專(zhuān)利名稱(chēng):可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶二聚化的抑制劑的制作方法
本申請(qǐng)要求2005年4月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/672,001,和2004年12月1日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/631,971的優(yōu)先權(quán)。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及抑制一氧化氮合成酶的化合物、其合成及其作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù):
一氧化氮(NO)與許多生理過(guò)程的調(diào)節(jié)以及多種疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。通過(guò)酶NO合成酶(NOS)的三種獨(dú)特的同工型由許多組織和細(xì)胞類(lèi)型中的L-精氨酸酶促地合成。這些同工型中的兩種,內(nèi)皮NOS(eNOS)和神經(jīng)元NOS(nNOS)是以組成型的方式表達(dá)并且是鈣/鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴(lài)性的。內(nèi)皮NOS通過(guò)內(nèi)皮和其它細(xì)胞類(lèi)型而表達(dá)并且與心血管的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)。神經(jīng)元NOS組成型地存在于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),其中NO起神經(jīng)遞質(zhì)的作用。在正常的生理狀況下,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度提高時(shí)組成型形式的NOS產(chǎn)生較少的、短暫水平的NO。這些較低水平NO發(fā)揮調(diào)節(jié)血壓、血小板粘附、胃腸活動(dòng)性、支氣管肌緊張和神經(jīng)傳遞的作用。
相反地,NOS的第三種同工型,基本上非鈣依賴(lài)性的酶可誘導(dǎo)NOS(iNOS),不存在于靜止細(xì)胞中,但是當(dāng)有刺激如內(nèi)毒素和/或細(xì)胞因子時(shí)在基本上所有有核哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被迅速地表達(dá)。該可誘導(dǎo)同工型既不被鈣所刺激也不被鈣調(diào)蛋白拮抗劑所阻滯。它含有幾種緊密結(jié)合的輔因子,包括FMN、FAD和四氫生物喋呤。在暴露于炎性細(xì)胞因子或脂多糖之后,一氧化氮合成酶的可誘導(dǎo)同工型(NOS2或iNOS)在基本上所有有核哺乳動(dòng)物細(xì)胞中被表達(dá)。
酶iNOS合成酶是含有130kDa亞基的同型二聚體。每個(gè)亞基包括氧合酶域和還原酶域。重要的是,iNOS合成酶的二聚化是酶活性的要求。如果二聚化機(jī)制被破壞,那么通過(guò)可誘導(dǎo)NOS酶來(lái)產(chǎn)生一氧化氮就被抑制。
在巨噬細(xì)胞和肺表皮細(xì)胞中存在iNOS是非常重要的。一旦存在,iNOS合成的NO比組成型酶合成的多100-1000倍且這樣持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間。這種過(guò)量產(chǎn)生的NO和得到的NO衍生的代謝物(例如,過(guò)氧亞硝酸鹽)導(dǎo)致細(xì)胞毒性和組織損傷,其引起許多疾病、紊亂和疾患的病理生理學(xué)。
由可誘導(dǎo)形式NOS產(chǎn)生的一氧化氮還涉及炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中,由脂多糖或腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的低血壓可被NOS抑制劑逆轉(zhuǎn)。導(dǎo)致細(xì)胞因子誘導(dǎo)低血壓的疾患包括敗血癥休克、血液透析和癌癥患者中白介素治療。已表明iNOS可有效地治療細(xì)胞因子誘導(dǎo)的低血壓、炎性腸道疾病、腦缺血、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘以及神經(jīng)病如糖尿病神經(jīng)病和帶狀皰疹后的神經(jīng)痛。
此外,一氧化氮以較高的數(shù)量存在于發(fā)炎組織中,這已表明可局部地誘導(dǎo)疼痛并且可增強(qiáng)中樞以及外周的刺激。因?yàn)檠仔苑磻?yīng)產(chǎn)生的一氧化氮被認(rèn)為是由iNOS合成的,所以抑制iNOS二聚化在患者中產(chǎn)生預(yù)防和治療性止痛。
因此,在過(guò)量產(chǎn)生一氧化氮是有害的情況下,尋找iNOS特異性抑制劑以減少NO產(chǎn)生將是有益的。但是,考慮到組成型iNOS同工型扮演重要的生理角色,抑制iNOS必須對(duì)eNOS和nNOS活性具有盡可能小的作用。
發(fā)明概述 本發(fā)明已發(fā)現(xiàn)了可抑制可誘導(dǎo)NOS合成酶單體二聚化的新化合物和藥物組合物,以及合成和應(yīng)用這些化合物的方法,包括通過(guò)給藥該化合物抑制或調(diào)節(jié)一氧化氮合成和/或降低患者中一氧化氮水平的方法。
一方面,本發(fā)明提供了式I化合物
其中 T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N; Z選自CR3和N; R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12; t為0至2的整數(shù); r為0至5的整數(shù); L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵; R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物
其中 T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N; Z選自CR3和N; W和W’獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O); n、m和p獨(dú)立地為0至5的整數(shù); q為0、1或2; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵; R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; t為0至2的整數(shù); r為0至5的整數(shù); L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基; R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式III化合物
其中 V、T、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N; Q選自NR5、O和S; Z選自CR3和N; R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; t為0至2的整數(shù); r為0至5的整數(shù); L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵; R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式IV化合物
或者其鹽、酯或前藥,其中 T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、O和S; U為CR10或N; V為CR4或N; R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; t為0至2的整數(shù); r為0至5的整數(shù); L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基; R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵; R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式V化合物
其中 T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、S和O; U選自CR10和N; V選自CR4和N; W和W’獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O); n、m和p獨(dú)立地為0至5的整數(shù); q為0、1或2; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵; R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-C(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; t為0至2的整數(shù); r為0至5的整數(shù); L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基;和 R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
在主要的方面,本發(fā)明提供了新的化合物、藥物組合物以及制備和應(yīng)用該化合物和組合物的方法。這些化合物擁有有用的一氧化氮合成酶抑制或調(diào)節(jié)活性,并且可被用于治療或預(yù)防疾病或疾患,其中一氧化氮合成或過(guò)量合成形成貢獻(xiàn)的部分。這些化合物能抑制和/或調(diào)節(jié)一氧化氮合成酶的可誘導(dǎo)異構(gòu)體而非一氧化氮合成的組成型異構(gòu)體。
發(fā)明的詳細(xì)描述 本發(fā)明提供了如上所述式I、II、III、IV和IV化合物的iNOS二聚化抑制劑的。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中V為CR4。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中Z為CR3且Y為N。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中T為CR4。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中X為N。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中X為CR4。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中T為N。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中X為N。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中 R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);和 R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物,其中 R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]t-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;并且 R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12,或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中R7和R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中W為CH2且W’為NR9。本發(fā)明提供了式II化合物,其中n、m和p各自獨(dú)立地為從0至2的整數(shù)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物,其中R9選自-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式II化合物,其中R9為-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。本發(fā)明更進(jìn)一步提供了式II化合物,其中r為2。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物,其中R11選自氫和低級(jí)烷基。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物,其中R11選自氫和甲基。本發(fā)明更進(jìn)一步地提供了式II化合物,其中R11為氫。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中R12被定義為如下的結(jié)構(gòu)式
其中u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式II化合物,其中u和v獨(dú)立地為1或2。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中p和m為1且n為0。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中R14和R15為氫。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中R4、R5、R6和R10為氫。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中R3為甲基。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中u和v各自為1。
本發(fā)明提供了式II化合物,其中T為CR4且X為N。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中T和X獨(dú)立地選自CR4和N,并且Y選自S和O。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中T選自S和O,并且X和Y獨(dú)立地選自CR4和N。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中Y為N。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中X為N。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中T為S。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中V為CR4。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中 R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基; R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);和 R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式IV化合物,其中 R1選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12;和 R2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12, 本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式IV化合物,其中,R1選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中U為N。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R1選自-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R12選自NH2和雜芳基,或者以如下結(jié)構(gòu)式定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式IV化合物,其中X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R9為-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R12以如下結(jié)構(gòu)式定義
并且u和v獨(dú)立地為1或2。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R14和R15都是氫。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R2選自氫和低級(jí)烷基。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R11是氫或甲基。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R2是甲基。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中R10、R11和R4是氫,且u和v為1。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中Y和X為N,T為S,且V為CR4。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中T和X獨(dú)立地選自CR4和N,并且Y選自S和O。
本發(fā)明提供了式IV化合物,其中T選自S和O,并且X和Y獨(dú)立地選自CR4和N。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中Y是N。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中X是N。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中T是S。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中V是CR4。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中Y是CR4。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中 R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-C(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基; R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);和 R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中 u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和 X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式V化合物,其中 R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;并且 R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12,或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式V化合物,其中R7和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R12是以如下結(jié)構(gòu)式定義的
其中u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù)。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式V化合物,其中u和v獨(dú)立地為1或2。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R11選自氫和低級(jí)烷基。本發(fā)明進(jìn)一步提供了式V化合物,其中R11選自氫和甲基。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式V化合物,其中R3是甲基。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中U是N,W是CH2,且W’是CR7R8。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中U是CR4,W是CH2,且W’是NR9。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中n、m和p各自獨(dú)立地為從0至2的整數(shù)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式V化合物,其中R8選自-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R14和R15是氫。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中r是1至3。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R7是氫。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R5選自氫、-OR11、-S(O)t-R11、和-N(R11)R12。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R11是氫或甲基。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R12以如下結(jié)構(gòu)式定義的
并且u和v獨(dú)立地為從1或2。
本發(fā)明提供了式V化合物,其中R4和R6是氫。
本發(fā)明的化合物既可以粗化學(xué)品來(lái)給藥,也可以藥物制劑來(lái)提供。因此,本發(fā)明提供了一種藥物制劑,它包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑化物,以及其一種或多種藥學(xué)上可接受的其載體以及任選地一種或多種其它治療成分。所述的載體必須是“可接受的”,即與其它的制劑成分是相容的,并且對(duì)其接受體是無(wú)害的。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。任何已知的技術(shù)、載體以及賦形劑都可以適當(dāng)?shù)暮同F(xiàn)有技術(shù)中所理解的來(lái)應(yīng)用;例如Remington’sPharmaceutical Sciences。本發(fā)明的藥物組合物可以本身已知的方式制造,例如通過(guò)常規(guī)的混合、溶解、制粒、包糖衣、研磨、乳化、包囊、包封或壓制工藝。
所述制劑包括那些適宜口服、非胃腸道(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)和髓內(nèi))、腹膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、經(jīng)皮、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內(nèi))給藥,盡管最適宜的途徑依賴(lài)于例如接受體的疾患和疾病。所述的制劑可呈現(xiàn)為單位劑量形式,并可以藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法來(lái)制備。所有的方法都包括將本發(fā)明的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑化物(“活性成分”)與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相結(jié)合的步驟。一般地,所述制劑是這樣制備的,使活性成分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或者兩者均勻地且緊密地結(jié)合,然后,必要時(shí),將產(chǎn)品成型為想要的制劑。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以是分散單元如膠囊、扁囊劑、片劑,每個(gè)都含有預(yù)定量的活性成分;粉末或顆粒;含水或不含水液體中的溶液劑或者混懸液;或者水包油液態(tài)乳劑或油包水的液態(tài)乳劑?;钚猿煞忠部沙尸F(xiàn)為丸劑、藥糖劑或糊劑。
可口服應(yīng)用的藥物制劑包括片劑、明膠制成的推進(jìn)-配合式(push-fit)膠囊劑、以及明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制成的軟密封膠囊劑。片劑可通過(guò)壓制或成模來(lái)制備,任選地用一種或多個(gè)輔助成分。通過(guò)用適宜的機(jī)器壓制任選地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤(rùn)滑劑、表面活性劑或分散劑相混合、自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒的活性成分,可制備壓制片。通過(guò)用適宜的機(jī)器將惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物混合物成模,可制備模制片。所述的片劑可任選地被包衣或劃痕,并且可制成便于提供其中活性成分的緩慢或控制釋放的制劑。所有口服給藥的制劑都應(yīng)當(dāng)是以適于這種給藥的劑量。所述推進(jìn)-配合式膠囊劑可含有活性成分,其預(yù)混合了填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉、和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和任選地穩(wěn)定劑。在軟膠囊中,該活性化合物可溶于或懸浮于適宜的液體中,例如脂肪油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇。此外,可添加穩(wěn)定劑。為糖衣片包適宜的包衣。為此,可使用濃的糖溶液,其任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、以及適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物??蓪?duì)片劑或糖衣片包衣添加染料或顏料,以鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。
所述的化合物可被制成用于通過(guò)注射如推注或連續(xù)灌輸?shù)姆俏改c道給藥。用于注射的制劑可以是以單位劑量形式,例如,安瓿瓶或多劑量容器,帶有防腐劑。所述的組合物可采用這樣的形式,如含油性或含水載體的混懸液、溶液劑或乳劑,而且可含有制劑用物質(zhì)如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。所述的制劑可以是以單位劑量的或多劑量的容器,例如密封的安瓿和藥瓶,而且可以粉末形式或以冷凍-干燥(凍干)貯藏,需要的條件僅為在使用前迅速添加無(wú)菌液態(tài)載體,例如鹽水或無(wú)菌無(wú)熱原水。即用型注射液和混懸液可從上述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑來(lái)制備。
用于非胃腸道給藥的制劑包括活性化合物的含水和非含水(油性)無(wú)菌注射液,其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑等滲于接受體血液的溶質(zhì);而含水和非含水無(wú)菌混懸液可包含助懸劑和增稠劑。適宜的凍干用溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油,或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酸酯,或脂質(zhì)體。含水注射混懸液可含有增加該混懸液粘度的物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉,山梨醇,或葡聚糖。任選地,所述混懸液也可含有適宜的穩(wěn)定劑或增加所述化合物溶解度的物質(zhì)以制備高濃度的溶液。
除了上述的制劑之外,所述化合物也可制成儲(chǔ)庫(kù)制劑。這種長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過(guò)肌肉內(nèi)注射而給藥。因此,例如,所述化合物可用適宜的聚合或疏水材料(例如在可接受油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂、或難溶性衍生物例如難溶性鹽配制。
對(duì)于口腔或舌下給藥,所述的組合物可采用常規(guī)方式制備的片劑、錠劑(lozenges)、軟錠劑(pastilles)或凝膠。這種組合物可含有在調(diào)味基基如蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠中的活性成分。
所述的化合物也可制成直腸用組合物如栓劑或滯留型灌腸劑,例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂、聚乙二醇或其它的甘油酯。
本發(fā)明的化合物也可局部給藥,即非全身給藥。這包括將本發(fā)明的化合物外用于表皮或口腔以及將這種化合物滴入耳、眼和鼻,這樣所述的化合物不會(huì)顯著地進(jìn)入血流中。相反地,全身給藥是指口服、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。
適于局部給藥的制劑包括適于從皮膚滲透至發(fā)炎部位的液態(tài)或半液態(tài)制劑,例如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑,和適于對(duì)眼、耳和鼻給藥的滴劑。用于局部給藥,所述的活性成分可占制劑重量的0.001至10重量%,例如從1%至2%重量比。它也可占制劑的10重量%,優(yōu)選地占小于5重量%,更優(yōu)選地從0.1至1重量%。
本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的凝膠通常可包含揮發(fā)性溶劑、非揮發(fā)性溶劑和水的混合物。緩沖溶劑系統(tǒng)的揮發(fā)性溶劑組分可優(yōu)選地包括低級(jí)(C1-C6)烷基醇、低級(jí)烷基二元醇和低級(jí)二元醇聚合物。更優(yōu)選地,所述的揮發(fā)性溶劑是乙醇。所述的揮發(fā)性溶劑組分被認(rèn)為起到滲透促進(jìn)劑的作用,同時(shí)當(dāng)其蒸發(fā)時(shí)也在皮膚上產(chǎn)生清涼的作用。緩沖溶劑系統(tǒng)的非揮發(fā)性溶劑部分選自低級(jí)亞烷基二元醇和低級(jí)二元醇聚合物。優(yōu)選地,應(yīng)用丙二醇。所述的非揮發(fā)性溶劑減速揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)并且降低緩沖溶劑體系的蒸氣壓。這種非揮發(fā)性溶劑組分以及揮發(fā)性溶劑的數(shù)量,是由所用的藥物化合物或藥物決定的。當(dāng)體系中非揮發(fā)性溶劑太少時(shí),藥物化合物可能由于揮發(fā)性溶劑的蒸發(fā)而結(jié)晶。當(dāng)過(guò)量時(shí),由于藥物從溶劑混合物中釋放較差而導(dǎo)致缺乏生物利用度。緩沖溶劑體系的緩沖組分可選自現(xiàn)有技術(shù)中常用的任何緩沖劑;優(yōu)選地,使用水。各成分優(yōu)選的比例為約20%的非揮發(fā)性溶劑、約40%的揮發(fā)性溶劑和約40%的水。有幾種任選的、可添加至局部用組合物的組分。這些包括但不限于螯合劑、膠凝劑。適宜的膠凝劑可包括但不限于半合成纖維素衍生物(例如羥丙甲纖維素)和合成聚合物和美容物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的洗劑包括那些適用于皮膚和眼的。眼用洗劑可含有無(wú)菌水溶液,任選地含有殺菌劑,并且可用類(lèi)似于制備滴劑的那些方法來(lái)制備。用于皮膚的洗劑或搽劑還可含有快速干燥和清涼皮膚的物質(zhì),例如乙醇或丙酮,和/或保濕劑如甘油或者油如蓖麻油或花生油。
根據(jù)本發(fā)明的乳膏、軟膏或糊劑是外用的半固態(tài)活性成分制劑??赏ㄟ^(guò)借助于適當(dāng)?shù)臋C(jī)械,將精細(xì)分散或粉末化形式、單獨(dú)地或者在含水或非含水流體的溶液或混懸液中的活性成分與油脂或非油脂基質(zhì)相混合而制造它們。所述的基質(zhì)包括烴類(lèi)如硬石蠟、軟石蠟或液態(tài)石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂;膠漿劑;天然油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油;羊毛脂或其衍生物或者脂肪酸如硬脂酸或油酸,以及醇如丙二醇或大粒凝膠。所述的制劑可加入任何適宜的表面活性劑例如陰離子、陽(yáng)離子或非離子表面活性劑如山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。還可以包括助懸劑例如天然膠、纖維素衍生物或者無(wú)機(jī)物質(zhì)如硅石(silicaceous silicas),和其它成分如羊毛脂。
根據(jù)本發(fā)明的滴劑可包括無(wú)菌含水的或油性溶液或者混懸液,并可通過(guò)將活性成分溶于適宜的殺菌劑和/或殺真菌劑和/或其它的任何適宜的防腐劑的水溶液中而制備,而且優(yōu)選地含有表面活性劑。然后可通過(guò)過(guò)濾澄清得到的溶液,轉(zhuǎn)移至適當(dāng)?shù)娜萜鳎S后密封,并用高壓蒸汽滅菌或維持于98-100℃半小時(shí)進(jìn)行滅菌?;蛘?,可通過(guò)過(guò)濾對(duì)所述溶液滅菌,并通過(guò)無(wú)菌技術(shù)轉(zhuǎn)移至容器。適于滴劑中包含的殺菌劑和殺真菌劑的實(shí)例是硝酸或乙酸苯汞(0.002%)、苯扎氯銨(0.01%)和醋酸氯己定(0.01%)。用于制備油性溶液的適宜溶劑包括甘油、稀釋的乙醇和丙二醇。
用于口內(nèi)局部給藥例如口腔或舌下給藥的制劑包括錠劑,其含有在調(diào)味基如蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠中的所述活性成分;和含有在基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述活性成分的軟錠劑。
對(duì)于吸入給藥,根據(jù)本發(fā)明的化合物可方便地從吹入器、加壓包裝的霧化器或者其它傳輸氣霧噴霧的常規(guī)裝置傳輸。加壓包裝可包括適宜的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。對(duì)于加壓的氣霧劑,單位劑量可用所提供的傳輸計(jì)量的閥來(lái)確定?;蛘撸瑢?duì)于吸入或吹入給藥,根據(jù)本發(fā)明的化合物可采用干粉組合物的形式,例如化合物與適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉狀混合物。所述的粉狀組合物可以是以單位劑量的形式,例如,膠囊、盒、明膠或泡罩包裝,籍此借助于吸入器或吹入器來(lái)給藥粉末。
優(yōu)選的單位劑量制劑是指含有活性成分的有效劑量或者其適當(dāng)部分的那些,如下所述。
應(yīng)當(dāng)理解的是,除了上面特別提到的成分之外,考慮到所述制劑的類(lèi)型,本發(fā)明的制劑可包括現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的其它物質(zhì),例如那些適于口服給藥的可包括調(diào)味劑。
本發(fā)明的化合物可口服或注射給藥,劑量為每日0.1至500mg/kg。成人的劑量范圍通常為5mg至2g/日。片劑或者以離散單元提供的其它形式可以方便地含有在這樣的劑量或多個(gè)這樣的劑量下有效的本發(fā)明化合物,例如,含有5mg至500mg,通常大約10mg至200mg的單元。
可與載體材料組合以生產(chǎn)單個(gè)劑量形式的活性成分的量取決于治療的宿主以及特定的給藥模式。
本發(fā)明的化合物可以各種模式給藥,例如口服、局部或者注射。對(duì)患者給藥精確數(shù)量的化合物是出診醫(yī)生的職責(zé)。對(duì)任一特定患者的特異用量取決于多種因素,包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、總的健康、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、藥物聯(lián)合、待治療的明確疾病,以及適應(yīng)癥或待治療疾患的嚴(yán)重程度。給藥途徑還可根據(jù)疾患及其嚴(yán)重程度而改變。
在某些情況下,應(yīng)當(dāng)將另一種治療劑與至少一種這里所述的化合物(或者藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、前藥,或者溶劑化物)聯(lián)合在一起給藥。僅作示例用,如果接受其中一種這里所述化合物治療的患者所經(jīng)歷的其中一種副作用是高血壓,那么應(yīng)當(dāng)與初始治療劑聯(lián)合給藥抗高血壓劑?;蛘撸瑑H作示例用,其中一種這里所述化合物的治療有效性可通過(guò)給藥輔助劑(即,輔助劑本身僅具有非常小的治療益處,但是與另一種治療劑聯(lián)合,提高了對(duì)患者的總治療益處)而提高?;蛘撸瑑H作示例用,通過(guò)與另一種也具有治療益處的治療劑(也包括治療方案)一起給藥其中一種這里所述的化合物,可提高患者所經(jīng)歷的益處。僅作示例用,給藥其中一種這里所述的化合物來(lái)治療糖尿病時(shí),也對(duì)患者提供另一種糖尿病治療劑,這樣可導(dǎo)致提高治療益處。在任何情況下,無(wú)論待治療的是何種疾病、障礙或疾患,患者所經(jīng)歷的總的益處可能是兩種活性治療劑的簡(jiǎn)單加和,或者患者可能經(jīng)歷協(xié)同的益處。
可能聯(lián)合治療的特定的、非限定性的實(shí)例包括應(yīng)用本發(fā)明的化合物以及a)皮質(zhì)類(lèi)激素,包括二丙酸倍他米松(增強(qiáng)型和非增強(qiáng)型)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、二醋酸雙氟拉松、丙酸鹵倍他索、安西縮松、dexosimethasone、膚輕松、醋酸氟輕松、鹵輕松(halocinonide)、clocortalone pivalate、dexosimetasone、flurandrenalide;b)非甾體抗炎藥,包括雙氯芬酸、酮洛芬、吡羅昔康;c)肌松劑以及與其它藥物的組合,包括環(huán)苯扎林、巴氯芬、環(huán)苯扎林/利多卡因、巴氯芬/環(huán)苯扎林、以及環(huán)苯扎林/利多卡因/酮洛芬;d)麻醉劑以及與其它藥物的組合,包括利多卡因、利多卡因/脫氧-D-葡萄糖(抗病毒)、丙胺卡因、以及EMLA乳膏[局部麻醉藥的共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%;一種乳劑,其中油相是1∶1重量比的利多卡因與丙胺卡因的共熔混合物。這種共熔混合物具有低于室溫的熔點(diǎn),因此兩種局部麻醉藥是以液態(tài)油而以非晶體存在)];e)祛痰藥以及與其它藥物的組合,包括愈創(chuàng)甘油醚以及愈創(chuàng)甘油醚/酮洛芬/環(huán)苯扎林;f)抗抑郁藥,包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(例如阿米替林、多慮平、脫甲丙咪嗪、丙咪嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林和普羅替林)、選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝入抑制劑包括(例如度洛西汀和米氮平)、以及選擇性去甲腎上腺素再攝入抑制劑(例如尼索西汀、馬普替林、瑞波西汀)、選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑(例如氟西汀、氟伏沙明);g)抗驚厥藥西平、carbamezipine、唑尼沙胺、美西率、加巴噴丁/可樂(lè)定、加巴噴丁/卡馬西平、以及卡馬西平/環(huán)苯扎林;h)抗高血壓藥,包括可樂(lè)定;i)阿片樣物質(zhì),包括洛哌丁胺、曲馬多、嗎啡、芬太尼、羥可酮、左啡諾、以及布托啡諾;j)局部抗刺激藥,包括薄荷醇、冬青油、樟腦、桉樹(shù)油以及松節(jié)油;k)局部用大麻酚類(lèi)物質(zhì),包括選擇性以及非-選擇性CB1/CB2配體;以及其它的藥物,如辣椒素。
在任何情況下,多重治療劑(其中至少一種是這里所述的式I至V的化合物)可以任何次序或者甚至同時(shí)給藥。如果是同時(shí)給藥,所述多重治療劑可以是單個(gè)、統(tǒng)一的形式、或者是多重的形式(僅作為示例用,以單個(gè)藥丸或以?xún)蓚€(gè)分開(kāi)的藥丸)。在多重用藥中可給予其中一種治療劑、或者作為多重用藥給予兩種。如果不是同時(shí)給藥,多重用藥之間的計(jì)時(shí)可以是任何期間的時(shí)間,范圍為從幾分鐘至四個(gè)星期。
本發(fā)明的化合物在治療一氧化氮合成酶介導(dǎo)的疾病、紊亂和疾患方面是有用的,而且特別地適于作為一氧化氮合成酶二聚化的抑制劑。本發(fā)明的化合物是用于治療這些患者,其患有神經(jīng)病或炎性疼痛諸如反射性交感營(yíng)養(yǎng)不良/灼痛(神經(jīng)損傷)、外周神經(jīng)病(包括糖尿病神經(jīng)病)、難治的癌癥痛、復(fù)雜性區(qū)域痛綜合癥、以及夾壓神經(jīng)病(腕管綜合癥)。在治療急性帶狀皰疹(帶狀皰疹)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)相關(guān)的疼痛,以及相關(guān)疼痛綜合癥例如眼睛痛方面,所述的化合物也是有用的。所述的化合物進(jìn)一步用作治療疼痛如手術(shù)止痛的止痛藥、或者作為治療發(fā)熱的解熱藥。疼痛適應(yīng)癥包括,但是不限于,包括心臟手術(shù)后的各種手術(shù)方法的術(shù)后疼痛,牙痛/拔牙,癌癥引起的疼痛,肌肉痛,乳腺痛,皮膚損傷引起的疼痛,下背痛,各種病因的頭痛,包括偏頭痛等。所述的化合物也用于治療疼痛相關(guān)的紊亂,諸如觸覺(jué)性痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)過(guò)敏。所述的疼痛可以是體因性的(痛覺(jué)的或神經(jīng)病的)、急性的和/或慢性的。本發(fā)明的一氧化氮二聚化抑制劑也可用于這種疾患,當(dāng)NSAID、嗎啡或芬太尼麻醉劑和/或其它阿片類(lèi)止痛劑傳統(tǒng)上可給藥時(shí)。
此外,本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防需要延長(zhǎng)鴉片止痛劑的患者中的鴉片耐受性、和服用苯并二氮?;颊咧械谋讲⒍D褪苄?、以及其它成癮性行為,例如,尼古丁成癮、酒精成癮和飲食紊亂。而且,本發(fā)明的化合物和方法是用于治療或預(yù)防藥物戒斷癥,例如治療或預(yù)防從鴉片、酒精或煙草成癮戒斷的癥狀。
此外,本發(fā)明的化合物可用于治療胰島素抗性以及通常與放大炎性信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的其它代謝紊亂如動(dòng)脈粥狀硬化。
本發(fā)明包括應(yīng)用新的選擇性iNOS抑制劑的治療方法來(lái)治療或預(yù)防呼吸道疾病或疾患,其包括應(yīng)用在治療或預(yù)防呼吸道疾病或疾患藥品中的治療方法,所述的呼吸道疾病或疾患包括哮喘性疾患,包括過(guò)敏原誘導(dǎo)的哮喘、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的哮喘、污染誘導(dǎo)的哮喘、感冒誘導(dǎo)的哮喘以及病毒誘導(dǎo)的哮喘;慢性阻滯性肺病,包括氣流正常的慢性支氣管炎、氣道阻滯的慢性支氣管炎(慢性阻滯性支氣管炎)、肺氣腫、哮喘性支氣管炎以及大泡性疾?。灰约捌渌婕把仔缘姆尾?,包括細(xì)支氣管擴(kuò)張性囊纖維化、飼?shū)澱叻?、農(nóng)民肺、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎、吸氣或吸入損傷、肺部?jī)?nèi)的脂肪栓塞、肺部的酸中毒炎癥、急性肺水腫、急性高山病、急性肺高血壓、新生兒持續(xù)性肺高血壓、持續(xù)性吸入綜合癥、肺透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-精蛋白反應(yīng)、敗血癥、哮喘持續(xù)狀態(tài)和缺氧。
可有利地用本發(fā)明的化合物治療的其它紊亂或疾患包括炎癥。本發(fā)明的化合物可用作抗炎劑,額外的益處是其具有顯著的、較少有害的副作用。所述的化合物用于治療關(guān)節(jié)炎,包括但不限于,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、青少年關(guān)節(jié)炎、急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸病性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、化膿性關(guān)節(jié)炎。所述的化合物還用于治療骨質(zhì)疏松以及其它相關(guān)的骨異常。這些化合物也可用于治療胃腸道疾患諸如逆流食道炎、腹瀉、炎性腸道疾病、克羅恩氏病、胃炎、應(yīng)激性腸綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎。所述的化合物也可用于治療肺部炎癥,例如那些與病毒感染有關(guān)的以及胞囊纖維化。此外,本發(fā)明的化合物也可用于器官移植患者,單獨(dú)地或者與常規(guī)的免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。而且本發(fā)明的化合物用于搔癢癥和白癜風(fēng)。
本發(fā)明的化合物還用于治療如下疾病中的組織損傷,諸如血管疾病、偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)?、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬皮病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉接頭病包括重癥肌無(wú)力、白質(zhì)疾病包括多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、腎炎、腎病綜合癥、白塞綜合征、多發(fā)性肌炎、牙齦炎、牙周炎、超敏反應(yīng)、創(chuàng)傷后腫脹、局部缺血包括心肌缺血、心血管缺血和心臟驟停繼發(fā)的局部缺血等。
本發(fā)明的化合物還用于治療神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病和紊亂。中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂,其中一氧化氮抑制是有用的,包括皮層癡呆,該癡呆包括阿爾茨海默氏病、中風(fēng)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,局部缺血包括大腦缺血(局灶性缺血、栓塞性中風(fēng))和全腦缺血(例如,心臟驟停繼發(fā)的)、以及創(chuàng)傷。神經(jīng)變性紊亂,其中一氧化氮抑制是有用的,包括紊亂中神經(jīng)的退化或者神經(jīng)壞死,諸如缺氧、低血糖、癲癇,以及出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)創(chuàng)傷(如脊髓和頭部的損傷),高壓氧驚厥和中毒,癡呆例如早老性癡呆和AIDS相關(guān)的癡呆,惡病質(zhì),薛登漢氏舞蹈癥,亨廷頓氏癥,帕金森氏癥,肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS),科爾薩科夫氏癥(Korsakoffsdisease),與腦血管異常相關(guān)的癡愚,睡眠障礙,精神分裂癥,抑郁癥,與經(jīng)前綜合癥(PMS)相關(guān)的抑郁癥或其它癥狀,以及焦慮癥。
此外,本發(fā)明的化合物還可用于抑制從L-精氨酸產(chǎn)生NO,包括與各種藥物誘導(dǎo)的膿毒性和/或毒性失血性休克相關(guān)的全身性低血壓;用細(xì)胞因子如TNF、IL-1和IL-2的治療;和作為在移植治療中短期免疫抑制的輔助劑。這些化合物也可用于治療過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥、內(nèi)毒素休克綜合癥以及動(dòng)脈粥狀硬化。
另外,優(yōu)選用本發(fā)明化合物治療的其它紊亂或疾患包括,癌癥的預(yù)防和治療,諸如結(jié)腸直腸癌,以及乳腺、肺、前列腺、膀胱、宮頸和皮膚的癌癥。本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防腫瘤的形成,包括但不限于腦癌、骨癌,白血病,淋巴瘤,上皮細(xì)胞衍生的腫瘤(上皮癌)例如基底細(xì)胞癌、腺癌,胃腸道癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌和胃癌,結(jié)腸癌,肝癌,膀胱癌,胰腺癌,子宮癌,宮頸癌,肺癌,乳腺癌和皮膚癌,例如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌,前列腺癌,腎細(xì)胞癌,以及其它已知的、作用于全身上皮細(xì)胞的癌癥。所述腫瘤的形成選自胃腸道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌以及皮膚癌,諸如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌。本發(fā)明的化合物和方法還可用于治療放射治療產(chǎn)生的纖維化。本發(fā)明的化合物和方法可用于治療患有腺瘤息肉病的個(gè)體,包括具有家族性腺瘤息肉病(FAP)的那些。此外,本發(fā)明的化合物和方法可用于預(yù)防有FAP風(fēng)險(xiǎn)的患者形成息肉。
本發(fā)明的化合物可用于治療眼科疾病,諸如青光眼、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)變性、眼缺血、視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼恐光癥、以及與眼組織急性損傷相關(guān)的炎癥和疼痛。更明確地,所述的化合物可用于治療青光眼視網(wǎng)膜病和/或糖尿病視網(wǎng)膜病。所述的化合物可用于治療術(shù)后的炎癥和疼痛,例如源自眼科手術(shù),比如白內(nèi)障手術(shù)和屈光手術(shù)。
而且,本發(fā)明的化合物可用于治療月經(jīng)痛、月經(jīng)失調(diào)、早產(chǎn)、肌腱炎、滑囊炎、皮膚相關(guān)的疾患如銀屑病、濕疹、燒傷、曬傷、皮炎、胰腺炎、肝炎等。本發(fā)明化合物通過(guò)抑制一氧化氮而提供優(yōu)勢(shì)的其它疾患,包括糖尿病(I型或II型)、充血性心衰、心肌炎、動(dòng)脈粥狀硬化以及主動(dòng)脈瘤。
本發(fā)明的化合物也可用于共同治療,部分地或者全部地,替代其它常規(guī)抗炎治療,例如一起應(yīng)用甾體、NSAID、COX-2選擇性抑制劑、5-脂肪氧合酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑。本發(fā)明的化合物當(dāng)與抗菌劑或抗病毒劑聯(lián)合治療應(yīng)用時(shí)也可用于預(yù)防組織損傷。
除了用于人類(lèi)治療之外,這些化合物也可用于獸用治療同伴動(dòng)物、外來(lái)動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物,包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“?;?,是指羰基連接至烯基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或者任何其它的基團(tuán),只要連接至羰基的原子是碳原子?!耙阴;笔侵?C(O)CH3基團(tuán)。?;膶?shí)例包括甲酰基、烷酰基和芳?;?。
術(shù)語(yǔ)“?;被卑ㄓ悯;〈陌被!磅;被钡膶?shí)例是乙?;被?CH3C(O)NH-)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”,是指直鏈的或支鏈的烴基,具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且含有從2至20,優(yōu)選地2至6個(gè)碳原子。亞烯是指碳-碳雙鍵體系在兩個(gè)或多個(gè)位置連接,例如亞乙烯[(-CH=CH-),(-C::C-)]。適宜的烯基實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”,是指烷基醚基團(tuán),其中術(shù)語(yǔ)烷基如下面的定義。適宜的烷基醚基團(tuán)實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷氧基”,是指一個(gè)或多個(gè)烷氧基通過(guò)另一個(gè)烷氧基連接至母體分子部分。實(shí)例包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”,是指烷氧基通過(guò)烷基連接至母體分子部分。術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”也包括具有一個(gè)或多個(gè)烷氧基連接至烷基的烷氧基烷基,即形成單烷氧基烷基和雙烷氧基烷基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”,是指烷氧基通過(guò)羰基連接至母體分子部分。這種“烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基烷基”,包括具有取代至烷基的如上所述的“烷氧基羰基”的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷氧基羰基烷基是“低級(jí)烷氧基羰基烷基”,具有如上定義的低級(jí)烷氧基羰基被連接至1至6個(gè)碳原子。這種低級(jí)烷氧基羰基烷基的實(shí)例包括甲氧基羰基甲基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”,是指直鏈或支鏈烷基,其含有1至,以及包括20,優(yōu)選地1至10,和更優(yōu)選地1至6個(gè)碳原子。烷基可被任選地取代,如這里所定義的。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異-戊基、己基、辛基、壬基(noyl)等。這里所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”,單獨(dú)地或聯(lián)合地,是指衍生自直鏈或支鏈的飽和烴類(lèi)、在兩個(gè)或多個(gè)位置連接的飽和脂肪族基團(tuán),如亞甲基(-CH2-)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”,是指通過(guò)烷基連接至母體分子部分的氨基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基羰基”,是指通過(guò)羰基連接至母體分子部分的烷基氨基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括N-甲氨基羰基和N,N-二甲基羰基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”和“烷酰基”,是指通過(guò)羰基連接至母體分子部分的烷基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括甲基羰基和乙基羰基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”(alkylidene)是指烯基,其中碳-碳雙鍵的一個(gè)碳原子屬于該烯基所連接的部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?;?,是指通過(guò)亞磺?;B接至母體分子部分的烷基。烷基亞磺酰基的實(shí)例包括甲基亞磺?;?、乙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基和己基亞磺?;?br>
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺?;?,是指通過(guò)磺酰基連接至母體分子部分的烷基。烷基亞磺酰基的實(shí)例包括甲磺?;⒁一酋;⑹?丁磺?;取?br>
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“烷基硫基”,是指烷基硫醚(R-S-)基團(tuán),其中術(shù)語(yǔ)烷基定義如上。適宜的烷基硫醚基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、異丙硫基、正-丁硫基、異-丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基、乙氧基乙硫基、甲氧基丙氧基乙硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙硫基等。
術(shù)語(yǔ)“烷基硫基烷基”包括被連接至烷基的烷基硫基。烷基硫基烷基包括“低級(jí)烷基硫基烷基”,其帶有1至6個(gè)碳原子的烷基和如上定義的烷基硫基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括甲硫基甲基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”,是指直鏈或支鏈的烴基,其帶有一個(gè)或多個(gè)三鍵并且含有2至20個(gè)、優(yōu)選地2至6個(gè)、更優(yōu)選地2至4個(gè)碳原子。“亞炔基”是指在兩個(gè)位置被連接的碳-碳三鍵,例如(-C:::C-,-C≡C-)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、羥丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-1-基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“酰胺基”,是指氨基通過(guò)羰基連接至母體分子部分,如下面所描述。這里所用的術(shù)語(yǔ)“C-酰胺基”,單獨(dú)地或聯(lián)合地,是指-C(=O)-NR2,R如這里所定義的。這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“N-酰胺基”是指RC(=O)NH-,R如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”是指NRR’,其中R和R’獨(dú)立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳烯基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烯基以及雜環(huán)烷基,其中所述的芳基、芳烯基、芳烷基的芳基部分、雜芳基、雜芳烯基和雜芳烷基的雜芳基部分、雜環(huán)、以及雜環(huán)烯基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代基所取代,所述的取代基獨(dú)立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵代、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基-烷基、硝基以及氧代。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”,是指氨基通過(guò)烷基連接至母體分子部分。實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”表示已經(jīng)被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基。適宜的“烷基氨基”可以是單烷基化或二烷基化的,形成這樣的基團(tuán),例如,N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”和“氨甲?;?,是指氨基取代的羰基,其中所述的氨基可以是伯或仲氨基,其含有選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等的取代基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氨基羰基烷基”,是指氨基羰基被連接至烷基,如這里所述的。這種基團(tuán)的實(shí)例是氨基羰基甲基。術(shù)語(yǔ)“脒基”是指-C(NH)NH2基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氰基脒基”是指-C(N-CN)NH2。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烯基”或“芳基烯基”,是指芳基通過(guò)烯基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”,是指芳基通過(guò)烷氧基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”或“芳基烷基”,是指芳基通過(guò)烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”,是指芳基烷基通過(guò)氮原子連接至母體分子部分,其中所述的氮原子被氫取代。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳亞烷基”或“芳基亞烷基”,是指芳基通過(guò)亞烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷基硫基”或“芳基烷基硫基”,是指芳基烷基通過(guò)硫原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳炔基”或“芳基炔基”,是指芳基通過(guò)炔基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基羰基”,是指式芳烷基-O-C(O)-的基團(tuán),其中術(shù)語(yǔ)“芳烷基”具有上述的含義。芳烷氧基羰基的實(shí)例是芐氧羰基(Z或Cbz)和4-甲氧苯基甲氧基羰基(MOS)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳烷?;保侵铬;苌苑蓟?取代的烷基羧酸,例如苯甲酰基、苯乙?;?-苯基丙?;?氫化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙?;?-氯代氫化肉桂?;?、4-氨基氫化肉桂酰基、4-甲氧基氫化肉桂?;?。術(shù)語(yǔ)“芳酰基”是指?;鶊F(tuán)衍生自芳基羧酸,“芳基”具有以下給出的含義。這種芳?;膶?shí)例包括取代的和非取代的苯甲?;蜉良柞;绫郊柞;?、4-氯代苯甲?;?-羧基苯甲?;?、4-(芐氧羰基)苯甲?;?、1-萘甲?;?-萘甲?;?、6-羧基-2-萘甲?;?、6-(芐氧羰基)-2-萘甲酰基、3-芐氧基-2-萘甲?;?、3-羥基-2-萘甲?;?、3-(芐氧甲酰胺基)-2-萘甲?;取?br>
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”,是指碳環(huán)芳香性系統(tǒng),其含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán),其中這種環(huán)可以外懸的方式連接在一起或者稠合在一起。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳香性基團(tuán),例如芐基、苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、輪烯基、蔥基、四氫萘基以及聯(lián)苯基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”,是指芳基通過(guò)氨基連接至母體部分,例如甲基氨基、N-苯基氨基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳基羰基”和“芳酰基”,是指芳基通過(guò)羰基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”,是指芳基通過(guò)氧原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺?;?,是指芳基通過(guò)磺?;B接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“芳硫基”,是指芳基通過(guò)硫原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地所用的術(shù)語(yǔ)“羧”或“羧基”,或與其他術(shù)語(yǔ)聯(lián)合地所用,例如“羧烷基”,是指-CO2H。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“苯并”(benzo,benz),是指衍生自苯的二價(jià)基團(tuán)C6H4=。實(shí)例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“O-氨基甲?;?,是指-OC(O)NR基團(tuán),R如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“N-氨基甲?;保侵窻OC(O)NH-基團(tuán),R如這里所定義的。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“羰基”,單獨(dú)時(shí)它包括甲?;鵞-C(O)H],聯(lián)合時(shí)為-C(O)-。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“羧基”是指-C(O)OH或者相應(yīng)的“羧酸根”陰離子,例如在羧酸鹽中的情形?!癘-羧基”是指RC(O)O-基團(tuán),而R如這里所定義的?!癈-羧基”是指-C(O)OR基團(tuán),而R如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氰基”是指-CN。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”,是指飽和的或者部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基基團(tuán),其中每個(gè)環(huán)部分含有3至12個(gè)、優(yōu)選地5至7個(gè)碳原子的環(huán)成員,其可任選地為苯并稠合環(huán)系統(tǒng),該系統(tǒng)可被任選地取代,如這里所定義的。這種環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、八氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基等。這里所用的“雙環(huán)”和“三環(huán)”包括稠合環(huán)系統(tǒng),例如十氫萘、八氫萘以及多重環(huán)(多中心)的飽和或部分飽和類(lèi)型。后者類(lèi)型異構(gòu)體的實(shí)例一般為雙環(huán)[2,2,2]辛烷、雙環(huán)[2,2,2]辛烷、雙環(huán)[1,1,1]戊烷、樟腦和雙環(huán)[3,2,1]辛烷。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3至10個(gè)碳原子的基團(tuán),諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“酯”,是指羰基橋接兩個(gè)在碳原子處被連接的部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“醚”,是指氧基橋接兩個(gè)在碳原子處被連接的部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”,是指氟、氯、溴或者碘。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷氧基”,是指鹵代烷基通過(guò)氧原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”,是指具有上述定義含義的烷基,其中一個(gè)或多個(gè)氫用鹵素來(lái)代替。具體地說(shuō),它包括單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基,例如,在該基團(tuán)內(nèi)可具有碘原子、溴原子、氯原子或氟原子。二鹵代和多鹵代基團(tuán)可具有兩個(gè)或多個(gè)相同的鹵素原子或者不同鹵代基團(tuán)的組合。鹵代烷基的實(shí)例包括氟代甲基、二氟代甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基?!胞u代亞烷基”是指在兩個(gè)或多個(gè)位置連接的鹵代烴基。實(shí)例包括氟代亞甲基(-CFH-)、二氟代亞甲基(-CF2-)、氯代亞甲基(-CHCl-)等。這種鹵代烷基的實(shí)例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、全氟癸基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”,是指穩(wěn)定的直鏈或者支鏈、或環(huán)烴基團(tuán)或者它們的組合,完全飽和的或者含有1至3個(gè)不飽和度,由所述數(shù)量的碳原子以及1至3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組成,而且其中氮原子和硫原子可任選地被氧化,以及氮雜原子可任選地被季銨化。該雜原子O、N和S可被安置于雜烷基內(nèi)部的任意位置。最多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的,例如,-CH2-NH-O-CH3。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”,是指其中至少一個(gè)原子選自O(shè)、S和N的3至7元的、優(yōu)選地5至7元的不飽和雜環(huán)。雜芳基舉例為含有1至4個(gè)氮原子的不飽和3至7元雜單環(huán)基團(tuán),例如,吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如,4H-1,2,4-三唑基,1H-1,2,3-三唑基,2H-1,2,3-三唑基等]、四唑基[例如,1H-四唑基,2H-四唑基等]等;含有1至5個(gè)氮原子的不飽和縮合的雜環(huán)基團(tuán),例如吲哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基[如四唑并[1,5-b]噠嗪基等]等;包括氧原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán),例如,吡喃基、呋喃基等;包括硫原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán),例如噻吩基等;包括1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán),例如,噁唑基、異噁唑基、噁二唑基[例如,1,2,4-噁二唑基,1,3,4-噁二唑基,1,2,5-噁二唑基等]等;含有1至2個(gè)氧原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和縮合的雜環(huán)基團(tuán),[如苯并噁唑基,苯并噁二唑基等];包括1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和3至6元雜單環(huán)基團(tuán),例如噻唑基、噻二唑基[例如,1,2,4-噻二唑基,1,3,4-噻二唑基,1,2,5-噻二唑基等]以及異噻唑基;含有1至2個(gè)硫原子和1至3個(gè)氮原子的不飽和縮合的雜環(huán)基團(tuán),[如苯并噻唑基,苯并噻二唑基等]等。該術(shù)語(yǔ)也包括雜環(huán)基團(tuán)與芳基稠合的基團(tuán)。這種稠合的雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳烯基”或者“雜芳基烯基”,是指雜芳基通過(guò)烯基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳烷氧基”或者“雜芳基烷氧基”,是指雜芳基通過(guò)烷氧基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”或者“雜芳基烷基”,是指雜芳基通過(guò)烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳亞烷基”或者“雜芳基亞烷基”,是指雜芳基通過(guò)亞烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳氧基”,是指雜芳基通過(guò)氧原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基磺酰基”,是指雜芳基通過(guò)磺?;B接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”以及可互換的“雜環(huán)”,每一個(gè)都是指飽和的、部分飽和的或者完全不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或者三環(huán)的雜環(huán)基團(tuán),其含有至少一個(gè),優(yōu)選地1至4而且更優(yōu)選地1至2個(gè)雜原子作為環(huán)成員,其中每一所述的雜原子可獨(dú)立地選自氮、氧和硫,而且其中在每個(gè)環(huán)中優(yōu)選地有3至8個(gè)環(huán)成員,更優(yōu)選地在每個(gè)環(huán)中有3至7個(gè)環(huán)成員,最優(yōu)選地在每個(gè)環(huán)中有5至6個(gè)環(huán)成員?!半s環(huán)烷基”和“雜環(huán)”也包括了砜、亞砜、叔氮環(huán)成員的N-氧化物,以及碳環(huán)稠合和苯并稠合的環(huán)系統(tǒng);此外,兩個(gè)術(shù)語(yǔ)也包括雜環(huán)被稠合至如這里所定義的芳基、或者另外的雜環(huán)基團(tuán)的系統(tǒng)。本發(fā)明的雜環(huán)基舉例為氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、1,3-苯并二氧戊環(huán)、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫噌啉基、二氫苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶、1,3-二氧六環(huán)基、1,4-二氧六環(huán)基、1,3-二氧戊環(huán)基、異二氫吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫代嗎啉基等。所述的雜環(huán)可任選地被取代,除非明確地禁止。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烯基”,是指雜環(huán)通過(guò)烯基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷氧基”,是指雜環(huán)通過(guò)氧原子連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”,是指如上定義的烷基,其中至少一個(gè)氫原子被如上定義的雜環(huán)基團(tuán)所替換,例如,吡咯烷基甲基、四氫噻吩基甲基、吡啶基甲基等。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)亞烷基”,是指雜環(huán)通過(guò)亞烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“肼基”,是指兩個(gè)氨基通過(guò)單鍵相連,即-N-N-。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“羥基”,是指-OH。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“羥烷基”,是指線性的或分支的、具有1至約10個(gè)碳原子的烷基,其中任意一個(gè)碳原子可被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。這種基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基和羥己基。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“羥烷基”,是指羥基通過(guò)烷基連接至母體分子部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“亞氨基”,是指=N-。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“亞氨基羥基”,是指=N(OH)和=N-O-。
短語(yǔ)“在主鏈中”是指從基團(tuán)與本發(fā)明的化合物的連接點(diǎn)開(kāi)始的,最長(zhǎng)的連續(xù)或鄰接的碳原子鏈。
術(shù)語(yǔ)“異氰酸基”是指-NCO基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“異硫氰酸基”是指-NCS基團(tuán)。
短語(yǔ)“線性原子鏈”是指最長(zhǎng)的原子直鏈,該原子獨(dú)立地選自碳、氮、氧和硫。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)的”,是指含有從1至并包括6個(gè)碳原子。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“巰基烷基”,是指R’SR-基團(tuán),其中R和R’為如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“巰基巰基”是指RSR’S-基團(tuán),其中R為如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“巰基”是指RS-基團(tuán),其中R為如這里所定義的。
術(shù)語(yǔ)“不存在”是指孤電子對(duì)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“硝基”是指-NO2。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氧基”或“氧雜”是指-O-。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氧代”是指=O。
術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷氧基”是指所有的氫原子都被鹵原子替代的烷氧基基團(tuán)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷基”,是指所用的氫原子都被鹵原子替代的烷基基團(tuán)。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“氧代”,是指雙鍵的氧。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“磺酸化物”、“磺酸”和“磺酸基的”,是指-SO3H基團(tuán)及磺酸用作鹽形式時(shí)其陰離子。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“硫烷基”是指-S和-S-。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基”是指-S(O)-。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“磺酰基”是指-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“N-磺酰胺基”是指RS(=O)2NH-基團(tuán),其中R如這里所定義的。
術(shù)語(yǔ)“S-磺酰胺基”是指-S(=O)2NR2基團(tuán),其中R如這里所定義的。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“硫雜”和“硫代”是指-S-基團(tuán)或者氧被硫替代的醚。硫代基團(tuán)的被氧化衍生物,即亞磺酰基和磺?;?,包括在硫雜和硫代的定義中。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“硫醚”是指硫基(thio group)橋接在碳原子處相連的兩部分。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“硫醇”是指-SH基團(tuán)。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“硫代羰基”,當(dāng)單獨(dú)地使用時(shí)包括硫代甲?;?C(S)H而當(dāng)聯(lián)合地使用時(shí)是-C(S)-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“N-硫代氨甲?;笔侵窻OC(S)NH-基團(tuán),其中R如這里所定義的。
術(shù)語(yǔ)“O-硫代氨甲?;笔侵?OC(S)NR基團(tuán),其中R如這里所定義的。
術(shù)語(yǔ)“硫代氰酸基”是指-CNS基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基團(tuán),其中X是鹵素并且R如這里所定義的。
術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲磺?;笔侵竂3CS(O)2-,其中X是鹵素。
術(shù)語(yǔ)“三鹵代甲氧基”是指X3CO-基團(tuán),其中X是鹵素。
這里單獨(dú)地或聯(lián)合地所用的術(shù)語(yǔ)“三取代甲硅烷基”,是指硅酮基(siliconegroup)在其三個(gè)自由價(jià)被這里所列的基團(tuán)取代,所述基團(tuán)如在取代的氨基的定義下所列的基團(tuán)。實(shí)例包括三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
不對(duì)稱(chēng)中心存在于本發(fā)明的化合物中。根據(jù)在手性碳原子周?chē)娜〈鶚?gòu)型,這些中心被指定為符號(hào)“R”或“S”。應(yīng)當(dāng)理解的是,本發(fā)明擁有所有的立體化學(xué)異構(gòu)體形式,包括非對(duì)映異構(gòu)體的、對(duì)映體的和差向異構(gòu)體的形式或者它們的混合物。各個(gè)立體異構(gòu)體的化合物可從商業(yè)上可獲得的、含有手性中心的起始原料開(kāi)始合成制備,或者借助于制備對(duì)映體產(chǎn)物的混合物,然后分離,例如轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物,然后分離或重結(jié)晶、色譜分離技術(shù),用手性色譜柱直接分離對(duì)映體,或者現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何其它方法。具有特定立體化學(xué)的起始化合物是商業(yè)上可獲得的,或者用現(xiàn)有技術(shù)中技術(shù)可制備和拆分的。此外,本發(fā)明的化合物可以幾何異構(gòu)體而存在。本發(fā)明包括所有的順式、反式、順(syn)、反(anti)、entgegen(E)以及zusammen(Z)異構(gòu)體,及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。此外,化合物也以互變異?gòu)體存在;本發(fā)明提供了所有的互變異構(gòu)體。此外,本發(fā)明的化合物可以非溶劑化以及與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化形式存在。對(duì)于本發(fā)明的目的而言,一般認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
術(shù)語(yǔ)“任選地取代”是指先前的基團(tuán)可以是取代的或未取代。當(dāng)取代時(shí),“任選地取代”的基團(tuán)的取代基可包括但不限于一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)或它們指定的子集的取代基,單獨(dú)地或組合地低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷?;?、低級(jí)雜烷基、低級(jí)雜環(huán)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烯基、低級(jí)鹵代炔基、低級(jí)全鹵代烷基、低級(jí)全鹵代烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、氧代、低級(jí)酰氧基、羰基、羧基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)羧酸酯、低級(jí)甲酰胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷氨基、芳氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低級(jí)烷基硫基、芳硫基、低級(jí)烷基亞磺?;?、低級(jí)烷基磺?;⒎蓟鶃喕酋;⒎蓟酋;?、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、C(O)NH2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、低級(jí)氨基甲酸酯以及低級(jí)脲。兩個(gè)取代基可連接在一起以形成稠合的5、6或7元碳環(huán)或者雜環(huán),含有0至3個(gè)雜原子,例如形成亞甲基二氧或者亞乙基二氧。任選地取代的基團(tuán)可以是未取代的(例如-CH2CH3)、全部取代的(例如-CF2CF3)、單取代的(例如-CH2CH2F)或者取代的程度介于全部取代的與單取代的之間任意值(例如-CH2CF3)。當(dāng)所述取代基未限定為被取代時(shí),則取代和未取代形式都包括。當(dāng)取代基限定為“被取代”時(shí),則具體是指被取代的形式。
除非另有說(shuō)明,術(shù)語(yǔ)R或術(shù)語(yǔ)R’自己出現(xiàn)并且未指定數(shù)字時(shí),是指任選地取代選自烷基、環(huán)烷基、雜烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基的基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)將這種R和R’理解為可被任選地取代,如這里所定義的。無(wú)論R基團(tuán)是否指定數(shù)字,每一個(gè)R基團(tuán)包括R、R’和Rn,這里n=(1,2,3,...n),每一個(gè)取代基以及每一個(gè)術(shù)語(yǔ),在選擇基團(tuán)時(shí)都應(yīng)當(dāng)被理解為彼此獨(dú)立的。如果任何的變量、取代基或者術(shù)語(yǔ)(例如,芳基、雜環(huán)、R等)在化學(xué)式或通式結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上,則在每次出現(xiàn)中其定義都是獨(dú)立于其它情況下的定義。
術(shù)語(yǔ)“鍵”是指兩個(gè)原子的共價(jià)連接,或當(dāng)被鍵連接的原子被認(rèn)為是較大亞結(jié)構(gòu)的一部分時(shí)為兩個(gè)部分間的共價(jià)連接。除非另有說(shuō)明,鍵可以是單鍵、雙鍵或者三鍵。
術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)活性更高的化合物。本發(fā)明的化合物也可以前藥而存在。這里所述化合物的前藥是結(jié)構(gòu)上被修飾的該化合物形式,它在生理?xiàng)l件下易于進(jìn)行化學(xué)變化來(lái)提供該化合物。此外,前藥可通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)的方法在先體外后體內(nèi)(ex vivo)環(huán)境中轉(zhuǎn)化為所述化合物。例如,當(dāng)被放置于包含適當(dāng)酶或化學(xué)試劑的經(jīng)皮貼片儲(chǔ)庫(kù)時(shí),前藥被緩慢地轉(zhuǎn)化為化合物。前藥常常是有用的,因?yàn)樵谟行┣闆r下它們比化合物或母體藥物更易于給藥。例如,通過(guò)口服給藥它們是可以生物利用的,而母體藥物卻不能。前藥也可比其母體藥物提高在藥物組合物中的溶解度?,F(xiàn)有技術(shù)中已知各種前藥衍生物,例如那些依賴(lài)水解斷裂或者氧化活化的前藥。前藥的實(shí)例可以是但不限于作為隨后被代謝水解為活性實(shí)體羧酸的酯(“前藥”)給藥的化合物。另外的實(shí)例包括化合物的肽衍生物。術(shù)語(yǔ)“治療上可接受的前藥”是指那些適合用于接觸患者的組織而沒(méi)有不當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば砸约斑^(guò)敏反應(yīng),具有相當(dāng)合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比,而且對(duì)于預(yù)期應(yīng)用有效的前藥或者兩性離子。
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合治療”是指給藥兩種或多種治療劑以治療這里所描述的治療疾患或疾病。這種給藥包括以基本上同時(shí)的方式共同給藥這些治療劑,例如用具有固定比例活性成分的單個(gè)膠囊,或者用每個(gè)活性成分的多重的、分開(kāi)的膠囊。此外,這種給藥也包括以依次的方式應(yīng)用每個(gè)類(lèi)型的治療劑。在任何情況下,治療方案在治療這里所述疾患或異常方面需提供藥物聯(lián)合的有益效果。
術(shù)語(yǔ)“治療上有效的”是用于限定聯(lián)合治療中活性成分的組合量。這種組合量會(huì)實(shí)現(xiàn)減少或消除高脂血疾患的目標(biāo)。
如這里所用的,涉及患者的“治療”包括預(yù)防。術(shù)語(yǔ)“患者”是指任何的哺乳動(dòng)物,包括人?;颊叩膶?shí)例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和家兔。優(yōu)選地,所述的患者是人。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療上可接受的鹽”,表示本發(fā)明化合物的鹽或者兩性離子形式,它是水溶性的或油溶性的或水可分散或油可分散的;適于治療疾病而沒(méi)有不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性以及過(guò)敏反應(yīng);具有相當(dāng)合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比;而且對(duì)于預(yù)期的應(yīng)用是有效的。所述的鹽可以在化合物的最終分離和純化過(guò)程中制備,或者分別地用游離堿形式的適宜化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、枸掾酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(依西酸鹽(isethionate))、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(p-tosylate)以及十一酸鹽。此外,本發(fā)明化合物中的堿性基團(tuán)也可以是用以下物質(zhì)季銨化的,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物;硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯;癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物;和芐基以及苯乙基溴化物??蓱?yīng)用以形成治療上可接受加成鹽的酸的實(shí)例,包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸,以及有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和枸掾酸。
堿加成的鹽可在所述化合物的最終分離和純化的過(guò)程中制備,用羧基與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng),適宜的堿例如金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽,或者使用氨水或有機(jī)的伯、仲、或叔胺。治療上可接受鹽的陽(yáng)離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無(wú)毒性的季銨陽(yáng)離子如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、普魯卡因、二芐基胺、N,N-二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)以及N,N’-二芐基乙二胺。其它的可用于形成堿加成鹽的代表性有機(jī)堿包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本發(fā)明的化合物可以治療上可接受的鹽而存在。本發(fā)明包括以上所列的、鹽形式的化合物,特別是酸加成鹽。適宜的鹽包括與有機(jī)的和無(wú)機(jī)的酸形成的那些。這種酸加成的鹽通常是藥學(xué)上可接受的。但是非藥學(xué)上可接受鹽的鹽也可應(yīng)用在所討論化合物的制備和純化中。
本發(fā)明的若干化合物,被編號(hào)于下面的實(shí)施例中,制備為各種的鹽,而且本發(fā)明提供了這些鹽。在現(xiàn)有技術(shù)中存在熟知的各種技術(shù)用于制備鹽,而且,本發(fā)明不限于涵蓋這些方法。應(yīng)用了兩套方案以最初篩選了大約24種酸在制備鹽的適用性,描述如下。
在一種方案中,實(shí)驗(yàn)是在96孔、聚丙烯底的微孔板中進(jìn)行的。將50μL等分試樣的約40mg/mL的N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺在甲醇中的母液加入微孔板的孔中,離心濃縮約2分鐘以除去過(guò)量甲醇,剩余約2mg的游離堿化合物。每個(gè)孔加入15μL甲醇,隨后加入55.9μL的0.1M特定羧酸的甲醇溶液,使微孔板蒸發(fā)過(guò)夜。然后加入50μL一份的甲醇、95∶5/乙醇∶H2O、異丙醇和二氯甲烷。將微孔板密封并維持在約55℃約3小時(shí),然后降至室溫。隨后使溶劑在通風(fēng)櫥中蒸發(fā)。最后回收樣品并用現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)。預(yù)計(jì)用N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺進(jìn)行篩選也會(huì)產(chǎn)生相似的結(jié)果。
在另一個(gè)方案中,分別進(jìn)行微量實(shí)驗(yàn),而且,一般地都涉及制備含有等摩爾量的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺(來(lái)自125mg/mL的甲醇母液或者其油狀殘留物)與酸的溶于適宜溶劑(甲醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲叔丁醚(MTBE)、甲苯,及其混合物)中的溶液,隨后加入第二種溶劑或者抗溶劑以促進(jìn)沉淀、和/或蒸發(fā)(慢速、快速、閃速(flash)),任選地伴有超聲。在慢速和快速蒸發(fā)模式中,將樣品小瓶用刺有一個(gè)小洞或者大洞(分別地)的鋁箔覆蓋,使其在室溫下慢速地蒸發(fā);在閃速蒸發(fā)模式中,將小瓶用刺有一個(gè)大洞的鋁箔覆蓋,使其在室溫下迅速地蒸發(fā),然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(retovapped)。在各種時(shí)間長(zhǎng)度——從在沉淀和/或蒸發(fā)之后立即至三天回收固體,然后用現(xiàn)有技術(shù)中已知技術(shù)來(lái)檢定。預(yù)計(jì)用N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺進(jìn)行篩選也會(huì)產(chǎn)生相似的結(jié)果。
兩種篩選相同的若干種酸產(chǎn)生了特別引起興趣的樣品作為適于本發(fā)明化合物的鹽。因此,優(yōu)選的鹽包括本發(fā)明化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、己二酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽、乙醇酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽以及膦酸鹽。尤其優(yōu)選的鹽包括本發(fā)明化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽和己二酸鹽。本發(fā)明提供了N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺氫溴酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺醋酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺己二酸鹽、N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺對(duì)甲苯磺酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺乙醇酸鹽、苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-吡啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺鹽酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺草酸鹽、N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺富馬酸鹽、以及N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺膦酸鹽。
本申請(qǐng)中所引用的美國(guó)或外國(guó)的、專(zhuān)利或者申請(qǐng)、所有參考文獻(xiàn),都在此引入作為參考,如寫(xiě)入此處。
可應(yīng)用下列的路線來(lái)實(shí)施本發(fā)明。
制備化合物的通用合成方法 應(yīng)用下面路線I中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例2、6-12、15-22、30-36、46-63、79-88、101-106、127-128和145。
路線I
應(yīng)用下面路線II中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例1、38、43-45、64-65、68、97-100、121和130-131。
路線II
應(yīng)用下面路線III中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例3-5、37、39、90-93、124-125、132-134和137-142。
路線III
應(yīng)用下面路線IV中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例23-29、94-96、120、122-123、126和129。
路線IV
應(yīng)用下面路線V中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例135和136。
路線V
應(yīng)用下面路線VI中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例41和42。
路線VI
應(yīng)用下面路線VII中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例78和143-144。
路線VII
應(yīng)用下面路線VIII中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例74和75。
路線VIII
應(yīng)用下面路線IX中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例76。
應(yīng)用下面路線X中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例77。
應(yīng)用下面路線XI中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例40、67和73。
路線XI
應(yīng)用下面路線XII中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例13-14和69-71。
路線XII
應(yīng)用下面路線XIII中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例107-119。
路線XIII
應(yīng)用下面路線XIV中提出的通用合成方法,可合成實(shí)施例89。
路線XIV
在上面的路線I至XIV中R基團(tuán)只是為了便利,并且目的是表示通用合成路線上下文中在不同位置上的變異性,而不是為了對(duì)應(yīng)于在式I至V中所定義的那些。同樣地,在上面的路線中,帶有R11和R12取代的芐基所表示的部份,應(yīng)當(dāng)被理解為任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為在這種位置是適當(dāng)?shù)沫h(huán)狀的或非環(huán)狀的、含雜原子或不含的部份。這符合在以上路線中僅為便利的緣故。對(duì)于本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式的全面描述以及在各種位置上允許的基團(tuán),參見(jiàn)上文的發(fā)明概述和發(fā)明的詳細(xì)描述。
用下面的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1
步驟1 制備化合物1b{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
將胡椒醛(5.00g,33.3mmol)和N-(2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.00g,31.2mmol)的干燥二氧六環(huán)(70mL)和AcOH(10mL)溶液加熱至80℃、2h,在依次加入無(wú)水THF(50mL)、MeOH(20mL)和三乙酸基硼氫化鈉(15.8g,74.5mmol)之前,先蒸干溶劑。將混合物再攪拌30min,然后真空下除去溶劑。加入NaOH溶液(20%水溶液,w/w)以得到堿性溶液(pH 9),用EtOAc(150mL)萃取該溶液。當(dāng)用鹽水洗時(shí),在漏斗中形成沉淀。過(guò)濾,干燥并得到白色固體7.50g(82%){2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物1c[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 將37重量%水合甲醛(9mL),冰的AcOH(14mL)以及NaBH3CN(5.00g,79.6mmol)加至1b(10.0g,34.0mmol)的MeOH(80mL)混合物中。室溫?cái)嚢?0min,將溶劑蒸發(fā)。加入NaOH溶液(20%水溶液,w/w)以得到堿性溶液(pH 9)。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取該溶液,Na2SO4干燥,蒸去溶劑得到無(wú)色油狀的8.00g(76%)[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+ 309.07。
步驟3 制備化合物1dN-1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-1-甲基-乙烷-1,2-二胺 將1c(8.00g,25.9mmol)的TFA/DCM(50%,40mL)溶液室溫?cái)嚢?0min。蒸去溶劑并加入NaOH溶液(1M,30mL)以得到堿性的混合物(pH 9)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該溶液,Na2SO4干燥,過(guò)濾并加壓濃縮,得到澄清油狀的5.05g(94%)N-1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-1-甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+ 209.09. 步驟4 制備化合物1f2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 室溫下將酯1e(3.7g,20mmol)加入NaOH(960mg,24mmol)水溶液(70mL)以及THF(5mL)的溶液。攪拌得到的溶液2h并濃縮,加入鹽酸(2.5mL)。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取該溶液,Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮,得到3.4g(99%)白色固體的2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-羧酸。
步驟5 制備化合物1g2-氯代-6-甲基嘧啶-4-羧酸-O,N-二甲酰胺 三乙胺(42mL,0.30mol)滴加(15分鐘)至2-氯代-6-甲基嘧啶-4-羧酸(33g,0.19mol)、3-羥基苯并三唑水合物(28g,0.21mol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40g,0.21mol)、O,N-二甲基胺鹽酸鹽(20g,0.21mol)以及N,N-二甲基甲酰胺(400mL)的溶液中,在攪拌并有氮?dú)獗Wo(hù)的情況下,充分地冷卻(冰-水浴)以維持內(nèi)部溫度低于26℃。在添加完成后,混合物室溫?cái)嚢?0分鐘。然后在乙酸乙酯(400mL)與水(500mL)之間進(jìn)行分配。用乙酸乙酯(3×400mL)萃取水相。合并的有機(jī)萃取物用水洗(3×400mL),經(jīng)硫酸鎂干燥,并在真空下濃縮。用硅膠色譜法(己烷至1∶2己烷/EtOAc)純化殘留物而獲得23g(56%)黃色油狀的2-氯代-6-甲基嘧啶-4-羧酸-O,N-二甲酰胺。[M+H]+216.03,217.98. 步驟6 制備化合物1h2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺 在氮?dú)獗Wo(hù)、室溫的條件下,迅速地將2-氯代-6-甲基嘧啶-4-羧酸-O,N-二甲酰胺(1.70g,7.88mmol)全部地加入咪唑(1.70g,18.9mmol)與DMSO(15mL)的溶液。攪拌反應(yīng)混合物1h,然后加入水(40mL)。用乙酸乙酯萃取(3×150mL)得到的溶液,鹽水洗并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到1.40g(72%)白色固體的2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺[M+H]+248.04;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),7.92(s,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),3.80(s,3H),3.40(s,3H),2.63(s,3H). 步驟7 制備化合物1i1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮 在0℃將MeMgBr(0.8mL,3M在Et2O中,2.40mmol)加入2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(162mg,0.800mmol)的THF(10mL)溶液。將溶液升溫至室溫并攪拌20min。加水,并用乙酸乙酯萃取,鹽水洗,并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到143mg(88%)黃色固體的1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮。[M+H]+ 203.17. 步驟8 制備化合物1N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N-甲基-丙烷-1,3-二胺 在氮?dú)獗Wo(hù)下將含有催化量TsOH(110mg)的1d(1.85g,8.90mmol)與1i(1.09g,5.40mmol)的干燥二氧六環(huán)(20mL)溶液于65-70℃加熱4h。然后將反應(yīng)降至室溫并加入干燥的THF(25mL)和NaBH3CN(2.50g,25.7mmol)。加水之前將反應(yīng)混合物再攪拌1h。將溶液用乙酸乙酯萃取(2×200mL),鹽水洗,并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并且色譜柱純化(EtOAc至1∶3EtOAc∶MeOH)得到580mg(27%)澄清油狀的N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+395.06;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.72(s,IH),8.04(s,IH),7.29(s,IH),7.12(s,IH),6.78(s,IH),6.77(m,2H).5.94(s,2H),3.93(q,IH),3.57(m,2H),3.38(m,2H),2.73(m,2H),2.60(s,3H),2.27(s,3H),1.47(d,3H);13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ173.5,170.8,154.2,147.9,147.3,136.0,130.5,129.0,122.7,116.9,116.3,109.3,107.6,101.1,61.5,57.6,55.0,43.6,40.9,23.0,20.3. 實(shí)施例2
步驟1 制備化合物2b苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-胺 在氮?dú)猸h(huán)境下用CHCl3(1.50L)混懸3-溴代丙基-1-胺氫溴酸鹽(65.6g,300mmol)。將三乙胺(44.0mL,315mmol)迅速、全部地加入攪拌均勻的懸浮液中?;旌衔锸覝?cái)嚢?0分鐘。依次加入胡椒醛(45.0g,300mmol)和MgSO4(75g),并且將懸浮液室溫?cái)嚢?0h。過(guò)濾該混懸物并濃縮至白色懸浮液。用Et2O(1L)滴定(titurated)懸浮液,過(guò)濾除去TEA-HBr鹽,并濃縮濾液可得澄清油狀的亞胺(80.7g,數(shù)量(quant))。將亞胺(80.7g,300mmol)稀釋于干燥乙醇(600mL)和乙酸(50mL),降至0℃時(shí)得到澄清的黃色溶液。將NaHB(OAc)3(191g,900mmol)按份地加入排氣的反應(yīng)混合物中(10g份一個(gè)多小時(shí))。撤去冰浴,使溶液1h后升溫至室溫。將混合物濃縮至白色漿體、用冰-水(1L)稀釋?zhuān)玫匠吻迦芤?,冷卻至0℃并用K2CO3溶液(每1L中150g)驟停。然后將鹽水(1L)加入部分白色的懸浮液,產(chǎn)生大量的產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾產(chǎn)物,用水(1L)和Et2O(1L)洗并真空下干燥過(guò)夜,得到67.8g(84%)白色固體的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-胺。[M+H]+ 271.90,273.94;1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),7.04(d,IH),6.96(d,IH),6.05(s,2H),4.04(s,2H),3.61(t,2H),2.94(t,2H),2.24(t,2H);13C-NMR(100MHz,DMSO)δ148.1,147.7,126.1,124.6,110.8,108.7,101.8,50.1,45.2,31.9,29.1 步驟2 制備化合物2c苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 將三乙胺(15mL)加至在THF(80mL)和MeOH(80mL)中的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-胺(10.0g,36.8mmol)與二碳酸二叔丁酯(9.00g,41.2mmol)。溶液室溫?cái)嚢?0min。蒸去溶劑然后加入乙酸乙酯(20mL)和二乙基醚(20mL)。將形成的白色固體濾除。干燥濾液及色譜層析(1∶10EtOAc∶己烷)從而得到11.5g(84%)澄清油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。
步驟3 制備化合物2d苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 在氮?dú)猸h(huán)境、室溫的條件下,將苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(23.0g,61.8mmol)稀釋于甲胺(2.00M在THF中,300mL,600mmol)中,并室溫?cái)嚢?6h。蒸去溶劑并加入飽和的碳酸鈉溶液。用乙酸乙酯(2×150mL)萃取該溶液,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并減壓濃縮,從而得到18.2g(91%)澄清油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+323.09. 步驟4 制備化合物2e苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 室溫下攪拌苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁(10g,46mmol)、3,5-二氯代-1,2,4-噻二唑(7.1g,46mmol)、DMSO(20mL)以及TEA(20mL)的溶液20min。加入水(150mL)并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取該溶液,鹽水洗并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到14g(69%)澄清膠質(zhì)狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。產(chǎn)物直接地用于下一步。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.77(m,3H),5.96(s,2H),4.35(s,2H),3.4-3.0(m,6H),1.84(br s,3H),1.50(s,9H). 步驟5 制備化合物2f苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(60%分散于礦物油中,4.00g,100mmol)加入咪唑(10.0g,111mmol)的DMSO(50mL)溶液。將得到的溶液直接地加至苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(15.8g,33.3mmol)、將溶液加熱至85℃,12h。加入水并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取該溶液,鹽水洗并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘留物,用色譜柱純化(1∶1己烷∶EtOAc)從而獲得10.6g(67%)無(wú)色油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+ 473.06;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,IH),7.68(s,IH),7.12(s,IH),6.62-6.80(m,3H),5.96(s,2H),4.38(s,2H),3.0-3.6(m,6H),1.88(br s,3H),1.52(s,9H). 步驟6 制備化合物2N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺 室溫下攪拌苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(10.6g,22.4mmol)的TFA/DCM(50%,70mL)溶液30min。蒸去溶劑并加入飽和碳酸鉀溶液(50mL)以使其為堿性(pH 9)。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取該溶液,鹽水洗并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到8.30g(99%)無(wú)色油狀的N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+373.26;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,IH),7.63(s,IH),7.07(s,IH),6.79(s,IH),6.72(s,2H),5.92(s,2H),3.67(s,3H),3.60(br s,IH),3.10(br s,2H),2.66(t,2H),2.0(br s,2H),1.87(q,2H);13C-NMR(IOO MHz,CD3OD)δ184.3,156.7,147.7,146.6,136.4,133.8,129.9,121.2,117.1,108.6,108.1,100.9,53.7,45.7,27.1. 實(shí)施例3
步驟1 制備化合物3a2-氯羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯 在氮?dú)猸h(huán)境下將草酰氯(1.21mL,14.0mmol)滴加(15分鐘)至N-芐氧羰酰-D,L-脯氨酸(2.50g,10.0mmol)、二甲基甲酰胺(1滴,催化)和二氯甲烷(無(wú)水,25mL)的0℃溶液。將混合物從冰浴上移開(kāi),并室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物濃縮從而得到2.63g(98%)橙色油狀的2-氯羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯。產(chǎn)物可直接地用于隨后的步驟。
步驟2 制備化合物3b2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯 將乙酰乙酸叔丁酯(7.90g,50.0mmol)的無(wú)水THF(50mL)溶液冷卻至4℃(冰水浴),然后以溫度不超過(guò)10℃的速度滴加甲基氯化鎂(16.3mL、3.00M的THF溶液,50.0mmol)。滴完后,移開(kāi)冷卻浴。當(dāng)溫度達(dá)到15℃時(shí),將2-氯羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(6.60g,25.0mmol)滴加1h以上,然后升溫至室溫并攪拌12h。用飽和NH4CI水溶液(30mL)驟停反應(yīng)。將有機(jī)層從固態(tài)殘留物中分離,并真空下濃縮從而得到9.74g(數(shù)量)黃色油狀的2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。產(chǎn)物直接用于隨后的步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟3 制備化合物3c2-(3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯 將2-(2-叔丁氧羰基-3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(9.74g,25.0mmol)溶于甲苯(40mL),并用1N HCl(2×50mL)洗。向得到的溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(1.00g,5.00mmol),而且在氮?dú)庀聦⑷芤杭訜嶂?0℃,4小時(shí)。將黑色的混合物冷卻,并用水洗(3×100mL)。將有機(jī)層濃縮從而得到6.87g(95%)琥珀色油狀的2-(3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。產(chǎn)物直接用于隨后的步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。[M+H]+290.03. 步驟4 制備化合物3d2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯 在氮?dú)庀率覝貙⒔饘兮c(550mg,25.0mmol)按份地加入攪拌的無(wú)水乙醇(30mL)溶液中。當(dāng)全部的鈉溶解時(shí),向該溶液加入鹽酸胍(2.28g,25.0mmol)的乙醇(20mL)溶液。將得到的混合物攪拌20分鐘。通過(guò)過(guò)濾除去沉淀的氯化鈉,并向澄清的濾液加入2-(3-氧代-丁酰)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(6.87g,23.7mmol)。然后將玻璃瓶用Dean-Stark管固定,在氮?dú)庀氯芤罕患訜嶂粱亓?2h,可除去20mL餾出物。將混合物冷卻至室溫,然后逐漸地冷卻至-5℃。通過(guò)過(guò)濾收集得到的固體,空氣吹干從而得到3.37g(46%)乳色結(jié)晶的2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。[M+H]+ 312.88. 步驟5 制備化合物3e2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯 室溫下,將2-(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.65g,8.48mmol)稀釋于二氧六環(huán)(31.2mL)和水(4.24mL)中。用H3PO4(470μL)將pH值調(diào)至2,得到黃色混懸液。加入乙二醛(40重量%的水中,1.23g,8.48mmol)、多聚甲醛(254mg,8.48mmol)和水(8.48mL),并將混懸液加熱至80℃。在80℃向澄清黃色溶液逐滴加入飽和NH4Cl(453mg,2.4mL水中8.48mmol),然后在100℃加熱2h。將澄清的黑紅色溶液冷卻至室溫并用4MNaOH調(diào)至pH 12,然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗,經(jīng)MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮。將粗的殘留物通過(guò)SiO2填料并用5∶1乙酸乙酯/己烷洗脫,從而得到1.98g(64%)白色固體的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。[M+H]+363.78. 步驟6 制備化合物3f2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶 室溫下將10%Pd/C(12mg)加入2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(112mg,0.308mmol)和乙醇(3mL)中。將反應(yīng)用N2吹真空,然后在H2氣球下攪拌4h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并濃縮。柱色譜法(10g,DCM至20%MeOH/DCM)得到63mg(89%)的2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶。[M+H]+230.16;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ′8.74(s,1H),8.05(s,IH),7.31(s,1H),7.14(s,1H),4.95(s,2H),4.25(t,1H),3.25(m,1H),3.05(m,IH),2.59(s,3H),2.35(m,1H),1.90(m,2H);13C-NMR(IOO MHz,CD3OD)δ173.4,170.4,153.9,136.0,128.9,116.8,116.0,62.1,46.5,32.7,25.3,22.7. 步驟7 制備化合物3g2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙醇 在氮?dú)狻?78℃、攪拌的條件下,將2-(甲氨基)乙醇(22.0g,290mmol)迅速地全部加入3,4-亞甲基二氧芐基氯(25.0g,147mmol)的DCM(45mL)溶液中,在-78℃攪拌15分鐘后升溫至室溫過(guò)夜(16h)。用1.2M NaOH(100mL)驟停反應(yīng),水洗兩次,MgSO4干燥并過(guò)濾。減壓濃縮得到25.3g(83%)澄清油狀的2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙醇,其適于用于下一步。
步驟8 制備化合物3h苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-氯代-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽 在氮?dú)庀拢瑢喠蝓B?60mL)用30多分鐘滴加至2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙醇(22.2g,110mmol)的DCM(250mL)0℃溶液中。移開(kāi)冰浴,并將溶液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜(16h)。將白色漿狀物減壓濃縮,用鹽水(150mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)真空過(guò)濾來(lái)收集沉淀物。用乙酸乙酯沖洗固體并真空下干燥過(guò)夜,從而得到26.5g(91%)白色粉末狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-氯代-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽。
步驟9 制備化合物3苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺 在氮?dú)獗Wo(hù)、室溫、攪拌的條件下,將2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶(2.1g,9.2mmol)的DMF(15mL)溶液全部迅速地加至苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-氯代-乙基)-甲基-胺鹽酸鹽(2.2g,8.1mmol)、DMF(10mL)與二異丙基乙基胺(2.5mL)的混合物中。然后加入催化量的碘化鉀(340mg,2.0mmol)。將混合物加熱至80℃,3h。然后將溶液冷卻至室溫,驟停至200mL的1N磷酸氫二鉀溶液(pH 9)中,用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相,過(guò)濾并濃縮至紅色殘留物。通過(guò)硅膠柱色譜法(DCM至4∶1DCM/MeOH)純化得到2.0g(52%)紅色油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.30;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.30(s,1H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),6.67(m,2H),5.88(s,2H),3.52(t,1H,J=6.8Hz),3.6(m,3H),2.77(m,1H),2.2-2.6(m,8H),2.35(s,3H),1.62-1.95(m,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,169.6,154.0,147.6,146.5,136.2,132.8,130.1,121.9,116.6,115.0,109.2,107.8,100.8,69.8,62.3,56.0,54.3,53.1,42.5,33.2,24.2,23.4. 實(shí)施例4
制備化合物42-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺. 2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶(21.8mg,0.095mmol)、3,4-亞甲基二氧苯乙基異氰酸酯(29mg,0.151mmol)和三乙胺(0.4mL)的無(wú)水THF(1.5mL)溶液反應(yīng)10min。加水并用乙酸乙酯萃取該溶液(2×3mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑和TLC板純化得到36mg(90%)白色固體的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+421.15;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,IH),7.99(s,IH),7.14(s,IH),7.11(s,IH),6.65(m,3H),5.88(s,2H),4.98(m,IH),3.62(m,IH),3.55(m,IH),3.34(m,2H),2.69(m,2H),2.56(s,3H),2.41(m,IH),2.03(m,3H);13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ173.9,170.3,166.5,157.7,147.6,145.9,133.2,128.9,121.3,115.0,108.6,107.6,106.9,61.4,46.4,41.8,35.7,32.4,23.3,22.8. 實(shí)施例5
步驟1 制備化合物3f根據(jù)實(shí)施例3中所述的制備化合物3f化合物的方法來(lái)制備2-咪唑-1-基-4-甲基-6-吡咯烷-2-基-嘧啶。
步驟2 制備化合物52-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺. 將4b(21.0mg,0.092mmol)、N-Boc-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基]乙酸(39mg,0.126mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(28mg,0.146mmol)和1-羥基苯并三唑(20mg,0.148mmol)的干燥DMF(1.5mL)溶液攪拌30min。加水并用乙酸乙酯萃取該溶液(2×10mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑和TLC板純化得到目的產(chǎn)物5a(48mg)。將5a的TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)溶液攪拌20min。蒸發(fā)溶劑并加入飽和的碳酸鈉水溶液。然后用乙酸乙酯萃取該溶液(2×5mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到目的產(chǎn)物5(25mg)。[M+H]+421.07;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(s,IH),8.00(s,IH),7.23(s,IH),6.86(s,IH),6.78(m,2H),6.53(s,IH),5.93(s,IH),3.83(m,IH),3.70-3.50(m,6H),3.34(s,IH),2.58(s,3H),2.50-1.90(m,4H). 實(shí)施例6
步驟1 制備化合物6a(3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 (3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(11.2g,47.0mmol)與THF(100mL,200mmol)中的2.0M甲胺合并在一起,并室溫?cái)嚢?h。在這個(gè)時(shí)間之后,在溶液中形成沉淀。將溶液過(guò)濾并減壓濃縮從而得到7.58g(86%)澄清油狀的(3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+ 188.94. 步驟2 制備化合物6b{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 (3-甲基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(7.00g,36.8mmol)和3,5-二氯代-[1,2,4]噻二唑(4.75g,30.7mmol)溶于DMSO(150mL)中。最后,加入三乙胺(3mL),室溫?cái)嚢杌旌衔?4h。在這個(gè)時(shí)間之后,將鹽水(100mL)傾入反應(yīng)容器并將該混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用DCM(3×300mL)萃取得到的層。然后經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥DCM層。應(yīng)用閃式硅膠色譜層析法(DCM至9∶1DCM/MeOH)純化粗產(chǎn)物,從而得到6.5g(69%)澄清油狀的{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+307.40. 步驟3 制備化合物6c{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 將{3-[(3-氯代-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(6.50g,21.2mmol)與咪唑(7.20g,105mmol)合并在一起并溶于咪唑DMSO(100mL)。隨后,加入氫化鈉(833mg、60%分散于礦物油中,57.8mmol),將反應(yīng)混合物60℃攪拌過(guò)夜。在這個(gè)時(shí)間之后,將鹽水加至反應(yīng)混合物并將其轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用大量的DCM萃取并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層。應(yīng)用閃式硅膠色譜層析法(己烷至1∶4己烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物,從而得到6.78g(94%)澄清油狀的{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+339.10. 步驟4 制備化合物6N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-丙烷-1,3-二胺 將{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(450mg,1.33mmol)溶于DCM(2mL)中,隨后加入TFA(2mL)?;旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間之后,在N2氣下干燥混合物。將殘留物溶于DCM并用1M NaOH(2×25mL)洗滌。將有機(jī)層與水相層分離、經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并真空下濃縮。應(yīng)用閃式硅膠色譜層析法(DCM至9∶1DCM/MeOH)純化該殘留物,從而得到303mg(96%)白色固體的N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+239.08. 實(shí)施例7
制備化合物7N’-(4-氯代-芐基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺. 將N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-丙烷-1,3-二胺(150mg,0.64mmol)和4-氯代-苯甲醛(90mg,0.64mmol)溶于無(wú)水乙醇(2mL)和冰醋酸(150μL)中。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌過(guò)夜。在該時(shí)間之后,真空下濃縮反應(yīng)混合物并加入乙醇(2mL)。將溶液冷卻至0℃并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(270mg,1.3mmol)。將反應(yīng)物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在這個(gè)時(shí)間之后,濃縮該溶液并將殘留物溶于DCM并用飽和NaHCO3(2×25mL)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并真空下濃縮。應(yīng)用閃式硅膠色譜層析法(DCM至1∶19MeOH/DCM)純化粗品,從而得到37mg(16%)澄清玻璃狀油的7。[M+H]+363.00;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,1H),7.64(s,1H),7.25(q,4H),7.09(d,1H)3.75(s,2H),3.62(t,2H),3.12(s,3H),2.68(t,2H),1.86(q,2H),1.78(s,1H). 實(shí)施例8
制備化合物8根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用4-甲氧基苯甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-(4-甲氧基-芐基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+360.40;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.25(d,2H),7.13(s,1H)6.86(d,2H),3.82(s,3H),3.79(s,2H),3.52(d,2H),3.12(s,1H),3.12-2.73(m,2H),2.07(s,3H),2.07-1.96(m,2H). 實(shí)施例9
制備化合物9根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用3,4-二氟代-苯甲醛制備N(xiāo)’-(3,4-二氟代-芐基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+365.01;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.65(d,1H),7.18-7.01(m,4H),3.74(s,2H)3.70-3.49(m,2H),3.14(s,3H),2.70-2.67(t,2H),1.93-1.87(m,2H). 實(shí)施例10
制備化合物10根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用2,6-二氯代-苯甲醛制備N(xiāo)’-(2,6-二氯代-芐基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+398.90;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31(s,1H),7.93(s,1H),7.44(s,1H),7.36-7.28(m,3H)4.15(s,2H),3.79(s,1H),3.22-3.18(t,2H),3.12(s,2H),2.68(s,3H),2.30-2.27(m,2H). 實(shí)施例11
制備化合物11根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用4-三氟甲基-苯甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-N’-(4-三氟甲基-芐基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+396.70;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,4H),7.39(s,1H)4.23(s,2H),3.80(br s,1H),3.51(s,2H),3.12-3.09(m,2H),2.68(s,3H),2.20-2.14(m,2H). 實(shí)施例12
制備化合物12根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用苯甲醛制備N(xiāo)’-芐基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 329.20;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.35-7.28(m,5H),7.12-7.11(d,1H),3.80(s,2H),3.52(m,2H),3.15(s,3H),2.74-2.71(t,2H),1.93-1.90(m,2H),1.66(s,1H). 實(shí)施例13
步驟1 制備化合物13bC-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲胺 室溫下將二異丁基氫化鋁(15mL,1M在甲苯中,15mmol)加入13a(1.0g,5.4mmol)的二氯甲烷(40mL)中。將溶液攪拌1h并加入鹽水。用乙酸乙酯萃取該溶液(2×200mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及柱色譜層析法純化(10∶1EtOAc/MeOH至MeOH)得到0.12g(11%)油狀的13b。[M+H]+ 190.10. 步驟2 制備化合物131-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲 室溫下使13b(46mg,0.24mmol)、3,4-亞甲基二氧苯乙基異氰酸酯(46mg,0.24mmol)以及三乙胺(0.5mL)的干燥THF(1.5mL)溶液反應(yīng)10min。加水并用乙酸乙酯萃取該溶液(2×3mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及預(yù)制TLC純化而得到42mg(46%)白色固體的13。[M+H]+381.13;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.03(s,1H),7.19(s,1H),7.15(s,1H),6.73(m,3H),5.91(s,2H),4.43(s,2H),3.38(t,2H),2.74(t,2H),2.58(s,3H). 實(shí)施例14
步驟1 制備化合物14a苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨甲?;鵠-甲基}-氨基甲酸叔丁酯 將13b(55mg,0.29mmol)、N-Boc-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基]乙酸(84mg,0.27mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(80mg,0.42mmol)以及1-羥基苯并三唑(40mg,0.30mmol)的干燥DMF(1.5mL)溶液攪拌20min。加水并用乙酸乙酯萃取該溶液(2×10mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及預(yù)制TLC純化而得到70mg(54%)的14a。[M+H]+481.07. 步驟2 制備化合物141-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲 室溫下攪拌14a(70mg,0.15mmol)的TFA/DCM(1mL,50%)溶液20min。蒸發(fā)溶劑并加入飽和碳酸鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取該溶液(2×5mL),鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑而得到56mg(98%)的14。[M+H]+381.04;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.20(br s,1H),7.87(s,1H),7.13(s,1H),6.98(s,1H),6.75(s,3H),5.93(s,2H),4.55(d,2H),3.75(s,2H),3.41(s,2H),2.55(s,3H). 實(shí)施例15
制備化合物15N′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺 將N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-丙烷-1,3-二胺(150mg,0.63mmol)溶于DCE(4mL)中,然后加入胡椒基酰氯(140mg,0.76mmol)。最后,加入DIEA(130μL,0.76mmol)并室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。在這段時(shí)間之后,在N2氣下干燥反應(yīng)物。將殘留物溶于DCM中并用大量的飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)層從水相中分離出來(lái)并經(jīng)Na2SO4干燥。真空下濃縮粗品并用制備HPLC純化,從而得到102.1mg(42%)的15。[M+H]+387.03;1H NMR(400MHz,CDC13)δ13.0(s,1H),9.25(s,1H),7.82(d,1H),7.40(d,1H)7.25(d,1H),7.20(s,1H),6.78(d,1H),6.01(s,2H),3.48(s,2H),3.15(s,2H),3.12(bs,2H),2.65(s,3H),2.05(m,2H). 實(shí)施例16
制備化合物16根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛制備N(xiāo)’-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 386.86;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.64(s,1H),7.27(s,1H),7.08(s,1H),6.79(d,1H),6.75(d,1H),4.24(s,4H),3.67(s,3H),2.67(t,2H),1.87(t,4H). 實(shí)施例17
制備化合物17根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用2,4-二甲氧基苯甲醛制備N(xiāo)’-(2,4-二甲氧芐基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 389.01;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.64(s,1H),7.08(t,2H),6.43(d,1H),6.40(d,1H),3.81(s,6H),3.74(s,2H),3.12(bs,3H),2.68(t,2H),2.45(bs,2H),1.92(t,2H). 實(shí)施例18
制備化合物18根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用1H-吲哚-5-甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-(1H-吲哚-5-基甲基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+368.04;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.38(d,1H),7.22(d,1H),7.18(d,1H),7.08(s,1H),6.52(d,1H),3.94(s,2H),3.18(bs,3H),2.78(t,2H),1.98(t,2H). 實(shí)施例19
制備化合物19根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-N’-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+382.07;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,1H),7.33(d,1H),7.24(t,1H),7.13(t,1H),6.41(s,1H),3.98(s,2H),3.80(s,2H),3.24(bs,3H),2.78(t,2H),1.92(t,2H). 實(shí)施例20
制備化合物20根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用噻吩-2-甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-N’-噻吩-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+335.11;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.22(dd,1H),7.11(t,1H),6.97(dd,1H),6.92(s,1H),4.01(s,2H),3.62(bs,2H),3.08(bs,3H),2.78(t,2H),1.90(t,2H). 實(shí)施例21
制備化合物21根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用吡啶-4-甲醛制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-N’-吡啶-4-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+330.05;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.52(m,2H),8.32(s,1H),7.66(d,1H),7.36-7.25(m,2H),7.08(d,1H),4.80(s,3H),3.82(m,2H),3.20(s,1H),2.65(t,2H),1.95(m,2H),1.05(m,2H). 實(shí)施例22
制備化合物22根據(jù)制備實(shí)施例7中描述的方法應(yīng)用3,4-二甲氧基-苯甲醛制備N(xiāo)’-(3,4-二甲氧基-芐基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+389.02;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.66(d,1H),7.30(s,1H),7.11(d,1H),6.91(d,1H)16.83(d,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.76(s,2H),3.15(bs,3H),2.73(t,2H),1.94(t,2H). 實(shí)施例23
步驟1 制備化合物23a5-氯代-[1,2,4]噻二唑-3-基胺 將三氯甲磺酰氯(20.0g,107mmol)和鹽酸胍加入-10℃的DCM(200mL)溶液。然后,將在水(43mL)中的NaOH(43g,1.08mmol)溶液逐滴加入反應(yīng),同時(shí)維持溫度在-10℃至-20℃之間。隨著NaOH溶液的加入,橙色沉淀形成。將反應(yīng)于-10℃攪拌3小時(shí)。當(dāng)攪拌過(guò)夜時(shí),使反應(yīng)為室溫。過(guò)濾混合物通過(guò)硅藻土,并且將得到的濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗。有機(jī)層從水層分離開(kāi)來(lái)。再用DCM(100mL)萃取水層。合并有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過(guò)閃式色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)粗品從而得到2.15g(4%)的5-氯代-[1,2,4]噻二唑-3-基胺。
步驟2 制備化合物23b5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑. 將5-氯代-[1,2,4]噻二唑-3-基胺(1.00g,7.40mmol)和乙二醛40%重量(535g,92.0mmol)溶于乙醇(100mL)中。將溶液于80℃攪拌4小時(shí)。將氯化銨(1.97g,37.0mmol)、甲醛(2.97g,37.0mmol)以及磷酸(2.97g,30.0mmol)加入該溶液并攪拌過(guò)夜。真空下濃縮反應(yīng)并且重新溶于水(50mL)中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取該溶液。用1M NaOH中和水層,乙酸乙酯萃取(2×50mL),經(jīng)MgSO4干燥并且在真空下濃縮,從而得到200mg(20%)的5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),7.75(d,1H),7.22(d,1H). 步驟3 制備化合物23c(S)-[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯. Boc-Ala-OH(222mg,1.20mmol)溶于DCE(4mL)中,隨后加入CDI(209mg,1.20mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?0min。加入鹽酸3,4-亞甲基二氧苯乙胺(240mg,1.20mmol)和TEA(2.4mmol),并且氮?dú)獗Wo(hù)下,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物,16小時(shí)。然后,減壓濃縮反應(yīng)混合物并將殘留物溶于DCM,接著轉(zhuǎn)移至分液漏斗,用飽和NaHCO3(aq)洗。用Na2SO4干燥有機(jī)層并濃縮至干。用閃式色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)粗品而獲得350mg(88%)的(S)-[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+337.05. 步驟4 制備化合物23d(S)-2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-丙酰胺. 將[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.04mmol)溶于TFA∶DCM(1∶1,4mL)中并且室溫?cái)嚢?h。此后,在氮?dú)獗Wo(hù)下濃縮該溶液并溶于DCM。用1M NaOH(aq)洗數(shù)次。用干燥有機(jī)層,并在N2下濃縮。用閃式色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)粗品而獲得189mg(77%產(chǎn)量)的(S)-2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-丙酰胺。[M+H]+237.10. 步驟5 制備化合物23(S)-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基氨基)-丙酰胺. 將2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-丙酰胺(190mg,0.80mmol)溶于DMSO(2mL)中,隨后加入實(shí)施例23b(74mg,0.40mmol)和TEA(0.8mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。此后,停止反應(yīng)并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。加入鹽水并且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將乙酸乙酯用Na2SO4干燥并濃縮而得到粗品。然后用閃式色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)這種物質(zhì)從而得到77mg(50%)產(chǎn)物。[M+H]+ 386.94;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.11(s,1H),6.68(s,1H),6.61(d,2H),5.86(dd,2H),3.47(t,2H),2.75(t,2H),1.46(d,3H). 實(shí)施例24
制備化合物24根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用Boc-Val-OH制備 (S)-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基氨基)-3-甲基-丁酰胺。[M+H]+ 414.98.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.72(s,1H),7.00(s,1H),6.62(d,1H),6.58(d,1H),5.98(s,1H),5.91(dd,2H),3.51(t,2H),2.79(t,2H),1.03(d,6H),1.00(d,1H),0.80(d,1H). 實(shí)施例25
制備化合物25根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用Boc-Pro-OH制備(S)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+ 412.98;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.59(s,1H),7.04(s,1H),6.54(d,1H),6.53(s,1H),6.43(d,1H),5.93(dd,2H),3.58(m,1H),3.45(t,2H),2.70(t,2H),2.42(t,2H),2.20(m,4H). 實(shí)施例26
制備化合物26根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用(R)-(+)-N-Boc-2-哌啶羧酸制備(R)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌啶-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+ 426.56;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.59(s,1H),7.01(s,1H),6.59(d,1H),6.58(s,1H),6.45(d,1H),5.84(dd,2H),3.52(m,2H),3.51(t,1H),3.43(t,2H),2.70(t,2H),1.58-1.80(m,6H). 實(shí)施例27
制備化合物27根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用反式-N-t-Boc-4-羥基-D-脯氨酸制備(2S,4R)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+ 428.75;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.81(s,1H),7.40(s,1H),6.59(s,1H),6.51(s,1H),6.58(d,1H),5.82(dd,2H),3.68(m,1H),3.44(m,2H),3.42(t,2H),2.70(t,2H),2.50(d,1H),2.31(m,2H). 實(shí)施例28
制備化合物28根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用順式-N-t-Boc-4-羥基-D-脯氨酸制備(2R,4R)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+ 428.91;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.81(s,1H),7.40(s,1H),6.59(s,1H),6.58(s,1H),6.51(d,1H),5.82(dd,2H),3.68(m,1H),3.44(m,2H),3.42(t,2H),2.70(t,2H),2.50(d,1H),2.31(m,2H). 實(shí)施例29
制備化合物29根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法應(yīng)用Boc-D-pro-OH制備(R)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+ 412.93;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.59(s,1H),7.04(s,1H),6.54(d,1H),6.53(s,1H),6.43(d,1H),5.93(dd,2H),3.58(m,1H),3.45(t,2H),2.70(t,2H),2.42(t,2H),2.20(m,4H). 實(shí)施例30
步驟1 制備化合物30aN-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-氯代-乙酰胺 將鹽酸3,4-亞甲基二氧苯乙基胺(101mg,0.5mmol)溶于DCE(2mL)和TEA(70μL)中。然后,加入氯代乙酰氯(48μL,0.6mmol)并使反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。此后,在N2保護(hù)下濃縮。將殘留物再溶于DCM,用飽和NaHCO3(aq)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。用Prep-LCMS純化粗品從而得到32mg(27%)的N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-氯代-乙酰胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75-6.62(m,3H),5.92(s,2H),4.01(s,2H),3.52-3.47(m,2H),2.79-2.72(t,2H). 步驟2 制備化合物30bN-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-甲基氨基-乙酰胺. 將N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-氯代-乙酰胺(32mg,0.13mmol)溶于無(wú)水乙醇的甲胺(33%重量比,5mL)溶液。室溫下攪拌該溶液16小時(shí)。此后,在N2保護(hù)下,濃縮該溶液。用Prep-LCMS純化粗品從而得到21mg(68%)的N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-甲基氨基-乙酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.73-6.65(m,3H),5.89(s,2H),3.46-3.39(t,2H),3.31-3.29(m,2H),2.74-2.70(t,2H),2.35(s,3H) 步驟3 制備化合物30根據(jù)制備實(shí)施例23中步驟3描述的方法制備N(xiāo)-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-乙酰胺。[M+H]+386.84;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.62(d,1H),7.12(d,1H),6.62-6.48(m,3H),6.00(s,1H),5.82(s,2H),4.18(s,2H),3.45(m,2H),3.12(s,3H),2.65(m,2H). 實(shí)施例31
步驟1 制備化合物31a根據(jù)制備實(shí)施例30中步驟3描述的方法、應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-丙胺-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙基-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯. 步驟2 制備化合物31根據(jù)制備實(shí)施例23中步驟2描述的方法制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-丙基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+400.90;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.62(s,1H),7.04(d,1H),6.80(d,1H),5.92(s,2H),3.64(s,2H),2.64(t,2H),1.88(t,3H),1.71(q,2H),1.60(m,2H),0.99(t,4H). 實(shí)施例32
制備化合物32根據(jù)制備實(shí)施例31中描述的方法應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-環(huán)丙基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-環(huán)丙基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+407.10;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.62(s,1H),7.07(s,1H),7.79(s,1H),6.70(t,2H),5.93(s,2H),3.74(t,2H),3.63(s,2H),2.72(quin,1H),2.65(2H,t),1.93(td,2H),1.29(t,2H),0.92(m,2H). 實(shí)施例33
制備化合物33根據(jù)制備實(shí)施例23中步驟1描述的方法應(yīng)用1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-哌嗪制備1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-4-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-哌嗪。[M+H]1″370.96;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.65(d,1H),7.09(d,1H),6.87(s,1H),6.75(d,2H),5.97(s,2H),3.57(bs,4H),2.57(t,4H),1.95(s,2H). 實(shí)施例34
制備化合物34N-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺. N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-丙烷-1,3-二胺(100mg,0.43mmol)溶于DCE(1mL)中。然后,加入4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯(146μL,0.86mmol)和DIEA(150μL)。室溫下攪拌反應(yīng)物16小時(shí)。此后,在N2保護(hù)下濃縮該溶液。將殘留物溶于DCM并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用飽和NaHCO3(aq)洗滌有機(jī)層,Na2SO4干燥。真空下濃縮該有機(jī)層以得到粗品。用預(yù)制的LCMS純化該粗產(chǎn)品從而得到34mg(32%)的N-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺。[M+H]+ 462.83;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(bs,1H),8.01(d,1H),7.91(d,2H),7.43(s,1H),7.36(d,2H),3.30(s,3H),3.08(t,2H),2.00(t,2H). 實(shí)施例35
制備化合物35乙酸4-[((4-乙酰氧基-芐基)-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基)-甲基]-苯基酯. 將4-乙酰氧基苯甲醛(80mg,0.49mmol)和6(120mg,0.50mmol)在含有催化量的對(duì)甲苯磺酸(15mg,0.09mmol)的THF(2mL)中于80℃加熱0.5h。冷卻溶液至室溫,然后加入冰醋酸(0.3mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(800mg,3.8mmol)。攪拌混合物過(guò)夜。減壓下蒸掉大部分的溶劑,加入飽和的碳酸鈉水溶液使溶液為堿性(pH 9)。乙酸乙酯萃取該溶液,鹽水洗并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑和柱分離獲得26mg(10%)的乙酸4-[((4-乙酰氧基-芐基)-{3-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-丙基}-氨基)-甲基]-苯基酯。[M+H]+536.32;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.60(s,1H),7.35(d,4H),7.02(m,5H),3.55(s,4H),3.42(br s,2H),2.95(br s,2H),2.48(t,2H),2.29(s,6H),1.83(t,2H,). 實(shí)施例36
制備化合物36根據(jù)制備實(shí)施例35中描述的方法制備N(xiāo)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’,N’-雙-(4-羥基-芐基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+450.99;1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.65(s,1H),7.10(d,4H),7.03(s,1H),6.72(d,4H),3.36(m,7H),2.95(br s,2H),2.38(m,2H),1.77(m,2H). 實(shí)施例37
制備化合物37N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺. 將溶于DMF(0.5mL)與TEA(0.2mL)的3f(4mg,0.02mmol)和N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-氯代-乙酰胺(4mg,0.02mmol)于60℃加熱20h。加水并且用乙酸乙酯萃取該混合物,鹽水洗再經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到殘留物,用TLC板純化從而得到5mg(60%)的N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙酰胺。[M+H]+421.09. 實(shí)施例38
步驟1 制備化合物38a苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯. 將1i(0.28g,1.4mmol)和(2-氨基-乙基)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.40g,1.4mmol)以及催化量的對(duì)甲苯磺酸溶于干燥的苯(benene)(6mL)以及THF(3mL)中,于65-70℃加熱4h,然后冷卻至室溫并在氮?dú)獗Wo(hù)下攪拌12h。加入MeOH(3mL)和NaHB(OAc)3(1.8g,8.5mmol),并將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。加水并且用乙酸乙酯萃取(100ml×2)該溶液,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及柱色譜法純化而得到155mg(23%)澄清油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+ 481.00. 步驟2 制備化合物38N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺. 將苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(155mg,0.320mmol)溶于DCM/TFA(50%,5mL)攪拌0.5h。蒸去溶劑并加入K2CO3飽和水溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到110mg(90%)紅色油狀的N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+380.96;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.87(s,1H),7.09(s,1H),7.05(s,1H),6.79(s,1H),6.71(s,2H),5.90(s,2H),3.74(q,1H),3.66(s,2H),2.70-2.50(m,6H),2.2(br s,2H),1.37(d,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ175.6,170.0,154.6,147.9,146.8,136.4,134.2,130.5,121.4,116.8,115.6,108.8,108.3,101.1,58.8,53.8,48.9,47.4,24.4,22.4. 實(shí)施例39
步驟1 制備化合物39a根據(jù)制備實(shí)施例3中描述的方法、應(yīng)用3f制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物39根據(jù)制備實(shí)施例38中步驟2描述的方法制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+406.97;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.83(s,1H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),6.71(s,1H),6.64(m,2H),5.85(s,2H),3.60-3.20(m,5H),2.80-2.20(m,9H),1.90-1.60(m,2H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ175.6,170.0,154.2,147.9,146.8,136.4,133.7,130.2,121.4,116.9,115.4,108.7,108.2,101.1,69.9,54.6,54.2,53.7,50.2,47.6,33.6,24.4,23.7. 實(shí)施例40
步驟1 制備化合物40a5-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸乙酯 將NaH(70mg、60%分散于礦物油中,1.8mmol)以及苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(370mg,1.0mmol)依次地加入(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙酸乙酯(240mg,1.0mmol)的DMSO(2mL)溶液。在60℃攪拌該溶液2h。加水(4mL)并且用乙酸乙酯萃取該溶液,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及柱色譜法純化而得到370mg(70%)紅色油狀的5-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸乙酯。
步驟2 制備化合物40b5-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸乙酯. 將5-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸乙酯(150mg,0.28mmol)的甲胺/乙醇(33wt%,10mL)溶液在微波反應(yīng)器中加熱至95℃,90min。蒸發(fā)溶劑并用預(yù)制的TLC純化殘留物而得到86mg(60%)的5-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸乙酯。[M+H]515.05. 步驟3 制備化合物40根據(jù)制備實(shí)施例38中步驟2所述的方法制備5-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-戊酸甲基酰胺。[M+H]+415.03;1H-NMR(400MHz,(CD3OD)8.48(s,1H),7.84(s,1H),7.13(s,1H),6.80(s,1H),6.70(m,2H),5.89(s,2H),3.59(s,2H),3.30(m,1H),2.80(s,3H),2.54(t,2H),2.05-1.98(m,2H),1.62-1.50(m,2H);13C-NMR(100MHz,CD3OD)δ172.5,158.9,148.0,147.0,136.4,133.2,129.2,129.0,121.7,117.7,108.6,107.8,101.1,52.9,33.5,26.1,25.4. 實(shí)施例41
步驟1 制備化合物41a(二苯亞甲基-氨基)-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯. 在室溫、氮?dú)獗Wo(hù)的條件下,將NaH(600mg、60%分散在礦物油中,15.0mmol)緩慢地加入(二苯亞甲基-氨基)-乙酸乙酯(2.67g,10.0mmol)的DMSO(50mL)溶液,并攪拌混合物5min。然后,加入4-氯代-2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶(1.95g,10.0mmol)的DMSO(15mL)溶液,而且室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。加水并且用乙酸乙酯萃取該溶液,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及柱色譜法純化而得到1.30g(31%)的(二苯亞甲基-氨基)-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯。[M+H]+ 426.18. 步驟2 制備化合物41b氨基-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯. 將(二苯亞甲基-氨基)-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯(460mg,1.10mmol)的THF(4mL)、水(3mL)以及鹽酸(1mL,37%)溶液室溫?cái)嚢?.5h。加入飽和的K2CO3溶液使得溶液為堿性(pH 9)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取該混合物,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑以及柱色譜法純化而得到200mg(70%)的氨基-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯。[M+H]+262.64. 步驟3 制備化合物41c根據(jù)制備實(shí)施例14a中所述的方法制備[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙酰氨基]-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯. 步驟4 制備化合物41根據(jù)制備實(shí)施例38中步驟2所述的方法制備{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙酰氨基}-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸乙酯。[M+H]+453.01;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,1H),8.51(s,1H),7.18(s,1H),7.06(s,1H),6.72(s,1H),6.70(m,2H)55.86(s,2H),5.64(d,1H),4.20(m,2H),3.70(q,2H),3.34(m,2H),2.53(s,3H),1.20(t,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,171.1,168.4,164.9,154.5,148.0,147.0,136.4,133.3,130.7,121.6,117.5,116.8,108.8,108.4,101.2,62.7,56.5,53.9,51.8,24.4,14.3. 實(shí)施例42
步驟1 制備化合物42a根據(jù)制備實(shí)施例40中步驟2所述的方法制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-({[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-甲基氨甲?;?甲基]-氨甲?;鶀-甲基)-氨基甲酸叔丁酯. 步驟2 制備化合物42根據(jù)制備實(shí)施例38中步驟2所述的方法制備2-{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙酰氨基}-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺。[M+H]+ 437.98;1H-NMR(400MHz,(CDCl3)8.86(d,1H),8.57(s,1H),7.81(s,1H),7.09(s,1H),7.06(s,1H),6.83(s,1H),6.71(m,2H),5.91(s,2H),5.50(d,1H),3.73(m,2H),3.40(m,2H),2.78(s,3H),2.50(s,3H);13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ172.6,171.0,167.8,166.3,154.1,148.1,147.1,136.4,133.2,130.6,121.7,116.8,115.6,108.9,108.4,101.2,57.5,54.1,51.9,26.9,24.5. 實(shí)施例43
制備化合物43根據(jù)制備實(shí)施例38中步驟1所述的方法、應(yīng)用1i和2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲氧基)-乙胺制備[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲氧基)-乙基]-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-胺。[M+H]+382.89;1H NMR(400MHz,d5-DMSO)δ8.55(s,1H),7.91(d,1H),7.47(s,1H),7.37(s,1H),7.11(d,1H),6.87-6.75(m,2H),5.99(s,2H),4.68(q,1H),4.33(s,2H),3.44(t,2H),2.64(t,2H),2.45(s,3H),1.42(d,3H). 實(shí)施例44
制備化合物44N-(1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺. 在氮?dú)猸h(huán)境下,將3,4-(亞甲基二氧)苯乙酮(95.0mg,577μmol)和(2-氨基-乙基)-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg,577μmol)在1,4-二氧六環(huán)(4mL)中加熱至70℃,16h。然后將反應(yīng)冷卻至室溫,并加入NaHB(OAc)3(367mg,1.73mmol)。在額外攪拌1小時(shí)之后,加水并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)該溶液,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到黃色的殘留物,將其溶于TFA/DCM(1∶1,5mL)并且室溫下攪拌30min。蒸發(fā)溶劑而得到橙色殘留物。用EtOAc(50mL)稀釋該粗品,用1MNaOH(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至油狀。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到198mg(87%)澄明玻璃狀的N-(1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+395.05;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.00(d,1H),6.91(dd,1H),6.78(dd,1H),5.96(s,2H),4.30(q,1H),3.57(m,2H),3.38(q,1H),2.73(m,4H),2.60(s,3H),1.60(d,3H),1.48(d,3H). 實(shí)施例45
制備化合物45根據(jù)制備實(shí)施例44中所述的方法,應(yīng)用1,4-苯并二氧六環(huán)-6-甲醛制備N(xiāo)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+395.10;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),6.86(s,1H),6.79(m,2H),4.22(s,4H),3.75(q,1H),3.66(s,2H),3.36(br s,2H),2.63-2.58(m,4H),2.54(s,3H),1.31(d,3H). 實(shí)施例46
制備化合物46根據(jù)制備實(shí)施例23中步驟3所述的方法、應(yīng)用(1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-胺以及5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑制備(1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-吡咯烷-3-基甲基)-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-胺。[M+H]+ 398.99;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.63(s,1H),7.06(s,1H),6.81(s,1H),6.70-6.67(m,2H),5.89(s,2H),3.14(s,2H),2.92(s,2H),2.90(m,2H),2.65-2.47(m,2H),2.58(s,3H),2.00(m,2H),1.72(m,1H). 實(shí)施例47
制備化合物47N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺. 將苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg,649μmol)、5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑(121mg,649μmol)以及TEA(181μL,1.30mmol)的DMSO(6mL)溶液室溫?cái)嚢?1h。加水(50mL)并用乙酸乙酯萃取(2×25mL)該溶液,鹽水洗且經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至澄清油狀物。將粗殘留物溶于TFA/DCM(1∶1,4mL)并且室溫下攪拌30min。蒸發(fā)溶劑而得到橙色油狀物。用EtOAc(50mL)稀釋該粗品,用1M NaOH(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至油狀。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到21.3mg(9%)白色固體的N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+358.92;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.64(s,1H),7.07(s,1H),6.81(s,1H),6.73(m,2H),5.92(s,2H),3.76(s,3H),3.65(br s,1H),3.14(m,4H),2.95(t,2H). 實(shí)施例48
制備化合物48根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(4-甲基氨基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丁烷-1,4-二胺。[M+H]+386.90;1HNMR(400MHz,Ci6-DMSO)δ8.34(s,1H),7.75(s,1H),7.11(s,1H),6.93(s,1H),6.86-6.78(m,2H),6.00(s,2H),3.63(s,3H),3.36(s,2H),3.20-3.05(m,5H),1.72(dtt,2H),1.49(tt,2H). 實(shí)施例49
制備化合物49根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+455.87;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.74(d,1H),7.66(s,1H),7.33(d,1H),7.09(s,1H),6.83(s,1H),6.73(m,2H),5.92(s,2H),5.03(br s,2H),3.70(s,2H),3.68(br s,1H),3.61(m,2H),2.68(t,2H),1.95(m,2H). 實(shí)施例50
制備化合物50根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-噻吩-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+455.27;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.67(s,1H),7.28(d,1H),7.09(s,1H),7.07(d,1H),6.97(dd,1H),6.86(s,1H),6.78-6.72(m,2H),5.92(s,2H),4.83(s,2H),3.72(s,2H),3.57(m,2H),2.72(t,2H),1.96(m,2H). 實(shí)施例51
制備化合物51根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-呋喃-2-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+439.40;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.64(s,1H),7.39(d,1H),7.08(s,1H),6.85(s,1H),6.75-6.72(m,2H),6.39-6.34(m,2H),5.93(s,2H),4.60(s,2H),3.73(s,2H),3.61(s,2H),2.70(t,2H),1.95(m,2H). 實(shí)施例52
制備化合物52根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用{3-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N’-噻唑-2-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 321.94;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.81(d,1H),7.46(s,1H),7.41(d,1H),7.31(s,1H),4.78(s,2H),4.27(br s,1H),3.72(t,2H),3.49(t,2H),3.09(br s,1H),2.20(m,2H) 實(shí)施例53
制備化合物53根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基氨基]-乙酸乙酯制備[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸乙酯。[M+H]+444.95;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.63(s,1H),7.09(S3 1H),6.81(s,1H),6.74(m,2H),5.94(s,2H),4.27(br s,2H),4.24(q,2H),3.71(s,2H),3.56(br s,2H),2.74(t,2H),1.90(m,2H),1.30(t,3H). 實(shí)施例54
制備化合物542-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酰胺. 將來(lái)自步驟1的[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸乙酯(115mg,211μmol)以及在MeOH(10mL)中2.0M NH3的混合物室溫?cái)嚢?4h。濃縮反應(yīng)混合物至黃色油狀物。將粗的殘留物溶于TFA/DCM(1∶1,3mL)并且室溫下攪拌30min。蒸發(fā)溶劑而得到橙色油狀物。用EtOAc(50mL)稀釋該粗品,用1M NaOH(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至油狀物。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到53mg(60%)白色固體的2-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酰胺。[M+H]+415.97;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.29(s,1H),7.72(s,1H),7.63(br s,1H),7.28(br s,1H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.82(m,2H),5.98(s,2H),4.20(br s,1H),3.60(s,2H),3.33(s,2H),2.54(m,4H),1.80(m,2H). 實(shí)施例55
步驟1 制備化合物55a[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸. 將[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸乙酯(489mg,898μmol)、1.0M的LiOH水溶液(1.35mL,1.35mmol)以及THF(10mL)的溶液室溫?cái)嚢?8h。減壓下濃縮反應(yīng)混合物而得到白色固體。加入EtOAc(100mL)并將該溶液用1.0M鹽酸(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至白色固體。得到452mg(97%)的[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸。[M+H]+517.01. 步驟2 制備化合物55[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸. 將[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸(70mg,140μmol)溶于TFA/DCM(1∶1,2mL)并室溫?cái)嚢?0min。加入SiO2(3g)并且蒸發(fā)溶劑以得到白色漿狀體。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到58mg(99%)白色固體的[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸。[M+H]+416.92;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.05(s,1H),8.79(br s,1H),8.00(s,1H),7.49(s,1H),7.06(s,1H),6.97(m,2H),6.06(s,2H),4.39(brs,2H),4.26(s,2H),3.66(m,2H),3.00(m,2H),2.01(m,2H). 實(shí)施例56
制備化合物562-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺. 將BOP-Cl(170mg,686μmol)全部迅速地加入[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸(177mg,343μmol)與DCM(3mL)的溶液并攪拌30min,然后加入2.0M MeNH2的THF(686μL,1.37mmol)溶液.將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌20h,然后直接裝載到SiO2柱上(EtOAc至9∶1EtOAc/MeOH)從而得到白色固體(120mg)。將該白色固體溶于TFA/DCM(1∶1,3mL)并室溫?cái)嚢?0min。蒸發(fā)溶劑而得到橙色固體。用EtOAc(50mL)稀釋該粗品,用1M NaOH(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至油狀物。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2MeOH)而得到89mg(60%)白色固體的2-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺。[M+H]+429.99;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.31(s,1H),8.00(br s,1H),7.72(s,1H),7.10(s,1H),6.93(s,1H),6.82(m,2H),5.99(s,2H),3.98(s,2H),3.64(br s,2H),3.19(t,2H),2.99(s,3H),2.88(t,2H),2.54(br s,1H),1.84(m,2H). 實(shí)施例57
制備化合物57根據(jù)制備實(shí)施例56中所述的方法,應(yīng)用[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸與Me2NH制備2-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺。[M+H]+443.99;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.34(s,1H),7.75(s,1H),7.12(s,1H),6.99(s,1H),6.87(m,2H),6.03(s,2H),4.51(br s,1H),3.78(br s,2H),3.38(br s,2H),3.05(s,3H),2.89(s,3H),2.75(m,2H),2.53(m,2H),1.89(m,2H). 實(shí)施例58
制備化合物58根據(jù)制備實(shí)施例54中所述的方法,應(yīng)用[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-丙基氨基]-乙酸乙酯制備[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸乙酯。[M+H]+458.98;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.63(s,1H),7.07(s,1H),6.82(s,1H),6.73(m,2H),5.93(s,2H),4.28(s,2H),4.23(q,2H),3.52(s,2H),3.43(m,2H),2.46(t,2H),2.21(s,3H),1.91(m,2H),1.29(t,3H). 實(shí)施例59
制備化合物59根據(jù)制備實(shí)施例56中所述的方法,應(yīng)用[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酸乙酯和NH3制備2-[[3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-丙基]-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙酰胺。[M+H]+429.87;1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.24(s,1H),7.68(s,1H),7.54(br s,1H),7.18(br s,1H),7.06(s,1H),6.86-6.70(m,3H),5.98(s,2H),3.45-3.35(m,4H),3.31(s,2H),2.36(m,2H),2.10(s,3H),1.72(m,2H). 實(shí)施例60
制備化合物60根據(jù)制備實(shí)施例47中所述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[3-(氰基甲基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制備[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙腈。[M+H]+397.90;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.11(s,1H),6.81(s,1H),6.80-6.73(m,2H),5.94(s,2H),4.58(s,2H),3.69(s,2H),3.60(t,2H),2.72(t,2H),1.92(tt,2H). 實(shí)施例61
制備化合物61N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丙烷-1,3-二胺. 將溶于2∶1H2O/iPrOH(1mL)的[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙腈(37mg,91μmol)、疊氮化鈉(12mg,184μmol)以及溴化鋅(II)(10mg,46μmol)加熱至150℃,24h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,然后直接裝載SiO2柱(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)從而獲得14mg(35%)白色固體的N’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 441.01;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.07(s,1H),6.85-6.74(m,3H),5.92(s,2H),4.43(s,2H),4.06(s,2H),3.81(br s,2H),3.31(t,2H),3.06(t,2H),2.17(tt,2H). 實(shí)施例62
制備化合物622-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙脒N’-甲基-肼. 室溫下,將甲基肼(37μL,700μmol)全部迅速地加至[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙腈(27mg,70μmol)的EtOH(500μL)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物19h,然后濃縮至白色固體。用柱色譜法純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)殘留物而得到14mg(45%)白色固體的2-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙脒N’-甲基-肼。[M+H]+444.53;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.73(s,1H),7.07(s,1H),6.83(s,1H),6.77-6.72(m,2H),5.88(s,2H),4.23(br s,2H),3.70(d,3H),3.68(s,2H),3.61(s,2H),3.30(s,2H),2.72(m,2H),1.96(tt,2H). 實(shí)施例63
制備化合物632-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-N-羥基-乙脒. 室溫下將羥胺(1.0mL、50%重量比水溶液,15mmol)全部迅速地加入[{3-[((苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-乙腈(30mg,75μmol)的MeOH(1.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?0h,然后濃縮至白色固體。用柱色譜法純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)殘留物而得到7.0mg(22%)白色固體的2-[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-N-羥基-乙脒。[M+H]+ 430.91;1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(s,1H),7.79(s,1H),7.76(s,1H),7.07(s,1H),6.82(s,1H),6.76-6.70(m,2H),5.89(s,2H),4.19(s,2H),3.65(s,2H),3.58(m,2H),2.63(t,2H),1.94(tt,2H). 實(shí)施例64
步驟1 制備化合物64a1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙酮. 在室溫、氮?dú)獗Wo(hù)的條件下,將催化量的二氯化鈀(II)雙(三苯基膦)(189mg,268μmol)加至5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑(500mg,2.68mmol)與三丁基-(1-乙氧-乙烯基)-錫(904μL,2.68mmol)的DMF(10mL)溶液中,然后于65-70℃加熱21h。然后,將反應(yīng)冷卻至室溫,加入H2O(70mL),用硅藻土過(guò)濾,并用EtOAc(200mL)沖洗。分離有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至黃色殘留物。用5∶1的5N HCl/THF(48mL)混合物稀釋該黃色殘留物,并且室溫?cái)嚢?小時(shí),然后濃縮至白色殘留物。用EtOAc(100mL)稀釋該粗品,用1M NaOH(75mL)、鹽水(75mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至白色固體。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)而得到398mg(77%)白色固體的1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙酮。[M+H]+195.35. 步驟2 制備化合物64N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N′-[1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺. 在氮?dú)猸h(huán)境、室溫的條件下,將催化量的TsOH(20mg)加入步驟1得到的1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙酮(233mg,1.20mmol)以及(2-氨基-乙基)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(565mg,1.92mmol)的1,4-二氧六環(huán)(10mL)溶液中,然后于65-70℃加熱4h。隨后將反應(yīng)冷卻至室溫并加入NaHB(OAc)3(763mg,3.60mmol)。在額外攪拌1小時(shí)之后,加入水并用乙酸乙酯萃取(2×70mL)該溶液,鹽水洗,經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑而得到黃色殘留物,將其溶于TFA/DCM(1∶1,6mL)中,并室溫?cái)嚢?0min。蒸發(fā)溶劑而得到黃色固體。用EtOAc(100mL)稀釋該粗品,用1M NaOH(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至橙色固體。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到31mg(7%)白色固體的N-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N′-[1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+372.97;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.74(s,1H),7.13(s,1H),6.84(s,1H),6.76(m,2H),5.93(s,2H),4.12(q,1H),3.73(d,2H),2.91-2.77(m,4H),2.19(br s,2H),1.54(d,3H). 實(shí)施例65
制備化合物65根據(jù)制備實(shí)施例64步驟2中所述的方法,應(yīng)用2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲氧基)-乙胺制備[2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲氧基)-乙基]-[1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙基]-胺。[M+H]+373.90;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,1H),7.75(d,1H),7.13(s,1H),6.81(s,1H),6.76(m,2H),5.94(s,2H),4.41(s,2H),4.22(q,1H),3.63(m,2H),2.97(m,2H),1.71(d,3H). 實(shí)施例66
制備化合物66根據(jù)制備實(shí)施例56中所述的方法,應(yīng)用2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙酸和(2-氨基-乙基)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)-{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙基}-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-異丁酰胺。[M+H]+423.26;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),8.00(s,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.94-6.80(m,3H),5.98(s,2H),4.10(s,2H),3.53(t,2H),3.13(t,2H),2.58(s,3H),1.63(s,6H). 實(shí)施例67
步驟1 制備化合物67a2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-琥珀酸1-乙酯. 在氮?dú)猸h(huán)境下,將LiHMDS(4.62mL、1.0M的THF溶液,4.62mmol)滴加至-78℃的(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-乙酸乙酯(1.00g,4.20mmol)以及THF(42mL)溶液。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,然后升溫至-40℃并且加入叔丁基溴代乙酸酯(620μL,4.20mmol)。將反應(yīng)物在-40℃攪拌15分鐘,然后緩慢地升溫至室溫并再攪拌6h。加入飽和的NH4Cl(100mL),分離有機(jī)層,用EtOAc萃取水溶液,有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮至黃色固體。將該黃色固體溶于TFA/DCM(1∶1,10mL)并室溫?cái)嚢?5min。蒸發(fā)溶劑從而得到583mg(47%)白色固體的2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-琥珀酸1-乙酯。該產(chǎn)品無(wú)需純化直接用于下一步。
步驟2 制備化合物67N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-琥珀酸乙酯. 將BOP-Cl(784mg,3.08mmol)全部迅速地加至2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-琥珀酸1-乙酯(389mg,1.54mmol)與DCM(10mL)的溶液并室溫?cái)嚢?0min,然后加入2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙胺(620mg,3.08mmol)和TEA(859μL,6.16mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫再攪拌20h。蒸去溶劑從而得到白色漿狀物,用EtOAc(50mL)稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至白色固體。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至4∶1CH2Cl2/MeOH)而得到17mg(3%)白色固體的N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-琥珀酸乙酯。[M+H]+443.90;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.74(s,1H),7.15(s,1H),6.66-6.52(m,3H),6.04(br s,1H),5.86(s,2H),4.31(q,2H),3.78(t,1H),3.63(t,2H),3.16(t,2H),2.83(d,2H),1.32(t,3H). 實(shí)施例68
步驟1 制備化合物68a2-咪唑-1-基-噻唑-4-羧酸甲氧-甲基-酰胺. 在氮?dú)猸h(huán)境、室溫的條件下,將碳酸銫(II)(1.36g,4.18mmol)加入2-溴代-噻唑-4-羧酸甲氧-甲基-酰胺(500mg,1.99mmol)與咪唑(135mg,1.99mmol)的DMF(5mL)之中,然后在微波反應(yīng)器中于120℃加熱40分鐘。然后將反應(yīng)冷卻至室溫,用EtOAc(100mL)稀釋?zhuān)?M NaOH(75mL)、鹽水(75mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮至白色固體。應(yīng)用柱色譜法進(jìn)行純化(CH2Cl2至9∶1CH2Cl2/MeOH)而得到435mg(92%)白色固體的2-咪唑-1-基-噻唑-4-羧酸甲氧-甲基-酰胺。[M+H]+239.02. 步驟2 制備化合物68b1-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-乙酮 在氮?dú)猸h(huán)境下,將氯化甲基鎂(II)(1.12mL、3.0M的THF溶液,3.36mmol)滴加至0℃、從步驟1得到的、2-咪唑-1-基-噻唑-4-羧酸甲氧-甲基-酰胺(400mg,1.68mmol)的THF(5mL)溶液中。然后將反應(yīng)升溫至室溫,2小時(shí)后,加入飽和的NH4Cl(50mL)并用甲叉二氯萃取(2×70mL)該溶液,鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸去溶劑得到319mg(98%)白色固體的1-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-乙酮,其可用于后續(xù)的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。[M+H]+194.06. 步驟3 制備化合物68根據(jù)制備實(shí)施例64中描述的方法,應(yīng)用1-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-乙酮以及(2-氨基-乙基)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+372.01;1H NMR(400MHz,ds-DMSO)δ8.38(s,1H),7.82(d,1H),7.31(s,1H),7.18(d,1H),6.92(d,1H),6.84(d,1H),6.77(dd,1H),6.00(s,2H),4.14(br s,2H),3.82(q,1H),3.60(s,2H),3.21(s,2H),2.57(s,2H),1.34(d,3H). 實(shí)施例69
步驟1 制備化合物69a[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯. 在25mL回收燒瓶中裝入NaH(12mg,0.29mmol,60%、分散于礦物油中)以及THF∶DMF的5∶1混合物,得到約0.05M溶液。將該燒瓶在冰浴中冷卻至0℃。然后逐份地加入13b(50mg,0.26mmol)并使反應(yīng)攪拌15-20min。然后,逐滴加入溴乙酸乙酯(31口L,0.29mmol)。將混合物升溫至室溫,6h以上。通過(guò)緩慢地加水驟停反應(yīng),用EtOAc(5×25mL)萃取,水、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮而獲得粗品,用柱色譜法純化(DCM to 4∶1DCM/MeOH)從而得到40mg(55%)[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯。這無(wú)需純化就可使用。
步驟2 制備化合物69[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲基]-乙酸乙酯. 在裝有磁攪拌棒、帶有隔膜的N2入口的、烘干10-mL回收燒瓶中裝入[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯(0.20g,0.72mmol)并溶于CH2Cl2從而得到約0.2M溶液。室溫下通過(guò)注射器向該溶液中加入相應(yīng)的異氰化物(0.15g,0.79mmol)并在此溫度下攪拌約4h。然后通過(guò)緩慢地加水驟停反應(yīng),用EtOAc(5×25mL)萃取,水、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空濃縮該溶液而獲得粗品油,用柱色譜法純化(EtOAc)從而得到260mg(77%)的[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲基]-乙酸乙酯。[M+H]+467.00;1H NMR(400MHz,CDCl3)58.53(s,1H),7.79(s,1H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),6.61-6.53(m,2H),5.88(s,2H),5.00(br,1H),4.46(s,2H),4.18(q,2H),4.12(s,2H),3.44(q,2H),2.73-2.70(m,2H),2.54(s,3H),1.26(t,3H). 實(shí)施例70
制備化合物70(2-[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲基]-乙酰胺). 在裝有磁攪拌棒、帶有隔膜的N2入口的、烘干10-mL回收燒瓶中裝入酯69(30mg,0.064mmol)并溶于MeOH從而得到約0.05M溶液。室溫下通過(guò)注射器向該溶液中加入2M的NH3在MeOH中的溶液(0.16mL,0.32mmol)并在此溫度下攪拌過(guò)夜。然后用水驟停該混合物,用EtOAc(5×25mL)萃取,水、鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。真空下濃縮該溶液而獲得粗品油,用柱色譜法純化、100%EtOAc洗脫從而得到28mg(定量quant.)的(2-[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-脲基]-乙酰胺)。[M+H]+-NH2 420.91;1H NMR(400MHz,CDCl3)58.60(s,1H),7.85(s,1H),7.19(s,1H),7.99(s,1H),6.77-6.72(m,2H),5.95(s,2H),4.65(br,1H),4.06(s,2H),3.79(t,2H),2.92(t,2H),2.60(s,3H). 實(shí)施例71
制備化合物71(2-[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-磺酰胺). 將13b(100mg,0.530mmol)和鹽酸3,4-亞甲基二氧苯乙胺(106mg,0.530mmol)溶于CH2Cl2(2.65mL)中。將該溶液冷卻至-78℃并用注射器滴加1M磺酰氯溶液(530μL,0.530mmol)。將反應(yīng)維持于此溫度數(shù)分鐘以利于攪拌。然后使反應(yīng)恢復(fù)至室溫,5小時(shí)以上。用水(25mL)驟停該混合物,用EtOAc(5×25mL)萃取,水(25mL)、鹽水(25mL)洗并經(jīng)Na2SO4干燥。真空下濃縮該溶液而獲得粗品油,用預(yù)制的TLC純化從而得到2mg(1%)的(2-[3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-磺酰胺)。1HNMR(400MHz,CDCl3)D 8.60(s,1H),7.85(s,1H),7.19(s,1H),6.77-6.72(m,2H),6.64(s,1H),5.95(s,2H),4.01(s,2H),3.5(t,2H),2.65(t,2H),2.45(s,3H). 實(shí)施例72
步驟1 制備化合物72a3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙烯酸乙酯. N2保護(hù)下,將氫化鈉(60%礦物油分散體,10.0g,250mmol)懸浮于THF(100ml)。滴加2-(二乙氧基磷?;?乙酸乙酯(56.0g,219mmol),同時(shí)維持內(nèi)部的溫度于40℃。然后滴加胡椒胺(37.5g,248mmol),30min以上。將反應(yīng)加熱至65℃,1小時(shí)。將溶液升溫至室溫,然后用THF滴加(tritrated)。從反應(yīng)混合物傾出濾液并真空下濃縮從而得到43.0g(57%)的化合物72a,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟2 制備化合物72b3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙酸乙酯. 將Pd/C(725mg,6.81mmol)和72a(15.0g,68.1mmol)懸浮于甲醇中(100mL)并在H2下室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾混合物并在真空下將濾液濃縮而得到14.3g(95%)的化合物72b,無(wú)需純化即可使用。
步驟3 制備化合物72c3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙酸. 將72b(14.3g,66.3mmol)和NaOH(10%w/w,10ml)溶于甲醇(100mL)中并在室溫下攪拌2小時(shí)。用EtOAc(2×100mL)洗該溶液,并將有機(jī)層從水層分離開(kāi)。水層酸化至pH=5,用EtOAc(2×100mL)萃取,并經(jīng)Na2SO4干燥。真空下濃縮有機(jī)層從而達(dá)到13.2g(100%)的化合物72c,無(wú)需純化即可使用。
步驟4 制備化合物72d3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙酰胺. 在裝有攪拌器的250mL單口燒瓶中,將化合物72c(1.4g)溶入20ml SOCl2,然后加熱回流4h。當(dāng)將混合物冷卻至室溫時(shí),在真空下除去溶液,并用2.0M NH3甲醇溶液(200mL)處理殘留物。攪拌混合物30min,然后真空下濃縮從而得到1.20g白色固體的72d。將產(chǎn)物直接用于隨后的步驟5中。
步驟5 制備化合物72e3-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丙烷-1-胺. 將LiAlH4(1M的THF溶液,1.80g,47.4mmol)按份地加入裝有THF(100mL)的燒瓶中,同時(shí)冷卻至-5℃。當(dāng)維持溫度低于-5℃時(shí),滴加72d(4.60g,23.8mmol)的THF(10mL)溶液。室溫下攪拌混合物30min。真空下除去溶劑并將殘留物溶于水(100mL)中,用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并有機(jī)層,經(jīng)硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮從而得到3.7g(88%)的72e.[M+H]+180.01;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.61(s,1H),6.57(s,1H),6.51(s,1H),5.91(s,2H),2.65(m,2H),2.55(m,2H),2.00(s,2H),1.88(m,2H). 步驟6 制備化合物72g2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙酸. 將72f(1.2g,4.4mmol)溶于乙醇(20mL)中。向反應(yīng)容器中加入氫氧化鈉(200mg,5.0mmol)水溶液(5mL)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)。真空下濃縮反應(yīng)物并將殘留物溶于水(20mL)并且用EtOAc(2×10mL)萃取。棄去有機(jī)層并用濃HCl將水層酸化至pH=5。產(chǎn)物沉淀,為白色固體。通過(guò)過(guò)濾收集并真空下干燥從而得到800mg(74%)的72g,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
步驟7 制備化合物722-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(3-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丙基)-2-甲基丙酰胺. 將72g(300mg,1.22mmol)和三乙胺(180mg,1.78mmol)溶于THF(40mL)。溶解后,將混合物冷卻至-10℃,加入氯甲酸乙酯(200mg,1.84mmol)并將混合物攪拌2h。將溶液維持于-10℃,同時(shí)加入3-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丙烷-1-胺(330mg,1.84mmol)。再將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水中(20mL)并用EtOAc(2×20mL)萃取。通過(guò)硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮從而得到粗品。通過(guò)閃式色譜法純化粗品(己烷至1∶1己烷/EtOAc)從而得到320mg(66%)的72。[M+H]+408.05;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.12(d,1H),6.99(s,1H),6.80(m,3H),5.94(s,2H),5.84(d,1H),4.14(t,1H),3.34(d,2H),2.66(s,3H),2.13(s,3H),1.89(m,2H),1.69(s,6H). 實(shí)施例73
制備化合物732-(3-(1H-咪唑-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-N-(3-(苯并[δ][1,3]二氧戊環(huán)-4-基)丙基)乙酰胺 將2-(3-(1H-咪唑-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)乙酸乙酯(320mg,1.30mmol)和72e (300mg,1.60mmol)溶于對(duì)二甲苯/1,4-二氧六環(huán)(v/v 1∶1,30mL)并回流24h。將混合物濃縮并用閃式色譜法純化(DCM至1∶19MeOH/DCM)從而得到80mg(13%)的73。[M+H]+372.16. 實(shí)施例74
步驟1 制備化合物74b2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙烷-1-醇. 將氫化鋁鋰(100mg,2.64mmol)溶于無(wú)水的THF(25mL)并在N2下冷卻至-20℃。將溶于THF(5mL)的74a(1.0g,3.65mmol)滴加至反應(yīng)混合物同時(shí)維持溫度低于-20℃。用水驟停反應(yīng)并用硅藻土過(guò)濾。用EtOAc(25mL)萃取濾液并從水層分離。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮從而得到粗品。用閃式色譜法純化(己烷至4∶1乙酸乙酯/己烷)粗品從而得到370mg的74b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.86(s,1H),7.14(s,1H),7.09(s,1H),3.81(s,2H),2.56(s,3H),1.36(s,6H). 步驟2 制備化合物74c2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙醛. 將0.63g的草酰二氯(630mg,4.96mmol)溶于甲叉二氯(10mL)。將反應(yīng)容器冷卻至-50℃并向反應(yīng)物中滴加二甲亞砜(790mg,10.11mmol)的無(wú)水甲叉二氯溶液(5mL)。攪拌反應(yīng)物5分鐘。將溶于甲叉二氯(5mL)的74b(370mg,1.59mmol)加入燒瓶,同時(shí)維持溫度低于-50℃。使反應(yīng)繼續(xù)1h。將三乙胺(665μL,4.77mmol)加入反應(yīng),然后通過(guò)加水(50mL)驟停反應(yīng)。將甲叉二氯層從水層分離出來(lái)并重新用甲叉二氯(10mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥甲叉二氯層并真空濃縮從而得到74c(280mg).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.60(s,1H),7.88(s,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),2.55(s,1H),1.51(s,1H). 制備化合物74d4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-戊-2-烯酸乙酯. 將氫化鈉(240mg,6.0mmol)溶于干燥的THF(10mL)。將燒瓶冷卻至0℃,并且滴加2-(二乙氧基磷?;?乙酸乙酯(1.68g,6.56mmol)。當(dāng)不再有氣體產(chǎn)生時(shí),將溶于THF(20mL)的74c(1.38g,5.99mmol)加至反應(yīng),同時(shí)維持溫度在0℃左右。將反應(yīng)攪拌1小時(shí),加水(50mL)驟停反應(yīng)。用EtOAc(50mL×3)萃取混合物。合并有機(jī)層,經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮,從而得到粗品。用閃式色譜法純化(0-33%己烷/乙酸乙酯梯度)該粗品從而得到1.45g(81%)的74d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.93(s,1H),7.21(s,1H),7.17(s,1H),6.99(d,1H),5.90(d,1H),4.23(q,2H),2.54(s,3H),1.53(s,6H),1.30(t,3H). 制備化合物74e4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基戊-2-烯酸. 將74d(1.00g,3.33mmol)溶于乙醇(20mL)中。隨后,將溶于水(5mL)的氫氧化鈉(150mg,3.75mmol)加入反應(yīng)容器。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。真空下濃縮反應(yīng)混合物。將殘留物溶于水(20mL)并用EtOAc(2×10mL)萃取。棄去有機(jī)層并用濃HCl酸化水層至pH=5。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀而且真空下干燥,得到800mg(88%)的74e,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。
制備化合物74(E)-4-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-4-甲基戊-2-烯酰胺. 將74e(70mg,0.26mmol)溶于THF(20mL)并冷卻至-10℃。將氯甲酸乙酯(45mg,0.41mmol)加入反應(yīng)容器并攪拌10min。加入三乙胺(60mg,0.59mmol)并攪拌混合物1.5h。維持反應(yīng)混合物于-10℃并且加入胡椒基胺(50mg,0.33mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2h。下一步,將反應(yīng)混合物傾入水(20mL)中并且用EtOAc(2×20mL)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層,然后濃縮從而得到粗品。用閃式色譜法純化該粗品(0-33%乙酸乙酯/己烷梯度)從而獲得55mg(55%)的74.[M+H]+406.05;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.92(s,1H),7.12(d,1H),6.99(s,1H),6.80(m,3H),5.94(s,2H),5.84(d,1H),4.42(d,2H),2.53(s,3H),1.51(s,6H)。
實(shí)施例75
制備化合物754-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-4-甲基戊酰胺. 將74(100mg,0.25mmol)溶于冰醋酸(10mL)中。在N2環(huán)境下將10%Pd/C(10mg,0.025mmol)加至反應(yīng)容器。然后將反應(yīng)置于H2環(huán)境下并于室溫?cái)嚢?0分鐘。將水(10mL)加至反應(yīng)容器并過(guò)濾該溶液。用二氯甲烷(3×10mL)萃取濾液。用20%氫氧化鈉(10mL)洗滌合并的有機(jī)層。該有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮從而得到80mg(80%)的75。[M+H]+408.05;1H-NMR(400MHz,CHCl3)δ8.75(s,IH),7.99(s,IH),7.24(m,IH),7.13(m,IH),6.83(m,IH),6.81(m,IH),6.77(m,IH),6.02(s,2H),5.66(m,IH),4.35(s,2H),2.62(s,3H),2.20(t,2H),2.11(t,2H),1.44(s,6H). 實(shí)施例76
制備化合物764-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-4-甲基戊-1-胺. 將75(100mg,0.30mmol)溶于無(wú)水的THF(10mL)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并向反應(yīng)中加入硼氫化鈉(1.4g,36mmol),將冰醋酸(3g)加至反應(yīng)混合物,有氣體產(chǎn)生。反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。一旦反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫,加入氫氧化鉀(20%w/w于水中,50mL)。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取該溶液。合并有機(jī)層,經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮而得到粗品。應(yīng)用閃式色譜法純化該粗品(0-5%MeOH/DCM梯度)而得到30mg(31%)的76。[M+H]+394.29;1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.75(s,IH),7.99(s,IH),7.24(m,IH),7.13(m,IH),6.83(m,IH),6.81(m,IH),6.77(m,IH),6.02(s,2H),5.66(m,IH),4.35(s,2H),2.65(m,2H),2.62(s,3H),2.20(m,2H),2.11(m,2H),1.44(s,6H). 實(shí)施例77
步驟1 制備化合物77a苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯. 將草酰二氯(3.80g,29.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷卻至-50℃。向反應(yīng)中滴加DMSO(2.50g,32.0mmol)并攪拌該混合物1h。然后將苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.50g,11.9mmol)加至反應(yīng)并維持溫度低于-50℃。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)中加入三乙胺(5.10g,50.4mmol)并升溫至-15℃。加水(15mL)并攪拌該混合物30分鐘。然后將有機(jī)層從水層分離開(kāi)來(lái),經(jīng)硫酸鈉干燥從而得到3.1g(.81%)的77a,直接用于下面的步驟。
步驟2 制備化合物77b1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-乙胺. 將Br2(1.60g,10.0mmol)加至0℃氫氧化鈉(2.40g,60.0mmol)水(10mL)溶液中。將1ml制得母液加至反應(yīng)容器。向反應(yīng)容器中加入2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-異丁酰胺(250mg,1.02mmol)并攪拌該混合物1h。此后,加熱溶液并于50℃攪拌1小時(shí)。溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有機(jī)層,經(jīng)硫酸鈉干燥,真空濃縮并用閃式色譜法純化(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度從而得到80mg(38%)的77b。
步驟3 制備化合物77c苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯. 將77b(80mg,0.37mmol)溶于甲醇(5mL)隨后加入77a(300mg,1.0mmol)。攪拌混合物3h。然后加入NaBH4(240mg,6.3mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?5h。真空下濃縮反應(yīng)混合物。將粗品溶于水(5mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮。應(yīng)用閃式色譜法純化該粗品(0-10%MeOH/DCM梯度)從而得到50mg(31%)的77c。
步驟4 制備化合物77鹽酸N-1-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)丙烷-2-基)-N-2-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)乙烷-1,2-二胺. 將3N鹽酸乙醚溶液(15mL)加至77c(50mg,0.10mmol)同時(shí)在冰浴中冷卻至0℃。攪拌該混合物6h并過(guò)濾從而得到固體,用無(wú)水乙醚洗(2×5mL)該固體。真空下濃縮濾液而得到26mg的77。[M+H]+395.28;1H NMR(400MHz,CHCl3)δ9.50(s,IH),8.30(s,IH),7.55(m,IH),6.87(m,IH),5.98(s,2H),4.1(m,2H),4.23(m,2H),3.78(m,2H),2.57(s,3H),1.67(s,6H). 實(shí)施例78
步驟1 制備化合物78a3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙-1-醇. 將3-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丙酸(3.61g,18.6mmol)溶于無(wú)水的THF(5mL)并滴加至0℃的LiAlH4(710mg,18.6mmol)與無(wú)水THF(100mL)溶液中。在完成添加后,使混合物回流16小時(shí)。然后冷卻該溶液至0℃,向反應(yīng)中加水(10mL),并且攪拌溶液20分鐘。然后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取該溶液。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并濃縮,從而得到3.20g(96%)的78a。
步驟2 制備化合物78b3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙醛. 二氯甲烷(15mL)并且冷卻至-50℃。然后將在二氯甲烷(5mL)中的草酰氯(18.4g,14.5mmol)加至反應(yīng)。然后于-50℃滴加在二氯甲烷(5mL)中的DMSO(2.27g,29.0mmol)。5分鐘后,滴加在二氯甲烷(10mL)中的78a(870mg,4.83mmol)。-50℃攪拌混合物3h,然后滴加三乙胺(5滴)并攪拌混合物10min。向反應(yīng)中加水(20mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取溶液。合并有機(jī)層,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并真空下濃縮。應(yīng)用閃式色譜法純化該粗品(0-25%乙酸乙酯/己烷)從而得到700mg(81.4%)的78b。
步驟3 制備化合物78鹽酸(3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙基)-{2-[2-(2H-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-2-甲基-丙基}-胺. 將2-[2-(2H-咪唑-1-基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-2-甲基-丙胺(0.15g,0.65mmol)與78b(0.12g,0.65mmol)溶于甲醇(10mL)。加入冰醋酸(2滴)在冰浴中于0℃攪拌混合物3h。分批加入NaBH3CN(50mg,0.78mmol)并于室溫?cái)嚢杌旌衔?6h。將得到的溶液真空下濃縮并加入水(20mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取該溶液,用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮,而得到粗品。應(yīng)用閃式色譜法純化該粗品(0-10%MeOH/DCM梯度)從而得到無(wú)色油狀物。然后將得到的油狀物溶于甲醇(10mL)。加入1M HCl溶液直至pH=2并干燥該混合物2小時(shí)。濃縮該溶液得到30mg(11%)的78.[M+H]+394.28;NMR(400MHz,CHCl3)δ9.58(s,IH),8.25(s,IH),7.54(d,2H),6.69(d,IH),6.57(d,IH),5.87(s,IH),3.47(s,2H),3.24(s,6H),2.90(m,2H),2.56(s,2H),2.47(m,2H),1.82(m,2H),1.32(s,3H). 實(shí)施例79
制備化合物79根據(jù)制備實(shí)施例1c中描述的方法,應(yīng)用N′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺制備N(xiāo)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N′-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺.[M+H]+387.66;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,IH),7.64(t,IH),7.07(t,IH),6.81(s,IH),6.72(m,2H),5.93(s,2H),3.60-3.50(s,3H),3.39(s,3H),3.11(br s,2H),2.40(t,2H),2.18(t,2H),1.87(m,2H) 實(shí)施例80
制備化合物80根據(jù)制備實(shí)施例2e中描述的方法,應(yīng)用4-碘代-1H-咪唑制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-{[3-(4-碘代-咪唑-1-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+598.90. 實(shí)施例81
制備化合物81根據(jù)制備實(shí)施例2中描述的方法、應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(3-{[3-(4-碘代-咪唑-1-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-甲基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-[3-(4-碘代-咪唑-1-基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 499.32;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,IH),7.71(s,IH),6.76(s,IH),6.70(m,2H),5.91(s,2H),3.65(s,3H),3.70-3.50(br s,2H),3.09(br s,2H),2.64(t,2H),1.87(m,2H),1.62(br s,IH). 實(shí)施例82
制備化合物82根據(jù)制備實(shí)施例1c中描述的方法,應(yīng)用N’-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺制備N(xiāo)-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-N′-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+ 401.55;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,IH),7.64(s,IH),7.10(s,IH),6.80-6.75(m,3H),4.24(s,4H),3.67(s,3H),3.14(s,3H),2.67(t,2H),1.87(t,4H). 實(shí)施例83
步驟1 制備化合物83a根據(jù)制備實(shí)施例23中描述的方法,應(yīng)用(2-甲基氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制備{2-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]+325.12. 步驟2 制備化合物83b根據(jù)制備實(shí)施例2中描述的方法,應(yīng)用{2-[(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-甲基-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-1-甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+225.07. 步驟3 制備化合物83根據(jù)制備實(shí)施例127中描述的方法,應(yīng)用(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙醛制備N(xiāo)’-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+ 387.74;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,IH),7.64(s,IH),7.06(s,IH),6.73(d,IH),6.66(d,IH),6.61(dd,2H),4.21(s,4H),3.74(br s,2H),3.13(s,3H),3.06(t,2H),2.98(t,2H),2.78(t,2H). 實(shí)施例84
制備化合物84根據(jù)制備實(shí)施例1c中描述的方法,應(yīng)用N’-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺制備N(xiāo)-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+401.33;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,IH),7.69(s,IH),7.04(s,IH),6.70-6.50(m,3H),4.13(s,4H),3.74(br s,2H),3.03(s,3H),2.68(t,2H),2.60-2.50(m,4H),2.32(s,3H). 實(shí)施例85
制備化合物85根據(jù)制備實(shí)施例127中描述的方法,應(yīng)用6和(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙醛制備N(xiāo)’-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+401.29;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,IH),7.65(s,IH),7.08(s,IH),6.76(d,IH),6.68(d,IH),6.63(dd,IH),4.22(s,4H),3.70-3.50(br s,2H),3.11(s,3H),2.89(t,2H),2.80-2.70(m,4H),1.97(m,2H). 實(shí)施例86
制備化合物86根據(jù)制備實(shí)施例1c中描述的方法,應(yīng)用N’-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺制備N(xiāo)-[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+415.86;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,IH),7.64(s,IH),7.06(s,IH),6.74(d,IH),6.67(d,IH),6.62(dd,IH),4.19(s,4H),3.60-3.30(br s,2H),3.08(s,3H),2.68-2.52(m,4H),2.41(t,2H),2.27(s,3H),1.83(m,2H). 實(shí)施例87
制備化合物87根據(jù)制備實(shí)施例127中描述的方法,應(yīng)用6以及苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙醛制備N(xiāo)’-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+387.30;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,IH),7.65(s,IH),7.08(s,IH),6.70(d,IH),6.67(d,IH),6.62(dd,IH),5.91(s,2H),3.70-3.50(br s,2H),3.11(s,3H),2.85(t,2H),2.76-2.68(in,4H),1.83(m,2H). 實(shí)施例88
制備化合物88根據(jù)制備實(shí)施例1c中描述的方法、應(yīng)用N′-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-丙烷-1,3-二胺制備N(xiāo)-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+401.30;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,IH),7.63(s,IH),7.06(s,IH),6.69(d,IH),6.65(d,IH),6.60(dd,IH),5.88(s,2H),3.55-3.30(br s,2H),3.08(s,3H),2.66(t,2H),2.55(t,2H),2.42(t,2H),2.27(s,3H),1.81(m,2H). 實(shí)施例89
步驟1 制備化合物89a吡咯烷-1,2-二羧酸1-芐酯. 將氯甲酸芐酯(29.7g,174mmol)滴加至溶于1N NaOH(350mL)的吡咯烷-2-羧酸(20.0g,174mmol)0℃溶液。在0℃攪拌該溶液30min。使溶液與室溫相平衡同時(shí)攪拌過(guò)夜。通過(guò)加入1M HCl使溶液酸化至pH=3。用乙酸乙酯(3×300mL)萃取得到的溶液。合并有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥并真空下濃縮從而得到40.4g(89%)無(wú)色油狀的吡咯烷-1,2-二羧酸1-芐酯粗品。
步驟2 制備化合物89b2-氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將吡咯烷-1,2-二羧酸1-芐酯(30.0g,121mmol)溶于DCM(180mL)。使溶液冷卻至0℃并于10min之后加入N-甲基-嗎啉(12.8g,127mmol)。然后使溶液冷卻至-15℃并滴加溶于DCM(30mL)之中的氯甲酸乙酯(13.7g,126mmol)。然后于-25℃攪拌該溶液2小時(shí)。下一步,將溶液至于NH3(氣)下,同時(shí)維持溫度低于-20℃。然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí),而且使溫度恢復(fù)至0℃。將溶液傾入H2O(120mL)中并將有機(jī)層從水層分離開(kāi)來(lái)。然后用1N HCl(2×50mL)、1NNaHCO3(2×50mL)洗滌有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥并真空下濃縮而得到27.8g(88%)的無(wú)色油狀的2-氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟3 制備化合物89c2-氰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 在N2環(huán)境下,將氨甲酰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(25.0g,101mmol)溶于吡啶(125mL)中,并冷卻至-10℃。將氧氯化磷(12.6mL,135mmol)溶于DCM(25mL)并40min以上滴加至吡啶溶液。維持反應(yīng)混合物的溫度在-10℃并攪拌溶液2小時(shí)。通過(guò)加入水/冰(100g)驟停反應(yīng)并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。以乙醚(3×200mL)萃取該溶液。合并有機(jī)層并以飽和硫酸銅(200mL)洗滌。以MgSO4干燥有機(jī)層并真空下濃縮從而得到20.0g(82%)綠色油狀的2-氰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟4 制備化合物89d2-乙氧基碳亞氨基-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將2-氰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(17.0g,73.9mmol)溶于二乙醚(100mL)中。加入乙醇(20.4g,444mmol)并使氣態(tài)的HCl鼓泡通過(guò)反應(yīng)混合物,同時(shí)溫度維持于-20℃。保持該溫度12小時(shí)同時(shí)攪拌。真空下濃縮反應(yīng)混合物從而得到22.0g(95%)紅色油狀的2-乙氧基碳亞胺酰-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟5 制備化合物89e2-乙氧基硫代羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將鹽酸2-乙氧基碳亞胺酰-吡咯烷-1-羧酸芐酯(42.8g,146.0mmol)溶于THF(150mL)中并冷卻至-20℃。將吡啶(80ml)加至反應(yīng)并使H2S鼓泡通過(guò)反應(yīng)物60min。反應(yīng)溫度維持于-20℃、2小時(shí)同時(shí)攪拌。通過(guò)加入5M HCl調(diào)節(jié)pH值至pH=4。將得到溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗,并用二乙醚(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層并用鹽水(100ml)洗。以MgSO4干燥有機(jī)層并真空下濃縮從而得到20.0g(47%)黃色油狀的2-乙氧基硫代羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟6 制備化合物89f2-(N’-乙?;?胍基硫代甲?;?-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將1-乙酰胍(7.20g,71.0mmol)溶于THF(100mL)。冷卻溶液至0℃并且向反應(yīng)物以小批量地、5min以上加入NaH(1.90g,80.0mmol)。然后,將在THF(50mL)中的2-乙氧基硫代羰基-吡咯烷-1-羧酸芐酯(19.6g,66.9mmol)滴加至反應(yīng)物,30分鐘以上,同時(shí)維持溫度于0-5℃之間。使反應(yīng)恢復(fù)至室溫,同時(shí)再攪拌12小時(shí)。加入石油醚使產(chǎn)物沉淀。棄去有機(jī)層而保留固體并且重新溶于水(300mL)。加入乙酸調(diào)pH至pH=3。將得到的溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗并以DCM(3×250mL)萃取。合并有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥并真空下濃縮從而得到13.0g(56%)2-(N’-乙酰基-胍基硫代甲?;?-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟7 制備化合物89g氫溴酸2-(3-乙酰氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將2-(N’-乙?;?胍基硫代甲?;?-吡咯烷-1-羧酸芐酯(13.0g,37.4mmol)溶于乙醇(80mL)中。將該乙醇溶液冷卻至0℃并且將溶于氯仿(30mL)中的溴(6.50g,40.6mmol)滴加,5分鐘以上。使得到的溶液恢復(fù)至室溫同時(shí)攪拌3小時(shí)。真空下濃縮該反應(yīng)混合物從而得到14.0g(88%)的氫溴酸2-(3-乙酰氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟8 制備化合物89h2-(3-氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將氫溴酸2-(3-乙酰氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(14.0g,37.8mmol)溶于乙醇(80mL).使反應(yīng)混合物冷卻至0℃并且加入K2CO3(15.0g,108.7mmol)的H2O(40mL)溶液。使溶液恢復(fù)至室溫同時(shí)攪拌30min。濃縮該溶液,重新溶于水(100mL)中并用DCM(3×50mL)萃取。合并有機(jī)層并用鹽水(3×50mL)洗。將有機(jī)層從水層分離出來(lái),經(jīng)MgSO4干燥并真空下濃縮從而得到9.4g(94%)黃色油狀的2-(3-氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟9 制備化合物89i2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯. 將2-(3-氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯(9.40g,30.9mmol)溶于乙醇(80mL),將乙二醛(40%重量比)(19.6g,101.4mmol)加至反應(yīng),并且使溶液回流達(dá)3小時(shí)。加入氯化銨(7.80g,146mmol)和磷酸鈣(11.0g,110mmol)隨后依次加入福爾馬林(11.0g、40%水溶液,147mmol)同時(shí)將反應(yīng)維持于回流16小時(shí)。真空下濃縮溶液。將粗的殘留物溶于水(20mL)中并用乙酸乙酯(15mL)洗滌。以1N NaOH將水層堿化至pH=9。然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該水層。合并有機(jī)層并真空下濃縮從而得到7.2g(66%)紅色油狀的2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸芐酯。
步驟10 制備化合物89j3-咪唑-1-基-5-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噻二唑. 將2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(359mg,1.01mmol)溶于二氧六環(huán)(2mL)和6M HCl(aq)(2mL)。將反應(yīng)密封并加熱至100℃,1h。使反應(yīng)恢復(fù)至室溫同時(shí)保持過(guò)夜。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗并用1MNaOH(30mL)洗滌。將該水層重新用DCM(50mL)萃取。合并有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥并真空下濃縮從而得到179mg(80.4%)3-咪唑-1-基-5-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噻二唑。[M+H]+221.87. 步驟11 制備化合物89苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-甲基-胺. 將溶于DMF(1.8mL)中的鹽酸苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-(2-氯代-乙基)-甲基-銨(130mg,492μmol)、3-咪唑-1-基-5-吡咯烷-2-基-[1,2,4]噻二唑(110mg,497μmol)、碘化鉀(20mg,120μmol)以及TEA(200μL,1.44mmol)在140℃加熱7min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并傾入10mL的1N K2HPO4(aq)/EtOAc(1∶1)。分離有機(jī)層并濃縮至粗的殘留物。應(yīng)用反相HPLC(5%至100%乙腈/H2O,0.1%TFA)純化從而得到10mg(4%)苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-甲基-胺TFA鹽。[M+H]+412.85;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.95(s,1H),7.46(s,1H),6.88(s,1H),6.81(m,2H),6.01(s,2H),4.24(m,1H),4.15(m,2H),3.0-3.4(m,5H),2.72(s,3H),2.58(m,1H),2.40(m,1H),1.98(m,2H),1.90(m,1H). 實(shí)施例90
步驟1 制備化合物90a根據(jù)制備實(shí)施例3中所描述的方法,應(yīng)用(2-溴代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和3f制備[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+373.47. 步驟2 制備化合物90b根據(jù)制備實(shí)施例2中所描述的方法,應(yīng)用{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙胺。[M+H]+273.81. 步驟3 制備化合物90根據(jù)制備實(shí)施例127中所描述的方法,應(yīng)用(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙醛和2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙胺制備[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+435.54;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.85(s,1H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),6.75(d,1H),6.70-6.60(m,2H),4.18(s,4H),3.54(t,1H),3.15(m,1H),2.94-2.74(m,5H),2.52(s,3H),2.40-2.20(m,4H),1.95-1.66(m,4H). 實(shí)施例91
制備化合物91根據(jù)制備實(shí)施例127中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙醛和2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙胺制備(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.55;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.86(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.90(d,1H),6.65(d,1H),6.60(dd,1H),5.88(s,2H),3.50(t,1H),3.21(m,1H),2.82-2.64(m,5H),2.50(s,3H),2.40-2.20(m,4H),1.95-1.66(m,4H). 實(shí)施例92
制備化合物92(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺. 將溶于二氧六環(huán)(3mL)中的2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙胺(78mg,286μmol)、2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-甲醛(47mg,286μmol)以及對(duì)甲苯磺酸一水合物(5mg,26μmol)于60℃加熱16h。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(180mg,860μmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物l小時(shí)。然后加入EtOAc(25mL)和1N NaOH(25mL)。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮。硅膠色譜法(0%至10%MeOH/DCM)得到69mg(57%)的(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.23;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.23(s,1H),7.12(s,1H),6.68-6.79(m,3H),4.21(s,4H),3.54(t,1H),3.22(m,1H),2.70-2.82(m,2H),2.20-2.60(m,9H),1.84(m,2H),1.70(m,1H). 實(shí)施例93
制備化合物93(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-甲基-胺. 將溶于MeOH(1mL)中的(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基-吡咯烷-1-基)]-乙基}-胺(65mg,156μmol)、福爾馬林(63μL,780μmol)以及乙酸(170μL,2.83mmol)室溫?cái)嚢?min。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(99mg,470μmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20min然后濃縮至殘留物。加入EtOAc(5mL)和1N NaOH(5mL)。分離有機(jī)層,干燥(MgSO4),過(guò)濾并濃縮。硅膠色譜法(0%至10%MeOH/DCM)得到60mg(89%)的(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-甲基-胺。[M+H]+435.32;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.88(s,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),6.65-6.79(m,3H),4.21(s,4H),3.54(t,1H),3.24-3.42(m,3H),2.76(m,1H),2.11-2.55(m,8H),2.15(s,3H),1.84(m,2H),1.70(m,1H). 實(shí)施例94
制備化合物94根據(jù)制備實(shí)施例23中所描述的方法,應(yīng)用5-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-吡咯烷-2-羧酸乙酯制備5-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯。分離得到消旋的3.14∶1.00旋光體混合物;[M+H]+486.15. 實(shí)施例95
制備化合物95根據(jù)制備實(shí)施例54中所描述的方法,應(yīng)用5-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲酰基)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯制備1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2,5-二羧酸2-酰胺5-[(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+456.56. 實(shí)施例96
制備化合物96根據(jù)制備實(shí)施例54中所描述的方法,應(yīng)用5-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲酰基)-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯和甲胺制備1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2,5-二羧酸2-[(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺]5-甲基酰胺。[M+H]+470.55. 實(shí)施例97
制備化合物97根據(jù)制備實(shí)施例44中所描述的方法,應(yīng)用4-吡咯-1-基-苯甲醛制備N(xiāo)-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N’-(4-吡咯-1-基-芐基)-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+402.25. 實(shí)施例98
根據(jù)制備實(shí)施例44中所描述的方法,應(yīng)用3-氟代-4-甲氧基-苯甲醛制備N(xiāo)-(3-氟代-4-甲氧基-芐基)-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+385.05. 實(shí)施例99
制備化合物99根據(jù)制備實(shí)施例44中所描述的方法,應(yīng)用4-異丙氧基-苯甲醛制備N(xiāo)-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N′-(4-異丙氧基-芐基)-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+395.40. 實(shí)施例100
制備化合物100根據(jù)制備實(shí)施例44中所描述的方法,應(yīng)用3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛制備5-({2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-乙基氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯酚。[M+H]+383.06. 實(shí)施例101
制備化合物101根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(苯并呋喃-5-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-苯并呋喃-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+489.39. 實(shí)施例102
制備化合物102根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-吡啶-3-基甲基-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+450.55. 實(shí)施例103
制備化合物103根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[3-(4-羥基-芐基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制備4-{[{3-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-丙基}-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-氨基]-甲基}-苯酚。[M+H]+464.96. 實(shí)施例104
制備化合物104根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[3-(4-甲硫基-芐基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-(4-甲硫基-芐基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+495.59. 實(shí)施例105
制備化合物105根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-[3-(4-二甲基氨基-芐基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-(4-二甲基氨基-芐基)-N′-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+492.64. 實(shí)施例106
制備化合物106根據(jù)制備實(shí)施例47中所描述的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯制備N(xiāo)’-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+453.58. 實(shí)施例107
步驟1 制備化合物107a2-[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲酯. 室溫下將Fmoc-脯氨酸-OH(40mg,0.12mmol)加至13b(23mg,0.12mmol)二甲酰胺(2.0mL)溶液中,鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(30mg,0.16mmol)隨后加入。攪拌溶液1h然后減壓下濃縮反應(yīng)混合物。用DCM(10mL)稀釋殘留物,水洗,經(jīng)MgSO4干燥。過(guò)濾且濃縮得到44mg白色固體的2-[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲酯。[M+H]+509.38. 步驟2 制備化合物107b吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺. 室溫下將哌啶(800μL,8.09mmol)加至2-[(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸9H-芴-9-基甲酯(435mg,0.855mmol)的二甲酰胺(3.2mL)溶液中。攪拌溶液20min然后真空下濃縮從而得到244mg棕色油狀的吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+287.28. 步驟3 制備化合物1071-(4-三氟甲基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺. 室溫下,將4-(三氟甲基)苯甲醛(22μL,0.16mmol)和醋酸(.075mL)加入吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺(43mg,0.15mmol)的二甲酰胺(1.5mL)溶液中。攪拌溶液2小時(shí)。室溫下向該溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(107mg,0.50mmol)。攪拌溶液16小時(shí)然后真空下濃縮。用DCM稀釋得到的殘留物,用NaOH(1N,30mL)以及水(30mL)洗滌,經(jīng)MgSO4干燥,過(guò)濾并濃縮。應(yīng)用質(zhì)觸發(fā)(mass-triggered)的LCMS純化產(chǎn)物從而得到5mg白色固體的1-(4-三氟甲基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+444.96. 實(shí)施例108
制備化合物108根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用3-三氟甲基-苯甲醛制備1-(3-三氟甲基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+445.01. 實(shí)施例109
制備化合物109根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用吡啶-2-甲醛制備1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+377.95. 實(shí)施例110
制備化合物110根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用3,5-二甲氧基-苯甲醛制備1-(3,5-二甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+437.86. 實(shí)施例111
制備化合物111根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用4-氟代-苯甲醛制備1-(4-氟代-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+395.52. 實(shí)施例112
制備化合物112根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用3,4-二氟代-苯甲醛制備1-(3,4-二氟代-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+413.55. 實(shí)施例113
制備化合物113根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用4-氯代-苯甲醛制備1-(4-氯代-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+412.99. 實(shí)施例114
制備化合物114根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用3-羥基-4-甲氧基-苯甲醛制備1-(3-羥基-4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+423.64. 實(shí)施例115
制備化合物115根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用4-異丙氧基-苯甲醛制備1-(4-異丙氧基-芐基)-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+435.67. 實(shí)施例116
制備化合物116根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用胡椒醛制備1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+421.58. 實(shí)施例117
制備化合物117根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用4-(2-羥基-乙氧)-苯甲醛制備1-[4-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+437.62. 實(shí)施例118
制備化合物118根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用呋喃-2-甲醛制備1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+367.57. 實(shí)施例119
制備化合物119根據(jù)制備實(shí)施例107中所描述的方法,應(yīng)用噻吩-3-甲醛制備1-噻吩-3-基甲基-吡咯烷-2-羧酸(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-酰胺。[M+H]+383.77. 實(shí)施例120
制備化合物120根據(jù)制備實(shí)施例23中所描述的方法,應(yīng)用Boc-D-Pro-OH和2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙胺制備1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺。[M+H]+427.31;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.56(s,1H),7.10(s,1H),6.63-6.49(m,3H),4.18-4.15(m,4H),3.54-3.49(m,3H),3.38-3.28(m,2H),2.5(m,2H),2.15(m,2H),1.85(m,2H). 實(shí)施例121
步驟1 制備化合物121a2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯. 將Boc-D-Pro-OH(209mg,0.970mmol)溶于DMF(4mL)中,隨后加入HBTU(552mg,1.46mmol)以及三乙胺(270μL)。室溫?cái)嚢枞芤?0分鐘,然后加入胡椒基胺(121μL,0.970mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16h然后將溶液轉(zhuǎn)移至含有DCM(50mL)的分液漏斗。用NaHCO3(2×50mL,飽和溶液)洗有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥。將所得溶液濃縮并以預(yù)制LCMS純化,從而得到278.0mg(82.5%)的2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。[M+H]+349.09. 步驟2 制備化合物121b吡咯烷-2-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺. 將2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨甲?;鵠-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(278mg,0.80mmol)溶于DCM∶TFA(1∶1,6mL)中并室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后,真空下濃縮得到的溶液。將粗產(chǎn)物稀釋于DCM(50mL)中并用1M NaOH(aq)(50mL)洗滌從得到粗的殘留物。應(yīng)用閃式色譜法純化該粗品(0-10%甲醇/DCM梯度)從而得到85.1mg(43%)吡咯烷-2-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺。[M+H]+249.08. 步驟3 制備化合物1211-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺. 將吡咯烷-2-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺(85mg,0.34mmol)溶于二氧六環(huán)(2.5mL)中。下一步,加入TsOH一水合物(30mg)以及1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮(69mg,0.34mmol)并將反應(yīng)混合物于130℃微波化20min。在完成加熱之后,使溶液恢復(fù)至室溫并向反應(yīng)容器中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(145mg,0.68mmol),而且使其于室溫再攪拌16小時(shí)。此后,真空下濃縮得到的溶液,用乙酸乙酯(50mL)稀釋并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。用1M NaOH(50mL)洗滌有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮從而得到粗品。應(yīng)用閃式色譜法純化該產(chǎn)物(0-40%ACN/DCM梯度)從而得到12mg(8%)的1-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-吡咯烷-2-羧酸(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-酰胺。分離的產(chǎn)品為非對(duì)映體的混合物。[M+H]+435.03. 實(shí)施例122
步驟1 制備化合物122a(R)-[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯. 將Boc-D-Val-OH(282mg,1.30mmol)溶于DCE(5mL)中,隨后加入CDI(253mg,1.56mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)溶液30分鐘以使酸活化。此后,將3,4-亞甲基二氧苯乙胺HCl(263mg,1.30mmol)以及三乙胺(363μL)加至反應(yīng)容器并室溫?cái)嚢?6小時(shí)。下一步,真空下濃縮反應(yīng)混合物。將粗產(chǎn)物重新溶于(edissolved)DCM(50mL)中,轉(zhuǎn)移至分液漏斗,用飽和的NaHCO3(aq)(50mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮從而得到447.1mg(94.6%)的粗品,[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯,將其以粗品使用。[M+H]+365.00. 步驟2 制備化合物122b(R)-2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-3-甲基-丁酰胺. 將[1-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(447.1mg,1.23mmol)溶于1∶1TFA∶DCM(6mL)中并室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后,真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于DCM(75mL)中并用1M NaOH(aq)(75mL)洗滌而得到游離堿的粗品。應(yīng)用閃式色譜法(0-10%甲醇/DCM梯度)純化該產(chǎn)物從而得到270.7mg(83.5%)的純品,2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-3-甲基-丁酰胺。[M+H]+265.1 步驟3 制備化合物122(R)-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基氨基)-3-甲基-丁酰胺. 將2-氨基-N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-3-甲基-丁酰胺(135mg,0.51mmol)溶于DMSO(2mL)以及三乙胺(150μL)中。下一步,將5-氯代-3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑(95.1mg,0.51mmol)加至反應(yīng)容器并室溫?cái)嚢?6小時(shí)。此后,加入一部分的鹽水(50mL)并將混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗,用乙酸乙酯(75mL)萃取。經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層,并真空下濃縮。應(yīng)用閃式色譜法(0-50%ACN/DCM梯度)純化該粗產(chǎn)物從而得到20.4mg純品,N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基氨基)-3-甲基-丁酰胺。[M+H]+414.84;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.71(s,1H),6.99(s,1H),6.62-6.52(m,3H),5.82-5.80(m,2H),4.0(Br s,1H),3.64-3.47(m,3H),2.76-2.72(m,2H),2.30-2.29(m,1H),1.03-1.01(m,6H). 實(shí)施例123
制備化合物123(2R,4R)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺. 根據(jù)制備實(shí)施例23中所描述的方法,應(yīng)用順式-D-4-羥基-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯以及2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙胺制備(2R,4R)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺。[M+H]+443.27;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.53(s,1H),7.46(Br m,1H)7.09(s,1H),6.65-6.51(m,3H),4.61(m,1H),4.19-4.14(m,4H),3.61-3.46(m,4H),2.74-2.36(m,6H). 實(shí)施例124
步驟1 制備化合物124a2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯. 將2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶4-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(300mg,0.996mmol)、37重量%的甲醛水溶液(500μL)、甲醇(8mL)以及乙酸(550μL)全部地合并在反應(yīng)容器中并攪拌30min。下一步,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(530mg,2.49mmol)并室溫下再攪拌溶液30min。此后,真空下濃縮反應(yīng)混合物,溶于乙酸乙酯(75mL)中并傾入冰(25mL)中。用1M NaOH調(diào)節(jié)pH至pH=8。將有機(jī)層與水層分離開(kāi),經(jīng)Na2SO4干燥濃縮從而得到粗品。應(yīng)用閃式色譜法(0-10%甲醇/DCM梯度)純化該產(chǎn)物從而得到130mg(42%)2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯。[M+H]+316.56. 步驟2 制備化合物124b2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸. 將2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸乙酯(130mg,0.41mmol)轉(zhuǎn)移至20mL閃爍瓶(scintillation vial)并溶于THF(550μL)以及甲醇(550μL)中。下一步,將1M LiOH溶液(620μL)加入該瓶。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。在此時(shí)間之后,反應(yīng)尚未完成,因此使其繼續(xù)攪拌過(guò)夜。此后,濃縮反應(yīng)物從而得到97mg的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸鋰鹽,直接用于后續(xù)的步驟。[M+H]+288.54. 步驟3 制備化合物1242-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺. 將2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸(27.0mg,0.094mmol)溶于DMF(1mL)。下一步,加入HBTU(54.0mg,0.141mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘,然后加入2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙胺(17.0mg,0.094mmol)以及三乙胺(50μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12h,然后加熱至60℃、16h。此后,將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含有乙酸乙酯(20mL)的分液漏斗。分別用飽和NaHCO3(aq)(30mL)和H2O(30mL)洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯重新萃取水層并且合并所有的有機(jī)層,經(jīng)Na2SO4干燥并真空下濃縮。應(yīng)用閃式色譜法(10g,0-10%甲醇/DCM梯度)從而得到3.3mg的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺。分離的產(chǎn)物為非對(duì)映體的混合物;[M+H]+449.84. 實(shí)施例125
制備化合物1252-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺. 將2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸(31.9mg,0.111mmol)溶于DMF(1mL)。下一步,加入HBTU(64.0mg,0.167mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘,然后加入鹽酸3,4-亞甲基二氧苯乙胺(22.4mg,0.111mmol)以及三乙胺(50μL)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物12h,然后加熱至60℃、16h。此后,將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含有乙酸乙酯(20mL)的分液漏斗。用飽和NaHCO3(aq)(30mL)和H2O(30mL)洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯重新萃取水層并且合并所有的有機(jī)相,經(jīng)Na2SO4干燥并真空下濃縮。應(yīng)用閃式色譜法(10g,0-10%甲醇/DCM梯度)從而得到2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-1-甲基-吡咯烷-3-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺,分離的產(chǎn)物為非對(duì)映體的混合物;[M+H]+435.63. 實(shí)施例126
制備化合物126(2R,4S)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺. 根據(jù)制備實(shí)施例23中所描述的方法,應(yīng)用(2R,4S)-4-羥基-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-吡咯烷-2-羧酸[2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基)-乙基]-酰胺。[M+H]+443.79;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),7.73(s,1H),7.07(s,1H),6.65-6.62(m,3H),4.57(m,1H),4.17(m,4H),3.86-3.82(m,1H),3.45-3.40(m,3H),2.72-2.69(m,2H),2.38-3.32(m,2H),2.19-2.17(m,2H). 實(shí)施例127
制備化合物127N’-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺. 將N-1-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(1.94g,8.64mmol)溶于DCM(36mL)以及最小量的甲醇。然后加入苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙醛(709mg,0.930mmol)并室溫?cái)嚢柙撊芤?0分鐘。此后,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.75g,12.9mmol)并且室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)物1小時(shí)。真空下濃縮反應(yīng)混合物,溶于DCM(75mL)并轉(zhuǎn)移至分液漏斗。然后用1M NaOH(aq)(100mL)以及鹽水(100mL)洗滌,經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。應(yīng)用閃式色譜法(0-10%甲醇/乙酸乙酯至0-10%甲醇/DCM梯度)純化粗產(chǎn)物從而獲得875mg(55%)產(chǎn)物,N’-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+373.23;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.62(s,1H),7.04(s,1H),6.65-6.56(m,3H),5.90(s,2H),3.60(Br s,2H),3.12(m,3H),2.93(m,2H),2.87(m,2H),2.69(m,2H). 實(shí)施例128
制備化合物128N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺. 將N’-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N-甲基-乙烷-1,2-二胺(438mg,1.20mmol)溶于甲醇(8mL)和乙酸(1.0mL)中并室溫?cái)嚢?5分鐘。此后,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(750mg,3.60mmol)并且室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物。然后,真空下濃縮反應(yīng)混合物。應(yīng)用預(yù)制的LCMS純化粗產(chǎn)物并將餾分濃縮。然后用1M NaOH中和該產(chǎn)物并且用DCM萃取,從而得到303mg的N-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-N’-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-N,N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺。[M+H]+387.31;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.62(s,1H),7.05(s,1H),6.66-6.53(m,3H),5.85(s,1H),3.12(m,3H),2.68-2.60(m,6H),2.31(s,3H). 實(shí)施例129
步驟1 制備化合物129a(R)-3-(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基氨甲?;?-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸叔丁酯. 將Boc-[3R]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(277mg,1.00mmol)、鹽酸2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙胺(202mg,1.00mmol)、HBTU(450mg,1.19mmol)以及三乙胺(0.5mL)混合于DMF(3mL)中,室溫?cái)嚢?h。加水并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取該溶液,鹽水洗并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑并應(yīng)用柱色譜法純化從而得到目標(biāo)產(chǎn)物129a(520mg).[M+H]+425.00. 步驟2 制備化合物129b(R)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基乙基)-酰胺. 室溫?cái)嚢?29a的TFA/DCM(50%,5mL)溶液20min。蒸發(fā)溶劑并應(yīng)用柱色譜法純化從而得到289mg澄清油狀的1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基乙基)-酰胺。[M+H]+325.40. 步驟3 制備化合物129根據(jù)制備實(shí)施例23中所描述的方法制備(R)-2-(3-咪唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸(2-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-乙基)-酰胺。[M+H]+475.54. 實(shí)施例130 制備化合物130根據(jù)制備實(shí)施例1中所描述的方法制備N(xiāo)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N-甲基-乙烷-1,2-二胺。應(yīng)用手性HPLC(chiralcel ODH,4.6×150mm,Hex/IPA 96∶4(v/v),流速1.0mL/min)分離得到實(shí)施例1的單一對(duì)映體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例131 制備化合物131根據(jù)制備實(shí)施例1中所描述的方法制備N(xiāo)-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N’-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-N-甲基-乙烷-1,2-二胺。應(yīng)用手性HPLC(chiralcel ODH,4.6×150mm,Hex/IPA 96∶4(v/v),流速1.0mL/min)分離得到實(shí)施例1的單一對(duì)映體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例132 制備化合物132根據(jù)制備實(shí)施例3中所描述的方法制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。應(yīng)用手性HPLC(chiralpak ADRH,4.6×150mm,10mM NH4OAc/EtOH 4∶6(v/v),流速0.5mL/min)分離得到實(shí)施例3的單一對(duì)映體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例3相同。
實(shí)施例133 制備化合物133根據(jù)制備實(shí)施例3中所描述的方法制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。應(yīng)用手性HPLC(chiralpak ADRH,4.6×150mm,10mM NH4OAc/EtOH 4∶6(v/v),流速0.5mL/min)分離得到實(shí)施例3的單一對(duì)映體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例3相同。
實(shí)施例134
步驟1 制備化合物134a二苯亞甲基-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺. 將鹽酸(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)甲胺(20.4g,90.3mmol)和三乙胺(60.0mL,452mmol)混合于二氯甲烷(300mL)中室溫?cái)嚢?0min,然后將該混合物真空下濃縮。將殘留物溶于甲苯(500mL),然后將二苯甲酮(57.5g,316mmol)以及對(duì)甲苯磺酸一水合物(4.50g,23.7mmol)加至該溶液。將得到的混合物加熱至110℃,12h,然后真空下濃縮。用乙酸乙酯(2×500mL)萃取殘留物,水洗(2×100mL),經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。應(yīng)用柱色譜法純化(1∶10EtOAc/己烷至EtOAc)產(chǎn)物從而得到黃色固體的二苯亞甲基-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基甲基)-胺(14.0g,42.6%)。
步驟2 制備化合物134b2-咪唑-1-基-4-甲基-6-哌啶-2-基-嘧啶. 氮?dú)獗Wo(hù)下,將正丁基鋰(7.00mL、2.82M的環(huán)己烷溶液,19.8mmol)滴加至0℃的二異丙胺(2.8mL,19.8mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液,10分鐘以上。在氮?dú)獗Wo(hù)下,將該溶液轉(zhuǎn)移至-78℃的134a(5.00g,14.2mmol)與無(wú)水THF(200mL)的混合物?;旌衔锷郎刂?45℃然后攪拌30min,然后滴加1,4-二碘代丁烷(6.60g,21.3mmol),15分鐘以上。將反應(yīng)混合物升溫至0℃并攪拌4小時(shí)。加入HCl(200mL、10%v/v溶液)水溶液并室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0min。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該混合物并且以NaOH(2N水溶液)調(diào)節(jié)水相層至pH=10。用二氯甲烷(3×100mL)萃取該溶液并且通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。濃縮并且應(yīng)用柱色譜法純化而得到1.38g的2-咪唑-1-基-4-甲基-6-哌啶-2-基-嘧啶。[M+H]+244.00. 步驟3 制備化合物134苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺. 將甲磺酰氯(470mg,4.10mmol)于0℃滴加至2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-甲基-氨基)-乙醇(720mg,3.4mmol)的DCM(15mL)和吡啶(3mL)溶液,10分鐘以上。撤去冰水浴并且使溶液于室溫反應(yīng)20min。真空下濃縮該反應(yīng)物并加入乙腈(30mL)、三乙胺(2mL)以及134b(830mg,2.43mmol)。將溶液于65℃加熱2h,然后冷卻至室溫而且攪拌12h。加水并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取該溶液,鹽水洗并且經(jīng)Na2SO4干燥。濃縮以及應(yīng)用柱色譜法純化從而得到293mg黃色油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+435.65.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.86(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.68(s,1H),6.62(m,2H),5.86(s,2H),3.59(t,1H),3.40(s,1H),3.00-3.30(m,3H),2.30-2.60(m,6H),2.00-2.20(m,6H),1.30-1.80(m,4H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ175.7,169.6,154.3,147.8,146.6,136.4,133.1,130.4,122.0,116.8,115.8,109.3,107.9,101.0,69.5,62.6,58.4,54.4,53.4,42.8,41.7,34.8,25.8,24.3. 實(shí)施例135
步驟1 制備化合物135a3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯. 將甲磺酸(200μL,3.08mmol)滴加至鋅粉(70.4g,1.08mol)的無(wú)水THF(228mL)懸浮液并且加熱該混合物至67℃。1小時(shí)后,加入2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-腈(20.0g,108mmol)的THF(120mL)溶液,隨后依次滴加2-溴代乙酸乙酯(90.8g,540mmol),1.5h以上。于67℃再攪拌該混合物30分鐘,然后冷卻至室溫。通過(guò)真空過(guò)濾除去無(wú)機(jī)固體,以THF(200mL)洗,并且用3M的鹽酸(200mL)將濾液調(diào)至pH=1。室溫?cái)嚢枞芤?0分鐘,然后真空下除去溶劑。得到黃色固體的3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯并且直接用于下一步驟。
步驟2 制備化合物135b3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(2-(叔丁氧羰基)乙基亞氨基)丙酸(Z)-乙酯. 將2-氨基乙基(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.17g,7.37mmol)迅速地全部加至3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(2.00g,7.29mmol)、乙醇(50mL)、甲叉二氯(50mL)以及4分子篩型(5g)的混合物。加入乙酸(417μL,7.29mmol),然后加熱至58℃,12h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫,通過(guò)過(guò)濾除去固體并且真空下濃縮濾液,從而得到淡黃色固體的(Z)-3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(2-(叔丁氧羰基)乙基亞胺基)丙酸乙酯。
步驟3 制備化合物135c3-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基氨基]-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丙酸乙酯. 室溫下,將10%Pd/C(80mg)迅速地全部加至真空凈化的(Z)-3-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(2-(叔丁氧羰基)乙基亞胺基)丙酸乙酯(0.79g,1.4mmol)與乙醇(15ml)的溶液。在氫氣環(huán)境下,攪拌反應(yīng)混合物16h,然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。真空下濃縮濾液,并且應(yīng)用柱色譜法(DCM至9∶1DCM/MeOH)純化從而得到350mg(44%)黃色油狀的3-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基氨基]-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丙酸乙酯。
步驟4 制備化合物135根據(jù)制備實(shí)施例2中所用的方法,應(yīng)用3-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基氨基]-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丙酸乙酯制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-乙氧羰基-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基氨基]-乙基}-三氟乙酸銨。[M+H]+453.42. 實(shí)施例136
步驟1 制備化合物136a苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨甲?;?乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯. 將甲胺(800μL,40wt%水溶液)加至3-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基氨基]-3-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丙酸乙酯(15mg,0.027mmol)的THF(0.8mL)溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物16h,然后減壓下濃縮。應(yīng)用柱色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)得到的殘留物從而得到14mg(96%)澄清油狀的苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨甲?;?乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物136根據(jù)制備實(shí)施例2中所用的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨甲酰基-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基氨甲?;?乙基氨基]-乙基}-三氟乙酸銨。[M+H]+438.57. 實(shí)施例137
步驟1 制備化合物137a2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯. 將甲胺(35mL、25wt%的THF溶液)迅速地全部加至1-叔丁基-3-乙基2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-1,3-二羧酸酯(650mg,1.6mmol)THF(30mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至60℃,12小時(shí),然后冷卻至室溫。加水(50mL)并且用EtOAc(3×10mL)萃取得到的溶液。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,過(guò)濾并且真空下濃縮,從而得到黃色油狀的2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(620mg)。
步驟2 制備化合物137b2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺. 將2,2,2-三氟乙酸(20.0mL,269mmol)于0℃滴加至2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(720mg,1.86mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液,5分鐘以上。將反應(yīng)混合物升溫至室溫,30分鐘以上,然后用Na2CO3(400mL,飽和水溶液)調(diào)至pH=8。用CH2Cl2(5×30mL)萃取得到的混合物,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,過(guò)濾并真空下濃縮從而得到黃色油狀的2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(230mg,43%)。
步驟3 制備化合物137c2-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲?;?吡咯烷-1-基)乙基(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯. 將NaBH3CN(76mg,1.2mmol)迅速地全部加至攪拌的2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-氨甲酰胺(230mg,0.80mmol)、苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.95mmol)、乙酸(100μL,1.59μmol)以及原甲酸三甲酯(20ml)的溶液中。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16h,然后加水(20mL)。用EtOAc(2×20mL)萃取得到的溶液,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,過(guò)濾和真空下濃縮。應(yīng)用柱色譜法純化(20∶1CHCl3/MeOH)該殘留物從而得到100mg(22%)無(wú)色油狀的2-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯。
步驟4 制備化合物1372-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基氨基)乙基)-N-甲基吡咯烷-3-氨甲酰胺. 將2,2,2-三氟乙酸(5.00mL,67.3mmol)滴加至0℃的2-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-(甲基氨甲?;?吡咯烷-1-基)乙基(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.18mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液,5分鐘以上。將反應(yīng)混合物升溫至室溫,30分鐘以上,然后加水(20mL)。用氫氧化銨(100mL)將溶液調(diào)至pH=9,以CH2Cl2(3×10mL)萃取,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,過(guò)濾并真空下濃縮從而得到50mg(61%)黃色油狀的2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1-(2-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基氨基)乙基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺。[M-H]+462.00. 實(shí)施例138
步驟1 制備化合物138a氨基-4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁酸乙酯. 在N2環(huán)境、0℃的條件下,將正丁基鋰(1.50mL、2.82M己烷溶液,4.23mmol)滴加至二異丙胺(370mg,3.66mmol)和無(wú)水THF(10mL)的溶液,10分鐘以上。攪拌該混合物10分鐘,然后在N2環(huán)境下插管至(cannulated)-45℃的(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-N-(二苯亞甲基)甲胺(1.00g,2.83mmol)與無(wú)水THF(10mL)的溶液。攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,然后滴加丙烯酸乙酯(341mg,3.41mmol),10分鐘以上。將反應(yīng)混合物升溫至室溫,然后攪拌12h。將混合物冷卻至0℃然后滴加HCl(50ml,10%v/v水溶液),15分鐘以上。將溶液升溫至室溫,用乙醚(3×30mL)萃取,而且用固體K2CO3調(diào)節(jié)水相層至pH=8.5。用DCM(3×30mL)萃取得到的溶液,以Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,過(guò)濾并真空下濃縮從而得到1.10g棕色固體的氨基-4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁酸乙酯。
步驟2 制備化合物138b根據(jù)制備實(shí)施例77c中的方法,應(yīng)用氨基-4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁酸乙酯以及77a制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.90(s,1H),7.18(s,1H),6.93(s,1H),6.72(s,2H),6.68(s,1H),5.94(s,2H),4.97(m,1H),4.60(m,1H),4.30(m,1H),4.07(m,2H),2.90(m,1H),2.59(s,3H),2.48(m,2H),2.04(m,1H),1.50(s,9H). 步驟3 制備化合物138根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備鹽酸1-{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙基}-5-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-酮。[M+H]+420.95.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),8.18(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),6.75(m,3H),5.93(s,2H),4.91(m,1H),4.29(m,1H),4.05(m,2H),3.10(m,1H),2.99(m,2H),2.60(m,1H),2.58(s,3H),2.44(m,1H),2.00(m,1H). 實(shí)施例139
步驟1 制備化合物139a根據(jù)制備實(shí)施例77c中的方法,應(yīng)用4-氨基-4-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁酸乙酯以及(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯制備(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物139根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-5-氧代-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備鹽酸1-{2-[(2,3-二氫-苯并[1,4]二噁英-6-基甲基)-氨基]-乙基}-5-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-酮。[M+H]+435.48. 實(shí)施例140
步驟1 制備化合物140a根據(jù)制備實(shí)施例54中的方法,應(yīng)用2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯制備3-氨甲?;?2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物140b2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-硫代氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯. 在室溫、N2環(huán)境下,將P2S5(60mg,0.27mmol)加至3-氨甲酰基-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.30mmol)的二甲氧乙烷(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至100℃、2小時(shí),然后冷卻至室溫。加水(20mL)并用DCM(3×30mL)水萃取該溶液。用Na2SO4干燥被合并的有機(jī)層,過(guò)濾并且真空下濃縮從而得到100mg(86%)黃色油狀的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-硫代氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步驟3 制備化合物140c2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯. 在室溫、N2環(huán)境下,將碳酸鉀(700mg,5.20mmol)和2-氯乙醛(400mg,5.20mmol)依次加入到2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-硫代氨甲?;?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.04mmol)的DME(10mL)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16h,然后真空下過(guò)濾。濃縮濾液并將殘留物溶于DME(10mL)中,然后冷卻至0℃。加入三氟乙酸酐(655mg,3.12mmol)和吡啶(575mg,7.28mmol)并且室溫下攪拌反應(yīng)混合物4h。濃縮該混合物而且用DCM(20mL)稀釋得到的殘留物。水洗該溶液(2×30mL),用Na2SO4干燥,過(guò)濾并濃縮。應(yīng)用柱色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)該粗產(chǎn)物從而得到黃色油狀的2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg,50%)。
步驟4 制備化合物140d根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制備2-咪唑-1-基-4-甲基-6-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-2-基)-嘧啶。
步驟5 制備化合物140e根據(jù)制備實(shí)施例77c中的方法,應(yīng)用2-咪唑-1-基-4-甲基-6-(3-噻唑-2-基-吡咯烷-2-基)-嘧啶和77a制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟6 制備化合物140根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基]-乙基}-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.74(d,1H),7.46(s,1H),7.27(s,1H),7.12(d,1H),7.10(s,1H),6.54-6.46(m,3H),5.90(s,2H),3.91(m,1H),3.81(s,2H),3.25(m,1H),2.65(t,2H),2.48(t,2H),2.35(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.00(m,1H),1.75(m,1H). 實(shí)施例141
制備化合物141a2-[1-叔丁氧羰基-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯. 在室溫、N2環(huán)境下,將3-溴代-2-氧代丙酸乙酯(350mg,1.79mmol)加至基2-(2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-3-硫代氨甲酰吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(700mg,1.80mmol)的DCM(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至100℃、2小時(shí),然后冷卻至室溫。加入碳酸氫鈉(20mL,飽和水溶液)并且用DCM(2×20mL)萃取該混合物。用Na2SO4干燥被合并的有機(jī)層,過(guò)濾并濃縮。然后應(yīng)用柱色譜法純化(DCM至9∶1DCM/MeOH)殘留物從而得到500mg(80%)黃色油狀的2-[1-叔丁氧羰基-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。
步驟2 制備化合物141b根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用2-[1-叔丁氧羰基-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯制備2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。
步驟3 制備化合物141c根據(jù)制備實(shí)施例77c中的方法,應(yīng)用2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯和77a制備2-[1-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基]-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。
步驟4 制備化合物141根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用2-[1-[2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-叔丁氧羰基-氨基)-乙基]-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯制備2-[1-{2-[(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基)-氨基]-乙基}-2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。[M+H]+562.45;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.46(s,1H),7.27(s,1H),7.10(s,1H),6.54-6.46(m,3H),5.90(s,2H),4.29(q,2H),3.91(m,1H),3.81(s,2H),3.25(m,1H),2.65(t,2H),2.48(t,2H),2.35(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.00(m,1H),1.75(m,1H),1.30(t,3H). 實(shí)施例142
步驟1 制備化合物142a根據(jù)制備實(shí)施例77c中的方法,應(yīng)用2-咪唑-1-基-4-甲基-6-哌啶-2-基-嘧啶和77a制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2 制備化合物142根據(jù)制備實(shí)施例2中的方法,應(yīng)用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯制備苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-{2-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺。[M+H]+421.39. 實(shí)施例143
制備化合物1433-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-N-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙基]-丙酰胺. 將苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-丙酸(2.50g,12.9mmol)和亞硫酰氯(20mL,274mmol)加熱至79℃,4小時(shí),然后濃縮從而得到棕色油狀的3-(苯并[d][1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丙酰氯。加入2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙胺(100mg,0.432mmol)和甲叉二氯(20mL)并且室溫下攪拌反應(yīng)混合物,約2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物,用K2CO3(100mL,飽和水溶液)洗濾液,并且經(jīng)Na2SO4干燥有機(jī)層。過(guò)濾,濃縮并應(yīng)用柱色譜法純化而得到40mg白色固體的3-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基-N-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙基]-丙酰胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.92(s,1H),7.05(s,1H),6.90(s,1H),6.70(m,3H),5.90(s,2H),3.59(d,2H),2.94(t,2H),2.57(s,3H),2.40(t,2H),1.28(s,6H). 實(shí)施例144
制備化合物144根據(jù)制備實(shí)施例13中的方法,應(yīng)用2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙胺制備1-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-3-[2-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-甲基-丙基]-脲。[M+H]+409.04. 實(shí)施例145
制備化合物145根據(jù)制備實(shí)施例2中所述的方法,應(yīng)用1,2,4-三唑鈉制備N(xiāo)′-苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基甲基-N-甲基-N-(3-[1,2,4]三唑-1-基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙烷-1,3-二胺。[M+H]+374.12;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.06(s,1H),6.84(s,1H),6.74(d,1H),6.69(d,1H),5.91(s,2H),3.85(s,3H),3.64(br s,1H),3.09(br s,2H),2.82(t,2H),2.05(m,2H),1.99(s,2H). 應(yīng)用上述的方法通??芍苽淙缦禄衔???深A(yù)料的是,一旦制備了這些化合物,它們將具有相似于上面實(shí)施例中已制備那些的活性。
下面的檢驗(yàn)表明了在實(shí)施例1-145中的化合物作為NO合成酶抑制劑的活性。上面列出的其它化合物,盡管沒(méi)有制備,但是可以預(yù)料在這些檢驗(yàn)中也具有活性。
生物活性試驗(yàn) 酶的來(lái)源 一氧化氮合成酶(NOS)酶的來(lái)源可以產(chǎn)自于幾種方法,包括如現(xiàn)有技術(shù)中已知的在各種細(xì)胞類(lèi)型中應(yīng)用細(xì)胞因子和/或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)內(nèi)源性iNOS。此外,如現(xiàn)有技術(shù)中已知,可以克隆編碼酶的基因,并且通過(guò)來(lái)自具有適宜蛋白表達(dá)特征的、暫時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)粒的異種表達(dá)可在細(xì)胞中產(chǎn)生所述酶。如現(xiàn)有技術(shù)中熟知,酶的活性(一氧化氮制造)對(duì)于iNOS而言是鈣非依賴(lài)性的,而組成型NOS同工型nNOS和eNOS隨著被添加至細(xì)胞培養(yǎng)基或提取物的各種輔因子的加入變成具有活性。表1中所示的酶是在用被標(biāo)示的NOS同工型暫時(shí)轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中表達(dá)。
DAN檢驗(yàn) 一氧化氮的主要代謝途徑是成為硝酸鹽和亞硝酸鹽,它們?cè)诮M織培養(yǎng)物、組織、血漿和尿中是穩(wěn)定的代謝物(S Moncada,A Higgs,N Eng J Med 329,2002(1993))。在人類(lèi)中進(jìn)行的示蹤劑試驗(yàn)已經(jīng)證明,可能50%的全身硝酸鹽/亞硝酸鹽源自NO合成的底物、L-精氨酸(PM Rhodes,AM Leone,PL Francis,AD Struthers,S Moncada,Biomed Biophys Res.Commun.209,590(1995);L.Castillo等,ProcNatl Acad Sci USA 90,193(1993)。盡管硝酸鹽和亞硝酸鹽不是生物學(xué)活性NO的計(jì)量,但是在合適的一段時(shí)間的禁食之后,以及任選地在給予控制飲食(較低硝酸鹽/較低精氨酸)之后,從個(gè)體中獲得的血漿和尿液樣品允許硝酸鹽和亞硝酸鹽用作NO活性的系數(shù)(C Baylis,P Vallance,Curr Opin Nephrol Hypertens 7,59(1998))。
樣品中硝酸鹽或亞硝酸鹽的水平可用現(xiàn)有技術(shù)中已知的任意提供了適當(dāng)?shù)撵`敏度和重現(xiàn)性方法進(jìn)行定量。也已描述了各種通過(guò)離子色譜法(例如,SAEverett等,J.Chromatogr.706,437(1995);JM Monaghan等,J.Chromatogr.770,143(1997))、高效液相色譜法(如,M Kelm等,Cardiovasc.Res.41,765(1999))以及毛細(xì)管電泳法(MA Friedberg等,J.Chromatogr.781,491(1997))用于檢測(cè)和定量在生物流體中亞硝酸鹽和硝酸鹽水平的方案。例如,2,3-二氨基萘與自發(fā)形成于NO的亞硝鎓離子反應(yīng),形成熒光產(chǎn)物1H-萘并三唑。應(yīng)用2,3-二氨基萘(“DAN”),研究人員已開(kāi)發(fā)了一種快速、定量的熒光檢驗(yàn)法,可檢測(cè)10nM至10μM亞硝酸鹽,并且兼容于多孔微孔板格式。DAN是Se和亞硝酸根離子的高度選擇性光檢測(cè)和熒光檢測(cè)的試劑。DAN與亞硝酸根離子發(fā)生反應(yīng),產(chǎn)生熒光性的萘并三唑(MC Carré等,Analusis 27,835-838(1999))。表1提供了應(yīng)用DAN檢驗(yàn)的各種本發(fā)明化合物的檢測(cè)結(jié)果。
如各種定量方法所要求的、或者為了改進(jìn)結(jié)果、或者為了研究者的便利,可以先處理樣品,然后檢測(cè)硝酸鹽或亞硝酸鹽。例如,處理可包括離心、過(guò)濾或者均化樣品。如果樣品是全血,可將血液離心以除去細(xì)胞,并在血漿或者血清部分中進(jìn)行硝酸鹽或者亞硝酸鹽的檢驗(yàn)。如果樣品是組織,那么在測(cè)定硝酸鹽或亞硝酸鹽之前,可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法分散或者均化該組織。優(yōu)選地,用離心或另一種方法來(lái)除去細(xì)胞和其它殘骸,僅使用樣品流體的部分或者樣品細(xì)胞外流體部分來(lái)測(cè)定硝酸鹽或亞硝酸鹽水平。也可以將樣品保存用于以后的檢測(cè),例如冷凍尿或血漿樣品。適當(dāng)時(shí),可向樣品中加入添加劑以保存或者改善其用于硝酸鹽或亞硝酸鹽檢驗(yàn)的特征。
硝酸鹽、亞硝酸鹽或其它NO相關(guān)產(chǎn)物的“水平”通常是指樣品中或者樣品的流體部分中硝酸鹽或亞硝酸鹽的濃度(以摩爾每升、微摩爾每升或者其它合適的單位)。但是,也可以使用其它的計(jì)量單位來(lái)表示硝酸鹽或亞硝酸鹽的水平。例如,可使用絕對(duì)量(以微克、毫克、納摩爾、摩爾或者其它合適的單位),尤其是當(dāng)所述數(shù)量是指所涉及樣品的常量(例如,克、千克、毫升、升或者其它適宜的單位)??墒褂迷S多商業(yè)上可獲得的試劑盒。
表1 角叉菜膠試驗(yàn) 將角叉菜膠皮下注射至大鼠后足(爪)誘導(dǎo)牢固的炎癥和疼痛。炎性反應(yīng)開(kāi)始于角叉菜膠注射后的1-2小時(shí)并在接種后持續(xù)至少5小時(shí)。此外,與對(duì)側(cè)的后足相比,大鼠發(fā)炎的后足對(duì)有害的(痛覺(jué)過(guò)敏)或者無(wú)害的(痛覺(jué)超敏)刺激敏感??稍谶@個(gè)模型中評(píng)價(jià)化合物的抗疼痛過(guò)敏和抗炎的活性。給藥后,在給藥后的反應(yīng)的閾值或時(shí)間普遍提高表明具有止痛的功效。給藥后,足腫脹的普遍降低表明具有抗炎的功效。可能有些化合物作用于發(fā)炎足而對(duì)對(duì)側(cè)足沒(méi)有作用。
實(shí)現(xiàn)角叉菜膠足水腫實(shí)驗(yàn)的實(shí)施方案所用的材料、試劑以及方法基本上如Winter等所描述的(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1962))。每組中都選用了雄性Sprague-Dawley大鼠,因此平均體重盡可能相近(175-200g)。評(píng)價(jià)這些大鼠對(duì)有害的(足夾緊、足跖實(shí)驗(yàn))或者無(wú)害的(低溫板,von Frey細(xì)絲)刺激的反應(yīng)性。
在預(yù)防性實(shí)施方案中,在測(cè)定“角叉菜膠前”反應(yīng)后,經(jīng)足跖(subplantar)注射給藥試驗(yàn)化合物或安慰劑。在測(cè)定“角叉菜膠前”反應(yīng)后,將大鼠的左后足用毛巾包裹,這樣它的右后足伸出來(lái)。1小時(shí)后,同樣地,皮下注射100μL、1%角叉菜膠/無(wú)菌生理鹽水溶液至右后足的足跖。角叉菜膠注射3小時(shí)(以及任選地5小時(shí))后,評(píng)價(jià)大鼠對(duì)有害或無(wú)害刺激的反應(yīng)性,并且再次測(cè)量足的體積。將藥物治療組動(dòng)物的收足閾值和平均足腫脹與安慰劑治療組動(dòng)物的那些相比較,并且測(cè)定抑制疼痛和/或水腫的百分?jǐn)?shù)(Otterness和Bliven,Laboratory Models forTesting NSAIDs,in Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs,(J.Lombardino,ed.1985))。
在治療性實(shí)施方案中,測(cè)定“角叉菜膠前”反應(yīng)之后,經(jīng)足跖注射給藥100μL、1%角叉菜膠/無(wú)菌生理鹽水溶液。在注射角叉菜膠后2小時(shí),評(píng)價(jià)大鼠對(duì)有害的或無(wú)害的刺激的反應(yīng)性,并且測(cè)量足的體積。該檢測(cè)后,給藥試驗(yàn)化合物或安慰劑的足跖注射液。在角叉菜膠注射3小時(shí)和5小時(shí)(在化合物/安慰劑注射1和3小時(shí))后,評(píng)價(jià)大鼠對(duì)有害的或無(wú)害的刺激的反應(yīng)性,而且再次測(cè)量足的體積。將藥物治療組動(dòng)物的收足閾值和平均足腫脹與安慰劑治療組動(dòng)物的那些相比較,并且測(cè)定抑制疼痛和/或水腫的百分?jǐn)?shù)。
福爾馬林試驗(yàn) 皮下注射稀釋福爾馬林至大鼠的后足來(lái)誘導(dǎo)慢性疼痛。為了檢驗(yàn)預(yù)防和治療藥物的有效性,在給藥后觀測(cè)一段時(shí)間的疼痛相關(guān)行為。測(cè)量咬后足、抓后足以及縮后足行為,以確定對(duì)試驗(yàn)化合物的反應(yīng)。通常,注射福爾馬林后,可觀察到大量的咬和縮后足行為(“急性期”),隨后一段時(shí)間的無(wú)動(dòng)作(10-15分鐘,“中期”),隨后檢驗(yàn)后期的疼痛行為復(fù)發(fā)(15-60分鐘,“慢性期”)。與生理鹽水治療大鼠相比,用典型的止痛劑如嗎啡治療的大鼠表現(xiàn)更少的這些疼痛相關(guān)的行為。
大鼠的重量必須為250-300g,并且如果是未試驗(yàn)過(guò)的大鼠,使用前應(yīng)當(dāng)處理一次??捎迷囼?yàn)過(guò)的大鼠,條件是它們已有至少5天的恢復(fù),沒(méi)有以前操作的殘留影響,并且屬于這種體重范圍內(nèi)。在8:00-2:00使用個(gè)體以最小化試驗(yàn)中白天時(shí)間的影響。
在預(yù)防性實(shí)施方案中,經(jīng)足跖注射給藥試驗(yàn)化合物或安慰劑。1小時(shí)后,皮下注射給藥50μL、5%福爾馬林/無(wú)菌鹽水。然后如上所述,評(píng)價(jià)疼痛相關(guān)的行為。
在治療性實(shí)施方案中,皮下注射給藥50μL、5%福爾馬林/無(wú)菌鹽水。15分鐘后(即,“中期”之中),經(jīng)足跖注射給藥檢驗(yàn)的化合物或者安慰劑。然后如上所述,評(píng)價(jià)疼痛相關(guān)的行為。
辣椒素試驗(yàn) 皮下注射稀釋的辣椒素至大鼠后足,產(chǎn)生暫時(shí)性但是顯著性的痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)超敏以及疼痛。這種影響可通過(guò)以適當(dāng)?shù)乃幬锶缇植柯樽韯┗蛑雇磩╊A(yù)處理而減輕,而且通過(guò)評(píng)價(jià)響應(yīng)于上述有害的或無(wú)害的刺激的疼痛相關(guān)行為可定量化這種減輕的程度;用已知止痛劑預(yù)處理的大鼠表現(xiàn)為比對(duì)照更少的疼痛和痛覺(jué)超敏相關(guān)行為。也可以以這種方式評(píng)價(jià)化合物作為潛在止痛劑的功效。
使用體重為180至250克之間的雄性Lewis大鼠。將大鼠的右后足浸入載體(100%丙酮)或在載體中的化合物內(nèi)30秒,然后使其風(fēng)干30秒。為了防止動(dòng)物將化合物從足舔掉,用濕紙巾將足擦拭兩次。在應(yīng)用載體或化合物后15分鐘,將0.1mg的10μL辣椒素注射至右后足。在注射辣椒素后0.5至1小時(shí),進(jìn)行痛覺(jué)超敏的測(cè)量。
一種定量痛覺(jué)超敏的方法可測(cè)量大鼠響應(yīng)于存在的直徑增加的von Frey細(xì)絲的行為。將每只大鼠放置于在可升降篩上的小透明籠中。開(kāi)始于4.31,von Frey細(xì)絲垂直于右中部足跖后足6-8秒,力量足以產(chǎn)生輕輕的扣緊。如果演示提高了后足,那么不予考慮,原因是它改變了刺激的性質(zhì)。如果足在刺激開(kāi)始或初級(jí)階段急劇地收縮,那么記錄為陽(yáng)性的反應(yīng)。移動(dòng)被認(rèn)為是模糊的反應(yīng),因此重復(fù)演示。刺激可以連續(xù)的方式而演示。陽(yáng)性反應(yīng)需要接著立刻演示更低重量的細(xì)絲;同樣地,無(wú)反應(yīng)則需要更強(qiáng)的。演示繼續(xù)直至一系列六個(gè)連續(xù)的反應(yīng),從記錄的第一個(gè)變化計(jì)。然后試驗(yàn)下一個(gè)大鼠。這種方法是現(xiàn)有技術(shù)中用于測(cè)量痛覺(jué)超敏的標(biāo)準(zhǔn),但是也可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的可提供合適的靈敏度和重現(xiàn)性的任何其它方法來(lái)代替。
脊椎神經(jīng)結(jié)扎手術(shù) 在大鼠中可誘導(dǎo)脊神經(jīng)后根L5和L6的神經(jīng)病。Kim S.H.,和Chung J.M.,Anexperimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerveligation in the rat.Pain 50355-363(1992)。這些神經(jīng)根的緊密結(jié)扎產(chǎn)生慢性神經(jīng)性疼痛癥狀,表現(xiàn)為痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)過(guò)敏。在大鼠中可以評(píng)估潛在止痛劑對(duì)痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)過(guò)敏的功效,其方案和步驟描述于并由Yaksh.Yaksh T.等,Physiologyand Pharmacology of Neuropathic Pain,Anesthesiology Clinics of North America,Vol.14,Number 2(1997),334至352頁(yè)改編。
測(cè)量足的體積(水腫) 當(dāng)注射刺激物如CFA i.pl.導(dǎo)致與未注射的足相比足的體積增加,則可通過(guò)測(cè)量足的體積(用ml)定量化炎癥或水腫。因此,足體積的測(cè)量是可用于定量在給予炎性劑后減輕炎癥的治療能力的方法。
利用UGO Basile器官血流測(cè)定儀以ml測(cè)量足體積來(lái)進(jìn)行這種操作。起始工作包括將溶液充入儀器,然后校準(zhǔn)設(shè)備。每2至3天必須改變?nèi)芤?,進(jìn)行每次實(shí)驗(yàn)時(shí)均應(yīng)當(dāng)確定校準(zhǔn)。涉及設(shè)備操作的詳細(xì)說(shuō)明包括在手冊(cè)中,這里不予描述。
足體積測(cè)量的操作比較簡(jiǎn)單。對(duì)于每只動(dòng)物,設(shè)備應(yīng)當(dāng)首先調(diào)至零處。然后,將動(dòng)物的被刺激足放入測(cè)量?jī)x接受器,這樣上至踝的整個(gè)足都被浸入。當(dāng)足被正確地浸入并且限制活動(dòng)時(shí),壓下足踏板。這種踏板用作此刻設(shè)備測(cè)量在測(cè)量室內(nèi)(和因此足體積)的體積變化。將動(dòng)物放回其原來(lái)的籠中,然后試驗(yàn)下一個(gè)動(dòng)物。
有時(shí),測(cè)量接受器必須重新填充至最高線,因?yàn)橹貜?fù)的動(dòng)物試驗(yàn)使溶液離開(kāi)接受器到動(dòng)物的足上,從而逐漸地消耗了設(shè)備中溶液的量?,F(xiàn)在可以將設(shè)備調(diào)至零處并且可準(zhǔn)備再次使用。
一般地在炎性誘導(dǎo)之前(基線)以及發(fā)炎后幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)獲得足體積測(cè)量值??梢允褂眠@些物質(zhì),例如CFA、角叉菜膠和辣椒素,但是,這些物質(zhì)產(chǎn)生的炎癥發(fā)生于不同的時(shí)間。
LPS激發(fā) 用LPS激發(fā)可以定量iNOS誘導(dǎo)的抑制。在注射脂多糖(LPS)——一種革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的物質(zhì)之后,可以觀測(cè)到發(fā)炎、水腫以及膿血癥發(fā)生。已表明注射LPS誘導(dǎo)iNOS轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致可檢測(cè)的iNOS和NO提高。(Iuvone T等,Evidencethat inducible nitric oxide synthase is involved in LPS-mediated plasma leakage in ratskin through the activation of nuclear factor-κB,Br J Pharm 1998123 1325-1330.)。如上所述,樣品中一氧化氮的水平可通過(guò)與由化學(xué)發(fā)光、熒光、光度法分析測(cè)定的血漿硝酸鹽或亞硝酸鹽水平的相關(guān)性定量化,或者應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)中已知的、可提供合適靈敏度和重現(xiàn)性的所有方法,包括上面描述的方法定量化。
在試驗(yàn)中使用重量為150-250g的雄性Lewis大鼠。在給藥LPS之前,可將大鼠禁食最多16小時(shí)。保持可自由獲得水。與LPS一同或者單獨(dú)地給藥試驗(yàn)化合物。將化合物溶于用于口服給藥的、0.5%methycele/0.025%吐溫20或者20%encapsin的載體。對(duì)于靜脈內(nèi)用藥,將化合物溶于生理鹽水或者0.5-3%DMSO/20%encapsin中。用藥的體積為口服1-2ml、靜脈內(nèi)給藥0.3-1ml。
將在生理鹽水中的LPS(麻醉下)靜脈內(nèi)或者腹膜內(nèi)注射,劑量為0.1-10mg/kg、體積不超過(guò)1ml。針頭為26-30號(hào)。在LPS注射之后,大鼠通常表現(xiàn)為流感樣癥狀,主要包括缺乏活動(dòng)以及腹瀉。在常規(guī)的篩選實(shí)驗(yàn)中,在LPS注射1.5-6小時(shí)后處死大鼠,在麻醉下進(jìn)行肢端放血從而收集1-3ml血樣,然后將動(dòng)物以CO2實(shí)施安樂(lè)死。
下面的表2列出了根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)的本發(fā)明化合物。
表2 從以上的描述中,本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征,并且沒(méi)有離開(kāi)本發(fā)明的精神和范圍的情況下,可以對(duì)本發(fā)明作出改變和修飾,使其適于各種用途和情況。
權(quán)利要求
1.一種式II的化合物
或者其鹽、酯或前藥,其中
T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;
Z選自CR3和N;
W和W’獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O);
n、m和p獨(dú)立地為0至5的整數(shù);
q為0、1或2;
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵;
R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基;
t為0至2的整數(shù);
r為0至5的整數(shù);
L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基;
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下的結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基;和
條件是
當(dāng)Z為CR3,以及T和Y各是CR4,那么X不是N;
Z、T、Y或X的至少一個(gè)是N;和
由
部分形成的6-元環(huán)取代基不是5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶的一部分。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物,其中V是CR4。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物,其中Z是CR3且Y是N。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物,其中T是CR4。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物,其中X是N。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物,其中X是CR4。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物,其中T是N。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物,其中X是N。
9.如權(quán)利要求5所述的化合物,其中
R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);和
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物,其中
R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;并且
R5和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12,或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物,其中R7或R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物,其中W為CH2且W’為NR9,而且n、m和p各自獨(dú)立地為從0至2的整數(shù)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物,其中R9選自-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物,其中R9為-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物,其中r是2。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物,其中R11選自氫和低級(jí)烷基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物,其中R12被定義為如下的結(jié)構(gòu)式
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù)。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物,其中u和v獨(dú)立地為1或2。
19.如權(quán)利要求18所述的化合物,其中R11選自氫和甲基。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物,其中R11為氫。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物,其中p和m為1且n為0。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物,其中R14和R15為氫。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物,其中R4、R5、R6和R10為氫。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物,其中R3為甲基。
25.如權(quán)利要求24所述的化合物,其中u和v各自為1。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物,其中T為CR4且X為N。
27.一種式IV的化合物
或者其鹽、酯或前藥,其中
T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、S和O;
U為CR10或N;
V為CR4或N;
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]rN(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;
t為O至2的整數(shù);
r為0至5的整數(shù);
L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基;
R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵;
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基;
條件是
當(dāng)T是NR4時(shí),那么被鍵合在T上的R4取代基不是甲基、正丁基或者CH(O-乙基)2;
當(dāng)T和Y各自是NR4時(shí),那么X不是NR4;
當(dāng)T是N、X是S、Y是N、U是N并且R1是氫時(shí),R2不是氫、甲基、苯基、-C(O)R或者-C(S)R;
當(dāng)T是CR4、X是S、Y是CR4、U是CR10、R1是氫并且R2是氫時(shí),R10取代基不是-C(O)H、烯基或者-CH2C(O)CH3;
當(dāng)U是CR10時(shí),那么R1、R2或R4都不是OH;
當(dāng)X是NR4時(shí),那么鍵合在X上的R4取代基不是氫或者取代的苯基;
當(dāng)Y是NR4時(shí),那么被鍵合在Y上的R4取代基不是甲基、苯基或者取代的苯基;
當(dāng)Y是CR4時(shí),那么R4不是苯基或取代的苯基;并且
Z、T、Y或X的至少一個(gè)是S、O或NR4。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物,其中
T和X獨(dú)立地選自CR4和N,并且
Y選自S和O。
29.如權(quán)利要求27所述的化合物,其中
T選自S和O,并且
X和Y獨(dú)立地選自CR4和N。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物,其中Y是N。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物,其中X是N。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物,其中T是S。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物,其中V為CR4。
34.如權(quán)利要求29所述的化合物,其中
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R12)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或任選地取代的雜環(huán)烷基;
R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);和
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯和低級(jí)炔;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物,其中
R1選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12;和
R2選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12和-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物,其中R1選自氫、鹵素、低級(jí)烷基、鹵代烷基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、低級(jí)烯、低級(jí)炔、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)H、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物,其中U是N。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物,其中R1選自-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12和-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12。
39.如權(quán)利要求37所述的化合物,其中R12選自NH2和雜芳基,或者以如下結(jié)構(gòu)式定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物,其中X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基。
41.如權(quán)利要求39所述的化合物,其中R9為-[C(R14)R15]r-N(R11)R12。
42.如權(quán)利要求40所述的化合物,其中R12以如下結(jié)構(gòu)式定義
并且u和v獨(dú)立地為1或2。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物,其中R14和R15都是氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物,其中R2選自氫和低級(jí)烷基。
45.如權(quán)利要求45所述的化合物,其中R11是氫或甲基。
46.如權(quán)利要求46所述的化合物,其中R2是甲基。
47.如權(quán)利要求47所述的化合物,其中R10、R11和R4是氫,且u和v為1。
48.如權(quán)利要求48所述的化合物,其中Y和X為N,T為S,且V為CR4。
49.一種抑制iNOS二聚化的方法,其包括對(duì)個(gè)體給藥一種式II的化合物
或者其鹽、酯或前藥,其中
T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;
Z選自CR3和N;
W和W’獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O);
R3、R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵;
R5、R6、R7、R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)-N(R11)R12;或者R5和R6可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基、或任選地取代的雜環(huán)烷基;
t為0至2的整數(shù);
r為0至5的整數(shù);
L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基;
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
50.一種抑制iNOS二聚化的方法,其包括對(duì)個(gè)體給藥一種式IV的化合物
或者其鹽、酯或前藥,其中
T、X和Y獨(dú)立地選自CR4、N、NR4、S和O;
U為CR10或N;
V為CR4或N;
R1和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-(O)N(R11)R12、-P(O)[N(R11)R12]2、-SO2NHC(O)R11、-N(R11)SO2R12、-SO2N(R11)R12、-NSO2N(R11)R12、-C(O)NHSO2R11、-CH=NOR11、-OR11、-S(O)t-R11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)N(R12)R13、-N(R11)C(O)OR12、-N(R11)C(O)R12、-[C(R14)R15]r-R12、-[C(R14)R15]r-C(O)OR11、-[C(R14)R15]r-[C(O)OR11]2、-[C(R14)R15]rC(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R11)-[C(R14)R15]rR12、-[C(R14)R15]r-N(R13)-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-N(R13)S(O)t-C(O)N(R11)R12、-[C(R14)R15]r-OR11、-N(R11)-[C(R14)R15]r-R12、-N(R11)C(O)N(R13)-[C(R14)R15]r-R12、-C(O)-[C(R14)R15]r-N(R11)R12、-N(R13)C(O)-L-(R11)R12、-N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-N(R11)C(O)N(R11)-[C(R14)R15]r-L-R12、-[C(R14)R15]r-L-R12和-L-C(O)N(R11)R12;
t為0至2的整數(shù);
r為0至5的整數(shù);
L選自任選地取代的3-至7-元碳環(huán)基團(tuán)、任選地取代的3-至7-元雜環(huán)基團(tuán)、任選地取代的6-元芳基,以及任選地取代的6-元雜芳基;
R4、R10、R14、R15、R16、R17和R18獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、任選地取代的鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔;或者R14和R15可一起形成羰基、任選地取代的碳環(huán)或任選地取代的雜環(huán);或者R14和R15可一起不存在,形成另外的鍵;
R11、R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選地取代的烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、任選地取代的芳烷基、任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的雜芳烷基、任選地取代的烯、任選地取代的炔、-OR17、-S(O)tR17、-[C(R14)R15]r-C(O)OR17、-[C(R14)R15]r-N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R16)C(O)N(R17)R18、-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)OR18、-[C(R14)R15]r-R17和-[C(R14)R15]r-N(R17)C(O)R18;或者R11或R12可以由以下結(jié)構(gòu)來(lái)定義
和
其中
u和v獨(dú)立地為從0至3的整數(shù);和
X1和X2獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、低級(jí)酰氧基、任選地取代的低級(jí)烷基、任選地取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基和低級(jí)全鹵代烷基;或者X1和X2可一起形成任選地取代的芳基、任選地取代的雜芳基、任選地取代的環(huán)烷基或者任選地取代的雜環(huán)烷基。
51.一種藥物組合物,其含有如權(quán)利要求1或27所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
52.如權(quán)利要求51所述的藥物組合物,其被制成用于局部給藥的制劑。
53.一種治療在一氧化氮產(chǎn)生方面異常而導(dǎo)致的疾患的方法,其包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療上有效量的如權(quán)利要求1或27所述的化合物,該哺乳動(dòng)物具有在-氧化氮產(chǎn)生方面異常而導(dǎo)致的疾患。
54.如權(quán)利要求53所述的方法,其中所述的疾患選自神經(jīng)性疼痛、皰疹后神經(jīng)痛以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
55.一種在有此需要的個(gè)體中治療疼痛的方法,所述的方法包括對(duì)所述個(gè)體給予治療上有效量的如權(quán)利要求1或27所述的化合物。
56.如權(quán)利要求1或27所述的化合物或者組合物,其用于制造用于預(yù)防或治療通過(guò)iNOS抑制而改善的疾病或疾患的藥品。
57.一種選自實(shí)施例1至145的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作一氧化氮合成酶抑制劑的化合物和方法。本發(fā)明的某些化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式其中T、V、X和Y獨(dú)立地選自CR4和N;Z選自CR3和N;W和W’獨(dú)立地選自CH2、CR7R8、NR9、O、N(O)、S(O)q和C(O);n、m和p獨(dú)立地為從0至5的整數(shù);q為0、1或2;而且其它的取代基如這里所定義。本發(fā)明的其它化合物具有如這里所定義的結(jié)構(gòu)式。這里還公開(kāi)了藥物組合物,其含有本發(fā)明的化合物。
文檔編號(hào)C07D405/14GK101123962SQ200580040524
公開(kāi)日2008年2月13日 申請(qǐng)日期2005年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者T·C·加曼, H·朗, M·R·赫伯特, A·M·塞耶, C·A·哈西格, S·A·諾布爾, R·D·卡曾斯, H·莊, C·R·桑托斯, X·陳 申請(qǐng)人:凱利普西斯公司