專利名稱：：可用作蛋白激酶抑制劑的吖吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾患的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。
背景技術(shù)：
：近年來，更好地理解與疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，大大有助于尋求新的治療劑。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見Hardie，G.andHanks，S.7"力e尸ro/^//2iT2'/ase尸ac"5o化/a/7d//，AcademicPress,SanDiego，CA:1995)。蛋白激酶被認(rèn)為從共同的遺傳基因進(jìn)化而來，這是由于保存了它們的結(jié)構(gòu)和催化功能。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個(gè)氨基酸催化結(jié)構(gòu)功能域。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若千家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對(duì)應(yīng)于每種激酶家族的序列基序(例如參見Hanks，S.K.，Hunter,T.，潘朋/.1995，旦，576-596;Knighton等人.，5We;ce1991，253，407-414;Hiles等人.，Ce〃1992，7。,419-429;Kunz等人.，Ce//1993，7J，585-596;Garcia-Bustos等人.，/.1994,"，2352-2361)。一般而言，蛋白激酶通過影響磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳遞途徑的蛋白質(zhì)受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這類刺激的實(shí)例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H202)、細(xì)胞因子(例如白介素-l(IL-1)和腫瘤壞死因子oc(TNF-a))和生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響一種或多種細(xì)胞應(yīng)答，所述應(yīng)答涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、移行、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。很多疾病與由上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。因此，醫(yī)藥化學(xué)界一直努力尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。Tec家族非受體酪氨酸激酶在抗原-受體信號(hào)發(fā)送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcs受體(在MillerA，等人CurrentOpinioninImmunology14;331-340(2002)中有評(píng)述。Tec家族激酶是T-細(xì)胞活化所必需的。Tec家族的三種成員Itk、Rlk和Tec在T-細(xì)胞中的抗原受體參與事件(engagement)下游被活化，傳送信號(hào)至下游效應(yīng)器，包括PLC，。小鼠中Itk的缺失導(dǎo)致T-細(xì)胞受體(TCR)-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-IG和IFN-y增殖與分泌減少(Schaeffer等人，Science284;638—641(1999)，F(xiàn)owell等人，Immunity11;399-409(1999),Schaeffer等人.NatureImmunology2，12;1183-1188(2001)))。變應(yīng)性哮喘的免疫學(xué)癥狀在Itk-/-小鼠中減弱了。響應(yīng)于變應(yīng)原OVA的攻擊，肺部炎癥、嗜曙紅細(xì)胞浸潤(rùn)和粘液產(chǎn)生在Itk-/-小鼠中急驟地減少了(Mueller等人，JournalofImmunology170:5056-5063(2003))。Itk也在特應(yīng)性皮炎中有牽連。據(jù)報(bào)道這種基因在來自中等和/或嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者的外周血液T-細(xì)胞中比在對(duì)照或輕微特應(yīng)性皮炎患者中被更加高度的表達(dá)(Matsumoto等人，InternationalarchivesofAllergyandImmunology129;327-340(2002))。響應(yīng)于TCR銜接，來自111卜/-小鼠的脾細(xì)胞所分泌的IL-2是由野生型動(dòng)物產(chǎn)生的IL-2的一半(Schaeffer等人，Science284;638-641(1999))，而小鼠中Itk與Rlk的聯(lián)合缺失引起TCR-誘導(dǎo)的應(yīng)答的極度抑制，包括細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN，的增殖與產(chǎn)生(Schaeffer等人.NatureImmunology2，12;1183-1188(2001);Schaeffer等人，Science284;638-641(1999))。在ltk/Rlk缺陷性T-細(xì)胞中發(fā)生TCR參與事件之后的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)送；肌醇三磷酸的產(chǎn)生、鈣的活動(dòng)、MAP激酶的活化和轉(zhuǎn)錄因子NFAT與AP-1的活化都減少了(Schaeffer等人，Science284;638-641(1999)，Schaeffer等人.NatureImmunology2，12，1183-1188(2001))。Tec家族激酶也是B-細(xì)胞發(fā)育和活化所必需的。Btk突變患者具有B-細(xì)胞發(fā)育的極度阻滯，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞的幾乎完全缺乏、Ig水平嚴(yán)重降低和回憶抗原的體液應(yīng)答的極度抑制(在Vihinen等人.FrontiersinBioscience5:d917-928中有評(píng)述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B-細(xì)胞的數(shù)量減少和IgM與IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失對(duì)由抗-IgM誘導(dǎo)的B-細(xì)胞增殖具有深刻的影響，抑制胸腺-獨(dú)立性II型抗原的免疫應(yīng)答(Ellmeier等人，JExpMed192:1611-1623(2000))。通過高親和性IgE受體(FcsRI)，Tec激酶也在肥大細(xì)胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大細(xì)胞中被表達(dá)，被FcsRI交叉偶聯(lián)所活化(Kawakami等人，JournalofImmunology;3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大細(xì)胞在FcsRI交叉偶聯(lián)之后，減少了脫粒，降低了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Kawakami等人.Journalofleukocytebiology65:286-290)。Btk缺陷也導(dǎo)致巨噬細(xì)胞效應(yīng)器功能的降低(Mukhopadhyay等人，JournalofImmunology;168，2914-2921(2002))。Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶的一個(gè)家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號(hào)發(fā)送中起到?jīng)Q定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳感與活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信號(hào)發(fā)送已經(jīng)在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，例如變態(tài)反應(yīng)、津喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，以及實(shí)體與血液惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK/STAT途徑的藥物干預(yù)已有評(píng)述[尸ra刀iMA1999，5，432-456;Seidel等人.，^7coge/e2000，19，2645-2656]。JAK1、JAK2和TYK2被普遍表達(dá)，而JAK3主要在造血細(xì)胞中被表達(dá)。JAK3排他性地結(jié)合公共細(xì)胞因子受體Y鏈(y。)，被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所活化。由IL-4和IL-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞增殖和存活事實(shí)上已經(jīng)顯示依賴于JAK3-與Y。-信號(hào)發(fā)送[Suzuki等人，A/ooc/2000，96，2172-2180]。敏感化肥大細(xì)胞的高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體的交叉偶聯(lián)引起促炎性介質(zhì)的釋放，包括大量作用于血管的細(xì)胞因子，導(dǎo)致急性變應(yīng)性或即時(shí)性(I型)過敏反應(yīng)[Gordon等人.，^,i/re1990，346，274—276&Galli，^g厶/1993，328，257—265]。JAK3在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞應(yīng)答中的決定性作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)得至!]多角定[Malaviya等人.，A/oc力e/z/.^/o;力j^.ies.Co邁歷i/".1999，257，807-813]。另外，通過抑制JAK3來預(yù)防由肥大細(xì)胞活化介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)、包括過敏性也有過報(bào)道[Malaviya等人.，/.S/o人CAe邁.1999274，27028-27038]。用JAK3抑制劑乾向肥大細(xì)胞體外調(diào)控肥大細(xì)胞脫粒，體內(nèi)預(yù)防IgE受體/抗原-介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)。最近有研究描述過成功的JAK3靶向，用于免疫抑制和同種移植物接受。該研究證明了在JAK3抑制劑給藥后水牛心臟同種移植物在WistarFurth接受者中的劑量-依賴性存活，表明了在移植物抗宿主疾病中調(diào)節(jié)不希望的免疫應(yīng)答的可能性[Kirken，7>3/^;/.戶roc.2001，33，3268-3270]。IL-4-介導(dǎo)的STAT-磷酸化已經(jīng)成為參與早期與晚期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的機(jī)理。RA滑膜與滑液中促炎性細(xì)胞因子的增量調(diào)節(jié)是該疾病所特有的。已經(jīng)證明，IL-4-介導(dǎo)的IL-4/STAT途徑活化是通過Janus激酶(JAK1&3)介導(dǎo)的，并且與IL-4有關(guān)的JAK激酶在RA滑膜中被表達(dá)[Muller-Ladner等人.，/.//zwh"/70人2000，164，3894-3901]。家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是一種致命性神經(jīng)變性疾病，影響大約10%的ALS患者。在用JAK3特異性抑制劑處理后，F(xiàn)ALS小鼠的存活率增加。這提示了JAK3在FALS中起作用[Trieu等人.，W0c力e瓜^/0/7力/&C(/ZM7W7.2000，267，22-25]。轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳感與活化(STAT)蛋白尤其受JAK家族激酶的活化。來自最近研究的結(jié)果提示了通過用特異性抑制劑靶向JAK家族激酶來干預(yù)JAK/STAT信號(hào)發(fā)送途徑的可能性，用于治療白血病[Sudbeck等人.Ca/ceries.1999，5,1569-1582]。JAK3特異性化合物抑制JAK3-表達(dá)性細(xì)胞系DAUDI、RAM0S、LC1;19、NALM-6、M0LT-3和HL-60的克隆生長(zhǎng)。在動(dòng)物模型中，TEL/JAK2融合蛋白誘導(dǎo)脊髓增殖和造血細(xì)胞系疾患，TEL/JAK2的引入導(dǎo)致STAT1、STAT3、STAT5的活化和細(xì)胞因子-依賴性生長(zhǎng)[Schwaller等人.，/.1998，17，5321-5333]。抑制JAK3和TYK2取消了STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制了蕈樣真菌病的細(xì)胞生長(zhǎng)，后者是皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤的一種形式。這些結(jié)果暗示了JAK家族激酶在存在于蕈樣真菌病的組成型活化JAK/STAT途徑中有牽連[Nielsen等人.，尸roc.5W.K&丄1997，94，6764-6769]。與之相似，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被證明在最初以LCK過度表達(dá)為特征的小鼠T-細(xì)胞淋巴瘤中被組成型活化，從而進(jìn)一步暗示了JAK/STAT在異常細(xì)胞生長(zhǎng)中有牽連[Yu等人.，/.力腿w20/.1997,159，5206-5210]。另外，IL-6-介導(dǎo)的STAT3活化被JAK抑制劑所阻滯，引起骨髓瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞程序死亡敏感化[Catlett-Falcone等人.，/邁腦/071999，10，105-115〗。因此，對(duì)于開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在巨大需求。確切而言，需要開發(fā)可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)和JAK家族蛋白激酶抑制劑的化合物，特別是鑒于目前可用于大多數(shù)與它們的活化有關(guān)的疾患的治療尚不充分。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為蛋白激酶的抑制劑是有效的。在某些實(shí)施方式中，這些化合物作為Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)和JAK家族蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物具有如本文所定義的通式I或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防多種疾病、疾患或病癥，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖性或過度增殖性疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病。這些組合物在預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集的方法中也是有用的。由本發(fā)明所提供的化合物也可用于生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究；和新的激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。發(fā)明詳細(xì)內(nèi)容1、本發(fā)窮^合參^一襲說努本發(fā)明涉及式I化合物(R，)x或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是可選被取代的五元環(huán)，選自x是0、1或2;每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是卣素、CN、冊(cè)2或UJl;R2獨(dú)立地選自L-R，X1、乂2和X3各自獨(dú)立地是CR1、N、S或0;R3、纊和R5各自獨(dú)立地是卣素、CN、N02或Vp-R，；每次出現(xiàn)的T、U或V獨(dú)立地是可選被取代的C卜6亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-0-、-CS-、-CO廣、-OCO-、-C0-、-C0C0-、-C0NR-、-NRC0-、-NRC0廣、-S02NR-、-NRS0廠、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRS02NR-、-S0-、-SO廣、-P0-、-PO廣或-POR-所代替；m、n和p各自獨(dú)立地是0或1;每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者可選被取代的d-J旨族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R，獨(dú)立地是氫或者可選被取代的Cw脂族基團(tuán)、具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系；或者R和R，、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R，與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)；其條件是至少一次出現(xiàn)的R3、R4、R5是Vp-R，，其中R，不是氫。為了避免疑問，GOx如果存在的話鍵合在環(huán)A的任意位置，被R2占據(jù)的位置除外。在一種實(shí)施方式中，a)如果n是0，那么R，不是H;b)如果環(huán)A是《~/~s，114是2-苯氧基苯基，那么W不是C00H或C0NHRX，其中r是正丙基、苯基、環(huán)己基、千基、-CH2CH2OH、-CH廣環(huán)丙基、-CH2CH2OCH3、3-吡咬基、4-羥基-環(huán)己基或-CH2-C三CH。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物不包括在W02004/078756A2第152-166頁上權(quán)利要求9中所列舉的化合物，引用在此作為參考。2、/A合錄和定乂本發(fā)明化合物包括如上一般性描述的那些，進(jìn)一步闡述為本文所公開的大類、小類和品種。除非另有指示，將適用以下定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,75thEd進(jìn)行識(shí)別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在"OrganicChemistry",ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999和"March'sAdvancedOrganicChemistry",5thEd.，Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.，JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上面概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。應(yīng)當(dāng)理解，措辭"可選被取代的"與措辭"取代或未取代的"是可互換使用的。一般而言，術(shù)語"取代"無論前面有無術(shù)語"可選"，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有指示，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每一位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定的"表示在受到用于它們制備、檢測(cè)、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時(shí)基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40°C或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。正如本文所述，所指定的原子數(shù)包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4個(gè)原子的基團(tuán)可能具有1、2、3或4個(gè)原子。本文所用的術(shù)語"脂族"或"脂族基團(tuán)"表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為"碳環(huán)"、"環(huán)脂族"或"環(huán)烷基")，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有l(wèi)-6個(gè)脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有l(wèi)-4個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，"環(huán)脂族"(或者"碳環(huán)"或"環(huán)烷基")表示單環(huán)C廣C8爛或二環(huán)C廣d2烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)是3-7元環(huán)。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。本文所用的術(shù)語"雜脂族"表示其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、直鏈或支鏈的、環(huán)狀或無環(huán)的，包括"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"基團(tuán)。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族"或"雜環(huán)的"表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實(shí)施方式中，"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"、"雜環(huán)脂族，，或"雜環(huán)的"基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。適合的雜環(huán)包括但不限于3-lH-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉代基、3-硫嗎啉代基、4-硫嗎啉代基、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫咪喚基、2-四氯哌漆基、3-四氬旅漆基、1-哌咬基、2-p底咬基、3-旅淀基、1-吡唑啉基、3-吡哇啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-蓉唑烷基、3-噢唑烷基、4-瘞唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并石克雜環(huán)戊烷、苯并二蓉烷和1，3-二氫-咪唑-2-酮。術(shù)語"雜原子"表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的術(shù)語"不飽和的"意味著該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。本文所用的術(shù)語"烷氧基"或"硫代烷基"表示如前文所定義的烷基通過氧("烷氧基")或硫("硫代烷基")原子與主體碳鏈連接。術(shù)語"卣代烷基"、"卣代烯基"和"卣代烷氧基"表示被一個(gè)或多個(gè)囟原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語"卣素"表示F、Cl、Br或I。單獨(dú)或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的術(shù)語"芳基"表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語"芳基"可以與術(shù)語"芳基環(huán)"互換使用。單獨(dú)或者作為更大部分"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基"的一部分使用的術(shù)語"雜芳基"表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每一環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語"雜芳基"可以與術(shù)語"雜芳基環(huán)，，或術(shù)語"雜芳族"互換使用。適合的雜芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-吹喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁哇基、N-p比咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡咬基、3-p比梵基、4-吡咬基、2-嘧淀基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠溱基)、2-噻唑基、4-噢唑基、5-塞唑基、四唑基(例如5-四哇基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-塞吩基、3-遙汾基、苯并吹喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-瘞二唑基、1，3，4-蓬二唑基、1，2，5-噻二唑基、噪呤基、吡噪基、1,3,5-三溱基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如l-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基一般選自卣素、-R°、-0R°、-SR°、1，2-亞曱二氧基、1，2-亞乙二氧基、可選被R。取代的苯基(Ph)、可選被R。取代的-0(Ph)、可選被r取代的-(CH》w(Ph)、可選被R。取代的-CH=CH(Ph)、-N02、-CN、-N(R°)2、-NR°C(0)R°、-NR°C(S)R°、-NR。C(0)N(R。)2、-NR。C(S)N(R。)2、-NR。C02R。、-NR。NR。C(0)R。、一NR。NR。C(0)N(R。)2、—NR°NR°C02R°、一C(O)C(O)R。、-C(0)CH2C(0)R°、—C02R°、-C(0)R°、一C(S)R。、-C(0)N(R。)2、—C(S)N(R°)2、-0C(0)N(R°)2、—0C(0)R°、-C(0)N(0R。)R。、—C(N0R。)R。、—S(0)2R°、-S(0)3R。、-S02N(R°)2、-S(O)R。、-NR。S02N(R°)2、-NR。S02R。、-N(0R°)R°、-C(=NH)-N(R°)2或-(CH》?！?露(0)R0，其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的r選自氫、可選被取代的C「C6脂族基團(tuán)、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph),或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R。與每一R?；鶊F(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。R。的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(Ch脂族基団)、N(Ch脂族基團(tuán))2、卣素、d—J旨族基團(tuán)、0H、O(Ch脂族基団)、N02、CN、C02H、C02(d-4脂族基團(tuán))、O(卣代Ch脂族基困)或面代Cw脂族基團(tuán),其中R。的每一上述Cw脂族基團(tuán)是未取代的。脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團(tuán)=0、=S、-NNHR'、=NN(R')2、-NNHC(O)R'、=NNHC02(烷基)、=NNHS02(烷基)或-NR',其中每一R'獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C「CJ旨族基團(tuán)。R'的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(Ch脂族基団)、N(Ch脂族基團(tuán))2、閨素、Ch脂族基団、0H、O(Ch脂族基団)、N02、CN、C02H、C02(Ch脂族基団)、O(卣代CH脂族基團(tuán))或卣代Ch脂族基団，其中R'的每一上述Cw脂族基團(tuán)是未取代的。非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基選自-r、-n(r)2、-c(o)r+、-co2r+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)R+、-S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(-NH)-N(R+)2或-NR+S02R+;其中R+是氫、可選被取代的d-CJ旨族基團(tuán)、可選被取代的苯基、可選被取代的-0(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)h(Ph)、可選被取代的-CH-CH(Ph)或者未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+與每一R+基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團(tuán)或苯基環(huán)上可選的取代基選自NH2、NH(Ch脂族基團(tuán))、N(C-,脂族基團(tuán))2、鹵素、Ch脂族基団、0H、O(Ch脂族基団)、N02、CN、C02H、C02(d-J旨族基團(tuán))、0(卣代d—4脂族基團(tuán))或卣代CH脂族基團(tuán)，其中R+的每一上述CH脂族基團(tuán)是未取代的。術(shù)語"亞烷基鏈"表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，并且具有兩個(gè)與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基單元可以可選地和獨(dú)立地被這樣一種基團(tuán)所代替，包括但不限于CO、C02、C0C0、C0NR、0C0NR、NRNR、NRNRCO、N腦、N跳、匿0NR、S0、S02、N跳、S02NR、NRS0廁、0、S或冊(cè)。本文所用的術(shù)語"保護(hù)基團(tuán)"表示用于暫時(shí)封閉多官能化合物中一個(gè)或多個(gè)所需反應(yīng)活性位置的成分。在某些實(shí)施方式中，保護(hù)基團(tuán)具有下列特征中的一個(gè)或多個(gè)或者優(yōu)選全部a)以良好的收率選擇性反應(yīng)，得到被保護(hù)的底物，它對(duì)發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)其他反應(yīng)活性位置的反應(yīng)而言是穩(wěn)定的；和b)以良好的收率被不攻擊所再生的官能團(tuán)的試劑所選擇性除去。示范性保護(hù)基團(tuán)參見Greene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",ThirdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。本文所用的術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"表示用于暫時(shí)封閉多官能化合物中一個(gè)或多個(gè)所需氮反應(yīng)性位置的成分。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)也具備上述特征，某些示范性氮保護(hù)基團(tuán)也參見Chapter7inGreene,T.W.，Wuts，P.Gin"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",ThirdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork:1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。如上所述，在有些實(shí)施方式中，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起構(gòu)成5—8-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3—8-元環(huán)烷基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R。(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如N(IT)2，其中出現(xiàn)的兩個(gè)R。與氮原子一起構(gòu)成p底啶-l-基、派"秦-l-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于不同原子，并且與這些原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如其中苯基被兩次出現(xiàn)的0R。取代，這兩次出現(xiàn)的R。與它們所鍵合的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán)將被領(lǐng)會(huì)的是，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R°(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起可以構(gòu)成多種其他環(huán)，并且上述詳細(xì)實(shí)例不打算是限制性的。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被"C-或"C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測(cè)定法中的分析工具或探針。3、^龍'^化合參的說辨本文實(shí)施方式的所有說明都可以應(yīng)用于式I、II、III、IV、V和VI化合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，f和R5各自獨(dú)立地是Vp-R，。在其他實(shí)施方式中，R3、114和R5之一是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元完全不飽和(即芳族)的單環(huán)或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的9-或10-元完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。在其他實(shí)施方式中，R3、W和W之一是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的d—J旨族基團(tuán)、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或疏的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。在其他實(shí)施方式中，W是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的Cw脂族基團(tuán)、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。在某些這些實(shí)施方式中，rs和rs是Vp-r，，其中p是0，R，是氬。在其他實(shí)施方式中，W是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的Ch脂族基團(tuán)或者可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R4是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元完全不飽和的單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，r是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)氮雜原子或者具有0-1個(gè)氮雜原子的6-元完全不飽和的單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的6-元飽和單環(huán)。在其他實(shí)施方式中，R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的Ch脂族基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，R，是Ch快基。在某些實(shí)施方式中，R，是-C三CH。在其他實(shí)施方式中，p是O。在其他實(shí)施方式中，p是l。在其他實(shí)施方式中，V是-NR-、-S-或-O-。在其他實(shí)施方式中，r3是Vp-R，，其中p是O且R，是氬。在其他實(shí)施方式中，R5是鹵素或Vp-R，，其中p是O且R，是氫或Ch脂族基。在其他實(shí)施方式中，這種Cw脂族基是Cw烷基。在其他實(shí)施方式中，環(huán)A是在某些這些實(shí)施方式中，X2是CR1。在其他實(shí)施方式中，環(huán)A是:(Ri)x(R"x'或Rj在其他實(shí)施方式中，環(huán)A是:在某些實(shí)施方式中，R)是ILR。在其他實(shí)施方式中，R'是UJ,其中m是0且R是H或CH3。在某些實(shí)施方式中，R2是TnR，，其中n是l。在其他實(shí)施方式中，R2是TnR，，其中n是O。在某些實(shí)施方式中，T是-NR-、-0-、-CO-、-CONR-或-NRCO-。在某些實(shí)施方式中，T是-NR-。在某些實(shí)施方式中，T是-O-。在某些這些實(shí)施方式中，R，是Cw脂族基。在其他這些實(shí)施方式中，R和R，都是H。在某些實(shí)施方式中，T是-NR-，R，是Ch脂族基。在某些這些實(shí)施方式中，R是Ch脂族基。在有些實(shí)施方式中，R和R，都是CH烷基。在某些實(shí)施方式中，T是Cw亞烷基鏈，其中該亞烷基鏈通過亞甲基單元與環(huán)A連接。在有些這些實(shí)施方式中，T是-(Cw烷基)NR-。在有些實(shí)施方式中，T是-CH2NR-。在有些這些實(shí)施方式中，R，是Ch脂族基。在其他實(shí)施方式中，T是Cw亞烷基鏈，其中O個(gè)亞曱基單元被本文公開的基團(tuán)所代替。在其他實(shí)施方式中，112是可選被取代的5-7元N-連接雜環(huán)基。在某些實(shí)施方式中，所述N-連接雜環(huán)基選自嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌溱基。在某些實(shí)施方式中，所述N-連接雜環(huán)基可選地和獨(dú)立地被0-4次出現(xiàn)的氨基、烷基氨基、二烷基氨基或Cw烷基取代。正如上文所一般描述的，另一種本發(fā)明化合物具有式II:或其藥學(xué)上可接受的鹽。"在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有式III:或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他實(shí)施方式中，該化合物具有式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他實(shí)施方式中，該化合物具有式V:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。在其他實(shí)施方式中，該化合物具有式VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽。將被領(lǐng)會(huì)的是，就式II-VI化合物而言，式II-VI化合物中的變量是如本文任意實(shí)施方式所定義的。正如上文所一般描述的，優(yōu)選的取代基和變量(例如R，基團(tuán))是如表1化合物所例證的。因此，式I化合物的代表性實(shí)例是如下表1和2所描繪的。表1:式I化合物的實(shí)例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>asf<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>制備中間體3。這種反應(yīng)適用于多種取代的氯乙酰氯，生成式3化合物。最后，按照步驟(b)環(huán)化中間體3,得到式5化合物。該反應(yīng)適用于多種式4取代的硫代酰胺。流程11試劑和條件:(a)Br2，CHC13，0°C至RT;(b)n-BuLi，THF，TsCl;(c)PdCl2(dppf)2，二嗜'烷，K0Ac，雙(頻哪醇代，pinacolato)二硼，18小時(shí)；(d)Pd(PPh3)4,Na2C03，DME，EtOH/H20，樣t波照射，120。C，2小時(shí)；(e)3NNaOH，MeOH。上述流程II顯示用于制備本發(fā)明化合物11的通用合成途徑，此時(shí)A、Ri至115和x是如本文所述的。溴化結(jié)構(gòu)式1化合物，繼之以用甲苯磺酰基保護(hù)中間體6,制備中間體7。按照流程II步驟(c)生成代硼酸酯8。利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將溴化物9用代硼酸酯衍生物8處理，實(shí)現(xiàn)聯(lián)芳基連接衍生物10的生成。該反應(yīng)適用于多種取代的芳基或雜芳基溴化物9。最后，按照流程II步驟(e)，在堿性條件中除去甲苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)，得到結(jié)構(gòu)式11化合物。流程III試劑和條件:(a)Br2，CHC13，0。C至RT;(b)n-BuLi，THF，TsCl;(c)Pd(PPh3)4，Na2C03，DME，EtOH/H20，微波照射，120。C，2小時(shí);(d)3NNaOH，MeOH。上述流程III顯示另一種用于制備本發(fā)明化合物11的通用合成途徑，此時(shí)A、l至Rs和x是如本文所述的。如上按照流程II制備中間體7。在這種情況下，利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下，將溴化物7用代硼酸衍生物12處理，實(shí)現(xiàn)聯(lián)芳連接衍生物10的生成。該反應(yīng)適用于多種取代的芳基或雜芳基代硼酸12。按照流程III步驟(d)，仍然在堿性條件中除去曱苯磺酰基保護(hù)基團(tuán)，得到結(jié)構(gòu)11化合物。流程IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>試劑和條件:(a)Lawesson氏試劑，甲苯，110°C，0/N;(b)EtOH，回流，0/N;(c)EtOH，INNaOH，12小時(shí);(d)EDC，HOBt，DMF，NHR'R，RT,0/N。上述流程IV顯示用于制備本發(fā)明化合物18的通用合成途徑，此時(shí)R、R，和R!至R5是如本文所述的。借助基本上與文獻(xiàn)所述相似的方法可以制備原料13:SchnellerandLuo/.Org.C力e邁.1980，4i"，4045?；衔?3與Lawesson氏試劑反應(yīng)，生成衍生物14。在(3-酮基酯15的存在下，化合物l4的環(huán)化作用得到中間體16。該反應(yīng)適用于多種(3-酮基酯l5。在堿性條件下酯16的脫保護(hù)之后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的偶聯(lián)步驟生成衍生物18。流程V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>試劑和條件:(a)n-BuLi，THF，PC1;(b)i)t-BuLi，Et20，-78。C，lh，ii)R'SSR';(c)脫保護(hù)條件。上述流程V顯示用于制備本發(fā)明化合物18的通用合成途徑，此時(shí)R，是如本文所述的。借助Mazeas，等人，Veferoc/c/es1999，J《1065所述方法可以制備原料19。按照流程V步驟(b),將用適合的保護(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)式19所得中間體20用適當(dāng)?shù)亩蚧颮，SSR，處理。吲哇21的脫保護(hù)之后，生成式22化合物。流程VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>試劑和條件:(a)R力H，NaOMe，CuBr，DMF，加熱，2.5小時(shí).上述流程VI顯示用于制備本發(fā)明化合物23的通用合成途徑，此時(shí)R，是如本文所述的。按照流程VI步驟(a),將原料19用適當(dāng)?shù)拇糝，0H處理。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>試劑和條件:(a)n-BuLi，THF，PC1;(b)NHITR，PdCl2(dppf)，Na()tBu，THF，加熱；或者HNITR，Cu，K2C03，硝基苯，加熱；(c)脫保護(hù)條件。上述流程VII顯示用于制備本發(fā)明化合物25的通用合成途徑，此時(shí)R和R，是如本文所述的。利用本領(lǐng)域熟知的Buchwald-Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)，在鈀催化劑的存在下，將用適合的保護(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)式19所得中間體20用胺RR，NH處理。這種交叉偶聯(lián)反應(yīng)也能這樣實(shí)現(xiàn)，利用本領(lǐng)域熟知的Ullmann反應(yīng)，在銅催化劑的存在下，將中間體20用胺RR，NH處理。這些反應(yīng)都適用于多種取代的胺。丐l唑24的脫保護(hù)之后，生成式25化合物。流程VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(d)28122930試劑和條件:(a)R4B(OH)2，Pd(PPh3)4，EtOH，H20,DME，100。C，0/N;(b)Br2，CHC13，0。C至RT;(c)n-BuLi，THF，TsCl;(d)Pd(PPh3)4，Na2C03，DME，EtOH/H20，微波照射，120°C，2小時(shí)；(e)3NNaOH，MeOH。上述流程VIII顯示用于制備本發(fā)明化合物30的通用合成途徑，此時(shí)A、R,至R4和x是如本文所述的。利用本領(lǐng)域熟知的Suzuki偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下，將結(jié)構(gòu)式19化合物用代硼酸衍生物RJ(0H)2處理。該反應(yīng)適用于多種取代的芳基或雜芳基代硼酸。溴化結(jié)構(gòu)式26化合物制備中間體27,繼之以用甲苯磺?；Ｗo(hù)中間體27。按照流程VIII步驟(d)實(shí)現(xiàn)另一種Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。最后按照流程VIII步驟(e)，在堿性條件中除去曱苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)，得到結(jié)構(gòu)式30化合物。流程IX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>試劑和條件:(a)n-BuLi，THF，PCI;(b)i)t-BuLi，Et20，-780C，lh，ii)R'CHO;(c)脫保護(hù)條件。上述流程IX顯示用于制備本發(fā)明化合物32的通用合成途徑，此時(shí)R，是如本文所述的。按照流程IX步驟(b)，將用適合的保護(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)式19所得中間體20用適當(dāng)?shù)娜㏑，CH0處理。-引唑31的脫保護(hù)之后，生成式32化合物。流程X(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>試劑和條件:(a)n-BuLi，THF，PC1;(b)i)t-BuLi，Et20,-78。C，lh，ii)R'CHJr;(c)脫保護(hù)條件.上述流程X顯示用于制備本發(fā)明化合物32的通用合成途徑，此時(shí)R，是如本文所述的。按照流程X步驟(b)，將用適合的保護(hù)基團(tuán)(P)保護(hù)式19所得中間體20用適當(dāng)?shù)腞，CH2Br處理。p引唑33的脫保護(hù)之后，生成式34化合物。流程XI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>試劑和條件:(a)CDI，DMF;(b)P2S5，吡咬。上述流程XI顯示用于制備本發(fā)明化合物38的通用合成途徑，此時(shí)112至R5是如本文所述的。借助基本上與文獻(xiàn)所述的方法可以制備原料35:Allegreti等人，尸roc.2003，7，209。按照流程XI步驟(a)，中間體35與胺36反應(yīng)。該反應(yīng)適用于多種胺36。在P2Ss的存在下，化合物37的環(huán)化作用得到衍生物38。流程XII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>試劑和條件:(a)A1C13，CH2C12，RT，16小時(shí)；(b)NH20H.HC1,EtOH加熱，1小時(shí)。上述流程XII顯示用于制備本發(fā)明化合物41的通用合成途徑，此時(shí)l至R5是如本文所述的。利用本領(lǐng)域熟知的Friedel-Craft酰化方法制備中間體40。這種反應(yīng)適用于多種取代的衍生物39，生成式40化合物。按照步驟(b),中間體40的環(huán)化作用得到式41化合物。盡管上文和本文描繪和描述了某些示范性實(shí)施方式，不過將被領(lǐng)會(huì)的是，借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般可用的方法，本發(fā)明化合物可以按照上文一般描述的方法、使用適當(dāng)?shù)脑霞右灾苽洹Ｒ虼?，在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物的方法，基本上如本文所述，確切而言如流程和實(shí)施例所述。5、^途，賴浙和發(fā)秀.'秀#丄甲凝愛^逸合參正如上文所討論的，本發(fā)明提供這樣的化合物，它們是蛋白激酶的抑制劑，因而這些化合物可用于治療疾病、疾患和病癥，包括但不限于自身免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種其他治療劑。也將被領(lǐng)會(huì)的是，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者在適當(dāng)?shù)那闆r下為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、S旨、這類酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對(duì)需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。"藥學(xué)上可接受的鹽"表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對(duì)接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語"其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物"意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在/.尸/s層ce"/c"5""'e/2ces，1977，"，卜19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-曱苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(Ch烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、4丐、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如卣化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,SixteenthEdition,E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤(rùn)滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。^合浙和秀夢(mèng)J:甲接^^逸合#村^途另一方面，提供治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Brax、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)需要的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量"是就治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，取決于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所釆用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語"患者，，表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對(duì)人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約lmg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯曱酸千基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以釆用的可接受的栽體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以釆用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。為了延長(zhǎng)本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)。化合物的吸收速率取決于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類栽體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚丙交酯-聚乙交酯，生成化合物的微嚢包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所釆用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤(rùn)濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤(rùn)土，和i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸4丐、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可以包含緩沖劑。劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢允俏鞍獾男问?，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。正如上文一般性描述的，本發(fā)明化合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或疾患或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在該疾病、病癥或疾患中有牽連。當(dāng)Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在特定疾病、病癥或疾患中有牽連時(shí)，該疾病、病癥或疾患也可以,皮稱為"Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病"或疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在該疾病狀態(tài)中有牽連。在本發(fā)明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細(xì)胞系中加以測(cè)定。體外測(cè)定法包括測(cè)定對(duì)活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測(cè)定法可定量測(cè)定抑制劑與Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶結(jié)合的能力。抑制劑的結(jié)合可以這樣測(cè)量，在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑，分離抑制劑/Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)復(fù)合物，再測(cè)定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量?；蛘撸种苿┑慕Y(jié)合可以這樣測(cè)定，在竟?fàn)帉?shí)驗(yàn)中，將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶一起溫育。本文所用的術(shù)語"可測(cè)量地抑制"表示在包含所述組合物和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的樣品與包含Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而沒有所述組合物存在的等同樣品之間Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性有可測(cè)量的改變。本文所用的術(shù)語"Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥"表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自身免疫性、炎性、增殖性與過度增殖性疾病和免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。例如，Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性氣道疾病，包括哮喘，例如支氣管、變應(yīng)性、內(nèi)因性、外因性與塵埃性哮喘，特別是慢性或頑固性哞喘(例如晚期嗜喘氣道反應(yīng)性過高)和支氣管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎癥為特征的那些病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性與特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性與假膜性鼻炎和瘰癘性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤?。晦r(nóng)民肺與相關(guān)疾??；纖維樣肺；和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括骨和關(guān)節(jié)的疾病，非限制性地包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(中的血管翳形成)、血清反應(yīng)陰性脊推關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和系統(tǒng)性硬化。Tec家族激酶-介導(dǎo)的病癥也包括皮膚的疾病和疾患，非限制性地包括牛皮褲、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕滲性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苫癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性與春季結(jié)膜炎。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括胃腸道的疾病和疾患，非限制性地包括腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)離腸胃的食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)，例如偏頭痛、鼻炎和濕瘆。Tec家族酪氛酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括其他組織的疾病與疾患和全身疾病，非限制性地包括多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏曱狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)、動(dòng)脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼掩。Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)之后；和慢性移植物抗宿主疾病。也將被領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會(huì)的是，所用療法可以對(duì)同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為"就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)?。例如，化療劑或其他抗增殖劑可以與本發(fā)明化合物相聯(lián)合治療增殖性疾病和癌癥。其他可以用于與本發(fā)明抗癌劑組合的療法或抗癌劑包括手術(shù)、放射療法(一些實(shí)例有y-照射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程療法和系統(tǒng)性放射性同位素，僅舉數(shù)例)、內(nèi)分泌療法、生物應(yīng)答改性劑(干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉數(shù)例)、高溫與冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐劑)和其他經(jīng)過批準(zhǔn)的化療藥，包括但不限于烷基化藥(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝產(chǎn)物(甲氨蝶呤)、噤呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-巰基噪呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體抑制劑(長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲)、無機(jī)離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、Gleevec、阿霉素、地塞米松和環(huán)磷酰胺。關(guān)于最新癌癥療法的更全面討論，參見http:〃www.nci.nih.gov/、FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物歹'J表http:〃www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和TheMerckManual,SeventeenthEd.1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。其他也可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合的藥物實(shí)例非限制性地包括阿爾茨海默式病的治療劑，例如人1:仕61@和￡《061011@;帕金森氏病的治療劑，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物，例如P-干擾素(例如人70116乂@和Rebif)、Copaxone⑧和米托蒽醌；哮喘的治療劑，例如沙丁胺醇和Singula";治療精神分裂癥的藥物，例如再普樂、維思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎劑，例如皮質(zhì)甾類、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)控與免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸嗎乙基麥考酚酯、干擾素、皮質(zhì)甾類、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MA0抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森劑；治療心血管疾病的藥物，例如|3-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療肝疾病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長(zhǎng)因子；和治療免疫缺陷性疾病的藥物，例如r"球蛋白。另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50%至100%。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、支架和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的栽體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的栽體。脈管支架例如已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。不過，使用斯坦特氏印?；蚱渌芍踩胙b置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險(xiǎn)。通過將該裝置預(yù)先涂覆包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以防止或減輕這些所不希望的效果。適合的涂料和制備涂覆的可植入裝置的一般方法描述在美國(guó)專利6，099，562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性，該方法包括對(duì)患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語"生物樣品，，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。在生物樣品中抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物學(xué)測(cè)定。具體實(shí)施方式合成實(shí)施例本文所用的NMR是核磁共振。HPLC是高效液相色謙。術(shù)語"Rt(min)"表示與化合物有關(guān)的HPLC保留時(shí)間，以分鐘計(jì)。除非另有指示，用于獲得所報(bào)道的保留時(shí)間的HPLC方法如下柱子Ace5C8,15cmx4.6mmid梯度0-100°/。乙腈+甲醇(50:50)(20mMTris磷酸鹽，pH7.0)流速1.5ml/min檢測(cè)225nm5-苯基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶將5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g,10.15mmo1)、苯基代硼酸d.24g，10.15鵬ol)和四(三苯膦)鈀(117mg，0.lOmmol)懸浮在乙醇(5ml)、水(6ml)和DME(22ml)中,加熱至100。C過夜。在真空中除去溶劑，反應(yīng)經(jīng)過柱色傳純化，用30%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(1.51g，77%)。MS(ES+)195,(ES)193.SH(CDC13)6.60(1H，s),7.36-7.43(2H,m),7力8(2H,d)'8.18(1H，s)，8.62(1H's)，10.39(1H，brs).實(shí)施例1實(shí)施例22-氯-1-(5-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮將5-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(20Qmg，1.Q3mmo1)和氯化鋁(412mg，3.09mmol)懸浮在無水DCM中，在室溫下攪拌l小時(shí)，滴加氯乙酰氯(98ial，1.24mmo1)，將所得琥珀色溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)用曱醇(5ml)淬滅，在室溫下攪拌2小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，得到橙色的油。使其在DCM與水之間分配。在真空中濃縮有機(jī)相，產(chǎn)物用二乙醚研制，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(188mg，67%)。MS(ES+)271,(ES，269.8H(CDC13)4.57(2H，s)，7.44(1H,t)，7.50(2H，t),7.70(2H，d)，8.23(1H，s),8.70(1H，s),8.91(1H,s),11.59(1H，brs).二乙基-[4-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-噻唑-2-基]-胺將2-氯-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(50mg，0.18mmo1)和1，1-二乙基硫脲(24mg，0.18mmo1)懸浮/溶解在乙醇(2ml)中，在120。C微波中加熱10分鐘。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過HPLC純化，用乙腈/水洗脫，得到標(biāo)題化合物，為奶油色固體(9.5mg，15%)。q)，6.61(1H,s)，7.38(1H,t),7.50(2H，t),7.69(2H,d),7.78(1H，s)，8.56-8.62(2H，m),8.94(1H,brs),實(shí)施例3MS(ES+)349，(ES-)347.5H(CDC13)1.31(6H，t)，3.59(4H:借助基本上類似于本文實(shí)施例3所述的方法制備多種其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表3中，包括HPLC、LC/MS(觀測(cè))和^NMR數(shù)據(jù)。表3:所選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>3-碘-5-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬將在環(huán)境溫度下攪拌著的5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡咬(2.96g，15.24mmo1，leq)的無水DMF(60ml)溶液用碘(7.74g，30.50mmo1，2eq)處理，然后加入氫氧化鉀(3.2Qg，57.14mmo1，3.75eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h，然后用硫代硫酸鈉水溶液與乙酸乙酯的混合物稀釋。分離有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，過濾，然后在真空中濃縮。然后將所得油溶于DCM/MeOH混合物，吸附到珪膠上。然后將產(chǎn)物干燥加載上柱，進(jìn)行硅膠色譜處理，使用乙酸乙酯(1):40-60石油醚(2)的混合物作為洗脫劑，得到3-碘-5-苯基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(1)(3.16g，65%)，為白色固體。1HNMR，(400Mhz，DMSO)7.34-7.41(1H，m),7.46-7.56(2H,m),7.70-7.80(3H，m),7.81-7.89(1H,m),8.53-8.60(1H，m),12.21(1H，brs).實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>3-碘-5-苯基-l-曱苯磺?；?lH-吡咯并[2，3-b]吡啶將在環(huán)境溫度下攪拌著的60%氫化鈉的礦物油懸浮液(79mg1.98mmol，1.2eq)的無水DMF(30ml)懸液用3-碘-5-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡咬(1)(530mg，1.66mmo1,1.Oeq)的DMF(5ml)溶液處理。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh，然后冷卻至0°C。然后加入對(duì)-曱苯磺酰氯(316mg，1.66mmo1，l.Oeq)的無水DMF(5ml)溶液，歷經(jīng)15h使反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后將反應(yīng)混合物用水與乙酸乙酯的混合物稀釋，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空中濃縮。所得油然后經(jīng)過硅膠色譜處理，使用乙酸乙酯(1):40-60石油醚(2)的混合物作為洗脫劑，得到3-碘-5-苯基-l-曱苯磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)(743mg，95%),為白色固體。mNMR(400Mhz,DMSO)2.37(3H，s)，7.39-7.56(5H，m),7.75(2H,d),7.91(1H,s)，8.05(2H，d)8.20(lH，s),8.71(1H,s).實(shí)施例65-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)-1-H-吡咯并[2，3-b]吡啶將3-碘-5-苯基-l-甲苯磺?；?lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)(150mg,0.32mmo1，leq)、四(三苯膦)4巴(0)(4mg，0.0035mmo1，0.Oleq)與1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基-2-代硼酸(67mg，0.32mmo1leq)的混合物置于^:波試管中。然后將混合物用DME(4ml)、EtOH(0.86ml)、水(l.14ml)和2N碳酸鈉水溶液(0.63ml)處理。將試管置于微波內(nèi)，在160。C下加熱40rain。使試管冷卻至室溫，用水/乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)疏酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到膠狀物。將該膠溶于DMSO，進(jìn)行反相色譜處理，使用ACN/水作為梯度洗脫劑，得到5-苯基-3-(lH-吡咯-2-基)-l-H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3)，為固體。1H麵R,(400Mhz，DMSO)6.10-6.16(1H,m),6.45-6.50(1H，m),6.78-6.84(1H,m),7.32-7.54(3H,m)，8.37-8.42(1H,m),8.52-8,58(1H,m)'11.05(1H,brs)，11.75(1H,brs).借助基本上與本文實(shí)施例6所述相似的方法制備多種其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表4中，包括HPLC、LC/MS(觀測(cè))和4NMR數(shù)據(jù)。表4:所選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>實(shí)施例7:ITK抑制作用測(cè)定法利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法篩選化合物抑制Itk的能力。測(cè)定是在25。C下、在30nMItk的存在下，在包含100mMHEPES(pH7.4)、10mMMgCl2、25mMNaCl、0.01%BSA與lmMDTT的緩沖液中進(jìn)行的。最終底物濃度為15^M[丫-"P]ATP(400pCi"PATP/pmolATP，AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals)和2-肽(SAM68蛋白△332-443)。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50itil儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的1.5plDMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于15inM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMS0濃度1.5。/。)。將平板在"。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入50jul[y-"P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度15pM)。10分鐘后加入50jlUTCA/ATP混合物(20%TCA，0.4mMATP)終止反應(yīng)。將UnifilterGF/C96孑L平板(PerkinElmerLifeSciences,Catno.6005174)用50plMilliQ水預(yù)處理，然后加入全部反應(yīng)混合物(150nl)。將平板用200|ulMilliq水洗滌，繼之以200|li1TCA/ATP混合物(5。/。TCA，lmMATP)。這種洗滌循環(huán)重復(fù)另外2次。干燥后，向小孑L力口入30plOptiphase'SuperMix，'液體閃爍，鳥尾酒試劑(PerkinElmer),然后進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。禾'用Prism軟4牛包(GraphPadPrismversion3.0aforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算IC5。數(shù)據(jù)。測(cè)定是在20mMMOPS(pH7.0)、lOraMMgCl2、0.1%BSA與ImMDTT的混合物中進(jìn)行的。最終底物濃度為7.5jnM[y-"P]ATP(400mCi33PATP/mmolATP，AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals)和3pM肽(SAM68蛋白D332-443)。測(cè)定是在25。C下、在50nMItk的存在下進(jìn)行的。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50pl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2^1DMS0儲(chǔ)備溶液(通常開始于50pM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMSO濃度2%)。將平板在25。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入50nl[y-"P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度7.5pM)。10分鐘后加入lOOmL0.2M磷酸+0.01%吐溫20終止反應(yīng)。將multiscreen磷酸纖維素96孑L過濾平板(Mi11ipore，Catno.MAPHN0B50)用100|iL0.2M磷酸+0.01%吐溫20預(yù)處理，然后加入170mL終止測(cè)定混合物。將平板用4x200pL0.2M磷酸+0.01%吐溫20洗'滌。千燥后，向小孑L力口入30|aLOptiphase'SuperMix，、液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer)，然后進(jìn)行閃爍計(jì)數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh:GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。實(shí)施例8:ITK抑制作用測(cè)定法(AlphaScreenTM)在VertexPharmaceuticals利用AlphaScreenTM砩酸酪氨酸測(cè)定法篩選化合物抑制Itk的能力。測(cè)定是在20mMMOPS(pH7.0)、10mMMgCl2、0.r/。BSA與lmMDTT的混合物中進(jìn)行的。測(cè)定中的最終底物濃度為100|uMATP(SigmaChemicals)和2jiM肽(生物素基化SAM68△332-443)。測(cè)定是在25。C下、在Itk(30nM)的存在下進(jìn)行的。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將25^1儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的IjliIDMSO(通常開始于15iuM的最終濃度)，一式兩份(最終DMSO濃度2%)。將平板在25°C下預(yù)溫育10分鐘，加入25^1ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度100nM)。在用ATP引發(fā)之前，向含有測(cè)定儲(chǔ)備緩沖液和DMSO的對(duì)照小孔加入5pl500mMEDTA，測(cè)定背景計(jì)數(shù)。30分鐘后稀釋225倍反應(yīng)混合物至含有50mMEDTA的MOPS緩沖液(20mMMOPS(pH7.0)，IraMDTT，10mMMgCh，0.1%BSA)，使生物素-SAM68的最終濃度為9nM。按照廠商指導(dǎo)制備AlphaScreenTM試劑(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P—Tyr—lOO)測(cè)定試劑盒，PerkinElmercataloguenumber67606200。在柔和光照下，將20plAlphaScreenTM試劑置于白色半?yún)^(qū)96孔平板(CorningInc.-COSTAR3693)每孔中，含有30pl終止的稀釋的激酶反應(yīng)物。將平板在暗處溫育60分鐘，然后在FusionAlpha平板讀數(shù)器(PerkinElmer)上讀取。除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia,USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。一般而言，本發(fā)明化合物、包括表1和表2化合物就ITK的抑制而言是有效的。實(shí)施例9:ITK抑制作用測(cè)定法(UV)利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測(cè)定法篩選化合物抑制Itk的能力(Fox等人.，ProteinSci.，(1998)7,2249)。測(cè)定是在20mMMOPS(pH7.0)、10mMMgCl2、0.1%BSA、lraMDTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300|uMNADH、30pg/ml丙酮酸激酶與lOjug/ml乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測(cè)定中的最終底物濃度為IOOjiMATP(SigmaChemicals)和3pM肽(生物素基化SAM68A332-443)。測(cè)定是在25。C下、在lOOnMItk的存在下進(jìn)行的。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60jLi1儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2jli1DMS0(通常開始于15juM的最終濃度)。將平板在25。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入5plATP引發(fā)反應(yīng)。利用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測(cè)定10分鐘的4刀始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從非線性回歸分析計(jì)算ICs。和Ki數(shù)據(jù)。一般而言，本發(fā)明化合物、包括表1和表2化合物就ITK的抑制而言是有效的。實(shí)施例10:BTK抑制作用測(cè)定法在VertexPharmaceuticals利用放射性磷酸鹽結(jié)合測(cè)定法篩選化合物抑制Btk的能力。測(cè)定是在lOOmMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、0.01%BSA與ImMDTT的混合物中進(jìn)行的。測(cè)定中的最終底物濃度為lOOpMATP(SigmaChemicals)和5|iM肽(SAM68△332-443)。測(cè)定是在25。C下、在Btk(25nM)和[y-"P]ATP(100fiCi33PATP/jimolATP，AmershamPharmaciaBiotech,Amersham，UK)的存在下進(jìn)行的。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，SAM68和有關(guān)供試化合物除外。將75nl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的1.5^1DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于15^iM的最終濃度)，一式兩份(最終DMSO濃度1.5%)。將平板在25。C下預(yù)溫育15分鐘，加入25^1SAM68引發(fā)反應(yīng)(最終濃度5^iM)。在用SAM68引發(fā)之前，向含有測(cè)定儲(chǔ)備緩沖液和DMS0的對(duì)照小孔加入50fiL20%TCA+0.4mMATP，測(cè)定背景計(jì)數(shù)。60分鐘后加入50pl20%TCA+0.4mMATP，終止反應(yīng)。在加入全部反應(yīng)混合物(150pL)之前，將UnifilterGF/C96孔平板(PerkinElmerLifeSciences,Catno.6005174)用50pLMilliQ水預(yù)處理。將平板用200|iLMilliQ水、繼之以200pL5%TCA+ImMATP洗滌。水/TCA洗滌循環(huán)重復(fù)另外2次。干燥后，向小孔加入30nLOptiphase'SuperMix，液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer),然后閃爍計(jì)數(shù)(1450MicrobetaLiquidScintillationCounter,Wallac)。除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OaforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。在VertexPharmaceuticals利用AlphaScreen篩選4匕合物4卬制Btk的能力。測(cè)定是在20mMMOPS(pH7.0)、lOraMMgCl2、0.1%BSA與ImMDTT的混合物中進(jìn)行的。測(cè)定中的最終底物濃度為50jiMATP(SigmaChemicals)和2iuM肽(生物素基化SAM68A332-443)。測(cè)定是在25。C下、在BtK(25nM)的存在下進(jìn)行的。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，生物素-SAM68和有關(guān)供試化合物除外。將37.5jnl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的lplDMS0(通常開始于15jLiM的最終濃度)，一式兩份(最終DMS0濃度2%)。將平板在25°C下預(yù)溫育15分鐘，加入12.5jul生物素-SAM68引發(fā)反應(yīng)(最終濃度2^iM)。在用生物素-SAM68引發(fā)之前，向含有測(cè)定儲(chǔ)備緩沖液和DMS0的對(duì)照小孔加入5^1500mMEDTA，測(cè)定背景計(jì)數(shù)。30分鐘后稀釋225倍反應(yīng)混合物至含有50mMEDTA的M0PS緩沖液(20mMMOPS(pH7.0)，lmMDTT，lOmMMgCl2，0.1%BSA)，^f吏生物素-SAM68的最終濃度為9nM。按照廠商指導(dǎo)制備AlphaScreenTM試劑(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P—Tyr—100)測(cè)定試劑盒，PerkinElmercataloguenumber6760620C)。在柔和光照下，將20plAlphaScreenTM試劑置于白色半?yún)^(qū)96孔平板(CorningInc.-C0STAR3693)每孔中，含有30jil終止的稀釋的激酶反應(yīng)物。將平板在暗處溫育60分鐘，然后在FusionAlpha平板讀數(shù)器(PerkinElmer)上讀取。除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware，SanDiegoCalifornia,USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。一般而言，本發(fā)明化合物、包括表1和表2化合物就Btk的抑制而言是有效的。實(shí)施例11:RLK抑制作用測(cè)定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測(cè)定法篩選化合物抑制Rlk的能力(Fox等人.，尸ro&2'/2，(1998)7，2249)。測(cè)定是在20mMMOPS(pH7.0)、10mMMgCl2、0.1%BSA與lmMDTT的混合物中進(jìn)行的。測(cè)定中的最終底物、濃度為lOO)iMATP(SigmaChemicals)和10iLiM肽(PolyGlu:Tyr4:1)。測(cè)定是在30。C下、在40nMRlk的存在下進(jìn)行的。偶聯(lián)酶系統(tǒng)組分的最終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、30(^MMDH、30)iig/ml丙酮酸激酶和lOpg/ml乳酸脫氫酶。制備測(cè)定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60^1儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2^1DMSO(通常開始于7.5pM的最終濃度)。將平板在30。C下預(yù)溫育IO分鐘，加入5plATP引發(fā)反應(yīng)。利用MolecularDevicesSpectraMaxPlus平板讀數(shù)器測(cè)定10分鐘的凈刀始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPadPrismversion3.OcxforMacintosh,GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia,USA),從非線性回歸分析計(jì)算ICs。和Ki數(shù)據(jù)。一般而言，本發(fā)明化合物、包括表1和表2化合物就RLK的抑制而言是有效的。實(shí)施例12:JAK3抑制作用測(cè)定法利用下示測(cè)定法針對(duì)其抑制JAK的能力篩選化合物。反應(yīng)是在激酶緩沖液中進(jìn)行的，其中含有10OmMHEPES(pH7.4)、lmMDTT、lOmMMgCl2、25mMNaCl和0.01%BSA。測(cè)定中的底物濃度為5pMATP(200nCi/薩o1ATP)和ljuMpoly(Glu)Jyr。反應(yīng)是在25°C和InMJAK3下進(jìn)行的。向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5^1候選JAK3抑制劑以及50pl激酶緩沖液，其中含有2pMpoly(Glu)4Tyr和10pMATP。然后混合之，加入含有2nMJAK3酶的5(^1激酶緩沖液開始反應(yīng)。在室溫(25°C)下20分鐘后，用也含有0.4mMATP的50)il20%三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。然后利用TomTek細(xì)胞收獲器將每孔全部?jī)?nèi)容物轉(zhuǎn)移至96孔玻璃纖維過濾平板。洗滌后，加入60nl閃爍流體，在PerkinElmerTopCount上檢測(cè)"P的結(jié)合。一般而言，本發(fā)明化合物、包括表1和表2化合物就JAK(例如JAK-3)的抑制而言是有效的。權(quán)利要求1.式I化合物id="icf0001"file="A2005800259620002C1.gif"wi="41"he="55"top="28"left="92"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是可選被取代的五元環(huán)，選自id="icf0002"file="A2005800259620002C2.gif"wi="105"he="17"top="113"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>x是0、1或2；每次出現(xiàn)的R1獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或UmR；R2獨(dú)立地選自Tn-R’；X1、X2和X3各自獨(dú)立地是CR1、N、S或O；R3、R4和R5各自獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或Vp-R’；每次出現(xiàn)的T、U或V獨(dú)立地是可選被取代的C1-6亞烷基鏈，其中該鏈的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-或-POR-所代替；m、n和p各自獨(dú)立地是0或1；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R’獨(dú)立地是氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或者具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系；或者R和R’、兩次出現(xiàn)的R或兩次出現(xiàn)的R’與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)；其條件是至少一次出現(xiàn)的R3、R4、R5是Vp-R’，其中R’不是氫；如果n是0，那么R’不是H；如果環(huán)A是id="icf0003"file="A2005800259620003C1.gif"wi="26"he="9"top="99"left="60"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R4是2-苯氧基苯基，那么R2不是COOH或CONHRx，其中Rx是正丙基、苯基、環(huán)己基、芐基、-CH2CH2OH、-CH2-環(huán)丙基、-CH2CH2OCH3、3-吡啶基、4-羥基-環(huán)己基或-CH2-C≡CH。2、權(quán)利要求l的化合物，其中R3、114和r之一是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元完全不飽和的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或疏的雜原子的9-或10-元完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。3、權(quán)利要求l的化合物，其中R3、R4和R5之一是Vp-R，，其中R，是可選被取代的Cw脂族基團(tuán)、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或^5克的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。4、權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，其中r是Vp-R，，其中R，是可選被取代的Ch脂族基団、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。5、權(quán)利要求4的化合物，其中R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的Cw脂族基團(tuán)或者可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。6、權(quán)利要求5的化合物，其中r是Vp-R，，并且R，是CsCH。7、權(quán)利要求5的化合物，其中R4是Vp-R，，并且R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。8、權(quán)利要求7的化合物，其中W是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6-元完全不飽和的單環(huán)。9、權(quán)利要求8的化合物，其中R4是Vp-R，，并且R，是可選被取代的具有0—3個(gè)氮雜原子的6-元完全不飽和的單環(huán)。10、權(quán)利要求9的化合物，其中該6-元完全不飽和的單環(huán)具有0-1個(gè)氮雜原子。11、權(quán)利要求7的化合物，其中l(wèi)T是Vp-R，，并且R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和單環(huán)。12、權(quán)利要求ll的化合物，其中R4是Vp-R，，并且R，是可選被取代的具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的6-元飽和單環(huán)。13、權(quán)利要求l-12任意一項(xiàng)的化合物，其中p是O。14、權(quán)利要求1-12任意一項(xiàng)的化合物，其中p是l。15、權(quán)利要求14的化合物，其中V是-NR-、-S-或-O-16、權(quán)利要求1-15任意一項(xiàng)的化合物，其中R3是Vp-R，，其中p是0且R，是氫。17、權(quán)利要求1-16任意一項(xiàng)的化合物，其中115是卣素或Vp-R，，其中p是O且R，是氫或Ch脂族基。18、權(quán)利要求17的化合物，其中R5是卣素或Vp-R，，其中p是O且R，是氫或Cw烷基。19、權(quán)利要求1-18任意一項(xiàng)的化合物，其中環(huán)A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>20、權(quán)利要求19的化合物，其中X2是CR1。21、權(quán)利要求19的化合物，其中環(huán)A是22、權(quán)利要求21的化合物，其中環(huán)A是:23、權(quán)利要求1-22任意一項(xiàng)的化合物，其中R'是IU。24、權(quán)利要求l-23任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是"LR，，其中n是1。25、權(quán)利要求24的化合物，其中T是-NR-、-0-、-CO-、-C0NR-或-NRC0-。26、權(quán)利要求l-23任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是LR，，其中n是0。27、權(quán)利要求l的化合物，選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>VVI或其藥學(xué)上可接受的鹽,28.權(quán)利要求27的化合物，選自下式或其藥學(xué)上可接受的鹽,或ill29.權(quán)利要求27-28任意一項(xiàng)的化合物，其中W是IU，其中m是O且R是H或CH3。30.權(quán)利要求27-29任意一項(xiàng)的化合物，其中f是LR，，其中n是l31.權(quán)利要求30的化合物，其中T是-NR-、-0-、-C0-、-CONR-或-NRCO—。32、權(quán)利要求31的化合物，其中T是-NR-。33、權(quán)利要求32的化合物，其中R和R，都是d-J旨族基。34、權(quán)利要求27-29任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是TJT，其中n是0。35、權(quán)利要求34的化合物，其中R，是可選被取代的N-連接雜環(huán)基，選自嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基和哌溱基。36、權(quán)利要求27-35任意一項(xiàng)的化合物，其中114和115各自獨(dú)立地是VR，。37、權(quán)利要求36的化合物，其中R'是Vp-R，且R，是CsCH。38、權(quán)利要求27-35任意一項(xiàng)的化合物，其中R3、114和W之一是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元完全不飽和(即芳族)的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或^L的雜原子的9-或10-元完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。39、權(quán)利要求27-35任意一項(xiàng)的化合物，其中R3、114和f之一是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的d-J旨族基團(tuán)、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系。40、權(quán)利要求39的化合物，其中R4是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的d-J旨族基團(tuán)、可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或疏的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，或者可選被取代的具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系；R'和Rs是Vp-R，，其中p是0且R，是氫。41、權(quán)利要求40的化合物，其中R4是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的Cw脂族基團(tuán)或者可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。42、權(quán)利要求41的化合物，其中114是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)。43、權(quán)利要求42的化合物，其中R4是Vp-R，，其中R，獨(dú)立地是可選被取代的具有Q-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或疏的雜原子的5-6-元完全不飽和的單環(huán)。44、權(quán)利要求43的化合物，其中R4是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)氮雜原子的6-元完全不飽和的單環(huán)。45、權(quán)利要求44的化合物，其中該6-元完全不飽和的單環(huán)具有0—1個(gè)氮雜原子。46、權(quán)利要求42的化合物，其中114是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8-元飽和單環(huán)。47、權(quán)利要求46的化合物，其中W是Vp-R，，其中R，是可選被取代的具有0-2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的6-元飽和單環(huán)。48、權(quán)利要求27-47任意一項(xiàng)的化合物，其中p是l。49、權(quán)利要求48的化合物，其中V是-NR-、-S-或-O-。50、權(quán)利要求27-47任意一項(xiàng)的化合物，其中p是0。51、權(quán)利要求27、29-50任意一項(xiàng)的化合物，其中f是Vp-R，，其中p是0，R，是氫。52、權(quán)利要求27-51任意一項(xiàng)的化合物，其中115是面素或Vp-R，，其中P是O，R，是氫或Ch脂族基。53、權(quán)利要求52的化合物，其中115是閨素或Vp-R，，其中p是O且R，是氫或Cw烷基。54、權(quán)利要求l的化合物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>55、組合物，包含權(quán)利要求1-54任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。56、權(quán)利要求55的組合物，進(jìn)一步包含另外的治療劑，選自治療自身免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、包括移植器官或組織排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的藥物。57、在(a)患者或(b)生物樣品中抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，該方法包括對(duì)所述患者給予或者使所述生物樣品接觸根據(jù)權(quán)利要求1-54任意一項(xiàng)的化合物。58、治療疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，所述疾病或病癥選自自身免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病，該方法包括對(duì)需要的患者給予包含根據(jù)權(quán)利要求l-54任意一項(xiàng)的化合物的組合物。59、權(quán)利要求58的方法，包括對(duì)所述患者給予另外治療劑的附加步驟，所述另外的治療劑選自治療自身免疫、炎性、增殖或過度增殖疾病或者免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、包括移植器官或組織排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的藥物，其中所述另外的治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)?；所述另外的治療劑與所述組合物一起以單一劑型給藥或者作為多劑型的一部分與所述組合物分開給藥。60、權(quán)利要求58或權(quán)利要求59的方法，其中該疾病或疾患是哮喘、急性鼻炎、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節(jié)性鼻炎、肉樣瘤病、農(nóng)民肺、纖維樣肺、自發(fā)性間質(zhì)性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊推關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊推炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征、系統(tǒng)性硬化、牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕滲性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、皮血管炎、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅皮病、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性春季結(jié)膜炎、腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼癡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏曱狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如在腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)之后；和慢性移植物抗宿主疾病。全文摘要本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的吡咯并[2，3-b]吡啶化合物。本發(fā)明也提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病、病癥或疾患的方法。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法。文檔編號(hào)C07D471/00GK101228160SQ200580025962公開日2008年7月23日申請(qǐng)日期2005年6月29日優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日發(fā)明者F·皮耶拉爾,F·馬塞,G·布倫奇利,J-M·希門尼斯,M·莫蒂莫爾,R·肯格特爾申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司