專利名稱：利用氣體鼓泡進(jìn)行的醛糖內(nèi)酯、醛糖二酸內(nèi)酯和醛糖二酸雙內(nèi)酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯或其鹽生成內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法。該方法包括在溶劑混合物中，脫水環(huán)化含有5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物的反應(yīng)混合物，和通過氣體鼓泡除去水。
背景技術(shù)：
基本來源于可再生碳水化合物資源的內(nèi)酯和雙內(nèi)酯是高度官能化的單體，它們可以用作合成中間體、手性原料、酶抑制劑和聚合物合成單體。
醛糖二酸和醛糖酸是醛糖碳水化合物的氧化衍生物。當(dāng)僅僅醛糖的醛基得到氧化時(shí)，醛糖酸得到形成。如果醛糖的醛基和末端醇都得到氧化，那么醛糖二酸得到形成。其內(nèi)酯和雙內(nèi)酯可以由這些酸經(jīng)脫水環(huán)化形成，所述反應(yīng)一般在真空下通過加熱母體醛糖酸或者醛糖二酸進(jìn)行(Hirasaka，Y.；Umemoto，K.Chem.Pharm.Bull.1965，13，325-329)。近期出版物和專利表明該工藝已經(jīng)多年沒有得到改進(jìn)了(U.S.專利No.6,049,004)。即使在真空下進(jìn)行加熱，向期望內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化也通常是不完全的(Conchie，J.；Hay，A.J.；Strachan，I.；Levvy，G.A.Biochem.J.1967，102，929-941)，需要通過重結(jié)晶(Isbell，H.S.；Frush，H.L.Bur.Standards J.Research 1933，11，649-664)或者柱色譜對(duì)期望的內(nèi)酯進(jìn)行純化。此外，在真空下進(jìn)行的加熱通常會(huì)由于熱分解而產(chǎn)生雜質(zhì)。
Hashimoto等人(Hashimoto，K.等人，Makromol.Chem.，RapidCommun.1990，11，393-396)公開了通過在二氧六環(huán)中對(duì)葡糖二酸重復(fù)進(jìn)行冷凍干燥而進(jìn)行的D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯的合成。
Berends和Konings公開了使用1-丁醇以通過共沸除去水合成醛糖內(nèi)酯的方法(Berends，W.；Konings，J.Rec.Trav.Chim.1955，74，1365-1370)，但是該方法受形成丁酯副產(chǎn)品的困擾。雖然已知的方法可能適用于形成數(shù)克至數(shù)十克的物質(zhì)，但是對(duì)于制備數(shù)十至數(shù)千磅的物質(zhì)而言，這些方法是不切實(shí)用的。非溶劑方法所需要的高真空、長停留時(shí)間和高基質(zhì)表面積都是大規(guī)模實(shí)施這些方法的障礙。
由此，需要相對(duì)于先前報(bào)道方法，可以以較大規(guī)模實(shí)施并且還可以形成少量降解副產(chǎn)品的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，該方法包括脫水環(huán)化含有5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物的反應(yīng)混合物，其中所述反應(yīng)混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～約100體積％的水，并且其中通過氣體鼓泡將水除去。優(yōu)選所述氣體為惰性氣體?，F(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，有賴于脫水環(huán)化的本發(fā)明方法可以在含水介質(zhì)中進(jìn)行，并且水的除去可以通過氣體鼓泡得到實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的一方面為制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，包括a)提供反應(yīng)混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸和5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯的化合物；b)任選加熱上述反應(yīng)混合物；c)通過減壓從反應(yīng)混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調(diào)節(jié)至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在進(jìn)行加熱和任選進(jìn)行攪拌的同時(shí)，通過使惰性氣體流通過該基本上不含非水溶劑的混合物，對(duì)基本上不含非水溶劑的混合物進(jìn)行鼓泡。
在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯或者醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應(yīng)醛糖內(nèi)酯的平衡混合物。在一些實(shí)施方案中，所述醛糖二酸為葡糖二酸。在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸為葡糖酸。
在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯含有一個(gè)或者多個(gè)受保護(hù)的羥基。所述羥基可以被保護(hù)為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
在一些實(shí)施方案中，所述5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯為其光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。所述反應(yīng)混合物還可以含有具有平面對(duì)稱性的醛糖二酸，并且由此其僅僅以內(nèi)消旋構(gòu)型存在。
在一些實(shí)施方案中，所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯由相應(yīng)的I族、II族或者銨鹽或者其混合物在原位通過酸化形成。所述鹽可以為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽，和所述酸可以為硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽離子交換樹脂。任選可以將醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯原位形成期間形成的任何沉淀除去。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，其中在反應(yīng)混合物中對(duì)5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸或者5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯或者其混合物進(jìn)行脫水環(huán)化，其中所述反應(yīng)混合物包括溶劑混合物和約10～90重量％的固體，其中所述溶劑混合物含有約5～100體積％的水，和其中通過氣體鼓泡將水除去。
所述溶劑混合物可以含有約10～約90％的水和至少一種非水溶劑。所述非水溶劑可以通過減壓從溶劑混合物中得到除去。所述溶劑混合物可以含有，例如丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，所述溶劑混合物含有丙酮和基于溶劑混合物的總體積為約10～約50體積％的水。
所述反應(yīng)混合物可以包括，例如葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸、來蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸(mannaric)、半乳糖二酸、艾杜糖二酸(idaric)、阿洛糖二酸(allaric)、阿卓糖二酸(altraric)、核糖二酸(ribaric)、木質(zhì)二酸(xylaric)或者阿拉伯糖二酸(arabinaric)。
在此使用的醛糖二酸為醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基和醇基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化成了羧酸。醛糖二酸的實(shí)例為由葡萄糖衍生得到的醛糖二酸，葡糖二酸HOOC-(CHOH)4-COOH。任何可以形成內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的醛糖二酸都適用于本發(fā)明，如下所述。所述醛糖二酸可以為任何光學(xué)異構(gòu)形式。醛糖二酸原料包括但不限于葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、塔羅糖二酸、核糖二酸、木質(zhì)二酸和阿拉伯糖二酸(＝來蘇糖二酸)。優(yōu)選為5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸；更優(yōu)選為葡糖二酸；最優(yōu)選為D-葡糖二酸。
可以形成兩個(gè)順式-稠合五元內(nèi)酯(γ-內(nèi)酯)的六碳醛糖二酸可以形成兩個(gè)順式-稠合五元內(nèi)酯，并且由此會(huì)產(chǎn)生雙內(nèi)酯產(chǎn)品。其它六碳醛糖二酸和五碳醛糖二酸形成單內(nèi)酯作為它們的最終內(nèi)酯化產(chǎn)品。
當(dāng)對(duì)六碳和五碳醛糖二酸進(jìn)行脫水內(nèi)酯化時(shí)，下圖表示了它們所形成的最終產(chǎn)品。在原料為旋光活性的情形中，僅僅繪制了一種光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，另一種光學(xué)異構(gòu)原料將形成光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品(例如，L-甘露糖二酸將得到L-甘露糖二酸-1，4:6，3-內(nèi)酯)，和立體異構(gòu)體的混合物(包括外消旋物)將形成相應(yīng)的立體異構(gòu)產(chǎn)品的混合物。還應(yīng)當(dāng)理解，可以將醛糖二酸的多種鹽在原位轉(zhuǎn)化為其游離酸，然后對(duì)其進(jìn)行內(nèi)酯化。
D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯) D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯
D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯 半乳糖二酸-6，3-內(nèi)酯 阿洛糖二酸-6，3-內(nèi)酯 D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯) D-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝D-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯) 核糖二酸-5，2-內(nèi)酯
D-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-來蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯) 木質(zhì)二酸-5，2-內(nèi)酯 D-來蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯)因?yàn)榉肿釉趦啥硕季哂恤然?，因此可以從任意一端?duì)其進(jìn)行編號(hào)(例如，D-葡糖二酸具有與L-葡糖二酸相同的絕對(duì)結(jié)構(gòu)，和D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯具有與D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯相同的絕對(duì)結(jié)構(gòu))。
D-葡糖二酸(CAS Reg.No.87-73-0，＝L-葡糖二酸)形成D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.826-91-5，＝L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯)。L-葡糖二酸(CAS Reg.No.5627-26-9，＝D-葡糖二酸)形成L-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(＝D-葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯)。
D-甘露糖二酸(CAS Reg.No.22076-54-60)形成D-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.2900-01-8)。L-甘露糖二酸形成L-甘露糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯(CAS Reg.No.214038-58-1，不過該CAS登記號(hào)不正確地被命名為L-甘露糖酸二-γ-內(nèi)酯)。
D-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.33012-63-4)形成D-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯。L-艾杜糖二酸(CAS Reg.No.80876-58-0)形成L-艾杜糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯。
半乳糖二酸(CAS Reg.No.526-99-8，內(nèi)消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-半乳糖二酸-6，3-雙內(nèi)酯(＝DL-半乳糖二酸-1，4-雙內(nèi)酯)。
阿洛糖二酸(CAS Reg.No.527-00-4，內(nèi)消旋化合物，由此非旋光活性)形成(外消旋)DL-阿洛糖二酸-6，3-雙內(nèi)酯(＝DL-阿洛糖二酸-1，4-雙內(nèi)酯)。
D-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-78-7，＝D-塔羅糖二酸)形成D-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.91547-68-1，＝D-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯，不過在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸1，4-內(nèi)酯)和D-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(CAS Reg.No.91547-67-0，＝D-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯，不過在CAS登記中將其不正確地命名為D-塔羅糖二酸6，3-內(nèi)酯)的混合物。L-阿卓糖二酸(CAS Reg.No.117468-79-8，＝L-塔羅糖二酸)形成L-阿卓糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝L-塔羅糖二酸-6，3-內(nèi)酯)和L-阿卓糖二酸-6，3-內(nèi)酯(＝L-塔羅糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。
核糖二酸(內(nèi)消旋，CAS Reg.No.33012-62-3)形成(外消旋)DL-核糖二酸-5，2-內(nèi)酯(CAS Reg.No.85114-92-7，DL-核糖二酸-1，4-內(nèi)酯)。
D-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.20869-04-9，＝D-來蘇糖二酸)形成D-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝D-來蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯)和D-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝D-來蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。L-阿拉伯糖二酸(CAS Reg.No.608-54-8，＝D-來蘇糖二酸)形成L-阿拉伯糖二酸-1，4-內(nèi)酯(＝L-來蘇糖二酸-5，2-內(nèi)酯)和L-阿拉伯糖二酸-5，2-內(nèi)酯(＝L-來蘇糖二酸-1，4-內(nèi)酯)的混合物。
木質(zhì)二酸(內(nèi)消旋，CAS Reg.No.10158-64-2)形成(外消旋)D，L-木質(zhì)二酸-5，2-內(nèi)酯(＝DL-木質(zhì)二酸-1，4-內(nèi)酯)。
在此使用的醛糖酸是醛糖碳水化合物的衍生物，其中醛糖碳水化合物的末端醛基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為羧酸。醛糖酸的實(shí)例為由葡萄糖衍生得到的醛糖酸，葡糖酸HOOC-(CHOH)4-CH2OH。任何可以形成內(nèi)酯的醛糖酸適用于本發(fā)明，如下所述。所述醛糖酸可以為任何光學(xué)異構(gòu)形式。適宜的醛糖酸包括但不限于葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸和來蘇糖酸。優(yōu)選為5～8個(gè)碳原子的酸；最優(yōu)選為葡糖酸。
以下繪制了由8種六碳醛糖酸和4種五碳醛糖酸形成的12種1，4-內(nèi)酯(γ-內(nèi)酯)。因?yàn)槿┨撬醿H僅具有一個(gè)羧基，因此它們僅僅可以形成一個(gè)內(nèi)酯環(huán)。一些下圖所示產(chǎn)品可以在它們相應(yīng)的1，5-內(nèi)酯(δ-內(nèi)酯)存在下形成，但是1，4-內(nèi)酯通常為主要產(chǎn)品，特別是在高溫時(shí)。
D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯
D-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯 D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯 D-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯
D-來蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯利用如上所述的醛糖二酸內(nèi)酯，各種醛糖內(nèi)酯僅僅繪出了一種光學(xué)異構(gòu)形式。本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)可，另一種光學(xué)異構(gòu)原料將形成光學(xué)異構(gòu)產(chǎn)品，和立體異構(gòu)體的混合物(包括外消旋物)將形成相應(yīng)的立體異構(gòu)產(chǎn)品的混合物。還應(yīng)當(dāng)理解，可以在原位將多種醛糖酸的鹽轉(zhuǎn)化為游離酸，然后對(duì)其進(jìn)行內(nèi)酯化。
D-葡糖酸(CAS Reg.No.526-95-4)形成D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯(1198-69-2)。L-葡糖酸(CAS Reg.No.157663-13-3)形成L-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.74464-44-1)。
D-甘露糖酸(CAS Reg.No.642-99-9)形成D-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.26301-79-1)。L-甘露糖酸(CAS Reg.No.51547-37-6)形成L-甘露糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.22430-23-5)。
D-阿洛糖酸(CAS Reg.No.21675-42-3)形成D-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.29474-78-0)。L-阿洛糖酸形成L-阿洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.78184-43-7)。
D-阿卓糖酸(CAS Reg.No.22430-69-9)形成D-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.83602-36-2)。L-阿卓糖酸形成L-阿卓糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.119008-75-2)。
D-古洛糖酸(CAS Reg.No.20246-33-7，或者其一水合物，CAS Reg.No.66905-24-6)形成D-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.6322-07-2)。L-古洛糖酸(CAS Reg.No.526-97-6)形成L-古洛糖酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.1128-24-1)。
D-艾杜糖酸(CAS Reg.No.488-33-5)形成D-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.161168-87-2)。L-艾杜糖酸(CAS Reg.No.1114-17-6)形成L-艾杜糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.1128-24-1)。
D-半乳糖酸(CAS Reg.No.576-36-3)形成D-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.2782-07-2)。L-半乳糖酸(CAS Reg.No.28278-17-3)形成L-半乳糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.1668-08-2)。
D-塔龍酸(CAS Reg.No.20246-35-9)形成D-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.23666-11-7)。L-塔龍酸形成L-塔龍酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.127997-10-8)。
D-核糖酸(CAS Reg.No.642-98-8)形成D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.5336-08-3)。L-核糖酸形成L-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.133908-85-7)。
D-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.488-30-2)形成D-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.2782-09-4)。L-阿拉伯糖酸(CAS Reg.No.608-53-7)形成L-阿拉伯糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.51532-86-6)。
D-木質(zhì)酸(CAS Reg.No.526-91-0)形成D-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯(CASReg.No.15384-37-9)。L-木質(zhì)酸(CAS Reg.No.4172-44-5)形成L-木質(zhì)酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.68035-75-6)。
D-來蘇糖酸(CAS Reg.No.526-92-1)形成D-來蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.15384-34-6)。L-來蘇糖酸(CAS Reg.No.4172-43-4)形成L-來蘇糖酸-1，4-內(nèi)酯(CAS Reg.No.104196-15-8)。
所述原料反應(yīng)物可以具有一個(gè)或者多個(gè)受修飾的羥基，從而形成脫氧或者受保護(hù)衍生物?！氨Ｗo(hù)”是指阻止羥基與一種或者多種試劑的反應(yīng)性，同時(shí)使化學(xué)反應(yīng)在同一化合物的其它活性部位進(jìn)行。所述保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域熟知的，并且可以應(yīng)用任何適宜的基團(tuán)。有效的羥基保護(hù)基團(tuán)包括醚、縮醛和羧酸酯或者磺酸酯。
因?yàn)樵S多醛糖酸和醛糖二酸在溶液中以與它們的內(nèi)酯和(如果可能)雙內(nèi)酯衍生物平衡存在，因此原料可以為醛糖酸或者醛糖二酸及其多種內(nèi)酯和(如果可能)雙內(nèi)酯衍生物的混合物。此外，由于醛糖酸和醛糖二酸通常以D和L光學(xué)異構(gòu)構(gòu)型存在，因此原料可以為D、L、外消旋(DL)或者對(duì)映異構(gòu)體的不等量混合物。一些醛糖二酸具有平面對(duì)稱性，并且由此僅僅以內(nèi)消旋構(gòu)型形式存在。
所述原料醛糖酸或者醛糖二酸或者其相應(yīng)的內(nèi)酯可以通過酸化母體酸或者單內(nèi)酯的I族、II族或者銨鹽得到形成。可以充當(dāng)前體的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽和銨鹽。還可以將具有不同陽離子的鹽形式的混合物用作醛糖酸或者醛糖二酸的前體。用于通過酸化前體鹽形成醛糖酸和醛糖二酸的酸包括強(qiáng)無機(jī)酸、羧酸或者聚合物結(jié)合酸，比如但不限于硫酸、氫氯酸、磷酸、氫氟酸、草酸和三氟乙酸、氯化氫、氟化氫和聚合或者固態(tài)酸(例如，強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂)。所述原料可以在水、適宜的有機(jī)溶劑(比如丙酮)或者所述溶劑和水的混合物中形成為溶液。在進(jìn)行處理之前，任選通過任何方式(比如過濾)將形成的任意沉淀除去。
任選所述原料為具有不同碳原子數(shù)、不同非對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)型和/或不同羧基數(shù)目的不同醛糖酸和/或醛糖二酸的混合物。上述混合物還可以通過完全或者部分酸化適當(dāng)?shù)那绑w鹽得到形成。
在本發(fā)明方法中，所述原料可以為一種或者多種醛糖酸、醛糖二酸、醛糖內(nèi)酯、醛糖二酸內(nèi)酯和醛糖二酸雙內(nèi)酯的混合物。所述混合物可以為醛糖二酸或者醛糖酸與其可能存在的相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯、醛糖內(nèi)酯和/或其相應(yīng)醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物。優(yōu)選所述原料具有5～8個(gè)碳原子。
將原料溶于包括約5％～約100體積％的水的適宜溶劑中，從而形成反應(yīng)混合物。在此使用的“適宜”是指任何基本上對(duì)所有試劑和產(chǎn)品呈惰性的溶劑或者溶劑混合物，它可以溶解原料并且沸點(diǎn)充分低，足以在低于反應(yīng)物和產(chǎn)品分解溫度的溫度下被除去。適宜的溶劑包括但不限于水、酮(比如丙酮和甲基乙基酮)、醇(比如甲醇、乙醇和異丙醇)和醚(比如THF(四氫呋喃))。優(yōu)選溶劑包括水、丙酮和其混合物?；谒鋈軇┗旌衔锏目傮w積，上述混合物可以含有按體積計(jì)為10～90％的水，和在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，含有10～50％的水。
如果存在非水的溶劑，那么可以通過減壓將該溶劑除去，例如在減壓下進(jìn)行蒸餾。上述操作可以在不會(huì)對(duì)試劑或者產(chǎn)品不利的任何溫度和壓力下進(jìn)行。優(yōu)選所述溶劑為沸點(diǎn)低于水的一種溶劑，從而便于將其除去。如果必要，隨后將水加入到起始溶液中，從而形成實(shí)質(zhì)上不含非水溶劑的混合物，其中含有基于混合物的總重量為約10～90重量％的固體，優(yōu)選50～80重量％的固體。在此使用的“基本上不含非水溶劑”的混合物是指含有少量或者不含水的混合物，即，優(yōu)選約0.5重量百分?jǐn)?shù)或者更少的任何非水溶劑，或者更少。在本文中，基本上不含非水溶劑的混合物可以簡言之為“水性混合物”。然而，當(dāng)這一用語指稱如上文所述的在除去非水溶劑之后剩余的混合物時(shí)，上述應(yīng)用并不需要完全不存在任何非水溶劑。另一方面，不含非水溶劑的水性混合物也意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
其次，用氣流對(duì)上述得到濃縮的含水溶液進(jìn)行鼓泡。任何氣體都是適宜的，條件是它不與反應(yīng)物、產(chǎn)品或者溶劑反應(yīng)或者相互作用。優(yōu)選所述氣體為干燥空氣、干燥氮?dú)狻⒏稍餁鍤?；更?yōu)選為干燥氮?dú)狻？梢詫?duì)用于鼓泡的氣體進(jìn)行預(yù)加熱，從而更為有效地除去水。另外，特別是當(dāng)溶液的體積大于25ml時(shí)，可以使用攪拌或者另外的振搖以提高除水的效率。為了使得內(nèi)酯(或者雙內(nèi)酯)得到完全形成，鼓泡除去水，所述水包括作為溶劑已經(jīng)存在的水和在內(nèi)酯化反應(yīng)期間形成的水。
優(yōu)選在環(huán)化工藝期間壓力為約1～約200KPa?？梢匀芜x應(yīng)用攪拌或者振蕩。通過進(jìn)行外部加熱或者為了鼓泡應(yīng)用預(yù)加熱氣體，可以將進(jìn)行脫水的混合物的溫度保持在約80～約130℃。所需要的時(shí)間取決于反應(yīng)的規(guī)模和反應(yīng)器的幾何結(jié)構(gòu)，但是一般為約0.5～約5小時(shí)。反應(yīng)的完成可以通過任何方法進(jìn)行確定，比如周期性地除去等份和分析確定其轉(zhuǎn)化百分比，或者通過監(jiān)控熔化產(chǎn)品的折射指數(shù)或者粘度和顏色以及縮合的消失。當(dāng)內(nèi)酯化反應(yīng)完成時(shí)，停止攪拌和鼓泡，并且使所得濃漿冷卻至室溫。所得產(chǎn)品可以應(yīng)用已知的方法進(jìn)行純化，比如，例如為重結(jié)晶。
在進(jìn)行本發(fā)明方法期間，由于熔點(diǎn)降低，原料物質(zhì)的無溶劑混合物在僅僅中等的高溫(例如80～100℃)下保持為液體是非常合意的。即使基本上純的內(nèi)酯，例如葡糖二酸-1，4:6，3-雙內(nèi)酯，由于其結(jié)晶通常是動(dòng)力學(xué)緩慢的，因此在合成期間在低于其熔點(diǎn)(132℃)的溫度下仍然為濃漿。為了保持此濃度，鼓泡除去水。作為例證說明，當(dāng)葡糖酸環(huán)化成葡糖酸內(nèi)酯(單內(nèi)酯)時(shí)，兩種內(nèi)酯得到了形成1，4-和1，5-(或者γ和δ)內(nèi)酯。當(dāng)兩種純內(nèi)酯的熔點(diǎn)分別為133～135℃和150～152℃時(shí)，熔點(diǎn)降低使得它們可以在118～124℃的溫度下形成為熔化物。
實(shí)施例以下物質(zhì)和方法用于實(shí)施例中D-葡糖二酸鈣四水合物(D-葡糖二酸，鈣鹽)Spectrum Chemicals，1001，F(xiàn)W 320.27
硫酸，試劑等級(jí)，95-98％，F(xiàn)W 98.07，d 1.84丙酮，試劑等級(jí)，99.5+％D-葡糖酸，在水中為50重量％，Sigma，G-1139，F(xiàn)W 196.2實(shí)施例1在30分鐘時(shí)間內(nèi)，將硫酸(50.0g，0.500摩爾)加入到進(jìn)行攪拌的D-葡糖二酸鈣四水合物(160.15g，0.500摩爾)的500mL 95∶5丙酮-水(通過混合475mL丙酮與25mL水進(jìn)行制備)的懸浮液中。
在回流下將所述攪拌的混合物加熱4小時(shí)、使其冷卻至室溫(20～25℃)、在室溫下攪拌1～2小時(shí)，然后通過抽吸對(duì)其進(jìn)行過濾，從而除去沉淀的硫酸鈣。上述反應(yīng)在反應(yīng)期間未形成均相。用150ml 95∶5丙酮-水將上述所得沉淀洗滌三次，每次都是將沉淀懸浮在溶劑中，然后吸除溶劑。
通過減壓蒸餾將丙酮從合并的濾液和洗滌液中除去(釜溫30℃)。采用使干燥氮?dú)饬魍ㄟ^和流出溶液表面，對(duì)上述濃縮的水溶液進(jìn)行機(jī)械攪拌。然后，將所得溶液加熱至120～130℃保持2～3小時(shí)，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行攪拌和氮?dú)夤呐?，從而除去水?br> 然后，終止攪拌和鼓泡，并且使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。所得玻璃狀產(chǎn)品(產(chǎn)率85％，92-94％純度)可以通過重結(jié)晶進(jìn)行進(jìn)一步純化。通過1H NMR和GC(用BSTFA-TMSCI對(duì)其進(jìn)行甲硅烷基化，J & WDB-17MS 30m×0.32mm×0.25m柱，加熱室溫度120～300℃)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分析。
實(shí)施例2用干燥氮?dú)饬鲗?duì)D-葡糖酸的50wt％水溶液(7.6g)進(jìn)行鼓泡。在持續(xù)進(jìn)行鼓泡的同時(shí)，將溶液加熱至112～118℃保持1小時(shí)，然后將其加熱至118～124℃保持1小時(shí)。通過冷卻至室溫，所得濃漿固化成玻璃狀固體，通過1H和13C NMR表明其為D-葡糖酸-1，4-內(nèi)酯和D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯的2∶1混合物。
權(quán)利要求
1.一種制備內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯的方法，包括a)提供反應(yīng)混合物，其中包括i)溶劑混合物，其中基于溶劑混合物的總體積，含有約95～約0體積％的非水溶劑和約5～約100體積％的水；和ii)原料，其中含有一種或者多種選自5～8個(gè)碳原子的醛糖酸、5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸和5～8個(gè)碳原子的醛糖二酸內(nèi)酯的化合物；b)任選加熱上述反應(yīng)混合物；c)通過減壓從反應(yīng)混合物中除去任何非水溶劑，從而形成基本上不含非水溶劑的混合物；d)任選將基本上不含非水溶劑的混合物調(diào)節(jié)至固體濃度為約10～約90重量％；和e)在加熱和任選攪拌的同時(shí)，通過使惰性氣體流通過基本上不含非水溶劑的混合物，對(duì)基本上不含非水溶劑的混合物進(jìn)行鼓泡。
2.權(quán)利要求1的方法，其中用于鼓泡的氣體為干燥空氣、干燥氮?dú)饣蛘吒稍餁鍤狻?br> 3.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分?jǐn)?shù)為10～90的水和至少一種非水溶劑，和其中在進(jìn)行鼓泡之前通過減壓將所述非水溶劑從所述溶劑混合物中除去。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑混合物含有至少一種選自丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃的溶劑。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑混合物含有丙酮和基于所述溶劑混合物的總體積為10～90體積百分比的水。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括一種或者多種選自以下的酸葡糖酸、甘露糖酸、半乳糖酸、艾杜糖酸、阿洛糖酸、阿卓糖酸、古洛糖酸、塔龍酸、核糖酸、木質(zhì)酸、阿拉伯糖酸、來蘇糖酸、葡糖二酸、甘露糖二酸、半乳糖二酸、艾杜糖二酸、阿洛糖二酸、阿卓糖二酸、核糖二酸、木質(zhì)二酸和阿拉伯糖二酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括醛糖二酸和一種或者多種相應(yīng)醛糖二酸內(nèi)酯或者醛糖二酸雙內(nèi)酯的平衡混合物，或者包括醛糖酸和相應(yīng)醛糖內(nèi)酯的平衡混合物。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯具有一個(gè)或者多個(gè)受保護(hù)的羥基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述羥基被保護(hù)為醚、縮醛、羧酸酯或者磺酸酯。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述醛糖二酸為葡糖二酸，或者其中所述醛糖酸為葡糖酸。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯為其光學(xué)異構(gòu)構(gòu)型的D型、L型、外消旋混合物或者非外消旋混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)混合物包括具有平面對(duì)稱性的醛糖二酸，并且由此以內(nèi)消旋構(gòu)型存在。
13.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括由其相應(yīng)的I族、II族或者銨鹽或者所述鹽的混合物原位形成醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銫鹽、鎂鹽、鈣鹽或者銨鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述鹽為葡糖二酸鈣。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯通過加入硫酸、HCl、磷酸、HF、草酸、三氟乙酸或者酸性陽離子交換樹脂原位形成。
17.權(quán)利要求13的方法，進(jìn)一步包括除去在醛糖酸、醛糖二酸或者醛糖二酸內(nèi)酯原位形成期間形成的沉淀。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑混合物含有體積百分?jǐn)?shù)為10～50的水和至少一種選自以下的非水溶劑丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃。
19.權(quán)利要求1的方法，其中在進(jìn)行鼓泡之前對(duì)氣體進(jìn)行預(yù)加熱。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在1～200kPa的壓力下進(jìn)行。
全文摘要
將醛糖酸、醛糖二酸和它們相應(yīng)的鹽環(huán)化成相應(yīng)的內(nèi)酯或者雙內(nèi)酯，其中使用氣體鼓泡除去水。
文檔編號(hào)C07D307/32GK1993366SQ200580026804
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者H·K·舍諾 申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司