專利名稱：新穎的取代四環(huán)四氫呋喃、吡咯烷和四氫噻吩衍生物以及它們作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的對5-羥色胺受體(特別是5-HT2A和5-HT2C受體)和對多巴胺受體(特別是多巴胺D2受體)具有親合性和具有去甲腎上腺素再攝取抑制性能的取代四環(huán)四氫呋喃、吡咯烷和四氫噻吩衍生物，包含根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物，其作為藥物的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療多種精神病學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途，特別是某些精神病、心血管疾病和胃腸道動力疾病，和它們的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)：
公開于1997年10月23日的WO 97/38991(Janssen PharmaceuticaN.V.)公開了可以在CNS疾病、心血管疾病或者胃腸道疾病的治療或者預(yù)防中用作治療劑的取代四環(huán)四氫呋喃衍生物。特別是，所述化合物對5-羥色胺5-HT2受體，特別是對5-HT2A和5-HT2C-受體顯示出了親合性。
公開于1999年4月22日的WO 99/19317(Janssen PharmaceuticaN.V.)公開了在二苯并氮雜、二苯并氧雜、二苯并硫雜?；蛘叨讲h(huán)庚烷環(huán)上具有特定鹵素取代形式的取代四環(huán)四氫呋喃衍生物。這些化合物可以用于CNS疾病、心血管疾病或者胃腸道疾病的治療或者預(yù)防中，并且表現(xiàn)出比WO 97/38991中公開的化合物更快的活性發(fā)作。
公開于2003年6月12日的WO 03/048146(Janssen PharmaceuticaN.V.)和公開于2003年6月12日的WO 03/048147(Janssen PharmaceuticaN.V.)都公開了由一種光學(xué)異構(gòu)純前體制備立體異構(gòu)純的、分別為反式、順式稠合的3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃衍生物的四種非對映異構(gòu)體的方法。WO 03/048146的化合物對5-HT2受體，特別是對5-HT2A和5-HT2C受體顯示出了親合性。WO 03/048147的化合物對5-羥色胺5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受體、H1-受體(pIC50＝7.15-7.89)、D2和/或D3受體以及對去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白(pIC50＝6.03-7.34)都顯示出了親合性。后兩份公開文本中公開的化合物不含有環(huán)胺側(cè)鏈。
公開于2003年5月15日的WO 03/040122(Janssen PharmaceuticaN.V.)公開了根據(jù)WO 97/38991和WO 99/19317的化合物的扁桃酸鹽。驚人地發(fā)現(xiàn)，所述鹽在升高的溫度和相對濕度下比公開于WO 97/38991和WO 99/19317中的化合物更為穩(wěn)定。
發(fā)明描述 本發(fā)明的目的是提供WO 97/38991和WO 99/19317的四環(huán)四氫呋喃衍生物的新穎類似物，其與所述衍生物的不同之處在于，它們通常對去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運蛋白比對5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受體表現(xiàn)出更強的選擇性，由此導(dǎo)致相對于它們的抗精神病性能具有更顯著的抗抑郁作用的化合物。其中C-2位上的堿性氮原子嵌入環(huán)系統(tǒng)中的以下式(I)化合物對5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受體表現(xiàn)出有效的拮抗作用。
該目標(biāo)通過根據(jù)式(I)的本發(fā)明新穎化合物得到了實現(xiàn)
其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中 虛線表示任選的鍵； i和j為整數(shù)，彼此獨立地等于0、1、2、3或者4； A和B各自彼此獨立地為芳基或者選自以下的雜芳基呋喃基；噻吩基；吡咯基；唑基；噻唑基；咪唑基；異唑基；異噻唑基；二唑基；三唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；吲哚基；中氮茚基；異氮雜茚基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；喹嗪基；喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；喹喔啉基；色烯基；萘啶基和萘基； R9各自彼此獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；羧基；硝基；氨基；單-或者二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺?；?；單-或者二(烷基)氨基磺?；?；烷基；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基； X表示CR6R7、O、S、S(＝O)、S(＝O)2或者NR8；其中 R6和R7各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基；或者 R6和R7合起來可以形成選自以下的基團(tuán)亞甲基(＝CH2)；單-或者二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-的二價基團(tuán)；或者與它們連接的碳原子合起來形成羰基； R8選自氫；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳烷基磺?；?； C為式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)或者(c-5)的基團(tuán)；
其中 Y1和Y2各自獨立地為S；O；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；头纪榛酋；?； R10和R11可以一起形成二價基團(tuán)(e-1)～(e-5)； -CH2-NH-CH2-(e-1) -CH2-NH-CH2-CH2-(e-2) -CH2CH2-NH-CH2- (e-3) -CH＝N-CH2- (e-4) -CH2-N＝CH2-(e-5) 其中在各個基團(tuán)(e-1)～(e-5)中，一個或多個氫任選被替換為一個或多個選自烷基、-O-烷基、-S-烷基＝O、＝S、＝S(＝O)和＝S(＝O)2的取代基； R12為氫或者烷基； R13、R14各自獨立地為氫、羥基或者氧代； R11為式(d-1)的基團(tuán)；
其中 n為0、1、2、3、4、5或者6； R1和R2各自獨立地為氫；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；單-或者二(烷基)氨基羰基；單-或者二(芳基)氨基羰基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基；單-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷基磺?；环蓟酋；?；芳烷基磺?；?；單-或者二(烷基)氨基硫代羰基；單-或者二(芳基)氨基硫代羰基；單-或者二(芳烷基)氨基硫代羰基；單-、二-或者三(烷基)脒基；單-、二-或者三(芳基)脒基和單-、二-或者三(芳烷基)脒基；或者 R1和R2與它們連接的氮原子合起來可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；
其中 p為0、1、2、3或者4； q為1或者2； m為0、1、2或者3； R3各自獨立地選自氫；鹵素；羥基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；單-或者二(烷基)氨基烷基；羥基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；單-或者二(烷基)氨基羰基烷基；單-或者二(芳基)氨基羰基烷基；單-或者二(烷基)氨基羰氧基烷基；烷氧基羰氧基烷基；芳基氨基羰氧基烷基；芳烷基氨基羰氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰氧基；芳烷基羰氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧基羰基；羥基羰基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基羰基氨基；或者兩個R3基團(tuán)可以合起來形成二價基團(tuán) -CR5R5-CR5R5-O- (b-1) -O-CR5R5-CR5R5- (b-2) -O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9) 其中R5選自氫、鹵素、羥基、烷氧基和烷基； R4選自氫；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺?；趸榛?；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基氧基羰基；單-或者二(烷基)氨基羰基；單-或者二(芳基)氨基羰基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基；單-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；單-二-或者三(烷基)脒基；單-、二-或者三(芳基)脒基；單-、二-或者三(芳烷基)脒基；烷基磺?；环纪榛酋；蛘叻蓟酋；?； 芳基為苯基或者萘基；各個基團(tuán)任選被1、2或者3個選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基或者烷基的取代基取代； 烷基表示具有1～10個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基、具有3～8個碳原子的環(huán)狀飽和烴基或者含有具有1～10個碳原子的直鏈或者支鏈部分和具有3～8個碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基，它們?nèi)芜x被一個或者多個鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；Ⅳ然蛘甙被〈?；和 鹵素表示氟、氯、溴和碘。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中A和B各自為任選被氟取代的苯基。優(yōu)選A未被取代和B在11-位上被氟取代。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中X為CH2或者O。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中C為式(c-1)或者(c-2)的基團(tuán)；其中 Y1為S；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基烷基羰基；或者相鄰的R10和R11可以合起來形成二價基團(tuán)(e-1)、(e-2)或者(e-5)；其中在各個基團(tuán)上，一個或者多個氫任選被替換為一個或者多個選自＝O、＝S、＝S(＝O)、烷基和烷硫基的取代基；和 R12為氫。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中C為式(c-3)或者(c-4)的基團(tuán)；其中 Y2為O或者NH；和 R12為氫。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中C為式(c-5)的基團(tuán)；其中 R13為氫；和 R14為羥基或者氧代。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中(d-1)如下所定義，其中 n為0或者1； R1和R2各自獨立地為氫；烷基或者烷氧基羰基烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子合起來可以形成式(a-3)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；其中 p為0或者1； q為1； m為1； R3各自獨立地選自氫和羥基；和 R4為烷基。
更特別而言，本發(fā)明涉及根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中 i和j為整數(shù)，彼此獨立地等于0或者1； A和B各自彼此獨立地為任選被氟取代的苯基； R9各自彼此獨立地選自氫和鹵素； X為CH2和O； C為式(c-1)或者(c-2)的基團(tuán)；其中 Y1為S；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基烷基羰基；或者 相鄰的R10和R11可以合起來形成二價基團(tuán)(e-1)、(e-2)或者(e-5)；其中在各個基團(tuán)中，一個或者多個氫任選被替換為一個或者多個選自＝O、＝S、＝S(＝O)、烷基和烷硫基的取代基；和 R12為氫；或者 C為式(c-3)或者(c-4)的基團(tuán)；其中 Y2為O或者NH；和 R12為氫；或者 C為式(c-5)的基團(tuán)；其中 R13為氫；和 R14為羥基或者氧代； R11為式(d-1)的基團(tuán)；其中 n為0或者1； R1和R2各自獨立地為氫；烷基或者烷氧基羰基烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子可以合起來形成式(a-3)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；其中 p為0或者1； q為1； m為1； R3各自獨立地選自氫和羥基；和 R4為烷基。
優(yōu)選烷基為甲基、乙基或者丙基，其任選被一個或者多個鹵素、氰基、氧代、羥基、甲酰基、羧基或者氨基取代。優(yōu)選烷基任選被羥基取代。
優(yōu)選芳基為苯基，其任選被1、2或者3個選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基或者烷基的取代基取代。優(yōu)選芳基未被取代。
優(yōu)選鹵素為氟。
優(yōu)選的化合物還是那些其中碳原子3a和12b上的氫原子具有反式構(gòu)型和那些具有(2α，3aα，12bβ)立體化學(xué)構(gòu)型的根據(jù)本發(fā)明的具體化合物。
優(yōu)選的化合物還是那些其中所述化合物選自以下化合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物 最優(yōu)選的化合物還是根據(jù)本發(fā)明的那些化合物，其中化合物選自表1～4中給出的化合物編號所定義的化合物。
發(fā)明詳述 在本申請的結(jié)構(gòu)中，烷基定義為具有1～6個碳原子的一價直鏈或者支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基和己基；烷基進(jìn)一步定義為具有3～6個碳原子的一價飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包括在一個或者多個碳原子上任選被一個或者多個苯基、鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；桶被〈耐榛?，例如羥烷基(特別是羥甲基和羥乙基)和多鹵代烷基，特別是二氟甲基和三氟甲基。
在本申請的結(jié)構(gòu)中，鹵素一般為氟、氯、溴和碘。
在本申請的結(jié)構(gòu)中，“根據(jù)本發(fā)明的化合物”是指根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
藥學(xué)上可接受的鹽的定義是包括根據(jù)式(I)的化合物能夠形成的治療學(xué)活性的無毒酸加成鹽。所述鹽可以通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚砀鶕?jù)式(I)的化合物的堿形式獲得，所述酸例如無機酸，例如氫鹵酸(特別是鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、扁桃酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基水楊酸和撲酸。
通過用適當(dāng)?shù)挠袡C和無機堿處理，含有酸性質(zhì)子的根據(jù)式(I)的化合物還可以轉(zhuǎn)化為它們的治療活性的無毒金屬或者胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽(特別是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽)，與有機堿形成的鹽，例如本乍生、N-甲基-D-葡糖胺、hybramine鹽，和與氨基酸形成的鹽，例如精氨酸和賴氨酸。
反之，通過用適當(dāng)?shù)膲A或者酸處理，所述鹽形式可以轉(zhuǎn)化為游離形式。
在本申請結(jié)構(gòu)中所應(yīng)用的術(shù)語“加成鹽”還包括根據(jù)式(I)的化合物及其鹽可以形成的溶劑化物。所述溶劑化物例如為水合物和醇化物。
根據(jù)式(I)的化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或者幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的那些式(I)化合物，特別是其中一個或者多個叔氮(例如哌嗪基或者哌啶基的叔氮)受到N-氧化的那些N-氧化物。所述N-氧化物可以由無創(chuàng)造能力的熟練技術(shù)人員輕易獲得，并且顯然它們是根據(jù)式(I)的化合物的替代化合物，因為這些化合物是在人體內(nèi)經(jīng)吸收氧化形成的代謝物。如人們所熟知，氧化通常是藥物代謝中所涉及的第一步反應(yīng)(Textbook of Organic Medicinal andPharmaceutical Chemistry，1977，pages 70-75)。人們同樣熟知，還可以將化合物的代謝物形式而不是化合物自身給藥人類，它們具有幾乎相同的作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個可氧化的氮(叔胺部分)。因此，N-氧化物非?？赡茉谌祟惔x作用中形成。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的將三價氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)而得以進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或者堿土金屬過氧化物(例如，過氧化鈉、過氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可以包括過氧酸，比如，例如為過氧化苯甲酸或者鹵素取代過氧化苯甲酸(例如，3-氯過氧化苯甲酸)、過氧鏈烷酸(例如，過氧乙酸)、烷基氫過氧化物(例如，叔丁基過氧化氫)。適宜的溶劑為，例如水、低級烷醇(例如，乙醇等等)、烴類(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、鹵代烴(例如，二氯甲烷)以及所述溶劑的混合物。
在上文中應(yīng)用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可以具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另作說明或者表明，化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包括基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體。更特別而言，立體異構(gòu)中心可以具有R-或者S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代基可以具有順式-或者反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物在所述雙鍵上可以具有E或者Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式明顯包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名規(guī)則，當(dāng)分子中存在兩個已知絕對構(gòu)型的立體異構(gòu)中心時，將R或者S描述詞分配(基于Cahn-Ingold-Prelog順序法則)給編號最低的手性中心，參考中心。R*和S*各自表示未確定絕對構(gòu)型的光學(xué)純立體異構(gòu)中心。如果使用“α”和“β”那么具有最低環(huán)數(shù)的環(huán)系統(tǒng)中的不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置通常被指定為環(huán)系統(tǒng)確定的平均平面的“α”位。環(huán)系統(tǒng)中另一不對稱碳原子上的最優(yōu)先取代基的位置，相對于參比原子上最優(yōu)先取代基的位置，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均水平面的相同側(cè)，則命名為“α”，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的平均水平面的另一側(cè)，則命名為“β”。
當(dāng)A和B為苯基時，如化學(xué)文摘命名法所定義的存在于式(I-a)和(I-b)化合物中的四環(huán)系統(tǒng)的編號如下所示。

式(I-a)和(I-b)化合物分別在碳原子2和3上具有至少兩個不對稱中心?？赡艽嬖?例如在(I-a)原子8上或者(I-b)原子9上)的所述不對稱中心和任何其它不對稱中心通過描述詞R和S表示。當(dāng)例如單氰基亞甲基部分存在于式(I-a)化合物的位置8上時，所述部分可以具有E-或者Z-構(gòu)型。
本發(fā)明還包括通常體內(nèi)降解得到根據(jù)本發(fā)明化合物的根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)。相對于它們降解得到的化合物，前藥通常(并不總是)在靶體受體上具有較低的效能。當(dāng)期望化合物具有使得它們給藥困難或者低效的化學(xué)或者物理性能時，前藥是特別有用的。例如，如果期望的化合物可能僅僅具有非常差的可溶性，那么它可能不良地被運送穿過粘膜上皮，或者它可能具有不期望的短暫血漿半衰期。關(guān)于前藥的進(jìn)一步論述可以發(fā)現(xiàn)于Stella，V.J.等人的“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176和Drugs，1985，29，pp.455-473中。
根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前藥形式通常將是具有被酯化或者酰胺化的酸根的根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其N-氧化物形式。所述被酯化的酸根包括式-COORx的基團(tuán)，其中Rx為C1-6烷基、苯基、芐基或者一種以下基團(tuán)
酰胺化基團(tuán)包括式-CONRyRz的基團(tuán)，其中Ry為H、C1-6烷基、苯基或者芐基，和Rz為-OH、H、C1-6烷基、苯基或者芐基。具有氨基的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用酮或者醛(比如甲醛)進(jìn)行衍生化，從而形成Mannich堿。該堿在水溶液中將以一級動力學(xué)水解。
在如下所述方法中制備的式(I)化合物通常可以被合成為對映異構(gòu)體的外消旋混合物形式，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的拆分方法進(jìn)行相互分離。外消旋的式(I)化合物可以通過與適宜的手性酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映體鹽形式。隨后，通過例如選擇結(jié)晶或者分級結(jié)晶對所述非對映體鹽形式進(jìn)行分離，并且通過堿使對映異構(gòu)體從中分離出來。另一種分離式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)形式的方法涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由適當(dāng)原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體特異性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么優(yōu)選所述化合物通過立體特異性的制備方法進(jìn)行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用光學(xué)異構(gòu)純原料。
藥理學(xué) 本發(fā)明化合物對5-HT2受體，特別是對5-HT2A和5-HT2c受體(如D.Hoyer，“Serotonin(5-HT)in neurologic and psychiatric disorders”，M.D.Ferrari編輯，1994年由Boerhaave Commission of the University ofLeiden刊登，所述的命名法)顯示出親合性，并且對D2受體顯示出親合性以及顯示出去甲腎上腺素再攝取抑制活性。本發(fā)明化合物的5-羥色胺拮抗性能可以通過它們在Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)中所述的“5-hydroxytryptophan Test on Rats”中的抑制效果進(jìn)行證實。
鑒于它們阻斷5-HT2受體(特別是阻斷5-HT2a和5-HT2c受體)以及D2受體的能力和實現(xiàn)去甲腎上腺素再攝取抑制活性的能力，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作藥物，特別是在通過任何上述受體介導(dǎo)的狀況的預(yù)防和治療處理中用作藥物。
因此，本發(fā)明涉及用作藥物的根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明還涉及根據(jù)通式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥的用途，用于制造處理(預(yù)防或者治療或者二者兼具)通過5-HT2和D2受體以及通過去甲腎上腺素再攝取抑制作用介導(dǎo)的狀況的藥物。
鑒于這些藥理學(xué)和物理化學(xué)性能，式(I)化合物可以在以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或者預(yù)防中用作治療劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(比如焦慮、抑郁癥和輕度抑郁癥)、雙相性精神障礙、睡眠和性功能障礙、精神異常、臨界精神病、精神分裂癥、偏頭痛、病態(tài)人格或者強迫性強制疾病、社會恐怖癥或者恐慌性破壞、機體精神錯亂、兒童精神錯亂(比如ADHD)、攻擊行為、記憶疾病和老年人姿態(tài)疾病、成癮、肥胖病、貪食癥和類似疾病。特別是，本發(fā)明化合物可以用作抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗精神分裂癥藥物、抗偏頭痛劑和用作可以抑制藥物濫用易成癮性的試劑。
式(I)化合物還可以在肌肉運動疾病的治療中用作治療劑?？梢杂欣貐f(xié)同所述疾病的經(jīng)典治療劑使用本發(fā)明化合物。
式(I)化合物還可以用于以下疾病的治療或者預(yù)防中由外傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病等等引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害；心血管疾病，比如高血壓、血栓形成、中風(fēng)等等；和胃腸道疾病，比如胃腸系統(tǒng)運動性功能障礙等等。
鑒于式(I)化合物的上述用途，從而，本發(fā)明還提供了治療患有所述疾病的溫血動物的方法，所述方法包括系統(tǒng)給藥有效治療上述疾病的治療量的式(I)化合物，特別是有效治療焦慮、精神異常、抑郁癥、偏頭痛和藥物濫用易成癮性的治療量的式(I)化合物。
由此，本發(fā)明還涉及用作藥物的如上文所定義的式(I)化合物，特別是，可以用于制造治療焦慮、精神異常、抑郁癥、偏頭痛和藥物濫用易上癮性的藥物的式(I)化合物。
在所述疾病的治療中，熟練技術(shù)人員可以根據(jù)下文給出的測試結(jié)果確定有效治療日劑量。有效治療學(xué)日劑量為約0.01mg/kg～約10mg/kg體重，更優(yōu)選約0.05mg/kg～約1mg/kg體重。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
可以基于給藥目的，將根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是根據(jù)式(I)的化合物、其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥或者其任何亞組或者組合配制入多種藥物形式中。視情況而定，組合物可以指通常用于系統(tǒng)給藥藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的具體化合物，任選為加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載體合并成充分混合的混合物，藥學(xué)上可接受的載體可以為多種形式，這取決于希望給藥的制劑形式。這些藥物組合物合宜地為特別是適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或者經(jīng)腸胃外注射或者吸入給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和液劑)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體，例如淀粉、蔗糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等。因為它們易于給藥，所以片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對于胃腸外組合物，所述載體通常包括無菌水，至少含有大部分無菌水，不過也可以包含其它成分，例如，溶解輔助劑。例如，可以制成可注射液劑，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其制成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等等。還包括在使用前不久轉(zhuǎn)化為液態(tài)制劑的固體形式制劑。在適宜于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選含有滲透增強劑和/或適宜的潤濕劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的適宜添加劑聯(lián)合使用，所述添加劑不能對皮膚產(chǎn)生任何顯著的有害作用。所述添加劑可以便于對皮膚的給藥和/或可以有助于制備期望的組合物。這些組合物可以以多種方法給藥，例如，作為透皮貼片、作為spot-on或者作為膏劑。
為了便于給藥和使劑量一致，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。在本文中使用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實施例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、板片、栓劑、可注射液劑或者混懸劑等等，及其隔離的多重形式。
因為根據(jù)本發(fā)明的化合物是潛在的可口服給藥化合物，因此用于口服給藥的包含所述化合物的藥物組合物是特別有利的。
為了增強式(I)化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性，可以有利地使用α-、β-或者γ-環(huán)糊精或者它們的衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。并且，比如醇的共溶劑可以改善根據(jù)本發(fā)明的化合物在藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。
制備 本發(fā)明化合物的適宜制備方法描述如下 以下縮略語在整個文本中使用 以下反應(yīng)方法A～D圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-1)的基團(tuán)，其中Y1為NH，R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，表示為以下式(I-a)和(I-b)
如果A和B各自為六元環(huán)，比如苯基，那么其中x為12b 方法A吡咯烷衍生物的制備。
方法A1(2R，3aR，xS)-中間體化合物的合成。

步驟a)用縮酮-保護(hù)的(S)-甘油醛(用例如丙酮進(jìn)行保護(hù))、路易斯酸(比如鹵化鎂，特別是溴化鎂)和堿催化劑(比如t-BuOK)在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲苯或者THF)中例如在室溫下處理中間體化合物a1； 步驟b)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如i-PrOH)中，在堿(比如叔胺，特別是Et3N)存在下，例如在室溫下氫化中間體化合物a2約4小時； 步驟c)；還原中間體化合物a3，例如用堿金屬硼氫化物(比如硼氫化鈉)，在最大pH值為7(優(yōu)選在輕微酸性的pH值下)的磷酸鹽緩沖液中和在反應(yīng)惰性溶劑(比如i-PrOH或者EtOH)中，例如在0℃下還原15分鐘，從而形成順式構(gòu)型的中間體化合物a4； 步驟d)在DIAD/PPh3和堿(比如DBU)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約-15℃～室溫下使中間體化合物a4與DPPA進(jìn)行親核取代反應(yīng)約24小時； 步驟e)用比如鹽酸的酸，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下使中間體化合物a5脫保護(hù)約16小時； 步驟f)用Tr-鹵素(特別是TrCl或者TrBr)和催化劑(比如DMAP)，在堿(比如Et3N)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，對中間體化合物a6進(jìn)行三苯甲基化約24小時； 步驟g)用MsCl或者M(jìn)s-酸酐，在堿(比如Et3N)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在約-40℃～室溫下，處理中間體化合物a7約4小時； 步驟h)用強酸在非水介質(zhì)(比如Amberlyst-15(大孔磺化聚苯乙烯))中，在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲醇)中，例如在約45℃下，使中間體化合物a8脫三苯甲基約2-3小時； 步驟i)用堿(比如K2CO3)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH或者EtOH)中，例如在室溫下，處理中間體化合物a9約2小時； 步驟j)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，在堿(比如Et3N)存在下，例如在室溫下，氫化中間體化合物a10約3小時。所得中間體化合物a11可以如方法A3中所述用作原料。
方法A2(2S，3aR，xS)-中間體和最終化合物的合成。

步驟a)在堿(比如Et3N)和催化劑(比如Bu2SnO)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，用TsCl對中間體化合物a6進(jìn)行甲苯磺?；s16小時； 步驟b)用堿(比如K2CO3)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下，處理中間體化合物a12約10分鐘； 步驟c)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下，氫化中間體化合物a13約16小時，得到(2S，3aR，xS)-中間體化合物a14，其可以如方法A3中所述用作原料。
步驟d)用堿金屬疊氮化物(比如疊氮化鈉)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如DMF)中，例如在約90℃下對中間體化合物a12或者a13進(jìn)行親核取代； 步驟e)用MsCl和任選的DMAP，用叔胺堿(比如Et3N)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在約-40℃～室溫下，對中間化合物a15進(jìn)行甲磺?；s4小時； 步驟f)用鈀-碳催化劑(1atm)與堿(比如Et3N)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下，氫化中間體化合物a16約3小時，導(dǎo)致最終的式(I-b1)化合物，即其中R1和R2都是氫的式(I-b)化合物。
步驟g)使用DIAD/PPh3和CbzOH，在THF中，在大約0℃～室溫下，Mitsohobu轉(zhuǎn)化中間體化合物a15約2小時； 步驟h)使用例如K2CO3，在甲醇中使中間體化合物a17水解，得到具有S-構(gòu)型的中間體化合物a18，其可以如方法B所述用作原料。
方法A3(2R，3aR，xS)-和(2S，3aR，xS)-最終化合物的合成。

步驟a)用CbzCl與堿(比如K2CO3)的水溶液，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下，處理中間體化合物a11或者a1415分鐘； 步驟b)方法1用PCC氧化中間體化合物a19；然后，使用還原劑(比如NaBH4)用HNR1R2進(jìn)行還原氨基化；或者方法2用MsCl和DMAP以及堿(比如Et3N)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中甲磺?；虚g體化合物a19；然后用過量HNR1R2，任選在堿(比如K2CO3)存在下進(jìn)行親核取代； 步驟c)通過用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，和在堿(比如Et3N)存在下，例如在室溫下，氫化中間體化合物a20約3小時，除去Cbz-保護(hù)基。中間體化合物a11導(dǎo)致式(I-a)的最終化合物；中間體化合物a14導(dǎo)致式(I-b)的最終化合物，其中如果A和B各自為六元環(huán)，比如苯基，那么x為12b。
以下方法B-D表示制備上述式(I-a)和(I-b)的最終化合物的替代路線 方法B(2R，3aR，xS)-和(2S，3aR，xS)-最終化合物的合成。

步驟a)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中和在堿(比如Et3N)存在下，例如在室溫中，氫化中間體化合物a18(R或者S)約3小時； 步驟b)用CbzCl與堿(比如K2CO3)，在反應(yīng)惰性溶劑混合物(比如THF-H2O)中處理中間體化合物a21； 步驟c)用MsCl和DMAP與堿(比如Et3N)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，甲磺?；虚g體化合物a22約16小時； 步驟d)用堿(比如t-BuOK)，在反應(yīng)惰性極性非質(zhì)子溶劑(比如THF)中處理中間體化合物a23； 步驟e)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下，氫化中間化合物a24約3小時； 步驟f)用醛(比如甲醛)或者酮，在醇性溶劑中，在AcOH和還原劑(比如氫氣/鈀碳或者NaCNBH3)存在下，處理最終化合物(I-a1)(具有2R-構(gòu)型)或者最終化合物(I-b1)(具有2S-構(gòu)型)，分別得到三取代的最終化合物(I-a2)或者(I-b2)。
方法C(2RS，3aR*，xS*)-最終化合物的合成
步驟a)用堿(比如NaH)和烯丙基溴，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約65℃下，對中間體化合物a1進(jìn)行烯丙基化約2-3小時； 步驟b)用還原劑(比如NaBH4)(在pH 7的磷酸鹽緩沖液中)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如i-PrOH)中，例如在室溫下，還原中間體化合物a25，得到包含具有兩個向上或者向下構(gòu)型(順式-1和順式-2構(gòu)型)的取代基的化合物的光學(xué)異構(gòu)體混合物的中間體化合物a26； 步驟c)用DPPA、DIAD/PPh3，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，在約-15℃～室溫下，處理中間體化合物a26約24小時； 步驟d)用還原劑(最優(yōu)選LiAlH4)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約0℃～室溫下，還原中間體化合物a27； 步驟e)用Boc2O與堿(比如K2CO3)水溶液，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下，對中間化合物a28進(jìn)行保護(hù)； 步驟f)用IPy2BF4在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，對中間體化合物a29進(jìn)行碘化環(huán)化； 步驟g)用過量HNR1R2的THF水溶液，在約135℃下，在加壓容器(例如鋼制反應(yīng)釜)中，氨基化中間體化合物a30約3-6小時；或者另外，例如，用HNMe2的無水THF溶液和氧化鈣除去離去基團(tuán)。
步驟h)在回流或者室溫下，用酸(比如HBr的AcOH溶液，或者HCl的MeOH溶液)脫保護(hù)約1-2小時，得到化合物(I-a)或者(I-b)，其中如果A和B各自為六元環(huán)，比如苯基，那么x為12b。
方法D(2RS，3aR，xS)-最終化合物的合成。

步驟a)使中間體化合物a11或者a14與DIAD/PPh3，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約-15℃～室溫下，進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)約24小時； 步驟b)進(jìn)行碘代三甲基硅烷介導(dǎo)的中間體化合物a31的氮丙啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)，隨后使其與適當(dāng)?shù)陌稨NR1R2在煮沸的乙腈中進(jìn)行原位反應(yīng)。中間體化合物a11導(dǎo)致式(I-a)的最終化合物；中間體化合物a14導(dǎo)致式(I-b)的最終化合物，其中如果A和B各自為六元環(huán)，比如苯基，那么x為12b。
方法E吡咯并咪唑衍生物的制備 以下方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-1)的基團(tuán)，其中R11和R10形成二價基團(tuán)，表示為以下式(II-a)、(II-b)和(II-c)。


步驟a)用鈀-碳催化劑(1atm)與甲醛，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下氫化最終化合物(I-a1)或者(I-b1)約3小時，導(dǎo)致最終化合物(II-a)； 步驟b)用NaCNBH3/TFA，在比如MeOH的溶劑中處理最終化合物(II-a)，導(dǎo)致最終化合物(I-b3)； 步驟c)在反應(yīng)惰性溶劑(比如DMF)中，例如在約50-60℃下，用CS2處理最終化合物(I-a1)或者(I-b1)(分別具有2R(向下)或者2S(向上)構(gòu)型)約30分鐘，導(dǎo)致最終化合物(II-b)； 步驟d)用例如烷基鹵化物，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH或者Et3N)中，例如在回流下，烷基化最終化合物(II-b)，導(dǎo)致最終化合物(II-c)。
方法F吡咯并哌嗪衍生物的制備 以下方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-1)的基團(tuán)，其中R11和R10形成縮合的哌嗪基團(tuán)，由以下式(III)表示，其中R13為氫或者烷基，和哌嗪環(huán)具有S構(gòu)型(方法F1)或者R構(gòu)型(方法F2)。

方法F1
步驟a)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在約60℃下，由最終化合物(I-b1)與丙酮反應(yīng)約4小時，形成縮醛胺； 步驟b)用適當(dāng)?shù)娜┗蛘咄?例如甲醛)對最終化合物(III-b1)進(jìn)行反式縮醛氨基化和還原氨基化，和用鈀-碳催化劑(1atm)進(jìn)行氫化，得到最終化合物(III-b2)； 步驟c)用CbzCl與堿(比如K2CO3)，在反應(yīng)惰性溶劑混合物(比如THF-H2O)中保護(hù)最終化合物(III-b1)； 步驟d)用比如鹽酸的酸，在THF水溶液中，例如在室溫下水解中間體化合物a33約12小時； 步驟e)用?；u(特別是BrCH2COBr)，在EtOAc中，在氫氧化鈉水溶液存在下，酰基化中間體化合物a34； 步驟f)用堿(比如K2CO3)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如DMF)中，使中間體化合物a35進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用； 步驟g)通過用鈀-碳催化劑(1atm)氫化中間體化合物a36和用醛或者酮(例如甲醛)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下進(jìn)行原位處理約3小時，除去Cbz部分，得到順式構(gòu)型的最終化合物(III-a)。
方法F2
步驟a)通常在堿(比如Et3N)存在下和在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，用例如三苯甲基氯和DMAP對中間體化合物(I-a1)進(jìn)行三苯甲基化約2小時； 步驟b)使中間體化合物a37與BrCH2COBr在堿(比如碳酸氫鈉)存在下和在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中反應(yīng)； 步驟c)使中間體化合物a3 8與甲酸反應(yīng)例如約3小時，和隨后使其與EEDQ在反應(yīng)惰性溶劑(比如CHCl3)中，例如在室溫下反應(yīng)30分鐘； 步驟d)用堿(比如t-BuOK)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中使中間體化合物a39進(jìn)行環(huán)化； 步驟e)例如通過用酸(比如鹽酸)，例如在甲醇中進(jìn)行處理，從中間體化合物a40上除去醛基； 步驟f)用適當(dāng)?shù)娜┗蛘咄獙ψ罱K化合物(III-b3)進(jìn)行還原氨基化和用鈀碳催化劑(1atm)進(jìn)行氫化，得到反式構(gòu)型的最終化合物(III-a)。
方法G8，8-取代的吡咯烷衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-1)的基團(tuán)，其中Y1為NH，R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，和X為CR6R7基團(tuán)，以及R6和R7不是氫，由以下式(IV)表示。

步驟a)用(Boc)2O和堿(比如含水KOH或者NaOH)，在比如THF或者二氧六環(huán)的溶劑中，例如在室溫下，處理中間體化合物a11或者a14約6小時； 步驟b)用DIAD/PPh3，在比如THF的溶劑中，例如在約-15℃～室溫下，處理中間體化合物a37； 步驟c)在相轉(zhuǎn)移催化劑(比如n-Bu4NHSO4)存在下，在比如CH2Cl2-H2O的溶劑系統(tǒng)中，例如在室溫下，用KMnO4氧化中間體化合物a38約16小時； 步驟d)用鈀碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下氫化中間體化合物a39；隨后用醛或者酮(比如甲醛)，在AcOH存在下進(jìn)行處理，從而形成其中R1和R2各自為烷基的中間體化合物； 步驟e)用50％硫酸的二氧六環(huán)溶液，例如在室溫下處理中間體化合物a40 3小時，從而除去Boc-保護(hù)基形成最終化合物(IV-a)； 步驟f)使最終化合物(IV-a)與溴化甲基鎂，在比如THF的溶劑中，例如在室溫下進(jìn)行格利雅反應(yīng)，從而形成最終化合物IV-b； 步驟g)用磺酰氯和吡啶，例如在室溫下處理最終化合物(IV-b)16小時，從而形成最終化合物(IV-c)； 步驟h)用鈀-碳催化劑(1atm)，在比如MeOH的溶劑中，例如在室溫下氫化最終化合物(IV-c)，從而形成最終化合物(IV-d)。
取決于起始化合物a11或者a14，所有式(IV)化合物都具有或者2R-或者2S-構(gòu)型。
方法H3-取代的吡咯烷衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-2)的基團(tuán)，其中Y1為NH，R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，由以下式(V)表示。


步驟a)在磷酸鹽緩沖液(pH 7)中，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約0℃～室溫下，用NaIO4氧化裂解中間體化合物a6(R和S)約4小時； 步驟b)用CH2(NMe2)2和任選的AcOH，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下，處理中間化合物a41約3小時； 步驟c)(i)在含有痕量水的反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約40℃下，用聚合物鍵接的PPh3使中間體化合物a42進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用約1小時；隨后(ii)用NaCNBH3和AcOH，在反應(yīng)惰性溶劑(比如醇，特別是MeOH)中，例如在室溫下，還原所得中間體化合物約3小時； 步驟d)(i)用ClCO2Me和含水碳酸氫鈉在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中處理中間體化合物a43；(ii)隨后用NaBH4、BF3-Et2O在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下處理所得中間體化合物約24小時；和(iii)隨后用H2O2和含水KOH，例如在室溫下處理所得中間體化合物約3小時； 步驟e)用DIAD/PPh3和DPPA在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約-15℃～室溫下處理中間體化合物a44； 步驟f)(i)使中間體化合物a45進(jìn)行Staudinger反應(yīng)或者用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下使中間體化合物a45進(jìn)行氫化；和然后(ii)隨后用醛或者酮(例如甲醛)進(jìn)行還原氨基化，得到最終式(V)化合物。
方法I四氫呋喃-3-取代的衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-3)的基團(tuán)，R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，由以下式(VI)表示。

步驟a)用DIAD/PPh3和4-硝基苯甲酸(PNBzOH)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約-15℃～室溫下，保護(hù)中間體化合物a4的醇官能團(tuán)適宜的時間，例如約15小時； 步驟b)用鹽酸的THF溶液(例如，使用鹽酸的1∶1混合物)，例如在室溫下處理中間體化合物a46約5小時； 步驟c)使用磷酸鹽緩沖液，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約0℃～室溫下，在pH值7下用NaIO4處理中間體化合物a47約4小時； 步驟d)用CH2(NMe2)2和AcOH，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下，處理中間化合物a48約3小時； 步驟e)用還原劑(比如硼氫化鈉)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲醇、EtOH或者i-PrOH)中，例如在室溫下，還原中間化合物a49約4小時； 步驟f)用甲醇鈉在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲醇)中，例如在室溫下處理中間體化合物a50約4小時； 步驟g)用DIAD/三丁基膦在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲苯)中，例如在室溫下處理中間體化合物a51約3小時； 步驟h)(i)用硼氫化鈉和BF3-Et2O在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下將中間體化合物a52進(jìn)行硼氫化反應(yīng)約24小時；和(ii)用H2O2、含水氫氧化鈉在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在室溫下處理約4小時； 步驟i)用DIAD/PPh3、DPPA，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，在約-15℃～室溫下，處理中間體化合物a53約15小時； 步驟j)(i)使中間體化合物a54進(jìn)行Staudinger反應(yīng)，或者用鈀-碳催化劑(1atm)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下對其進(jìn)行氫化約1.5小時；和(ii)用醛或者酮(例如含水甲醛)在AcOH和甲醇中對其進(jìn)行還原氨基化，得到最終的式(VI)化合物。
方法J3-取代的四氫吡喃衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-5)的基團(tuán)，Y2為O，R12為氫和R14為式(d-1)的基團(tuán)，由以下式(VII)表示。所述化合物可以相對于氧為順式(方法J1)或者反式(方法J2)。

方法J1(順式)
步驟a)用TsCl、Et3N和Bu2SnO，例如在室溫下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲苯或者CH2Cl2)中，對中間體化合物a55進(jìn)行單甲苯磺?；s例如16小時； 步驟b)用DHP和CSA，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，處理中間體化合物a56約3小時； 步驟c)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下，用堿(比如K2CO3)使中間體化合物a57進(jìn)行脫乙?；磻?yīng)約3小時，隨后在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在約0℃～室溫下，用NaH使其進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)化作用約4小時； 步驟d)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH/H2O)中，例如在室溫下，用Dowex使中間體化合物a58進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)約2天； 步驟e)用MsCl、DMAP和Et3N，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，甲磺?；虚g體化合物a59約4小時； 步驟f)在反應(yīng)惰性溶劑(比如DMF)中，例如在約90℃下，用NaN3處理中間體化合物a60約2小時； 步驟g)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑混合物(比如i-PrOH/THF)中，例如在室溫下氫化中間體化合物a61約3小時；得到最終化合物(VII-a)。
步驟h)用鈀-碳催化劑(1atm)，在反應(yīng)惰性溶劑混合物(比如i-PrOH/THF)中氫化最終化合物(VII-a)，和用醛或者酮進(jìn)行還原氨基化；得到最終化合物(VII-b)，其中R1和R2中至少一個為烷基。
步驟i)用PCC催化劑，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，氧化中間體化合物a59約24小時； 步驟j)用適當(dāng)?shù)腞1R2NH化合物對中間體化合物a62進(jìn)行還原氨基化和用鈀-碳催化劑(1atm)在堿(比如Et3N)存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下進(jìn)行氫化約24小時，得到最終順式化合物(VII-b)的光學(xué)異構(gòu)體混合物。
方法J2(反式) 還可以將方法J1用于中間體化合物a55的反式差向異構(gòu)體，導(dǎo)致以下式(VII-a)和(VII-b)的反式-最終化合物。

方法K4-取代的四氫吡喃衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-4)的基團(tuán)，Y2為O，R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，由以下式(VIII)表示。


步驟a)用3-戊酮和CSA，例如在約50℃下處理中間體化合物a63約16小時； 步驟b)在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，使用分子篩(4A)，例如在約0℃～室溫下，用PCC處理中間體化合物a64約75分鐘； 步驟c)使用t-BuOK作為催化劑，使中間體化合物a1與中間體化合物a65和MgBr2在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲苯/THF)中，例如在室溫下反應(yīng)約23小時；該反應(yīng)必須在不存在氧下進(jìn)行，優(yōu)選在氬氣氣氛中進(jìn)行； 步驟d)用鈀-碳催化劑(10％)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如Et3N、i-PrOH或者甲苯或者它們的混合物)中，例如在室溫下，用氫氣氫化中間體化合物a66約15小時； 步驟e)用還原劑(比如硼氫化鈉)，在pH值為7的磷酸鹽緩沖液中，在反應(yīng)惰性溶劑(比如i-PrOH)中，例如在約0℃～室溫下還原中間體化合物a67約1小時； 步驟f)用DIAD/PPh3、4-硝基苯甲酸(PNBzOH)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，在約-15℃～室溫下，處理中間體化合物a68約15小時； 步驟g)用鹽酸(1N)的THF溶液(1∶1)，例如在室溫下處理中間體化合物a69約5小時； 步驟h)用TsCl、Et3N、二丁基氧化錫(Bu2SnO)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，對中間體化合物a70進(jìn)行甲苯磺?；s12小時； 步驟i)用甲醇鈉，在反應(yīng)惰性溶劑(比如甲醇)中，例如在室溫下環(huán)化中間體化合物a71約3小時； 步驟j)用TsCl、Et3N和DMAP，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在室溫下，甲苯磺酰化中間體化合物a72約16小時； 步驟k)在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，在鋼制反應(yīng)釜中，在約135℃下用式HNR1R2的化合物處理中間體化合物a73約15小時，得到式(VIII)化合物。
方法L四氫噻吩-2-取代的衍生物的制備 以下反應(yīng)方法圖解說明了式(I)化合物的制備，其中C為式(c-1)的基團(tuán)，其中Y1為SOn，和R11為式(d-1)的基團(tuán)和R12為氫，由以下式(IX)、(X)和(XI)表示。

方法L1(2R，3aR，xS)-四氫噻吩中間體化合物的合成。

步驟a)用疊氮化鈉和氯化銨，在反應(yīng)惰性溶劑(比如DMF)中，例如在約90℃下處理中間體化合物a56； 步驟b)使中間體化合物a74與DIAD/PPh3和對-硝基苯甲酸(PNBzOH)在反應(yīng)惰性溶劑(比如THF)中，例如在0℃～室溫下進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)約2小時(在碳原子上得到附加的倒轉(zhuǎn))； 步驟c)用堿溶液(比如K2CO3/MeOH)，例如在室溫下，對中間體化合物a75進(jìn)行脫保護(hù)約2小時； 步驟d)用MsCl和DMAP，使用堿(比如Et3N)，在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在0℃～室溫下對中間體化合物a76-R進(jìn)行甲磺?；s30分鐘，隨后用AcSH在0℃～室溫下進(jìn)行原位處理約5小時； 步驟e)用堿溶液(比如K2CO3/MeOH)，例如在室溫下，對中間體化合物a77-R進(jìn)行脫酰作用和伴隨的環(huán)化反應(yīng)約2小時； 方法L2(2S，3aR，xS)-四氫噻吩中間體化合物的合成。

步驟a)用堿溶液(比如K2CO3/MeOH)，例如在室溫下，對中間體化合物a74進(jìn)行處理約2小時； 步驟b)(i)用(CH3SO2)2O、Et3N、DMAP在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，例如在約0℃下處理中間體化合物a76-S；或者(ii)用MsCl、DMAP和Et3N在反應(yīng)惰性溶劑(比如CH2Cl2)中，在約0℃下處理中間體化合物76-S，隨后用AcSH在約0℃下進(jìn)行原位處理約5小時； 步驟c)用堿(比如K2CO3/MeOH)，例如在室溫下，使中間體化合物a77-S進(jìn)行脫酰作用和伴隨的環(huán)化反應(yīng)約30分鐘； 方法L3(2RS，3aR，xS)-四氫噻吩衍生物的合成。

步驟a)(i)利用Staudinger反應(yīng)對中間體化合物a78-R或者a78-S進(jìn)行處理，或者用鈀-碳催化劑(1 atm)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下對其進(jìn)行氫化；和(ii)用醛或者酮對所得中間體化合物進(jìn)行還原氨基化； 步驟b)(i)用過氧化氫水溶液，在反應(yīng)惰性溶劑(比如HFIP)中，例如在室溫下處理中間體化合物a78-R或者a78-S約15分鐘；(ii)使用Staudinger反應(yīng)處理所得中間體化合物，或者用鈀碳催化劑(1atm)在惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下進(jìn)行氫化；(iii)用醛或者酮對所得中間體化合物進(jìn)行還原氨基化； 步驟c)(i)用mCPBA在反應(yīng)惰性溶劑(CH2Cl2)中處理中間體化合物a78-R或者a78-S；(ii)使用Staudinger反應(yīng)處理所得中間體化合物，或者用鈀碳催化劑(1atm)在反應(yīng)惰性溶劑(比如MeOH)中，例如在室溫下進(jìn)行氫化；和(iii)用醛或者酮對所得中間體化合物進(jìn)行還原氨基化。
根據(jù)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，式(I)化合物還可以彼此轉(zhuǎn)化。例如， a)通過用肼或者堿溶液處理，可以將其中R1和R2與它們連接的氮原子合起來形成式(a-2)基團(tuán)的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的伯胺； b)通過用堿水溶液進(jìn)行水解，可以將其中R1或者R2為三氟甲基羰基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯胺或者仲胺； c)可以將其中R1或者R2為被C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基的式(I)化合物水解成其中R1或者R2為羥基取代的C1-6烷基的式(I)化合物； d)可以將其中R1和R2都是氫的式(I)化合物單N-烷基化或者雙N-烷基化成相應(yīng)的胺形式； e)可以將其中R1和R2都是氫，或者R1或R2為氫的式(I)化合物N-?；上鄳?yīng)的酰胺； f)可以將含有C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物水解成相應(yīng)的羧酸； g)通過用適當(dāng)?shù)孽；噭?例如適當(dāng)?shù)耐檠趸驶?進(jìn)行處理，可以將其中R9為氫，即i和/或j為0的式(I)化合物，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷氧基羰基化合物，例如在丁基鋰存在下，在己烷中，使用比如四氫呋喃的有機溶劑；或者 h)通過例如用LiAlH4，例如在比如四氫呋喃的有機溶劑中進(jìn)行還原，可以將其中R9為烷氧基羰基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥甲基化合物。
通過使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，可以對上述方法進(jìn)行改動，從而提供制備式(I)化合物的類似方法。
在上文中記載的原料或者可以市場購買到或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。例如，中間體化合物1可以根據(jù)以上提及的專利說明書W0 03/048146和WO 03/048147所述的工藝或者與此類似的工藝進(jìn)行制備。
式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到制備。非對映異構(gòu)體可以通過比如選擇結(jié)晶和色譜技術(shù)的物理方法進(jìn)行分離，例如逆流分配法和液體色譜法等等。
在上下文所述方法中制備的式(I)化合物通常為對映異構(gòu)體的外消旋混合物，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的拆分方法進(jìn)行相互分離。通過分別與適宜的手性酸和適宜的手性堿反應(yīng)，可以將充分堿性或者酸性的式(I)外消旋化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對映體鹽形式。隨后，通過例如選擇結(jié)晶或者分級結(jié)晶對所述非對映體鹽形式進(jìn)行分離，并且通過堿或者酸使對映異構(gòu)體從中分離出來。另一種分離式(I)化合物的光學(xué)異構(gòu)形式的替代方法涉及使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由適當(dāng)原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體特異性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么優(yōu)選所述化合物通過立體特異性的制備方法進(jìn)行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用光學(xué)異構(gòu)純原料。
以下實施例用來說明而非限制本發(fā)明的范圍。
試驗部分 A.中間體化合物的制備 實施例A1 (11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-5，11-二氫-10H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-酮(中間體化合物2)
用10％Pd/C，在大氣壓力下，將α，β-不飽和酮中間體化合物1(1.00g，2.96mmol)和Et3N(0.63mL，4.50mmol)的i-PrOH(30mL)溶液氫化6小時。然后將上述混合物濾過硅藻土墊片，并且用CH2Cl2(4×20mL)對所得固體進(jìn)行洗滌。蒸發(fā)之后，加入i-PrOH(5mL)和Et3N(1.20mL)，并且在40℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且使其結(jié)晶。將晶體濾出并且在真空下進(jìn)行干燥，從而得到為白色晶體粉末的純中間體化合物2(0.86g，86％)；mp144-146℃。
質(zhì)譜CI m/z(排布(assignment)，相對強度)341(MH+，2％)，283(MH+-丙酮，100％)；EIm/z(排布，相對強度)340(M+.，1％)，282(M+.-丙酮，79％)，226(M+.-側(cè)鏈+H，100％)；高分辨率EI，計算值C21H21FO3(M+.)340.1475，發(fā)現(xiàn)值340.1479(1％). 實施例A2 (10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物3)
向中間體化合物2(0.42g，1.23mmol)的i-PrOH(15mL)冰冷溶液中加入磷酸鹽緩沖液(pH＝7,5mL)，然后分份加入NaBH4(0.23g，6.16mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后將10mLNH4Cl(飽和水溶液)加入其中，所得混合物用CH2Cl2(3×15mL)提取并且所得有機相用MgSO4進(jìn)行干燥。除去溶劑之后，在硅膠柱上通過使用醚/己烷(40∶60)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為無色油的中間體化合物3(0.42g，99％)。
質(zhì)譜CI m/z(排布，相對強度)325(MH+-H2O，53％)，267(MH+-H2O-丙酮，100％)，249(MH+-2H2O-丙酮，97％)；EIm/z(排布，相對強度)342(M+.，3％)，324(M+.-H2O，48％)，266(M+.-H2O-丙酮，35％)，209(100％)；高分辨率EI計算值C21H23FO3(M+.)342.1631，發(fā)現(xiàn)值342.1627(5％). 實施例A3 (4R)-4-{[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體化合物4)
向冷卻的(-30℃)DIAD(2.43mL，33.47mmol)的THF(10mL)溶液中加入在THF(18mL)中的中間體化合物3(2.30g，6.73mmol)和PPh3(3.71g，14.07mmol)。20分鐘之后，將DPPA(3.62mL，16.83mmol)加入其中并且使反應(yīng)混合物升溫至室溫。攪拌過夜之后，在真空中將溶劑除去，從而得到紅色油。使用醚/己烷(10/90)，通過柱色譜對所得粗物質(zhì)進(jìn)行純化，從而得到為油的中間體化合物4和Ph3PO的未分離混合物(3.46g)。
質(zhì)譜CI m/z(排布，相對強度)368(MH+，1％)，325(MH+-HN3，9％)，304(13％)，276(MH+-HN3-丙酮，100％)，248(20％). 實施例A4 (2R)-3-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中間體化合物5)
向中間體化合物4(3.68g，10.02mmol)的THF(30mL)溶液中加入1N HCl(30mL)，并且在室溫下將所得混合物攪拌8小時。在0℃下加入K2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用Et2O/庚烷(30/70)，在硅膠上通過柱色譜對通過蒸發(fā)得到的殘余物進(jìn)行純化，從而得到油狀中間體化合物5(3.19g，從步驟3開始，2步產(chǎn)率91％)。
質(zhì)譜CI m/z(排布，相對強度)328(MH+，2％)，310(MH+-H2O，2％)，300(MH+-N2，5％)，285(MH+-HN3，11％)，267(MH+-HN3-H2O，100％)，249(MH+-HN3-2H2O，33％)，225(MH+-HN3-CH2OHCHO，20％). 實施例A5 (2R)-3-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-2-羥基丙基4-甲基苯磺酸酯(中間體化合物6)
向中間體化合物5(1.11g，3.39mmol)的無水甲苯(10mL)溶液中加入Bu2SnO(97.6mg，0.39mmol)、Et3N(1.07mL，7.74mmol)和TsCl(0.739g，3.87mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌過夜。加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的中間體化合物6(1.55g，95％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)454(MH+-N2，1％)，421(MH+-HN3-H2O，1％)，282(MH+-TsOH-HN3，20％)，264(MH+-TsOH-HN3-H2O，15％)，173(TsOH2+，100％). 實施例A6 (2R)-1-疊氮基-3-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-2-丙醇(中間體化合物7)
用疊氮化鈉(810.8mg，12.47mmol)對中間體化合物6(2.00g，4.15mmol)的DMF(30mL)溶液進(jìn)行處理，并且在暗處，在90℃下將混合物攪拌2小時。所得反應(yīng)混合物用水進(jìn)行稀釋并用CH2Cl2進(jìn)行提取。合并的提取物用鹽水洗滌。在濃縮無水有機相之后，使用庚烷/EtOAc(80/20)，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的二疊氮中間體化合物7(1.22g，88％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-HN3，3％). 實施例A7 (1R)-2-疊氮基-1-{[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中間體化合物8)
向中間體化合物7(65mg，0.18mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入DMAP(18.5mg，0.09mmol)、Et3N(0.13mL，0.63mmol)和MsCl(44.5μL，0.40 mmol)。在在室溫下攪拌10分鐘之后，將10mLNH4Cl(飽和水溶液)加入其中。用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20∶80)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的中間體化合物8(78.2mg，98％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO3H-N2，50％)，264(MH+-MeSO3H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO3H-HN3，-N3，2％)，197(100％). 實施例A8 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中間體化合物9)
在大氣壓力下，用10％Pd/C將中間體化合物8(98.2mg，0.23mmol)的MeOH(10mL)溶液氫化一夜。然后將上述混合物濾過硅藻土墊片，并且所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)濾液之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此提供為油的中間體化合物9(36.4mg，56％)。
實施例A9 (1S)-2-疊氮基-1-{[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]甲基}乙基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物10)
向冷卻的(0℃)DIAD(4.2mL，21.18mmol)的THF(50mL)溶液中加入PPh3(5.55g，21.18mmol)。在0℃下攪拌30分鐘(白色固體沉淀)。然后，將在THF(50mL)中的中間體化合物7(3.727g，10.59mmol)和4-硝基苯甲酸(3.54g，21.18mmol)混合物加入其中。使上述反應(yīng)混合物升溫至室溫并且在攪拌2小時之后，將甲醇加入其中并且繼續(xù)另外攪拌30分鐘。除去溶劑之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上通過柱色譜對所得粗物質(zhì)進(jìn)行純化，從而得到為油的酯中間體化合物10(4.85g，91％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)431(MH+-N2-HN3，36％)，307(MH+-N2-p-NO2PHCO2H，2％)，264(MH+-p-NO2PHCO2H-HN3-N2，58％)，197(100％)，182(72％). 實施例A10 (2S)-1-疊氮基-3-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-2-丙醇(中間體化合物11)
用K2CO3(76.9mg，0.47mmol)對中間體化合物10(78.0mg，0.15mmol)的MeOH(2mL)溶液進(jìn)行處理，并且將所得混合物攪拌1小時。加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的醇中間體化合物11(42.6mg，78％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-N3，3％). 實施例A11 (1S)-2-疊氮基-1-{[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中間體化合物12)
向中間體化合物11(42.6mg，0.12mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入DMAP(12.7mg，0.06mmol)、Et3N(0.047mL，0.42mmol)和MsCl(33.9μL，0.30mmol)。在室溫下攪拌10分鐘。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥；通過蒸發(fā)溶劑，得到為油的中間體化合物12(53.0mg，100％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO3H-N2，50％)，264(MH+-MeSO3H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO3H-HN3-N3，21％)，197(100％). 實施例A12 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中間體化合物13)
在大氣壓力下，在劇烈攪拌下，在室溫下用10％鈀-活性炭將中間體化合物12(501.0mg，1.16mmol)的MeOH(10mL)溶液氫化一夜。然后將上述混合物濾過硅藻土墊片，并且所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)濾液之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此得到為油的中間體化合物13(270.0mg，82％)。
實施例A13 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸芐酯(中間體化合物14)
向-20℃的中間體化合物9(220.0mg，0.78mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(0.109mL，0.78mmol)和氯甲酸芐基酯(0.112mL，0.78mmol)。然后，將所得混合物攪拌1小時。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到單-Cbz中間體化合物14(128.9mg，40％)和二-Cbz衍生物(84.5mg)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)417(MH+，100％)，397(MH+-HF，8％)，311(MH+-PhCHO，7％)，309(MH+-PHCH2OH，32％)，283(16％)，252(MH+-PhCH2OCONHCH3，24％). 實施例A14 [(2S，3aR，12bS)-1-(溴乙?；?-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸芐酯(中間體化合物15)
向中間體化合物14(32.5mg，0.078mmol)的EtOAc(3mL)溶液中加入1mL NaOH(飽和水溶液)和溴乙酰溴(6.8μL，0.078mmol)。將兩相劇烈攪拌一夜。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20∶80)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的中間體化合物15(31.4mg，62％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)457(MH+-HBr，3％)，413(MH+-HBr-CO2，1％)，365(MH+-HBr-PhCH31％)，351(MH+-PhCHO-HBr，2％)，323(MH+-HBr-PhCHO-CO，5％)，119(8％)，91(100％). 實施例A15 (5aS，14bR，15aS)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氫-2H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸芐酯(中間體化合物16)
向中間體化合物15(91.7mg，0.17mmol)的DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(103.0mg，0.75mmol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌36小時。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的多環(huán)中間體化合物16(86.2mg，92％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)457(MH+，1％)，323(MH+-PhCHO-CO，5％)，279(MH+-Cbz-CH2CO，1％)，91(10％). 實施例A16 N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中間體化合物17)
向冰冷的中間體化合物13(41.6mg，0.15mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Et3N(42.5μL，0.3mmol)、DMAP(9.4mg，0.07mmol)和TrCl(46.1mg，0.16mmol)。然后，在0℃下將所得混合物攪拌2小時。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到晶體中間體化合物17(52.6mg，68％)；mp58-60℃。
質(zhì)譜-APCI m/z(排布，相對強度)525(MH+，38％)，390(4％)，283(MH+-(Tr-H)，15％)，252(MH+-CH3NHTr，27％)，243(Tr+，100％)，228(7％)，165(29％). 實施例A17 N-{[(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙?；?-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中間體化合物18)
將中間體化合物17(26.7mg，0.05mmol)加入到由2mL CH2Cl2和0.5mL Na2CO3(飽和水溶液)組成的兩相系統(tǒng)中，并且將混合物攪拌10分鐘。在加入溴乙酰溴(6.8μL，0.08mmol)之后，將兩相劇烈攪拌3小時。用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的表征為兩種構(gòu)象異構(gòu)體混合物的中間體化合物18(27.9mg，85％)。
質(zhì)譜-APCI m/z(排布，相對強度)645(MH+，39％)，601(3％)，403(MH+-(Tr-H)，7％)，321(MH+-TrH-HBr，21％)，243(Tr+，100％)，228(3％)，165(15％). 實施例A18 N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(甲氧基乙?；?-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中間體化合物19)
向中間體化合物18(530mg，0.82mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入MeSO3H(3mL)，并且在60℃下將所得混合物攪拌30分鐘。完全蒸發(fā)溶劑之后，將所得殘余物溶于CH2Cl2/K2CO3(飽和水溶液)(15/15mL)中并且將有機層分離。所得水層用CH2Cl2(3×10mL)提取，然后用MgSO4對合并的有機層進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的表征為兩種構(gòu)象異構(gòu)體混合物的中間體化合物19(231.3mg，47％)。
質(zhì)譜-APCI m/z(排布，相對強度)598(MH+，1％)，519(2％)，355(MH+-Tr，13％)，283(MH+-Tr-CO＝CHOMe，2％)，271(10％)，243(Tr+，100％)，167(21％). 實施例A19 [(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基甲酰胺(中間體化合物20)
將中間體化合物18(100mg，0.15mmol)溶于98％甲酸(2mL)，并且在室溫下將所得混合物攪拌24小時。在真空中除去過量甲酸之后，將所得殘余物溶于CHCl3(2mL)中并且將EEDQ(47mg，0.19mmol)加入其中。在室溫下將上述溶液攪拌5小時。在蒸發(fā)溶劑之后，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化。由此得到為油的中間體化合物20(54.7mg，82％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)431，433(MH+，42％)，353(MH+-HBr，100％)，294(MH+-HBr-CH3NHCHO，9％)，249(4％)，158(2％)，130(7％). 實施例A20 (5aS，14bR，15aR)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氫-2H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(中間體化合物21)
向中間體化合物20(91mg，0.21mmol)的無水THF(10mL)溶液中加入t-BuOK(30.3mg，0.24mmol)的THF(2mL)溶液。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后，將水(10mL)加入其中，并且用CH2Cl2(10mL)對混合物進(jìn)行提取。使用CH2Cl2/MeOH(97/3)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的環(huán)狀中間體化合物21(47.4mg，64％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)351(MH+，100％)，331(MH+-HF，5％)，323(MH+-CO，6％)，319(8％)，219(2％)，130(4％). 實施例A21 (10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物22)
向中間體化合物3(0.42g，1.23mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入Et3N(0.43mL，3.07mmol)、DMAP(0.15g，1.23mmol)和乙酸酸酐(0.29mL，3.07mmol)。在室溫下攪拌1小時，加入NH4Cl(飽和水溶液，20mL)，用CH2Cl2(3×15mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用醚/己烷(30∶70)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到白色晶體中間體化合物22(0.45g，95％)；mp147-149℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)385(MH+，1％)，325(MH+-AcOH，100％)，267(MH+-AcOH-丙酮，43％)，249(MH+-AcOH-丙酮-H2O，47％)； EIm/z(排布，相對強度)324(M+.-AcOH，46％)，266(M+.-AcOH-丙酮，20％)，209(M+.-AcOH-側(cè)鏈，100％)；高分辨率EI計算值C22H21FO2(M+.-AcOH)324.1526，發(fā)現(xiàn)值324.1521(M+.，72％). 實施例A22 (10R，11R)-11-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物23)
向中間體化合物22(0.45g，1.17mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N HCl(10mL)。在在室溫下攪拌8小時之后，在0℃下將10mLNa2CO3(飽和水溶液)加入其中。用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/己烷(70∶30)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為無色油的二醇中間體化合物23(0.39g，96％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)345(MH+，1％)，327(MH+-H2O，3％)，309(MH+-2H2O，3％)，285(MH+-AcOH，17％)，267(MH+-AcOH-H2O，100％)，249(MH+-AcOH-2H2O，3％)；EIm/z(排布，相對強度)326(M+.-H2O，10％)，284(M+.-AcOH，13％)，209(M+.-AcOH-側(cè)鏈，100％))；高分辨率EI計算值C20H19FO3(M+.-H2O)326.1318，發(fā)現(xiàn)值326.1316(31％). 實施例A23 (10R，11R)-11-[(2S)-2，3-二疊氮基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物24)
在0℃下，向中間體化合物23(0.59g，1.72mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(0.96mL，6.86mmol)、DMAP(209mg，1.72mmol)和MsCl(0.53mL，6.86mmol)。在室溫下攪拌1小時。通過加入NH4Cl(飽和水溶液)進(jìn)行處理，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的二甲磺酰基化合物(0.84g，98％)。向該中間體化合物(182.5mg，0.36mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaN3(95mg，1.46mmol)。在80℃下將上述反應(yīng)混合物加熱3小時。冷卻之后，加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。蒸發(fā)之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油產(chǎn)品的中間體化合物24(122.3mg，85％)。
實施例A24 (4S)-4-{[(10R，11R)-2-氟-11-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]甲基}-2-咪唑烷酮(中間體化合物25)
中間體化合物24經(jīng)二疊氮基醇中間體化合物24a轉(zhuǎn)化為二胺，其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為中間體化合物25。向中間體化合物24(120.1mg，0.30mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(126.4mg，0.91mmol)。在室溫下將上述反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O/庚烷(40/60)在硅膠上進(jìn)行柱純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的二疊氮基醇中間體化合物24a(77.5mg，72％)。在1大氣壓力下，在劇烈攪拌下，在室溫中用10％鈀-活性炭將該化合物(75mg，0.21mmol)的MeOH(5mL)溶液氫化一夜。然后將上述混合物濾過硅藻土墊片，并且所得固體用CH2Cl2洗滌4次。蒸發(fā)溶劑之后，將所得粗產(chǎn)品溶于5mL CH3CN中，并且將Et3N(34μL，0.24mmol)加入其中。在70℃下，在氬氣中對該反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱。1小時之后，將碳酸二苯酯(23mg，0.11mmol)的CH3CN溶液滴加加入其中，并且在70℃下將混合物攪拌1天。蒸發(fā)之后，使用CHCl3/MeOH(90/10)在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為油的咪唑烷酮中間體化合物25(34.4mg，48％)。
實施例A25 (11E)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]亞甲基}-8-氟二苯并[b，f]氧雜-10(11H)-酮(中間體化合物27)
向中間體化合物26(0.228g，1mmol)和MgBr2(0.202g，1.1mmol)的無水甲苯(5mL)懸浮液中，加入(S)-甘油醛丙酮化合物(4mmol，1.5M THF溶液)和t-BuOK(22.4mg，0.2mmol)加入其中并且在室溫下將其攪拌3小時。將飽和NH4Cl水溶液(5mL)加入其中，將有機層分離并且在無水MgSO4存在下保存。在減壓下將溶劑除去，隨后使用EtOAc∶庚烷(1∶9)洗脫液通過快速柱色譜分離α，β-不飽和產(chǎn)品，從而獲得比例為85/15E和Z異構(gòu)體的黃色液體的中間體化合物27(85％，0.289g) 。
HRMS計算值340.1111；發(fā)現(xiàn)值340.1122 實施例A26 a)(10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-醇(中間體化合物29)
向中間體化合物27(0.340g，1mmol)的i-PrOH(5mL)溶液中加入Et3N(0.21mL，1.5mmol)，并且在大氣壓力下，使用10％Pd/C(40mg)作為催化劑對反應(yīng)混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)完成(4小時)之后，使反應(yīng)混合物通過小硅藻土墊片并且進(jìn)一步用CH2Cl2(2×5mL)洗滌，隨后蒸發(fā)溶劑，從而獲得粗酮中間體化合物28。

b)將由此獲得的粗中間體化合物28溶于i-PrOH(10mL)中，并且將磷酸鹽水緩沖液(3mL，pH7)加入其中。將溫度降低至0℃并且將NaBH4(0.152g，4mmol)分?jǐn)?shù)次加入其中，然后在相同溫度下使其進(jìn)一步攪拌15分鐘。將NH4Cl水溶液(5mL)加入其中，并且使用Et2O(3×5mL)對反應(yīng)混合物進(jìn)行提取。用無水MgSO4干燥之后，在減壓下將溶劑除去，并且使用EtOAc∶庚烷(20∶80)作為洗脫液，通過快速柱色譜將稍微不同極性的兩種非對映體醇(1∶1)分離，從而獲得為白色固體的較高極性的順式醇中間體化合物29(mp59-61℃；49％，0.16g)。
HRMS計算值344.1424；發(fā)現(xiàn)值344.1435 實施例A27 (10S，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-基疊氮化物(中間體化合物30)
向-15℃下的PPh3(0.524g，2mmol)的無水THF(5mL)溶液中加入DIAD(0.424g，2.1mmol)的THF(2mL)溶液，并且將所得配合物攪拌20分鐘，隨后加入溶于THF(2mL)的中間體化合物29(0.329g，1mmol)和DPPA(0.330g，1.2mmol)的THF(1mL)溶液。將反應(yīng)混合物升溫至室溫和將其攪拌18小時。加入甲醇之后，在真空下對反應(yīng)混合物進(jìn)行干燥，隨后使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作為洗脫液，使用快速柱色譜分離疊氮化物，從而獲得為無色液體的中間體化合物30(91％，0.335g)。
HRMS計算值369.1489；發(fā)現(xiàn)值369.1483. 實施例A28 (2R)-3-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-基]-1，2-丙二醇(中間體化合物31)
向中間體化合物30(0.369g，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入1M HCl溶液(1mL)，并且將其攪拌18小時。在減壓下將THF除去，并且使用Et2O(3×10mL)對二醇進(jìn)行提取。用NaHCO3水溶液(5mL)處理有機層，隨后用鹽水(5mL)洗滌。用無水MgSO4干燥之后，在真空中將溶劑除去，從而獲得為濃粘性液體的中間體化合物31(95％，0.313g)。
HRMS計算值329.1176；發(fā)現(xiàn)值329.1184. 實施例A29 (2R)-1-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-基]-3-(三苯甲氧基-2-丙醇(中間體化合物32)
向中間體化合物31(0.329g，1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入Et3N(0.28mL，2mmol)、DMAP(0.1mmol，12.2mg)和TrCl(0.307g，1.1mmol)，并且將其攪拌24小時。在減壓下將溶劑除去，并且使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作為洗脫液，對所得粗反應(yīng)混合物進(jìn)行快速柱色譜，從而獲得為白色固體的中間體化合物32(mp58-59℃；80％，0.456g)。
HRMS計算值571.2271；發(fā)現(xiàn)值571.2286. 實施例A30 (1R)-2-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-基]-1-[(三苯甲氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(中間體化合物33)
在-10℃下，向中間體化合物32(0.571g，1mmol)的CH2Cl2溶液中加入Et3N(0.28mL，2mmol)、DMAP(12.2mg，0.1mmol)和MsCl(0.126g，1.1mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫和將其攪拌4小時。將水(3mL)加入其中，將有機層分離并且用無水MgSO4干燥，隨后使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作為洗脫液，通過快速色譜法進(jìn)行純化，從而獲得為白色固體的中間體化合物33(mp55-56℃；85％，0.515g)。
HRMS計算值649.2047；發(fā)現(xiàn)值649.2064 實施例A31 (1R)-2-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜-10-基]-1-(羥基甲基)乙基甲磺酸酯(中間體化合物34)
向中間體化合物33(0.649g，1mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入大孔樹脂-15(0.1g)，并且在40℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后過濾除去催化劑。在減壓下將溶劑除去，使用EtOAc∶庚烷(2∶8)作為洗脫液，通過快速柱色譜對產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為濃粘性液體的中間體化合物34(90％，0.366g)。
HRMS計算值407.0951；發(fā)現(xiàn)值407.0975. 實施例A32 (10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10-[(2S)-氧雜環(huán)丙烷基甲基]-10，11-二氫二苯并[b，f]氧雜(中間體化合物35)
將中間體化合物34(0.407g，1mmol)和K2CO3(0.276g，2mmol)的混合物在i-PrOH(10mL)中攪拌8小時，過濾除去K2CO3并且在減壓下將溶劑除去。使用EtOAc∶庚烷(2∶8)作為洗脫液，通過快速色譜法對所得產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為無色液體的中間體化合物35(78％，0.242g)。
HRMS計算值311.1070；發(fā)現(xiàn)值311.1089. 實施例A33 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基]甲醇(中間體化合物36)
向中間體化合物35(0.311g，1mmol)的i-PrOH(10mL)溶液中加入Et3N(0.140mL，1mmol)。在大氣壓力下，使用10％Pd/C(50mg)作為催化劑對上述混合物進(jìn)行氫化。反應(yīng)完成(3小時)之后，使其通過小硅藻土墊片并且用CH2Cl2(2×5mL)洗滌催化劑。在減壓下對合并的有機層進(jìn)行蒸發(fā)，并且使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行快速柱色譜純化，從而獲得為白色固體的中間體化合物36(mp108-109℃；83％，0.236g)。
HRMS計算值285.1165；發(fā)現(xiàn)值285.1172. 實施例A34 (2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羥基甲基)-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并-[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-1-甲酸甲酯(中間體化合物37).
向0℃的中間體化合物36(0.14g，0.5mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入飽和NaHCO3(水)溶液(2mL)。加入氯甲酸甲酯(1.5當(dāng)量)之后，在0℃下將反應(yīng)混合物劇烈攪拌20分鐘，升溫至室溫并且進(jìn)一步將其攪拌0.5小時。將有機層分離，用MgSO4干燥并且使用EtOAc∶庚烷(4∶6)作為洗脫液，通過快速柱色譜進(jìn)行純化，從而得到為濃粘稠液體的中間體化合物37(83％，0.14g)。
HRMS計算值343.1220；發(fā)現(xiàn)值343.1218. 實施例A35 (2R，3aR，12bS)-2-(氨基甲基)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并-[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-1-甲酸甲酯(中間體化合物38)
向-15℃的PPh3(0.26g，1mmol)的無水THF(4mL)溶液中加入DIAD(0.22g，1.1mmol)的THF(1mL)溶液，并且將所得配合物攪拌20分鐘。加入溶于THF(1mL)中的中間體化合物37(0.17g，0.5mmol)和DPPA(0.14g，0.5mmol)的THF(1mL)溶液之后，將反應(yīng)升溫至室溫并且將其攪拌18小時。將過量PPh3(5當(dāng)量)和水(0.5mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后在40℃下將其加熱3小時，從而將疊氮化物還原為胺官能團(tuán)。將硅膠加入到反應(yīng)混合物中，在減壓下將溶劑除去，隨后使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作為洗脫液，通過快速柱色譜對產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為濃粘性液體的中間體化合物38(80％，0.14g)。
HRMS計算值342.1380；發(fā)現(xiàn)值342.1376. 實施例A36 {(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺酰基-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基}甲基2-硝基苯磺酸酯(中間體化合物39)
向-20℃的中間體化合物36(0.5mmol，0.14g)、Et3N(5當(dāng)量)和DMAP(20mol％)的CH2Cl2溶液中加入NsCl(3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并且在攪拌的同時將其放置過夜。將含水NaHCO3(2mL)加入到反應(yīng)混合物中，將有機層分離并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作為洗脫液進(jìn)行柱色譜(SiO2)之后，得到為黃色結(jié)晶固體的中間體化合物39(mp88-90℃，71％，0.23g)。
實施例A37 a)(10R，11R)-8-氟-11-((2R)-2-羥基-3-{[(4-甲基苯基)磺?；趸鶀丙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物23a)
向中間體化合物23(0.12g，0.355mmol)的無水甲苯(10mL)溶液中加入n-Bu2SnO(9mg，0.036mmol)、Et3N(0.137mL，0.888mmol)和TsCl(0.10g，0.533mmol)。在室溫下攪拌24小時，加入NH4Cl(飽和水溶液，10mL)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/己烷(30∶70)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為無色油的中間體化合物23a(0.15g，84％)。
質(zhì)譜CI m/z(排布，相對強度)481(MH+-H2O，1％)，439(MH+-AcOH，4％)，421(MH+-AcOH-H2O，1％)，267(MH+-AcOH-TsOH，18％)，249(MH+-AcOH-TsOH-H2O，100％)；EIm/z(排布，相對強度)480(M+.-H2O，1％)，438(M+.-AcOH，36％)，266(M+.-AcOH-TsOH，15％)，248(M+.-AcOH-TsOH-H2O，18％)；高分辨率EI計算值C25H23FO4S(M+.-AcOH)438.1301，發(fā)現(xiàn)值438.1300(51％). b)(10R，11R)-11-[(2R)-3-疊氮基-2-羥基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物40)
向中間體化合物23a(1.30g，2.61mmol)的DMF(25mL)溶液中加入NaN3(0.51g，7.83mmol)。在100℃下將上述反應(yīng)混合物加熱一夜。冷卻之后，加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。蒸發(fā)之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)在硅膠上對所得殘余物進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的中間體化合物40(0.79g，82％)。
實施例A38 (10R，11R)-11-[(2R)-3-疊氮基-2-羥基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物41)
用K2CO3(340.1mg，2.46mmol)對中間體化合物40(454.9mg，1.23mmol)的MeOH(10mL)溶液進(jìn)行處理，并且在室溫下將所得混合物攪拌1小時。加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。對溶液進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，并且使用EtOAc/庚烷(30/70)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到二醇中間體化合物41(370.9mg，92％)。
實施例A39 S-((10S，11R)-11-{(2R)-3-疊氮基-2-[(甲基磺?；?氧基]丙基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)硫代乙酸酯(中間體化合物42)
在0℃下，向中間體化合物41(670mg，2.05mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入Et3N(2.30mL，16.4mmol)、DMAP(0.13mg，1.02mmol)和(CH3SO2)2O(1.07g，6.15mmol)。在室溫下攪拌1小時，再次冷卻至0℃，加入AcSH(0.44ml，6.15mmol)并且在室溫下攪拌4小時。通過加入NH4Cl(飽和水溶液)進(jìn)行處理，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2(100％)在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離，得到為油的中間體化合物42(0.68g，72％)。
實施例A40 (2S，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩(中間體化合物43)
向中間體化合物42(0.15g，0.33mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入K2CO3(92mg，0.67mmol)。在室溫下攪拌一夜之后，通過加入NH4Cl(飽和水溶液)對混合物進(jìn)行處理。用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40/60)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的中間體化合物43(76mg，70％)。
質(zhì)譜CI m/z(排布，相對強度)326(MH+，25％)，298(MH+-N2，60％)，283(MH+-HN3，100％)，269(MH+-N2-CH2NH，12％)，249(MH+-HN3-H2S，25％)，235(MH+-N2-CH2NH-H2S，21％)，197(61％). 實施例A41 (2S，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩1，1-二氧化物(中間體化合物44)
向中間體化合物43(76.1mg，0.23mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入mCPBA(173.2mg，0.70mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌15分鐘。加入NaHCO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的砜中間體化合物44(73.2mg，88％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)358(MH+，21％)，340(MH+-H2O，9％)，330(MH+-N2，9％)，303(8％)，265(24％)，264(MH+-N2-H2SO2，25％)，237(MH+-N2-H2SO2-HCN，11％)，211(15％)，197(66％). 實施例A42 (10R，11R)-11-[(2S)-3-疊氮基-2-羥基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物45)
向中間體化合物40(0.85g，2.32mmol)的THF(10mL)溶液中加入PPh3(1.22g，4.63mmol)和DIAD(1.92mL，4.63mmol)。然后，將對硝基苯甲酸(0.77g，4.63mmol)的THF(10mL)溶液滴加加入其中。在室溫下將上述混合物攪拌2小時。通過加入NH4Cl(飽和水溶液)進(jìn)行整理，用CH2Cl2提取3次，使用CH2Cl2/庚烷(70/30)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的對硝基苯甲酸酯(翻轉(zhuǎn)的仲OH基團(tuán))(1.19g，99％)。向該化合物(2.01g，4.05mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入K2CO3(1.12g，8.10mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時。加入NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(30/30)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的中間體化合物45(0.71g，98％)。
實施例A43 S-((10S，11 R)-11-{(2S)-3-疊氮基-2-[(甲磺酰基)氧基]丙基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基)硫代乙酸酯(中間體化合物46)
在0℃下，向中間體化合物45(1.20g，3.66mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入Et3N(4.10mL，29.3mmol)、DMAP(0.22mg，1.83mmol)和(CH3SO2)2O(1.92g，11.0mmol)。在室溫下攪拌1小時。再次冷卻至0℃并且加入AcSH(0.52mL，7.33mmol)，在室溫下攪拌5小時。通過加入NH4Cl(飽和水溶液)進(jìn)行整理，用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的中間體化合物46(1.32g，78％)。
實施例A44 (2R，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩(中間體化合物47)
向中間體化合物46(1.32g，2.86mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入K2CO3(0.79g，5.72mmol)。在室溫下攪拌2小時之后，加入NH4Cl(飽和水溶液)。用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40/60)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的中間體化合物47(0.82g，89％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)326(MH+，25％)，298(MH+-N2，60％)，283(MH+-HN3，100％)，269(MH+-N2-CH2NH，12％)，269(MH+-HN3-H2S，25％)，235(MH+-N2-CH2NH-H2S，21％)，197(61％). 實施例A45 (2R，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩1，1-二氧化物(中間體化合物48)
向中間體化合物47(136.1mg，0.41mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入mCPBA(310.0mg，1.26mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌30分鐘。加入NaHCO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的中間體化合物48(146.5mg，98％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)358(MH+，2 1％)，340(MH+-H2O，9％)，330(MH+-N2，9％)，303(8％)，265(24％)，264(MH+-N2-H2SO2，25％)，237(MH+-N2-H2SO2-HCN，11％)，211(15％)，197(66％). 實施例A46 (2S，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩1-氧化物(中間體化合物49，50)
向中間體化合物43(0.34g，1.05mmol)的HFIP(5mL)溶液中加入H2O2(30％，0.24mL，2.10mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌30分鐘。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O(100％)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，以78％的總產(chǎn)率得到中間體化合物49(110mg)和50(130mg)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)342(MH+，100％)，314(MH+-N2，49％)，299(MH+-HN3，47％)，264(17％)，197(96％). 實施例A47 (2R，3aR，12bS)-2-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩1-氧化物(中間體化合物51，52)
向中間體化合物47(0.21g，0.64mmol)的HFIP(3mL)溶液中加入H2O2(30％，0.15mL，1.27mmol)。在室溫下將上述混合物攪拌30分鐘。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O(100％)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，以95％的總產(chǎn)率得到中間體化合物51(120mg)和52(86mg)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)342(MH+，100％)，314(MH+-N2，49％)，299(MH+-HN3，47％)，264(17％)，197(96％). 實施例A48 (10S*，11R*)-11-烯丙基-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基乙酸酯(中間體化合物56)
將中間體化合物55(1.72g，6.42mmol)溶解在CH2Cl2(30mL)中。加入Et3N(1.79mL，12.8mmol)、DMAP(0.78g，6.42mmol)和Ac2O(1.21mL，12.8mmol)。在室溫下攪拌1小時并且加入飽和NH4Cl水溶液(15mL)。用CH2Cl2(3×20mL)提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/己烷(60∶40)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為油的中間體化合物56(1.77g，89％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)311(MH+，5％)，251(MH+-AcOH，100％)；EIm/z(排布，相對強度)250(M+.-AcOH，16％)，209(M+.-AcOH-CH2CH2＝CH2，100％)； 高分辨率EI計算值C18H15F(M+.-AcOH)250.1158，發(fā)現(xiàn)值250.1162(26％). 實施例A49 a)(2R)-1-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-3-(三苯甲氧基)-2-丙醇(中間體化合物57)
在氮氣氣氛下，在室溫中將中間體化合物5(6.022g，18.40mmol)、Et3N(5.586g，55.2mmol)、DMAP(138mg，1.13mmol)、TrBr(9.444g，27.6mmol)的CH2Cl2(180mL)混合物攪拌2小時，然后用飽和NH4Cl水溶液(50mL)猝滅。將有機相分離，所得水層用CH2Cl2(2×50mL)提取，合并的有機物用水(3×40mL)和鹽水(40mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過快速柱色譜(Kieselgel60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，5/95～10/90)進(jìn)行純化，得到為褐色半固體的中間體化合物57(8.595g，15.09mmol，82％)。
b)(1R)-2-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-1-[(三苯甲氧基)甲基]乙基甲磺酸酯(中間體化合物58)
在N2氣氛下，將中間體化合物57(8.5g，14.92mmol)、Et3N(4.529g，44.76mmol)和DMAP(84mg，0.689mmol)的CH2Cl2(200mL)混合物冷卻至-78℃。將MsCl(2.264g，22.38mmol)一次加入其中，將所得溶液緩緩升溫至室溫(大約40分鐘)并且用飽和NH4Cl水溶液(50mL)猝滅。將有機相分離，所得水層用CH2Cl2(3×45mL)提取，合并的有機物用水(3×45mL)和鹽水(40mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。由于中間體化合物58的不穩(wěn)定性，因此不進(jìn)行進(jìn)一步純化立即使用。
c)(1R)-2-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-1-(羥基甲基)乙基甲磺酸酯(中間體化合物59)
將粗中間體化合物58(未知量，假定14.92mmol)溶于MeOH(200mL)中，將無水大孔樹脂-15(15g)加入其中并且在45℃下將混合物攪拌4小時；反應(yīng)過程用TLC(Kieselgel在玻璃上；EtOAc-庚烷30/70)進(jìn)行跟蹤。將樹脂濾出并且用MeOH(2×40mL)洗滌，在真空中將甲醇溶液濃縮至100mL，并且將中間體化合物59立即用于下一步驟。
d)(10S，11R)-8-氟-11-[(2S)-環(huán)氧丙烷基甲基]-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基疊氮化物(中間體化合物60)
如上獲得的中間體化合物59甲醇溶液用無水K2CO3(4.146g，30mmol)進(jìn)行處理并且在室溫下將其攪拌3小時。用水(100mL)進(jìn)行處理之后，在真空中將甲醇除去，所得產(chǎn)品用Et2O(3×75mL)進(jìn)行提取。合并的有機物用水(3×75mL)和鹽水(40mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。進(jìn)行色譜純化(Kielselgel 60，70-230篩目，EtOAc-庚烷10/90)，得到為無色油的中間體化合物60(3.185g，10.29mmol，根據(jù)中間體化合物57為69％)。
HRMS計算值C18H16FN3O309.1277；發(fā)現(xiàn)值309.1279. e)[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲醇(中間體化合物61)
將中間體化合物60(3.108g，10.04mmol)溶于MeOH(50mL)中，將Et3N(1.012g，10mmol)和10％Pd-C(150mg)加入其中，并且在大氣壓力下將所得混合物氫化5小時。通過濾過硅藻土短墊片將催化劑除去，在真空中將MeOH和Et3N除去，并且通過柱色譜(Kieselgel60，70-230篩目，EtOH-CH2Cl2 5/95)對所得殘余物進(jìn)行純化，得到為淺黃色油的中間體化合物61(2.333g，8.23mmol，82％)，放置時緩緩固化。
HRMS計算值C18H18FNO283.1372；發(fā)現(xiàn)值283.1380. f)(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羥基甲基)-3，3a，8，12b-四氫二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物62)
在0℃下將中間體化合物61(567mg，2.00mmol)溶于CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)混合物中，然后將氯甲酸甲酯(0.23mL，281mg，2.98mmol)加入其中，將冰浴除去，并且將所得混合物攪拌5小時。將有機層分離，所得水相用CH2Cl2(40mL)提取，然后合并的有機物用水(2×40mL)和鹽水(20mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且進(jìn)行蒸發(fā)。在二氧化硅(CH2Cl2-EtOH，95/5)上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為棕褐色油的氨基甲酸酯中間體化合物62(669mg，1.96mmol，98％)，靜置時固化。
HRMS計算值C20H20FNO3341.1427；發(fā)現(xiàn)值341.1435. g)(2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(羥基甲基)-3，3a，8，12b-四氫二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(中間體化合物62a)
將中間體化合物61(283mg，1mmol)、甲酸乙酯(741mg，10mmol)和乙腈(10mL)的混合物回流18小時，然后在真空中對其進(jìn)行蒸發(fā)。通過色譜法(Kieselgel 60，70-230篩目，EtOH-CH2Cl2 5/95)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為棕褐色固體的62a(283mg，0.91mmol，91％)。產(chǎn)品為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(3∶2比例)的混合物。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+HF，13％). 實施例A50 (2R，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]□吡咯-1，2(2H)-二甲醛(中間體化合物63)
將PCC(104mg，0.48mmol)加入到中間體化合物62a(100mg，0.32mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，并且在N2氣氛下將所得漿液攪拌3小時。加入Et2O(20mL)之后，將所得混合物濾過硅膠，在燒瓶中的焦油殘渣用Et2O(40mL)洗滌，再次過濾，在真空中將濾液蒸干。由此獲得為淡紅色油的粗中間體化合物63(77mg，0.25mmol，78％)，含有痕量鉻。產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化即立即使用。
CI-MS(CH4)310(100％，MH+)，290(11％，MH+-HF)；282(7％，MH+-CO). 實施例A51 (2aS，11bR，12aR)-4-氟-1，2a，7，11b，12，12a-六氫環(huán)氮乙烷并(azireno)[1，2-a]二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-d]吡咯(中間體化合物64)
在氬氣氣氛下，將聚合物承載的三苯基膦(0.33g，大約1mmolPPh3)溶脹在無水CH2Cl2(10mL)中，然后在0℃下，通過隔片將DIAD(222mg，1.1mmol)的THF(3mL)溶液加入其中。在0℃下將上述懸浮液攪拌30分鐘，隨后加入中間體化合物61(104mg，0.366mmol)的THF(4mL)溶液。除去冷卻浴，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌12小時，然后將水(0.1mL)加入其中，將樹脂濾出并且用THF(15mL)洗滌，對合并的有機物進(jìn)行蒸發(fā)并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-EtOH 100/0～96/4)進(jìn)行純化，給出為淺黃色油的中間體化合物64(63mg，0.238mmol，65％)。
HRMS計算值C18H16FN265.1267；發(fā)現(xiàn)值265.1270. 實施例A52 a){(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺?；?1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基2-硝基苯磺酸酯(中間體化合物65)
中間體化合物61(567mg，2.00mmol)、Et3N(1.012mmol，10.00mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液用NsCl(1.330g，6.00mmol)進(jìn)行處理，并且在室溫下將所得混合物攪拌3小時，然后用飽和NH4Cl水溶液(30mL)猝滅。在用CH2Cl2(3×30mL)提取之后，合并的有機物用1N HCl(15mL)、飽和K2CO3水溶液(40mL)、水(3×40mL)和鹽水洗滌，進(jìn)行干燥(MgSO4)、蒸發(fā)并且在二氧化硅上通過柱色譜(庚烷-EtOAc，95/5→85/15)進(jìn)行純化，從而得到為黃色晶體的中間體化合物65(1.203g，1.84mmol，92％)，靜置時迅速分解。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26-7.50(m，8H，Ar-H，2-nosyl部分)；7.20-7.03(m，6H，Ar-H，二苯并環(huán)庚酮(suberone)部分)；6.81(td，J＝8.3，2.7Hz，1H，Ar-H)；5.40(d，J＝11.0Hz，1H，CH-12b)；4.69(d，J＝16.7Hz，1H，CH2-8)；4.60(m，2H，CH2ONs)；4.40(m，1H，CH-2)；3.73 d，J＝16.7Hz，1H，CH2’-8)；3.55-3.40(m，1H，CH-3a)；2.80(dd，J＝13.0，6.2Hz，CH2-3)；2.33-2.18(m，1H，CH2’-3). b)2-[4-({(2R，3aR，1 2bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺?；?1，2，3，3a，8，12b-六氫-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基)-1-哌嗪基]乙醇中間體化合物66a)和2-[({(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-[(2-硝基苯基)磺?；?1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基}甲基)(甲基)氨基]乙醇(中間體化合物66b)
在二氧六環(huán)(10mL)中將中間體化合物65(0.35g，0.54mmol)和適當(dāng)?shù)陌?3mmol)的混合物回流4小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水(100mL)稀釋，將沉淀的產(chǎn)品濾出，用水(100mL)洗滌，將其溶于EtOAc中，溶液用鹽水洗滌、進(jìn)行干燥(K2CO3)、蒸發(fā)并且不進(jìn)行純化即將其用于下一步驟中。
實施例A53 a)2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙醇(中間體化合物67b)
向(S)-1，2，4-丁三醇中間體化合物67a(6.76g，63.68mmol)的新近蒸餾的戊-3-酮(320mL)溶液中加入對甲苯磺酸(p-TSA)(6.06g，31.84mmol)。在53℃下將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后將Et3N(10mL)加入其中并且在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在減壓下對上述反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮。進(jìn)行梯度快速色譜分離(CH2Cl2/MeOH，100∶0～97∶3～95∶5)，得到為無色油的受保護(hù)的醇中間體化合物67b(9.84g，89％)。
b)[(4’S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙醛(中間體化合物67c)
向在0℃下攪拌5分鐘的中間體化合物67b(4.00g，22.96mmol)和4A分子篩(11.50g)的CH2Cl2(200mL)溶液中加入PCC(9.90g，45.92mmol)。使上述反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并且將其攪拌1小時。將粗反應(yīng)混合物濾過硅膠墊片，用Et2O(50mL)洗滌并且在減壓下進(jìn)行濃縮，從而得到為無色油的中間體化合物67c(3.56g，90％)。
c)11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]亞乙基}-8-氟-5，11-二氫-10H-二苯并-[a，d]環(huán)庚烯-10-酮(中間體化合物67d)
將MgBr2(0.733g，3.98mmol)加入到8-氟-5，11-二氫-10H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-酮(0.75g，3.32mmol)的甲苯(15mL)混合物中，并且在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將在THF(10mL)中的中間體化合物67c(2.05g，11.92mmol)加入其中并且一次加入t-BuOK(0.074g，0.66mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌22小時，然后將飽和NH4Cl水溶液(15mL)加入其中。所得產(chǎn)品用Et2O(3×30mL)提取三次，合并的有機物用水(2×35mL)和鹽水(25mL)洗滌并且用MgSO4干燥。在蒸發(fā)甲苯之后，使用Et2O/庚烷(10/90)在硅膠柱上對所得殘余物進(jìn)行純化，從而獲得為淺黃色油的中間體化合物67d(1.079g，86％)。
HRMS(EI)計算值C24H25FO3380.1800；發(fā)現(xiàn)值380.1785. d)(11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙基}-8-氟-5，11-二氫-10H-二苯并-[a，d]環(huán)庚烯-10-酮(中間體化合物67e)
將10％Pd-C(200 mg)和Et3N(0.135mL，0.97mmol)加入到中間體化合物67d(0.246g，0.647mmol)的i-PrOH(25mL)和甲苯(15mL)混合物中，并且在室溫下使其氫化過夜。將上述反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2中、濾過硅藻土并且將溶劑蒸發(fā)。使用Et2O/庚烷(30/70)，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為淺黃色油的中間體化合物67e(151mg，61％)。
HRMS C24H27FO3382.1944；發(fā)現(xiàn)值382.1951. e)(10R，11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物67f)
在0℃下將NaBH4(1.78g，46.84mmol)加入到溶于i-PrOH(80mL)/pH 7磷酸鹽緩沖液(30mL)中的中間體化合物35(2.0g，5.88mmol)中。在室溫下反應(yīng)1小時之后，加入NH4Cl(飽和水溶液)并且用CH2Cl2提取混合物三次。所得的有機相用MgSO4干燥并將溶劑蒸發(fā)。使用Et2O/庚烷(30/70)，在硅膠上通過柱色譜對所得產(chǎn)品進(jìn)行純化，得到為無色油的中間體化合物67f(1.96g，97％)。
HRMS計算值C21H23FO3342.1631；發(fā)現(xiàn)值342.1627. f)(4S)-4-{2-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-乙基}-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體化合物67g)
中間體化合物67g按照如中間體化合物30所述的相同方法獲得。
g)(2S)-4-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-1，2-丁二醇(中間體化合物67h)
中間體化合物67h按照如中間體化合物31所述的相同方法獲得。
h)(2S)-4-[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-2-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}丁基4-甲基苯磺酸酯(中間體化合物67i)
在氮氣氣氛下，在室溫中將中間體化合物67h(225mg，0.66mmol)、Et3N(506mg，5.0mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)和TsCl(503mg，2.64mmol)的CH2Cl2(25mL)混合物攪拌15小時。用飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅之后，將有機相分離，并且所得水層用CH2Cl2(3×20mL)提取。合并的有機物用水(3×30mL)和鹽水(25mL)洗滌、用MgSO4干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過柱色譜(Kieselgel 60，70-230篩目，庚烷-EtOAc 90/10)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為無色半固體的中間體化合物67i(352mg，0.54mmol，82％)。
i)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫-1H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]批啶-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體化合物67k)
將中間體化合物67i(340mg，0.52mmol)溶于MeOH(15mL)中，將Et3N(1.012g，10mmol)和10％Pd-C(150mg)加入其中，并且在大氣壓力下將所得混合物氫化5小時。通過濾過硅藻土短墊片將催化劑除去，將無水K2CO3(138mg，1mmol)加入其中并且在室溫下將所得漿液攪拌5小時。過濾固體之后，在真空中將MeOH和Et3N除去，并且通過快速色譜法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOH-CH2Cl2 5/95～12/88)對所得殘余物進(jìn)行純化，得到為淺黃色油的中間體化合物67k(153mg，0.338mmol，65％)。
CI-MS(CH4)452(MH+，1％)；280(MH+-TsOH，100％). 實施例A54 a)(10S，11R)-11-{2-[(4S)-2，2-二乙基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]乙基)-8-氟-10，11-二氫-5H-二-苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物68a)
將PPh3(910mg，3.5mmol)的無水THF(25mL)溶液置于裝配有隔片、氬氣入口管和磁力攪拌器的兩頸100mL燒瓶中。冷卻至-15℃之后，在強烈攪拌的同時，通過隔片將純DIAD(708mg，3.5mmol)加入其中。在上述溫度下將所得黃色懸浮液攪拌30分鐘，然后將4-硝基苯甲酸(585mg，3.50mmol)和醇中間體化合物67f(673mg，1.75mmol)的THF(25mL)溶液在10分鐘之內(nèi)加入其中。使所得黃色懸浮液升溫至室溫，然后將其攪拌12小時。將水(0.3mL)加入其中，隨后將硅膠(Kieselgel 60，70-230篩目，4g)加入其中，在真空中將THF除去，并且通過快速柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，5/95～15/85)對剩余的二氧化硅粉末進(jìn)行純化，從而得到為橙色半固體的硝基苯甲酸酯中間體化合物68a(795mg，1.49mmol，85％)。
b)(10S，11R)-11-[(3S)-3，4-二羥基丁基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物68b)
中間體化合物68a(795mg，1.49mmol)按照如實施例A28所述的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，從而得到為橙色半固體的二醇中間體化合物68b(695mg，1.49mmol，100％)。產(chǎn)品中間體68b不經(jīng)純化即可使用。
c)(10S，11R)-8-氟-11-((3 S)-3-羥基-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基氧基}丁基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物68c)
在室溫下，在N2中將中間體化合物68b(695mg，1.49mmol)、Et3N(607mg，6mmol)、二丁基(氧代)氫化錫(141mg，0.566mmol)和TsCl(431mg，2.26mmol)的CH2Cl2(20mL)混合物攪拌12小時。用飽和NH4Cl水溶液(15mL)猝滅之后，將有機相分離，并且所得含水溶液用CH2Cl2(3×20mL)提取。合并的有機物用水(3×20mL)洗滌，濾過5cm MgSO4層，并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為淺黃色半固體物質(zhì)的粗中間體化合物68c(601mg，0.97mmol，65％)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。
d)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡喃-2-基]甲醇(中間體化合物68d)
在室溫下，將中間體化合物68c(601mg，0.97mmol)、甲醇鈉(162mg，3.0mmol)和MeOH(10mL)的混合物攪拌3小時。用水(100mL)處理之后，所得產(chǎn)品用Et2O(3×30mL)進(jìn)行提取。合并的有機物用水(3×40mL)和鹽水(40mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。進(jìn)行色譜純化(Kielselgel 60，70-230篩目，EtOAc-庚烷10/90～25/75)，得到為無色油的中間體化合物68d(211mg，0.71mmol，73％)。
HRMS計算值C19H19FO2298.1369；發(fā)現(xiàn)值298.1350. d)[(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡喃-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體化合物68e)
在室溫下，在N2中將中間體化合物68d(211mg，0.708mmol)、Et3N(209μL，287mg，2.83mmol)、DMAP(86.5mg，0.708mmol)和TsCl(270mg，1.42mmol)的CH2Cl2(10mL)混合物攪拌16小時。用飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅之后，將有機相分離，并且所得含水溶液用CH2Cl2(3×15mL)提取。合并的有機物用H2O(3×15mL)洗滌、干燥(MgSO4)并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為淺黃色油的粗中間體化合物68e(282mg，0.62mmol，88％)，不需進(jìn)一步純化即可使用。
實施例A55 a)(10S，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物69a)
將PPh3(1049mg，4.0mmol)的無水THF(20mL)溶液置于裝配有隔片、氬氣入口管和磁力攪拌器的兩頸100mL燒瓶中。冷卻至-15℃之后，在強烈攪拌的同時，通過隔片將純DIAD(809mg，4.0mmol)加入其中。在上述溫度下將所得黃色懸浮液攪拌30分鐘，然后將4-硝基苯甲酸(4.0mmol)和中間體化合物3(685mg，2.0mmol)的THF(25mL)溶液在10分鐘之內(nèi)加入其中。使所得黃色懸浮液升溫至室溫，然后將其攪拌12小時。將水(0.3mL)加入其中，隨后將硅膠(Kieselgel60，70-230篩目，4g)加入其中，在真空中將THF除去，并且使二氧化硅粉末進(jìn)行快速柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，5/95～10/90)，從而得到為橙色半固體的中間體化合物69a(875mg，1.78mmol，89％)。
b)(10S，11R)-11-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物69b)
中間體化合物69b由縮醛中間體化合物69a(860mg，1.75mmol)按照如中間體化合物5所述的相同方式獲得。柱色譜分離(Kieselgel 60，70-230篩目，EtOAc-庚烷，35/65～50/50)得到為黃色半固體的中間體化合物69b(774mg，1.715mmol，98％)。
c)(10S，11R)-8-氟-11-(2-氧代乙基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物69c)
在0℃下將中間體化合物69b(774mg，1.715mmol)溶于THF(25mL)和pH 7磷酸鹽緩沖液(5mL)的混合物中，然后在0℃下將過碘酸鈉(642mg，3mmol)一次加入其中，將冷卻浴除去，并且在室溫下將所得混合物攪拌4小時。將水(50mL)加入其中，所得產(chǎn)品用Et2O(3×30mL)提取。合并的有機物用飽和焦亞硫酸鈉水溶液(50mL)、水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為黃色泡沫的中間體化合物69c(680mg，1.66mmol，97％)。產(chǎn)品不需純化即立即使用。
d)(10S，11S)-8-氟-11-(1-甲酰基乙烯基)-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物69d)
在室溫下，將中間體化合物69c(680mg，1.66mmol)、AcOH(240mg，4.0mmol)、二(二甲基氨基)甲烷(719mg，7.0mmol)和THF(30mL)的混合物攪拌3小時。將水(50mL)加入其中，所得產(chǎn)品用Et2O(3×30mL)提取。合并的有機物用飽和NaHCO3水溶液(25mL)、水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgSO4干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為黃色油的中間體化合物69d(680mg，1.58mmol，95％)。
e)(10S，11S)-8-氟-11-[1-(羥基甲基)乙烯基]-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基4-硝基苯甲酸酯(中間體化合物69e)
在室溫下，在10分鐘之內(nèi)，將NaBH4(190mg，5.00mmol)加入到中間體化合物69d(680mg，1.58mmol)的MeOH(30mL)溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時，用飽和NH4Cl水溶液(20mL)猝滅并且用Et2O(3×30mL)提取。合并的有機物用水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為橙色油的中間體化合物69e(582mg，1.34mmol，85％)。
f)(10S，11S)-8-氟-11-[1-(羥基甲基)乙烯基]-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物69f)
在室溫下，將中間體化合物69e(582mg，1.34mmol)、甲醇鈉(162mg，3.0mmol)和MeOH的混合物攪拌4小時。將水(70mL)加入其中，所得產(chǎn)品用EtOAc(3×30mL)提取。合并的有機物用水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌、用硫酸鎂干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過快速色譜法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，35/65～60/40)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為無色油的中間體化合物69f(286mg，1.005mmol，75％)。
g)(3aS，12bS)-11-氟-3-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]□環(huán)庚并-[1，2-b]呋喃(中間體化合物69g)
在氬氣氣氛下，將PBu3(405mg，2.0mmol)溶于甲苯(25mL)中。將DIAD(405mg，2.0mmol)的甲苯(3mL)溶液滴加加入其中，隨后將中間體化合物69f(270mg，0.95mmol)溶液加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，然后用水(1mL)將反應(yīng)猝滅。將硅膠(Kieselgel 60，70-230篩目，1.3g)加入其中，在真空中將甲苯除去，并且對二氧化硅粉末進(jìn)行快速色譜法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，5/95～12/88)，從而給出為無色泡沫的中間體化合物69g(205mg，0.77mmol，81％)。
h)[(3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-3-基]甲醇(中間體化合物69h)
在室溫下，在氬氣氣氛下將三氟化硼乙醚配合物(0.43mL，3.54mmol)的THF(1mL)溶液加入到中間體化合物69g(188mg，0.66mmol)、NaBH4(496mg，2.64mmol)的無水THF(2mL)溶液中。在氬氣下將所得溶液攪拌24小時，用水(3.8mL)小心地使過量硼氫化物分解，將MeOH(1.5mL)加入其中，隨后將3M NaOH(3.8mL)和30％過氧化氫(0.55mL)加入其中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后用Et2O(3×30mL)對產(chǎn)品進(jìn)行提取。合并的有機物用水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌、用MgSO4干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過快速色譜法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷5/95～20/80)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為無色油的THF衍生物中間體化合物69h(139mg，0.49mmol，74％)。
i)(3aR，1 2bS)-3-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃(中間體化合物69i)
在氬氣氣氛下，在室溫下將聚合物承載的三苯基膦(0.33g，大約1mmol PPh3)溶脹在無水THF(10mL)中，然后在-15℃下，通過隔片將DIAD(222mg，1.1mmol)的THF(3mL)溶液加入其中。在-15℃下將所得懸浮液攪拌30分鐘，然后將醇中間體化合物69h(139mg，0.49mmol)的無水THF(2.5mL)溶液一次加入其中，隨后滴加加入DPPA(160mg，0.58mmol)的THF(3mL)溶液。在氬氣下將所得懸浮液攪拌12小時。用水(0.3mL)猝滅之后，將樹脂濾出并且在真空中將溶劑除去。通過快速色譜法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，15/85)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為無色泡沫的中間體化合物69i(136mg，0.44mmol，90％)。
實施例A56 a)(2R)-3-[(10R，11R)-2-氟-11-羥基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]□環(huán)庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中間體化合物70a)
三醇中間體化合物70a由中間體化合物3(514mg，1.50mmol)按照如實施例A4所述的相同方法獲得。由此獲得為無色油的粗中間體化合物70a(449mg，1.485mmol，99％)，其不需要純化即可使用。
b)(3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-醇(中間體化合物70b)
中間體化合物70b由中間體化合物70a(449mg，1.485mmol)按照如中間體化合物44所述的相同方法獲得。快速柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc-庚烷，10/90～33/67)分離得到為固體的中間體化合物70c(357mg，1.32mmol，89％)。
c)(3aR，12bR)-3-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-2-醇(中間體化合物70c)
使中間體化合物70c(335mg，1.24mmol)按照如中間體化合物45所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。由此形成配合的、未分離的產(chǎn)品混合物，其不需要純化即可用于下一步驟。
d)(10R，11R)-11-[2-(二甲基氨基)-1-(羥基甲基)乙基]-8-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-醇(中間體化合物70d)
使含有中間體化合物70c的混合物如中間體化合物46所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。通過RP-HPLC(Waters XterraC18，19×50mm，MeOH-水50/50，然后純MeOH，4mL/min)進(jìn)行純化，得到未黃色油的中間體化合物70d(135mg，0.41mmol，根據(jù)中間體化合物70b為33％)。
實施例A57 a)[(10R，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]-乙醛(中間體化合物71a)
使二醇中間體化合物5(0.99g，3.02mmol)按照如中間體化合物44所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，Et2O-庚烷，50/50)純化得到為無色油的中間體化合物71a(778mg，2.63mmol，87％)。
b)2-[(10S，11S)-11-疊氮基-2-氟-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-基]丙烯醛(中間體化合物71b)
使中間體化合物71a(618mg，2.09mmol)按照如中間體化合物45所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。由此獲得為無色油的粗中間體化合物71b(605mg，1.97mmol，94％)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。
c)(3aS，12bS)-11-氟-3-亞甲基-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]-吡咯(中間體化合物71c)
在氬氣氣氛下，在室溫下將聚合物承載的三苯基膦(1.40g，大約4.2mmol PPh3)溶脹在無水THF(30mL)中，然后將中間體化合物71b(405mg，1.32mmol)的THF(10mL)溶液和水(0.19g)加入其中。在氬氣下，在50℃下將所得混合物攪拌1小時。這段時間之后，在將樹脂濾出，在真空中將THF除去。將所得殘余物溶于MeOH(10mL)中，將AcOH(1mL)和NaCNBH4(200mg，3.2mmol)加入其中并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時，然后用濃HCl(1mL)將其猝滅，用飽和NaHCO3水溶液(15mL)進(jìn)行處理并且用1N NaOH(3mL)進(jìn)行堿化。所得產(chǎn)品用CH2Cl2(3×50mL)提取，合并的有機物用水(2×30mL)和鹽水(30mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)和在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，從而提供為黃色泡沫的吡咯烷中間體化合物71c(258mg，0.97mmol，74％)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。
d)(3aS，12bS)-11-氟-3-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物71d)
使中間體化合物71c(258mg，0.97mmol)按照如中間體化合物9所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。快速柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，庚烷-EtOAc 50/50～0/100)分離得到為黃色油的中間體化合物71d(282mg，0.87mmol，90％)。
e)(3aR，12bS)-11-氟-3-(羥基甲基)-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物71e)
使71d(255mg，0.79mmol)按照如中間體化合物49所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)?？焖僦V(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOH-CH2Cl21/99～3/97)分離得到為無色油的71e(215mg，0.63mmol，80％)。
f)(3aR，12bS)-3-(疊氮基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物71f)
使中間體化合物71f(215mg，0.63mmol)按照如中間體化合物50所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)?？焖偕V法(Kieselgel 60，230-400篩目，EtOAc)分離提供為無色油的中間體化合物71f(194mg，0.53mmol，84％)。
B.最終化合物的制備。
除非另作說明，以下制備的所有化合物都是異構(gòu)體形式混合物。
實施例B1 (4aS，1 3bR，14aS)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4a，9，13b，14，14a-八氫二苯并-[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑(最終化合物1)
向中間體化合物9(130mg，0.3mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Et3N(126.5μL，0.91mmol)，并且在室溫下，在劇烈攪拌下，在1大氣壓力下用10％鈀活性炭將混合物氫化。1小時之后，將甲醛(112.8μL，1.5mmol)加入其中，并且將所得混合物另外氫化1小時。然后將所得懸浮液濾過硅藻土墊片，所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)之后，使用CHCl3/MeOH(95/5)在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此得到為油的最終化合物1(50.5mg，54％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)309(MH+，100％)，289(MH+-HF，26％)；EIm/z(排布，相對強度)308(M+.，68％)，279(M+.-CH2NH，4％)，265(M+.-CH3NCH2，100％)，197(23％)；高分辨率EI計算值C20H21FN2(M+.)308.1689，發(fā)現(xiàn)值308.1684(35％). 實施例B2 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物2)
將最終化合物1(0.114g，0.37mmol)溶解在MeOH(10mL)中，加入TFA(0.071mL，0.93mmol)、NaCNBH3(0.058g，0.93mmol)并且在室溫下將其攪拌1小時。加入10mL K2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/MeOH(10％)在硅膠上進(jìn)行柱純化分離，得到為油的最終化合物2(0.067g，59％) 質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)311(MH+，100％)，291(MH+-HF，25％)，282(MH+-CH2NH)，266(MH+-HN(CH3)2，13％)，252(8％)；EIm/z(排布，相對強度)310(M+.，26％)，266(M+.-(CH3)2N，76％)，252(M+.-(CH3)2NCH2，70％)，235(100％)，209(61％)；高分辨率EI計算值C20H23FN2(M+.)310.1845，發(fā)現(xiàn)值310.1820(5％). 實施例B3 (4aS，13bR，14aS)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并-[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-硫酮(最終化合物3)
向中間體化合物9(238.6mg，0.85mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CS2(0.076mL，1.28mmol)。在60℃下將其攪拌20分鐘。蒸發(fā)溶劑之后，使用EtOAc/庚烷(50/50)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出為半固體最終化合物的最終化合物3(124.6mg，45％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)325(MH+，100％)，252(1％)，224(2％). 實施例B4 (5aS，14bR，15aS)-7-氟-2-甲基-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氫-4H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最終化合物4)
在1大氣壓力下，在劇烈攪拌下，在室溫中用10％鈀-活性炭對中間體化合物16(86.2mg，0.19mmol)的MeOH(3mL)溶液進(jìn)行氫化。反應(yīng)1小時之后，將甲醛(70.7μL，0.94mmol)加入其中，并且將所得混合物另外氫化1小時。將所得懸浮液濾過硅藻土墊片，所得固體用CH2Cl2洗滌4次。蒸發(fā)溶劑之后，使用CHCl3在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到最終化合物4(18.6mg，29％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)337(MH+，100％)，317(MH+-HF，18％)，309(MH+-CO，9％)，161(9％)，133(75％)，93(72％). 實旋例B5 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-甲基-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物5)
向中間體化合物13(28.7mg，0.05mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入Et3N(21.4μL，0.15mmol)和甲醛(18.8μL，0.25mmol)，并且在室溫下，在劇烈攪拌下，在1大氣壓力下用氫氣和10％鈀活性炭將混合物處理。反應(yīng)1小時之后，將所得懸浮液濾過硅藻土墊片，所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)之后，使用CHCl3/MeOH(90/10)在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此提供為油的最終化合物5(16.7mg，98％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)325(MH+，100％)，323(25％)，305(MH+-HF，19％)，280(MH+-HN(CH3)2，12％)，266(MH+-CH3N(CH3)2，36％). 實施例B6 (4aS，13bR，14aR)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最終化合物6)
向中間體化合物13(40.4mg，0.14mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入Et3N(50μL，0.36mmol)，并且在70℃下，在氮氣中對混合物進(jìn)行加熱。1小時之后，將碳酸二苯酯(36.6mg，0.17mmol)的CH3CN溶液滴加加入其中，并且在70℃下將混合物攪拌2天。蒸發(fā)之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化，從而得到為油的最終化合物6(23mg，52％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)309(MH+，100％)，308(12％)，289(MH+HF，20％)，279(3％)，113(8％). 實施例B7 (4aS，13bR，14aR)-6-氟-2-甲基-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最終化合物7)
向最終化合物6(29mg，0.10mmol)的THF(3mL)溶液中加入NaH(15.9mg，0.31mmol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌20分鐘。然后將Me2SO4(25.4mg，0.26mmol)加入其中，并且將所得混合物另外攪拌30分鐘。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(40/60)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的最終化合物7(19mg，63％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，26％)，209(2％)，127(3％). 實施例B8 (4aS，13bR，14aR)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-硫酮(最終化合物8)
向中間體化合物13(54mg，0.19mmol)的DMF(3mL)溶液中加入CS2(17.3μL，0.29mmol)。在60℃下攪拌20分鐘之后，隨后蒸發(fā)溶劑，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化(洗脫液EtOAc/庚烷(50/50))，給出晶體最終化合物8(27.3mg，44％)；mp150-151℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)325(MH+，100％)，252(1％)，224(2％). 實施例B9 (4aS，13bR，14aR)-6-氟-3-(甲硫基)-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑(最終化合物9)
向最終化合物8(140.6mg，0.43mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入碘代甲烷(53.5μL，0.86mmol)和Et3N(129μL，0.86mmol)。在80℃下攪拌2天之后，將溶劑和試劑蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化(洗脫液∶EtOAc/庚烷(40/60))，給出為油的最終化合物9(72.7mg，49％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)339(MH+，100％)，319(MH+-HF，4％)，268(8％)，266(3％). 實施例B10 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(甲氧基乙酰基)-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物10)
向中間體化合物19(265.3mg，0.44mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入MeSO3H(2mL)，并且在60℃下將所得混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑之后，將NaHCO3(飽和水溶液)(15mL)加入其中，并且用CH2Cl2(3×10mL)對所得混合物進(jìn)行提取。合并的有機層用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/MeOH(5％)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到氨基化合物(125mg，79％)。然后，將后者溶于MeOH(30mL)中。隨后加入甲醛(80μL，1.06mmol)，在劇烈攪拌下，在室溫中用10％鈀-活性炭將混合物氫化(1大氣壓力)6小時。然后將所得懸浮液濾過硅藻土墊片，所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)溶劑之后，使用CHCl3/MeOH(95/5)在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此獲得為油的最終化合物10(90.1mg，67％)(構(gòu)象異構(gòu)體的混合物)。
質(zhì)譜-APCI m/z(排布，相對強度)383(MH+，100％)，369(4％)，367(4％)，363(MH+-HF，5％)，354(2％)，351(2％). 實施例B11 ({[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}氨基)乙酸甲酯(最終化合物11)
將中間體化合物21(53.4mg，0.15mmol)溶于HCl的飽和MeOH溶液(10mL)中，并且在60℃下將混合物攪拌過夜。除去溶劑之后，將10mL K2CO3(飽和水溶液)加入其中，并且所得混合物用CH2Cl2(3×10mL)進(jìn)行提取。使用CHCl3/甲醇(97/3)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的最終化合物11(20mg，37％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)355(MH+，100％)，335(MH+-HF，14％)，295(MH+-CH3OH-CO，4％)，252(MH+-CH3OH-CH2CO-NHCH2，8％)，169(5％)，141(46％)；EI m/z(排布，相對強度)354(M+，3％)，295(M+-CH3OCO，4％)，252(M+-CH3OCOCH2NHCH2，100％)，235(M+-CH3OCOCH2NHCH2-NH3，68％)，223(8％)，209(22％)；高分辨率EI計算值C21H23N2O2F(M+.)354.1744，發(fā)現(xiàn)值354.1751(9％). 實施例B12 (5aS，14bR，15aR)-7-氟-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氫-4H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最終化合物12)
將中間體化合物21(250mg，0.71mmol)溶于10mL HCl的MeOH溶液(飽和溶液)中，并且在室溫下將混合物攪拌過夜。通過加入10mLK2CO3(飽和水溶液)將反應(yīng)猝滅。然后，用10mL CH2Cl2將混合物提取3次。用MgSO4對合并的有機層進(jìn)行干燥并且對其進(jìn)行蒸發(fā)。使用CHCl3/MeOH(95/5)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的最終化合物12(67.6mg，29％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，20％)，295(MH+-CO，2％)，252(MH+-COCH2-NHCH2，1％)，188(2％)，160(5％)；EI m/z(排布，相對強度)322(M+，100％)，252(M+-COCH2N＝CH2，40％)，235(68％)，223(M+-COCH2N＝CH2-CH2NH，44％)，207(13％)，209(88％)，209(22％)；高分辨率EI計算值C20H19N2OF(M+.)322.1481，發(fā)現(xiàn)值322.1484(100％). 實施例B13 (5aS，14bR，15aR)-7-氟-2-甲基-1，2，3，5a，10，14b，15，15a-八氫-4H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-酮(最終化合物13)
向最終化合物12(82.3mg，0.25mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入甲醛(96μL，1.22mmol)，并且在強烈攪拌下，在室溫中用10％鈀-活性炭將混合物氫化(1大氣壓力)1小時。然后將上述混合物濾過硅藻土墊片，并且所得固體用CH2Cl2洗滌4次。在蒸發(fā)之后，使用CHCl3/MeOH(3％)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此獲得為固體的最終化合物13(43.4mg，50％)；mp139-141℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)337(MH+，100％)，317(MH+-HF，30％)，279(1％)，251(1％)，209(1％)；EI m/z(排布，相對強度)336(M+，74％)，293(M+-COCH3，13％)，265(M+-CO＝CHNHCH3，9％)，233(18％)，209(42％)，196(26％)，57(100％)；高分辨率EI計算值C21H21N2OF(M+.)336.1638，發(fā)現(xiàn)值336.1641(100％). 實施例B14 (5aS，14bR，15aR)-7-氟-2-甲基-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氫-2H-二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪(最終化合物14)
向最終化合物13(34.3mg，0.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入BH3.Me2S(100μL，0.2mmol)，并且在85℃下將混合物加熱過夜。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于10mL HCl的MeOH(飽和溶液)中并且將所得混合物回流30分鐘。除去溶劑之后，將10mL K2CO3(飽和水溶液)加入其中，所得溶液用CH2Cl2提取4次。然后，對合并的有機層進(jìn)行蒸發(fā)，并且使用CHCl3/MeOH(3％)作為洗脫液，硅膠上通過柱色譜對所得粗產(chǎn)品進(jìn)行純化。由此得到為油的最終化合物14(15.9mg，50％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)323(MH+，73％)，303(MH+-HF，18％)，247(4％)，219(3％)，43(100％)；EI m/z(排布，相對強度)322(M+，73％)，278(M+-N(CH3)2，44％)，266(M+-N(CH2)3，85％)，264(M+-CH2CH2NHCH3，94％)，251(M+-CH2CH2-CH2N(CH3)，100％)，209(68％)，196(3 8％)；高分辨率EI計算值C21H23N2F(M+.)322.1845，發(fā)現(xiàn)值322.1849(100％). 實施例B15 (4aS，13bR，14aS)-6-氟-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最終化合物15)
向中間體化合物25(13.5mg，0.04mmol)的CH2Cl2(1mL)混合物中加入CH3SO3H(1.3μL，0.02mmol)。在室溫下攪拌1分鐘之后，通過加入Na2CO3(飽和水溶液)對混合物進(jìn)行處理。用CH2Cl2提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CHCl3/MeOH(95/05)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物15(10.5mg，82％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)309(MH+，100％)，289(MH+-HF，17％)，257(1％). 實施例B16 (4aS，13bR，14aS)-6-氟-2-甲基-1，4a，9，13b，14，14a-六氫二苯并[3′，4′6′，7′]環(huán)庚并[1′，2′4，5]吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H)-酮(最終化合物16)
向最終化合物15(10mg，0.03mmol)的THF(1mL)溶液中加入NaH(5mg，0.1mmol)，并且在室溫下將所得混合物攪拌20分鐘。然后將Me2SO4(8μL，0.08mmol)加入其中，并且將所得混合物另外攪拌30分鐘。加入10mL NH4Cl(飽和水溶液)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用EtOAc/庚烷(50/50)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的最終化合物16(8.4mg，80％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)323(MH+，100％)，303(MH+-HF，6％)，257(11％)，252(MH+-CH2N(CH3)CO，9％)，229(9％). 實施例B17 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物17)
在0℃下，向中間體化合物38(0.17g，0.5mmol)、CH2O(3當(dāng)量)和AcOH(3當(dāng)量)的MeOH(5mL)溶液中分多次加入NaCNBH3(4當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫和將其攪拌6小時。將固體NaHCO3(0.5 g)加入到反應(yīng)混合物中并且將其攪拌0.5小時。為了除去無機配合物，將反應(yīng)混合物加入到分級過濾柱上并且用CH2Cl2∶MeOH(9.5∶0.5)進(jìn)行稀釋。將由此獲得的粗中間體化合物
溶于i-PrOH(4mL)中并且將KOH(56mg)的水(0.5mL)溶液加入其中，然后將其回流3小時。將硅膠加入到反應(yīng)混合物中，在減壓下將溶劑除去，隨后使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作為洗脫液，通過快速柱色譜對化合物進(jìn)行純化，從而得到為濃粘性液體的最終化合物17(60％，93mg)。
HRMS計算值312.1638；發(fā)現(xiàn)值312.1633. 實施例B18-20 a)向中間體化合物39(0.5mmol，0.33g)的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入相應(yīng)的氨基醇(5當(dāng)量)，然后將其回流6小時。在減壓下將溶劑除去，隨后使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作為洗脫液通過柱色譜(硅膠)分離，以40-50％的總收率得到為濃粘性液體的中間體化合物39a、39b和39c。

b)在80℃下將適當(dāng)?shù)闹虚g體化合物39a、39b和39c(大約0.4mmol)、苯硫酚(110mg，1.0mmol)、無水K2CO3(138mg，1mmol)和DMF(20mL)的混合物攪拌4小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋，所得產(chǎn)品用EtOAc(3×50mL)提取，合并的有機物用水(4×50mL)和鹽水35mL)洗滌、進(jìn)行干燥(K2CO3)、蒸發(fā)并且在堿性氧化鋁(Brockmann II，庚烷-乙酸乙酯50/50，然后乙酸乙酯-MeOH 100/0～96/4～90/10)通過固相提取進(jìn)行純化，從而獲得最終化合物18、19和20。
2-[{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇(最終化合物18)
HRMS計算值342.1744；發(fā)現(xiàn)值342.1750 2-(4-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)乙醇(最終化合物19)
HRMS計算值397.2166；發(fā)現(xiàn)值397.2158 1-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-2，3，3a，12b-四氫-1H-二苯并[2，36，7]氧雜并[4，5-b]吡咯-2-基]甲基}-3-吡咯烷醇(最終化合物20)
HRMS計算值354.1744；發(fā)現(xiàn)值354.1755 實施例B21 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物21)
向中間體化合物43(81mg，0.25mmol)的THF和水(3mL/1mL)溶液中加入PPh3(0.13g，0.50mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將MeOH(5mL)、HCHO(37wt％水溶液，0.20mL，2.5mmol)、AcOH(1mL)和NaCNBH3(75mg，1.20mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物21(70mg，86％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)328(MH+，100％)，308(MH+-HF，20％)，283(MH+-Me2NH，40％)，249(MH+-Me2NH-H2S，12％). 實施例B22 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，1-二氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物22)
向中間體化合物44(133.5mg，0.37mmol)的THF(8mL)溶液中加入水(67.0μL，3.74mmol)和PPh3(0.13g，0.50mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.24mL，2.98mmol)、AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(94mg，1.49mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物22(60.7mg，45％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)360(MH+，100％)，358(6％)，340(MH+-HF，12％)，303(8％)，294(MH+-H2SO2，4％)，250(1％). 實施例B23 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物23)
向中間體化合物47(0.15g，0.46mmol)的THF和水(5mL/1 mL)溶液中加入PPh3(0.13g，0.50mmol)。在室溫下攪拌一夜和蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.20mL，2.5mmol)、AcOH(1mL)和NaCNBH3(75mg，1.20mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2C03(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用EtOAc作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物23(70mg，86％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)328(MH+，100％)，308(MH+-HF，20％)，283(MH+-Me2NH，40％)，249(MH+-Me2NH-H2S，12％). 實施例B24 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，1-二氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物24)
向中間體化合物48(146.5mg，0.41mmol)的THF(8mL)溶液中加入水(74.0μL，4.10mmol)和PPh3(0.215mg，0.82mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37wt％水溶液，0.28mL，3.51mmol)、AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(110.0mg，1.75mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(90/10)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物24(105.0mg，71％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)360(MH+，100％)，358(6％)，340(MH+-HF，12％)，303(8％)，294(MH+-H2SO2，4％)，250(1％). 實施例B25 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1-氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物25)
向中間體化合物49(107.9mg，0.32mmol)的THF(5mL)溶液中加入水(57μL，3.16mmol)和PPh3(166.0mg，0.63mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37％，0.26mL，3.33mmol)、AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(104.7mg，1.67mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物25(80.4mg，74％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，13％)，326(MH+-H2O，15％)，324(MH+-HF，15％)，182(14％)，100(27％). 實施例B26 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1-氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物26)
向中間體化合物50(133.4mg，0.39mmol)的THF(5mL)溶液中加入水(70μL，3.91mmol)和PPh3(205.2mg，0.78mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37％，0.24mL，2.99mmol)、AcOH(0.4mL)和NaCNBH3(94.0mg，1.50mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物26(85.2mg，63％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，10％)，327(12％)，326(MH+-H2O，46％)，324(MH+-HF，22％)，283(12％). 實施例B27 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物27)
向中間體化合物51(85mg，0.25mmol)的THF(5mL)溶液中加入水(45μL，2.49mmol)和PPh3(130.8mg，0.50mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37％，0.08mL，1.03mmol)、AcOH(0.3mL)和NaCNBH3(32mg，0.52mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物27(35mg，41％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，4％)，327(3％)，326(MH+-H2O，10％)，324(MH+-HF，8％)，281(6％). 實施例B28 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-氧代-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]噻吩-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物28)
向中間體化合物52(158.5mg，0.46mmol)的THF(5mL)溶液中加入水(84μL，4.65mmol)和PPh3(243.8mg，0.93mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌一夜。蒸發(fā)溶劑之后，將5mL MeOH、HCHO(37％，0.32mL，4.05mmol)、AcOH(0.5mL)和NaCNBH3(130mg，2.03mmol)加入其中。在室溫下繼續(xù)攪拌1天。加入Na2CO3(飽和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用CH2Cl2/MeOH(95/05)作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油狀產(chǎn)品的最終化合物28(115.7mg，72％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)344(MH+，100％)，328(MH+-O，3％)，327(3％)，326(MH+-H2O，13％)，324(MH+-HF，14％)，281(6％). 實施例B29 (3R，4aR，13bR)-1 2-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-醇(最終化合物29)
將中間體化合物23a(1.31g，2.63mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中。加入DHP(1.20mL，13.2mmol)和CSA(6mg，0.026mmol)。在室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑并且將所得殘余物溶解在50mL MeOH中。加入K2CO3(0.73g，5.26mmol)并且在室溫下攪拌一夜。通過加入飽和NH4Cl水溶液(30ml)進(jìn)行后處理，用CH2Cl2(3×15mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。蒸發(fā)溶劑并且將所得殘余物溶解在無水THF(50mL)中。加入NaH(0.24g，7.78mmol)并且在室溫下攪拌1天。加入30mL飽和NH4Cl水溶液，用CH2Cl2(3×20mL)提取并且用MgSO4干燥有機相。使用Et2O/己烷(35/65)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，給出油(0.86g，2步產(chǎn)率90％)。將該油(0.86g，2.34mmol)溶解在20mLMeOH/H2O(9/1)中并且加入Dowex 50WX8-100(1.00g)。在50℃下將混合物加熱一夜。濾過P3過濾器，用CH2Cl2(5×15mL)洗滌固體并且蒸發(fā)溶劑。使用醚/己烷(70∶30)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到為油的最終化合物29(0.61g，93％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)285(MH+，25％)，267(MH+-H2O，100％)，249(MH+-2 H2O，36％)；EIm/z(排布，相對強度)284(M+.，1％)，209(M+.-CH2CHOHCH2OH，100％)；高分辨率EI計算值C18H17FO2(M+.)284.1213，發(fā)現(xiàn)值284.1204(2％). 實施例B30 a)(3R，4aR，13bR)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-基甲磺酸酯(中間體化合物53)
將最終化合物29(0.61g，2.16mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中。加入Et3N(0.60mL，4.32mmol)、DMAP(0.13g，1.08mmol)和MsCl(0.25mL，3.24mmol)。在室溫下攪拌4小時。通過加入飽和NH4Cl水溶液(20mL)進(jìn)行后處理，用CH2Cl2(3×20mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為油的中間體化合物53(0.76g，97％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)363(MH+，1％)，267(MH+-MsOH，100％)，249(MH+-MsOH-H2O，33％)；EIm/z(排布，相對強度)362(M+.，5％)，266(M+.-MsOH，3％)，248(M+.-MsOH-H2O，4％)，209(M+.-CH2CHOMsCH2OH，100％)；高分辨率EI計算值C19H19FO4S(M+.)362.0988，發(fā)現(xiàn)值362.0984(12％). b)(3S，4aR，13bR)-3-疊氮基-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃(中間體化合物54)
將中間體化合物53(0.29g，0.79mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaN3(0.10g，1.58mmol)并且在90℃下加熱混合物2小時。加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)，用CH2Cl2(3×10mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。使用CH2Cl2/庚烷(40∶60)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為晶體產(chǎn)品的中間體化合物54(0.22g，88％)；mp91-93℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)310(MH+，13％)，282(MH+-N2，100％)；EIm/z(排布，相對強度)281(M+.-N2，28％)，208(100％)；高分辨率EI計算值C18H16FNO(M+.-N2)309.1216，發(fā)現(xiàn)值309.1223(40％). c)(3S，4aR，13bR)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-胺(最終化合物30)
將中間體化合物54(0.16g，0.52mmol)溶解在i-PrOH/THF(2∶1，15mL)中。加入10％Pd-C(大約100mg)并且使其氫化(1大氣壓力)一夜。濾過硅藻土墊片，用CH2Cl2(5×10mL)洗滌固體并且蒸發(fā)濾液。使用CHCl3/MeOH(75∶25)作為洗脫液，在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為晶體產(chǎn)品的最終化合物30(0.14g，94％)；mp74-76℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)284(MH+，100％)；EIm/z(排布，相對強度)283(M+.，5％)，209(M+.-CH2CHNH2CH2OH，100％)；高分辨率EI計算值C18H18FNO(M+.)283.1372，發(fā)現(xiàn)值283.1370(43％). 實施例B31 (4aR，13bR)-12-氟-4，4a，9，13b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3(2H)-酮(最終化合物31)
將最終化合物29(77mg，0.27mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，并且加入PCC(131mg，0.54mmol)。在室溫下攪拌20小時。濾過硅藻土墊片，用CH2Cl2(5×20mL)洗滌固體并且蒸發(fā)濾液。使用Et2O/己烷(50∶50)作為洗脫液，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為白色晶體產(chǎn)品的最終化合物31(61mg，80％)；mp146-148℃。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)283(MH+，11％)，265(MH+-H2O，1 00％)，237(MH+-H2O-CO，22％)；EIm/z(排布，相對強度)282(M+.，26％)，209(M+.-CH2COCH2OH，1 00％)；高分辨率EI計算值C18H15FO2(M+.)282.1056，發(fā)現(xiàn)值282.1057(40％). 實施例B32 (3S，4aR，13bR)-12-氟-N，N-二甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-胺(最終化合物32)
將中間體化合物54(0.24g，0.76mmol)溶于i-PrOH/THF(2∶1，15mL)中。加入10％Pd-C(大約150mg)并且使所得混合物氫化(1大氣壓力)一夜。加入35％CH2O水溶液(0.60mL，7.6mmol)并且繼續(xù)氫化2天。濾過硅藻土并且用CH2Cl2(5×15mL)洗滌。合并有機相并且用MgSO4干燥。對所得溶液進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，并且使用CHCl3/MeOH(90∶10)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為油的最終化合物32(0.22g，93％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)312(MH+，100％)；EIm/z(排布，相對強度)311(M+.，7％). 實施例B33 (3R，4aR，13bR)-12-氟-N-甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-胺(最終化合物33).
將最終化合物31(0.18g，0.63mmol)溶解在i-PrOH/THF(2∶1，10mL)中。加入10％Pd-C(大約100mg)、Et3N(0.87mL，6.3mmol)和MeNH2.HCl(0.42g，6.3mmol)。使所得混合物氫化(1大氣壓力)一夜。濾過硅藻土墊片，并且用CH2Cl2(5×15mL)洗滌固體。對所得溶液進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，并且使用CHCl3/MeOH(90∶10)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到比例為5∶1的兩種非對映異構(gòu)體(0.18g，95％)，其中主要(3R)-異構(gòu)體(最終化合物33)可以部分從中得到分離。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)298(MH+，100％)；EIm/z(排布，相對強度)297(M+.，5％)，266(M+.-CH3NH2，19％)；高分辨率EI計算值C19H20FNO(M+.)297.1529，發(fā)現(xiàn)值297.1528(3.5％). 實施例B34 (4aR*，13bS*)-12-氟-4，4a，9，13b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3(2H)-酮(最終化合物34)
a)將烯烴轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)的二醇。將中間體化合物56(1.40g，4.52mmol)溶解在丙酮(30mL)中。加入OsO4小晶體(催化量)和N-甲基嗎啉N-氧化物(0.63g，5.42mmol)。在室溫下攪拌1天。在減壓下將溶劑除去，并且使用EtOAc/己烷(80∶20)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到兩種非對映異構(gòu)的二醇混合物(油，1.45g，93％)。
b)選擇性單甲苯磺?；蓟鶊F(tuán)。將上述二醇(1.45g，4.22mmol)溶解在甲苯(50mL)中。加入Et3N(1.76mL，12.6mmol)、TsCl(1.05g，5.48mmol)和Bu2SnO(0.10g，0.42mmol)。在室溫下攪拌1天。加入飽和NH4Cl水溶液(30ml)，用CH2Cl2(3×20mL)提取并且用MgSO4進(jìn)行干燥。對所得溶液進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，并且使用EtOAc/己烷(40∶60)，通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到相當(dāng)于磺?；甇H基團(tuán)的非對映異構(gòu)的單甲苯磺酸酯衍生物(油，1.74g，83％)。
c)保護(hù)仲醇基團(tuán)。將單甲苯磺酸酯(1.74g，3.49mmol)溶解在CH2Cl2(60mL)中，并且加入DHP(1.59mL，17.5mmol)、CSA(10mg，0.035mmol)。在室溫下攪拌1小時并且在減壓下除去溶劑。
d)芐基醇的脫保護(hù)和環(huán)化作用。將殘余物溶于MeOH(50mL)中。加入K2CO3(0.79g，6.99mmol)并且在室溫下攪拌一夜。通過加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)進(jìn)行后處理，用CH2Cl2(3×20mL)提取3次并且用MgSO4進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)并且將含有芐基醇的殘余物溶于無水THF(50mL)中。加入NaH(0.21g，6.99mmol)并且在室溫下攪拌3天，從而實現(xiàn)環(huán)化作用。通過加入飽和NH4Cl水溶液(30mL)進(jìn)行后處理并且用CH2Cl2進(jìn)行提取(3×20mL)。用MgSO4干燥并且蒸發(fā)溶劑。
e)仲醇基團(tuán)的脫保護(hù)和氧化作用。將殘余物(1.70g)溶解在20mLMeOH/H2O(9∶1)中并且加入Dowex 50WX8-100(1.00g)。在50℃下將混合物加熱2小時。濾過P3過濾器，用CH2Cl2(5×15mL)洗滌固體并且蒸發(fā)。使用Et2O/己烷(70∶30)在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，從而得到油(兩種非對映異構(gòu)的醇)(0.87g，88％)。將上述油(0.87g，3.06mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中。加入PCC(1.32g，6.13mmol)并且在室溫下攪拌一夜。濾過硅藻土墊片，用CH2Cl2(5×20mL)洗滌固體并且進(jìn)行蒸發(fā)。使用CH2Cl2/己烷(80∶20)，在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，得到為油的最終化合物34(0.66g，76％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)283(MH+，25％)，265(MH+H2O，100％)；EIm/z(排布，相對強度)282(M+.，39％)，209(M+.-CH2COCH2OH，100％). 實施例B35 (3S*，4aR*，13bS*)-12-氟-N-甲基-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡喃-3-胺(最終化合物35)
將最終化合物34(0.23g，0.83mmol)溶解在i-PrOH(15mL)中。加入Et3N(1.15mL，8.25mmol)、MeNH2.HCl(0.56g，8.25mmol)和10％Pd/C(大約150mg)。使其氫化(1大氣壓力)一夜。濾過硅藻土墊片，并且用CH2Cl2(5×10mL)洗滌固體。對所得溶液進(jìn)行過濾和蒸發(fā)，并且使用CHCl3/MeOH(90∶10)在硅膠上通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為幾乎唯一的非對映異構(gòu)體的最終化合物35(0.23g，95％)。
質(zhì)譜-CI m/z(排布，相對強度)298(MH+，100％)；EIm/z(排布，相對強度)209(M+.-CH2CH(NHMe)CH2OH，100％). 實施例B36 a1)(2R，3aR，12bS)-2-(氨基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物62b)， b1)[(2R，3aR，12bS)-1-乙?；?11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中間體化合物62c)，和 c1)(2R，3aR，12bS)-2-(氨基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(中間體化合物62d)
代表性方法-合成(2R，3aR，12bS)-2-(氨基甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(中間體化合物62b) 將PPh3(996mg，3.8mmol)的無水THF(20mL)溶液置于裝配有隔片、氬氣入口管和磁力攪拌器的兩頸100mL燒瓶中；冷卻至-15℃。在強烈攪拌的同時，通過隔片將純DIAD(768mg，3.8mmol)加入其中。在上述溫度下將所得黃色懸浮液攪拌30分鐘，然后將氨基甲酸酯中間體化合物62(650mg，1.9mmol)的THF(5mL)溶液一次加入其中。攪拌5分鐘之后，將在THF(3mL)中的DPPA(606mg，2.2mmol)滴加3分鐘，使所得渾濁的混合物升溫至室溫，并且然后將其攪拌12小時。這段時間之后，將水(0.2mL)和PPh3(996mg，3.8mmol)加入其中，并且在45℃下將溶液攪拌2小時。冷卻至室溫之后，將硅膠(Kieselgel 60，70-230篩目，4g)加入其中，在真空中除去THF，并且對二氧化硅粉末進(jìn)行快速柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH，100/0逐漸至85/15)分離，從而給出為無色油的期望中間體化合物62b(401mg，1.18mmol，62％)，靜置時變黑。
中間體化合物62b HRMS計算值C20H21FN2O2340.1587；發(fā)現(xiàn)值340.1588. 中間體化合物62c存在兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(大約2∶1比例) CI-MS(CH4)325(MH+，100％)；305(MH+-HF，10％).HRMS計算值C20H21FN2O324.1638；發(fā)現(xiàn)值324.1644. 中間體化合物62d存在兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(大約5∶2比例) HRMS計算值C19H19FN2O310.1481；發(fā)現(xiàn)值310.1480. a2)(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，4 6，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(最終化合物36a)， b2)[(2R，3aR，1 2bS)-1-乙酰基-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并-[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物36b)和 c2)(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(最終化合物36c)
代表性方法-合成(2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲酸甲酯(最終化合物36a) 將中間體化合物62b(401mg，1.18mmol)溶于MeOH(30mL)中，將AcOH(1mL)和35％含水甲醛(1g，11.7mmol)加入其中，隨后將NaCNBH4(628mg，10mmol)加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌4小時，用濃HCl(5mL)猝滅，用固體NaHCO3(8.4g，100mmol)和1N NaOH(15mL)進(jìn)行處理。將沉淀的產(chǎn)品濾出，用水(5×25mL)洗滌，將其溶于EtOAc中，用鹽水(30mL)洗滌，進(jìn)行干燥(K2CO3)，在真空中進(jìn)行蒸發(fā)并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH 95/5～90/10～85/15)進(jìn)行純化，從而給出為淺黃色油的最終化合物36a(313mg，0.85mmol，72％)。
最終化合物36a HRMS計算值C22H25FN2O2368.1900；發(fā)現(xiàn)值368.1895. 最終化合物36b兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，大約3∶2比例。
HRMS計算值C22H25FN2O352.1951；發(fā)現(xiàn)值352.1955. 最終化合物36c兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，大約5∶3比例. HRMS計算值C21H23FN2O 338.1794；發(fā)現(xiàn)值338.1790. 實施例37 [(2R，3aR，1 2bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物37)
在N2氣氛下，將最終化合物36a(100mg，0.27mmol)、i-PrOH(10mL)、KOH(560mg，10mmol)和水(0.1mL)的混合物回流12小時(油浴溫度135℃)，然后將其冷卻至室溫。用水(50mL)稀釋之后，用EtOAc(3×40mL)提取，合并的有機物用水(3×40mL)和鹽水(40mL)洗滌、用K2CO3干燥并且進(jìn)行蒸發(fā)，從而得到為淺黃色半固體的純最終化合物37(84mg，100％)，其可以轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(最終化合物37a)。
HRMS計算值C20H23FN2310.1845；發(fā)現(xiàn)值310.1851. 實施例B38 (2R，3aR，12bS)-11-氟-2-[(甲基氨基)甲基]-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-甲醛(最終化合物38)
在大氣壓力下，將中間體化合物63(50mg，0.162mmol)、鹽酸甲胺(218mg，3.24mmol)、Et3N(405mg，4.0mmol)、10％Pd-C(30mg)和MeOH(12mL)的混合物氫化2小時。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土，隨后用EtOAc(2×10mL)進(jìn)行洗滌。在真空中對合并的溶液進(jìn)行蒸發(fā)，并且通過柱色譜(Kieselgel 60，70-230篩目，CH2Cl2/MeOH100/0～85/15)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為褐色油的最終化合物38(21mg，0.065mmol，40％)，存在四種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(10∶6∶4∶1比例)。
CI-MS(CH4)325(100％，M+H+)，305(12％，-HF).HRMS計算值C20H21FN2O324.1638；發(fā)現(xiàn)值324.1650. 實施例B39 2-((2R，3aR，12bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-11-氟-3，3a，8，12b-四氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-1(2H)-基)乙醇(最終化合物39)
將乙醇醛二聚體(2，5-二羥基-1，4-二氧六環(huán))(240mg，2.0mmol)溶于MeOH(25mL)中并且在40℃下將其攪拌30分鐘，然后將最終化合物37(124mg，0.40mmol)加入其中，并且在40℃下繼續(xù)另外攪拌30分鐘。冷卻至室溫之后，將AcOH(120mg，2.0mmol)加入其中，隨后將氰基硼氫鈉(188mg，3.0mmol)加入其中，并且將所得混合物攪拌2小時。這段時間之后，用濃HCl(2mL)將其猝滅，用固體NaHCO3(2.94g，35mmol)、1N NaOH(3mL)進(jìn)行處理。在真空中除去約20mL MeOH，所得殘余物用水(30mL)稀釋，并且用EtOAc(3×30mL)提取。合并的有機物用水(5×25mL)和鹽水(30mL)洗滌，進(jìn)行干燥(K2CO3)，在真空中進(jìn)行蒸發(fā)并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH 95/5～90/10～85/15)進(jìn)行純化，從而給出為無色油的最終化合物39(80mg，0.244mmol，61％)。
HRMS計算值C22H27FN2O354.2107；發(fā)現(xiàn)值354.2107. 實施例B40 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]-環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物40)
將最終化合物39(50mg，0.153mmol)溶于無水THF(10mL)中，然后將60％NaH分散體(8mg，0.2mmol)加入其中，隨后將硫酸二甲酯(25mg，0.2mmol)加入其中。在氬氣氣氛下，在60℃下將所得混合物攪拌5小時，然后冷卻，用濃NH4OH(2mL)猝滅并且用水(40mL)稀釋。用EtOAc(3×25mL)提取產(chǎn)品之后，合并的有機物用水(3×25mL)和鹽水(25mL)洗滌、用K2CO3干燥、在真空中蒸發(fā)并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH 95/5～90/10～85/15)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出為淺黃色油狀的最終化合物40(39mg，0.107mmol，70％)。
HRMS計算值C23H29FN2O368.2264；發(fā)現(xiàn)值368.2270. 實施例B41 [(2R，3aR，12bS)-1-氰基-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物41)
用2％二乙烯基苯交聯(lián)的聚(4-乙烯吡啶)(0.5g)用CH2Cl2(10mL)溶脹1小時，然后將最終化合物37(57mg，0.184mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液一次加入其中，隨后將溴化氰(39mg，0.367mmol)加入其中，然后在室溫下將懸浮液攪拌30分鐘。將樹脂濾出，濾液用飽和K2CO3水溶液(10mL)處理，將有機相分離，在真空中蒸發(fā)，并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH 95/5～90/10(87/13))對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為褐色油的最終化合物41(24mg，0.077mmol，42％)。
CI-MS(CH4)308(100％，M+H+)，288(8％，-HF).HRMS計算值C19H18FN3307.1485；發(fā)現(xiàn)值307.1499. 實施例B42 (2R，3aR，12bS)-11-氟-2-(4-嗎啉基甲基)-1，2，3，3a，8，1 2b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯(最終化合物42)
在室溫下，向中間體化合物64(63mg，0.237mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入NaI(107mg，0.711mmol)和三甲基甲硅烷基氯(90μL，0.711mmol)。將溶液攪拌2小時之后，將在乙腈(0.5mL)中的嗎啉(44mg，0.5mmol)滴加加入到上述混合物中。將所得溶液加熱至溶劑沸點2小時。用1.2N含水HCl溶液將暗褐色反應(yīng)混合物猝滅，然后用飽和NaHCO3進(jìn)行處理。將有機層分離，所得水層用CH2Cl2(3×10mL)提取。合并的有機提取物用20mL鹽水洗滌、用無水MgSO4干燥、過濾并且在真空下進(jìn)行濃縮。在堿性氧化鋁(Brockmann III，EtOAc-MeOH，100/0～98/2～95/5)通過柱色譜對所得殘余物進(jìn)行純化，從而給出為褐色油的最終化合物42(38mg，0.11mmol，45％)。
CI-MS(CH4)353(100％，M+H+)；333(-HF，7％).HRMS計算值C22H25FN2O352.1951；發(fā)現(xiàn)值352.1966. 實施例B43 2-(4-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}-1-哌嗪基)乙醇(最終化合物43a)和 2-[{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(甲基)氨基]-乙醇(最終化合物43b)
在80℃下，將適當(dāng)?shù)闹虚g體化合物66a或者66b(大約0.4mmol)、苯硫酚(110mg，1.0mmol)、無水K2CO3(138mg，1mmol)和DMF(20mL)的混合物攪拌4小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水稀釋，產(chǎn)品用EtOAc(3×50mL)提取，合并的有機物用水(4×50mL)和鹽水(35mL)洗滌、干燥(K2CO3)、蒸發(fā)和在堿性氧化鋁(Brockmann II，庚烷-乙酸乙酯50/50，然后EtOAc-MeOH 100/0～96/4～90/10)通過固相提取進(jìn)行純化，從而得到均為褐色油的最終化合物43a(111mg，0.28mmol，根據(jù)中間體化合物65為52％)或者最終化合物43b(80mg，0.24mmol，根據(jù)中間體化合物65為44％)。
最終化合物43a(TK-895) HRMS計算值C24H30FN3O395.2373；發(fā)現(xiàn)值395.2374. 最終化合物43b(TK-1013) HRMS計算值C21H25FN2O340.1951；340.1943. 實施例B44 [(2R，4aR，13bS)-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫-1H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物44)
在不銹鋼反應(yīng)釜中，將中間體化合物67k(153mg，0.338mmol)、40％含水甲胺(15mL)和THF(35mL)在135℃下加熱15小時。冷卻之后，將反應(yīng)釜打開，在真空中蒸發(fā)THF和甲胺，所得殘余物用CH2Cl2(4×20mL)進(jìn)行提取。合并的有機物用水(3×20mL)洗滌，進(jìn)行干燥(K2CO3)，進(jìn)行蒸發(fā)并且通過柱色譜(Kieselgel 60，230-400篩目，CH2Cl2-MeOH 98/2～85/15)進(jìn)行純化，從而給出為褐色油的最終化合物44(32mg，0.098mmol，29％)，其可以轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽(最終化合物44a)。
HRMS計算值C21H25FN2324.2002；發(fā)現(xiàn)值324.1995. 實施例B45 (2R，4aR，13bS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-12-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫-1H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡啶-1-甲酸甲酯(最終化合物45)
按照制備中間體化合物62所述的相同方式，用氯甲酸甲酯對最終化合物44(48mg，0.15mmol)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。柱色譜(Kieselgel 60，70-230篩目，MeOH-CH2Cl2 3/97～15/85)分離得到為無色油的最終化合物45(45mg，0.118mmol，79％)。
HRMS計算值C23H27FN2O2382.2057；發(fā)現(xiàn)值382.2064. 實施例B46 [(2R，4aR，13bS)-1 2-氟-2，3，4，4a，9，13b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并-[1，2-b]吡喃-2-基]-N-甲基甲胺(最終化合物46)
在鋼制反應(yīng)釜中，將中間體化合物68e(282mg，0.62mmol)、40％含水甲胺(25mL)和THF(35mL)在135℃下加熱15小時。冷卻之后，將反應(yīng)釜打開，在真空中對THF和甲胺進(jìn)行蒸發(fā)。所得殘余物用CH2Cl2(4×30mL)進(jìn)行提取，合并的有機物用水(3×20mL)洗滌、進(jìn)行干燥(K2CO3)和蒸發(fā)。在CH2Cl2/己烷中進(jìn)行結(jié)晶，給出為米黃色粉末的最終化合物46(70mg，0.225mmol，36％)。
HRMS計算值C20H22FNO311.1685；發(fā)現(xiàn)值311.1700. 實施例B47 [(3aR，12bS)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物47)
將中間體化合物69i(122mg，0.39mmol)溶于MeOH(10mL)中，將10％鈀碳(40mg)加入其中并且在大氣壓力下使混合物進(jìn)行氫化1.5小時，然后將35％含水甲醛(1g)和AcOH(120mg，2mmol)加入其中，并且繼續(xù)氫化2小時。濾過硅藻土短墊片，和加入EtOAc(45mL)之后，所得反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(25mL)、水(2×50mL)和鹽水(30mL)洗滌，用K2CO3進(jìn)行干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過柱色譜(Kieselgel 60，70-230篩目，乙酸乙酯-MeOH，100/0～95/5～92/8～87/13)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為黃色油的最終化合物47(77mg，0.248mmol，63％)。產(chǎn)品為兩種差向異構(gòu)體(12.8∶1比例)的混合物。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+-HF，9％).HRMS計算值C20H22FNO311.1685；發(fā)現(xiàn)值311.1680. 實旋例B48 [(3aR，12bR)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]呋喃-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物48)
使中間體化合物70d(100mg，0.304mmol)按照如最終化合物47所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)。通過固相提取(Alltech C18 2g柱體，水-MeOH，100/0～50/50～0/100)進(jìn)行純化，得到最終化合物48(57mg，0.18mmol，59％)。產(chǎn)品為兩種差向異構(gòu)體(2∶1比例)的混合物。
CI-MS(CH4)312(MH+，100％)；292(MH+-HF，12％).HRMS計算值C20H22FNO311.1685；發(fā)現(xiàn)值311.1692. 實施例B49 [(3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氫二苯并[3，46，7]環(huán)庚并[1，2-b]吡咯-3-基]-N，N-二甲基甲胺(最終化合物49)
在大氣壓力下，在MeOH(35mL)中將中間體化合物71f(194mg，0.53mmol)和10％鈀碳(50mg)的混合物氫化40分鐘，然后將35％含水甲醛(1mL)加入其中并且繼續(xù)氫化另外40分鐘。濾過硅藻土短墊片之后，在真空中對反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于i-PrOH(20mL)中，將KOH(560mg，10mmol)和水(0.1mL)加入其中，并且在氮氣氣氛下將所得溶液回流12小時(油浴溫度135℃)，然后將其冷卻至室溫。用水(50mL)稀釋之后，用EtOAc(3×40mL)提取，合并的有機物用水(3×40mL)和鹽水(40mL)洗滌，用K2CO3干燥并且在真空中進(jìn)行蒸發(fā)。通過柱色譜(堿性氧化鋁，Brockmann activityI，EtOAc-MeOH，100/0～85/15)對所得殘余物進(jìn)行純化，從而得到為褐色油的純最終化合物49(102mg，0.33mmol，62％)。產(chǎn)品為兩種差向異構(gòu)體(1∶1比例)的混合物。
HRMS計算值C20H23FN2310.1845；發(fā)現(xiàn)值310.1833. 表1-3列舉了根據(jù)一種上述實施例制備的式(I)化合物。
表1



表2


表3

C.藥理學(xué)實施例 實施例C.1對5-HT2A和5-HT2C受體的體外結(jié)合親合性 在體外放射性配體結(jié)合試驗中，對式(I)化合物與5-HT2A和5-HT2C受體的相互作用進(jìn)行評價。通常，將低濃度的對受體具有高結(jié)合親合性的放射性配體與在特定受體方面富集的組織制劑樣品(1～5mg組織)在緩沖液介質(zhì)(0.2～5ml)中一起培養(yǎng)。在培養(yǎng)期間，放射性配體結(jié)合受體。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時，將受體結(jié)合放射活性從非結(jié)合放射活性中分離出來，并且對受體結(jié)合活性進(jìn)行計算。在競爭結(jié)合試驗中對測試化合物與受體的相互作用進(jìn)行評價。將多種濃度的測試化合物加入到含有組織制劑和放射性配體的培養(yǎng)混合物中。放射性配體的結(jié)合將相應(yīng)于其結(jié)合親合性及其濃度受測試化合物的抑制。通過放射性配體結(jié)合研究對化合物對5-HT2受體的親合性進(jìn)行測量，所述研究進(jìn)行如下(a)人類克隆5-HT2A受體，使用[125I]R91150作為放射性配體表達(dá)為L929細(xì)胞，和(b)人類克隆5-HT2C受體，使用[3H]mesulergine作為放射性配體表達(dá)為CHO細(xì)胞。
實施例C.2NET再攝取抑制作用的體外測定 收集大鼠腦的腦皮層，并且在稀釋至對于特定和非特定結(jié)合最優(yōu)的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度之前，使用Ultra-Turrax T25和Dual勻漿器在含有Tris、NaCl和KCl(分別為50mM，120mM和5mM，pH 7.4)的均質(zhì)化緩沖液中對其進(jìn)行均質(zhì)化。用稀釋在含有Tris、NaCl和KCl(分別為50mM、300mM和5mM，pH 7.4)的冰冷測定緩沖液中的濃度為20nmol/L的放射性配體[3H]Nixosetine(NEN，NET-1084，具體活性～70Ci/mmol)進(jìn)行結(jié)合。然后，用預(yù)稀釋至適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度的膜制劑(400ml)、和用50μl或者10％DMSO對照，Mazindol(10-6mol/L最后濃度)，或者所關(guān)心的化合物對制備的放射性配體(50μl)進(jìn)行培養(yǎng)(60min，25℃)。通過在GF/B Unifilterplates上濾過Packard Filtermate采集機，用含有NaCl和KCl的冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM、120mM和4mM；pH7.4；6×0.5ml)洗滌，對膜結(jié)合活性進(jìn)行檢測。在加入閃爍流體之前，將過濾器干燥24小時。在Topcount閃爍計數(shù)器上計數(shù)之前，用閃爍流體飽和過濾器24小時。使用S-Plus軟件(Insightful)對特異性結(jié)合百分比和競爭結(jié)合曲線進(jìn)行計算。
實施例C.3對人類D2L受體的體外結(jié)合親合性 將冷凍的人類多巴胺D2L受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞膜解凍，使用Ultra-Turrax T25勻漿器進(jìn)行短暫均質(zhì)化，并且在含有NaCl、CaCl2、MgCl2 KCl(分別為50、120、2、1和5mM，用HCl調(diào)節(jié)pH 7.7)的Tris-HCl測定緩沖液中將其稀釋至最適于進(jìn)行特異性和非特異性結(jié)合的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。在測定緩沖液中將放射性配體[3H]螺環(huán)哌啶酮(NEN，具體活性～70 Ci/mmol)稀釋至2nmol/L的濃度。然后，用400μl制備的膜溶液對制備的放射性配體(50μl)以及50μl或者10％DMSO對照、布他拉莫(10-6mol/l最后濃度)或者所關(guān)心化合物進(jìn)行培養(yǎng)(30分，37℃)。將膜結(jié)合活性濾過在GF/B Unifilterplates上的Packard Filtermate采集機，并且用冰冷的Tris-HCl緩沖液(50mM；pH 7.7；6×0.5ml)洗滌。在加入閃爍流體和在Topcount閃爍計數(shù)器上計數(shù)之前，對過濾器進(jìn)行干燥。使用S-Plus軟件(Insightful)對特異性結(jié)合百分比和競爭結(jié)合曲線進(jìn)行計算。
表4藥理學(xué)數(shù)據(jù)。n.d.＝未測定 D.組合物實施例 在這些實施例中使用的“活性成分”(A.I.)涉及式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式或者其N-氧化物形式。
實施例D.1口服液劑 將4-羥基苯甲酸甲酯(9g)和4-羥基苯甲酸丙酯(1g)溶于煮沸的凈化水(41)中。在31該溶液中首先溶解2，3-二羥基丁二酸(10g)，和此后溶解A.I(20g)。將后面溶液與前溶液的剩余部分合并，并且將1，2，3-丙三醇(121)和山梨醇70％溶液(31)加入其中。將糖精鈉(40g)溶于水(500ml)中，并且將樹莓(2ml)和醋栗香精(2ml)加入其中。將后面溶液與前面溶液合并，將水加入至201的體積，從而提供每茶匙(5ml)含有5mg活性成分的口服液劑。將所得液劑填充在適宜的容器中。
實施例D.2涂膜片劑 片劑核的制備 對A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物進(jìn)行充分混合，并且在此之后，用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的水(200ml)溶液將其潤濕。對上述濕潤粉末混合物進(jìn)行過篩、干燥和再次過篩。然后向其中加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。對上述全部物質(zhì)進(jìn)行充分混合并且將其壓縮成片劑，得到10,000片劑，各自含有10mg活性成分。
包衣 向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的二氯甲烷(150ml)溶液。然后，向其中加入二氯甲烷(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔化并且將其溶于二氯甲烷(75ml)中。將后述溶液加入到前述溶液中，然后向其中加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃著色劑懸浮液(30ml)，并且對上述物質(zhì)進(jìn)行均漿化。在涂敷裝置上，將由此獲得的混合物涂敷在片劑芯上。
實施例D.3可注射的液劑 將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8g)和4-羥基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于用于注射的沸水(500ml)中。冷卻至約50℃之后，在攪拌的同時向其中加入乳酸(4g)、丙二醇(0.05g)和A.I.(4g)。將溶液冷卻至室溫并且用注射用水將其補充至1000ml，得到包含4mg/ml A.I.的液劑。通過過濾對上述溶液進(jìn)行滅菌并且將其填充在無菌容器中。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式(I)的化合物
其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中
虛線表示任選的鍵；
i和j為整數(shù)，彼此獨立地地等于0、1、2、3或者4；
A和B各自彼此獨立地為芳基或者選自以下的雜芳基呋喃基；噻吩基；吡咯基；唑基；噻唑基；咪唑基；異唑基；異噻唑基；二唑基；三唑基；吡啶基；噠嗪基；嘧啶基；吡嗪基；吲哚基；中氮茚基；異氮雜茚基；苯并呋喃基；異苯并呋喃基；苯并噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；苯并噻唑基；喹嗪基；喹啉基；異喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；喹喔啉基；色烯基；萘啶基和萘基；
R9各自彼此獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；羧基；硝基；氨基；單-或者二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺酰基；單-或者二(烷基)氨基磺?；煌榛?；烷氧基；烷基羰基和烷氧基羰基；
X表示CR6R7、O、S、S(＝O)、S(＝O)2或者NR8；其中
R6和R7各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基；或者
R6和R7合起來可以形成選自以下的基團(tuán)亞甲基(＝CH2)；單-或者二(氰基)亞甲基；式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O(CH2)2O-、-O(CH2)3O-的二價基團(tuán)；或者與它們連接的碳原子合起來形成羰基；
R8選自氫；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳烷基磺?；?；
C為式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)或者(c-5)的基團(tuán)；
其中
Y1和Y2各自獨立地為S；O；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基、芳基羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；头纪榛酋；?；
R10和R11可以一起形成二價基團(tuán)(e-1)～(e-5)；
-CH2-NH-CH2-(e-1)
-CH2-NH-CH2-CH2-(e-2)
-CH2CH2-NH-CH2- (e-3)
-CH＝N-CH2- (e-4)
-CH2-N＝CH2-(e-5)
其中在各個基團(tuán)(e-1)～(e-5)中，一個或多個氫任選被替換為一個或多個選自烷基、-O-烷基、-S-烷基＝O、＝S、＝S(＝O)和＝S(＝O)2的取代基；
R12為氫或者烷基；
R13、R14各自獨立地為氫、羥基或者氧代；
R11為式(d-1)的基團(tuán)；
其中
n為0、1、2、3、4、5或者6；
R1和R2各自獨立地為氫；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；單-或者二(烷基)氨基羰基；單-或者二(芳基)氨基羰基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基；單-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷基磺?；?；芳基磺?；?；芳烷基磺酰基；單-或者二(烷基)氨基硫代羰基；單-或者二(芳基)氨基硫代羰基；單-或者二(芳烷基)氨基硫代羰基；單-、二-或者三(烷基)脒基；單-、二-或者三(芳基)脒基和單-、二-或者三(芳烷基)脒基；或者
R1和R2與它們連接的氮原子合起來可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；
其中
p為0、1、2、3或者4；
q為1或者2；
m為0、1、2或者3；
R3各自獨立地選自氫；鹵素；羥基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧基烷基；單-或者二(烷基)氨基烷基；羥基羰基烷基；烷氧基羰基烷基；單-或者二(烷基)氨基羰基烷基；單-或者二(芳基)氨基羰基烷基；單-或者二(烷基)氨基羰氧基烷基；烷氧基羰氧基烷基；芳基氨基羰氧基烷基；芳烷基氨基羰氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰氧基；芳烷基羰氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧基羰基；羥基羰基；烷氧基羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺?；榛被驶被?；或者兩個R3基團(tuán)可以合起來形成二價基團(tuán)
-CR5R5-CR5R5-O- (b-1)
-O-CR5R5-CR5R5- (b-2)
-O-CR5R5-CR5R5-O-(b-3)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-4)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-5)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-6)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-7)
-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-8)
-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-9)
其中R5選自氫、鹵素、羥基、烷氧基和烷基；
R4選自氫；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰氧基烷基；烷氧基羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺?；趸榛?；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳烷基羰基；烷氧基羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；芳烷基氧基羰基；單-或者二(烷基)氨基羰基；單-或者二(芳基)氨基羰基；單-或者二(芳烷基)氨基羰基；單-或者二(烷氧基羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；單-、二-或者三(烷基)脒基；單-、二-或者三(芳基)脒基；單-、二-或者三(芳烷基)脒基；烷基磺?；?；芳烷基磺?；蛘叻蓟酋；?；
芳基為苯基或者萘基；各個基團(tuán)任選被1、2或者3個選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基或者烷基的取代基取代；
烷基表示具有1～10個碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基、具有3～8個碳原子的環(huán)狀飽和烴基或者含有具有1～10個碳原子的直鏈或者支鏈部分和具有3～8個碳原子的環(huán)狀部分的飽和烴基，它們?nèi)芜x被一個或者多個鹵素、氰基、氧代、羥基、甲?；?、羧基或者氨基取代；和鹵素表示氟、氯、溴和碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A和B各自為苯基，其任選被氟取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X為CH2或者O。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的化合物，其中C為式(c-1)或者(c-2)的基團(tuán)；其中
Y1為S；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲?；⑼榛驶?、烷氧基羰基和烷氧基烷基羰基；或者相鄰的R10和R11可以一起形成二價基團(tuán)(e-1)、(e-2)或者(e-5)；其中在各個基團(tuán)中，一個或者多個氫任選被一個或者多個選自＝O、＝S、＝S(＝O)、烷基和烷硫基的取代基替換；和
R12為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的化合物，其中C為式(c-3)或者(c-4)的基團(tuán)；其中
Y2為O或者NH；和
R12為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項的化合物，其中C為式(c-5)的基團(tuán)；其中
R13為氫；和
R14為羥基或者氧代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項的化合物，其中R11定義為式(d-1)的基團(tuán)；其中
n為0或者1；
R1和R2各自獨立地為氫；烷基或者烷氧基羰基烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子可以合起來形成式(a-3)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；其中
p為0或者1；
q為1；
m為1；
R3各自獨立地選自氫和羥基；和
R4為烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
i和j為整數(shù)，彼此獨立地等于0或者1；
A和B各自彼此獨立地為苯基，任選被氟取代；
R9各自彼此獨立地選自氫和鹵素；
X為CH2和O；
C為式(c-1)或者(c-2)的基團(tuán)；其中
Y1為S；S(＝O)；S(＝O)2或者NR10；其中R10選自氫、氰基、烷基、烷氧基烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基和烷氧基烷基羰基；
或者
相鄰的R10和R11可以一起形成二價基團(tuán)(e-1)、(e-2)或者(e-5)；其中在各個基團(tuán)中，一個或者多個氫任選被一個或者多個選自＝O、＝S、＝S(＝O)、烷基和烷硫基的取代基替換；和
R12為氫；或者
C為式(c-3)或者(c-4)的基團(tuán)；其中
Y2為O或者NH；和
R12為氫；或者
C為式(c-5)的基團(tuán)；其中
R13為氫；和
R14為羥基或者氧代；
R11為式(d-1)的基團(tuán)；其中
n為0或者1；
R1和R2各自獨立地為氫；烷基或者烷氧基羰基烷基；或者R1和R2與它們連接的氮原子可以合起來形成式(a-3)、(a-5)或者(a-6)的基團(tuán)；其中
p為0或者1；
q為1；
m為1；
R3各自獨立地選自氫和羥基；和
R4為烷基。
9.用作藥品的根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項的化合物的用途，用于制造處理癥狀的藥物，預(yù)防或者治療或者預(yù)防和治療通過5-HT2、和D2受體、以及通過去甲腎上腺素再攝取抑制作用介導(dǎo)的癥狀。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項的化合物用于制造治療和/或預(yù)防以下疾病的藥物的用途中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，比如焦慮、抑郁癥和輕度抑郁癥，雙相性精神障礙，睡眠和性功能障礙，精神異常，臨界精神病，精神分裂癥，偏頭痛，病態(tài)人格或者強迫性強制疾病，社會恐怖癥或者恐慌性破壞，機體精神錯亂，兒童精神錯亂，攻擊行為，記憶疾病和老年人姿態(tài)疾病，成癮，肥胖病，貪食癥和類似疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項的化合物的用途，用于制造治療和/或預(yù)防焦慮、抑郁癥、精神異常、精神分裂癥、偏頭痛和藥物濫用易上癮性的藥物。
13.一種藥物組合物，其中含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項所述的化合物。
14.一種如權(quán)利要求13中所要求的組合物的制備方法，其特征在于使藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求1～8任一項的化合物密切混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的對5-羥色胺受體(特別是5-HT2A和5-HT2C受體)和對多巴胺受體(特別是多巴胺D2受體)具有親合性和具有去甲腎上腺素再攝取抑制性能的取代四環(huán)四氫呋喃、吡咯烷和四氫噻吩衍生物，包含根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物，其作為藥物的用途，特別是用于預(yù)防和/或治療多種精神病學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途，特別是某些精神病、心血管疾病和胃腸道動力疾病，和它們的生產(chǎn)方法。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以由通式(I)表示，還包括其藥學(xué)上可接受的酸或者堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中所有取代基如權(quán)利要求1所定義。
文檔編號C07D487/04GK101184759SQ200680018219
公開日2008年5月21日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月26日
發(fā)明者A·A·H·P·梅岡斯, A·A·特拉班科-蘇阿雷茨, M·考克尼, G·J·C·胡爾納特, F·J·C·科姆帕諾爾, T·科茨萊基, J·M·西德-努尼茨, 華 毛, S·C·杰哈, F·J·弗南德茨-加德阿 申請人:詹森藥業(yè)有限公司