專利名稱：：可抑制細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子的吡咯啉衍生物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抑制細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF)活性的吡咯啉-2-酮衍生物，其制備方法以及它們作為藥物活性成分的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腫瘤壞死因子(TNFot)是由單核噬細(xì)胞在應(yīng)答免疫刺激時(shí)釋放出的主要細(xì)胞素。對(duì)動(dòng)物和人施用TNFa可引起炎癥、發(fā)熱、心血管功能異常、出血、凝血和一系列與急性感染及休克狀態(tài)相類似的急性反應(yīng)。動(dòng)物體內(nèi)或人體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的或者不受控制的TNFa常提示患有如下疾病1、內(nèi)毒素血癥和/或中毒休克綜合癥[Traceyetal.,Nature330,662-41987;Hinshawetal.，CircShock30,279-92(1990)];2、惡病質(zhì)[Dezubeetal"Laucet，335(8690),662(1990))];3、成人呼吸緊張綜合癥(ARDS)[Millaretal.，Laucet2(8665),712-714(1989)]。TNFa也在包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的骨吸收類疾癥中起重要作用[Betolinnietal.，Nature319，516-8(1986)]。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均證明TNFa可通過(guò)刺激破骨細(xì)胞(Osteoclast)的生成和激活來(lái)刺激骨再吸收，并抑制骨的生成。至今，與TNFa關(guān)系最明顯的疾病是腫瘤和宿主組織釋放TNFa與惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥[Calci.TissueInt.(US)46(Supp1.)，S3-10(1990)]。在骨髓移植病人身上，免疫反應(yīng)與病人血清TNFct濃度增加緊密相關(guān)[Holleretal.，Blood，75(4)，1011-1016(1990)]。致死性超急性神經(jīng)性綜合癥腦千型瘧疾也與血液中TNFa水平高有關(guān)，該病是瘧疾類疾病中最危險(xiǎn)的一種。病發(fā)時(shí)，血清TNFoc水平與病情直接相關(guān)，并?？稍诩毙辕懠舶l(fā)作病人身上發(fā)生[Grauetal"N.Engl.J.Med.320(24)，1586-91(1989)]。TNFa在慢性肺炎中亦起著重要作用。肺中含硅微粒的貯存可引起硅肺。硅肺是由肺組織的纖維化反應(yīng)而引起的進(jìn)行性呼吸衰竭癥。在動(dòng)物病理模型中，TNFa的抗體可完全阻斷硅塵引起的小鼠肺纖維化過(guò)程[Pignetetal.,Nature，344:245-7(1990)]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明在硅塵或石棉灰引起的肺纖維化的動(dòng)物血清中TNFa異常高[Bissonnetteetal.，Inflammation13(3),329-339(1989)]。病理研究揭示肺結(jié)節(jié)病人肺組織中的TNFa水平也比平常人要高得多[Baughmanetal.，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990)]。提示TNFa抑制劑在慢性肺病和肺損傷的治療上有重大意義。在再灌注損傷病人(ReperfiisionInjury)中引起炎癥的原因也可能由于病人體內(nèi)TNFa水平異常，并且TNFa被認(rèn)為是引起缺血所導(dǎo)致的組織損傷的罪魁禍?zhǔn)譡Uadderetal.，PNAS87，2643-6(1990)]。此外，實(shí)驗(yàn)證明TNFa可啟動(dòng)包括HIV-1在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制[Duhetal.，Proc.Nat.Acad.Sci.,86,5974-8(1989)]。HIV進(jìn)入T-細(xì)胞前需激活T-細(xì)胞，并且一旦被激活的T-細(xì)胞被HIV病毒感染，這些T-細(xì)胞必須繼續(xù)保持在激活狀態(tài)才能使HIV病毒基因順利表達(dá)和/或讓HIV病毒順利復(fù)制。而細(xì)胞素，特別是TNFoc，在T-細(xì)胞調(diào)控的HIV蛋白表達(dá)過(guò)程中或病毒復(fù)制過(guò)程中起著重要作用。因此，抑制TNFoc的生成便可能抑制HIV病毒在T-細(xì)胞中的復(fù)制。[Polletal.，Proc.Nat.Acad.Sci"87,782-5(1990);Montoetal.，Blood79,2670(1990);Polletal.,AIDSRes,HumanRetrovirus，191-197(1992)]。cAMP可調(diào)節(jié)很多類細(xì)胞功能，比如炎癥反應(yīng)，包括哮喘、發(fā)炎[LomeandCheng,Drugsofthefiitune,17(9)，799-807,1992]。發(fā)炎時(shí)白細(xì)胞的cAMP濃度的升高抑制了白細(xì)胞的激活，隨后釋放出炎癥調(diào)控因子，包括TNFa，而加劇病人體內(nèi)炎癥。因此，抑制TNFa的釋放可緩解包括哮喘在內(nèi)的炎癥類疾病。最近，于巖巖等發(fā)現(xiàn)TNFa在病毒性肝炎病人的肝壞死進(jìn)程中起著重要作用[于巖巖等,中華內(nèi)科雜志1996，35:28-31]，提示TNFa抑制劑在慢性肝病和肝損傷的治療中有重大意義。李應(yīng)續(xù)等發(fā)現(xiàn)慢性肝病患者外周血單核細(xì)胞合成和分泌腫瘤壞死因子的水平明顯增高，且誘導(dǎo)其它細(xì)胞因子(比如Il-lp，11-6和11-8)的分泌，并共同參與肝細(xì)胞的損傷過(guò)程[齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，22(10):1119-1120，2001]。他們的結(jié)果與Yoshioka等[Hepatology，1989，10:769-777]和王新等[中華傳染病雜志，1997，15(2):85-88]的研究結(jié)論符合。他們進(jìn)而發(fā)現(xiàn)小分子TNFa抑制劑反應(yīng)?？娠@著地抑制肝炎病人外周血單核細(xì)胞分泌TNFot,從而為TNFa抑制劑用于治療肝炎、肝硬化及肝癌奠定了分子病理學(xué)基礎(chǔ)。TNFa通過(guò)促使炎癥性細(xì)胞因子的合成與釋放[AbboudH.E.KidneyInt.1993;43:252-267]，促使細(xì)胞粘附分子的表達(dá)[EgidoJ.etal,KidneyInt.1993;43(suppl39):59-64]，及刺激前列腺素G2(PGE2)和血小板活化因子(PAF)的合成和釋放[CammusiG.etal.,KidneyInt.,43(suppl39):32-36]，使炎癥細(xì)胞聚集與粘附，微血管擴(kuò)張與通透性增強(qiáng)，誘發(fā)發(fā)熱，循環(huán)中性粒細(xì)胞增加及血液動(dòng)力學(xué)改變等炎性反應(yīng)，從而引起腎細(xì)胞的損傷。很多研究提示TNFa在腎炎的發(fā)病及惡化中起著重要的作用。TNFa通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，免疫性刺激T淋巴細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的分化及增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)的細(xì)胞毒性作用，從而參與了免疫功能的調(diào)節(jié)。因而，降低病人體內(nèi)TNFa水平和/或增加其cAMP水平是一個(gè)有效的策略來(lái)治療很多炎癥性、感染性、免疫性或惡性腫瘤類疾病，包括但不限于敗血癥性休克(SepsisShock)、內(nèi)毒素休克、血液動(dòng)力性休克(HemodynamicShock)、膿毒癥(SepsisSyndrom)、后局部缺血再灌注損傷(PostIschemicReperfiisionInjury)、癥疾(Malaria)、分支桿菌感染(MycobacterialInfection)、腦膜炎(Meningitis)、銀屑病(Psoriasis)、充血性心臟衰竭(CongestiveHeartFailure)、纖維化疾病(Fibroticdisease)、惡病質(zhì)(Cachexia)、移植免疫排斥、癌癥、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的機(jī)會(huì)致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、肝炎、腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis)等。近年來(lái)，TNFa抗體在臨床治療關(guān)節(jié)炎取得了突破性的進(jìn)展，TNFoc抗體已成為關(guān)節(jié)炎治療方案中不可缺少的主藥。然而，抗體藥物具有藥價(jià)高、生產(chǎn)難、具有免疫毒性等缺點(diǎn)。因此，低毒、高效的小分子TNFa抑制劑的研制具有極大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
發(fā)明內(nèi)容備方法以及它們作為細(xì)胞釋放TNFa的抑制劑類藥物活性成分的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)(II)其中A、B分別表示CH2、CO、SO、S02;D表示S、NH、NCL6烴基；R'表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、Cm徑基、OH、OC卜4烴基、N02、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(Cl4徑基)、N(Cm徑基)2;R2表示F、CF3、H、Cl4徑基；r3表示F、Cl、H、C卜4烴基、OH、CH(OH)d-4烴基、OC!-4烴基、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(dv烴基)、N(dV烴基)2、C(O)OCM烴基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烴基)、C(O)N(dV烴基)2、C(O)NHOH、C(0)NH(OC卜4烴基)、C(0)CM烴基、S(0)CM烴基、S02CM烴基、S02NHCM烴基、NHS02Cm徑基、02CCl4徑基、NHC(0)C"4烴基、CN、CH=NOH、CH-N(OCi.4烴基)、C(Cm徑基"NOH、C(C!v烴基)-N(OCM烴基)、CH=NCN、CH-NC(O)Cw烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(-NH)NH(Cl4徑基)、C(Cw烴基)-NCN、C(C!-4烴基)-NC(0)CM烴基、C(Cw烴基)-C(CN)2、C(CL4烴基)-chn02。R4表示H、Q-8烴基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、1-4個(gè)相同或不同的F、CF3、CN、Cl、Cw烴基、OH、OCm徑基、NHC(O)Cm烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(Cm烴基)2、C(O)OCm烴基、OOCCM烴基、C(0)NH2、C(0)NH(Cu4烴基)、C(0)N(C"烴基)2、C(O)Cm徑基、S(0)C"烴基、S02CM烴基、02CCM烴基、E、W-(CH2)必；E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4;本發(fā)明中Ar、E表示芳香環(huán)時(shí)可為苯基、萘環(huán)、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃或式(III)、式(IV)、式(V)，其中X表示O、S。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(III)(IV)(V)(VI)本發(fā)明中Ar、E表示烴環(huán)時(shí)可為環(huán)戊環(huán)、環(huán)己環(huán)、式(VI)的雜環(huán)，其中G表示O、S、-NR6，Y表示l,2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基和CH20CH2、CH2SCH2或CH2NR卩CH2等含雜原子端亞基，其中RS和R卩分別表示H、Cl4徑基。本發(fā)明所述的cl4烴基可為直鏈或支鏈的烴基，并可被F、CN、OH、COOH、C(0)NH2、nhc(o)r8、nr8r9、nhc(0)nh2、nhc(nh)nh2、or8、sr9，其中r8、r9分別表示H、Cm徑基。本發(fā)明所述的Cu4烴基、Cl6徑基、CL8烴基可為直鏈或支鏈的烴基，并可被F、CN、OH、COOH、C(0)NH2、NHC(O)R8、NR8R9、NHC(0)NH2、NHC(NH)NH2、OR8、SR9，其中R8、R9分別表示H、Cl4徑基。本發(fā)明對(duì)在式(i)或式(n)中的化合物進(jìn)行了抑制脂多糖(LPs)刺激后人外周血液中的PBMCs釋放細(xì)胞因子TNFa的研究。部分測(cè)試結(jié)果列于表l，其中大部分己測(cè)化合物活性高于已廣泛應(yīng)用于臨床的酞胺哌啶酮(Thalidomide)。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是m表示1-4自然數(shù)的那些化合物，特別是其中m表示l、2、3的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(H)中的化合物是1、n分別表示0-3自然數(shù)的那些化合物，特別是其中l(wèi)、n分別表示0、1、2的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是R1表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2的那些化合物，特別是其中R1表示H、F、NH2的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是R2表示H、F、CH3的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是R3表示H、F、OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、C(0)CH3、C(0)CH2CH3、C(0)CH2CH2CH3、C(0)CH(CH3)2、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、S(0)CH3、S(0)CH2CH3、S02CH3、S02CH2CH3、C(0)NH2、C(0)NHCH3、C(0)NHCH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)N(CH3)2、C(0)NHOH、C(0)NH(OMe)、C(0)NH(OEt)、CN、CH=NOH、CH-NOMe、CH=NOEt、CH=NCN、CH=NC(0)Me、CH=NC(0)Et、C(Me)=NOH、C(Me)=NOMe、C(Me)=NOEt、C(Me)=NCN、C(Me)=NC(0)Me、C(Me)=NC(0)Et、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(Me)=C(CN)2、C(Et)=CHN02、C(Et)-NOH、C(Et)=NOMe、C(Et)=NOEt、C(Et)=NCN、C(Et戶NC(O)Me的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是Ar、E分別表示苯基、萘環(huán)、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、噴哚、異B引哚、苯并噻吩、苯并呋喃的那些化合物。適于用作藥物的式(I)或式(II)中的化合物是RS表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、OH、CH3COO、OOCCH2CH3、OOCCH2CH2CH3、OCH3、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)戊氧基、苯甲氧基、苯氧基、吡啶甲氧基、苯氧乙基、取代苯甲氧基、取代苯氧基、取代吡啶甲氧基、取代苯氧乙基、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NH2、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、CN、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、C(0)NH2、C(0)NHCH3、C(0)NHCH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)N(CH3)2的那些化合物。本發(fā)明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作藥物活性成分時(shí)可以是i體、S體、外消旋體；可以是E體、Z體、或E/Z體混合物；可以是式(I)或式(II)所示化合物的前藥；可以是式(I)或式(n)所示化合物的代謝物。本發(fā)明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作藥物活性成分時(shí)可以是自由堿形式、無(wú)機(jī)酸鹽形式，其中包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，也可以是有機(jī)酸鹽形式，其中包括磺酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、丁二酸鹽、三氟乙酸鹽。本發(fā)明還涉及制備式(i)或式(n)所示化合物的方法，(i)(n)其中A、B分別表示ch2、CO、SO、S02;D表示S、NH、NCL6烴基；W表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、Cm徑基、OH、OC卜4烴基、N02、NHC(O)Cm烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(C"烴基)2;r2表示F、CF3、H、Cl4徑基；R3表示F、Cl、H、Cm徑基、OH、CH(OH)Cm徑基、OC卜4烴基、NHC(O)Cm徑基、NH2、NH(d-4烴基)、N(Cm徑基)2、C(O)OCm徑基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烴基)、C(O)N(Cm徑基)2、C(O)NHOH、C(0)NH(OCl4烴基)、C(0)C卜4烴基、S(0)C卜4烴基、SO:A.4烴基、S02NHCM烴基、nhs02c卜4烴基、02CCm徑基、NHC(0)Ci.4徑基、CN、CH=NOH、CH-N(OCL4烴基)、C(CM烴基^NOH、C(Cb4烴基戶N(OCM烴基)、CH-NCN、CH=NC(0)CM烴基、CH-C(CN)2、CH=CHN02、C(^NH)NH(d-4烴基)、C(CM烴基^NCN、C(Q-4烴基)-NC(0)cl4烴基、C(Cm烴基)-C(CN)2、C(CM烴基)-chn02。R4表示H、Cl8徑基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C卜4烴基、OH、OCm徑基、NHC(O)Cm烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(Cm烴基)2、C(0)OC,.4烴基、OOCC"烴基、C(0)NH2、C(0)NH(Cl4徑基)、C(0)N(Cm徑基)2、C(O)Cm徑基、S(O)Cm徑基、S02Cm徑基、02CCm烴基、E、W-(CH2),E;E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示O、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4;其特征是所屬的制備方法由下列反應(yīng)步驟組成(i)、用式(vn)或式(vra)所示化合物與式(ix)所述的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基團(tuán)與式(I)、(II)中的相同，Z表示C1、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(X)或式(XI)所示的化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基團(tuán)與式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；(X)(XI)式(VII)、(VIII)所示的化合物與式(IX)所述的化合物的投料比可以是從3:l到l:3間的任意摩爾比例。反應(yīng)可用無(wú)機(jī)堿，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2C03、Na2C03、KHC03、NaHC03、Li2C03、Cs2C03、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3P04、K2HP04或有機(jī)堿，堿的用量在50%-300%摩爾之間。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲垸、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、吡啶、乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)也可在多相條件下進(jìn)行，尤其是在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下。(2)、式(x)、(xi)所示的化合物水解得到相應(yīng)的酸(xn)、(xm)，(XII)(XIII)(3)、式(xii)或式(xin)所示的化合物脫水關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的式(i)或式(n)所示的化合物。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲垸、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、吡啶、乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)中可加入縮合劑，如氯化亞砜、DCC、CDI、EDCI，也可加入吡啶類化合物如DMAP、4-(l-吡咯啉)吡啶作催化劑。本發(fā)明還涉及制備式(I)或式(II)所示化合物的第二種方法，其特征為式(XIV)或(XV),(XIV)(XVI)其中D、Rt表示的基團(tuán)與式(1)、(n沖的相同，與式(IX)所述的化合物反應(yīng)得到中間體，該中間體進(jìn)一步脫水關(guān)環(huán)得到式(i)或式(n)所示化合物。式(XIV)或式(XV)所示的化合物與式(IX)所述的化合物反應(yīng)時(shí)的投料比可以是從3:i到i:3間的任意摩爾比例。反應(yīng)可用堿，包括但不限于NaH、KH、CaH2、K2C03、Na2C03、KHC03、NaHC03、Li2C03、Cs2C03、LiOH、KOH、NaOH、Ca(OH)2、K3P04、K2HP04、三甲胺、三乙胺、二乙基異丙胺、4-甲基嗎啡林、1-甲基環(huán)己胺、1-甲基吡咯啉、吡啶，堿的用量在50%-300%摩爾之間。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、吡啶、乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)也可在多相條件下進(jìn)行，尤其是在有相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下。中間體的脫水關(guān)環(huán)反應(yīng)可在有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、吡啶、乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)中可加入縮合劑，如氯化亞砜、DCC、CDI、EDCI，也可加入吡啶類化合物如DMAP、4-(l-吡咯啉)吡啶作催化齊U。本發(fā)明涉及式(I)或式(II)所示化合物用作藥物活性成分的應(yīng)用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中A、B分別表示CH2、CO、SO、SO:D表示S、NH、NCl6徑基；W表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、dv烴基、OH、OCm徑基、N02、NHC(0)d.4烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(QV烴基)2;R2表示F、CF3、H、CL4烴基；R3表示F、Cl、H、Cl4徑基、OH、CH(OH)Ci-4烴基、OCL4烴基、NHC(0)d-4烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(dV烴基)2、C(O)OCM烴基、C(0)NH2、C(0)NH(Cl4徑基)、C(O)N(C"烴基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OCm烴基)、C(O)Cm烴基、S(0)Ci.4烴基、S02CM烴基、S02NHCM烴基、NHS02Cm徑基、02CCm徑基、NHC(0)Cl4徑基、CN、CH=NOH、CHNN(OCm徑基)、C(CM烴基)-NOH、C(Cw烴基"N(OCM烴基)、CH=NCN、CP^NC(0)CM烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(-NH)NH(Cw烴基)、C(Cw烴基^NCN、C(CL4烴基)-NC(0)CL4烴基、C(C!.4烴基)《(CN)2、C(Cl4徑基)K:HN02。R4表示H、Cl8徑基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、1-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CN、Cl4徑基、OH、OCl4徑基、NHC(0)Cm烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(Cm烴基)2、C(0)OCM烴基、OOCCM烴基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm徑基)、C(0)N(a4烴基)2、C(O)Cm徑基、S(0)d-4烴基、S02Cm徑基、02CCm烴基、E、W-(CH2)必；E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4;其特征為式(i)或式(n)所示化合物用作藥物活性成分時(shí)可用于治療的適應(yīng)癥為所有通過(guò)降低病人體內(nèi)TNFa水平(濃度)而可得到有效緩解及治療的那些疾病和生理異常，包括但不限于炎癥性疾病、感染性疾病、免疫性疾病或惡性腫瘤類疾病。具體疾病種類包括但不限于敗血癥性休克(SepsisShock)、內(nèi)毒素休克、血液動(dòng)力性休克(HemodynamicShock)、膿毒癥(SepsisSyndrom)、后局部缺血再灌注損傷(PostIschemicReperfUsionInjury)、癥疾(Malaria)、分支桿菌感染(MycobacterialInfection)、腦膜炎(Meningitis)、銀屑病(Psoriasis)、充血性心臟衰竭(CongestiveHeartFailure)、纖維化疾病(Fibroticdisease)、惡病質(zhì)(Cachexia)、移植免疫排斥、癌癥、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的機(jī)會(huì)致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合癥、局限性回腸炎、骨髓增生異常綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、肝炎、腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis^多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺瘤、腎癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肝癌、腦膠質(zhì)瘤、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌。本發(fā)明涉及含有至少一種式(I)或式(II)所示化合物的制劑其中A、B分別表示CH2、CO、SO、S02;D表示S、NH、NCL6烴基；W表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、Cw烴基、OH、OCm徑基、N02、NHC(0)Cm烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(C"烴基)2;R2表示F、CF3、H、Cl4徑基；r3表示F、Cl、H、C卜4烴基、OH、CH(OH)Cm徑基、OCl4徑基、NHC(O)Cm徑基、NH2、NH(Cm徑基)、N(Cm徑基)2、C(O)OCm徑基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烴基)、C(O)N(Cm徑基)2、C(O)NHOH、C(0)NH(OC,.4烴基)、C(O)Cm烴基、S(0)CM烴基、S02CM烴基、S02NHC口烴基、NHS02Cl4徑基、02CCl4徑基、NHC(0)Cl4徑基、CN、CH=NOH、CH-N(ocl4烴基)、C(Cl4徑基"NOH、C(d4烴基)-N(0CL4烴基)、CH-NCN、CI^NC(0)CM烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C一NH)NH(d-4烴基)、C(Cw烴基)-NCN、C(Q-4烴基"NC(0)CM烴基、C(C一烴基)-C(CN)2、C(C,.4烴基)-chn02。r4表示H、Cw8烴基、(CH2)nAr-r5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；r5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CN、Cl4徑基、OH、OCm徑基、NHC(0)Cm烴基、NH2、NH(Cm烴基)、N(CM烴基)2、C(0)OCM烴基、OOCCM烴基、C(0)NH2、C(0)NH(Cl4徑基)、C(0)N(dV烴基)2、C(0)Q-4烴基、S(0)Q-4烴基、S02CL4烴基、OzCCw烴基、E、W-(CH力,E;E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4;其特征為所述的制劑中除了至少有一種式(i)或式(n)所示化合物外，還可含有載體輔料、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、黏合劑。這些藥劑輔料物質(zhì)的種類及其用量的選擇取決于藥物制劑是通過(guò)胃腸道、靜脈注射、腹腔給藥、真皮內(nèi)注射、肌注、鼻腔給藥、眼內(nèi)給藥、吸入給藥、肛內(nèi)給藥、生殖道給藥、經(jīng)皮吸收或其他給藥方式給藥，用于治療所有通過(guò)降低病人體內(nèi)TNFa水平(濃度)而可得到有效緩解或治療的那些疾病或生理異常，包括但不限于炎癥性疾病、感染性疾病、免疫性疾病或惡性腫瘤類疾病。具體疾病種類包括但不限于敗血癥性休克(SepsisShock)、內(nèi)毒素休克、血液動(dòng)力性休克(HemodynamicShock)、膿毒癥(SepsisSyndrom)、后局部缺血再灌注損傷(PostIschemicReperftisionInjury)、癥疾(Malaria)、分支桿菌感染(MycobacterialInfection)、腦膜炎(Meningitis)、銀屑病(Psoriasis)、充血性心臟衰竭(CongestiveHeartFailure)、纖維化疾病(Fibroticdisease)、惡病質(zhì)(Cachexia)、移植免疫排斥、癌癥、自身免疫病(Autoimmunedisease)、AIDS的機(jī)會(huì)致病感染(OpportunisticInfectioninAIDS)、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合癥、局限性回腸炎、骨髓增生異常綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、肝炎、腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎(RheumatoidSpondylitis),多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺瘤、腎癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肝癌、腦膠質(zhì)瘤、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌、胰腺癌、食管癌、口腔癌、咽喉癌、鼻癌。本發(fā)明涉及的式(I)或式(II)所示化合物用作藥物時(shí)可與其他合適的藥物活性成分做成復(fù)方使用。具體實(shí)施例方式藥理學(xué)研究LPS刺激單核細(xì)胞(PBMC)對(duì)TNFa的影響在體外可以進(jìn)行關(guān)于脂多糖(LPS)刺激后，人外周血液中的PBMCs釋放細(xì)胞因子TNFa的研究。本發(fā)明涉及的藥物活性成分抑制LPS刺激下PBMCs釋放細(xì)胞因子TNFa的研究方法如下PBMCs由至少三名志愿捐獻(xiàn)者的經(jīng)肝素處理的血液中獲得。將由至少三名志愿捐獻(xiàn)者的經(jīng)肝素處理的血液，使用已知方法梯度分離得到PBMCs，采集所述的PBMCs并用1640培養(yǎng)基(10%小牛血清，2mML-谷氨酰氨，lOOmM巰基乙醇，50ug/ml鏈霉素，50U/ml青霉素)洗滌三次。將所述的PBMCs加入24孔板，用1640培養(yǎng)基調(diào)配成lXl(^細(xì)胞/ml的濃度。將待試化合物溶于二甲亞砜，制備成所需濃度的試驗(yàn)物溶液加入到上述細(xì)胞培養(yǎng)液中，并將其在C02培育箱(5%C02，90%濕度)中培育1小時(shí)，然后加入LPS(Sigma)到0.1ug/ml(對(duì)照物除外)。表一:抑制LPS刺激單核細(xì)胞釋放TNFa的活性(3UM%抑制率)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將所述培養(yǎng)基繼續(xù)培育20小時(shí)后，使用商品ELISA試劑盒(美國(guó)GenzymeCo)用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定所述PBMC培養(yǎng)基上清液中TNFa的含量。由未用活性成分處理的對(duì)照孔的測(cè)定值和用所述試驗(yàn)物測(cè)試孔的測(cè)定值計(jì)算TNFa抑制率的大小。通過(guò)非線性回歸分析，計(jì)算產(chǎn)生50%TNFa釋放抑制的濃度(ICso值)。每個(gè)濃度同時(shí)測(cè)兩次并取平均值，部分測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表一。具體實(shí)施例縮寫語(yǔ)CDI:l,l，-羰基二咪唑；DCM:二氯甲烷；THF:四氫呋喃；TFA:三氟乙酸；DMAP:4-(iV，7V-二甲基胺基)吡啶；TEA:三乙胺；DMF:W-二甲基甲酰胺；DMSO:二甲基亞砜；BOC20:二碳酸二叔丁酯；BTOH:l-羥基苯并三氮唑；DCC:N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。中間體的制備3，4-二氰基噻吩(1)在裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝裝置和惰性氣體導(dǎo)管的2000ml三口瓶中加入96.8克3，4-二溴噻吩、104克氰化亞銅和100ml干燥的DMF，加熱回流4小時(shí)后，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入400克FeCl3'6H20溶在700ml1.7N鹽酸中的溶液，并維持在60~70°C反應(yīng)30分鐘，充分冷卻后加入500mlDCM。將所得反應(yīng)混合物分成300ml—份，用DCM(300mlX2)萃取，合并所有DCM層。將萃取液分成600ml—份，依次用50mlX26N的鹽酸、水、飽和Na2C03水溶液及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得黃色固體，用乙酸乙酯石油醚=1:1的混合溶劑洗滌，過(guò)濾得白色固體21g。^NMR(CDC13):S8.07(s,2H)。噻吩-3,4-二羧酸(2)在裝有電磁攪拌和回流冷凝裝置的500ml圓底燒瓶中，加入15.978克化合物1、43.997克KOH及174ml乙二醇，回流4小時(shí)。待冷卻后，向反應(yīng)混合物中加350ml水，用乙醚(100mlX2)萃取，棄去乙醚層，在冰浴冷卻下向水層加入過(guò)量的濃鹽酸直到出現(xiàn)白色沉淀，過(guò)濾后將固體溶解于乙醚中(大約需要2000ml)，濾液用乙醚(300mlX3)萃取，合并所有乙醚層，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得白色固體15克，用水重結(jié)晶。^NMR(DMSO-d6):S10.35(brs，2H)，8.17(s，2H);MS(w/z):171[M-l]+。噻吩[3，4-c]呋喃-l,3-二酮(3)在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的250ml圓底燒瓶中，加入15克化合物2和120ml乙酸酐，回流3小時(shí)，蒸干溶劑，得褐色固體13克。2-硝基噻吩-3，4-二羧酸(4)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入40ml發(fā)煙硝酸(含量95%)，用冰浴將其冷卻至05。C，分批(每次l克)加入10克化合物3，加完后，在此溫度下反應(yīng)30分鐘(有黃色固體析出)。將反應(yīng)混合物倒入80克冰水混合液中，用乙酸乙酯(100mlX3)萃取，合并所有乙酸乙酯層，依次用50mlX2水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得黃色固體10g。MS(w/z):216[M-l]+。4-硝基噻吩[3,4-c]呋喃-l,3-二酮(5)在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入10克化合物4和100ml乙酸酐，回流3小時(shí)，蒸干溶劑，得褐色固體9克。3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(6)在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入15ml無(wú)水甲醇，冰鹽浴冷卻到一10cC，慢慢滴加2mlSOCl2，室溫反應(yīng)l小時(shí)后，加入2.25克3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸(按文獻(xiàn)/MM.C&附.1996，",3238方法制備)，室溫反應(yīng)3小時(shí)后，回流40分鐘，旋干后，加入100mlCHC13和飽和NaHC03水溶液，分液后，有機(jī)層依次用30ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得油狀物1.9g。'HNMR(CDCl3):56.77-6.88(m,3H)，4.34(t,1H,J=5Hz)，3.85(s,3H)，3.82(s,3H)，3.64(s,3H)，2.61(d,2H,J=5Hz)，1.83(t，2H，J=6Hz)。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(7)用3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。^NMR(CDC13):S6.77-6.86(m，3H)，4.30(s,1H),3.85(t，2H,J=5Hz),3.79(s,3H)，3.62(s，3H)，2.59(s,2H)，1.85(d，2H,J=5Hz)，1.40(s，3H)。3-氨基-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯萄丙酸甲酯(8)用3-氨基-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):36.78-6.89(m,3H),4.33(q,1H，J=5Hz)，3.95(t,2H，J=5Hz)，3.82(s，3H)，3.65(s,3H)，2.62(d，2H,J=5Hz)，1.79-1.86(m，2H)，1.00(t，3H,J=6Hz)。3-氨基-3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(9)用3-氨基-3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。&NMR(CDC13):S6.76-6.90(m,3H)，4.48-4.54(m,1H)，4.32(t,1H，J=5Hz)，3.80(s，3H)，3.64(s，3H)，2.60(d，2H，J-5Hz)，1.79(s,2H)，1.32(d，6H，J=6Hz)。3-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(10)用3-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物。&NMR(CDC13):36.78-6.88(m,3H)，4.76(s，1H),4.34(t,1H，J=5Hz)，3.80(s,3H)，3.66(s,3H)，2.62(d，2H，J=5Hz)，1.82-1.92(m,8H)，1.58(s,2H)。3-氨基-3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(11)用3-氨基-3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。^NMR(CDC13):57.26-7.44(m，5H)，6.82-6.93(m，3H)，5.13(s,2H)，4.31(t，1H，J=5Hz)，3.85(s,3H)，3.64(s，3H)，2.57(d，2H，J=5Hz)，1.80(d，2H，J=5Hz)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸甲酯(12)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。&NMR(CDC13):S6.79-6.90(m，3H)，4.37(q,1H，J=5Hz)，4.06(q,2H,J=5Hz)，3.86(s,3H),3.67(s,3H)，2.63(d，2H，J=5Hz)，1.80(s，2H)，1.43(t，3H，J=5Hz)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)丙酸甲酯(13)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):S6.77-6.86(m,3H)，4.32(q，1H,J=5Hz)，3.87-3.95(m，2H)，3.80(s,3H)，3.61(s,3H)，2.62(d,2H,J=5Hz)，1.76(s,2H)，0.97(t,3H，J=6Hz)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-異丙氧基苯基)丙酸甲酯(14)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-異丙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物產(chǎn)物。"HNMR(CDCl3):S6.82-6.89(m，3H)，4.44-4.51(m，1H)，4.35(t,1H，J=5Hz)，3.83(s，3H)，3.66(s，3H)，2.62(d，2H，J=5Hz)，1.81(s，2H)，1.33(d,6H,J=5Hz)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基苯基)丙酸甲酯(15)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物產(chǎn)物。&NMR(CDCb):S6.78-6.88(m,3H)，4.69-4.73(m，1H)，4.34(t，lH，J=5Hz)，3.82(s,3H),3.66(s,3H)，2.62(d，2H,J-5Hz)，1.75-1.92(m，8H)，L58(s，2H)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酸甲酯(16)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物產(chǎn)物。&NMR(CDC13):S7.26-7.44(m,5H)，6.75-6.94(m，3H)，5.13(s，2H)，4.35(t，1H,J=5Hz)，3.89(s,3H)，3.61(s,3H)，2.59(d,2H，J=5Hz)，1.84(d，2H，J=5Hz)。3-氨基-3-苯基丙酸甲酯(17)用3-氨基-3-苯基丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):S7.23-7.36(m,5H)，4.41(t,1H,J=5Hz)，3.67(s,3H)，2.66(d,2H，J-5Hz)，1.840,2H)。3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(18)用3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。NMR(CDC13):57.24-7.32(m,5H)，4.38(t，1H，J=5Hz)，3.65(s，3H)，2.61(d，2H，J=5Hz)，1.80(s，2H)。3-氨基-3-(4-苯甲氧苯基)丙酸甲酯(19)用3-氨基-3-(4-苯甲氧苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。3-氨基丙酸甲酯(20)用3-氨基丙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。4-氨基丁酸甲酯(21)用4-氨基丁酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。L-2-氨基-2-苯乙酸甲酯(22)用L-2-氨基-2-苯乙酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物。D-2-氨基-2-苯乙酸甲酯(23)用D-2-氨基-2-苯乙酸代替3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀產(chǎn)物。L-苯丙氨酸甲酯(24)用L-苯丙氨酸代替3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物6的步驟得油狀物。MS(w/z):180[M+l]+。3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸甲酯(25)12.6克3-甲基噻吩-2-甲醛溶解在150ml95%乙醇中，在45°C下加入15.4克乙酸銨，然后加入20.8克丙二酸，回流反應(yīng)16小時(shí)，冷卻后過(guò)濾得固體3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸。在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入15ml無(wú)水甲醇，冰鹽浴冷卻到—10°C，慢慢滴加2mlS0C12，室溫反應(yīng)1小時(shí)后，加入1.85克3-氨基-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙酸，室溫反應(yīng)3小時(shí)后，回流40分鐘，旋干后，加入100mlCHCl3和飽和NaHCO3水溶液，分液后，依次用30ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得油狀物。MS(/w々)200[M+l]+。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯萄丙酸乙酯(26)在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入2.39克3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸和15ml無(wú)水乙醇，冰鹽浴冷卻到一10。C，慢慢滴加2mlSOCl2,室溫反應(yīng)3小時(shí)后，回流40分鐘，旋干后，加入100mlCHCl3和飽和NaHC03水溶液，分液后，依次用30ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得油狀物。MS(/n/z):268[M+l]+。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-丙酸乙酯(27)用3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酸代替3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸重復(fù)合成化合物26的步驟得油狀產(chǎn)物。MS(m/z):268[M+l]+。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙腈(28)在裝有電磁攪拌、回流冷凝裝置和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入0.368克3-(l，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺(按文獻(xiàn)歷oo/"g.Mea.Ozew.1998，S,2669方法制備)、0.381克對(duì)甲苯磺酰氯和5ml干燥的吡啶，在40。C下反應(yīng)6小時(shí)，蒸干溶劑，加入30ml乙酸乙酯，依次用10ml2N鹽酸、20ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.285克白色固體3-(1,3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙腈。'H醒R(CDCl3):57.85(q,2H,J=2Hz)，7.40(q，2H，J=2Hz)，7.08(t，2H，J=2Hz)，6.83(d,1H，J=6Hz)，5.63(dd，1H,J=5Hz，J=7Hz)，4.10(q，2H,J=6Hz)，3.85(s,3H),3.84(dd，1H，J=7Hz，J=12Hz)，3.28(dd,1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.46(t，3H，J=5Hz)。把該固體溶解在3ml無(wú)水甲醇和3mlTHF中，加入12ml甲胺水溶液(25%-30%)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸干甲醇和THF，加入20mlCHCl3和20ml2N鹽酸，分出鹽酸層，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為8，每次用20mlCHC13萃取兩次，有機(jī)層合并后依次用20ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.117克白色固體。NMR(CDC13-CD30D):S6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J=6Hz)，6.83(d，1H，J=6Hz)，4.71(t，1H，J=5Hz)，4.13(q，2H，J=5Hz)，3.87(s，3H)，2.81(dd，1H,J=7Hz，J=12Hz)，2.67(dd，1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.47(t,3H，J=5Hz);MS闊221[M+l]+。3-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙腈(29)用3-(l,3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1,3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物28的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯萄丙腈(30)用3-(l,3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯萄丙酰胺代替3-(l，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物28的步驟得白色固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3-CD3OD):57.29-7.44(m,5H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H，J=6Hz),6.83(d,1H，J=6Hz)，5.14(s，2H)，4.26(t，1H，J=5Hz)，3.91(s,3H)，2.65-2.73(m,2H)。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(31)用3-(l，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺代替3-(1，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物28的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(32)用3-(l,3-二氧異噴哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯萄丙酰胺代替3-(1，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物28的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺(33)把0.430克3-(l，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺(按文獻(xiàn)編.C/ze抓1998,S，2669方法制備)溶解在3ml無(wú)水甲醇和3mlTHF中，加入15ml甲胺水溶液(25%-30%)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸干甲醇和THF，加入30mlX2CHCl3萃取兩次，合并后依次用20ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.181克白色固體。'HNMR(CDCl3隱CD30D):S7.31-7.44(m，5H)，6.96(s，lH)，6.87(d，1H,J=6Hz)，6.82(d，1H，J=6Hz)，5.14(s,2H)，4.33-4.35(m，1H),3.91(s，3H),2.48-2.61(m,2H);MS—):301[M+l]+。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺(34)用3-(l，3-二氧異吲哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺代替3-(1，3-二氧異H引哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物33的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-乙基丙酰胺(35)用3-(l,3-二氧異B引哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-乙基丙酰胺代替3-(l，3-二氧異噴哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物33的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺(36)用3-(l,3-二氧異，朵-2-基)-3-(3-甲氧基斗苯甲氧基苯基)-N-苯基丙酰胺代替3-(l,3-二氧異H引哚-2-基)-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重復(fù)合成化合物33的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-苯甲基丙酰胺(37)用3-(l，3-二氧異吲哚-2-萄-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-苯甲基丙酰胺代替3-(l,3-二氧異B引哚-2-萄-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯萄丙酰胺重復(fù)合成化合物33的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)丙-l-醇(38)在裝有電磁攪拌的100ml圓底燒瓶中加入0.253克化合物12、20mlTHF和10ml水，然后加入0.114克NaBH4，室溫下攪拌過(guò)夜，加入適量0.5N鹽酸攪拌1小時(shí)，蒸干THF，調(diào)節(jié)PH值為IO，力n入40mlCHC13，有機(jī)層依次用20ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體。^NMR(CDCl3-CD30D):56.89(s，lH)，6.85(s,2H),4.06-4.14(m,3H)，3.70-3.80(m，1H)，1.87-2.01(m，1H)，1.44(t，3H，J=5Hz);MS(/n/z):226[M+l]+。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-l-醇(39)用化合物7代替化合物12重復(fù)合成化合物38的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(40)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入6.3克化合物16和50ml干燥的DCM，冰浴冷卻下加入5.23克BOC20，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入適量0.5N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3，加入100mlDCM，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得白色固體3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯。把4.15克3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯溶解在10ml無(wú)水甲醇和50mlTHF中，加入20ml的1N氫氧化鋰水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3，加入100mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得3.414克白色固體。'HNMR(CDCl3):S7.29-7.42(m,5H)，6.84(s，1H)，6.82(d，1H，J=6Hz)，6.82(d,1H，J=6Hz)，5.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.80-2.90(m，2H)，1.41(s，9H)。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-l-(哌啶-l-基)丙-l-酮(41)在裝有電磁攪拌和干燥管的100ml圓底燒瓶中加入0.401克化合物40、0.149克BTOH、0.1克的哌啶和10ml干燥的THF，冰浴冷卻下加入0.227克DCC，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾除去環(huán)己脲，旋干THF，加入70mlCHCl3，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得白色固體。將該固體溶解在6mlDCM和2mlTFA中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干溶劑，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為9，加入70mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.217克白色固體。MS(w/z):369[M+l]+。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(42)用二甲胺代替哌啶重復(fù)合成化合物41的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N,N-二乙基丙酰胺(43)用二乙胺代替哌啶重復(fù)合成化合物41的步驟得白色固體產(chǎn)物。3-氨基-3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-N-甲基-N-苯基丙酰胺(44)用N-甲基苯胺代替哌啶重復(fù)合成化合物41的步驟得白色固體產(chǎn)物。MS(m/z):391[M+l]+。叔丁基l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-羥丙基氨基甲酸酯(45)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入2.6克化合物40和30ml干燥的THF，加入1.68克CDI，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將得到的溶液滴加到溶有1.73克NaBH4的20mlTHF和30mlH2O中，滴完后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5，然后用飽和Na2CCb水溶液調(diào)節(jié)PH值為8，加入100mlCHC13萃取，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗,無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得2.25克白色固體。^NMR(CDCl3):S7.22-7.44(m,5H),6.75-6.85(m，3H)，5.14(s,2H)，4.87-4.92(m，1H)，3.87(s,3H)，3.67-3.72(m,2H)，2.02(s，lH)，1.77(s，lH)，1.43(s,9H)。叔丁基l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-碘丙基氨基甲酸酯(46)在裝有電磁攪拌、恒壓漏斗和惰性氣體導(dǎo)管的100ml三口瓶中加入0.655克Ph3P和20ml干燥的DCM，10分鐘后加入0.635克碘，攪拌15分鐘后，一次性加入0.193克咪唑。把0.387克化合物45溶于10ml干燥的DCM中，轉(zhuǎn)移到恒壓漏斗中，滴加到剛才制備的混合液中，滴加完成后回流3小時(shí)，冷卻后，有機(jī)層用5。^硫代硫酸鈉水溶液洗兩次，然后依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.277克白色固體。l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙氨(47)在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中加入0.249克化合物46、0.287克二甲胺鹽酸鹽、0.956克碳酸鉀和10ml干燥的DMF,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入50ml乙酸乙酯和100mlH20，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.13克白色固體叔丁基l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙基氨基甲酸酯。&NMR(CDC13):57.28-7.46(m，5H)，6.75-6.85(m，3H)，5.15(s，2H)，4.87-4.92(m，1H)，3.90(s，3H)，2.24-2.37(m,8H)，2.02(s,1H)，1.77(s,1H),1.43(s,9H)。將該固體溶解在3mlDCM和lmlTFA中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干溶劑，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為9，加入50mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04千燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.091克白色固體。l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二乙胺基丙氨(48)用二乙胺代替二甲胺鹽酸鹽重復(fù)合成化合物47的步驟得白色固體產(chǎn)物。l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(哌啶-l-基)丙-l-氨(49)用哌啶代替二甲胺鹽酸鹽重復(fù)合成化合物47的步驟得白色固體產(chǎn)物。叔丁基l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丙基氨基甲酸酯(50)把2.39克3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(按文獻(xiàn)JMedOiew.1996，"，3238方法制備)和0.4克氫氧化鈉溶于20ml水中，加入10mlTHF，冰浴冷卻下加入2.616克BOC20，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入120mlCHC13，用IN鹽酸調(diào)節(jié)PH值為2，分液后，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得2.812克白色固體。lHNMR(CDC13):56.82(t，3H,J=3Hz)，5.34(t，1H,J=3Hz)，5.03(d，1H，J=3Hz)，4.09(q,2H,J=5Hz)，3.85(s，3H)，2.75-2.98(m,2H)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H,J=5Hz)。將該固體溶解在30ml干燥的THF，加入1.62克CDI，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將得到的溶液滴加到溶有1.73克NaBH4的20mlTHF和30mlH20中，滴完后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，用IN鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5，然后用飽和Na2C03水溶液調(diào)節(jié)PH值為8，加入100mlCHC13萃取，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體。麗R(CDC13):S6.83(d，3H，J=5Hz)，4.94(d，1H，J=6Hz),4.82(s，IH)，4.10(q，2H，J=5Hz)，3.86(s,3H)，3.70(dd,2H，J=3Hz，J=6Hz)，2.05(d,1H，J=6Hz)，1.81(dd，2H，J=6Hz，J=10Hz)，1.46(s，9H)，1.43(s，3H,J=5Hz)。叔丁基l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-碘丙基氨基甲酸酯(51)用化合物50代替化合物45重復(fù)合成化合物46的試驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基-卜丙胺(52)把0.435克化合物51溶解在10ml無(wú)水甲醇中，加入0.162克甲醇鈉和0.03克四丁基碘化銨，回流反應(yīng)6小時(shí)，冷卻后加入50ml乙酸乙酯和10ml水，分液后，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑后得固體。將該固體溶解在63mlDCM和2mlTFA中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干溶劑，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為9，加入50mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體。MS(m/z):240[M+l]+。4-叔丁氧羰基噻吩-3-羧酸(53)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中，加入15.4克化合物3、1.22克DMAP、40ml叔丁醇、18ml干燥的TEA及40mlDCM，室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑，加入200mlCHCl3和50mlH20，有機(jī)層依次用1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑后得固體。叔丁基4-羥甲基噻吩-3-羧酸酯(54)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中，加入13.856克化合物53和150ml干燥的THF，加入15.552克CDI,室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，將得到的溶液滴加到溶有15.96克NaBH4的90mlTHF禾tU30mlH20中，滴完后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，用IN鹽酸調(diào)節(jié)PH值為5，旋蒸除去THF,加入200mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、IN鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗,無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾,蒸干溶劑，柱色譜純化后得13.74克固體。NMR(CDC13):S8.03(d,lH,J=3Hz)，7.17(d，1H，J=3Hz)，4.70(s,2H)，1.58(s，9H)。叔丁基4-碘甲基噻吩-3-羧酸酯(55)在裝有電磁攪拌、恒壓漏斗和惰性氣體導(dǎo)管的500ml三口瓶中加入10.492克Ph3P和240ml干燥的DCM，10分鐘后加入10.172克碘，攪拌15分鐘后，一次性加入3.094克咪唑。把3.428克化合物54溶于80ml干燥的DCM中，轉(zhuǎn)移到恒壓漏斗中，滴加到剛才制備的混合液中，滴加完成后回流1小時(shí)，冷卻后，有機(jī)層用5%硫代硫酸鈉水溶液洗兩次，然后依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得3.556克油狀物。l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲巰基-l-丙胺(56)把0.435克化合物51溶解在10ml無(wú)水DMF中，加入0.210克甲硫醇鈉和0.03克四丁基碘化銨，70。C反應(yīng)4小時(shí)，冷卻后加入50ml乙酸乙酯和30ml水，分液后，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑后得固體。將該固體溶解在63mlDCM和2mlTFA中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干溶劑，用5%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值為9，加入50mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體。MS(m/z):256[M+l]+。l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基亞砜-l-丙胺(57)把0.128克化合物56溶解在10ml無(wú)水甲醇中，加入0.50ml30%過(guò)氧化氫，室溫反應(yīng)4小時(shí)，加入50ml乙酸乙酯和30ml水，分液后，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑后得固體。柱色譜純化后得白色固體。MS(m/z):272[M+l]+。3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-l-醇(58)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入6.3克化合物39、3mlTEA和50ml干燥的DCM，冰浴冷卻下加入4.53克BOC20，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入適量0.5N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為3，加入100mlDCM，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得白色固體3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙-l-醇。3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛(59)在裝有電磁攪拌和干燥管的250ml圓底燒瓶中加入3.2克化合物59、5.8克Mn02和50ml干燥的乙酸，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，蒸干溶劑，加入100mlDCM，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得固體3-(^2-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛。3-800氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚(60)在裝有電磁攪拌和干燥管的100ml圓底燒瓶中加入1.3克化合物59、0.8克NH2OMeHCl、2.2克碳酸氫鈉粉末和50ml無(wú)水甲醇，攪拌回流反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，蒸干溶劑，加入100mlDCM，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥,過(guò)濾，蒸干溶劑，得固體3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚(61)在裝有電磁攪拌和干燥管的100ml圓底燒瓶中加入0.5克化合物60溶于10ml30%TFA/DCM,攪拌反應(yīng)l小時(shí)，蒸干溶劑，加入30mlDCM，有機(jī)層依次用10ml飽和碳酸鈉水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得固體3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(62)在裝有電磁攪拌和氮?dú)庖牍艿?0ml圓底燒瓶中加入1.6克化合物59和25ml干燥THF，并浴冷卻下滴加1MMeMgl/乙醚10ml，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入1N氯化銨溶液(小心)，加入50mlDCM，過(guò)濾，有機(jī)層依次用50ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇。3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮(63)用制備59的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇制得。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇(64)用制備61的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-醇制得。3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮三氟乙酸鹽(65)用制備61的方法由3-BOC-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丁-2-酮制得。3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(66)用制備6的方法由3-氨基-3-(4-吡啶基)丙酸制得。實(shí)施例實(shí)施例1、3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.12克化合物6、0.077克化合物3和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入O.l克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入40ml乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.142克固體。'HNMR(CDCl3):S7.78(s,2H),7.10(s，1H)'7.08(t,m,J=2Hz)，6.80(t,1H，J=3Hz)，5.70(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.73(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.64(s，3H)，3.22(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)。實(shí)施例2、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物7代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。&NMR(CDCl3):S7.77(s,2H)，7.09(s，lH)，7.06(d，1H,J=6Hz)，6.79(t,1H，J=6Hz)，5.68(dd,1H，J=6Hz,J=8Hz)，4.08(q，2H，J=5Hz)，3.82(s,3H),3.72(dd,1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.63(s,3H)，3.21(dd，1H，J=6Hz，J=12Hz)，1.44(t,3H,J=5Hz)。實(shí)施例3、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物8代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。NMR(CDC13):S7.76(s，2H)，7.07(s，lH),7.05(d,lH，J=6Hz)，6.79(t，1H,J=6Hz)，5.68(dd，1H,J=6Hz，J=8Hz)，3.96(t，2H，J=5Hz)，3.81(s，3H)，3.72(dd,1H，J=8Hz,J=12Hz),3.63(s，3H),3.22(dd，1H，J=6Hz，J=12Hz)，1.81-1.86(m,2H)，1.02(t,3H,J=5Hz)。實(shí)施例4、3-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物9代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。NMR(CDCl3):S7.77(s,2H)，7.11(s，1H)，7.05(d，1H,J=5Hz),6.80(t,1H，J=6Hz),5.68(dd，1H，J=5Hz,J=8Hz)，4.48-4.57(m，1H)，3.83(s,3H)，3.72(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.63(s，3H)，3.18(dd，1H，J=5Hz,J=12Hz)，1.35(d，6H,J=5Hz)。實(shí)施例5、3-p-環(huán)戊氧基-冬甲氧基苯基)-3-(^6二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物10代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.77(s，2H)，7.10(s,1H)，7.03(d，1H,J=6Hz)，6.78(t,1H，J=6Hz),5.68(dd,1H,J=5Hz，J=8Hz)，4.73-4.77(m,1H),3.79(s，3H)，3.72(dd，1H，J=8Hz，J=12Hz),3.63(s,3H)，3.19(dd,1H,J=5Hz，J=12Hz)，1.51-1.97(m，8H)。實(shí)施例6、3-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物11代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。iHNMR(CDCl3):S7.76(s,2H)，7.21-7.43(m，5H)，7.09(s，1H)，7.06(d,1H，J=6Hz)，6.81(t，1H，J=6Hz)，5.63(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.13(s,2H)，3.84(s,3H)，3.66(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.61(s，3H)，3.15(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)。實(shí)施例7、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物12代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):57.77(s,2H)，7.07(s，lH)，7.05(d，1H，J=6Hz),6.79(t，1H,J=6Hz)，5.68(dd，1H,J=5Hz，J=8Hz)，4.05(q,2H,J=5Hz)，3.85(s,3H)，3.71(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.63(s,3H)，3.20(dd，1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.42(t，3H,J=5Hz)。實(shí)施例8、3-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物13代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):57.77(s,2H)，7.07(s，lH)，7.05(d,lH，J=6Hz)，6.79(d，1H，J=6Hz),5.68(dd,1H，J=5Hz,J=8Hz)，3.93(t，2H，J=5Hz)，3.85(s，3H)，3.74(dd，1H,J-8Hz,J=12Hz)，3.64(s,3H)，3.21(dd，1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.81-1.86(m,2H)，1.00(t,3H,J=5Hz)。實(shí)施例9、3-(3-甲氧基-4-異丙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物14代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):S7.77(s,2H)，7.07(s,1H)，7.04(d，1H,J=6Hz)，6.80(d,1H,J=6Hz)，5.68(dd，1H,J=5Hz，J-8Hz)，4.44-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，3.75(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz),3.63(s，3H)，3.18(dd,1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.33(d,6H,J-5Hz)。實(shí)施例IO、3-(3-甲氧基-4-環(huán)戊氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物15代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.77(s，2H),7.06(s，1H)，7.04(d，1H,J=6Hz),6.79(t,1H，J=6Hz),5.68(dd,1H，J=5Hz,J=8Hz),4.69-4.72(m，1H)，3.83(s,3H)，3.74(dd，1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.63(s，3H)，3.19(dd,1H,J=5Hz,J=12Hz)，1.55-1.91On,8H)。實(shí)施例11、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物16代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):S7.77(s,2H)，7.26-7.41(m,5H)，7.10(s，1H)，7.02(d，1H，J=6Hz)，6.80(t，1H，J=6Hz)，5.68(dd，1H，J-5Hz，J=8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s,3H)，3.73(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.63(s，3H),3.19(dd,1H,J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例12、3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-苯基丙酸甲酯用化合物17代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.79(s,2H)，7.51(d，2H,J=5Hz)，7.26-7.35(m，3H),5.78(dd,1H，J=4Hz，J=8Hz)，3.75(dd,1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.65(s,3H),3.23(dd,1H，J=4Hz，J-12Hz)。實(shí)施例13、3-(4-氯苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物18代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。tHNMR(CDCl3):S7.78(s,2H)，7.44(d,2H,J=6Hz)，7.28(d,2H，J=6Hz)，5.72(dd,1H,J=5Hz,J=7Hz)，3.66(dd,1H，J=7Hz，J=12Hz)，3.63(s，3H)，3.23(dd,1H,J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例14、3-(4-苯甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物19代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。"HNMR(CDCl3):S7.76(s，2H)，7.26-7.46(m，7H)，7.02(d，2H，J=6Hz)，5.72(dd，1H,J=5Hz，J=8Hz),5.02(s，2H)，3.72(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.63(s，3H)，3.21(dd,1H，J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例15、3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物20代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):S7.84(s,2H)，3.94(d,2H,J=3Hz)，3.69(s,3H)，2.71(d，2H,J=3Hz)。實(shí)施例16、4-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丁酸甲酯用化合物21代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。iHNMR(CDCl3):S7.83(s,2H)，3.70(s，2H),3.66(s，3H)，2.38(d，2H，J=3Hz)，2.01(d，2H，J=3Hz)。實(shí)施例17、L-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯用化合物22代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.84(s,2H)，7.32-7.53(m,5H)，5.94(s,1H)，3.81(s，3H)。實(shí)施例18、D-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯用化合物23代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.84(s，2H),7.32-7.53(m,5H)，5.94(s,1H)，3.81(s,3H)。實(shí)施例19、L-2-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-3-苯丙酸甲酯用化合物24代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS316[M+l]+。實(shí)施例20、3-(3-甲基噻吩-2-基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物25代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(m/z):336[M+l]+。實(shí)施例21、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙酯用化合物26代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.78(s,2H)，7.11(s，1H),7.08(d,1H，J=6Hz)，6.81(d，1H，J=6Hz)，5.69(dd,1H,J=5Hz,J=8Hz)，4.07-4.13(m，4H)，3.84(s，3H)，3.72(dd，1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.20(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.46(t,3H，J=5Hz)，1.17(t,3H,J=5Hz)。實(shí)施例22、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸乙酯用化合物27代替化合物6重復(fù)例1的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):S7.78(s,2H)，7.09(s，1H)，7.07(d，1H，J=6Hz)，6.81(d，1H，J=6Hz)，5.69(dd,1H，J=4Hz,J=8Hz)，4.04-4.12(m，4H)，3.87(s,3H)，3.73(dd,1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.20(dd,1H,J=4Hz，J=12Hz)，1.44(t，3H，J=5Hz),U7(t，3H，J=5Hz)。實(shí)施例23、3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.239克化合物6、0.199克化合物5和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.26克CDI，回流3小時(shí)，蒸干溶劑，加入50ml乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.379克固體3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-硝基-4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯。將該固體溶于10ml丙酮中，加入0.781克保險(xiǎn)粉Na2S2O4以及10ml水，回流反應(yīng)10分鐘，冷卻后加入20ml7JC，用20mlX3乙酸乙酯萃取三次，合并后，依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.079克黃色固體。'HNMR(CDCl3):S7.08(s,1H)，7.07(s，lH)，6.85(s，1H)，6.81(d，1H，J=6Hz)，5.65(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.30(brs,2H)，3.87(s,3H)，3.85(s,3H)，3.72(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.66(s,3H)，3.21(dd，1H,J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例243-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物7代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得黃色固體產(chǎn)物。^NMR(CDC13):57.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.85(s,1H)，6.81(d,1H，J=6Hz)，5.63(dd,1H,J=5Hz，J=8Hz)，5.23(brs，2H)，4.10(q,2H，J=5Hz)，3.84(s,3H)，3.70(dd,1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.64(s，3H)，3.20(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)，1.45(t，3H，J-5Hz)。實(shí)施例253-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物10代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDC13):S7.09(s,1H)，7.03(s，1H)，6.85(s，1H)，6.79(d，1H,J=6Hz)，5.63(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.22(brs,2H)，4.75-4.79(m,1H)，3.81(s，3H)，3.72(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.66(s,3H)，3.19(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)，1.58-1.96(m,8H)。實(shí)施例263-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物12代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3):S7.05(s，1H)，7.02(s,1H)，6.83(s,1H)，6.78(d，1H，J=6Hz)，5.63(dd，1H，J=5Hz,J=8Hz)，5.23(brs,2H)，4.05(q,2H，J=5Hz)，3.86(s，3H)，3.71(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.67(s，3H)，3.18(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.42(t，3H，J=5Hz)。實(shí)施例273-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物13代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDC13):57.06(s,1H)，7.05(s,1H)，6.84(s，1H)，6.79(d，1H,J=6Hz)，5.63(dd,1H，J=5Hz,J=7Hz),5.21(brs，2H)，3.93(t,2H,J=5Hz)，3.85(s，3H)，3.73(dd,1H，J=7Hz，J=12Hz)，3.65(s，3H)，3.18(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.81-1.86(m，2H)，1.00(t,3H，J=5Hz)。實(shí)施例283-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物16代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):S7.28-7.41(m，5H)，7.08(s，1H)，6.98(s,1H)，6.84(s，1H)，6.79(d,1H，J=6Hz)，5.62(dd,1H，J=4Hz，J=7Hz)，5.12(s,2H)，3.88(s，3H)，3.71(dd,1H,J=7Hz，J=12Hz)，3.64(s，3H)，3.17(dd，1H,J=4Hz,J=12Hz)。實(shí)施例29、L-2-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯用化合物22代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。&NMR(CDC13-CD30D):S7.34-7.50(m，5H)，6.92(s，lH)，5.87(s,1H)，3.80(s，3H)。實(shí)施例30、D-2-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-2-苯乙酸甲酯用化合物23代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13-CD30D):37.33-7.50(m,5H)，6.93(s,1H)，5.86(s,1H)，3.80(s，3H)。實(shí)施例313-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-乙酰氨基-4,6-二氧-犯-噻吩[3，4《]吡咯-5(6印-基)丙酸甲酯在裝有電磁攪拌和干燥管的25ml圓底燒瓶中，加入0.047克化合物3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯、0.03克DMAP和3ml乙酸酐，40。C下攪拌3小時(shí)，蒸干溶劑，柱色譜純化后得白色固體。'HNMR(CDCl3):S8.88(s,1H)，7.27(d，1H,J=5Hz)，7.06(s，lH),7.02(d，1H，J=5Hz)，6.90(d,1H，J=6Hz),5.64(dd，1H,J=5Hz，J=8Hz)，4.74-4.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.75(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.65(s，3H)，3.16(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.58-1.97(m，8H);MS(m/z):487[M+l]十。實(shí)施例323-(3-環(huán)戊氧基斗甲氧基苯萄-3-(l-甲氨基-4，6二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯在裝有電磁攪拌的50ml圓底燒瓶中，加入0.089克化合物3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯、0.5ml碘甲烷、5ml無(wú)水甲醇和5ml丙酮，60。C下攪拌48小時(shí)，蒸干溶齊U，柱色譜純化后得白色固體。MS(w/z):457[M-l]+。實(shí)施例33、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈在裝有電磁攪拌和千燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.066克化合物28、0.046克化合物3和10ml干燥的THF,室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.06克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入40ml乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.07克白色固體。^NMR(CDCl3):S7.85(s,2H)，7.06(s，lH)，7.04(d,1H，J=6Hz)，6.83(d,1H，J=6Hz)，5.56(dd,1H,J=5Hz,J=8Hz)，4.09(q，2H，J=5Hz)，3.85(s，3H)，3.81(dd,1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.25(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)，1.46(t,3H，J=5Hz)。實(shí)施例34、3-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物29代替化合物28重復(fù)例33的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物？HNMR(CDC13):S7.85(s,2H)，7.04-7.08(m，2H)，6.83(t,1H，J=6Hz)，5.57(dd，1H,J=5Hz,J=8Hz),3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(dd，1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.26(dd，1H,J=5Hz,J=12Hz)。實(shí)施例35、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基兩腈用化合物30代替化合物28重復(fù)例33的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物？HNMR(CDC13):57.84(s，2H)，7.26-7.41(m，5H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J=6Hz)，6.82(t，1H,J=6Hz)，5.54(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz),5.13(s,2H)，3.88(s,3H)，3.79(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.22(dd，1H,J=5Hz，J=12Hz);MS闊441[M+Na]+。實(shí)施例36、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物31代替化合物28重復(fù)例33的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。&NMR(CDC13):57.84(s,2H)，7.05(s,1H)，7.03(s，1H)，6.82(d,1H，J:6Hz)，5.55(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，4.09(q，2H，J=5Hz)，3.84(s，3H)，3.80(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.25(dd，1H,J=5Hz，J=12Hz)，1.45(t,3H，J=5Hz)。實(shí)施例37、3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物32代替化合物28重復(fù)例33的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):S7.86(s，2H)，7.07(s，1H)，7.03(d，1H，J=6Hz)，6.81(t，1H,J=6Hz)，5.56(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，4.74-4.78(m,1H)，3.82(s,3H)，3.81(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.24(dd,1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.60-1.99(m，8H)。實(shí)施例38、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.264克化合物28、0.239克化合物5和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.3126克CDI，回流3小時(shí)，蒸干溶劑，加入50ml乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑得0.415克固體3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(l-硝基-4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈。將該固體溶于10ml丙酮中，加入0.901克保險(xiǎn)粉Na2S2O4以及10ml水，回流反應(yīng)10分鐘，冷卻后加入20ml水，用30mlX3乙酸乙酯萃取三次，合并后，依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.129克黃色固體。'HNMR(CDC13):57.04(s，1H)，7.02(d，1H，J=5Hz)，6.91(s，1H)，6.82(d，1H，J=6Hz)，5.50(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.28(brs,2H)，4.07(q,2H,J=5Hz),3.86(s,3H)，3.77(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.22(dd,1H，J=5Hz,J=12Hz)，1.44(t，3H，J=5Hz)。實(shí)施例39、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物29代替化合物28重復(fù)例38的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。NMR(CDC13):S7.02(s，2H),6.卯(s，1H)，6.80(d，1H,J=6Hz)，5.49(dd，1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.31(brs,2H)，3.85(s,3H)，3.84(s，3H)，3.75(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.22(dd，1H,J=5Hz,J=12Hz)。實(shí)施伊J403-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基兩腈用化合物30代替化合物28重復(fù)例38的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):S7.28-7.41(m,5H)，7.04(s，IH)，6.96(d,1H,J=6Hz)，6.90(s，IH)，6.82(d,1H,J=6Hz),5.47(dd，lH，J=5Hz,J=8Hz)，5.26(brs，2H)，5.12(s，2H)，3.88(s,3H)，3.75(dd,1H，J=8Hz,J=l2Hz)，3.20(dd,1H，J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例41、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4,6二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物31代替化合物28重復(fù)例38的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDCl3-CD30D):S7.05(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d,1H,J=6Hz)，5.49(dd,1H，J=5Hz,J=8Hz)，4.09(q,2H，J=5Hz)，3.85(s，3H)，3.80(dd，1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.26(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.46(t，3H,J=5Hz)。實(shí)施例423-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(l-氨基-4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物32代替化合物28重復(fù)例38的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。NMR(CDCi3):S7.05(s，1H)，7.01(d,1H,J=6Hz)，6.91(s,1H)，6.81(t，1H，J=6Hz)，5.49(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.29(brs，2H)，4.74-4.77(m，1H)，3.82(s，3H)，3.77(dd,1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.22(dd,1H，J-5Hz,J=12Hz)，1.60-1.96(m，8H)。實(shí)施例43、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.12克化合物33、0.062克化合物3和10ml干燥的DMF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.07克CDI，在70°C下反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液倒入100ml水中，加入50mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.122克白色固體。'HNMR(CDC13):57.77(s，2H),7.26-7.41(m,5H)，7.10(s，1H),7.00(d，1H，J=6Hz)，6.79(d，1H,J=6Hz)，5.72(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.65(s，1H)，5.58(s，1H),5.12(s,2H),3.88(s，3H)，3.67(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.02(dd，1H,J=5Hz，J=12Hz)。實(shí)施例443-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-411-噻吩[3,4《]吡咯-5(6印-基)->1-甲基丙酰胺用化合物34代替化合物33重復(fù)例43的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):57.80(s，2H)，7.29-7.42(m，5H),7.10(s，1H)，7.00(d，1H，J=6Hz)，6.81(d,1H，J=6Hz)，5.73(dd,1H，J=5Hz，J=8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s,3H)，3.55(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz)，3.00(dd,1H,J=5Hz,J=12Hz)，2.70(s,3H)。實(shí)施例453-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-乙基丙酰胺用化合物35代替化合物33重復(fù)例43的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物^HNMR(CDC13):S7.76(s，2H)，7.26-7.41(m,5H)，7.10(s,1H)，7.00(d，1H,J=6Hz),6.79(d，1H，J=6Hz),5.73(dd,1H,J=5Hz，J=8Hz)，5.12(s,2H)，3.87(s,3H)，3.56(dd,1H,J=8Hz，J=12Hz),3.15-3.23(m，2H),2.94(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，0.97(t，3H，J=6Hz)。實(shí)施例463-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-萄-N-苯基丙酰胺用化合物36代替化合物33重復(fù)例43的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(m/z):511[M—l]+。實(shí)施例473-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-苯甲基丙酰胺用化合物37代替化合物33重復(fù)例43的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDC13):S7.72(s,2H),7.06-7.16(m,7H)，6.79(d，1H,J=6Hz)，5.91(s，1H),5.77(dd,1H,J=3Hz，J=5Hz),4.45(dd,1H，J=3Hz，J=7Hz)，4.28(dd，1H，J=3Hz，J=7Hz)，4.08(q，2H，J=3Hz)，3.83(s,3H)，3.62(dd，1H,J=5Hz,J=7Hz)，3.04(dd，1H，J=3Hz,J=7Hz)，1.43(t，3H，J=3Hz)。實(shí)施例48、5-(l-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-羥丙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.045克化合物38、0.031克化合物3和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.04克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入40mlCHCl3，依次用飽和NaHCCb水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.042克固體。'HNMR(CDCl3):S7.78(s，2H)，7.12(s，1H)，7.08(d，1H,J=6Hz)，6.81(d,1H，J=6Hz)，5.47(dd,1H，J=5Hz,J=8Hz)，4.07(q，2H,J=5Hz)，3.87(s,3H)，3.65-3.73(m,2H)，2.70-2.79(m,1H),2.47-2.55(m，1H)，1.44(t，3H,J=5Hz)。實(shí)施例49、5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4,6-二酮用化合物39代替化合物38重復(fù)例48的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS362[M+l]+。實(shí)施例505-(l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-氧-3-(哌啶-l-基)丙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4，6-二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.21克化合物41、0.088克化合物3和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.148克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入70mlCHC13，依次用飽和NaHC03水溶液、水、IN鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.27克固體。^NMR(CDC13):57.74(s，2H)，7.26-7.41(m,5H)，7,13(s，lH)，7.03(d，1H，J=6Hz)，6.80(d,1H,J=6Hz)，5.76(dd,1H，J=4Hz，J=8Hz)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(dd，1H，J=8Hz,J=12Hz)，3.41-3.51(m,4H)，3.03(dd,1H，J=4Hz，J=12Hz)，1.47-1.60(m，6H)。實(shí)施例513-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-N,N-二甲基丙酰胺用化合物42代替化合物41重復(fù)例50的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物？HNMR(CDCl3):57.75(s,2H)，7.27-7.42(m，5H)，7.14(s,1H)，7.04(d，1H,J=6Hz)，6.81(d，1H,J:6Hz)，5.77(dd，1H，J=4Hz，J=8Hz)，5.13(s，2H)，3.89(s,3H)，3.86(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.03(s，3H)，3.00(dd,1H,J=4Hz，J=12Hz)，2.90(s，3H)。實(shí)施例523-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N，N-二乙基丙酰胺用化合物43代替化合物41重復(fù)例50的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物？HNMR(CDCl3):S7.75(s,2H)，7.27-7.42(m,5H)，7.14(s，1H)，7.04(d，1H,J=6Hz)，6.81(d，1H，J=6Hz),5.80(dd，1H,J=5Hz，J=8Hz)，5.13(s，2H)，3.89(s,3H)，3.87(dd,1H，J=8Hz，J=12Hz)，3.26-3.37(m,4H)，3.01(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.17(t，3H，J=6Hz)，1.02(t，3H,J=6Hz)。實(shí)施例53、3-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-411-噻吩[3，4《]吡咯-5(6印-基)-^甲基-^苯基丙酰胺用化合物44代替化合物41重復(fù)例50的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。&NMR(CDC13):57.74(s，2H)，7.15-7.44(m，IOH)，6.93(s，1H)，6.83(d，1H，J=6Hz),6.72(d,1H,J=6Hz)，5.70(dd,1H,J=4Hz，J=8Hz)，5.08(s，2H)，3.80(s,3H)，3.51(dd，1H,J=8Hz，J=12Hz),3.19(s，3H)，2.84(dd，1H,J=4Hz，J=12Hz)。實(shí)施例54、5-(l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二甲胺基丙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4，6-二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.076克化合物47、0.038克化合物3和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.095克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入50ml乙酸乙酯，依次用飽和NaHC03水溶液、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.047克固體。'HNMR(CDCl3):S7.76(s，2H)，7.26—7.43(m，5H)，7.15(s，1H)，7.02(d，1H,J=3Hz)，6.81(d，1H，J=4Hz)，5.28(dd,1H,J=3Hz，J=4Hz),5.12(s,2H)，3.89(s,3H)，2.63-2.74(m,1H)，2.35-2.41(m,1H)，2.20-2.31(m，8H);MS(m/z):451[M+l]+。實(shí)施例55、5-(l-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-二乙胺基丙基)-5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4，6-二酮用化合物48代替化合物47重復(fù)例54的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(/n/z):479[M+l]+。實(shí)施例56、5-(1-(3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基)-3-(哌啶-l-基)丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮用化合物49代替化合物47重復(fù)例54的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(m/z):491[M+l]+。實(shí)施例57、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸把0.78克3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照實(shí)施例2合成)溶解在10mlTHF中，加入10ml的1N氫氧化鋰水溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為1，加入70ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用30ml水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，得O.71克白色固體4-((2-羧基-l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基)噻吩-3-羧酸。'HNMR(CDCl3):S8.23(d,1H,J-2Hz),8.11(d，1H，J=2Hz)，6.86(s,1H)，6.83(d,1H，J=6Hz)，6.72(t，1H，J=6Hz)，5.38(dd，1H，J=5Hz，J=6Hz)，3.97(q，2H，J=5Hz)，3.72(s,3H)，2.84(dd,1H,J=6Hz，J=12Hz)，2.73(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.31(t，3H，J=5Hz);MS(/n/z):392[M-l]+。把0.296克4-((2-羧基-l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基灘吩-3-羧酸溶解在10ml干燥的THF，加入0.243克CDI，回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入70ml乙酸乙酯和20mllN鹽酸，分液后，有機(jī)層依次用1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.147克固體。^NMR(CDCl3):S7.67(s,2H)，7.37(d，1H，J=3Hz)，7.07(s，1H)，7.02(d，1H,J=6Hz)，6.77(d,1H，J=6Hz),5.65(s，1H)，4.08(q，2H，J=5Hz)，3.82(s，3H)，3.70-3.72(m,1H)，3.07-3.10(m,1H)，1.44(t，3H，J=5Hz);MS(m/z):374[M-l]+。實(shí)施例58、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸用3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照實(shí)施例7合成)代替3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯(依照實(shí)施例2合成)重復(fù)實(shí)施例57的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(m/z):374[M-l]+。實(shí)施例59、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)-N-羥基丙酰胺在裝有電磁攪拌和干燥管的100ml圓底燒瓶中加入0.375克化合物3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸、0.149克BTOH和10ml干燥的THF,冰浴冷卻下加入0.227克DCC，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾除去環(huán)己脲，得到濾液。將0.139克鹽酸羥胺和0.252克碳酸氫鈉溶于5ml水中，加入到以上濾液中，攪拌5分鐘，旋干THF,用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH值為4，加入70mlCHCl3萃取，有機(jī)層依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.09克白色固體。MS(Aw/z):389[M-l]+。實(shí)施例60、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酰胺用水合肼代替鹽酸羥胺重復(fù)例59的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。MS(m/力779[2M+l]+。實(shí)施例61、5-(l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲氧基丙基)-5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4,6-二酮在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入0.085克化合物52、0.055克化合物3和10ml干燥的THF，室溫下攪拌過(guò)夜。加入0.1克CDI,回流6小時(shí)，蒸干溶劑，加入40ml乙酸乙酯萃取，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得固體。^NMR(CDCl3):S7.77(s,2H)，7.14(s，1H)，7.08(d,1H,J=6Hz)，6.81(d，1H,J=6Hz)，5.40(dd,1H，J=5Hz,J=llHz)，4.11(q，2H，J=5Hz)，3.84(s,3H),3.91(t，2H，J=5Hz),3.27(s,3H),2.76(dd，1H，J=5Hz，J=llHz)，2.52(dd,1H，J=5Hz，J=llHz)，1.45(t，3H,J=5Hz)。實(shí)施例62、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯在裝有電磁攪拌和干燥管的50ml圓底燒瓶中，加入化合物0.506克7、0.324克化合物55、0.414克碳酸鉀和10ml干燥的DMF，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾，蒸干溶劑，柱色譜純化后得0.335克油狀物。將該油狀物溶于6mlDCM和2miTFA中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸干后，將殘余物溶于8ml干燥的DCM，用干燥的TEA調(diào)節(jié)PH值為9左右，加入0.338克DCC，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾除去環(huán)己脲，蒸干溶劑，加入50ml乙酸乙酯溶解殘余物，依次用飽和NaHC03水溶液、水、1N鹽酸、水及飽和食鹽水溶液洗，無(wú)水MgS04千燥，過(guò)濾，蒸千溶劑，柱色譜純化后得0.203克白色固體。力畫R(CDCl3):S7.70(d，1H，J=1Hz)，7.02(s,1H)，6.92(s，1H)，6.89(d，1H，J=6Hz)，6.83(d,1H,J=6Hz)，5.85(t,1H，J=6Hz)，4.26(d,1H,J=12Hz),4.03-4.09(m，2H)，3.95(d，1H,J:12Hz)，3.85(s,3H),3.64(s，3H)，3.17(dd，1H，J=7Hz，J=12Hz),3.08(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.44(t，3H,J=5Hz);MS(w/z):376[M+l〗+。實(shí)施例63、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯萄-3-(4-氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙酸甲酯用化合物12代替化合物7重復(fù)例62的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。^NMR(CDCl3):57.72(d，lH,J-2Hz)，7.02(t,1H，J=lHz),6.81-6.91(m，3H)，5.85(dd,1H,J=6Hz，J-7Hz)，4.26(d，lH,J=12Hz)，4.08(q,2H,J=5Hz)，3.95(d，1H，J=12Hz)，3.84(s,3H)，3.65(s，3H)，3.17(dd，lH，J=7Hz,J=12Hz)，3.07(dd，1H,J-5Hz，J=12Hz)，1.45(t,3H，J=5Hz);MS(附/z):376[M+l]+。實(shí)施例64、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物31代替化合物7重復(fù)例62的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。NMR(CDC13):57.78(d,1H，J=2Hz)，7.04(d，1H，J=lHz)，6.83-6.96(m,3H)，5.64(t，1H，J=5Hz)，4.32(d，1H,J-12Hz)，4.07(q，2H,J=5Hz)，3.95(d,1H，J=12Hz)，3.88(s，3H)，3.20(dd，1H,J=5Hz，J=12Hz)，3.14(dd，lH,J-3Hz,J=10Hz),1.45(t，3H，J=5Hz);MS(m/z):365[M+Na]+。實(shí)施例65、3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物32代替化合物7重復(fù)例62的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物?！紿NMR(CDC13):S7.78(d，1H，J=2Hz)，7.05(d，1H,J=lHz)，6.94(s，1H)，6.92(s,IH)，6.86(d，1H，J=5Hz)，5.64(t,1H，J=5Hz)，4.73-4.77(m，2H)，4.33(d,1H，J=12Hz)，3.96(d,1H，J=12Hz)，3.85(s,3H)，3.20(dd，1H,J=8Hz,J=12Hz)，3.16(dd，1H，J=5Hz，J=12Hz)，1.58-1.89(m，8H);MS(/n/z):381[M-l]+。實(shí)施例66、3-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-3-(4-氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丙腈用化合物28代替化合物7重復(fù)例62的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物。'HNMR(CDC13):S7.77(d，1H,J=2Hz)，7.04(dt,1H，J=lHz)，6.84-6.96(m,3H)，5.64(t,1H,J=5Hz)，4.32(d，1H，J=12Hz),4.09(q,2H，J=5Hz)，3.95(d，1H，J=12Hz)，3.84(s,3H)，3.13-3.21(m,2H)，1.46(t，3H，J=5Hz);MS(w/z):343[M+l]+。實(shí)施例673-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]批咯-5(6H)-基)丙基甲基亞砜用化合物57代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物；MS(m/z):408[M+l]+。實(shí)施例683-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4,6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丙醛肟甲醚用化合物61代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物；MS389[M+l]+。實(shí)施例693-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)丁-2-醇用化合物64代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物；MS(m/力376[M+l]+。實(shí)施例703-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4，6二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-基)丁-2-酮用化合物65代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物；MS(w/z):374[M+l]+。實(shí)施例713-(4-吡啶基)-3-(4，6-二氧-4H-噻吩[3，4-c]吡咯-5(6H)-萄丙酸甲酯用化合物66代替化合物6重復(fù)例23的實(shí)驗(yàn)步驟得固體產(chǎn)物；MS(m/z):317[M+l]+。權(quán)利要求1、具有抑制細(xì)胞釋放TNFα功能的式(I)或式(II)所示的化合物及其藥學(xué)上可用的鹽或水合物及其制備方法和應(yīng)用id="icf0001"file="A2006101294210002C1.gif"wi="102"he="27"top="47"left="50"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A、B分別表示CH2、CO、SO、SO2；D表示S、NH、NC1-6烴基；R1表示H、1-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烴基、OH、OC1-4烴基、NO2、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烴基；R3表示F、Cl、H、C1-4烴基、OH、CH(OH)C1-4烴基、OC1-4烴基、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、C(O)OC1-4烴基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烴基)、C(O)N(C1-4烴基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OC1-4烴基)、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、SO2NHC1-4烴基、NHSO2C1-4烴基、O2CC1-4烴基、NHC(O)C1-4烴基、CN、CH＝NOH、CH＝N(OC1-4烴基)、C(C1-4烴基)＝NOH、C(C1-4烴基)＝N(OC1-4烴基)、CH＝NCN、CH＝NC(O)C1-4烴基、CH＝C(CN)2、CH＝CHNO2、C(＝NH)NH(C1-4烴基)、C(C1-4烴基)＝NCN、C(C1-4烴基)＝NC(O)C1-4烴基、C(C1-4烴基)＝C(CN)2、C(C1-4烴基)＝CHNO2。R4表示H、C1-8烴基、(CH2)nAr-R5；Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、1-4個(gè)相同或不同的F、CF3、CN、Cl、C1-4烴基、OH、OC1-4烴基、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2、C(O)OC1-4烴基、OOCC1-4烴基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烴基)、C(O)N(C1-4烴基)2、C(O)C1-4烴基、S(O)C1-4烴基、SO2C1-4烴基、O2CC1-4烴基、E、W-(CH2)1E；E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2l表示0、1、2、3、4；m表示0、1、2、3、4、5或6；n表示0、1、2、3、4。2、權(quán)利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的A、B分別表示CH2、CO。3、權(quán)利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的D表示S。4、權(quán)利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的W表示O。5、權(quán)利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的l、n分別表示0、1、2。6、權(quán)利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的m表示l、2、3。7、權(quán)利要求l中式(I)或式(n)所示的化合物，其特征為所述的R1表示H、F、N02、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3。8、權(quán)利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的R2表示H、F、CH3。9、權(quán)利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的R3表示H、F、OH、CH(OH)CH3、CH(OH)CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH2CH3、C(0)CH3、C(0)CH2CH3、C(0)CH2CH2CH3、C(0)CH(CH3)2、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、S(0)CH3、S(0)CH2CH3、S02CH3、S02CH2CH3、C(0)NH2、C(0)NHCH3、C(0)NHCH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)N(CH3)2、C(0)NEt2、C(O)-l墨哌啶、C(O)NHOH、C(O)NH(OMe)、C(O)NH(OEt)、CN、CH=NOH、CH=NOMe、CH=NOEt、CH=NCN。10、權(quán)利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的Ar、E分別表示苯基、萘環(huán)、吡啶基、咪啶基、噻吩、呋喃、吲哚、異吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃。11、權(quán)利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特征為所述的R5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、甲基、乙基、三氟甲基、OH、OCH3、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)戊氧基、苯甲氧基、NHC(O)Me、NH2、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、CN、COOCH3、COOCH2CH3、COOCH2CH2CH3、COOCH(CH3)2、OOCCH3、OOCCH2CH3、C(0)NH2、C(0)NHCH3、C(0)NHCH2CH3、C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)N(CH3)2。12、式(I)或式(II)所示的化合物及其藥學(xué)上可用的鹽或水合物作為藥物活性成分的應(yīng)用，其特征為所述的化合物可用于治療由降低生物體內(nèi)TNFa濃度而得到緩解或治療的疾病或生理異常<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A、B分別表示CH2、CO、SO、S02;D表示S、NH、NCu6烴基；Ri表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、Cw烴基、OH、OCm徑基、N02、NHC(0)C1-4烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(cl4烴基)2;R2表示F、CF3、H、Cm徑基；r3表示F、Cl、H、Cm徑基、OH、CH(OH)CtV烴基、OC卜4烴基、NHC(O)Cm徑基、NH2、NH(Cm徑基)、N(Cw烴基)2、C(0)OCl4徑基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烴基)、C(O)N(dv烴基)2、C(O)NHOH、C(0)NH(Od.4烴基)、C(0)CM烴基、S(O)Cw烴基、S02CM烴基、S02NHCM烴基、NHS02CM烴基、02CCu4烴基、NHC(O)Cm徑基、CN、CH=NOH、CH-N(OCM烴基)、C(Cl4徑基"NOH、C(Cw烴基"N(OCM烴基)、CH=NCN、CH-NC(0)C,-4烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(-NH)NH(C1-4烴基)、C(Cm徑基)-NCN、C(C卜4烴基)-NC(0)CM烴基、C(Cm烴基)-C(CN)2、C(Cm徑基)《HN02。R4表示H、C^烴基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、CF3、CN、Cl、Cl4徑基、OH、OCm徑基、NHC(0)Cm烴基、NH2、NH(Cm烴基)、N(C14烴基)2、C(0)OCM烴基、OOCCM烴基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm徑基)、C(0)N(Cm徑基)2、C(O)CM烴基、S(0)Cl4徑基、S02Cm徑基、02CCm烴基、E、W-(CH2),E;E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4e13、含有至少一種式(I)或式(II)所示化合物或其藥學(xué)上可用的鹽或水合物的藥物制劑，其特征為所述的藥物制劑可用于治療由降低生物體內(nèi)TNFa濃度而得到緩解或治療的疾病或生理異常其中A、B分別表示CH2、CO、SO、S02;D表示S、NH、NCl6徑基；W表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、dV烴基、OH、OCM烴基、n02、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(Cm徑基)2;r2表示F、CF3、H、d—4烴基；R3表示F、Cl、H、C卜4烴基、OH、CH(OH)C卜4烴基、OC!-4烴基、NHC(0)C卜4烴基、NH2、NH(Cw烴基)、N(Q4烴基)2、C(O)OCm徑基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烴基)、C(O)N(Cm徑基)2、C(O)NHOH、C(0)NH(OCl4烴基)、C(0)CM烴基、S(0)C!4烴基、s02CM烴基、s02NHCM烴基、NHS02C卜4烴基、02CCm徑基、NHC(O)Cm徑基、CN、CH-NOH、CH-N(OC卜4烴基)、C(dv烴基)-NOH、C(CM烴基)-N(OCL4烴基)、CH=NCN、CH-NC(O)C14烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(=NH)NH(CM烴基)、C(CM烴基)-NCN、C(CM烴基"NC(0)q-4烴基、C(CM烴基"C(CN)2、C(CM烴基)《HN02。R4表示H、d.s烴基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；r5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C卜4烴基、OH、OC卜4烴基、NHC(O)Cm烴基、NH2、NH(Cm徑基)、N(Cw烴基)2、C(O)OCM烴基、OOCCM烴基、C(0)NH2、C(0)NH(Cl4徑基)、C(0)N(C"烴基)2、C(O)dv烴基、S(0)CL4烴基、S02CM烴基、02CCm烴基、E、W-(C附E;E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4*14、權(quán)利要求12、13中的疾病或生理異常，其特征為所述的疾病或生理異常為炎癥性疾病和感染性疾病。15、權(quán)利要求12、13中的疾病或生理異常，其特征為所述的疾病或生理異常為免疫類疾病。16、權(quán)利要求12、13中的疾病或生理異常，其特征為所述的疾病或生理異常為癌癥類疾病。17、權(quán)利要求12、13中的疾病或生理異常，其特征為所述的疾病或生理異常表示敗血癥性休克、內(nèi)毒素休克、血液動(dòng)力性休克、膿毒癥、后局部缺血再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心臟衰竭、纖維化疾病、惡病質(zhì)、移植免疫排斥、AIDS的機(jī)會(huì)致病感染、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合癥、局限性回腸炎、骨髓增生異常綜合癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝炎、腎炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、甲狀腺瘤、腎癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、腦膠質(zhì)瘤、肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。18、制備權(quán)利要求l、12、13中式(I)或式(II)所示化合物的方法(I)(II)其中A、B分別表示CH2、CO、SO、S02;D表示S、NH、Nd-6烴基；W表示H、l-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、C,V烴基、OH、OC-4烴基、N02、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(Cl4徑基)、N(QV烴基)2;R2表示F、CF3、H、Cl4徑基；r3表示F、Cl、H、CiV烴基、OH、CH(OH)Ci-4烴基、OCi-4烴基、NHC(0)CL4烴基、NH2、NH(C!-4烴基)、N(CiV烴基)2、C(O)OCm徑基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烴基)、C(O)N(C"烴基)2、C(O)NHOH、C(O)NH(OCm烴基)、C(0)Ci,4烴基、S(0)CM烴基、S02CM烴基、S02NHCM烴基、NHS02CM烴基、02CCm徑基、NHC(O)Cm徑基、CN、CH-NOH、CH-N(OCm烴基)、C(Cl4怪基)-NOH、C(cl4烴基)-N(OCM烴基)、CH=NCN、CH=NC(0)CM烴基、CH=C(CN)2、CH=CHN02、C(-NH)NH(d-4烴基)、C(C"4烴基一NCN、C(CM徑基)-NC(O)Cm烴基、C(CM烴基)-C(CN)2、C(cl4烴基)K:HN02。R4表示H、Ci.s烴基、(CH2)nAr-R5;Ar表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；R5表示H、l-4個(gè)相同或不同的F、Cl、CF3、CN、C!4烴基、OH、OCm徑基、NHC(0)Cm烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(CM烴基)2、C(0)OCM烴基、OOCCy烴基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm徑基)、C(0)N(dV烴基)2、C(O)Cm徑基、S(O)CM烴基、S02Cm徑基、02CCm烴基、E、W-(C附E;E表示4-8元含0-4個(gè)雜原子的烴環(huán)或芳香環(huán)；W表示O、S、NH、CH2;l表示0、1、2、3、4;m表示0、1、2、3、4、5或6;n表示0、1、2、3、4;其特征是所述的制備方法有下列反應(yīng)步驟組成(i)、用式(vn)或式(vm)所示化合物與式(ix)所述的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基團(tuán)與式(I)、(II)中的相同，Z表示C1、Br、I、Ms、Ts，Q表示甲基、叔丁基，得到式(X)或式(XI)所示的化合物，其中D、R1、R2、R3、R4、m表示的基團(tuán)與式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(XII)(XIII)(3)、式(xii)或式(xiii)所示的化合物脫水關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的式(i)或式(n)所示的化合物。19、制備權(quán)利要求i中式(i)或式(n)所示化合物的第二種方法，其特征為所述的制備方(XIV)(XVI)法是由式(XIV)或(XV)，其中D、W表示的基團(tuán)與式(1)、(II)中的相同，與式(IX)所述的化合物反應(yīng)得到中間體，該中間體進(jìn)一步脫水關(guān)環(huán)得到式(i)或式(n)所示化合物。20、權(quán)利要求13中的藥物制劑，其特征為所述的藥物制劑除含有至少一種式(I)或式(II)所示化合物外，還可含有合適的藥物制劑輔料、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、黏合劑，使權(quán)利要求l、12、13中式(I)或式(II)所示化合物可通過(guò)胃腸道、口含、靜脈、腹腔、真皮內(nèi)、肌注、鼻腔、眼內(nèi)、吸入、肛內(nèi)、陰道、表皮給藥方式給藥。(x)(XI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>a)、式(x)、(xi)所示的化合物水解得到相應(yīng)的酸(xii)、(xni),D全文摘要具有抑制細(xì)胞釋放TNFα功能的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物及其藥學(xué)上可用的鹽或水合物及其制備方法和應(yīng)用，其中A、B分別表示CH₂、CO、SO、SO₂；D表示S、NH、NC_1-6烴基；R¹表示H、1-2個(gè)相同或不同的F、Cl、Br、C_1-4烴基、OH、OC_1-4烴基、NO₂、NHC(O)C_1-4烴基、NH₂、NH(C_1-4烴基)、N(C_1-4烴基)₂。文檔編號(hào)C07D495/04GK101186612SQ20061012942公開(kāi)日2008年5月28日申請(qǐng)日期2006年11月15日優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日發(fā)明者張和勝,張玉梅,曾廣懷,陳英偉,高翳飛申請(qǐng)人:天津和美生物技術(shù)有限公司