專利名稱：具有抗真菌活性的n－取代－2－氨基－1,2,3,4－四氫萘類化合物或其鹽類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一類具有抗真菌活性的N-取代-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類化合物，包括這些化合物的光學(xué)異構(gòu)體或其加成鹽。
背景技術(shù)：
真菌病是常見病、多發(fā)病。近年來，深部真菌感染的發(fā)病率大幅度上升。目前臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物主要是氟康唑、酮康唑等氮唑類藥物。這類藥物的抗真菌作用機(jī)制為氮唑類藥物通過其結(jié)構(gòu)中N3或N4原子上的未用電子對(duì)與真菌C14α去甲基化酶的血紅素輔基Fe原子結(jié)合而抑制該酶活性，從而發(fā)揮抗真菌作用。但由于該酶屬于細(xì)胞色素P450超家族蛋白的成員，在人體中普遍存在細(xì)胞色素P450酶系，氮唑類藥物也可與人體內(nèi)的P450酶系的血紅素輔基Fe原子配位結(jié)合，不可避免的產(chǎn)生毒性。因此，毒性大，具有嚴(yán)重的毒副作用，尤其是肝臟的毒性有時(shí)是致命的，同時(shí)易產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重影響臨床治療，使其臨床應(yīng)用受到很大的限制，氮唑類抗真菌藥物肝毒性與該類藥物的有效基團(tuán)氮唑環(huán)有關(guān)，存在著藥效與毒性難以分離的問題。
因此，僅僅對(duì)氮唑類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，不能從根本上解決其毒性問題，必須根據(jù)靶酶的結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)研究作用于靶酶不同位點(diǎn)的具有新的結(jié)構(gòu)類型的酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以真菌C14α去甲基化酶活性腔的三維結(jié)構(gòu)為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，避開能與氮唑類藥物結(jié)合的血紅素輔基Fe原子，以活性腔中氨基酸功能殘基為藥物結(jié)合點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成具有抗真菌活性的N-取代-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類化合物或藥學(xué)上可接受的鹽類。結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；
R2表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R3表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R4表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；HX表示HCl、HBr。
本發(fā)明所述的化合物或其鹽類，各R基團(tuán)的優(yōu)選搭配為(1)R2～R4為H；R1為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(2)R1、R3、R4為H；R2為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(3)R1、R2、R4為H；R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(4)R1～R3為H；R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(5)R1為H；R2、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(6)R2為H；R1、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(7)R3為H；R1、R2、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(8)R4為H；R1、R2、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(9)R1、R2為H；R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(10)R1、R3為H；R2、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(11)R1、R4為H；R2、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(12)R2、R3為H；R1、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(13)R2、R4為H；R1、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；
(14)R3、R4為H；R1、R2為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(15)R1、R2、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基。
權(quán)利要求其優(yōu)選基團(tuán)為R1，R2，R3，R4為為CH3O，OH，NO2，NH2或F；R5為-(CH2)7CH3，-(CH2)8CH3，-(CH2)9CH3，-(CH2)10CH3，-(CH2)11CH3，對(duì)氯芐基，對(duì)溴芐基，2，4-二氯芐基。
本發(fā)明已合成并被證明具有抗真菌活性的部分N-取代-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類化合物或其鹽類的化學(xué)結(jié)構(gòu)見表1。
表1化合物結(jié)構(gòu)




本發(fā)明化合物制備方法如下1、合成路線
2、操作步驟1、制備化合物B將化合物A與伯胺、仲胺或叔胺在無水無氧條件下反應(yīng)，用三乙酰基硼氫化鈉還原得化合物B。
2、制備化合物C將化合物B與48％的氫溴酸回流得化合物C。
本發(fā)明化合物經(jīng)抗真菌實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抗真菌活性。因此可用于制備抗真菌藥物。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、N-正丁基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽的制備(表1中化合物9)將正丁胺10ml(102mmol)加到溶有5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮15g(85mmol)的300ml二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，隨后加入三乙酰基硼氫化鈉52.5g(248.3mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，混合液減壓蒸干，加入2N氫氧化鈉溶液至堿性，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，乙酸乙酯層用飽和的氯化鈉溶液洗(3×20ml)，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物溶于無水乙醚中，通入干燥的氯化氫氣體至有白色固體產(chǎn)生，過濾得白色固體21g，用甲醇/乙醚(1∶5)重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物20g。
用實(shí)施例1的制備方法可制備下列化合物(1)將氨的甲醇溶液分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物1、2、3、4。
(2)將正丁胺分別與6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物10、11、12。
(3)將正辛胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物17、18、19、20。
(4)將正壬胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物25、26、27、28。
(5)將正癸胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物33、34、35、36。
(6)將正十二胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物41、42、43、44。
(7)將正十四胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物49、50、51、52。
(8)將正十八胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物57、58、59、60。
(9)將苯胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物65、66、67、68。
(10)將芐胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物73、74、75、76。
(11)將對(duì)甲氧基苯胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物81、82、83、84。
(12)將對(duì)氯苯胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物89、90、91、92。
(13)將鄰氯苯胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物97、98、99、100。
(14)將鄰硝基苯胺分別與5-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物105、106、107、108。
(15)將正辛胺分別與5-硝基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-硝基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-硝基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-硝基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可分別合成表1中化合物113、114、115、116。
(16)將正辛胺分別與5-氟-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6-氟-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、7-氟-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或8-氟-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可合成表1中化合物121、122、123、124。
(17)將正辛胺分別與5，6-二甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮或7，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮反應(yīng)可合成表1中化合物125、126、127。
實(shí)施例2、6-正丁氨基-5，6，7，8-四氫萘-1-醇?xì)滗逅猁}的制備(表1中化合物5)取48％的氫溴酸10ml加入到1g化合物1中，加熱回流3h。減壓蒸干，甲醇/乙醚(1∶5)重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物1g。
用實(shí)施例2的制備方法可制備下列化合物由化合物2～4可分別制備化合物6～8。由化合物9～12可分別制備化合物13～16。由化合物17～20可分別制備化合物21～24。由化合物25～28可分別制備化合物29～32。由化合物33～36可分別制備化合物37～40。由化合物41～44可分別制備化合物45～48。由化合物49～52可分別制備化合物53～56。由化合物57～60可分別制備化合物61～64。由化合物65～68可分別制備化合物69～72。由化合物73～76可分別制備化合物77～80。由化合物81～84可分別制備化合物85～88。由化合物89～92可分別制備化合物93～96。由化合物97～100可分別制備化合物101～104。由化合物105～108可分別制備化合物109～112。由化合物125～127可分別制備化合物128～130。
實(shí)施例3、N-正辛基-5-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-胺鹽酸鹽的制備(表1中化合物117)將2g化合物113溶于乙醇中，加入5％Pd/C 0.2g，常壓下氫化24h，TLC檢查反應(yīng)完成后，過濾，濾液濃縮，用硅膠柱柱層析，得0.9g化合物117。
用實(shí)施例3的制備方法可制備下列化合物由化合物114～116可分別制備化合物118～120。
抑菌試驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)菌株本實(shí)驗(yàn)采用7種常見的深部及淺表致病真菌為測(cè)試菌。它們分別是白念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、新型隱球菌、紅色毛癬菌、緊密著色霉菌、煙曲霉菌(由上海長(zhǎng)征醫(yī)院真菌庫(kù)提供)。
2、菌液制備球菌在YEPD液體培養(yǎng)基35℃培養(yǎng)16小時(shí)，活化兩次，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)，以RPMI 1640液體培養(yǎng)基調(diào)整至1×103～1×105個(gè)/ml；絲菌接種至SDA斜面，35℃，培養(yǎng)一周，活化兩次，使菌落覆蓋SDA斜面，加適量RPMI 1640培養(yǎng)液，用吸管吹打菌落，使孢子游離于RPMI 1640培養(yǎng)液中，然后經(jīng)四層無菌紗布過濾。培養(yǎng)液經(jīng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)后，加RPMI 1640培養(yǎng)液調(diào)整孢子濃度至1×103～1×105個(gè)/ml。
3、藥液制備受試藥物分別用DMSO配成6.4mg/ml。
4、培養(yǎng)及檢測(cè)念珠菌屬真菌培養(yǎng)24小時(shí)測(cè)定結(jié)果。用酶標(biāo)分析儀于620nm測(cè)各孔OD值，與陽(yáng)性對(duì)照孔比，以O(shè)D值下降80％以上的最低濃度孔中的濃度為MIC80。
抗真菌活性見表2。
表2 化合物抗真菌活性(MIC80μg/ml)



由此可見，本發(fā)明化合物具有抗真菌活性，尤其是化合物25、26、27、28、30、33、35、36、38、113、115、116、117、119、122、128、129具有較強(qiáng)的抗真菌活性。
本發(fā)明N-取代-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類化合物是一類全新結(jié)構(gòu)的具有抗真菌活性的化合物，本發(fā)明為深入研究和開發(fā)新的抗真菌藥物開辟了新的途徑。
權(quán)利要求
1.具有抗真菌活性的N-取代-2-氨基-1，2，3，4-四氫萘類化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽，結(jié)構(gòu)通式如下 式中R1表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R2表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R3表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R4表示H、OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；HX表示HCl、HBr。
2.按權(quán)利要求1所述的化合物或其加成鹽，其特征在于各R基團(tuán)作如下搭配(1)R2～R4為H；R1為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(2)R1、R3、R4為H；R2為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(3)R1、R2、R4為H；R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(4)R1～R3為H；R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(5)R1為H；R2、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(6)R2為H；R1、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(7)R3為H；R1、R2、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(8)R4為H；R1、R2、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(9)R1、R2為H；R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(10)R1、R3為H；R2、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(11)R1、R4為H；R2、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(12)R2、R3為H；R1、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(13)R2、R4為H；R1、R3為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(14)R3、R4為H；R1、R2為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基；(15)R1、R2、R3、R4為OH、CH3O、NO2、NH2或F；R5、R6表示H、C1～C20的直鏈或支鏈烷基、C1～C20的直鏈或支鏈烯基、芐基或芳環(huán)上取代芐基。
3.按權(quán)利要求1所述的化合物或其加成鹽，其特征在于各R基團(tuán)作如下搭配
。
4.權(quán)利要求1或2或3所述的化合物或其加成鹽在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是具有抗真菌活性的一類新型N－取代－2－氨基－1，2，3，4－四氫萘類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，它們對(duì)深、淺部真菌具有廣譜抗真菌活性，因此可用于制備抗真菌藥物。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如上式式中R
文檔編號(hào)C07C217/00GK1817851SQ20061002474
公開日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者周有駿, 姚斌, 朱駒, 呂加國(guó), 蔣慶鋒 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)