專(zhuān)利名稱(chēng)：β－核苷的立體選擇性合成的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2004年7月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/592,412的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。
背景技術(shù)：
2’-脫氧核苷及其類(lèi)似物是醫(yī)療上的重要藥劑。例如鹽酸2’-脫氧-2，2’-二氟胞苷可用于治療病毒感染和癌癥(例如參見(jiàn)，U.S.專(zhuān)利4,526,988和4,808,614)。
一般而言，2’-脫氧核苷均具有一個(gè)以上的手性中心，可作為多種立體異構(gòu)體出現(xiàn)。并非所有立體異構(gòu)體都具有治療活性。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了對(duì)于2-脫氧-β-核苷的幾種立體選擇性的合成路線。但它們中沒(méi)有一種是令人滿意的。需要開(kāi)發(fā)更有效的路線來(lái)立體選擇性地合成2’-脫氧核苷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于意外的發(fā)現(xiàn)(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊環(huán)與α-溴乙酸酯在Zn和Zn活化劑(如I2)的存在下反應(yīng)得到具有高對(duì)映體純度(即對(duì)映體過(guò)量值為約98％)的3(R)-羥基化合物。3(R)-羥基化合物是某些2’-脫氧核苷立體選擇性合成的基本起始物料。
因此，本發(fā)明涉及使具有下式的醛 其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H、鹵素或烷基；或R1和R2與它們所連的碳原子一起為五或六元環(huán)；與具有下式的酯
其中，R3和R4各自獨(dú)立地為H、鹵素(如F)、烷基或芳基；R5為烷基或芳基，W為Br或I；在Zn和Zn活化劑(如1，2-二溴乙烷、1，2-二碘乙烷或I2)的存在下反應(yīng)，形成具有下式的醇 其中，R1、R2、R3、R4和R5限定如上。
上述反應(yīng)可在微波、UV或超聲波下進(jìn)行。
為了產(chǎn)生核苷，所述方法包括一個(gè)或多個(gè)下述步驟(1)將醇轉(zhuǎn)化為具有下式的內(nèi)酯 其中，R3和R4限定同上；(2)保護(hù)內(nèi)酯的羥基以形成具有下式的被保護(hù)的內(nèi)酯 其中，R3和R4各自限定同上；R6和R7各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基，或R6和R7一起為C1-3亞烷基；(3)將被保護(hù)的內(nèi)酯還原為具有下式的呋喃糖
其中，R3、R4、R6和R7限定同上；(4)將呋喃糖轉(zhuǎn)化為具有下式的呋喃化合物 其中，R3、R4、R6和R7限定同上，L為離去基團(tuán)；(5)使呋喃化合物與具有下式的化合物反應(yīng) 其中，R8為H、烷基或芳基；R9為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；X為N或C-R’，R’為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；Y為氨基保護(hù)基，Z為羥基保護(hù)基；從而產(chǎn)生具有下式的β-核苷化合物 其中，R3、R4、R6和R7限定同上；B為
其中，R8和R9限定同上；和(8)使β-核苷去保護(hù)以形成具有下式的3，5-二羥基β-核苷 其中，R3、R4和B限定同上。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指O-烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基和丁氧基。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指烷基雙自由基?！皝喭榛钡膶?shí)例包括但不限于亞甲基和亞乙基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”指含一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指6-碳單環(huán)、10-碳雙環(huán)、14-碳三環(huán)的芳環(huán)系。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基”指烷基-O-羰基。烷氧羰基的實(shí)例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。術(shù)語(yǔ)“芳氧羰基”指芳基-O-羰基。芳氧羰基的實(shí)例包括但不限于苯氧羰基和1-萘氧羰基。術(shù)語(yǔ)“氨羰基”指(R)(R’)N-羰基，其中，R和R’各自獨(dú)立地為H、烷基或芳基。氨羰基的實(shí)例包括但不限于二甲基氨羰基、甲基乙基氨羰基和苯基氨羰基。
本文中提到的烷基、芳基、烯基和烷氧基包括取代和未取代的部分。取代基的實(shí)例包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基、烷氧羰基、酰胺基、羧基、烷基磺?；?、烷基羰基、脲基、氨甲?；?、羧基、硫脲基、氰硫基、亞磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基和雜環(huán)基，其中，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基和雜環(huán)基可被進(jìn)一步取代。
術(shù)語(yǔ)“呋喃糖”指糖的五元環(huán)狀縮醛形式。
根據(jù)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見(jiàn)的。
具體實(shí)施例方式
參見(jiàn)圖解1，意外發(fā)現(xiàn)(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊環(huán)1與α-溴乙酸酯2在Zn和Zn活化劑(如I2)的存在下反應(yīng)得到具有高對(duì)映體純度(即對(duì)映體過(guò)量為約98％)的3(R)-羥基化合物3。
圖解1因此，本發(fā)明也以立體選擇性制備(R)3-羥基化合物3及其類(lèi)似物的合成方法為特征。所述合成方法包括使(R)4-甲酰-2，2-二烷基二氧戊環(huán)與烷基α-Br或α-I取代的乙酸酯在Zn和Zn活化劑的存在下反應(yīng)。Zn活化劑為通過(guò)將任意被氧化的Zn還原為原子Zn來(lái)活化Zn金屬的物質(zhì)。Zn活化劑的實(shí)例包括但不限于I2、1，2-二溴乙烷或1，2-二碘乙烷。
該方法中所需的反應(yīng)物可市購(gòu)或可通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)的公知方法制備。為了實(shí)施該方法，可將所需反應(yīng)物與Zn活化劑在溶劑中混合。適合的溶劑的實(shí)例包括但不限于二氯甲烷、四氫呋喃(THF)、苯、氯仿、甲苯、二甲苯、氯苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷與乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、1，2-二氯乙烷及它們的組合。Zn活化劑可相對(duì)于一種反應(yīng)物以催化量、等摩爾量或過(guò)量使用。反應(yīng)可在-10～30℃下進(jìn)行。為促進(jìn)該反應(yīng)，可使用微波、UV或超聲波。作為實(shí)施例，反應(yīng)期間反應(yīng)容器可置于超聲波浴中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公認(rèn)的，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)物的類(lèi)型和量、反應(yīng)溫度等而異。
上述反應(yīng)的產(chǎn)物，即3(R)-羥基化合物3為立體選擇性地合成某些核苷化合物的重要起始物料。參見(jiàn)例如Chou等的美國(guó)專(zhuān)利4,965,374和5,434,254。下面的圖解2示出自3(R)-羥基化合物3合成2’-脫氧-2，2’-二氟胞苷的合成路線。
對(duì)映體純3(R)-羥基化合物3經(jīng)水解形成內(nèi)酯4，即2-脫氧-2，2’-二氟-1-氧核糖，其也為對(duì)映體純。內(nèi)酯4有兩個(gè)活性羥基。在進(jìn)一步反應(yīng)前，通過(guò)將兩個(gè)羥基轉(zhuǎn)化為非活性基團(tuán)而將內(nèi)酯4保護(hù)起來(lái)。經(jīng)保護(hù)的內(nèi)酯然后被還原為含新羥基的呋喃糖5。還原反應(yīng)在異頭碳原子處引入另外的手性中心。因此，呋喃糖5為異頭混合物。呋喃糖5的新羥基被轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)如甲基磺酸基(參見(jiàn)下面的化合物6)并被胸嘧啶取代以提供被保護(hù)的2’-脫氧-2，2’-二氟胞苷。產(chǎn)物經(jīng)去保護(hù)并經(jīng)柱色譜純化得到期望的β異頭物(anomer)7。
上面的方法中采用了幾種常規(guī)的化學(xué)技術(shù)。這些技術(shù)包括例如引入離去基團(tuán)、保護(hù)和去保護(hù)。離去基團(tuán)為經(jīng)直接置換或離子化即可連同電子對(duì)從其共價(jià)鍵之一中離去的官能團(tuán)(參見(jiàn)例如F.A.Carey和R.J.Sundberg，Advanced Organic Chemistry，3rdEd.Plenum Press，1990)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲磺酸基、三氟甲磺酸基、對(duì)-甲苯磺酸基、碘化物、溴化物、氯化物和三氟醋酸基。保護(hù)基指那些阻止被保護(hù)的活性基團(tuán)受干擾并能在反應(yīng)后通過(guò)常規(guī)方法除去的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于烷基、芐基、烯丙基、?；?如苯甲?；?、乙酰基或HOOC-X-CO-，X為亞烷基、亞烯基、環(huán)亞烷基或亞芳基)、甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、烷氧羰基、氨羰基(如二甲基氨羰基、甲基乙基氨羰基和苯基氨羰基)、烷氧甲基、芐氧甲基和烷基巰甲基。氨基保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于烷基、?；图坠柰榛Ａu基和氨基保護(hù)基已在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，JohnWiley and Sons(1991)中討論。
對(duì)于上述合成方法，反應(yīng)的完成可通過(guò)任何常規(guī)方法監(jiān)控，如紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、薄層色譜、氣相色譜和高效液相色譜。反應(yīng)完成后，產(chǎn)物可通過(guò)一種或多種常規(guī)分離方法如色譜法、重結(jié)晶、萃取和蒸餾從反應(yīng)混合物中分離。其可通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)公知的方法進(jìn)一步純化得到更高的對(duì)映體純度。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5,223,608。
無(wú)需進(jìn)一步展開(kāi)，我們相信上面的描述已充分公開(kāi)了本發(fā)明。因此，下面的實(shí)施例應(yīng)理解為僅是示例性的而非以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制。本文中引用的包括專(zhuān)利的所有出版物通過(guò)全文引用并入本文中。
2，2-二氟-3(R)-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)丙酸鹽的制備于25℃下，將Zn(3.6g，57.5mmol)和I2(144mg，0.6mmol)加到(R)4-甲酰-2，2-二甲基二氧戊環(huán)(3g，23mmol)和溴代二氟乙酸乙酯(4.7g，23mmol)的THF(50mL)溶液中。反應(yīng)容器在超聲波浴中于5～10℃下振蕩12小時(shí)。加入溴代二氟乙酸乙酯(4.7g，23mmol)的THF(5mL)溶液，所得溶液在10℃下照射另外12小時(shí)。用飽和的NH4Cl水溶液使反應(yīng)淬滅。溶液經(jīng)過(guò)濾并真空濃縮到約5mL，用EtOAc(150mL)稀釋?zhuān)名}水(15mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用10～20％的EtOAc-己烷經(jīng)快速柱色譜純化得到作為黃色液體的單一化合物2，2-二氟-3(R)-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)丙酸鹽(4.4g，產(chǎn)率75％)。
在25％的EtOAc-己烷中，Rf＝0.25；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.05-4.335(m，4H)，4.01-4.04(m，2H)，3.29(br，1H)，1.32(t，3H，J＝8Hz)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ163.122(t，C，JC-F＝30.5Hz)，113.99(dd，C，JC-F＝252Hz，254Hz)，109.70(C)，73.37(CH)，71.56(t，CH，JC-F＝23Hz)，65.60(CH2)，63.06(CH2)，26.09(CH3)，24.94(CH3)，13.74(CH3).
其它實(shí)施方案本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的所有特征可以任何組合來(lái)結(jié)合。本說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的每個(gè)特征可為另外的起到相同、等價(jià)或類(lèi)似目的的特征所代替。因此，除非另有明確指出，否則所公開(kāi)的每個(gè)特征僅是等價(jià)或類(lèi)似特征類(lèi)系列的例子。
根據(jù)上面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定本發(fā)明的本質(zhì)特點(diǎn)，且可對(duì)本發(fā)明作各種改變和調(diào)整使之適應(yīng)各種用途和條件而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。例如，與上述核苷化合物結(jié)構(gòu)相似的5-元環(huán)狀化合物也可按本發(fā)明的方法制備。因此，其它實(shí)施方案也在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種方法，包括使具有下式的醛 其中，R1和R2各自獨(dú)立地為H、鹵素或烷基；或R1和R2與它們所連的碳原子一起為五或六元環(huán)；與具有下式的酯 其中，R3和R4各自獨(dú)立地為H、鹵素、烷基或芳基，R5為烷基或芳基，W為Br或I；在Zn和Zn活化劑的存在下反應(yīng)形成具有下式的醇 其中，R1、R2、R3、R4和R5限定如上。
2.權(quán)利要求1的方法，還包括將所述醇轉(zhuǎn)化為具有下式的內(nèi)酯 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定。
3.權(quán)利要求2的方法，還包括保護(hù)所述內(nèi)酯的羥基以形成具有下式的被保護(hù)的內(nèi)酯 其中，R3和R4各自同權(quán)利要求1所限定；R6和R7各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基，或R6和R7一起為C1-3亞烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，還包括將所述被保護(hù)的內(nèi)酯還原為具有下式的呋喃糖 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定，R6和R7同權(quán)利要求3所限定。
5.權(quán)利要求4的方法，還包括將所述呋喃糖轉(zhuǎn)化為具有下式的呋喃化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求3所限定；L為離去基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的方法，還包括使所述呋喃化合物與具有下式的化合物反應(yīng) 其中，R8為H、烷基或芳基；R9為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；X為N或C-R’，R’為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；Y為氨基保護(hù)基；Z為羥基保護(hù)基；以產(chǎn)生具有下式的β-核苷化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求3所限定；B為 其中，R8和R9限定同上。
7.權(quán)利要求6的方法，還包括使所述β-核苷去保護(hù)以形成具有下式的3，5-二羥基β-核苷 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；B同權(quán)利要求6所限定。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在微波、UV或超聲波下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述反應(yīng)在超聲波下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述Zn活化劑為1，2-二溴乙烷、1，2-二碘乙烷或I2。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R3和R4各自為F。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述Zn活化劑為I2。
13.權(quán)利要求9的方法，還包括將所述醇轉(zhuǎn)化為具有下式的內(nèi)酯 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定。
14.權(quán)利要求13的方法，還包括保護(hù)所述內(nèi)酯的羥基以形成具有下式的被保護(hù)的內(nèi)酯 其中，R3和R4各自同權(quán)利要求1所限定；R6和R7各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基，或R6和R7一起為C1-3亞烷基。
15.權(quán)利要求14的方法，還包括將所述被保護(hù)的內(nèi)酯還原為具有下式的呋喃糖 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求14所限定。
16.權(quán)利要求15的方法，還包括將所述呋喃糖轉(zhuǎn)化為具有下式的呋喃化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求14所限定；L為離去基團(tuán)。
17.權(quán)利要求16的方法，還包括使所述呋喃化合物與具有下式的化合物反應(yīng) 其中，R8為H、烷基或芳基；R9為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；X為N或C-R’，R’為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；Y為氨基保護(hù)基；Z為羥基保護(hù)基；以產(chǎn)生具有下式的β-核苷化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求14所限定；B為 其中，R8和R9限定同上。
18.權(quán)利要求17的方法，還包括使所述β-核苷去保護(hù)以形成具有下式的3，5-二羥基β-核苷 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；B同權(quán)利要求17所限定。
19.權(quán)利要求12的方法，還包括將所述醇轉(zhuǎn)化為具有下式的內(nèi)酯 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定。
20.權(quán)利要求19的方法，還包括保護(hù)所述內(nèi)酯的羥基以形成具有下式的被保護(hù)的內(nèi)酯 其中，R3和R4各自同權(quán)利要求1所限定；R6和R7各自獨(dú)立地為羥基保護(hù)基，或R6和R7一起為C1-3亞烷基。
21.權(quán)利要求20的方法，還包括將所述被保護(hù)的內(nèi)酯還原為具有下式的呋喃糖 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求20所限定。
22.權(quán)利要求21的方法，還包括將所述呋喃糖轉(zhuǎn)化為具有下式的呋喃化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求20所限定；L為離去基團(tuán)。
23.權(quán)利要求22的方法，還包括使所述呋喃化合物與具有下式的化合物反應(yīng) 其中，R8為H、烷基或芳基；R9為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；X為N或C-R’，R’為H、烷基、烯基、鹵素或芳基；Y為氨基保護(hù)基；Z為羥基保護(hù)基；以產(chǎn)生具有下式的β-核苷化合物 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；R6和R7同權(quán)利要求20所限定；B為 其中，R8和R9限定同上。
24.權(quán)利要求23的方法，還包括使所述β-核苷去保護(hù)以形成具有下式的3，5-二羥基β-核苷 其中，R3和R4同權(quán)利要求1所限定；B同權(quán)利要求23所限定。
全文摘要
本發(fā)明涉及立體選擇性合成具有右式(I)的醇的方法，其中R
文檔編號(hào)C07H21/04GK101076536SQ200580029079
公開(kāi)日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者林國(guó)鐘, 李文森, 林峻揮, 文永順, 賴昱亮, 高國(guó)席, 呂美瑩 申請(qǐng)人:藥華醫(yī)藥股份有限公司