(4-吡啶基)丁基氯收率和質(zhì)量較好。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明的制備方法。
1.4-(4-吡啶基)丁基氯的制備在5L三頸瓶中通干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)，加無水乙醚1.6L，二異丙胺1250毫升，金屬鋰片50克，水浴加熱至回流狀態(tài)下滴加460毫升苯乙烯與300毫升無水乙醚的溶液，加完后回流攪拌2小時(shí)，鋰片完全消失，得灰色溶液。
冰水冷卻反應(yīng)液至5℃以下，滴加4-甲基吡啶465克(5摩爾，用300毫升無水乙醚稀釋)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。冰水冷卻反應(yīng)液至5℃以下，滴加3-溴-1-氯丙烷820克(5.2摩爾)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，加入400毫升飽和氯化銨溶液，分層，乙醚層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得4-(4-吡啶基)丁基氯粗品，約800克，純度為85％(HPLC)。
2.4-(4-吡啶基)丁基氯的制備在5L三頸瓶中通干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)，加無水乙醚2L，鎂粉192克(8摩爾)，以及催化量碘，室溫下滴加984克異溴丙烷(8摩爾)，加完后水浴加熱回流攪拌2小時(shí)，鎂粉完全消失，得灰色溶液。
冰水冷卻反應(yīng)液至5℃以下，滴加4-甲基吡啶560克(6摩爾，用300毫升無水乙醚稀釋)，水浴加熱回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冰水冷卻反應(yīng)液至5℃以下，滴加3-溴-1-氯丙烷1025克(6.5摩爾)，升至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全，加入500毫升飽和氯化銨溶液，分層，乙醚層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得4-(4-吡啶基)丁基氯粗品，約1000克，純度為80％(HPLC)。
3.4-(4-吡啶基)丁基氯的精制將4-(4-吡啶基)丁基氯粗品800克(純度85％，HPLC)溶于1升乙酸異丙酯中，冰鹽浴冷卻至-10℃，加入2升5摩爾氯化氫的乙酸異丙酯溶液，攪拌1小時(shí)。過濾收集固體，用四氫呋喃洗滌，真空干燥，得600克白色固體，為4-(4-吡啶基)丁基氯鹽酸鹽，熔點(diǎn)119～120.5℃。
由于已經(jīng)根據(jù)其特殊的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對于此領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備鹽酸替羅非班關(guān)鍵中間體4-(4-吡啶基)丁基氯的方法。其特征在于該方法以4-甲基吡啶為原料，在堿存在下、與3-溴-1-氯丙烷反應(yīng)得到4-(4-吡啶基)丁基氯
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)采用的強(qiáng)堿為胺基金屬、金屬鎂化合物；例如雙(三甲基硅烷基)氨基鉀、雙(三甲基硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基硅烷基)氨基鈉、二異丙基溴化鎂。
3.如權(quán)利要求1～2所述的方法，其中反應(yīng)采用的溶劑為醚類、芳香族溶劑或其混合物；例如四氫呋喃(THF)、乙醚、二甲氧基乙烷和甲苯，或其混合物。
4.如權(quán)利要求1～3所述的方法，其中反應(yīng)溫度是在-10℃～110℃下進(jìn)行。
5.如權(quán)利要求1～4所述的方法，其中反應(yīng)時(shí)間是在1～24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成心絞痛治療藥物鹽酸替羅非班的中間體4－(4－吡啶基)丁基氯的方法。
文檔編號C07D213/26GK1740158SQ20051010520
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者趙志全, 彭立增 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司