專利名稱：藥用組合物的制作方法
手性膦配體的設(shè)計(jì)和合成在有效的不對(duì)稱過(guò)渡金屬催化反應(yīng)中起著重要作用。因此，已經(jīng)合成和評(píng)估了大量有效的手性二膦配體。手性旋轉(zhuǎn)對(duì)映異構(gòu)的二膦，例如BINAP(美國(guó)專利第4,739,084號(hào)；J.Am.Chem.Soc.1980，102，7932)、BIPHEP(Helv.Chim.Acta.1988，71，897)、MeO-BIPHEP(Helv.Chim.Acta.1991，74，370)、BICHEP(美國(guó)專利第5,021,593號(hào)；Chem.Lett.1989，1849)、SEGPHOS(美國(guó)專利第5,872,273號(hào)；Adv.Synth.Catal.2001，343，264)、SYNPHOS(Tetrahedron Lett.2002，43，2789；Tetrahedron Lett.2003，44，823)、TunaPhos(J.Org.Chem.2000，65，6223)、四甲基-BITANP(美國(guó)專利第5,907,045號(hào)；J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，685)、四甲基-BTIOP(J.Org.Chem.2000，65，2043)和P-Phos(美國(guó)專利第5,886,182號(hào)；J.Am.Chem.Soc.2000，122，11513)，顯示了良好的對(duì)映選擇性，尤其在銠(Rh)、釕(Ru)和鈀(Pd)催化的不對(duì)稱反應(yīng)中如此。在這些配體中，P-Phos家族包括含氮的二雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如下

圖1所示。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與P-Phos配體形成的銠和釕絡(luò)合物以良好的對(duì)映選擇性催化寬范圍底物的不對(duì)稱加氫作用。
圖1.
盡管在該領(lǐng)域有廣泛的研究，仍存在使用這些配體僅獲得適度的對(duì)映選擇性的許多反應(yīng)。例如，在鈀催化烯丙位取代反應(yīng)(其是控制碳-碳鍵和碳-雜原子鍵形成引入的最有力工具)中，僅發(fā)現(xiàn)一些手性二膦配體有應(yīng)用(Chem.Rev，1996，96，395)。因此，對(duì)研發(fā)如下的新型手性二膦配體保持高度期望其具有特殊性質(zhì)，在多種不對(duì)稱催化反應(yīng)(例如不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng))中具有選擇性且有效，并且易于以高光學(xué)純度合成獲得。
因此，本發(fā)明提供了具有下式的二嘧啶基二膦化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物， 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
式(I)化合物是手性旋轉(zhuǎn)對(duì)映異構(gòu)的二嘧啶基二膦化合物，因此可以用作產(chǎn)生手性過(guò)渡金屬催化劑的配體，所述催化劑可用于多種不對(duì)稱反應(yīng)，例如鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)。根據(jù)本文公開(kāi)的方法，本發(fā)明的化合物易于以高的對(duì)映結(jié)構(gòu)體純度獲得。
從下列的說(shuō)明和所附權(quán)利要求書(shū)出發(fā)，本發(fā)明的其它目的、特征、優(yōu)點(diǎn)和方面對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見(jiàn)。然而應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)表明為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，下列的說(shuō)明、所附的權(quán)利要求書(shū)和具體實(shí)施例僅作為說(shuō)明的形式給出。通過(guò)閱讀下文，在所公開(kāi)發(fā)明的宗旨和范圍內(nèi)作各種變化和變通將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言變得易于明白。
下面列出的是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。當(dāng)術(shù)語(yǔ)在說(shuō)明書(shū)各處使用時(shí)，這些定義適用于它們，除非它們?cè)趩为?dú)的或作為較大基團(tuán)一部分時(shí)限于具體的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“任選被取代的烷基”指具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。示例性的未取代烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基等。被取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基羥基、烷氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、鏈烯基或烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的如上所述任選被取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指具有至少兩個(gè)碳原子并且附著點(diǎn)進(jìn)一步包含碳碳雙鍵的任一上述烷基。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵離子”和“鹵代”指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指3-6個(gè)碳原子的任選被取代的單環(huán)脂肪族烴基，其可以被一個(gè)或多個(gè)取代基如烷基或烷氧基取代。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指在環(huán)部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氫萘基，其各自可任選被1-4個(gè)取代基取代，例如任選被取代的烷基、環(huán)烷基或烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“單環(huán)芳基”指如芳基中所述任選被取代的苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指芳香雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任選被例如低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代。
如上文所述，本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及它們的制備方法，以及涉及這些化合物在不對(duì)稱催化中的用途。當(dāng)在鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)中用作手性配體時(shí)，本發(fā)明的化合物尤其有用。
需要時(shí)，可以引入保護(hù)基團(tuán)，以防止現(xiàn)有官能團(tuán)在用于進(jìn)行本發(fā)明的特定化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。對(duì)特定反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)的需要和選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，它取決于待保護(hù)官能團(tuán)(氨基、羥基等)的性質(zhì)、取代基為其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，以及反應(yīng)條件。
符合這些條件的公知的保護(hù)基以及它們的引入和去除描述于例如McOmie的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(“Protective Groups in OrganicChemistry”，Plenum Press，倫敦，NY(1973)和Greene及Wuts的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，Inc.，NY(1999))中。
優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選如下定義的式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案是(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，還稱作(R)-PM-Phos；和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，還稱作(S)-PM-Phos。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有至少85％對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量(ee)、更優(yōu)選至少95％ee、最優(yōu)選至少98％ee的旋光純度。
本發(fā)明的化合物可用于產(chǎn)生手性過(guò)渡金屬催化劑，該催化劑包含與式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物結(jié)合的適宜的過(guò)渡金屬
其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。特別有用的是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基。
尤其有用的是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
尤其有用的還是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物，該化合物選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
適于本發(fā)明催化系統(tǒng)的過(guò)渡金屬包括但不限于銅(Cu)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、銠(Rh)和釕(Ru)。優(yōu)選過(guò)渡金屬是鈀。
特別有用的是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬是鈀，并且過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基。
尤其有用的是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬是鈀，并且過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
尤其有用的還是如下定義的本發(fā)明的催化劑，其中過(guò)渡金屬是鈀，并且過(guò)渡金屬結(jié)合于式(I)化合物，所述式(I)化合物選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
本發(fā)明的化合物可如下制備在溶劑如四氫呋喃(THF)中用堿如二異丙基氨基鋰(LDA)或雙(三甲基硅烷基)氨基鋰使式(II)化合物去質(zhì)子化 其中R’和R”如上文定義，且X代表鹵素，例如碘、溴或氯，優(yōu)選溫度為約-78℃。然后將所得陰離子，其中X已經(jīng)自發(fā)遷移到6-位，用式(III)化合物處理Cl-PR2(III)其中R如上文定義，得到式(IV)化合物 其中，R、R’、R”和X如上文定義。
式(II)和式(III)化合物是已知的，或者如果它們是新的，則可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。
然后將所得式(IV)化合物用氧化劑如過(guò)氧化氫在惰性溶劑(例如丙酮)中處理，得到式(V)化合物
其中R、R’、R”和X如上文定義。優(yōu)選氧化在約-10℃至0℃溫度下進(jìn)行。
所得式(V)化合物可以在Ullmann偶聯(lián)條件下轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物，例如，式(V)化合物可以在惰性溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO))中用銅粉處理，得到式(VI)化合物 其中，R、R’、R”和X如上文定義。優(yōu)選Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)在無(wú)機(jī)鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀或草酸鈉或它們的混合物)的存在下(以促進(jìn)偶聯(lián)反應(yīng))、在約100℃至約160℃、優(yōu)選約140℃的溫度下進(jìn)行。令人感興趣的是，偶聯(lián)反應(yīng)伴有R’和R”基團(tuán)從氧原子到氮原子的自發(fā)遷移。
然后通過(guò)已知方法將所得外消旋式(VI)化合物拆分成旋光對(duì)映體，即對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)分離它們的非對(duì)映異構(gòu)的鹽來(lái)拆分，例如通過(guò)使它們的(+)-或(-)二苯甲酰酒石酸鹽例如從乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物中分步結(jié)晶來(lái)拆分。然后可釋放出下式旋光活性化合物
其中R、R’和R”如上文定義，例如通過(guò)用堿如氫氧化鈉(NaOH)水溶液處理而被釋放，得到式R-(VI)或S-(VI)的游離化合物或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。也可以通過(guò)手性色譜法如使用手性吸附劑的高壓液相色譜(HPLC)來(lái)拆分外消旋式(VI)化合物。
最后，式(VI)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物可以在有機(jī)堿(例如三乙胺或三正丁胺)和芳香烴溶劑(如甲苯或二甲苯)存在下用還原劑(例如三氯硅烷)處理，分別得到式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R、R’和R”如上文定義。優(yōu)選還原在高壓釜中在甲苯中進(jìn)行，溫度約120℃。
然后，式(I)化合物可如下轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的手性過(guò)渡金屬催化劑使式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物與適宜的過(guò)渡金屬鹽或其絡(luò)合物反應(yīng)，得到本發(fā)明的催化劑。適宜過(guò)渡金屬鹽或其絡(luò)合物的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，其取決于所進(jìn)行的不對(duì)稱反應(yīng)的性質(zhì)。適用于本發(fā)明催化劑的制備的過(guò)渡金屬鹽或其絡(luò)合物可選自例如本文解釋性實(shí)例中描述的那些。這些過(guò)渡金屬鹽的其它實(shí)施例可例如從Seyden-Penne的“不對(duì)稱合成中的手性輔劑和配體”(Chiral Auxiliariesand Ligands in Asymmetric Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，NY(1995))中找到。本發(fā)明的催化劑可以原位產(chǎn)生，或者可以在使用前分離出。
如本文所述可獲得的本發(fā)明催化劑可用于在其它方面適于不對(duì)稱誘導(dǎo)的反應(yīng)條件下將外消旋或前手性的底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。
這些不對(duì)稱反應(yīng)包括但不限于催化氫化、氫化硅烷化、硼氫化、加氫甲醛基化、氫羧基化、加氫?；?、Heck反應(yīng)和烯丙位取代反應(yīng)。當(dāng)用于烯丙位取代反應(yīng)時(shí)，本發(fā)明的催化劑特別有效。例如，式(I)化合物可以與鈀絡(luò)合物(如烯丙基氯化鈀或三(雙苯亞甲基丙酮)鈀的二聚體在適宜有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)中反應(yīng)，獲得本發(fā)明的催化劑。然后將所得催化劑原位用于適宜的鈀催化反應(yīng)，例如用于不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)如烯丙位烷基化或烯丙位氨基化反應(yīng)中。
如表1和表2所示，本發(fā)明的催化劑體系可以以良好的催化活性和對(duì)映異構(gòu)選擇性有效地用于不對(duì)稱鈀催化烯丙位烷基化和氨基化反應(yīng)。
表1總結(jié)了在多種反應(yīng)條件下采用丙二酸二甲酯的三甲基硅烷基烯醇化物作為親核試劑和采用(R)-PM-Phos作為手性配體的鈀催化烯丙位烷基化的結(jié)果。正如所期望的，在較低溫度下以損害反應(yīng)速率為代價(jià)，可獲得較好的對(duì)映異構(gòu)選擇性。令人感興趣的是，當(dāng)使用醋酸鈉(NaOAc)作為堿產(chǎn)生烯醇化物時(shí)，在各情況下均獲得最佳的對(duì)映異構(gòu)選擇性。
表1采用(R)-PM-Phos的鈀催化烯丙位烷基化
a通過(guò)HPLC(Daicel Chiracel AD柱，1.0mL/分鐘，己烷∶i-PrOH-95∶5)測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
b通過(guò)1H NMR譜測(cè)定底物的轉(zhuǎn)化。
cN，O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺。
類似地，表2總結(jié)了采用芐胺作為親核試劑和采用(R)-PM-Phos作為手性配體的鈀催化烯丙位烷基化的結(jié)果。如在第1和2項(xiàng)中所舉例的，采用本發(fā)明催化劑的不對(duì)稱烯丙位氨基化提供了其催化活性和對(duì)映異構(gòu)選擇性顯著高于在相同條件下采用眾所周知的二膦配體BINAP所獲得的催化活性和對(duì)映異構(gòu)選擇性的手性烯丙型胺。
表2采用(R)-PM-Phos和(S)-BINAP的鈀催化烯丙位氨基化
a通過(guò)HPLC(Daicel Chiracel OJ柱，0.6mL/分鐘，己烷∶i-PrOH-95∶10)測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。
b通過(guò)1H NMR譜測(cè)定底物的轉(zhuǎn)化。
下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡述本發(fā)明，并不構(gòu)成其限制。如果沒(méi)有另外提及，所有蒸發(fā)在減壓下進(jìn)行，優(yōu)選在約5-50mmHg下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法如微量分析、熔點(diǎn)和光譜學(xué)特征如MS、IR、NMR來(lái)確定。所用縮略語(yǔ)是本領(lǐng)域常規(guī)的縮略語(yǔ)。
實(shí)施例14-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶
于0℃向8.2mL(58.4mmol)二異丙胺在50mL無(wú)水THF中的磁力攪拌下的溶液中滴加34.2mL(54.7mmol)n-BuLi的己烷溶液(1.6M)。滴加后，所得溶液在室溫下保持1小時(shí)，然后冷卻至-78℃。向上述LDA溶液中在1小時(shí)內(nèi)滴加5-溴-2，4-二甲氧基嘧啶(10g，45.6mmol)的50mLTHF溶液。溫度允許略有升高，直到溶液顏色變?yōu)楹谧厣缓笤俅卫鋮s至-78℃。向上述溶液中滴加ClPPh2(10mL，55.5mmol)在50mL THF中的溶液。最后允許溫度自然升至室溫。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度另外攪拌12小時(shí)。結(jié)束后，在劇烈攪拌下將反應(yīng)混合物傾入300mL水中。用DCM(3×50mL)萃取產(chǎn)物。所合并的萃取液用水洗滌3次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到粗品，其通過(guò)采用DCM作為洗脫劑的快速層析法、然后通過(guò)在甲醇和丙酮的1∶1混合物中重結(jié)晶而純化，得到純的白色粉末狀4-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.55(s，3H，OCH3)，4.02(s，3H，OCH3)，7.31-7.38(m，10H，PhH)；13C-NMR(126MHz)(CDCl3)δ54.4，55.8，110.9(d，J＝24.0Hz)，128.4(d，J＝5.7Hz)，128.6，132.6(d，J＝20.1Hz)，135.3(d，J＝10.6Hz)，162.6(d，J＝41.5Hz)，165.0，172.3(d，J＝2.9Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ-9.0(s).
實(shí)施例24-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶 配有磁力攪拌器的圓底燒瓶裝有來(lái)自實(shí)施例1的4-溴-5-(二苯基膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶(13g)和150mL丙酮，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌并冷卻至0℃。向該混合物中緩慢加入15mL約35％過(guò)氧化氫。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。待固體完全溶解后，反應(yīng)完全。加入100mL水后，將產(chǎn)物用DCM(3×50mL)萃取。所合并的萃取液用水洗滌3次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。真空濃縮溶液，得到粗品，其通過(guò)在乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物中重結(jié)晶而純化，得到純的無(wú)色結(jié)晶狀4-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.49(s，3H)，4.02(s，3H)，7.43-7.46(m，4H)，7.50-7.54(m，2H)，7.67-7.72(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CDCl3)δ54.7，56.1，128.6(d，J＝12.6Hz)，131.5(d，J＝10.6Hz)，132.0，133.1，134.0，158.8(d，J＝6.8Hz)，165.2，172.3(d，J＝5.8Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ24.8(s).
實(shí)施例35，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮
將來(lái)自實(shí)施例2的4-溴-5-(二苯基氧膦基)-2，6-二甲氧基嘧啶(4.8g，11.5mmol)、銅粉(7.36g，115mmol)、碳酸鈉(6.1g，58mmol)和10mL無(wú)水DMF的混合物在氮?dú)庵杏?40℃攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)混合物至幾乎干燥。殘留物在50mL氯仿中沸騰數(shù)分鐘，過(guò)濾除去不溶的固體，并用熱氯仿(2×10mL)洗滌。用5N氨水(2×100mL)、水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌合并的濾液，然后用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物通過(guò)采用乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物作為洗脫劑的快速層析法純化。真空濃縮洗脫液，產(chǎn)品通過(guò)在乙酸乙酯和DCM的溶液中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化，得到純的無(wú)色結(jié)晶狀5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ3.32(s，6H)，3.41(s，6H)，6.94-6.98(m，4H)，7.15-7.18(m，2H)，7.45-7.57(m，10H)，8.03-8.07(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CD2Cl2)δ28.4，34.0，104.7(d，J＝113Hz)，127.8(d，J＝13.9Hz)，128.2(d，J＝12.6Hz)，131.7(d，J＝81.3Hz)，131.8，131.8(d，J＝12.3Hz)，132.6(d，J＝86.9Hz)，132.4(d，J＝2.5Hz)，133.7(d，J＝10.1Hz)，153.9(d，J＝12.6Hz)，161.5(d，J＝8.8Hz)；31P-NMR(202MHz)(CDCl3)δ29.1(s).
實(shí)施例45，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮的旋光拆分向來(lái)自實(shí)施例3的外消旋5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮(1.4g，2.1mmol)和(-)-二苯甲?；?L-酒石酸[(-)-DBTA](0.78g，2.1mmol)的混合物中加入15mL乙酸乙酯和15mL氯仿。加熱溶解混合物并回流24小時(shí)。然后自然冷卻至室溫，并在環(huán)境溫度下另外維持24小時(shí)。形成(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，，3H，3′H)-四酮和(-)-DBTA的1∶1復(fù)合物的結(jié)晶。過(guò)濾收集復(fù)合物，用氯仿洗滌3次并干燥。(母液和洗滌液主要包含(S)對(duì)映異構(gòu)體，其能夠被(+)-DBTA拆分)。將復(fù)合物在20mL 5％氫氧化鈉水溶液和20mL氯仿中攪拌直至完全溶解。分離有機(jī)層，用水(3×20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮粗品。該過(guò)程另外重復(fù)兩次，得到(R)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮純品。
用(+)-DBTA經(jīng)同樣的方法可拆分(S)異構(gòu)體。
實(shí)施例5(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；(R)-或(S)-PM-Phos 向裝備磁力攪拌棒的50mL玻璃襯里的高壓釜中加入400mg(0.60mmol)來(lái)自實(shí)施例4的(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基氧膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮、1.2mL(12mmol)三氯硅烷、1.6mL(12mmol)三乙胺和5mL甲苯。密封高壓釜，混合物在120℃至140℃油浴中加熱攪拌1-3天。反應(yīng)完全后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，攪拌下加入30mL氯仿，隨后滴加3mL 50％氫氧化鈉水溶液。通過(guò)短硅膠柱抽濾混合物，柱子用氯仿沖洗3次。真空濃縮所合并的濾液，得到粗品，將其在10mL氯仿中重結(jié)晶純化，得到純的無(wú)色結(jié)晶狀(R)-或(S)-5，5′-二(二苯基膦基)-1，1′，3，3′-四甲基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，(R)-PM-PhosNMR(500MHz)(CDCl3)δ3.17(s，6H)，3.37(s，6H)，6.99-7.10(m，10H)，7.36-7.42(m，6H)，7.74-7.77(m，4H)；13C-NMR(126MHz)(CD2Cl2)δ28.7，34.3，127.6，127.8(d，J＝3.8Hz)，128.7(d，J＝8.8Hz)，130.2，131.1(d，J＝2.5Hz)，131.2(d，J＝2.5Hz)，134.3(d，J＝8.8Hz)，135.2(d，J＝3.8Hz)，135.8(d，J＝23.9Hz)，151.6，153.9(d，J＝3.8Hz)，154.3(d，J＝5.0Hz)，160.7；31P-NMR(202MHz)(CD2Cl2)δ-12.7(s).
實(shí)施例6包含(R)-PM-Phos的鈀催化劑的制備及其在催化不對(duì)稱烯丙位烷基化反應(yīng)中的應(yīng)用 在氮?dú)庵?，向[Pd(π-烯丙基)Cl]2(0.18mg，5.0×10-4mmol)在0.5mLDCM中的攪拌溶液中加入來(lái)自實(shí)施例5的(R)-PM-Phos(0.71mg，1.1×10-3mmol)。1小時(shí)后，加入外消旋乙酸1，3-二苯基烯丙酯(25mg，0.10mmol)在0.5mL DCM中的溶液，并將溶液攪拌0.5小時(shí)。加入N，O-二(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA，0.074mL，0.30mmol)、丙二酸二甲酯(0.035mL，0.30mmol)和NaOAc(0.4mg，0.005mmol)，溶液于25℃攪拌。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物進(jìn)行硅膠柱層析法(己烷∶EtOAc-8∶1)，得到85.2％ee的(S)-構(gòu)型產(chǎn)物(用HPLC測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量Daicel Chiracel AD柱，1.0mL/分鐘，己烷∶i-PrOH-95∶5)。
實(shí)施例7包含(R)-PM-Phos的鈀催化劑的制備及其在催化不對(duì)稱烯丙位氨基化反應(yīng)中的應(yīng)用
在氮?dú)庵校騕Pd(π-烯丙基)Cl]2(0.37mg，1.0×10-3mmol)在0.5mLDCM中的攪拌溶液中加入來(lái)自實(shí)施例5的(R)-PM-Phos(1.4mg，2.2×10-3mmol)。1小時(shí)后，加入外消旋乙酸1，3-二苯基烯丙酯(25mg0.10mmol)的0.5mL DCM溶液，將溶液攪拌0.5小時(shí)。加入芐胺(0.026mL，0.24mmol)，將溶液于25℃攪拌。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)溶劑，殘留物進(jìn)行硅膠柱層析法(己烷∶EtOAc-5∶1)，得到81.1％ee的(R)-構(gòu)型產(chǎn)物(用HPLC測(cè)定對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量Daicel Chiracel OJ柱，0.6mL/分鐘，己烷∶i-PrOH-90∶10)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物， 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是苯基；R’和R”是甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和(S-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
5.催化劑，包含與式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬， 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的催化劑，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的催化劑，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的催化劑，其中式(I)化合物選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮，
9.根據(jù)權(quán)利要求5的催化劑，其中過(guò)渡金屬選自銅、銥、鎳、鈀、鉑、銠和釕。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的催化劑，其中過(guò)渡金屬是鈀。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的催化劑，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的催化劑，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
13根據(jù)權(quán)利要求11的催化劑，其中式(I)化合物選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
14.在催化劑存在下通過(guò)不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)將外消旋或前手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物的方法，其中所述催化劑包含與式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬， 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中過(guò)渡金屬是鈀。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的催化劑，其中R是單環(huán)芳基；R’和R”獨(dú)立地是低級(jí)烷基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的催化劑，其中R是苯基；R’和R”是甲基；或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的催化劑，其中式(I)化合物選自(R)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮；和(S)-5，5′-雙(二取代膦基)-1，1′，3，3′-四烷基-4，4′-聯(lián)嘧啶-2，2′，6，6′-(1H，1′H，3H，3′H)-四酮。
19.制備式(I)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物的方法， 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；該方法包括將下式化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物 其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；分別用還原劑在有機(jī)堿和芳香烴溶劑中處理，得到式(I)化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中還原劑是三氯硅烷，有機(jī)堿是三乙胺，芳香烴溶劑是甲苯，且還原反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中式R-(VI)化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物通過(guò)以下方法制備，該方法包括(a)在銅粉、惰性溶劑和無(wú)機(jī)鹽存在下，將式(V)化合物 其中R、R’和R”如所述權(quán)利要求中定義，且X代表鹵素，轉(zhuǎn)化為式(VI)化合物 其中R、R’和R”具有如式(V)中定義的含義，以及(b)將所得式(VI)化合物拆分為具有下式結(jié)構(gòu)的旋光對(duì)映體 其中R、R’和R”具有如式(VI)中定義的含義；或其對(duì)映異構(gòu)體混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的二嘧啶基二膦基化合物或其對(duì)映異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’和R”獨(dú)立地是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基。式(I)化合物是手性旋轉(zhuǎn)對(duì)映異構(gòu)的二嘧啶基二膦化合物，因此可以用作產(chǎn)生手性過(guò)渡金屬催化劑的配體，所述催化劑可用于多種不對(duì)稱反應(yīng)，例如鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)。根據(jù)本文公開(kāi)的方法，本發(fā)明的化合物易于以高的對(duì)映結(jié)構(gòu)體純度獲得。
文檔編號(hào)C07F9/28GK1950344SQ200580014717
公開(kāi)日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2005年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月11日
發(fā)明者S－C·A·陳, G·陳, R·郭, J·吳 申請(qǐng)人:香港理工大學(xué)