專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)20－羥基－16α－溴代－甾體化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物、它們的合成方法及用途。20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物在堿性條件下水解脫除乙?；玫?0-羥基-16α-溴代-甾體化合物；這類(lèi)化合物在堿性條件下發(fā)生碎裂反應(yīng)可以得到雄甾-16-烯-3β-醇，是合成豬外激素雄甾-16-烯-3-酮和雄甾-16-烯-3α-醇等甾體藥物的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
公豬的尿液中含有雄甾-16-烯-3-酮(1)和雄甾-16-烯-3α-醇(2)，它們是已知的兩種豬外激素，可以誘導(dǎo)母豬的性行為，縮短發(fā)情周期，并可在人工授精時(shí)用于檢測(cè)豬的配種反應(yīng)，提高受胎率，在國(guó)外養(yǎng)豬業(yè)中已經(jīng)有比較廣泛的應(yīng)用(中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1991，22，367)。
這兩個(gè)化合物一般以表雄酮(3)為原料合成關(guān)鍵中間體雄甾-16-烯-3β-醇(4a)，然后再經(jīng)過(guò)氧化或反轉(zhuǎn)3-位羥基得到。目前比較常用的合成路線如下所示(Tetrahedron Lett.，1962，26，1261；藥學(xué)學(xué)報(bào)，1982，17，696) 表雄酮3在工業(yè)上是以劍麻皂甙元(tigogenin)為原料降解得到的，即在高壓釜中皂甙元和乙酸酐加熱到200℃裂解成假甾體皂甙元，再經(jīng)鉻酐氧化以及消除反應(yīng)和重排反應(yīng)制備(J.Am.Chem.Soc.，1940，62，3350；J.Org.Chem.，1956，21，520)，生產(chǎn)過(guò)程中污染十分嚴(yán)重 a，Ac2O，200℃；b，CrO3；c，NaOAc；d，NH2OH；e，POCl3，Py；f，K2CO3，MeOH。
田偉生小組發(fā)展了用雙氧水降解甾體皂甙元成為孕甾醇、甾體內(nèi)酯、孕甾酮和雄甾醇的方法(中國(guó)專(zhuān)利，ZL 96116304.6；中國(guó)專(zhuān)利，ZL 00127974.2；中國(guó)專(zhuān)利，ZL 01113196.9；中國(guó)專(zhuān)利，ZL 03141641.1)，新的降解方法不僅消除了經(jīng)典降解方法中存在的重金屬鉻的環(huán)境污染問(wèn)題，同時(shí)還提高了甾體皂甙元的利用度和降解產(chǎn)物的收率。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了孕甾-3，16，20-三醇的區(qū)域選擇性乙?；宕磻?yīng)(中國(guó)專(zhuān)利，ZL 200610024097.5)，得到20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物5a 文獻(xiàn)報(bào)道，甾體-20-羥基-16-磺酸酯可以發(fā)生異裂重排得到雄甾-16-烯-3β-醇，但是產(chǎn)物復(fù)雜，雄甾-16-烯-3β-醇的收率較低(J.Org.Chem.，1970，35，561) Ts是對(duì)甲苯磺?；?，Ms是甲磺?；景l(fā)明以化合物5a及其類(lèi)似物為原料，順利得到了一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物，然后在堿性條件下發(fā)生碎裂反應(yīng)可以得到3β-羥基-甾體-16-烯(化合物4a及其類(lèi)似物)。以化合物4a為原料，參考文獻(xiàn)的方法，就可以合成豬外激素化合物1和化合物2。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供合成上述甾體化合物的方法。
本發(fā)明的目的還提供一種上述甾體化合物的用途，這些化合物是合成豬外激素及其類(lèi)似物的重要中間體。
本發(fā)明所述的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物的結(jié)構(gòu)如下 代表朝上或者朝下；R1為OH、OAc、OMOM、OBn或者OTBDPS；R2為H、OH、Cl、Br或者R2與R3成5，6-雙鍵；R3為H、OH、Cl、OAc或者Br；R4為H、OH、OAc或者OMOM；其中，Ac是乙?；琓BDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基。
本發(fā)明所述的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物通過(guò)如下方法合成在極性溶劑中，20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物5與堿在室溫到回流溫度下反應(yīng)0.5-50小時(shí)，得到20-羥基-16α-溴代甾體化合物6；化合物5與堿的摩爾比為1∶0.01～20；所述的極性溶劑是醇類(lèi)溶劑、丙酮、水、四氫呋喃(THF)、二氧六環(huán)、乙腈、DMSO、乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、異丙醇、或者它們組成的混合溶劑；所述的堿為L(zhǎng)iOH、NaOH、KOH、MeONa、EtONa、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3或KHCO3。
本發(fā)明所述的20-羥基-16α-溴代-甾體化合物可以用來(lái)合成豬外激素的關(guān)鍵中間體雄甾-16-烯-3β-醇及其類(lèi)似物20-羥基-16α-溴代甾體化合物6或其溶解在有機(jī)溶劑中的溶液，在-78℃到回流溫度下加入到有機(jī)溶劑與強(qiáng)堿的混合物中，反應(yīng)0.2-24小時(shí)，得到雄甾-16-烯-3β-醇4；化合物4與強(qiáng)堿的摩爾比為1∶0.5～50；所述的有機(jī)溶劑是醇類(lèi)溶劑、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DME)、二甲基亞砜(DMSO)或者它們的混合物；所述的強(qiáng)堿為氫化鉀(KH)、氫化鈉(NaH)、氨基鈉(NaNH2)、氨基鋰(LiNH2)、六甲基二硅基氨基鉀(KHMDS)、六甲基二硅基氨基鈉(NaHMDS)、六甲基二硅基氨基鋰(LiHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)、甲基鋰(MeLi)、正丁基鋰(n-BuLi)、仲丁基鋰(s-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)、甲醇鈉(MeONa)、乙醇鈉(EtONa)或者叔丁醇鉀(t-BuOK)。
上述反應(yīng)中所述的醇類(lèi)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇(t-BuOH)、二甘醇、丙三醇或者它們的混合物；所述的化合物4～6的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中 、R1～R4的定義如前所述，Ac是乙酰基。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.以甾體皂甙元為基本原料，通過(guò)降解、溴代、脫除乙?；退榱逊磻?yīng)得到了合成豬外激素的關(guān)鍵中間體雄甾-16-烯-3β-醇。這種合成策略利用了甾體皂甙元新的降解方法，避免了鉻酐降解的污染嚴(yán)重的問(wèn)題。
2.本發(fā)明合成雄甾-16-烯-3β-醇的方法操作簡(jiǎn)便、試劑價(jià)格低廉、產(chǎn)物收率高。
具體實(shí)施方法通過(guò)以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的化合物5a、5d、5e、5g、5h參照文獻(xiàn)的方法合成(中國(guó)專(zhuān)利，ZL200610024097.5)；以化合物4a為原料，參照文獻(xiàn)的方法可以合成豬外激素雄甾-16-烯-3-酮和雄甾-16-烯-3α-醇(Tetrahedron Lett.，1962，26，1261；藥學(xué)學(xué)報(bào)，1982，17，696)。
實(shí)施例1化合物6a的合成 稱(chēng)取500mg化合物5a溶于適量MeOH，加入429mg(3eq.)K2CO3進(jìn)行水解反應(yīng)，43℃反應(yīng)10小時(shí)。濃縮近干，乙酸乙酯收集殘留物，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，靜置30min，過(guò)濾，旋蒸乙酸乙酯，柱層析分得178mg化合物6a(89.2％)。
化合物6a，mp 168℃，[α]25D+9.2(c 0.765，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ0.63(s，3H，18-H)，0.85(s，3H，19-H)，3.33(m，1H，3-H)3.74(m，1H，20-H)，4.42(m，1H，16-H)；IR ν3415，2921，2847，1442，1372，1041cm-1；元素分析計(jì)算值C25H39O4BrC 63.15，H 8.83；實(shí)測(cè)值C 63.36，H 8.47.
實(shí)施例2化合物6d的合成 稱(chēng)取500mg化合物5d溶于10mL EtOH/THF(1∶1)，加入22mg(1.0eq.)LiOH進(jìn)行水解反應(yīng)，回流至原料消失。旋干，柱層析分得345mg化合物6d(89.9％)。
化合物6d，1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ0.86(s，3H，19-Me)，1.02(s，3H，18-Me)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H，21-Me)，3.24(dd，J＝11.1，4.7Hz，1H，12-H)，3.50(m，1H，3-H)，4.38(m，1H，20-H)，4.57(m，1H，16-H)；IRν3421，1442，1372，1041cm-1；元素分析計(jì)算值C21H35BrO3C 60.72，H 8.49；實(shí)測(cè)值C 59.96，H 8.68.
實(shí)施例3化合物6e的合成 稱(chēng)取500mg化合物5e溶于8mL MeOH，加入255mg(1.0eq.)Cs2CO3進(jìn)行水解反應(yīng)，室溫反應(yīng)至原料消失。濃縮近干，乙酸乙酯收集殘留物，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，靜置30min，過(guò)濾，旋蒸乙酸乙酯，柱層析分得298mg化合物6e(68.6％)。
化合物6e，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.75(s，3H)，0.82(s，3H)，1.35(d，J＝5.2Hz，3H)，3.53(m，1H)，3.84(m，1H)，4.54(m，1H)，4.81(m，1H)；元素分析計(jì)算值C21H33Br3O2C 45.27，H 5.97；實(shí)測(cè)值C 45.02，H 5.63.
實(shí)施例4化合物6g的合成 稱(chēng)取500mg化合物5g溶于8mL MeOH，加入4mg(0.1eq.)MeONa進(jìn)行水解反應(yīng)，回流5小時(shí)。濃縮近干，乙酸乙酯收集殘留物，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，靜置30min，過(guò)濾，旋蒸乙酸乙酯，柱層析分得445mg化合物6g(94.9％)。
化合物6g，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.79(s，3H)，1.05(s，3H)，1.07(d，J＝6.3Hz，3H)，3.51(m，1H)，3.82(m，1H)，4.58(m，1H)，5.37(d，J＝4.8Hz，1H)；MS m/z(％)636(89)，634(91).
實(shí)施例5化合物6h的合成 稱(chēng)取500mg化合物5h溶于8mL MeOH，加入381mg(3eq.)K2CO3進(jìn)行水解反應(yīng)，回流5小時(shí)。濃縮近干，乙酸乙酯收集殘留物，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，靜置30min，過(guò)濾，旋蒸乙酸乙酯，柱層析分得371mg化合物6h(80.4％)。
化合物6h，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.68(s，3H)，0.89(s，3H)，1.35(d，J＝5.2Hz，3H)，3.37(s，3H，3-OCH2OCH3)，3.38(s，3H，12-OCH2OCH3)，3.49(m，1H，3-H)，3.55(m，1H，12-H)，4.29(m，1H，16-H)，4.68(s，2H，3-OCH2OCH3)，4.80，4.62(AB，2H，JAB＝6.9Hz，12-OCH2OCH3)，4.87(m，1H，20-H)；MS m/z(％)502(91)，504(92)；元素分析計(jì)算值C25H43BrO5C 59.63，H 8.61；實(shí)測(cè)值C 59.71，H 8.42.
實(shí)施例6化合物4a的合成條件一 576mg(5.14mmol，10eq.)t-BuOK加入3ml DMSO中，加熱至80℃后，將溶于2ml DMSO的210mg 6a滴入反應(yīng)體系中。升溫至125℃反應(yīng)2h，原料消失，反應(yīng)良好。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物柱層析分離，得產(chǎn)物4a 128mg(88.5％)和4ab 15mg(9.0％)。
條件二
200mg 6a和281mg(5eq.)t-BuOK在t-BuOH中回流7h，原料消失。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物柱層析分離，得產(chǎn)物4a 65mg(47.2％)和4ac 76mg(47.6％)。
化合物4a，mp 127℃；[α]25D+13.3(c 1.30，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.83(d，J＝3.9Hz，1H，16-H)，5.69(br s，1H，17-H)，3.66-3.54(m，1H，3-H)，0.84(s，3H，18-H)，0.75(s，3H，19-H)；13C-NMR(CDCl3，80MHz)δ144.19；129.51；71.52；56.33；55.42；45.80；45.31；38.44；37.08；36.17；36.00；34.34；32.36；32.248；31.74；28.93；21.45；17.31；12.57；IRν3346，3040，2938，2844 cm-1.
化合物4ab，1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ5.92(d，J＝1.8Hz，1H，16-H)，5.80(brs，1H，17-H)，3.74-3.63(m，1H，3-H)，2.03(s，3H，OAc)，0.96(s，3H，18-H)，0.93(s，3H，19-H)；MS m/z(％)316(78).
化合物4ac，mp 195-196℃；[α]25D+19.6(c 1.39，CHCl3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.10-5.16(m，1H，16-H)，4.49-4.54(m，1H，17-H)，3.55-3.63(m，1H，3-H)，0.86(s，3H，19-H)，1.37(d，3H，21-H)，1.17(s，3H，18-H)；13C-NMR(CDCl3，80MHz)δ83.47；76.50；71.28；57.06；56.28；54.55；45.05；40.68；40.09；38.35；37.22；35.80；35.13；34.83；32.75；31.67；28.84；23.33；21.59；16.13；12.56；IRν3444，2925，2848cm-1；元素分析計(jì)算值C21H34O2C 79.19，H 10.76；實(shí)測(cè)值C 78.79，H 10.34.
實(shí)施例7化合物4d的合成 將200mg 6d溶于2ml THF，-78℃滴加5eq.LDA(1Min THF)，升至室溫反應(yīng)2h，原料消失。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物柱層析分離，得產(chǎn)物4d 112mg(79.9％)。
化合物4d，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.89 and 5.73(2H，16-H and 17-H)，3.50(m，1H，3-H)，3.42(m，1H，12-H)，1.02(s，3H，18-Me)，0.86(s，3H，19-Me)；元素分析計(jì)算值C19H30O2C 78.57，H 10.41；實(shí)測(cè)值C 78.42，H 10.74.
實(shí)施例8化合物4g的合成 353mg(10eq.)t-BuOK加入2ml DMSO中，加熱至80℃后，將溶于2mlDMSO的200mg 6g滴入反應(yīng)體系中。升溫至125℃反應(yīng)2h，原料消失。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物柱層析分離，得產(chǎn)物4g 120mg(74.6％)。
化合物4g，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.75 and 5.61(2H，16-H and 17-H)，5.37(d，J＝4.8Hz，1H)，3.51(m，1H)，1.04(s，3H)，0.80(s，3H)；MS m/z(％)510(85).
實(shí)施例9化合物4h的合成 將200mg 6h溶于2ml THF，-78℃滴加1eq.t-BuLi(1Min THF)，升至室溫反應(yīng)2h，原料消失。加水淬滅，乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物柱層析分離，得產(chǎn)物4h 109mg(72.4％)。
化合物4h，1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ5.75 and 5.61(2H，16-H and 17-H)，4.81-4.62(m，4H，OCH2OCH3)，3.57(m，1H，12-H)，3.49(m，1H，3-H)，3.37 and 3.38(each s，3H，OCH2OCH3)，0.89(s，3H)，0.68(s，3H)；MS m/z(％)378(95).
權(quán)利要求
1.一類(lèi)20-羥基-16α-溴代-甾體化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu) 代表朝上或者朝下；R1為OH、OAc、OMOM、OBn或者OTBDPS；R2為H、OH、Cl、Br或者R2與R3成5，6-雙鍵；R3為H、OH、Cl、OAc或者Br；R4為H、OH、OAc或者OMOM；其中，Ac是乙酰基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基，MOM是甲氧亞甲基，Bn是芐基。
2.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的合成方法，其特征是通過(guò)下述方法合成在極性溶劑中，20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物與堿在室溫到回流溫度下反應(yīng)0.5-50小時(shí)，得到20-羥基-16α-溴代甾體化合物；20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物與堿的摩爾比為1∶0.01～20；所述的20-羥基乙酸酯-16α-溴代甾體化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中、R1～R4的定義如權(quán)利要求1所述，Ac是乙?；?。
3.一種如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的極性溶劑是醇類(lèi)溶劑、丙酮、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、或者它們組成的混合溶劑。
4.一種如權(quán)利要求2所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的堿為L(zhǎng)iOH、NaOH、KOH、MeONa、EtONa、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3或KHCO3。
5.一種如權(quán)利要求3所述的甾體化合物的合成方法，其特征是所述的醇類(lèi)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二甘醇、丙三醇或者它們的混合物。
6.一種如權(quán)利要求1所述的甾體化合物的用途，其特征是通過(guò)下述方法合成豬外激素的關(guān)鍵中間體雄甾-16-烯-3β-醇及其類(lèi)似物，所述的雄甾-16-烯-3β-醇的結(jié)構(gòu)式如下所示 其中、R1～R4的定義如權(quán)利要求1所述。
7.如權(quán)利要求5所述的甾體化合物的用途，其特征是通過(guò)下述方法合成所述的雄甾-16-烯-3β-醇及其類(lèi)似物，將權(quán)利要求1所述的20-羥基-16α-溴代甾體化合物或其溶解在有機(jī)溶劑中的溶液，在-78℃到回流溫度下加入到有機(jī)溶劑與強(qiáng)堿的混合物中，反應(yīng)0.2-24小時(shí)，得到雄甾-16-烯-3β-醇；所述的20-羥基-16α-溴代甾體化合物與強(qiáng)堿的摩爾比為1∶0.5～50。
8.一種如權(quán)利要求6所述的甾體化合物的用途，其特征是所述的有機(jī)溶劑是醇類(lèi)溶劑、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或者它們的混合物。
9.一種如權(quán)利要求6所述的甾體化合物的用途，其特征是所述的強(qiáng)堿為氫化鉀、氫化鈉、氨基鈉、氨基鋰、六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉、六甲基二硅基氨基鋰、二異丙基氨基鋰、甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲醇鈉、乙醇鈉或者叔丁醇鉀。
10.一種如權(quán)利要求5所述的甾體化合物的用途，其特征是所述的醇類(lèi)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二甘醇、丙三醇或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)結(jié)構(gòu)新穎的20－羥基－16α－溴代－甾體化合物、合成方法(a，?；乃?及用途(b，碎裂重排)，采用20－羥基乙酸酯－16α－溴代甾體化合物為原料獲得20－羥基－16α－溴代－甾體化合物，它們經(jīng)過(guò)碎裂重排得到的雄甾－16－烯－3β－醇是合成豬外激素雄甾－16－烯－3－酮和雄甾－16－烯－3α－醇的關(guān)鍵中間體，進(jìn)而就可以合成這兩個(gè)豬外激素。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)便、試劑價(jià)格低廉、產(chǎn)物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，這種方法實(shí)現(xiàn)了甾體皂甙元的降解產(chǎn)物——孕甾醇的進(jìn)一步有效利用。
文檔編號(hào)C07J1/00GK1962680SQ20061011896
公開(kāi)日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者田偉生, 周南琰, 許啟海, 林靜容, 李伯玉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所, 上海師范大學(xué)