專利名稱：生產(chǎn)n－鹵代有機(jī)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備N(xiāo)-鹵代酰胺或者酰亞胺如N-鹵代乙內(nèi)酰脲、琥珀酰胺、琥珀酰亞胺、鄰氨羰苯甲酰、苯鄰二甲酰亞胺、氰尿酸、甘脲等的新型、非常高效率的方法。本發(fā)明的優(yōu)選方面涉及用于制備1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的新型、非常高效率的方法。正如此處所使用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”、“鹵代的”和“鹵(halo)”是指溴和/或者氯。
背景技術(shù)：
各種N-鹵代酰胺和酰亞胺具有已知的用途，如化學(xué)中間體、如有機(jī)合成中的鹵化劑、如殺蟲(chóng)劑。參見(jiàn)例如美國(guó)專利No.2,868,787、2,920,997和2,971,959。
1，3-二鹵-5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，特別是1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲、1-溴-3-氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲以及1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲或者其兩種或者兩種以上的混合物，是用于水處理的殺蟲(chóng)劑。這些化合物一般不溶于水。除了1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，每個(gè)化合物以壓實(shí)固體形式如顆粒、片或者團(tuán)塊(briquette)來(lái)提供，用流過(guò)腐蝕進(jìn)料器(erosion feeder)的水流方式送入所處理的水中。
多年來(lái)，已經(jīng)投入相當(dāng)大的努力，尋求用于制備N(xiāo)-鹵代酰胺或者酰亞胺的改進(jìn)方法。在美國(guó)專利No.2,971,960中，N-溴代的化合物如N-溴代的5，5-二低碳烷基乙內(nèi)酰脲通過(guò)在包含次氯酸鹽的酸性水溶液(優(yōu)選pH值為1-4)中處理烷基乙內(nèi)酰脲與溴而形成。然而，精選的方法是在堿性水介質(zhì)中鹵化烷基乙內(nèi)酰脲。在包含烷基乙內(nèi)酰胺的水介質(zhì)中，鹵素幾乎總是被原位引入或者原位形成。關(guān)于這點(diǎn)參見(jiàn)美國(guó)專利No.2,398,598、2,779,764、2,868,787、2,920,997、2,971,959、3,121,715、3,147,259、4,532,330、4,560,766、4,654,424、4,677,130、4,745,189，以及1997年11月20日公開(kāi)的國(guó)際專利WO 97/43264、Orazi和Meseri，Anales Assoc.Quim.Argentina，1949，37192-196、Orazi和Meseri，Anales Assoc.Quim.Argentina，1950，385-11、Corral和Orazi，J Org.Chem.，1963，231100-1104、Jolles，Bromine and its Compounds，Ernest Benn，London，1966，p.365，以及Markish和Arrad，Ind.Eng.Chem.Res.，1995，342125-2127。
制備N(xiāo)-鹵代酰胺和酰亞胺的以前方法的缺點(diǎn)包括需要謹(jǐn)慎的溫度控制(特別是為了避免突然放熱)、長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間、由反應(yīng)物和/或者反應(yīng)產(chǎn)物分解氣體的演化所導(dǎo)致的起泡沫以及質(zhì)量不一致的產(chǎn)品。
在1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲情況中，所期望的目標(biāo)是提供一種能夠生產(chǎn)相對(duì)大顆粒產(chǎn)物的方法。美國(guó)專利No.4,745,189涉及形成包含相對(duì)大顆粒的N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲產(chǎn)品。然而，不幸的是，該方法需要在水混合物中、在堿性條件下、在存在鹵代脂環(huán)族有機(jī)化合物如二氯甲烷下鹵代二甲基乙內(nèi)酰脲。
如果能夠找到一種生產(chǎn)N-鹵代酰胺或者酰亞胺的新方法，而所述新方法避免或者至少使上述缺點(diǎn)程度最小化，則這將相當(dāng)有利。如果能夠找到一種方法，所述方法生產(chǎn)的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比用以前已知的方法所生產(chǎn)的具有更大平均顆粒尺寸，則這也是很有利的。如果在反應(yīng)混合物中，不需要使用鹵代有機(jī)溶劑條件下，能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)更大平均顆粒尺寸的產(chǎn)品，則這也是相當(dāng)有利的。
另一優(yōu)點(diǎn)是提供如下方法技術(shù)，所述方法技術(shù)能夠在單一鹵代步驟或者操作中生產(chǎn)“特制的(tailor-made)”1，3-二鹵-5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲(優(yōu)選1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲)的混合物，即使這種混合物并不總是是較大平均顆粒尺寸。通過(guò)“特制的”混合物(其意思是指通過(guò)控制或者調(diào)節(jié)鹵代方法)，可能生產(chǎn)包含1，3-二鹵-5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲以及可選擇性的1，3-二鹵-5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲的混合物產(chǎn)物，其中，混合物中的這些鹵代產(chǎn)物的比例可以控制，使得其在預(yù)定的實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)。有些混合物是新的，用作成本上合算的殺蟲(chóng)劑，特別是用于水處理領(lǐng)域。
本發(fā)明被認(rèn)為能夠以最有效的、效率高的方式實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供如下方法，所述方法特征在于高效率、均勻的產(chǎn)品一致性、良好的產(chǎn)品色度和高效地使用反應(yīng)物。此外，本發(fā)明使在沒(méi)有使用昂貴的致冷條件下進(jìn)行放熱的N-鹵代反應(yīng)成為可能。而且，本發(fā)明的方法可以以分批模式、半分批模式或者連續(xù)模式進(jìn)行，當(dāng)生產(chǎn)沒(méi)有發(fā)色團(tuán)的產(chǎn)物時(shí)，以可能的任一所述模式進(jìn)行，以獲得高產(chǎn)量的、淺黃色到幾乎純白色的產(chǎn)品。在本發(fā)明的方法中，不需要任何種類的鹵代有機(jī)溶劑或者共溶劑。
而且，本發(fā)明使在該方法中不使用任何鹵代溶劑或者共溶劑的條件下，生產(chǎn)大平均顆粒尺寸的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲成為可能。例如，根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在能夠很容易地形成平均顆粒尺寸至少為175微米的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。實(shí)際上，使用本發(fā)明的方法，已經(jīng)生產(chǎn)平均顆粒尺寸為300微米的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。正如此后將見(jiàn)到的，在從不同商業(yè)來(lái)源購(gòu)買(mǎi)的幾個(gè)1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲樣品上所測(cè)試的結(jié)果，顯示出這些商業(yè)產(chǎn)品的最大平均顆粒尺寸僅大約為162微米。
本發(fā)明的其中一個(gè)實(shí)施方式是用于N-鹵代其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物的方法。該方法包括同時(shí)或者基本上同時(shí)將(a)其分子中具有至少一個(gè)可N-鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物、(b)無(wú)機(jī)堿、(c)溴化劑和/或者氯化劑以及(d)水的進(jìn)料送入，其中，(a)、(b)、(c)以及(d)單獨(dú)地和/或者任何組合方式送入，這樣，該進(jìn)料在反應(yīng)區(qū)集合。另外，(a)、(b)、(c)以及(d)成比例地送進(jìn)，使得至少一個(gè)這種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，從而，形成在含水反應(yīng)混合物中沉淀的產(chǎn)物；使得在發(fā)生這種進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
另一同時(shí)進(jìn)料的方法是，涉及N-鹵代其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的化合物的另一實(shí)施方式。在該情況中，有送入反應(yīng)器的、至少兩批單獨(dú)的、但同時(shí)或者基本上同時(shí)的進(jìn)料。一種進(jìn)料是溴化劑或者氯化劑。一種或者多種其它單獨(dú)的進(jìn)料送入反應(yīng)器中的其分子中具有至少一個(gè)可N-鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物、無(wú)機(jī)堿和水。該實(shí)施方式的優(yōu)選方法包括將如下同時(shí)進(jìn)料A)(i)由無(wú)機(jī)堿與其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑；或者B)至少三種單獨(dú)的進(jìn)料，其中一種是溴化劑和/或者氯化劑，至少兩種其它進(jìn)料，至少其中一種是選自(a)和(b)；至少一種選自(c)和(d)，其中
(a)是由無(wú)機(jī)堿形成的水溶液或者漿料，(b)是由無(wú)機(jī)堿和其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，(c)是其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物，以及(d)是由其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料；成比例地送入反應(yīng)區(qū)，使得至少一個(gè)這種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，從而，在發(fā)生這種進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，連續(xù)地或者基本上連續(xù)地形成產(chǎn)物，所述產(chǎn)物在含水反應(yīng)混合物中連續(xù)地或者基本上連續(xù)地沉淀；使得在發(fā)生這種進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
N-鹵代其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的化合物的另一優(yōu)選方法是如下方法，在該方法中，本質(zhì)上有兩種單獨(dú)進(jìn)料來(lái)實(shí)現(xiàn)所期望的反應(yīng)。這種方法包括將單獨(dú)的進(jìn)料同時(shí)送入反應(yīng)區(qū)，使得該進(jìn)料形成或者連續(xù)形成反應(yīng)混合物。這些單獨(dú)的進(jìn)料由(i)由無(wú)機(jī)堿與其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑成比例地組成，使得至少一個(gè)這種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，在發(fā)生這種進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，所得到的產(chǎn)物連續(xù)地或者基本上連續(xù)地沉淀在含水的反應(yīng)混合物中；使得混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
特別優(yōu)選的、用于實(shí)施本發(fā)明的反應(yīng)物組包括5-烴基乙內(nèi)酰脲，尤其是5，5-二烴基乙內(nèi)酰脲。在這些反應(yīng)物中，5，5-二烴基乙內(nèi)酰脲更為優(yōu)選。因此，本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式是用于生產(chǎn)1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的方法，該方法包括同時(shí)進(jìn)料，使如下每個(gè)進(jìn)料流相互接觸(i)水、無(wú)機(jī)堿以及5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，這些進(jìn)料單獨(dú)地和/或者以任何組合的方式送入，以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑的單獨(dú)進(jìn)料。所述進(jìn)料成比例地送進(jìn)，使得在含水反應(yīng)混合物中形成1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，所述含水反應(yīng)混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在約5.5～約8.5的范圍內(nèi)，其中，在發(fā)生這種進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，沉淀出1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式是如下方法，在所述方法中，N-鹵代是在半分批方式或者更優(yōu)選地以連續(xù)方式來(lái)進(jìn)行。該方法包括I)同時(shí)和連續(xù)地將如下進(jìn)料送進(jìn)包含水反應(yīng)混合物的反應(yīng)器A)(i)由無(wú)機(jī)堿與其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑的單獨(dú)進(jìn)料；或者B)至少三種單獨(dú)的進(jìn)料，其中一種是溴化劑和/或者氯化劑，至少兩種其它進(jìn)料，至少其中一種是選自(a)和(b)；至少一種選自(c)和(d)，其中(a)是由無(wú)機(jī)堿形成的水溶液或者漿料，(b)是由無(wú)機(jī)堿和其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，(c)是其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物，以及(d)是由其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料；所述進(jìn)料成比例地送入反應(yīng)器，使得至少一個(gè)這種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，在發(fā)生同時(shí)進(jìn)料的所有或者基本上所有的時(shí)間期間，所得產(chǎn)物的沉淀物沉淀于含水的反應(yīng)混合物中；使得反應(yīng)混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～約8.5的范圍內(nèi)；以及II)從反應(yīng)器中周期性地或者連續(xù)地除去沉淀物和部分反應(yīng)混合物。
當(dāng)在以上任一方法中使用溴化劑時(shí)，可能根據(jù)本發(fā)明回收所生成的、作為該方法中的溴化物的溴值。該操作能夠改進(jìn)整個(gè)方法的經(jīng)濟(jì)性。一個(gè)這種本發(fā)明實(shí)施方式包括a)將(i)水、無(wú)機(jī)堿以及其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物，這些組分單獨(dú)地和/或者以任何組合的方式送入、(ii)溴化劑單獨(dú)進(jìn)料同時(shí)成比例地送進(jìn)反應(yīng)器中，使得(iii)至少一個(gè)這種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴原子取代，(iv)該產(chǎn)物連續(xù)地或者基本上連續(xù)地沉淀于含水的反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～約8.5的范圍內(nèi)，以及(v)形成副產(chǎn)物無(wú)機(jī)溴鹽的水溶液；b)從水溶液中分離沉淀物；以及c)將溶液中的副產(chǎn)物無(wú)機(jī)溴鹽氧化，形成單質(zhì)溴。
優(yōu)選的是，在每個(gè)以上實(shí)施方式中的pH值保持在約6.5～約8.5的范圍內(nèi)。特別優(yōu)選的是，在pH值保持在約6.8～約7.2的范圍內(nèi)時(shí)，實(shí)施以上方法，特別是當(dāng)可N-鹵代的反應(yīng)物是乙內(nèi)酰脲時(shí)。
正如以上所提到的，本發(fā)明的每個(gè)方法可以以分批的方式、半分批方式或者連續(xù)的方式來(lái)實(shí)施。
由隨后的描述和所附權(quán)利要求，本發(fā)明的其它實(shí)施方式和特征將更清楚。發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明適用于N-鹵代其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的各種化合物。因此，該化合物可以僅包含一個(gè)可鹵代的官能度，或者它可以包含多個(gè)這種可鹵代的官能團(tuán)。此外，該化合物在其分子中可以包含可鹵代的酰胺官能度和可鹵代的酰亞胺官能度。典型的可N-鹵代化合物(可以用于本發(fā)明方法)是如下的化合物如乙內(nèi)酰脲、琥珀酰胺、琥珀酰亞胺、鄰氨羰苯甲酰、苯鄰二甲酰亞胺、氰尿酸、甘脲、惡唑烷、磺酰胺、巴比妥酸鹽、咪唑啉酮、尿素、唑等。為了容易稱呼，此后這些化合物有時(shí)候成為可N-鹵代的化合物。
在整個(gè)公開(kāi)內(nèi)容中，關(guān)于涉及酰胺基團(tuán)反應(yīng)(其中，氮原子可以有兩個(gè)被取代的氫原子)的術(shù)語(yǔ)“可N-鹵代”是指，從氮原子上去除一個(gè)氫原子或者兩個(gè)氫原子，使其進(jìn)行脫去質(zhì)子和鹵化作用，除非文中清楚地表明僅一個(gè)氫原子被去除或者兩個(gè)氫原子都被去除。
在大多數(shù)情況中，本發(fā)明方法將應(yīng)用于N-鹵代可N-鹵代的酰胺，特別是環(huán)酰胺，或者應(yīng)用于N-鹵代可N-鹵代的酰亞胺，特別是環(huán)狀亞胺。然而，在可N-鹵代的化合物中，乙內(nèi)酰脲是優(yōu)選。更優(yōu)選的是5-烴基乙內(nèi)酰脲和5，5-二烴基乙內(nèi)酰脲。特別優(yōu)選的乙內(nèi)酰脲是5-烷基乙內(nèi)酰脲和5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，特別是其中每個(gè)烷基包含最高達(dá)約6個(gè)碳原子的乙內(nèi)酰脲。更優(yōu)選的是其中每個(gè)烷基獨(dú)立地包含最高達(dá)3個(gè)碳原子的5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲。最特別優(yōu)選的是5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
很多種無(wú)機(jī)堿適合用于本發(fā)明的方法。典型地，這些是水溶性的、堿金屬或者堿土金屬的堿性鹽或者氧化物。優(yōu)選的堿包括氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氧化鈣、氫氧化鈣或者其任何兩種或者多種的混合物。
本發(fā)明的反應(yīng)可以用各種比例的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代的化合物來(lái)進(jìn)行。當(dāng)無(wú)機(jī)堿有一價(jià)陽(yáng)離子時(shí)，應(yīng)該控制和維持進(jìn)料，使得所進(jìn)料的每升水，有大約0.5-大約2.5摩爾的可鹵代的酰胺和/或者酰亞胺氮原子被脫去質(zhì)子，有大約0.5-大約2.5摩爾的堿。另一方面，當(dāng)無(wú)機(jī)堿有二價(jià)陽(yáng)離子時(shí)，應(yīng)該控制和維持進(jìn)料，使得所進(jìn)料的每升水，有大約0.5-大約2.5摩爾的可鹵代的酰胺和/或者酰亞胺氮原子被脫去質(zhì)子，有大約0.25-大約1.25摩爾的堿。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所進(jìn)料的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代的化合物的比例如下A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代的酰胺和/或者酰亞胺氮原子，以及大約1.0～大約1.5摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代的酰胺和/或者酰亞胺氮原子，以及大約0.5～大約0.75摩爾的堿。
當(dāng)進(jìn)行涉及使用5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，特別是5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式時(shí)，所進(jìn)料的水、無(wú)機(jī)堿和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比例應(yīng)該是這樣，當(dāng)使用含有一價(jià)陽(yáng)離子的無(wú)機(jī)堿時(shí)，每升所進(jìn)料的水有大約0.5-大約2.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約1.0-大約5.0摩爾的堿，優(yōu)選地，每升所進(jìn)料的水有大約1.0-大約1.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約2.0-大約3.0摩爾的堿。當(dāng)使用含有二價(jià)陽(yáng)離子的無(wú)機(jī)堿時(shí)，每升所進(jìn)料的水有大約0.5-大約2.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約0.5-大約2.5摩爾的堿，優(yōu)選地，每升所進(jìn)料的水有大約1.0-大約1.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約1.0-大約1.5摩爾的堿。
為了獲得最佳結(jié)果，所使用堿的量是化學(xué)計(jì)量比量或者是基本上化學(xué)計(jì)量比量，即使可N-鹵代的化合物的至少一個(gè)酰亞胺基團(tuán)的氮原子脫去質(zhì)子，或者使這種化合物的至少一個(gè)酰胺基團(tuán)的氮原子全部或者部分脫去質(zhì)子理論上所需要的量。
因此，如果可N-鹵代的化合物在其分子中僅有一個(gè)可鹵代的酰亞胺基團(tuán)(沒(méi)有可鹵代的酰胺基團(tuán))，則所使用堿的量將足夠使該酰亞胺基團(tuán)的氮原子全部脫去質(zhì)子。類似地，在其分子中具有兩個(gè)或者兩個(gè)以上可鹵代酰亞胺基團(tuán)的可N-鹵代化合物的情況中，所使用堿的量將足夠使所期望量的該酰亞胺基團(tuán)氮原子脫去質(zhì)子。在其分子中具有單個(gè)可N-鹵代酰胺基團(tuán)(即-CO-NH2式子的基團(tuán))的可N-鹵代化合物情況中，所使用堿的量可以是足夠使該氮原子部分脫去質(zhì)子(這樣，在該氮原子上實(shí)現(xiàn)單鹵代)或者使氮原子全部脫去質(zhì)子(這樣，在該氮原子上實(shí)現(xiàn)二鹵代)的量。當(dāng)可N-鹵代的化合物在其分子中具有兩個(gè)或者兩個(gè)以上的可N-鹵代酰胺基團(tuán)時(shí)，所使用堿的量可以是這樣的，使一個(gè)或者多個(gè)這種酰胺氮原子脫去質(zhì)子至所期望的程度。當(dāng)可N-鹵代的化合物包含至少一個(gè)可N-鹵代的酰胺基團(tuán)和至少一個(gè)可鹵代的酰亞胺基團(tuán)(如乙內(nèi)酰脲的情況)時(shí)，可能能夠選擇性地使酰亞胺基團(tuán)的氮原子脫去質(zhì)子，而沒(méi)有明顯影響酰胺基團(tuán)。這通過(guò)應(yīng)用使酰亞胺基團(tuán)氮原子(即具有更大酸度的官能團(tuán))脫去質(zhì)子所需要的化學(xué)計(jì)量比量的堿來(lái)完成?？蛇x擇地，通過(guò)使用足夠?qū)Ⅴ啺泛王０坊鶊F(tuán)的氮原子脫去質(zhì)子的堿量，可能能夠?qū)Ⅴ啺坊鶊F(tuán)的氮原子和酰胺基團(tuán)的氮原子脫去質(zhì)子。
水、無(wú)機(jī)堿和N-鹵代的化合物可以單獨(dú)地或者以任何組合或者混合物的方式送入。然而，將無(wú)機(jī)堿作為共同存在有或者沒(méi)有可鹵代化合物的水溶液送入，這是有利的。這樣，當(dāng)該堿水溶液引入反應(yīng)區(qū)之前，將堿溶解于水時(shí)，就會(huì)發(fā)生放熱。最優(yōu)選地，形成無(wú)機(jī)堿的水溶液，然后，向該溶液中加入可N-鹵代的化合物。該過(guò)程不僅防止過(guò)量放熱，所述過(guò)量放熱可能對(duì)可N-鹵代化合物有不利的影響，而且使進(jìn)料操作和進(jìn)料比例的控制簡(jiǎn)單化。為了獲得最好的結(jié)果，所期望的是使用具有每升水約0.5-約2.5摩爾的可N-鹵代化合物的進(jìn)料溶液。在形成這種溶液中，優(yōu)選使用每升水約0.5-約5.0摩爾堿的堿水溶液。
在實(shí)施本發(fā)明中，通過(guò)使用溴化劑和/或者氯化劑，完成鹵代可N-鹵代的化合物。因此，所使用的劑可以由溴、氯、氯化溴、溴和氯、溴化物鹽和氯和/或次氯酸陰離子源、或者有機(jī)的溴化劑或氯化劑如N-溴丁二酰亞胺、N-氯代琥珀酰亞胺或者三溴吡啶鎓等組成。在這些鹵化劑中，溴、氯、氯化溴、溴和氯、溴化物鹽和氯和/或者次氯酸陰離子源是優(yōu)選。特別優(yōu)選的是溴和溴與氯的混合物(包括氯化溴或者由氯化溴組成)。不希望局限于理論上的考慮，認(rèn)為在含水反應(yīng)混合物中實(shí)施鹵代的鹵化劑品種可以包括例如一種或者多種Br2、Cl2、BrCl、OBrθ、OClθ、Br3θ、BrCl2θ、Cl3θ、Cl和Br。無(wú)論實(shí)際的鹵化劑是什么種類，重要的是將合適的鹵化劑送入含水反應(yīng)混合物，導(dǎo)致N-鹵代待鹵代的化合物的酰胺或者酰亞胺基團(tuán)的至少一個(gè)氮原子。
如果溴和氯都使用，則它們可以作為單獨(dú)的進(jìn)料送入?？蛇x擇地，它們可以以任何期望的比例預(yù)混合，由此所進(jìn)料的混合物將包含氯化溴，如果以非1∶1的比例混合，則還將包含過(guò)量的所使用鹵素。堿金屬或者堿土金屬次氯酸鹽可以代替氯，用作氯源。典型地，次氯酸鹽將以水溶液或者漿料的形式送進(jìn)。然而，還可能將固體次氯酸鹽如次氯酸鈣直接地送進(jìn)含水反應(yīng)混合物中。當(dāng)溴化作用是所希望的時(shí)，該進(jìn)料可以是在原位產(chǎn)生足夠量的堿金屬溴化物或者堿土金屬溴化物，和氯源如氯或者堿金屬或者堿土金屬次氯酸鹽的水溶液或者漿料如次氯酸鈉水溶液。還可能將固體次氯酸鹽如次氯酸鈣送入含水反應(yīng)混合物中，其目的是原位產(chǎn)生溴。通常該類型的進(jìn)料將導(dǎo)致在其分子中形成包含溴和氯的產(chǎn)物。而原則上可以使用其它來(lái)源的溴或者氯，如包含弱鍵連的溴或者氯的有機(jī)化合物，使用這種有機(jī)鹵化劑并不是優(yōu)選，因?yàn)樗鼈兊膽?yīng)用使產(chǎn)品測(cè)試和回收操作變得復(fù)雜。而且，這種有機(jī)鹵化劑往往比鹵源如溴或氯、或者溴化鈉和氯化鈉更貴。
溴或者氯應(yīng)該送進(jìn)至反應(yīng)區(qū)中水相的液面以下，以確保與所使用的可N-鹵代化合物緊密地接觸。當(dāng)使用堿金屬溴化物或者堿土金屬溴化物和氯在原位產(chǎn)生溴時(shí)，溴化物鹽可以作為單獨(dú)進(jìn)料送進(jìn)，典型地作為水溶液，或者它可以與水溶性堿和可N-鹵代的化合物所形成的水溶液或者漿料一起送入。在任何該類情況中，所使用的氯應(yīng)該送入反應(yīng)區(qū)中的水相液面以下。
氯將典型地以液體送入反應(yīng)混合物中，但是如果希望，可以以蒸氣形式送入。溴可以以氣體或者液體形式送入反應(yīng)混合物中。優(yōu)選地，溴以氣態(tài)送入含水反應(yīng)混合物的液相表面之下，所期望的是，將與惰性氣體如氮?dú)饣蛘邭鍤忸A(yù)混合的氣態(tài)溴送入。
盡管所期望的和優(yōu)選的是，將雙原子鹵素(Cl2、Br2、BrCl或者其混合物，其中，Cl2自身用作氯化劑或者與溴源如堿金屬溴化物和/或者堿土金屬溴化物一起組合使用)送入含水反應(yīng)混合物的液相表面之下，但是可以使用完成進(jìn)料的其它方式。一種其它方式是，將氣相的雙原子鹵素送入反應(yīng)器的頂部空間，而使含水反應(yīng)混合物噴霧和/或者使水噴霧或者噴灑，使其與反應(yīng)器內(nèi)的氣體緊密接觸。使雙原子鹵素與其余組分建立緊密接觸的其它方式包括將該鹵素作為液體和/或者作為溶液送入含水反應(yīng)混合物，由所述其余組分可形成含水的反應(yīng)混合物，在該情況中，如果希望，鹵素可以送入含水反應(yīng)混合物的表面以上?？傊?，本發(fā)明打算以任何可以想到的方式將鹵素送進(jìn)，所述方式可以實(shí)現(xiàn)將各組分相互之間緊密地接觸，以致所計(jì)劃的N-鹵代反應(yīng)發(fā)生。在所有情況中，攪拌含水反應(yīng)混合物是有利的。
應(yīng)該注意的是，當(dāng)術(shù)語(yǔ)“液面以下”用于本文件中的任何地方(包括權(quán)利要求)時(shí)，該術(shù)語(yǔ)并不表示在反應(yīng)器中必須有上部空間。例如，如果反應(yīng)區(qū)完全填滿含水反應(yīng)混合物(有相同速率的流入流和流出流)，在該情況中，術(shù)語(yǔ)“液面以下”意思是指，所送入液面以下的物質(zhì)被直接送入含水反應(yīng)混合物體，其表面被定義為反應(yīng)區(qū)的周?chē)凇?br> 關(guān)于這點(diǎn)，在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，可N-鹵代的化合物、無(wú)機(jī)堿、溴化劑和/或者氯化劑以及水，可以單獨(dú)地和或者以任何包括所有組分的組合方式送入。如果所有該組分以相互組合的方式送入，則這可以得知，這些組分可以在典型反應(yīng)器或者反應(yīng)容器之外混合。在實(shí)施該進(jìn)料中，各組分可以最初在混合裝置中發(fā)生相互接觸，所述混合裝置靠近該反應(yīng)器或者反應(yīng)容器但是與該反應(yīng)器或者反應(yīng)容器分開(kāi)。合適的混合裝置包括靜止混合器、管道(優(yōu)選其中有湍流的管道)或者產(chǎn)生高速流出物流的噴射混合器。在所有這些情況中，其中所有前述組分首次混合的混合裝置自身是反應(yīng)區(qū)的一部分。
本發(fā)明的方法可以以任何變化的操作模式來(lái)進(jìn)行。例如，所述方法可以以分批模式、以有溢流的半分批模式、以沒(méi)有溢流的半分批模式或者以連續(xù)模式來(lái)進(jìn)行。關(guān)于這些方法操作模式的工程細(xì)節(jié)在本技術(shù)領(lǐng)域是熟知的，如證據(jù)例如Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，第四版，McGraw-Hill，版權(quán)1963年。
在連續(xù)的操作中，由混合裝置的流出物，通常地和優(yōu)選地被送入更大體積的、包含大量含水反應(yīng)混合物的反應(yīng)器或者反應(yīng)容器，在所述混合裝置中，所有上述組分首次集合。由于當(dāng)上述組分一發(fā)生相互接觸，反應(yīng)就基本上開(kāi)始，所以在該混合裝置中，通常已開(kāi)始反應(yīng)，并且在反應(yīng)器或者反應(yīng)容器中的含水反應(yīng)混合物中繼續(xù)反應(yīng)，當(dāng)然，它也是反應(yīng)區(qū)的一部分。因此，所期望的是，當(dāng)使用混合裝置時(shí)，將混合裝置緊靠近更大體積的反應(yīng)器或者反應(yīng)容器；將各組分由混合裝置快速地移入更大的反應(yīng)器或者反應(yīng)容器中的更大體積的水反應(yīng)混合物。這樣，所有組分之間的最初接觸與含水反應(yīng)混合物與更大體積的含水反應(yīng)混合物發(fā)生接觸的時(shí)刻之間的時(shí)間保持足夠短，以致在任何操作階段，反應(yīng)混合物的溫度不超過(guò)大約90℃，優(yōu)選不超過(guò)大約70℃。如果希望，混合裝置(如果使用)可以通過(guò)用冷卻的或者冷凍的流體的間接熱交換來(lái)冷卻。
當(dāng)使用其中有湍流的管道作為混合裝置時(shí)，該導(dǎo)管可以自身組成以連續(xù)操作模式的整個(gè)反應(yīng)器或者反應(yīng)容器。換句話說(shuō)，反應(yīng)器或者反應(yīng)容器自身可以是用于反應(yīng)和形成沉淀物的足夠長(zhǎng)度和體積的管狀反應(yīng)器。
優(yōu)選地，反應(yīng)物同時(shí)被送入包含至少一個(gè)反應(yīng)器的反應(yīng)區(qū)，其中，所有的組分——無(wú)論單獨(dú)地或者以任何次組合方式進(jìn)料——首次集合；開(kāi)始并進(jìn)行N-鹵代反應(yīng)。
優(yōu)選地，在本發(fā)明方法中，同時(shí)進(jìn)料是連續(xù)進(jìn)料。也優(yōu)選的是，所述進(jìn)料是共同進(jìn)料(co-feeds)，即應(yīng)用兩股進(jìn)料，即(i)由無(wú)機(jī)堿和其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料；以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑。然而，實(shí)施三股進(jìn)料或者其它多股進(jìn)料的方法，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。的確，可能使用例如共同進(jìn)料和三股進(jìn)料，盡管這種操作并沒(méi)有提供特別的優(yōu)點(diǎn)。在所有情況中，進(jìn)料量是成比例的，使得其分子中的至少一個(gè)酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代。當(dāng)反應(yīng)組分一發(fā)生相互接觸時(shí)，幾乎就立即形成產(chǎn)物，如果沒(méi)有使用來(lái)自先前反應(yīng)的包含固體的尾料或者無(wú)固體的母液，則此后立即開(kāi)始沉淀。一旦沉淀開(kāi)始，在同時(shí)進(jìn)料期間，就會(huì)連續(xù)地或者基本上連續(xù)地形成產(chǎn)物和沉淀。當(dāng)使用來(lái)自先前反應(yīng)的包含固體的尾料或者無(wú)固體的母液時(shí)，幾乎立即開(kāi)始沉淀，并且在共同進(jìn)料期間，連續(xù)地或者基本上連續(xù)地繼續(xù)發(fā)生沉淀。進(jìn)料量成比例，使得含水反應(yīng)混合物的pH值被維持或者基本上連續(xù)地維持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約6.5～大約8.5的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)。在實(shí)施該方法中，同時(shí)進(jìn)料中的物料應(yīng)該快速地發(fā)生相互接觸。因此，優(yōu)選引入單獨(dú)的、但同時(shí)的、相互之間靠得很近或者相對(duì)很近的進(jìn)料，優(yōu)選提供足夠的攪拌，以產(chǎn)生這種緊密的接觸和所進(jìn)料組分之間的相互作用。
在實(shí)施本發(fā)明的方法中，對(duì)時(shí)間的觀測(cè)結(jié)果表明，反應(yīng)和沉淀物的形成是非?？斓?。當(dāng)沒(méi)有使用來(lái)自先前反應(yīng)的包含固體的尾料或者無(wú)固體的母液時(shí)，在開(kāi)始同時(shí)進(jìn)料時(shí)開(kāi)始形成沉淀物方面的稍微延遲，被認(rèn)為僅僅是含水反應(yīng)混合物變成合適的產(chǎn)物飽和所需要的時(shí)間。當(dāng)使用來(lái)自先前反應(yīng)的、包含固體的尾料或者無(wú)固體的母液時(shí)，在開(kāi)始同時(shí)進(jìn)料時(shí)開(kāi)始形成沉淀物方面，很少發(fā)生或者沒(méi)有發(fā)生延遲。由于反應(yīng)的迅速，在同時(shí)進(jìn)料一結(jié)束時(shí)，在含水反應(yīng)混合物中，可以連續(xù)發(fā)生沉淀僅很短的時(shí)間。
使用術(shù)語(yǔ)“同時(shí)”并不排除在進(jìn)料期間不合理中斷發(fā)生的可能性。該術(shù)語(yǔ)也沒(méi)有暗示進(jìn)料必須在精確相同時(shí)刻及時(shí)開(kāi)始。在共同進(jìn)料方法情況中，兩股進(jìn)料開(kāi)始之間可以有時(shí)間間隔，只要該間隔足夠短，以致對(duì)整個(gè)方法沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的不利影響。同樣地，在三股進(jìn)料或者多股進(jìn)料操作情況中，在各個(gè)進(jìn)料之間，可以有一個(gè)或者多個(gè)不同的時(shí)間間隔，倘若該時(shí)間間隔是足夠短的時(shí)間，以致對(duì)整個(gè)方法沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的不利影響。
本發(fā)明方法，無(wú)論以分批模式、半分批模式或者連續(xù)模式操作，優(yōu)選這樣操作，使得諸如進(jìn)料、反應(yīng)、形成沉淀和維持特定的pH值的事情在反應(yīng)期間“連續(xù)地”發(fā)生。然而，必須著重強(qiáng)調(diào)，否則不能獲得以下印象，即在一個(gè)或者多個(gè)該事情中不能發(fā)生不合理的中斷。對(duì)該方法實(shí)施沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的影響的中斷并不排除在本發(fā)明范圍之外。為了防止超技術(shù)的法律詞語(yǔ)解釋(hypertechnical legalistic word interpretation)，認(rèn)為在描述本發(fā)明中應(yīng)謹(jǐn)慎地使用術(shù)語(yǔ)如“基本上連續(xù)地”。但是無(wú)論使用什么術(shù)語(yǔ)，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員在徹底的、毫無(wú)偏見(jiàn)的閱讀全部公開(kāi)內(nèi)容、并與由該閱讀內(nèi)容所獲得的本發(fā)明精神保持一致之后，可以實(shí)施所述方法一樣，應(yīng)該可以實(shí)施所述方法。
當(dāng)以分批模式進(jìn)行時(shí)，或者當(dāng)開(kāi)始半分批或者連續(xù)的方法時(shí)，優(yōu)選的是(盡管不是要求的)，最初用反應(yīng)混合物的的、包含固體的尾料或者無(wú)固體的母液裝填空反應(yīng)器，所述反應(yīng)混合物來(lái)源于先前反應(yīng)，在該先前反應(yīng)中，待形成的產(chǎn)物已經(jīng)形成；所述母液來(lái)自于先前反應(yīng)。這種尾料或者母液典型地具有大約6～大約7范圍內(nèi)的pH值，通常包含最高達(dá)2wt％的產(chǎn)物和/或者其前驅(qū)體。然后，開(kāi)始合適比例的同時(shí)進(jìn)料，典型地，在室溫下，幾乎立即開(kāi)始形成沉淀，在任何情況下，都在幾分鐘內(nèi)。在分批操作中，進(jìn)料典型的是連續(xù)送入，直到反應(yīng)器或者多個(gè)反應(yīng)器已經(jīng)填充至所期望的水平。通常在此刻，停止進(jìn)料，典型地通過(guò)過(guò)濾、離心或者移注，回收已經(jīng)形成和沉淀的N-鹵代產(chǎn)物。由于反應(yīng)是放熱的、快速的，在進(jìn)料結(jié)束后，一般不需要長(zhǎng)時(shí)間的繼續(xù)運(yùn)行(ride period)。
當(dāng)以連續(xù)模式操作時(shí)，一旦已經(jīng)開(kāi)始連續(xù)進(jìn)料，可以精細(xì)地調(diào)整操作，以建立和維持所期望的、穩(wěn)態(tài)操作的狀態(tài)。在停止如停止為了工廠維修之前，該操作典型地可以無(wú)故障地運(yùn)行很長(zhǎng)的一段時(shí)間。
因此，可以看出，無(wú)論以分批模式、半分批模式或者以連續(xù)模式操作，與如果不使用尾料或者母液相比，使用尾液或者母液的開(kāi)始反應(yīng)能夠更快的獲得有效的、穩(wěn)態(tài)的操作。
當(dāng)將溴化劑和/或者氯化劑送入反應(yīng)器時(shí)，可以獲得最佳結(jié)果，當(dāng)該鹵源被直接引入反應(yīng)器內(nèi)的液體時(shí)，即當(dāng)反應(yīng)開(kāi)始時(shí)，在尾料或者母液的表面以下，一旦反應(yīng)已經(jīng)開(kāi)始，在含水反應(yīng)混合物的表面以下。這將使某些鹵素保留在反應(yīng)器的上部空間的可能性最小化。還有，進(jìn)料至反應(yīng)器內(nèi)含物的液相表面以下，可以避免飛濺，當(dāng)例如液體溴撞擊含水混合物的表面時(shí)，可以發(fā)生飛濺。
在分批模式操作中，由進(jìn)料大量產(chǎn)生含水反應(yīng)混合物，其體積增加。在以分批、半分批或者以連續(xù)模式進(jìn)行的操作中，非常希望的是，劇烈攪拌反應(yīng)混合物，確保反應(yīng)組分的徹底混合。
由于短的反應(yīng)和沉淀時(shí)間，這是本發(fā)明方法的特征，可能(的確優(yōu)選)以半分批模式實(shí)施所述方法，更優(yōu)選以連續(xù)模式。這本質(zhì)上是少有的，因?yàn)殛P(guān)于N-鹵代酰胺或者酰亞胺的文獻(xiàn)都是僅涉及分批操作模式的教導(dǎo)。在連續(xù)模式中，可以真正地減小反應(yīng)器尺寸，而沒(méi)有損失產(chǎn)物的產(chǎn)量。
如果所述反應(yīng)是在足夠大尺寸的反應(yīng)器中操作，反應(yīng)器內(nèi)含物的體積可以在預(yù)定的低體積和高體積之間變化，當(dāng)該體積達(dá)到反應(yīng)器內(nèi)含物的高體積時(shí)，開(kāi)始快速排出；一旦該體積達(dá)到反應(yīng)器內(nèi)含物的低體積時(shí)，停止排出。然而，優(yōu)選這樣操作所述方法，使反應(yīng)器內(nèi)含物的體積與沉淀物和由反應(yīng)器移除的部分反應(yīng)混合物的體積相等或者基本上相等，因此，反應(yīng)器內(nèi)含物的體積保持不變或者基本上不變。這樣，可以使用更小體積的反應(yīng)器。
因此，一旦在連續(xù)的反應(yīng)器中已經(jīng)獲得穩(wěn)態(tài)條件，單獨(dú)進(jìn)料可以以合適的比例、在連續(xù)基礎(chǔ)上送入，反應(yīng)器內(nèi)含物可以在幾乎無(wú)限制的時(shí)間期間內(nèi)保持在合適的反應(yīng)條件。同時(shí)，部分反應(yīng)混合物包括沉淀物(該混合物典型的是以漿料形式)通常和優(yōu)選地連續(xù)由反應(yīng)混合物中去除，使得反應(yīng)器內(nèi)含物的體積保持不變。
本發(fā)明的另一特征是，其副產(chǎn)物是相對(duì)純的鹽水溶液，因此，使環(huán)境和廢物處理問(wèn)題最小化。此外，當(dāng)在該方法中，溴用作鹵素，堿金屬或者堿土金屬鹽或者氧化物用作堿時(shí)，所得到的副產(chǎn)物是堿金屬或者堿土金屬溴化物的水溶液，通過(guò)將溴化物陰離子氧化成溴，例如通過(guò)用氯來(lái)處理該溶液，可以從所述水溶液中回收溴。
在典型的、合適進(jìn)行的分批操作中，在至少大約80％的單獨(dú)進(jìn)料同時(shí)送入的時(shí)間期間，優(yōu)選在至少大約90％的前述時(shí)間期間，形成沉淀物，所述沉淀物典型地為基本上純的產(chǎn)物(如至少大約97％的純度，經(jīng)常高達(dá)99.9％的純度)。還有，基于具有至少一個(gè)可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子的、該反應(yīng)所使用的化合物的量，所期望產(chǎn)物以至少大約80％，經(jīng)常高達(dá)94％或者更高的產(chǎn)率來(lái)形成。在典型的、合適進(jìn)行的連續(xù)操作中，一旦已經(jīng)獲得穩(wěn)態(tài)操作，沉淀物就連續(xù)地形成，(a)所述沉淀物也典型地有至少大約96％，經(jīng)常高達(dá)99.9％的純度；(b)基于具有至少一個(gè)可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子的、送入作為該方法中的反應(yīng)物的化合物的量，所述沉淀物典型地以基本上連續(xù)的、至少大約85％的產(chǎn)量來(lái)形成。
當(dāng)合適地操作時(shí)，本發(fā)明方法可以生產(chǎn)至少大約200微米的平均顆粒尺寸的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，經(jīng)常其平均顆粒尺寸比這明顯更大。
如果溴是原位產(chǎn)生的，則這通過(guò)合適的氧化劑(優(yōu)選氯)與溴源如水溶性的堿金屬或者堿土金屬溴化物之間的反應(yīng)來(lái)最佳地完成。
本發(fā)明的方法可以以各種方式進(jìn)行，如以分批模式、以半分批模式或者優(yōu)選以連續(xù)模式。當(dāng)進(jìn)行連續(xù)操作時(shí)，所期望的是，設(shè)計(jì)該操作為這樣，使平均停留時(shí)間落在大約15～大約100分鐘的范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約30～大約60分鐘的范圍內(nèi)。關(guān)于此處所給出的所有數(shù)字范圍，其偏離是允許的，只要認(rèn)為必須的或者值得做的，倘若這種偏離對(duì)本方法的功效和效力沒(méi)有實(shí)質(zhì)性地減損。
本發(fā)明的重要特征是將上述單獨(dú)進(jìn)料同時(shí)送入。再次強(qiáng)調(diào)，術(shù)語(yǔ)“同時(shí)”并不意味著，進(jìn)料必須在完全相同的時(shí)刻開(kāi)始，或者它們必須在完全相同的時(shí)間期間停止。更正確地，該術(shù)語(yǔ)用于如下意思在基本上整個(gè)反應(yīng)期間，保持所指定的進(jìn)料。還應(yīng)該了解的是，當(dāng)這些同時(shí)進(jìn)料優(yōu)選為連續(xù)的同時(shí)進(jìn)料時(shí)，在進(jìn)料中微小中斷是可以接受的，如果中斷持續(xù)時(shí)間是足夠短，以致在反應(yīng)中沒(méi)有產(chǎn)生重大的破壞。因此，正如此處所使用的，術(shù)語(yǔ)“同時(shí)的”和“連續(xù)的”應(yīng)該理解為包含剛剛所述的微小偏離。自然地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將努力使用盡可能小的非同時(shí)(nonconcurrence)的同時(shí)進(jìn)料。同樣地，在給定的、進(jìn)行所述操作的操作環(huán)境中，本領(lǐng)域技術(shù)人員當(dāng)然尋求維持盡可能少的中斷的連續(xù)進(jìn)料。然而，由于反應(yīng)混合物通常能夠幾天保持其組分沒(méi)有明顯變化，可能中斷未完成的操作(無(wú)論以分批模式、以半分批模式或者以連續(xù)模式進(jìn)行)很長(zhǎng)一段時(shí)間，這應(yīng)該變成必須的。
本發(fā)明的另一非常重要的特征是，在基本上整個(gè)反應(yīng)期間，保持含水反應(yīng)混合物的恰當(dāng)pH值。此處再次，可能其pH值發(fā)生微小的偏離，特別是在反應(yīng)開(kāi)始時(shí)。這種偏離是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，當(dāng)然如果作為該偏離的結(jié)果，沒(méi)有碰到重大的不利影響。正如以上所指出的，本發(fā)明方法典型地在大約5.5～大約8.5的pH值范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在大約6.5～大約8.5的pH值范圍內(nèi)進(jìn)行。然而，為了獲得最好結(jié)果，pH值最優(yōu)選保持在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)。
為了在含水反應(yīng)混合物中保持所期望的pH值，堿和鹵化劑進(jìn)料的速率起到重要的作用。特別是，鹵素應(yīng)該以不足以使pH值降到低于所期望的標(biāo)準(zhǔn)(如5.5，或者優(yōu)選6.5，或者最最優(yōu)選6.8)的速度送進(jìn)或者原位產(chǎn)生。換句話說(shuō)，鹵素進(jìn)料或者原位鹵素的產(chǎn)生不應(yīng)該是這樣，使得對(duì)于任何實(shí)際時(shí)間期間，反應(yīng)混合物的pH值降低(增加其酸度)至明顯地低于大約5.5的pH值。同樣地，堿(無(wú)論單獨(dú)地、或者作為堿水溶液、或者以與水的混合物形式)與可N-鹵代的化合物應(yīng)該以如下速率送入，即所述速率不足以使pH值增加至高于所期望的標(biāo)準(zhǔn)(如8.5或者優(yōu)選7.2)。因此，該進(jìn)料應(yīng)該適當(dāng)?shù)卣{(diào)整，以保持反應(yīng)混合物的pH值在此處指定的范圍內(nèi)。
關(guān)于pH控制的主題時(shí)，有些另外的要點(diǎn)值得關(guān)注。首先，從經(jīng)濟(jì)性立場(chǎng)來(lái)看，很少希望在低pH值(即在大約5.5～大約6.5的范圍內(nèi))操作，雖然技術(shù)上是可行的，因?yàn)樵诜磻?yīng)混合物中會(huì)出現(xiàn)不必要的過(guò)量鹵素。另外，可能的是，在這種酸性條件下，可能會(huì)碰到某些產(chǎn)品質(zhì)量降低的問(wèn)題。另一方面，在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，pH值隨意變成高于約8.5，這種操作不是所希望的，這是因?yàn)樵诤磻?yīng)混合物中，所期望產(chǎn)物的溶解度一般在增加的pH值條件下趨向于增加。在理想化的操作條件下(如果曾經(jīng)有)，這在工廠規(guī)模操作中很少可以實(shí)現(xiàn)，該方法在剛好7.0的pH值條件下進(jìn)行。然而，作為實(shí)際的物質(zhì)，會(huì)不可避免地碰到對(duì)這種理想條件的偏離。因此，在使用本發(fā)明方法精細(xì)地調(diào)節(jié)操作中，人們應(yīng)該努力在至少大部分的反應(yīng)時(shí)間中提供相對(duì)于可N-鹵代的化合物稍微計(jì)量比過(guò)量的鹵素源，以確保實(shí)現(xiàn)完全鹵代至所期望的水平。例如，如果單鹵代具有多余一個(gè)可鹵代原子的可鹵代化合物是所期望的，則優(yōu)選的是，在基本上整個(gè)期間，在反應(yīng)混合物中保持所述鹵素進(jìn)料相對(duì)于可N-鹵代的化合物，以稍微過(guò)量一當(dāng)量的鹵素送入。類似地，如果多鹵代具有多個(gè)可鹵代氮原子的可N-鹵代化合物是所希望的，為了待鹵代的(underhalogenation)最下化，應(yīng)該使用稍微過(guò)量待引入N-鹵代化合物的鹵原子當(dāng)量數(shù)。在實(shí)施所述進(jìn)料的基本上整個(gè)進(jìn)料期間，應(yīng)該在反應(yīng)混合物中保持。
溴化劑和/或者氯化劑相對(duì)于N-鹵代化合物的比例應(yīng)該是這樣的，使得每個(gè)待鹵代的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子有大約1.9～大約2.1個(gè)鹵原子。因此，在5，5-二烴基乙內(nèi)酰脲如5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲情況中，所同時(shí)送入反應(yīng)區(qū)的進(jìn)料比例是這樣的，在每分子的5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲有大約3.8～大約4.2鹵原子。正如先前所指出的，在理想條件下，每個(gè)待鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的鹵原子數(shù)將精確地為，生產(chǎn)所期望的、沒(méi)有任何偏離所選擇計(jì)量比的產(chǎn)物所要求的量。前述范圍落入低于該理想比和擴(kuò)展至高于該理想比，這簡(jiǎn)單地反映出，在實(shí)際的大規(guī)模工廠操作條件下，人們可以在稍低于理想比例或者稍高于理想比例下操作，相對(duì)于在該條件下可取得的最佳結(jié)果，并沒(méi)有明顯的不利影響?？赡艿某潭龋瑑?yōu)選使用相對(duì)于反應(yīng)混合物中的可N-鹵代化合物稍微過(guò)量的鹵素(即每個(gè)可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子大約2.0～大約2.1個(gè)鹵原子)來(lái)操作，而不是在大約2.0～大約1.9的范圍內(nèi)連續(xù)地操作。這確保充分鹵代至所期望的程度，而沒(méi)有使用過(guò)量的鹵素和隨后的原料損失。
因此，當(dāng)使用溴或者原位產(chǎn)生溴，并形成白色的產(chǎn)物如1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲時(shí)，監(jiān)控加入溴或者產(chǎn)生溴的速率的便利方法是，以如下速率送進(jìn)或者產(chǎn)生溴，使得反應(yīng)混合物的顏色為嫩黃色到紅黃色。反應(yīng)混合物的外觀有微紅的顏色，這表明存在過(guò)量的溴。如果希望，可以使用監(jiān)控鹵素存在的其它方法，如通過(guò)使用pH計(jì)、化學(xué)PH值指示劑和/或者類似的。還有鹵素的進(jìn)料或者產(chǎn)生可以通過(guò)任何兩種或者兩種以上合適方法的組合來(lái)監(jiān)控，確定pH值，如在該段中先前所述的顏色觀測(cè)方法的組合、同時(shí)或者依次地使用一個(gè)或者多個(gè)pH計(jì)，或者以任何其它合適的方式。如果使用兩種或者兩種以上測(cè)試pH值方法的組合，如果偶爾pH測(cè)試結(jié)果完全不同，人們應(yīng)該依賴于在實(shí)際的實(shí)踐中所先前確定的方法，給予最準(zhǔn)確和可重復(fù)的結(jié)果。使用仔細(xì)校準(zhǔn)的、購(gòu)買(mǎi)的pH計(jì)是目前被認(rèn)為確定pH值最可靠的方法之一，但是并不打算將本發(fā)明的范圍限制在使用pH計(jì)。
本發(fā)明的另一特征是，各組分的同時(shí)進(jìn)料能夠在反應(yīng)器內(nèi)使含水反應(yīng)混合物保持足夠低的濃度，該反應(yīng)在高溫(如40～大約90℃)下進(jìn)行，而沒(méi)有大部分可N-鹵代的化合物或者N-鹵代的產(chǎn)物的明顯分解，當(dāng)然依賴于所使用特定化合物的熱分解溫度。完全相反，直到今天將反應(yīng)器冷卻低至大約5℃已經(jīng)是平常的事，其目的是改善分解問(wèn)題，由于在鹵素所加入的系統(tǒng)中存在過(guò)量堿。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是，當(dāng)以連續(xù)模式操作時(shí)，將組成反應(yīng)混合物的各組分以如下量送入，(i)含水反應(yīng)混合物的以升表示的體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物中的可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘，優(yōu)選在大約30～大約60升/摩爾/分鐘。類似地，當(dāng)以分批模式操作時(shí)，其中進(jìn)料送入至少一個(gè)反應(yīng)器，直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持這樣，使得(i)含水反應(yīng)混合物的以升表示的體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物中的可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘，優(yōu)選在大約20～大約80升/摩爾/分鐘。然后，當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更多的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料是這樣的，(i)含水反應(yīng)混合物的以升表示的體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物中的可N-鹵代化合物的摩爾量的比在大約30～大約60升/摩爾/分鐘。通過(guò)使用上述比來(lái)操作連續(xù)的、半分批的或者分批的方法，可N-鹵代的化合物以及其N(xiāo)-鹵代的衍生物在基本上中性的pH值條件(如6.8-7.2)下更不容易進(jìn)行由反應(yīng)熱所導(dǎo)致的熱分解。
在實(shí)施本發(fā)明方法中，反應(yīng)溫度可以在合理的范圍內(nèi)變化，典型地，反應(yīng)溫度落在大約0～大約90℃的范圍內(nèi)，盡管在某些條件下，偏離該溫度范圍在特定環(huán)境中可以證明可接受。經(jīng)常地，發(fā)現(xiàn)在大約20～大約80℃或者90℃范圍內(nèi)的溫度更有效。然而，在大約30～大約70℃范圍內(nèi)的溫度通常是優(yōu)選，因?yàn)樵谶@些溫度下操作的反應(yīng)趨向于生產(chǎn)最高產(chǎn)量的產(chǎn)物。最優(yōu)選的是，在大約40～大約60℃范圍內(nèi)的溫度下操作該反應(yīng)，特別當(dāng)使用乙內(nèi)酰脲如5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，使用溴為溴源時(shí)。在大約40～大約60℃范圍內(nèi)的溫度是最優(yōu)選的，因?yàn)樵谠摲秶鷥?nèi)所進(jìn)行的操作以高產(chǎn)量、以快反應(yīng)速率和以成本上最合算的方式生產(chǎn)大顆粒尺寸的產(chǎn)物。當(dāng)在高于所進(jìn)料的鹵素的沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行N-鹵代反應(yīng)時(shí)，所期望的是，將鹵素送入含水反應(yīng)混合物的液相表面以下。在這種情況中，特別希望將用惰性氣體稀釋的鹵素送入。
典型地，本發(fā)明的含水反應(yīng)混合物將大體上由四種組分即可N-鹵代的化合物、溴化劑和/或者氯化劑、無(wú)機(jī)堿和水來(lái)形成。盡管優(yōu)選使含水反應(yīng)混合物中的組分?jǐn)?shù)最小化，但是在該混合物中包括一種或者多種另外組分，這是可能的，當(dāng)然如果這些其它組分對(duì)反應(yīng)或者沉淀物形成沒(méi)有產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的有害影響。雖然不是通常所推薦的，在含水反應(yīng)混合物中包括某些有機(jī)溶液，特別是可與水混合的有機(jī)溶劑，這是可能的。該有機(jī)溶劑應(yīng)該成比例，其不會(huì)導(dǎo)致不成比例地大量所期望的N-鹵代成品保留在溶液中，除非當(dāng)然該溶劑隨后例如通過(guò)蒸餾被去除。有機(jī)溶劑的至少一種潛在有利的應(yīng)用，包括周期地包含一種或者多種有機(jī)溶劑送入以連續(xù)模式操作的方法的反應(yīng)區(qū)中，其目的是溶解或者驅(qū)除沉淀物的覆蓋物，所述覆蓋物可能在反應(yīng)區(qū)中集結(jié)。如果有機(jī)溶劑被包括在含水反應(yīng)混合物中，除了對(duì)所計(jì)劃的N-鹵代反應(yīng)沒(méi)有過(guò)分不利影響，在通常情況中，溶劑不應(yīng)該消耗溴或者氯。還有，溶劑不應(yīng)該與所計(jì)劃的N-鹵代產(chǎn)物反應(yīng)，不應(yīng)該干擾原位產(chǎn)生溴(如果使用該方式)，不應(yīng)該導(dǎo)致形成難運(yùn)行的或者過(guò)多的漿狀或者粘性的沉淀物，或者通常對(duì)實(shí)施或者進(jìn)一步實(shí)施該方法有任何其它實(shí)質(zhì)性的不利影響?？梢钥紤]使用的有機(jī)溶劑的許多例子有N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、一個(gè)或者多個(gè)C1-4的烷醇、四氫呋喃或者其它的飽和醚等。因此，除非另有清楚地說(shuō)明，本申請(qǐng)文件中任何地方包括權(quán)利要求書(shū)所使用的術(shù)語(yǔ)“含水反應(yīng)混合物”，并不排除一種或者多種有機(jī)溶劑的存在，如果如下量的該溶劑的存在沒(méi)有導(dǎo)致對(duì)反應(yīng)或者沉淀形成或者產(chǎn)物特征產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性不利影響，在所述量中，相對(duì)與整個(gè)反應(yīng)混合物的總量出現(xiàn)。
反應(yīng)混合物的組分應(yīng)該攪拌至足夠的程度，以避免鹵素或者堿的局部化濃度(localized concentration)。因此，例如在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模操作中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大約300-600rpm的攪拌速率，對(duì)在反應(yīng)容器內(nèi)獲得良好混合是所希望的。因此，在工廠規(guī)模操作中，推薦使用連續(xù)攪拌的反應(yīng)器。
本發(fā)明的另一特征是，該方法可以絕熱操作，沒(méi)有實(shí)質(zhì)性減小反應(yīng)器的生產(chǎn)量。因此即使當(dāng)該方法在如下條件下操作時(shí)，即沒(méi)有給反應(yīng)混合物增加熱量，以及依靠致冷或者使用流動(dòng)的液體熱交換劑或者其它冷卻的方法(除了可能的、正常無(wú)輔助的、經(jīng)過(guò)反應(yīng)器壁至周?chē)h(huán)境的熱傳導(dǎo))，來(lái)自于放熱反應(yīng)的熱量累積在沒(méi)有大量減小進(jìn)料速率的條件下可以很容易地控制。這種控制可以通過(guò)如下方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，即通過(guò)維持稀釋的水反應(yīng)混合物，如通過(guò)使用以上所述的、反應(yīng)混合物的體積與每分鐘所送進(jìn)的可N-鹵代化合物摩爾量的比，操作連續(xù)的、半分批的或者分批的方法。盡管有這種稀釋，但是反應(yīng)和沉淀物的形成可以在這種絕熱條件下快速地進(jìn)行。
即使絕熱操作是可能的，當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時(shí)，特別是以連續(xù)的模式，優(yōu)選使用冷卻水或者其它熱交換液體流，使其與反應(yīng)內(nèi)含物進(jìn)行間接的熱交換，以確保維持在反應(yīng)混合物中不變的溫度條件。然而，如果希望，本發(fā)明方法可以使用致冷進(jìn)行實(shí)施。
由前述可以看出，本發(fā)明涉及可控制變量之間的相互關(guān)系，所述可控制變量導(dǎo)致在快速反應(yīng)中以高產(chǎn)量生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)物。因此，本發(fā)明特征是反應(yīng)組分的同時(shí)進(jìn)料、通過(guò)進(jìn)料速率的方式專門(mén)控制pH值。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，溫度的調(diào)節(jié)和控制能夠快速形成高產(chǎn)量和大顆粒尺寸的產(chǎn)物。還有，使用非常稀的反應(yīng)混合物對(duì)高產(chǎn)量有相當(dāng)大的貢獻(xiàn)(在優(yōu)選的實(shí)施方式中)，并且允許在操作溫度方面更靈活。此外，在穩(wěn)定的條件下沉淀物的快速形成，使在連續(xù)操作中使用短的停留時(shí)間成為可能，因此，對(duì)改進(jìn)工廠的生產(chǎn)量有很大的作用。
由此后的實(shí)施例可以容易地看出，本發(fā)明使提供大平均顆粒尺寸的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲成為可能。例如，通過(guò)使用本發(fā)明，現(xiàn)在可能生產(chǎn)出至少大約175微米平均顆粒尺寸的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲固體粒子。實(shí)際上，通過(guò)使用本方法技術(shù)，已經(jīng)獲得平均顆粒尺寸大于200、300甚至高達(dá)500微米的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲固體粒子。據(jù)目前所知，盡管有能力生產(chǎn)某些乙內(nèi)酰脲化合物包括大顆粒的化合物，175微米或者更大平均顆粒尺寸的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲此前沒(méi)有生產(chǎn)。此外，由本發(fā)明方法生產(chǎn)的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲沒(méi)有微量的有機(jī)鹵溶劑尾料，因?yàn)檫@些產(chǎn)物是在沒(méi)有任何鹵代有機(jī)溶劑如二氯甲烷的條件下形成。
因?yàn)楸景l(fā)明能夠直接生產(chǎn)1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)產(chǎn)物，在該反應(yīng)產(chǎn)物中，回收的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲固體粒子具有至少175微米的平均顆粒尺寸，在本技術(shù)領(lǐng)域作出幾個(gè)重大改進(jìn)是可能的。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有高于175微米平均顆粒尺寸的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲a)更容易處理，因?yàn)樗鼈兏偷姆蹓m化趨勢(shì)；b)具有由儲(chǔ)料器流經(jīng)導(dǎo)管的、更優(yōu)異的流動(dòng)性能；c)可以在沒(méi)有使用粘結(jié)劑的條件下壓緊成可保持形狀的片，并且沒(méi)有破損發(fā)生，而從幾個(gè)不同來(lái)源購(gòu)買(mǎi)的樣品1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲固體粒子以相同的方式轉(zhuǎn)換成片則不可能沒(méi)有破損。
這些和相關(guān)的發(fā)現(xiàn)在上述共同所有的、未決的申請(qǐng)No.09/484,687中詳細(xì)地描述。
列舉如下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施以及由本發(fā)明所可能獲得的優(yōu)點(diǎn)。這些實(shí)施例不打算、不應(yīng)該構(gòu)成將本發(fā)明的范圍限制于所述的特定操作或者條件。在每個(gè)實(shí)施例1-10以及在實(shí)施例13中，是通過(guò)使用pH計(jì)監(jiān)控pH值，使用Cole-Parmer Masterflex計(jì)算機(jī)化的驅(qū)動(dòng)裝置和容易裝載的泵頭(Easy-Load pump head)，將溴送進(jìn)。當(dāng)實(shí)施連續(xù)操作模式的實(shí)施例9和10時(shí)，所得到的反應(yīng)漿料手工和間歇地從反應(yīng)器底部來(lái)收集。每部分收集在500毫升的燒瓶中。
實(shí)施例1將235克NaOH(5.85mol)溶解于1800g水中，375g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(2.93mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有935g的Br2(5.85mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的1升夾套燒瓶用冷卻槽維持在25℃。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)送入。在Br2進(jìn)料開(kāi)始之前，立刻(如3-4分鐘)開(kāi)始5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的進(jìn)料。5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的進(jìn)料速率為10毫升/分鐘，Br2進(jìn)料速率為1.60-1.70毫升/分鐘。用機(jī)械攪拌以350-400rpm的速率攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間，pH值范圍為7.4-7.9。作為反應(yīng)進(jìn)展的、所形成的漿料以如下速率收集，使得反應(yīng)燒瓶中的溶液液面保持不變。通過(guò)反應(yīng)燒瓶的底部，以每部分平均時(shí)間為30分鐘的速率收集500毫升的部分產(chǎn)物。當(dāng)5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液進(jìn)料完成時(shí)，在溴儲(chǔ)藏器中剩下86g(0.54mol)的Br2。
過(guò)濾每個(gè)產(chǎn)物部分，用500毫升的水清洗三次，然后在氮?dú)饬飨赂稍镌摴腆w。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為673g，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為80％，基于Br2的產(chǎn)率為89％。由碘滴定法所測(cè)定，活潑溴的含量至少為99％。
實(shí)施例2將44克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有175.1g的Br2(1.1mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽維持在35℃。反應(yīng)燒瓶裝載～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料(238g)。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)送入。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.9-8.2。在0.5小時(shí)的加料期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在37℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，在35℃下過(guò)濾橙色的漿料，用650毫升的水清洗。所得到的白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為147.6g，產(chǎn)率為94％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴的含量為55.1wt％(理論值的98.6％)。
實(shí)施例3將44克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有172.0g的Br2(1.07mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽保持在67℃。反應(yīng)燒瓶裝載～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料(238g)。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)送入。Br2用氮?dú)庀♂?，并送入反?yīng)燒瓶中的溶液表面以下。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物，在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.7-7.1。在0.5小時(shí)的加料期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在67℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，橙色的漿料由反應(yīng)燒瓶排放到燒杯中，允許其慢慢冷卻。漿料在～45℃下過(guò)濾，用500毫升的水清洗兩次。所得到的白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為130.5g，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為～83％，基于Br2的產(chǎn)率為～85％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為55.9％(理論值的100％)。在該操作中所形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物的、基于代表性的產(chǎn)物干燥樣品的顆粒尺寸數(shù)據(jù)概括在表1。
表1

實(shí)施例4將354克NaOH(8.85mol)溶解于2700g水中，562g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(4.386mol)加入NaOH溶液中。反應(yīng)燒瓶裝載500毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)送入，同時(shí)沒(méi)有使用加熱或者冷卻。5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的進(jìn)料速率為10毫升/分鐘，Br2開(kāi)始進(jìn)料速率為1.70毫升/分鐘，但后來(lái)調(diào)整為1.68毫升/分鐘，以保持反應(yīng)混合物的pH為～7.0。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物，溫度穩(wěn)定在42℃。作為反應(yīng)進(jìn)展的、所形成的漿料以如下速率收集，使得反應(yīng)燒瓶中的溶液液面保持不變。通過(guò)反應(yīng)燒瓶的底部，以每部分平均時(shí)間為30分鐘的速率收集8個(gè)500毫升的產(chǎn)物部分。在反應(yīng)期間，加入了總量1374.5g的Br2(8.59mol)。
過(guò)濾每個(gè)產(chǎn)物部分，用500毫升的水清洗，然后，在50℃和真空條件下干燥該固體。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的總分離產(chǎn)量為1152g，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為92％，基于Br2的產(chǎn)率為94％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為55.4％～55.7wt％(理論值的99.1％～99.7％)。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的平均顆粒尺寸大于150μ。
實(shí)施例5將89克NaOH(2.2mol)溶解于67g水中，141g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(1.1mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有350g的Br2(2.2mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽保持在67℃。反應(yīng)燒瓶裝載～400毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料(483g)。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，，但與Br2分開(kāi)加入。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.8-7.1。在66分鐘的加料時(shí)間期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在67℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，橙色漿料在43℃下過(guò)濾，用1000毫升(2×500毫升)水清洗。所得到白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?07.3克Br2(1.92mol)已經(jīng)加入反應(yīng)燒瓶。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為212.5g，基于Br2的產(chǎn)率為77％，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為68％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為55.9％(理論值的100％)。
實(shí)施例6將88克NaOH(2.2mol)溶解于338g水中，140.8g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(1.1mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有352g的Br2(2.2mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽保持在69℃。反應(yīng)燒瓶裝載～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)加入。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物，在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.8-7.0。在39分鐘的加料期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在68～69℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，橙色的漿料在40℃下過(guò)濾，用500毫升的水清洗。所得到的白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?85.5克Br2(1.78mol)已經(jīng)加入反應(yīng)燒瓶中。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為186.8g，基于Br2的產(chǎn)率為73％，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為60％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為53.4wt％(理論值的96％)。
表2概括了實(shí)施例5和6的產(chǎn)品的顆粒尺寸數(shù)據(jù)。
表2

實(shí)施例7將44.2克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.4g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有173g的Br2(1.08mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽保持在57℃。反應(yīng)燒瓶裝載～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)加入。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.8-7.2。維持所期望的pH值，通過(guò)調(diào)節(jié)溴進(jìn)料速度來(lái)完成。在33分鐘的加料期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在57℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，橙色的漿料在38℃下過(guò)濾，用500毫升的水清洗。所得到的白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為139.8g，基于Br2的產(chǎn)率為91％，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為89％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為55.7wt％(理論值的99.7％)。
實(shí)施例8將44.2克NaOH(1.1mol)溶解于338g水中，70.3g的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(0.55mol)加入NaOH溶液中。在溴儲(chǔ)藏器中有172.5g的Br2(1.08mol)。加入Br2和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液的反應(yīng)燒瓶用加熱槽保持在48℃。反應(yīng)燒瓶裝載～200毫升的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濾出液(母液)尾料。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)加入。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)期間，pH值范圍為6.8-7.2。維持所期望的pH值，通過(guò)調(diào)節(jié)溴進(jìn)料速度來(lái)完成。在34分鐘的加料期間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在48℃。當(dāng)加入試劑完成時(shí)，橙色的漿料在38℃下過(guò)濾，用500毫升的水清洗。所得到的白色固體在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍铩?，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)量為144.8g，基于Br2的產(chǎn)率為94％，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的產(chǎn)率為92％。由碘滴定法所測(cè)定，1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為55.0wt％(理論值的98.4％)。
實(shí)施例7和8產(chǎn)品的顆粒尺寸數(shù)據(jù)概括在表3。
表3

實(shí)施例9本實(shí)施例的方法以連續(xù)模式進(jìn)行。通過(guò)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲加入9wt％的NaOH溶液，使得5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的濃度為大約1.1M(摩爾/升)，形成5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH的進(jìn)料溶液。同時(shí)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH溶液共同送入反應(yīng)燒瓶中，但與Br2分開(kāi)加入。燒瓶懸掛在加熱槽中。用機(jī)械攪拌以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。維持反應(yīng)混合物的pH值為大約7.0±0.2，維持其反應(yīng)溫度為55℃。以平均每部分30分鐘的速度收集十個(gè)產(chǎn)物部分。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的分離產(chǎn)率，基于5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲為90％，基于Br2為92％。白色晶體產(chǎn)物1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的純度，基于理論溴含量為99.8％。部分5-10代表在穩(wěn)態(tài)操作條件期間所形成的產(chǎn)物的顆粒尺寸。表4概括了基于在穩(wěn)態(tài)操作的、連續(xù)的方法期間所取出的每個(gè)部分樣品，部分5-10的平均顆粒尺寸數(shù)據(jù)和顆粒尺寸分步數(shù)據(jù)。所測(cè)定結(jié)果顯示出已生產(chǎn)出雙峰分布的產(chǎn)物。產(chǎn)物的全部平均顆粒尺寸為512.3微米。
表4

實(shí)施例10另一連續(xù)操作以類似于實(shí)施例9的模式進(jìn)行。通過(guò)將355g(8.87mol)加入3550g的水中，形成進(jìn)料溶液。往該溶液加入560g(4.37mol)的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。調(diào)節(jié)同時(shí)進(jìn)料，維持含水反應(yīng)混合物的pH值為7.0±0.2。其溫度維持在55℃。溴(Br2)進(jìn)料的總量為1359.4g(8.50mol)。如在實(shí)施例9中一樣，收集十個(gè)部分反應(yīng)混合物。但是，在該操作中，調(diào)整加料速率，使得平均停留時(shí)間為每部分大約1小時(shí)。1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的總分離產(chǎn)率，基于所使用的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲為88％，基于溴為90％。獲得的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲產(chǎn)物為白色晶體。表5概括了在該反應(yīng)中所形成產(chǎn)物的平均顆粒尺寸數(shù)據(jù)和產(chǎn)物尺寸分步數(shù)據(jù)。部分5-10代表在穩(wěn)態(tài)操作期間所形成產(chǎn)物的顆粒尺寸。如在實(shí)施例9中一樣，所形成的產(chǎn)物是雙峰的。在表5中，“n.d”表示較大顆粒尺寸部分的顆粒尺寸測(cè)試結(jié)果未被測(cè)定，所使用的儀器不能測(cè)試顆粒尺寸大于2000微米的顆粒。該產(chǎn)物的全部平均顆粒尺寸至少為455.5微米。
表5

實(shí)施例11獲得可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的樣品N，N′-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，為了使用CoulterLS顆粒尺寸分析儀測(cè)試它們的平均顆粒尺寸，使其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試程序。表6概括了這些平均顆粒尺寸測(cè)試結(jié)果，還列出了在1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的代表性樣品上以相同方式所獲得的數(shù)據(jù)，所述代表性樣品是在實(shí)施例4中所生產(chǎn)的本發(fā)明產(chǎn)物。表7概括了可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的顆粒尺寸分步數(shù)據(jù)。在表7中，使用了如下縮寫(xiě)DCDMH是1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；BCDMH是N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；以及DBDMH是1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
表6

表7

實(shí)施例12使用Hunter實(shí)驗(yàn)室的Model450型Color Quest儀器，測(cè)試在實(shí)施例6中所示的含溴樣品N，N′-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的顏色特征。使用上述儀器，該測(cè)試測(cè)試所述粉末的黃色指數(shù)，所述儀器被批準(zhǔn)用于依據(jù)名稱為E313-96“由儀器測(cè)試的顏色座標(biāo)計(jì)算黃色指數(shù)和白色指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作(Standard Practice for Calculating Yellowness and Whiteness Indices fromInstrumentally Measured Color Coordinates)”的ASTM測(cè)試。該儀器包括用于接受裝填粉末的坩堝的工作站，所述粉末用于測(cè)試其顏色特征，一對(duì)光源放置在坩堝之上。第一光源間隔開(kāi)，并直接放置于坩堝的表面和其內(nèi)含物上面，使光束以相對(duì)于坩堝內(nèi)含物的水平上表面成90℃的角射入。第二光源間隔開(kāi)，并放置成使光束以相對(duì)于坩堝內(nèi)含物的水平上表面成45℃的角射入。一個(gè)光電倍增管探測(cè)器直接放置在第一光源上面，使其接受由以下表面所反射的光，所述表面接受來(lái)自于第一光源的光束。另一光電倍增管探測(cè)器以相對(duì)于由第二光源所發(fā)出的光束成90℃角放置，使其接受由以下表面所反射的光，所述表面接受來(lái)自于第二光源的光束。每個(gè)這種光電倍增管測(cè)試反射光束的波長(zhǎng)和量，并將這些數(shù)據(jù)輸入程序化的微處理器，由這些數(shù)據(jù)計(jì)算粉末的黃色指數(shù)值。以這種黃色指數(shù)(YI)所評(píng)估的結(jié)果概括在表8。黃色指數(shù)數(shù)值越高，其產(chǎn)物越黃。
表8

實(shí)施例13使用玻璃反應(yīng)器，進(jìn)行另一連續(xù)操作，將由5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和NaOH所形成的水溶液和單獨(dú)的溴進(jìn)料，在連續(xù)的基礎(chǔ)上同時(shí)送入該玻璃反應(yīng)器。通過(guò)將5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲加入9wt％的NaOH水溶液，形成所述水溶液。該溶液包含大約22.4％的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和7wt％的NaOH。使用如下的1升夾套反應(yīng)器，其內(nèi)徑為82毫米，外徑為72毫米，安裝有錨式攪拌器，硅樹(shù)脂液(Rhodersil 4720 V20流度，羅納普朗克公司)在夾套內(nèi)循環(huán)。反應(yīng)的溫度控制在38℃。通過(guò)泵控制兩股進(jìn)料，5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲/NaOH的平均進(jìn)料速率為15.84克/分鐘(由Prominent Gamma G/4A正往復(fù)泵控制)，溴的平均進(jìn)料速率為4.67克/分鐘(由Masterflex易裝載蠕動(dòng)泵控制)。以400rpm的速度攪拌反應(yīng)混合物。通過(guò)使用pH計(jì)測(cè)試流出物的pH值，監(jiān)控反應(yīng)的pH值，在反應(yīng)期間，其pH值范圍在6.06～6.36之間。通過(guò)泵來(lái)控制從反應(yīng)器中移除產(chǎn)物。停留時(shí)間平均為每部分30分鐘，每部分大約為500毫升?；谒腿敕磻?yīng)器的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的量，獲得90.5％的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲產(chǎn)率。由碘滴定法所測(cè)定的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的活潑溴含量為＞55.3wt％。因此，該產(chǎn)物的純度大于99.0％。
表9概括了在實(shí)施例13的連續(xù)操作中所形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的顆粒尺寸數(shù)據(jù)。一旦已經(jīng)獲得穩(wěn)態(tài)條件或者基本上穩(wěn)態(tài)條件，這些數(shù)據(jù)是基于在連續(xù)操作期間不同批次所取出的兩個(gè)樣品上的平均數(shù)據(jù)。
表9

在實(shí)施例14-18中，液體溴(Aldrich)送進(jìn)反應(yīng)混合物的表面以下。使用Cole-Parmer Masterflex計(jì)算機(jī)化的驅(qū)動(dòng)裝置(2個(gè)泵頭，1-60rpm)和容易裝載的泵頭，將液體溴和DMH/NaOH溶液泵到反應(yīng)器中。對(duì)于溴，氟橡膠管被用來(lái)與Teflon連接。對(duì)于DMH/NaOH溶液，使用C-Flex管。氯氣鼓泡加入反應(yīng)漿料，也加入到表面以下。使用通常的自來(lái)水，制備N(xiāo)aOH溶液，然后，在加入DMH制備澄清溶液之前，使其冷卻至室溫。
對(duì)于連續(xù)的運(yùn)行(實(shí)施例18)，手工收集各部分(停留次數(shù))，使得反應(yīng)器液面保持不變。過(guò)濾每個(gè)部分(典型地為500毫升)，在幾天之內(nèi)分析最初的濾出液。用自來(lái)水清晰該固體。在過(guò)濾漏斗和氮?dú)庀禄蛘咴谡婵障浜?5℃條件下進(jìn)行干燥。通過(guò)使用pH計(jì)來(lái)監(jiān)控同時(shí)送進(jìn)的試劑。原料DMH(97％)從Aldrich公司購(gòu)買(mǎi)。所有反應(yīng)都在1升的四頸夾套燒瓶中進(jìn)行。反應(yīng)器安裝有機(jī)械攪拌、熱電偶和pH計(jì)。用手工和間歇地由反應(yīng)器底部來(lái)收集所得到的反應(yīng)漿料。每個(gè)部分收集在500毫升的燒瓶中。
如下的分析程序用于實(shí)施例14-18DBDMH或者BCDMH顆粒尺寸通過(guò)使用Coulter LS顆粒尺寸分析器來(lái)測(cè)定，每個(gè)樣品典型分析時(shí)間為1分鐘。固體DBDMH和其濾出液的溴內(nèi)含物的純度由碘還原滴定法來(lái)測(cè)定。在Bruker/GE Omega 400WB儀器上，在干燥的CD2Cl2上獲得其質(zhì)子核磁共振譜(NMR)。該譜是去偶的寬帶C-13，以消除13C的周?chē)Ｗ印：貧淙軇┑氖Ｓ噘|(zhì)子共振賦值為5.32ppm。計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化的溴化和氯化產(chǎn)物的重量百分比(wt％)。通過(guò)1H-NMR，在干燥的含重氫二氯甲烷中分析BCDMH，確定其異構(gòu)體的比。每個(gè)化學(xué)位移代表了乙內(nèi)酰脲分子中的偕二甲基基團(tuán)(6H，s)。
實(shí)施例14在53℃和pH值為～6-8下三股進(jìn)料的分批操作1升的四頸夾套燒瓶安裝有機(jī)械攪拌(400rpm)、熱電偶和pH計(jì)，并通過(guò)循環(huán)浴來(lái)加熱，向所述燒瓶中，裝載200毫升的5％NaCl溶液的尾液。通過(guò)將44.5g(1.11mol)的NaOH溶解于339g水中，冷卻至室溫以后，加入DMH(70.4g，0.549mol)，制備5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)的溶液。DMH溶液以10.0毫升/分鐘的速率送入，而溴以～0.8毫升/分鐘的速率送入液面以下。氯也以如下速率同時(shí)送入液面以下，使得混合物的pH值在6到8之間。反應(yīng)溫度大約為53℃。當(dāng)DMH進(jìn)料結(jié)束時(shí)，消耗大約86.4g的溴(0.540mol，～98％的全部DMH溴化所需要的溴)。所消耗氯的總量接近約0.8mol。在44分鐘的三股進(jìn)料期間，在反應(yīng)漿料的上部持續(xù)為黃色到橙色。在過(guò)濾、用水清洗之后，獲得灰白色固體(149.4g，產(chǎn)率為～96％)。濾出液分析顯示出，存在～0.2wt％的活潑溴、～0.3wt％的溴化物和～7.2％的氯。分析數(shù)據(jù)概括在表10。獲得大于98％(＞98％)純度的DBDMH，沒(méi)有二氯產(chǎn)物，僅有～1wt％的BCDMH。
實(shí)施例15在52℃和pH值～5-7下三股進(jìn)料的分批操作如在實(shí)施例14中一樣來(lái)制備試劑，類似地實(shí)施該方法，除了通過(guò)更快地鼓泡氯，使?jié){料的pH值保持在5-7之間(主要地在5-6之間)。在38分鐘的三股進(jìn)料期間，消耗大約87.7g的溴(0.540mol，～99％的全部DMH溴化所需要的溴)。在三股進(jìn)料期間所加入的氯為40.5g(0.571g)。反應(yīng)漿料主要為黃色，但是在加料結(jié)束時(shí)，在反應(yīng)表面為微紅色，當(dāng)它到達(dá)室溫時(shí)，漿料變成黃色。在逐漸形成產(chǎn)物和干燥以后，得到灰白色固體(149.2g，～95％)。分析數(shù)據(jù)概括在表10。DBDMH的純度為～92％，有7wt％的BCDMH形成，以及微量的1，3-二氯產(chǎn)物。
表10

*APS表示以微米表示的平均顆粒尺寸**DB∶BC∶DC表示DBDMH∶BCDMH∶DCDMH實(shí)施例16在53℃和pH值～6-7下三股進(jìn)料的分批操作1升的四頸夾套燒瓶安裝有機(jī)械攪拌(400rpm)、熱電偶和pH計(jì)，向所述燒瓶中，裝載200毫升的5％NaCl溶液的尾液。通過(guò)如下方式制備DMH溶液，將44.5g(1.11mol)的NaOH溶解于339g水中，冷卻至室溫以后，加入DMH(70.4g，0.549mol)，生產(chǎn)出～1.37摩爾/升(M)的～400毫升的均勻溶液(應(yīng)該指出由于使用～200毫升的尾料，最終鹵代的DMH濃度為～0.9M。這可以部分解釋以下連續(xù)實(shí)施例18的稍后停留次數(shù)(residence times)的更暗顏色，而最初停留次數(shù)的顏色明顯地更白)。DMH溶液以10.0毫升/分鐘的速率送進(jìn)，而溴以～0.40毫升/分鐘的速率送入液面以下。氯以如下速率鼓泡至液面以下，使得混合物的pH值在6到7之間，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在大約53℃。
當(dāng)DMH進(jìn)料結(jié)束時(shí)，消耗大約43.7g的溴(0.273mol)和66.6g的氯(～0.939mol，即加入的氯與溴的比為3.4∶1，或者使用大約～13％過(guò)量的氯)。在37分鐘的三股進(jìn)料期間，在漿料上部持續(xù)為檸檬黃色，在實(shí)施例14-17中，沒(méi)有觀察到微紅色富集在漿料頂部。在過(guò)濾漿料(36℃)、用水(500毫升)清洗、在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍镏螅@得非常白(YI為6.75)的固體(118.3g，產(chǎn)率為～90％)。在通宵靜止時(shí)，發(fā)現(xiàn)無(wú)色的濾出液含有少數(shù)漂浮的晶體，這表明過(guò)濾應(yīng)該在或者低于室溫下進(jìn)行。分離的BCDMH的異構(gòu)體分布和其它分析數(shù)據(jù)概括在表11和表12。其異構(gòu)體分布類似于商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的樣品。
實(shí)施例17在53℃和pH值～6-7下三股進(jìn)料的分批操作如在實(shí)施例16中一樣來(lái)制備試劑，類似地實(shí)施該方法，除了溴進(jìn)料速率減小～12％，即減至0.35毫升/分鐘，以打算影響異構(gòu)體的分布，通過(guò)修改氯鼓泡速率，在大約7.0的pH值下實(shí)施該反應(yīng)。消耗大約42.5g的溴(0.266mol)，加入了53.5g氯(0.75mol，即加入的氯與溴的比為2.8∶1，或者～93％的所需要的氯)。
在41分鐘的三股進(jìn)料期間，反應(yīng)漿料幾乎為無(wú)色，沒(méi)有明顯的鹵素顏色。在過(guò)濾漿料(30℃)、用水(700毫升)清洗、在氮?dú)饬飨峦ㄏ稍镏螅@得白色(YI為7.60)的固體(105.1g，產(chǎn)率為～80％)。分離的BCDMH的異構(gòu)體分布和其它分析數(shù)據(jù)概括在表11和表12中。獲得比所期望的更高的DBDMH比，這明顯的是在高于6.0的pH下操作和加入比所需要計(jì)量比量更少的氯的結(jié)果。
在表11中，使用如下縮寫(xiě)B(tài)C表示N，N-溴氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；DB表示1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；DC表示1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；MB表示N和/或N-單溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；MC表示N和/或N-單氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；YI表示黃色指數(shù)；APS表示以微米表示的平均顆粒尺寸。
表11-異構(gòu)體分布*和性能

*所有的比例都是在干燥的CD2Cl2中、在溶解該固體之后立即由1H-NMR測(cè)定。
表12

通過(guò)計(jì)算在三股進(jìn)料方法開(kāi)始之前和之后的重量差，確定在實(shí)施例16和17中所加入氯的重量。由表12所示結(jié)果，可以得出結(jié)論更佳的氯的控制和氯重量的連續(xù)監(jiān)控，能夠更準(zhǔn)確地獲得預(yù)先精選的產(chǎn)物比，所述產(chǎn)物是在該反應(yīng)中所形成的混合物中的所計(jì)劃的產(chǎn)物。一般來(lái)說(shuō)，除了將0.266mol溴氧化的足夠量氯或者18.9g氯，需要總氯量為大約～0.55mol的DMH＝0.55mol或者39.0 g的Cl2，即總量為至少57.9g的氯。
以上實(shí)施例14-17以分批操作模式進(jìn)行。此后實(shí)施例18以連續(xù)的方法來(lái)進(jìn)行。實(shí)施連續(xù)方法的某些主要優(yōu)點(diǎn)是，連續(xù)地移除在該放熱的溴化/原位氧化/氯化反應(yīng)中所產(chǎn)生的熱量和產(chǎn)物。將DMH/NaOH與鹵素單獨(dú)進(jìn)料同時(shí)送入，這樣的好處是使在任何給定時(shí)間內(nèi)任何試劑的富集濃度最小化。在升高的溫度下，這允許更快的反應(yīng)速率；允許所得到的產(chǎn)物(如BCDMH和DBDMH)幾乎立刻沉淀出溶液，并容易以晶體的形式沉淀出來(lái)。變得清楚的是，在反應(yīng)器內(nèi)，反應(yīng)混合物主要是產(chǎn)物漿料，僅很有限濃度的鹵素、DMH或者NaOH存在。典型地，僅很小量的溴化物存在，基本上沒(méi)有單質(zhì)溴。進(jìn)料速率可以調(diào)整為，使得存在大約計(jì)量比量(即生產(chǎn)BCDMH的理論量，NaOH∶DMH∶Br2∶Cl2＝2.0∶1.0∶0.5∶1.5)，所有反應(yīng)物都以很小濃度存在。正如將會(huì)看到的，生產(chǎn)BCDMH的理論量實(shí)際上導(dǎo)致生產(chǎn)出富含BCDMH和DBDMH的產(chǎn)物。
實(shí)施例18在53℃和pH值～5.8-6.8下的三股進(jìn)料的連續(xù)操作在該連續(xù)的三股進(jìn)料方法中，以如下速率手工收集六個(gè)部分(即與六批停留時(shí)間相對(duì)應(yīng)的連續(xù)操作等份試樣)，使得反應(yīng)器的液面不變。部分1和部分2組合。部分4和5也組合。最終反應(yīng)器內(nèi)含物標(biāo)記為部分#6。過(guò)濾每個(gè)部分(500毫升)，獨(dú)立分析最初濾出液。用自來(lái)水清洗固體。在過(guò)濾漏斗、氮?dú)庵谢蛘咴谡婵障渲?、?0℃下進(jìn)行干燥。用碘還原滴定法、質(zhì)子-NMR，也獨(dú)立地進(jìn)行分析所獲得的固體部分，并進(jìn)行顆粒尺寸測(cè)試。
1升的四頸夾套燒瓶安裝有機(jī)械攪拌(400rpm)、熱電偶和pH計(jì)，向所述燒瓶中，裝載500毫升的尾液，所述尾液包括300毫升的水和200毫升的先前分批實(shí)驗(yàn)的濾出液(來(lái)自于實(shí)施例18或者19)。反應(yīng)器的溫度保持不變，通過(guò)使用循環(huán)加熱浴。DMH進(jìn)料溶液通過(guò)以下方式制備，將222.5g(5.56mol)的NaOH溶解于1690g水中，冷卻至室溫以后，加入DMH(352g，2.74mol)，生產(chǎn)大約兩升的均勻溶液，即1.37M的溶液(應(yīng)該指出，該實(shí)驗(yàn)的濃度類似于實(shí)施例16和17的濃度。與在實(shí)施例14和15中所使用的DMH進(jìn)料相比，它濃縮了～25％，其中，～1.1M的DMH溶液與溴共同加入，生產(chǎn)白色DBDMH固體)。
DMH溶液以10.0毫升/分鐘的速率送入，而溴以～0.39毫升/分鐘的速率送入液面以下，類似于以上實(shí)施例16和17。氯以如下速率鼓泡至液面以下，使得反應(yīng)混合物的pH值范圍為5.8～6.8，反應(yīng)溫度穩(wěn)定在大約53℃。當(dāng)DMH進(jìn)料結(jié)束時(shí)，消耗大約238.1g(1.489mol)的溴(或者2.97摩爾的三價(jià)溴離子，假設(shè)所有溴化物都被氧化成溴)以及276.5的氯(～3.89mol，即全部加入的氯與溴的比為2.6∶1，其意味著少使用大約15％的氯，這是由于在所使用的操作規(guī)模中維持精確氣體控制的困難性)。這也可以解釋所獲得的更高的DBDMH異構(gòu)體分布比。每個(gè)部分的平均停留時(shí)間為～30分鐘。每個(gè)部分以單獨(dú)反應(yīng)混合物來(lái)處理，用大約等體積的水清洗。在真空箱中通宵干燥之后，總量為610g的固體(基于DMH和所加入的溴，產(chǎn)率為～91％)。所有部分(1-6)的分析結(jié)果概括在表13和14。部分3-6的濾出液也通過(guò)碘還原滴定法檢測(cè)。在濾出物中，活性鹵素?fù)p失量最小，顯示出大部分的溴被氯氧化，正如由表15可以看出的。
表13

表14

表15

正如在本文件中所使用的，術(shù)語(yǔ)“水溶性的”意思是指，所述物質(zhì)具有至少足夠的在水中溶解度，形成包含至少足夠量的該溶解物質(zhì)(假設(shè)以離子形式)的水溶液，使應(yīng)用該溶液的操作，能夠在應(yīng)用該溶液的特定條件下實(shí)施。自然地，所期望的是在該條件下，該物質(zhì)比其在水中具有更大的溶解度。然而，該術(shù)語(yǔ)并不表示在這種條件下，該物質(zhì)必須以任何比例溶解于水。
在本文件中任何地方，由化學(xué)名或者化學(xué)式所表示的化合物(無(wú)論以單數(shù)或者復(fù)數(shù)形式表示)與在它們與另一物質(zhì)開(kāi)始接觸之前所存在的時(shí)候一樣，所述另一物質(zhì)是由化學(xué)名或者化學(xué)型(如另一組分、溶劑等)表示的。問(wèn)題不是在所得到的混合物或者溶液中發(fā)生什么初步化學(xué)反應(yīng)(如果有)，因?yàn)檫@種反應(yīng)是在本公開(kāi)內(nèi)容所要求的條件下將特定物質(zhì)集合起來(lái)的自然結(jié)果。還有，即使權(quán)利要求以現(xiàn)在時(shí)態(tài)(如“comprises”、“is”等)表示某些物質(zhì)，其所表示的物質(zhì)是，正如它依據(jù)該公開(kāi)內(nèi)容與一種或者多種其它物質(zhì)首次接觸、混和或者混合之前所存在的物質(zhì)。
除了另有清楚地說(shuō)明，冠詞“a”或者“an”(如果此處使用，以及當(dāng)此處使用時(shí))并不是將權(quán)利要求限制和構(gòu)成限制于冠詞所表示的單數(shù)組分。更正確地，冠詞“a”或者“an”(如果此處使用，以及當(dāng)此處使用時(shí))打算覆蓋一種或者多種該組分，除非本文件另有清楚地說(shuō)明。
還應(yīng)了解的是，術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)的”和“基本上”表示，化學(xué)方法通常不是絕對(duì)的。因此，不是將變量描述成絕對(duì)的，更現(xiàn)實(shí)的是，將變量描述成基本上接近所表示的變量。例如，當(dāng)描述化學(xué)計(jì)量比量時(shí)，更現(xiàn)實(shí)的是，將該量表示成基本上化學(xué)計(jì)量比量，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員充分地認(rèn)識(shí)到，絕對(duì)化學(xué)計(jì)量比的稍微偏離不能在結(jié)果上產(chǎn)生明顯的誤差。
在該說(shuō)明書(shū)的任何部分所涉及的每個(gè)專利或者出版物，全部引入該公開(kāi)內(nèi)容中作為參考，好像在此處充分闡述一樣。
在本發(fā)明的實(shí)施中，其容許各種變化。因此，以上所述并不打算將本發(fā)明限制或者構(gòu)成限制于以上所列舉的特定實(shí)施例。更正確地，所打算覆蓋的是如所附權(quán)利要求和法律上所允許的其同等物所闡述的。
權(quán)利要求
1.一種方法，用于其分子中具有至少一個(gè)可N-鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物的N-鹵代，所述方法包括將(a)其分子中具有至少一個(gè)可N-鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物、(b)無(wú)機(jī)堿、(c)溴化劑和/或者氯化劑以及(d)水同時(shí)地或者基本上同時(shí)地送入反應(yīng)區(qū)，其中，至少(a)和(c)的同時(shí)或者基本上同時(shí)進(jìn)料是相互分開(kāi)的以便至少(a)和(c)在所述反應(yīng)區(qū)首先混合，所述(a)、(b)、(c)和(d)被以比例送進(jìn)，以便至少一個(gè)所述酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，從而形成在含水反應(yīng)混合物中沉淀的產(chǎn)物，使得在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地被保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，(a)、(b)、(c)和(d)以單獨(dú)預(yù)先形成的水溶液或者漿料的形式送進(jìn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，當(dāng)所述方法開(kāi)始時(shí)，所述進(jìn)料開(kāi)始送入反應(yīng)器，該反應(yīng)器包括(i)來(lái)自于先前反應(yīng)的、包含固體的反應(yīng)混合物的尾料，在該先前反應(yīng)中，待形成的產(chǎn)物已經(jīng)形成，或者(ii)來(lái)自于先前反應(yīng)的、反應(yīng)混合物的無(wú)固體母液，在該先前反應(yīng)中，待形成的產(chǎn)物已經(jīng)形成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，送入所述反應(yīng)區(qū)的同時(shí)或者基本上同時(shí)進(jìn)料包括由(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)所形成的預(yù)混合的進(jìn)料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述預(yù)混合的進(jìn)料通過(guò)將(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)送入混合裝置來(lái)形成，該混合裝置生產(chǎn)出由(a)和(b)；或者(a)和(d)；或者(b)和(d)；或者(c)和(d)；或者(a)、(b)和(d)所形成的流出液流；所述流出液流被送入包含更大體積的含水反應(yīng)混合物的所述反應(yīng)容器；在所述流出液流的溫度超過(guò)大約90℃之前，所述流出液流在含水反應(yīng)混合物中進(jìn)行稀釋；在所有或者基本上所有的、將所述進(jìn)料送入混合裝置和將所述進(jìn)料送入反應(yīng)器的時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的溫度保持在大約0～大約90℃的范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述混合裝置是靜態(tài)混合器，從混合器中的流出物流被送進(jìn)含水反應(yīng)混合物的液相表面以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述混合裝置是產(chǎn)生高速流的噴射混合器，該高速流被送進(jìn)含水反應(yīng)混合物的液相表面之下。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述含水反應(yīng)混合物是在大約0～大約90℃范圍內(nèi)的一個(gè)或者多個(gè)溫度下。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，(a)是5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，每個(gè)烷基各自具有最高約三個(gè)碳原子；(b)是水溶性的堿金屬或者堿土金屬的堿式鹽或者氧化物；該堿的量是使所述乙內(nèi)酰脲的至少一個(gè)氮原子脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量；(c)是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)堿金屬溴化物或者其水溶液、或者堿土金屬溴化物或者其水溶液，以及足夠原位產(chǎn)生溴的量的氯、或者次氯酸鹽或者次氯酸鹽水溶液、或者(v)任何兩個(gè)或者多個(gè)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的組合；至少所有或者該部分的、為氣態(tài)的(c)如果有的話被送入含水反應(yīng)混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、發(fā)生所述進(jìn)料的時(shí)間期間，所述含水反應(yīng)混合物的溫度連續(xù)地或者基本上連續(xù)地在大約30～大約90℃的范圍內(nèi)；進(jìn)料比例是這樣的，以致送入所進(jìn)料的N-鹵代5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲的(c)的總量如下，每分子5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲有大約3.8～大約4.2個(gè)鹵原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2或者9任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行，在該方法中，在穩(wěn)態(tài)條件下，所述進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1、2或者9任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法在至少一個(gè)反應(yīng)器中以分批模式進(jìn)行；直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，所送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)；當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更大的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料是這樣的，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述化合物的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
13.一種方法，用于其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的化合物的N-鹵代，所述方法包括將A)(i)由無(wú)機(jī)堿與其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑的單獨(dú)進(jìn)料；或者B)至少三種單獨(dú)進(jìn)料，其中一種是溴化劑和/或者氯化劑，以及至少兩種其它進(jìn)料，至少其中一種是選自(a)和(b)；至少一種選自(c)和(d)，其中(a)是由無(wú)機(jī)堿所形成的水溶液或者漿料，(b)是由無(wú)機(jī)堿和其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，(c)是其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物，以及(d)是由其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料；成比例地送入反應(yīng)區(qū)，使得至少一個(gè)所述酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，從而，在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，連續(xù)地或者基本上連續(xù)地形成產(chǎn)物，所述產(chǎn)物沉淀在含水反應(yīng)混合物的液相中；在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，所得所述液相的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物是環(huán)酰胺或者環(huán)狀亞胺；所述溴化劑和/或者氯化劑是溴、氯、氯化溴或者任何其兩種或者三種的組合，并被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物是環(huán)酰胺或者環(huán)狀亞胺；所述溴化劑和/或者氯化劑是(i)堿金屬溴化物或者堿土金屬溴化物，以及(ii)足夠原位產(chǎn)生溴的量的氯、次氯酸鹽或者次氯酸鹽水溶液；如果(ii)是氯，至少氯被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述無(wú)機(jī)堿是水溶性的、堿金屬或者堿土金屬的堿式鹽或者氧化物；該堿的量是使所述乙內(nèi)酰脲的至少一個(gè)氮原子脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述含水反應(yīng)混合物是在大約0～大約90℃范圍內(nèi)的一個(gè)或者多個(gè)溫度下；如果所述溴化劑和/或者氯化劑為蒸氣形式，所述蒸氣被送入反應(yīng)混合物的液相表面以下。
19.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行，在該方法中，在穩(wěn)態(tài)條件下，所述進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法在至少一個(gè)反應(yīng)器中以分批模式進(jìn)行；直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，所送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)；當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更大的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入反應(yīng)混合物的進(jìn)料是這樣的，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物是5-烷基乙內(nèi)酰脲或者5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲；所述反應(yīng)混合物的溫度在大約20～大約80℃的范圍內(nèi)，如果所有或者部分所述溴化劑和/或者氯化劑為蒸氣形式，所述蒸氣被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代化合物的比例為A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.5～大約2.5摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.25～大約1.25摩爾的堿。
24.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代化合物的比例為A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約1.0～大約1.5摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.5～大約0.75摩爾的堿。
25.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述方法是以分批模式進(jìn)行。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，在至少大約80％的實(shí)施同時(shí)單獨(dú)進(jìn)料的時(shí)間期間，形成具有至少大約97％的純度的所述沉淀物。
27.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行；含水反應(yīng)混合物的溫度保持在大約20～大約90℃的范圍內(nèi)；所述無(wú)機(jī)堿和其分子中具有至少一個(gè)可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物，作為單獨(dú)的水溶液或漿料或者作為單一的水溶液或漿料被送入。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，在穩(wěn)態(tài)操作期間，連續(xù)地形成沉淀物，(a)所述沉淀物具有至少大約97％的純度；(b)基于被送入反應(yīng)器的、具有至少一個(gè)可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物量，所述沉淀物以至少大約85％的、連續(xù)或者基本上連續(xù)的產(chǎn)量來(lái)形成。
29.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的所述化合物是乙內(nèi)酰脲，在該乙內(nèi)酰脲中，5-位置上的兩個(gè)取代基每個(gè)獨(dú)立地為氫原子或者烴基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述乙內(nèi)酰脲是5-烷基乙內(nèi)酰脲或者5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行，在該方法中，在穩(wěn)態(tài)條件下，所述進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的所述乙內(nèi)酰脲的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述比是在大約30～大約60升每摩爾每分鐘。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，所述方法在至少一個(gè)反應(yīng)器中以分批模式進(jìn)行；直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)；當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更大的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料是這樣的，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的所述乙內(nèi)酰脲的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得所述比在大約20～大約80升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
35.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物是5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，其中，每個(gè)烷基獨(dú)立地具有最高約六個(gè)碳原子；所述無(wú)機(jī)堿是水溶性的堿金屬或者堿土金屬的堿式鹽或者氧化物；該堿的量是使所述乙內(nèi)酰脲的至少一個(gè)氮原子脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量；所述溴化劑和/或者氯化劑是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)堿金屬溴化物或者其水溶液、或者堿土金屬溴化物或者其水溶液，以及足夠原位產(chǎn)生溴的量的氯、或者次氯酸鹽或者次氯酸鹽水溶液、或者(v)任何兩個(gè)或者多個(gè)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的組合；至少所有或者該部分的、為蒸氣狀態(tài)的溴化劑和/或者氯化劑如果有的話被送入含水反應(yīng)混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、發(fā)生所述進(jìn)料的時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的溫度連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約20～大約80℃的范圍內(nèi)；所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行，在該方法中，在穩(wěn)態(tài)條件下，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的所述5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
36.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的所述化合物是5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲，其中，每個(gè)烷基獨(dú)立地具有最高約六個(gè)碳原子；所述無(wú)機(jī)堿是水溶性的堿金屬或者堿土金屬的堿式鹽或者氧化物；該堿的量是使所述乙內(nèi)酰脲的至少一個(gè)氮原子脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量；所述溴化劑和/或者氯化劑是(i)溴、(ii)氯、(iii)氯化溴、(iv)堿金屬溴化物或者堿土金屬溴化物，以及足夠原位產(chǎn)生溴的量的氯、或者次氯酸鹽或者次氯酸鹽水溶液、或者(v)任何兩個(gè)或者多個(gè)(i)、(ii)、(iii)和(iv)的組合；至少所有或者該部分的、為蒸氣狀態(tài)的溴化劑和/或者氯化劑如果有的話被送入含水反應(yīng)混合物的液相表面以下；在所有或者基本上所有的、發(fā)生所述進(jìn)料的時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的溫度連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約20～大約80℃的范圍內(nèi)；所述方法在至少一個(gè)反應(yīng)器中以分批模式進(jìn)行；直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲的摩爾量的比，在大約20～大約80升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)；當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更大的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料是這樣的，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的所述5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～7.2的范圍內(nèi)。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～7.2的范圍內(nèi)。
39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲是5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
40.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲是5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～7.2的范圍內(nèi)；所述溫度是在大約30～70℃的范圍內(nèi)。所述溴化劑和/或者氯化劑是溴。
42.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中，在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，所述pH是連續(xù)地或者基本上連續(xù)地維持在大約6.8～7.2的范圍內(nèi)；在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，含水反應(yīng)混合物的所述溫度維持在大約30～大約70℃的范圍內(nèi)；所述溴化劑和/或者氯化劑是溴。
43.一種方法，用于其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的化合物的N-鹵代，該方法包括將(i)由無(wú)機(jī)堿與其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺氮原子的化合物所形成的水溶液或者漿料，以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑的單獨(dú)進(jìn)料成比例地送入反應(yīng)區(qū)，使得至少一個(gè)所述酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯原子取代，在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，所得到的產(chǎn)物沉淀在反應(yīng)混合物的液相中；在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，所述混合物的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地保持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，(ii)是溴、氯、氯化溴或者任何其兩者或者三者的組合，并被送入反應(yīng)混合物的液相表面以下。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，(ii)是堿金屬溴化物或者堿土金屬溴化物，以及足夠原位產(chǎn)生溴的量的氯、次氯酸鹽或者次氯酸鹽水溶液，如果(ii)是氯，所述氯被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述無(wú)機(jī)堿是水溶性的堿金屬或者堿土金屬的堿式鹽或者氧化物；該堿的量是使所述化合物的至少一個(gè)酰亞胺基團(tuán)脫去質(zhì)子或者使所述化合物的至少一個(gè)酰胺基團(tuán)全部或者部分脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中，所述堿式鹽或者氧化物基本上由氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氧化鈣、氫氧化鈣或者其任何兩種或者多種的混合物組成。
48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～7.2的范圍內(nèi)。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述含水反應(yīng)混合物是在大約0～大約90℃范圍內(nèi)的一種或者多種溫度下；如果(ii)是蒸氣形式，(ii)被送入反應(yīng)混合物的液相表面以下。
50.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述反應(yīng)混合物是在大約30～大約70℃的范圍內(nèi)；如果(ii)是蒸氣形式，(ii)被送入反應(yīng)混合物的液相表面以下。
51.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代化合物的比例為以便A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.5～大約2.5摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.25～大約1.25摩爾的堿。
52.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和可N-鹵代化合物的比例為以便A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約1.0～大約1.5摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的可鹵代酰胺或者酰亞胺氮原子，以及大約0.5～大約0.75摩爾的堿。
53.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述方法在至少一個(gè)反應(yīng)器中以分批模式進(jìn)行；直到反應(yīng)混合物的體積達(dá)到50％的反應(yīng)器總體積，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的(a)的所述可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)；當(dāng)反應(yīng)混合物的體積為50％或者更大的反應(yīng)器總體積時(shí)，送入所述反應(yīng)混合物的進(jìn)料維持為這樣的，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的可N-鹵代化合物的摩爾量的比，在大約30～大約60升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
54.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述方法以連續(xù)模式進(jìn)行，在該方法中，在穩(wěn)態(tài)條件下，所述進(jìn)料維持為這樣，使得(i)以升表示的所述反應(yīng)混合物體積與(ii)每分鐘所送入反應(yīng)混合物的可N-鹵代化合物的摩爾量的比是在大約10～大約100升/摩爾/分鐘的范圍內(nèi)。
55.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，其分子中具有至少一個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)的所述化合物是乙內(nèi)酰脲，在5-位置上的兩個(gè)取代基每個(gè)獨(dú)立地為氫原子或者烴基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述乙內(nèi)酰脲是5-烷基乙內(nèi)酰脲或者5，5-二烷基乙內(nèi)酰脲。
57.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，當(dāng)所述方法開(kāi)始時(shí)，所述進(jìn)料開(kāi)始送入反應(yīng)器，該反應(yīng)器包括(i)來(lái)自于先前反應(yīng)的、包含固體的反應(yīng)混合物的尾料，在該先前反應(yīng)中，待形成的產(chǎn)物已經(jīng)形成；或者(ii)來(lái)自于先前反應(yīng)的、反應(yīng)混合物的無(wú)固體母液，在該先前反應(yīng)中，待形成的產(chǎn)物已經(jīng)形成。
58.一種用于生產(chǎn)主要包括1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的混合物的方法，該方法包括將(i)水、無(wú)機(jī)堿和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，這些單獨(dú)地和/或者以任何組合方式送入；(ii)溴化劑的單獨(dú)進(jìn)料，以及(iii)氯化劑的單獨(dú)進(jìn)料成比例地送入反應(yīng)區(qū)，使得在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，發(fā)生5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的鹵代反應(yīng)，所得到的鹵代產(chǎn)物沉淀在含水反應(yīng)混合物的液相中，其中，在發(fā)生所述進(jìn)料的所有或者基本上所有時(shí)間期間，所述液相的pH值連續(xù)地或者基本上連續(xù)地維持在大約5.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.5～大約8.5的范圍內(nèi)。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述pH值是在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述(ii)是溴，被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面之下；(iii)是氯，被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面之下。
62.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述含水反應(yīng)混合物的溫度是在大約30～大約70℃的范圍內(nèi)。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述含水反應(yīng)混合物的溫度是在大約40～大約60℃的范圍內(nèi)。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比例為以便A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約1.0～大約5.0摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)陽(yáng)離子，則每升水有大約0.5～大約2.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約0.5～大約2.5摩爾的堿。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所送入的水、無(wú)機(jī)堿和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比例為以便A)如果無(wú)機(jī)堿有一價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約2.0～大約3.0摩爾的堿；以及B)如果無(wú)機(jī)堿有二價(jià)的陽(yáng)離子，則每升水有大約1.0～大約1.5摩爾的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，以及大約1.0～大約1.5摩爾的堿。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述(ii)是溴，所述pH值是在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)，所述含水反應(yīng)混合物的溫度是在大約30～大約70℃的范圍內(nèi)；如果所述溫度高于溴的沸點(diǎn)，則溴被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
67.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中，所述堿是氫氧化鈉，所述pH值是在大約6.8～大約7.2的范圍內(nèi)，所述含水反應(yīng)混合物的溫度是在大約40～大約60℃的范圍內(nèi)；如果所述溫度高于溴的沸點(diǎn)，則溴被送入所述反應(yīng)混合物的液相表面以下。
68.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，(i)中的水、無(wú)機(jī)堿和5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲被引入作為由所有該三種物質(zhì)通過(guò)5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲與無(wú)機(jī)堿的水溶液混合所形成的進(jìn)料溶液。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，在形成所述進(jìn)料溶液所使用的無(wú)機(jī)堿是堿金屬或者堿土金屬的、水溶性堿式鹽或者氧化物；所述pH值是在大約6.8-7.2的范圍內(nèi)。
70.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，在形成所述進(jìn)料溶液所使用的無(wú)機(jī)堿基本上由氧化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氧化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氧化鈣、氫氧化鈣或者其任何兩種或者多種的混合物組成；該堿的量是使在形成所述進(jìn)料溶液中所使用的5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲全部脫去質(zhì)子理論上所需要的化學(xué)計(jì)量比量或者基本上化學(xué)計(jì)量比量。
71.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，通過(guò)將(i)和(ii)的同時(shí)進(jìn)料送入反應(yīng)器中，該方法以分批模式實(shí)施，所述反應(yīng)器包括(a)來(lái)自于先前反應(yīng)的、包含固體的反應(yīng)混合物的尾料，在該先前反應(yīng)中，待形成的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲已經(jīng)形成；或者(b)來(lái)自于先前反應(yīng)的、反應(yīng)混合物的無(wú)固體母液，在該先前反應(yīng)中，主要包括1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和N，N′-溴氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的、待形成的混合物已經(jīng)形成，當(dāng)反應(yīng)器已經(jīng)被裝填至所期望的水平時(shí)，停止(i)和(ii)的同時(shí)進(jìn)料。
72.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，通過(guò)將(i)和(ii)的同時(shí)進(jìn)料送入反應(yīng)器中，該方法以分批模式實(shí)施，所述反應(yīng)器包括(a)來(lái)自于先前反應(yīng)的、包含固體的反應(yīng)混合物的尾料，在該先前反應(yīng)中，待形成的1，3-二鹵-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲已經(jīng)形成；或者(b)來(lái)自于先前反應(yīng)的、反應(yīng)混合物的無(wú)固體母液，在該先前反應(yīng)中，待形成的1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲已經(jīng)形成，當(dāng)反應(yīng)器已經(jīng)被裝填至所期望的水平時(shí)，停止(i)和(ii)的同時(shí)進(jìn)料。
全文摘要
本發(fā)明方法能非常有效地N－鹵代其分子中具有一個(gè)或者多個(gè)可鹵代的酰胺或者酰亞胺官能團(tuán)。該方法涉及例如將(i)水、無(wú)機(jī)堿和待N－鹵代的化合物如乙內(nèi)酰脲以及(ii)溴化劑和/或者氯化劑的進(jìn)料同時(shí)送入反應(yīng)器。這些進(jìn)料的比例是這樣，以致pH值保持在5、或者低于或者在特定范圍內(nèi)內(nèi)如5.5－8.5；以致一種或者多種酰胺或者酰亞胺氮原子被溴或者氯取代。本方法的特點(diǎn)是，它可以在高達(dá)90℃的高溫下進(jìn)行，而沒(méi)有反應(yīng)物或者產(chǎn)物的顯著熱分解。所得到的產(chǎn)物以高產(chǎn)量和純度連續(xù)地沉淀出來(lái)。此外，可以生產(chǎn)很淺黃色到幾乎純白色外觀的產(chǎn)物。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該方法能夠在商業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)，比以前所生產(chǎn)的顆粒尺寸更大的1，3－二溴－5，5－二甲基乙內(nèi)酰脲。
文檔編號(hào)C07D233/72GK101084196SQ200580027924
公開(kāi)日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月16日
發(fā)明者布魯斯·C.·彼得斯, 小埃奇·E.·施皮爾曼, 達(dá)斯廷·H.·托馬斯, 哈森·Y.·埃爾納加 申請(qǐng)人:雅寶公司