專利名稱：：鄰氨基苯甲酸衍生物的制作方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>鄰氨基苯甲酸衍生物本發(fā)明涉及式(I)的新型鄰氨基苯甲酸衍生物，其中R1是氫或低級(jí)垸基；R2、R3、W和RS彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基或氟-低級(jí)烷基，條件為W不是溴；R6、R7、118和RM皮此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，環(huán)烷基，卣素，低級(jí)烷氧基-低級(jí)垸基，氟-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或氰基；R10、R11、R"和R'M皮此獨(dú)立地為氫，低級(jí)垸基或氟-低級(jí)垸基，或者R10和R11結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)垸基并且_R'、Rll^_(CH2)2.6-，或者R"和R"結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)垸基并且-R^R"-是-(CH2)2-6-;R14是苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，低級(jí)垸基，羥基-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，氟-低級(jí)烷氧基，羧基，羧基-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基-羰基，低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基，R15R16NC(0)，R"R"NC(0)-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷基，R"R"N-低級(jí)烷基，R15R16N，低級(jí)烷基-S02，低級(jí)烷基-8020，低級(jí)垸基-SOrNR15，R15R16NS02,氰基，雜芳基，環(huán)垸基，低級(jí)垸氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，氟-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)垸基；R"和R"彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；m是0或1;n是0或l-,及其藥用鹽和藥用酯；條件為式(I)的化合物不選自5-氯-2_[[2,3_二甲基_4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l,l-二甲基乙基傳氧萄甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯。此外，本發(fā)明涉及制備上述化合物的方法，含有這樣的化合物的藥物制劑以及這些化合物用于制備藥物制劑的用途。在西方國(guó)家中，冠心病(CHD)仍然是死亡的主要原因。在美國(guó)，有一千三百二十萬或4.85%的人口受到影響，其中有一百二十萬是新增或復(fù)發(fā)的，并且每年約五十萬人死亡(AmericanHeartAssociation,Statisticsfor2001)。該疾病受到幾個(gè)公認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因子影響，如年齡、性別、血脂、血壓、吸煙、糖尿病和作為過重和肥胖指標(biāo)的體重指數(shù)(BMI)。國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療專家組m將低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的升高的血漿水平(LDL-C》160mg/dL)和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇(HDL-CS40mg/dL)的低水平定義為CHD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。許多前瞻性的流行病學(xué)研究顯示，降低的HDL-C水平是心臟疾病的顯著的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，而升高的HDL-C水平，即260mg/dL(21.55mmol)，對(duì)CHD具有保護(hù)作用。煙酸(煙酸)，一種維生素B復(fù)合體，作為一種對(duì)于所有脂蛋白種類都具有良好特性的降脂藥使用了將近40年。大量臨床研究顯示了煙酸的有益效果，證明降低了冠心病和總死亡率的下降。煙酸是目前可用于升高HDL的最有效的藥劑。己經(jīng)提出，煙酸的主要作用模式是通過抑制脂肪組織中的脂解，結(jié)果降低血漿和肝臟中的游離脂肪酸(FFA)，進(jìn)而降低極低密度脂蛋白(VLDL)的產(chǎn)生，從而解釋了總的膽固醇(TC)、甘油三酯(TGs)和LDL-C降低的原因。由于降低了富TG脂蛋白的水平，在膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)作用后較少發(fā)生HDL粒子的改性，從而導(dǎo)致HDL的分解代謝下降。還提出了對(duì)肝臟攝取的脂蛋白AI-HDL(LPAI-HDL)粒子的直接抑制，從而解釋了煙酸的總HDL升高性質(zhì)的原因(Jin等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997,17,2020-2028)。煙酸還具有抗糖尿病、抗血栓形成和抗炎性質(zhì)，其有助于總的心臟保護(hù)效果。煙酸通過多種機(jī)理降低血栓形成，如減少作為溶血纖活性的強(qiáng)抑制劑的脂蛋白(a)(Lp(a))，并且它是目前唯一被批準(zhǔn)的有效降低Lp(a)的血清水平的藥物(Carlson等，JInternMed1989,17，2020-8)。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵成分，其導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的增加，而巨噬細(xì)胞的增加不僅促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑形成而且降低動(dòng)脈粥樣斑穩(wěn)定性，因此增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)認(rèn)為煙酸具有抗炎性，如降低C-反應(yīng)性蛋白(CRP)水平(Grundy等，ArchInternMed2002,162,1568-76)。數(shù)個(gè)前瞻性的研究已經(jīng)在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和CRP水平(一種血管炎癥的量度)之間建立了強(qiáng)和直接的關(guān)系。由于副作用，主要是劇烈的皮膚發(fā)紅，煙酸的廣泛使用遇到障礙。最近，HM74A/HM74，一種G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)，被識(shí)別為煙酸的受體并且被提出作為煙酸作用的中介體(mediator)(Wise等，JBiolChem.2003,278(11)9869-9874和Soga等，BiochemBiophysResCommun2003303(1)364-369)。作為證據(jù)，小鼠中PUMA-G(HM74Aorthologue)的缺失使煙酸降低血漿游離脂肪酸和甘油三酯的作用消失(Tunam等，NatureMedicine2003,(3)352-255)。本發(fā)明的新型化合物因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合于并且激活HM74A而超越本領(lǐng)域已知的化合物。本發(fā)明的化合物對(duì)于HM74A具有選擇性，這意味著它們對(duì)HM74A的親合性大于HM74。預(yù)期本發(fā)明的化合物與煙酸相比，具有提高的治療效力并且表現(xiàn)出減少的副作用。本發(fā)明的化合物可以用作用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這樣的疾病的實(shí)例為升高的脂質(zhì)和膽固醇水平，特別是異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，膿毒病，炎性疾病(例如結(jié)腸炎，胰腺炎，肝臟的膽汁郁積/纖維變性，以及具有炎性成分的疾病，例如早老性癡呆或受損/可改善的認(rèn)知功能)。除非另外指出，如下所述的定義是用于說明和限定此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。在本說明書中，術(shù)語"低級(jí)"用于表示由1至7、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。單獨(dú)的或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語"烷基"是指1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至IO個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂肪烴基。如下所述的低級(jí)垸基是優(yōu)選的烷基。單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語"低級(jí)烷基"是指1至7個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基團(tuán)。低級(jí)烷基可以任選被例如羥基或氰基取代。這種取代的低級(jí)垸基稱作"羥基-低級(jí)垸基"或"氰基-低級(jí)烷基"。優(yōu)選未取代的低級(jí)烷基。術(shù)語"氟-低級(jí)垸基"是指被氟單-或多取代的低級(jí)垸基。氟-低級(jí)垸基的實(shí)例為，例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2,(CF3)2CH和CF2H-CF2。單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語"鏈烯基"表示包含烯鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。術(shù)語"低級(jí)鏈烯基"是指包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，例如2-丙烯基。單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語"炔基"表示包含三鍵和至多20個(gè)、優(yōu)選至多16個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。術(shù)語"低級(jí)炔基"是指包含三鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，例如2-丙炔基。術(shù)語"氨基"，單獨(dú)或組合地，表示通過氮原子結(jié)合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)垸基取代基，并且叔氨基帶有兩個(gè)相同或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個(gè)氮取代基一起形成環(huán)，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-l-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。術(shù)語"環(huán)垸基"是指3到10個(gè)碳原子、優(yōu)選3到6個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語"垸氧基"是指基團(tuán)R'-O-，其中R'是烷基。術(shù)語"低級(jí)垸氧基"是指基團(tuán)R'-O-，其中R'是低級(jí)烷基。術(shù)語"氟-低級(jí)烷氧基"是指基團(tuán)R"-O-，其中R"是氟-低級(jí)烷基。氟-低級(jí)烷氧基的實(shí)例為例如CFH2-0,CF2H-0,CF3-0,CF3CH2-0,CF3(CH2)2-0，(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-0。術(shù)語"芳基"，單獨(dú)或組合地，涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選地被1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)垸氧基-羰基，低級(jí)垸氧基-羰基-低級(jí)垸基，H2NC(0),(H，低級(jí)烷基)NC(O)，(低級(jí)烷基)2NC(0)，H2NC(0)-低級(jí)烷基，(H，低級(jí)垸基)NC(O)-低級(jí)烷基，(低級(jí)垸基)2NC(0)-低級(jí)垸基，氟-低級(jí)垸基，H2N-低級(jí)烷基，(H,低級(jí)垸基)N-低級(jí)垸基，(低級(jí)垸基)2N-低級(jí)垸基，低級(jí)垸基-S02，低級(jí)烷基-S020，低級(jí)烷基-S02-NH低級(jí)垸基-S02-N(低級(jí)烷基)，H2NS02，(H,低級(jí)烷基)NS02，(低級(jí)烷基)2NS02，氰基，雜芳基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，氟-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)烷基。其它可能的取代基是，例如羥基，氨基，N02，二氧代-低級(jí)亞烷基(形成例如苯并二氧基)，低級(jí)烷基羰基，低級(jí)烷基羰基氧基，低級(jí)烷基^基-NH，環(huán)垸基，苯基和苯氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素，低級(jí)烷基，氟-低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基和氟-低級(jí)垸氧基。此外，芳基可如以下說明書中所述地被取代。術(shù)語"雜芳基，，表示芳族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，其可以包含選自氮、氧和/或硫中的l、2或3個(gè)原子，如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、苯并咪唑基、B引哚基、tl引唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基和喹啉基。優(yōu)選的雜芳基為吡啶基和喹啉基。雜芳基可以被取代或者任選具有先前關(guān)于術(shù)語"芳基"而描述的取代形式。此外，雜芳基可以如在下面的說明書中和權(quán)利要求書中所述被取代。術(shù)語"保護(hù)基"(PG)是指用來臨時(shí)封閉官能團(tuán)的反應(yīng)性的基團(tuán)，例如?；?、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亞胺-衍生物。公知的保護(hù)基團(tuán)是例如，可用于保護(hù)氨基的叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯基亞甲基，或者可用于保護(hù)羧基的低級(jí)烷基-、p-三甲基甲硅烷基乙基-和卩-三氯乙基-酯。術(shù)語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中已經(jīng)將羧基轉(zhuǎn)化成酯。低級(jí)烷基、羥基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)垸基、氨基-低級(jí)烷基、單-或二-低級(jí)垸基-氨基-低級(jí)烷基、嗎啉代-低級(jí)垸基、吡咯垸子基-低級(jí)烷基、哌啶子基-低級(jí)烷基、哌嗪子基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-哌嗪子基-低級(jí)烷基和芳垸基酯是合適的酯的實(shí)例。甲基、乙基、丙基、丁基和節(jié)基酯是優(yōu)選的酯。甲酯和乙酯是特別優(yōu)選的。術(shù)語"藥用酯"還包括這樣的式(I)化合物，其中已經(jīng)用對(duì)活體無毒的無機(jī)或有機(jī)酸，如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯。存在COOH基團(tuán)的式(I)化合物可以與堿形成鹽。這樣的鹽的實(shí)例為堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-、K-、Ca-、Mg-和三甲基銨-鹽。式(I)化合物還可以被溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制備過程中進(jìn)行，或者可以例如作為式(I)的初始無水化合物的吸濕性的后果而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽也包括藥用溶劑化物。具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基；r2、r3、W和rs彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基或氟-低級(jí)垸基，條件為114不是溴；R6、R7、W和W彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，卣素，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)垸氧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或氰基；R10、R11、RU和RB彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基或氟-低級(jí)垸基，或者R10和R'1結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)烷基并且-r^ru^-O:^^-,或者仗12和r13結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)垸基并且-R^P^-是-(CH2)2—6-;R14是苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氟-低級(jí)垸氧基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-羰基，低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基，R15R16NC(0)，R"R"NC(0)-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷基，R"R"N-低級(jí)垸基，R15R16N，低級(jí)垸基-S02，低級(jí)烷基-8020，低級(jí)垸基-S(VNR15，R15R16NS02，氰基，雜芳基，環(huán)垸基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，氟-低級(jí)垸氧基-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)垸基；R"和R"彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)垸基；m是0或1;n是0或1;及其藥用鹽和藥用酯；條件為式(I)的化合物不選自5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[l-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2_[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨蜀-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯。式(I)化合物是單獨(dú)優(yōu)選的，其生理上可接受的鹽是單獨(dú)優(yōu)選的，并且其藥用酯是單獨(dú)優(yōu)選的，其中特別優(yōu)選式(I)化合物。式(I)化合物可以具有一個(gè)以上的不對(duì)稱C原子，因此可以以對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式或者旋光純化合物形式存在。優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是其中R1為氫的那些化合物。在其中W是低級(jí)烷基的化合物中，Ri優(yōu)選是C2—7-烷基。其它優(yōu)選的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R2、R3、RA和W彼此獨(dú)立地為氫，卣素或氟-低級(jí)垸基，條件為R"不是溴。優(yōu)選R2、R3、R纟和RS彼此獨(dú)立地為氫或鹵素，條件為R"不是溴。優(yōu)選W是氫或氟。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R3是氫。再有的其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中W是氫或氟。還優(yōu)選其中RS是氫的化合物。本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上定義的式(I)化合物，其中R6、R7、W和W彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。在這些化合物中，R6優(yōu)選是氫，甲基或甲氧基。其它優(yōu)選的化合物是那些化合物，其中R7是氫或甲基。還優(yōu)選其中RS是氫的化合物。更優(yōu)選的化合物是其中R^是氫的那些化合物。本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案涉及如上定義的式(I)化合物，其中R"是吡啶基，喹啉基或者苯基，其任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基-S02，低級(jí)烷氧基-羰基，氰基，氟-低級(jí)垸基，R'SR"NC(0)和三唑基，其中R's和R"彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。這些化合物中，特別優(yōu)選那些化合物，其中R"是苯基，2-甲基-苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基，3-氟-苯基，3-甲基-苯基，喹啉-8-基，4-[1,2，4〗-三唑-l-基-苯基，2,4-二氟-苯基，吡啶-2-基或2，5-二氟-苯基。在本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物中，m是0。其中n是0或1并且R。和R"是氫的化合物也是優(yōu)選的，特別是其中n是0的那些化合物。具體地，優(yōu)選的化合物是在實(shí)施例中作為單獨(dú)的化合物以及其藥用鹽和藥用酯而描述的式(I)化合物。優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其選自2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4省-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-甲磺?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基]苯甲酰基}氨基苯甲酸，2-[4-(3,5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(2_氟_苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2—[4—(瞎啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(4_三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-氨基甲?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-[l,2,4]三唑-l-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(2,4_二氟-苯氧萄-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3,4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2_(2_甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，和2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨萄-苯甲酸，及其藥用鹽和酯。特別優(yōu)選的式(I)化合物是那些化合物，其選自2-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(2-氟-苯氧萄-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2_[4-峰啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-[l,2,4]三唑-l-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(枇啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，禾口2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸及其藥用鹽和酯。其它優(yōu)選的如上定義的化合物是那些化合物，其選自2_[4-(3-氟-苯氧萄-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，和2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸，及其藥用鹽和酯。應(yīng)理解，本發(fā)明中通式(I)的化合物可以在官能團(tuán)處衍生，得到能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。本發(fā)明還涉及制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)R其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ry、R'u、R11、R"、R"、R、m和n如上定義，并且R卩是OH，Cl，Br，或羧酸部分以形成酸酐；或b)水解式(Ia)化合物其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R0、R11、R12、R13、R1、m禾口n如上定義，并且R'是低級(jí)烷基。如果R"是羧酸部分，其優(yōu)選為新戊酸(pivaloylicacid)、對(duì)-硝基苯甲酸、對(duì)-三氟甲基苯甲酸、2,4,6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一異丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸以形成不對(duì)稱酸酐，或者其為通過氧原子結(jié)合形成不對(duì)稱酸酐的式(ni)的第二部分的剩余部分。優(yōu)選R^是Cl。式(n)化合物與式(m)化合物的反應(yīng)或者式(ia)化合物的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)條件下進(jìn)行。可以便利地進(jìn)行這些反應(yīng)，對(duì)于酰胺鍵形成(方法a)):在溶劑如二氯甲烷中，在堿如三乙胺、乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉存在下，在o。c和環(huán)境溫度之間的溫度，與式(III)化合物(R"^Cl,Br)或者與混合的或?qū)ΨQ的酸酐(IH)，其中R"是羧酸部分，例如新戊酸、對(duì)-硝基苯甲酸、對(duì)-三氟甲基苯甲酸、2,4，6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一異丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸或通過氧原子結(jié)合以形成不對(duì)稱酸酐的式(ni)的第二部分的剩余部分，進(jìn)行反應(yīng)；在N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽或BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽)存在下，在堿如乙基-二異丙基-胺、三乙胺、N-甲基嗎啉存在下，任選在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(l-羥基苯并三唑)存在下，在溶劑如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度，與式(III)化合物(R"-OH)進(jìn)行反應(yīng)；或者對(duì)于方法(b):在極性溶劑中，如在四氫呋喃、甲醇、乙醇或水或者它們的混合物中，用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH進(jìn)行處理。如果原料II、III或Ia之一含有一個(gè)以上的不穩(wěn)定的或者在反應(yīng)條件下反應(yīng)的官能團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域公知的方法，在縮合步驟之前引入合適的保護(hù)基團(tuán)(例如，如T.W.Greene和P.G.M.Wutts的"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry"中所述，2ndEd.,1991，WileyN.Y.)。這些保護(hù)基團(tuán)可以通過使用文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法在合成的后一階段中除去。本發(fā)明還涉及采用如上所述的方法制備的如上定義的式(I)化合物。式(I)化合物可以采用本領(lǐng)域已知的方法或者如下面方案1至4所述制備。所有原料都是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。除非另外指出，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如上所述。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>式(I)化合物的制備描述于方案1中。起始的苯胺II和羧酸III(R17=OH)、羧酸衍生物III(R"-Cl,Br等)或羧酸酐ni，特別是對(duì)稱酸酐，其中1117是去質(zhì)子化的羧酸部分，例如新戊酸、對(duì)-硝基苯甲酸、對(duì)-三氟甲基苯甲酸、2，4，6-三氯苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、碳酸一異丁酯、二苯基次膦酸或苯磺酸或通過氧原子結(jié)合以形成不對(duì)稱酸酐的式(in)的第二部分的剩余部分，是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。式III化合物與式II化合物反應(yīng)導(dǎo)致形成式Ia或Ib的化合物(步驟a)。這種酰胺鍵形成反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。例如，如果R"等于氯或溴，這種酰胺鍵形成可以在溶劑如二氯甲烷中，在堿如三乙胺、乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉存在下，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度進(jìn)行。備選地，可以在溶劑如二氯甲垸中，在堿如三乙胺、乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉存在下，在o。c和環(huán)境溫度之間的溫度，用羧酸酐m處理苯胺n，制備式Ia或Ib的化合物。另夕卜，胺II與羧酸III(R17=OH)的縮合可以采用酰胺形成的公知方法進(jìn)行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙萄-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽或者BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽)，在堿如乙基-二異丙基-胺、三乙胺、N-甲基嗎啉存在下，任選在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(1-羥基苯并三唑)存在下，在溶劑如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度進(jìn)行。如果原料II或III之一含有一個(gè)以上的不穩(wěn)定的或者在酰胺鍵形成條件下反應(yīng)的官能團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域公知的方法，在縮合步驟之前引入合適的保護(hù)基團(tuán)(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2ndEd.，1991，WileyN.Y.中所述)。這些保護(hù)基團(tuán)可以通過使用文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法在合成的后一階段中除去。通式la和lb的化合物可以含有一個(gè)以上的立構(gòu)中心，并且可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜、手性HPLC柱色譜、使用手性洗脫劑的色譜，或者通過用旋光純的醇衍生化合物lb以形成可以通過常規(guī)HPLC色譜分離的酯，然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸Ib(W:H)。另外，可以通過用旋光純的胺例如(R)或(S)-l-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將外消旋的化合物Ib分離成它們的對(duì)映體。由R1不是H的式la化合物制備R1=H的式lb化合物的方法描述于方案2(步驟a)中。這些水解反應(yīng)可以按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行，例如在極性溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇或水或者它們的混合物中用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH進(jìn)行處理，得到羧酸Ib。在R1等于叔丁基的情況下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙垸中，在室溫和溶劑的回流溫度之間，任選在苯甲醚存在下，用例如三氟乙酸進(jìn)行處理，得到羧酸Ib。如果酯Ia含有一個(gè)以上的在水解條件下不穩(wěn)定的官能團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域公知的方法，在皂化之前引入合適的保護(hù)基團(tuán)(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和P.G.M.Wutts，2ndEd.,1991，WileyN.Y.中所述)。隨后水解并且除去保護(hù)基團(tuán)，得到羧酸Ib。通式lb的化合物可以含有一個(gè)以上的立構(gòu)中心，并且可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜、手性HPLC柱色譜、使用手性洗脫劑的色譜，或者通過用旋光純的醇衍生化合物lb以形成可以通過常規(guī)HPLC色譜分離的酯，然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸Ib。另外，可以通過用旋光純的胺例如(R)或(S)-l-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將外消旋的化合物lb分離成它們的對(duì)映體。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(ii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(iv)方案S中描述了具有((CR^R")m，其中ir^0)的化合物Ic或Id的備選合成方法。羧酸IV(R17=OH)和羧酸衍生物IV(R17=CI,Br)或羧酸酐IV是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。三氟甲基磺酸鹽IV(R18=OTf)可以任選地從相應(yīng)的酚衍生物IV(R18=OH)制備，制備方法是文獻(xiàn)中描述中的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如，在堿如碳酸銫存在下，在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度左右的溫度使用PhN(S02Tf)2，或者在吡啶中，在0。C至環(huán)境溫度使用三氟甲磺酸酐?？梢圆捎梦墨I(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序，進(jìn)行苯胺II與羧酸IV(R17=OH)或羧酸衍生物IV(R17=Cl，Br)或羧酸酐IV的縮合以得到酰胺。例如，如果1117等于氯、溴，或者對(duì)于羧酸酐，可以在溶劑如二氯甲烷中，在堿如三乙胺、乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉存在下，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度進(jìn)行反應(yīng)(步驟a)。如果R"等于OH，可以使用在堿如乙基-二異丙基-胺、三乙胺、N-甲基嗎啉存在下，任選在4-二甲基氨基-吡啶或HOBt(l-羥基苯并三唑)存在下，在溶劑如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度的活化試劑例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽或BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽)。可以采用本領(lǐng)域公知的方法，將鹵化物V(R"^Cl，Br，1)、酚V(R"二OH)或三氟甲基磺酸鹽V(R18=OTf)與醇VI反應(yīng)以得到醚Ic(步驟b)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,2ndEd"1991，WileyN.Y.中所述)，在使用前由保護(hù)的酚V(R18=OPG)生成酚V(R18=OH)，并且可以采用文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲基磺酸鹽V(R18=OTf)，例如，在堿如碳酸銫存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在環(huán)境溫度附近的溫度使用PhN(S02Tf)2，或者在吡啶中在0。C至環(huán)境溫度使用三氟甲磺酸酐。醇VI是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。如果將鹵化物V(R"^Cl,Br，I)用作原料，可以例如在CuI、碳酸銫和8-羥基喹啉存在下，在溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮中制備化合物Ic(見，例如Z丄Song等，OrganicLetters,4，1623;2002)。由三氟甲基磺酸鹽V(R18=OTf)開始，可以采用例如Larock等人的方法(R.C.Larock等,OrganicLetters,6,99;2004)，于環(huán)境溫度、在乙腈中使用CsF合成醚Ic或Id。另外，文獻(xiàn)中還報(bào)道了幾個(gè)過渡金屬介導(dǎo)的形成芳基醚的方法(參見，例如J.F.Hartwig等，J.Am.Chem.Soc.,121,3224;1999)。備選地，可以采用Mtow"o6w(例如O.Mitsimobu，S，f/zes"1981，1.)條件用醇VI處理酚V(R18=OH)以得到化合物Ic。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選使用三苯膦和二-叔丁基-、二異丙基-或者二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑，在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0。C至環(huán)境溫度進(jìn)行。備選地，可以由酚V(RI8=OH)，通過在溶劑如丙酮、乙腈、DMF、DMA或THF中，在堿如K2C03、Cs2C03或乙基-二異丙基-胺存在下，在環(huán)境溫度至回流溫度，用化合物VII(R19=Br，CI,I,MsO,TsO，TfO)進(jìn)行烷基化，制備化合物Ic和Id(步驟c)。可以將含酯基(R1^H)的芳基醚Ic按照標(biāo)準(zhǔn)程序水解，例如在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中，用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH進(jìn)行處理，得到式Id的羧酸(W-H)(步驟d)。在R'等于叔丁基的情況下，例如，在室溫和溶劑的回流溫度之間，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，任選在苯甲醚存在下，用三氟乙酸進(jìn)行處理，得到羧酸Id(步驟d)。如果原料II,IV，V,VI或VII之一含有一個(gè)以上的不穩(wěn)定的或者在酰胺鍵形成條件下反應(yīng)的官能團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域公知的方法，在縮合步驟之前引入合適的保護(hù)基團(tuán)(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和RG.M.Wutts,2ndEd.,1991,WileyN.Y.中所述)。這些保護(hù)基團(tuán)可以通過使用文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法在合成的后一階段中除去。通式Ic和Id的化合物可以含有一個(gè)以上的立構(gòu)中心，并且可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜、手性HPLC柱色譜、使用手性洗脫劑的色譜，或者通過用旋光純的醇衍生化合物Id以形成可以通過常規(guī)HPLC色譜分離的酯，然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸Id。另外，可以通過用旋光純的胺例如(R)或(S)-l-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將外消旋的化合物Id分離成它們的對(duì)映體。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案4中描述了化合物Ic或Id(m=l)的備選合成方法。羧酸IV(R2Q=OH，OPG)和羧酸衍生物IV(R17=Cl，Br)或羧酸酐IV是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備?？梢圆捎迷谖墨I(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)程序，進(jìn)行苯胺I1與羧酸IV(R17=OH)或羧酸衍生物IV(R17=Cl，Br)或羧酸酐IV的縮合以得到酰胺V。例如，如果R卩等于氯或溴，或者對(duì)于羧酸酐，可以在溶劑如二氯甲烷中，在堿如三乙胺、乙基-二異丙基-胺或N-乙基嗎啉存在下，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度進(jìn)行反應(yīng)(步驟a)。如果R卩等于OH，可以使用在堿如乙基-二異丙基-胺、三乙胺、N-甲基嗎啉存在下，任選在4-二甲基氨基-卩比啶或HOBt(l-羥基苯并三唑)存在下，在溶劑如二氯甲烷、DMF、DMA或二噁烷中，在0。C和環(huán)境溫度之間的溫度的活化試劑例如N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽或BOP(苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域公知的方法將醇V(R2e=OH)與醇VI反應(yīng)得到醚IC(步驟b)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,2ndEd.,1991,WileyN.Y.中所述)，在使用前由保護(hù)的醇V(R^-OPG)生成醇V。醇VI是可商購(gòu)的，在文獻(xiàn)中描述的或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。對(duì)于醇V與醇VI(n-0)的反應(yīng)，可以采用Mitsunobu條件以得到化合物Ic。該轉(zhuǎn)化優(yōu)選用三苯膦和二叔丁基、二異丙基或二乙基-偶氮二羧酸酯作為試劑，在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中，在0。C至環(huán)境溫度進(jìn)行。備選地，可以通過在CH2Cl2中，在堿如吡啶或乙基-二異丙基-胺存在下，任選在DMAP存在下，在0。C至環(huán)境溫度之間的溫度，分別用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M(jìn)行處理，將醇V轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯V(R2G=OMs，OTs)(步驟c)。相應(yīng)的三氟甲基磺酸鹽V(R2。=OTf)可以在吡啶中用三氟甲磺酸酐在0。C至環(huán)境溫度制備。在氫化鈉存在下，在溶劑如DMF或THF中，在0。C至溶劑的回流溫度之間的溫度，化合物V(R2()=OMs,OTs,OTf)與醇VI反應(yīng)，得到化合物Ic(步驟d)。備選地，可以由醇V(R2^0！1)，通過在氫化鈉存在下，在溶劑如DMF或THF中，在0。C至溶劑回流溫度之間的溫度，用化合物VII(R"-Br，C1,1,MsO,TsO,TfO)進(jìn)行烷基化，制備化合物Ic和Id(步驟e)?？梢詫⒕哂絮セ?R1^H)的芳基醚Ic按照標(biāo)準(zhǔn)程序水解，例如在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中，用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH進(jìn)行處理，得到式Id的羧酸(R1=H)(步驟f)。在W等于叔丁基的情況下，任選在苯甲醚存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在室溫和溶劑的回流溫度之間用例如三氟乙酸進(jìn)行處理，得到羧酸Id(步驟d)。如果原料II,IV，V,VI或VII之一含有一個(gè)以上的不穩(wěn)定的或者在酰胺鍵形成條件下反應(yīng)的官能團(tuán)，可以采用本領(lǐng)域公知的方法，在縮合步驟之前弓I入合適的保護(hù)基團(tuán)(例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",T.W.Greene和P.G.M.Wutts,2ndEd.，1991，WileyN.Y.中所述)。這些保護(hù)基團(tuán)可以通過使用文獻(xiàn)中描述的標(biāo)準(zhǔn)方法在合成的后一階段中除去。通式Ic和Id的化合物可以含有一個(gè)以上的立構(gòu)中心，并且可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜、手性HPLC柱色譜、使用手性洗脫劑的色譜，或者通過用旋光純的醇衍生酸Ib以形成可以通過常規(guī)HPLC色譜分離的酯，然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸Ido另夕卜，可以通過用旋光純的胺例如(R)或(S)-l-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將外消旋的化合物Id分離成它們的對(duì)映體。通式Ic/Id的化合物可以含有一個(gè)以上的立構(gòu)中心，并且可以任選通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜、手性HPLC柱色譜、使用手性洗脫劑的色譜，或者通過用旋光純的醇衍生以形成可以通過常規(guī)HPLC色譜分離的酯，然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸Id。另外，可以通過用旋光純的胺例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-l-萘-l-基-乙胺、番木鱉堿、奎寧或奎尼定進(jìn)行結(jié)晶，經(jīng)由非對(duì)映異構(gòu)體鹽，將外消旋的化合物分離成它們的對(duì)映體。式(I)化合物向藥用鹽的轉(zhuǎn)化可以通過將這種化合物用生理相容的堿處理而進(jìn)行。這樣的鹽的實(shí)例為堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如Na-，K-，Ca-和三甲基銨-鹽。形成這種鹽的一種方法是，例如將1/n當(dāng)量的堿性鹽例如M(OH)n,其中M^金屬或銨陽(yáng)離子，并且n-氫氧根離子的數(shù)目，加入到該化合物在合適溶劑(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通過蒸發(fā)或者凍干除去溶劑。式(I)化合物向藥用酯的轉(zhuǎn)化可以用以下方式進(jìn)行，例如，使用例如縮合劑如苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)、N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)或0-(l，2-二氫-2-氧代-l-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲鐵-四氟硼酸鹽(TPTU)，用合適的醇處理分子中存在的合適的羧基。還可以通過用合適的酸處理分子中存在的合適的羥基來制備藥用酯，該處理任選地或者如果需要，在如上所述的縮合劑存在下進(jìn)行。盡管在實(shí)施例中沒有描述它們的制備，但是式(I)化合物以及所有的中間產(chǎn)物都可以按照類似的方法或者按照如上所述的方法制備。原料是可商購(gòu)的或者是本領(lǐng)域中已知的。如上所述，本發(fā)明的式(I)化合物和選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[l-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2_[[4_[(4_漠苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2_[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2_[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧蜀甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(2_氣_6_氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸l-甲基乙酯，可用作藥物，用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這種疾病的實(shí)例為升高的脂質(zhì)和膽固醇水平，特別是異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，動(dòng)脈粥樣硬化病，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，膿毒病，炎性疾病(例如結(jié)腸炎，胰腺炎，肝臟的膽汁郁積/纖維變性，以及具有炎性成分的疾病，例如早老性癡呆或受損/可改善的認(rèn)知功能)。作為治療動(dòng)脈粥樣硬化，低HDL膽固醇水平，非胰島素依賴型糖尿病和代謝綜合征的藥物的用途是優(yōu)選的。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含如上所述的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2_[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l,l-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4_[(2_氛苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，以及藥用載體和/或輔劑。此外，本發(fā)明涉及如上所述的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2，3-二甲基_4_[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，尤其是作為治療和/或預(yù)防以下疾病的治療活性物質(zhì)升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性的方法，該方法包括將如上所述的化合物或者選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[l-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲酰基廣基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4_[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，向人或動(dòng)物給藥。本發(fā)明還涉及如上定義的化合物或選自下列的化合物的用途5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(U-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰萄氨萄-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，其用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性。另外，本發(fā)明涉及如上所述的化合物或選自下列的化合物的用途5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l,l-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酉旨，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，其用于制備藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性。這種藥物包含如上所述的化合物。動(dòng)脈粥樣硬化，低HDL膽固醇水平，非胰島素依賴型糖尿病和代謝綜合征的預(yù)防和/或治療是優(yōu)選的。在上述組合物、用途和方法中，如上所述的式(I)化合物比選自下列的化合物優(yōu)選5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯萄乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲萄苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸l-甲基乙酯。在選自下列的化合物的上述組合物、用途和方法中5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯萄乙氧基]苯甲酰基懷基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰蜀氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4_[(4_甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l,l-二甲基乙基)苯氧萄甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4_[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧萄苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，選自下列的化合物是優(yōu)選的2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基嵐基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯。進(jìn)行以下測(cè)試以確定式(I)化合物的生物活性。初步放射標(biāo)記配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)煙酸結(jié)合試驗(yàn)是采用膜制備進(jìn)行的。將含有1x108個(gè)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染HM74A受體的HEK-293細(xì)胞的細(xì)胞團(tuán)粒再次懸浮在補(bǔ)充有Roche混合蛋白酶抑制劑的3ml冰冷DounceBuffer(10mMTris-Clp.H7.6，0.5mMMgCl2)中，并且在準(zhǔn)備就緒的(onice)Polytron勻漿機(jī)上高速勻漿兩次，歷時(shí)20秒。通過在加入1ml緊張性恢復(fù)緩沖液(IOmMTrispH7.6，0.5mMMgCl2,600mMNaCl)之后在l，OOOxg離心5分鐘，除去細(xì)胞核和未破損的細(xì)胞。將勻漿在60,000xg離心30分鐘，并且將團(tuán)粒再次懸浮在Tris緩沖液(50mMTrispH7.4，含蛋白酶抑制劑)中。用BCA蛋白試驗(yàn)(Pierce)，在250pl結(jié)合緩沖液(50mMTrispH7.4,2mMMgCl2,0.02%CHAPS)中加或不加化合物的50.nM卩H]-煙酸(Amersham)，測(cè)定結(jié)合反應(yīng)物含有20嗎膜。在室溫進(jìn)行2hrs溫育，并且通過使用FiltermateHarvester(PerkinElmer)在GF/C濾板(Millipore)上過濾而中止。使用TopCountNXT(PerkinElmer)閃爍計(jì)數(shù)，測(cè)定結(jié)合的[3司-煙酸。將化合物以10—2或1(^M的濃度溶解在DMSO中，在結(jié)合緩沖液中進(jìn)一步稀釋?；衔锏男Ч肹SH]-煙酸結(jié)合的抑制％表示。使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)擬合S形曲線并且確定IC5。值。本發(fā)明的化合物在結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出在約0.001^M至約100^M范圍內(nèi)的IC5。值。優(yōu)選本發(fā)明化合物具有在約0.001^M至約10.0pM、更優(yōu)選約0.001^M至約1^M范圍內(nèi)的ICso值。次級(jí)熒光鈣指示劑試驗(yàn)(TLIPR)在組織培養(yǎng)基(DMEM/Nut混合具有GlutamaxI(Invitrogen)的F12Medium,含有10%FBS)中于37°C、5%C02氣氛中生長(zhǎng)HEK-293細(xì)胞。將這些細(xì)胞在6孔板上以3xl05細(xì)胞/孔培養(yǎng)，并且用表達(dá)HM74A或HM74和嵌合的G蛋白Gqi9的DNA載體(pcDNA3.1,Invitrogen)雙重轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染兩天后，將各孔合并，并且在50|Lig/mlHygromycin(Invitrogen)和500(ig/mlGeneticin(Gibco)存在下平板接種在150cm2曲頸瓶中。平板接種十四天后，將菌落挑選、擴(kuò)大并且使用功能試驗(yàn)(FLIPR)分析表達(dá)。將表達(dá)HM74A或HM74和嵌合的G蛋白Gqi9的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞以50,000細(xì)胞/孔平板接種在具有透明底部的黑96孔板(Costar)上，并且在37。C，在含5。/。C02的加濕的細(xì)胞培養(yǎng)箱中，在培養(yǎng)基(DMEM/Nut混合具有GlutamaxI(Invitrogen)的F12Medium,含有10%FBS)中培養(yǎng)過夜至融合。吸出培養(yǎng)基，并且代替以100(al在含有10mMHEPES和250mM丙磺舒(Sigma)的Hank平衡的鹽溶液(HBSS)中的IXFLIPRCalciumAssayDye(MolecularDevices),在37QC下1小時(shí)。將細(xì)胞板轉(zhuǎn)移到FLIPR單元(MolecularDevices),并且加入50^的3x化合物稀釋液。測(cè)量熒光發(fā)射，并且將化合物的效果表示為最大煙酸響應(yīng)的刺激％(100^M)。使用XLfit3程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)擬合S形曲線并且確定ECso值。本發(fā)明化合物在FLIPR試驗(yàn)表現(xiàn)出在約0.001pM至約100pM范圍內(nèi)的ECs。值。優(yōu)選本發(fā)明化合物的ECsQ值在約0.001(aM至約10.0pM的范圍內(nèi)；更優(yōu)選約0.001至約1pM。在下表中，顯示了本發(fā)明一些化合物的EC50值。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>可以將式I化合物和/或它們的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或懸浮劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或懸浮液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油形式。優(yōu)選口服給藥。藥物制劑的制備可以是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選和其它有治療價(jià)值的物質(zhì)組合，與合適的、無毒的、惰性的、治療相容的固體或液體載體材料以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋倫氏給藥形式。合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下可能不需要載體)。制造溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的每日劑量為約lmg到5000mg，優(yōu)選約lmg到1000mg，特別是約lmg到300mg。根據(jù)疾病的嚴(yán)重性和精確的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，可以將化合物以1個(gè)或幾個(gè)日劑量單位，例如以1到3劑量單位給藥。藥物制劑通常包含約1-1000mg、優(yōu)選1-300mg、更優(yōu)選1-100mg的式I化合物。如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例一般說明反應(yīng)在適當(dāng)處是在氬氣下進(jìn)行的。實(shí)施例l2-(4-節(jié)氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸步驟1:2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯向-50。C的2-氨基-苯甲酸甲酯(0.51mL)和三乙胺(0.69mL)在二氯甲烷(31mL)中的溶液中緩慢加入4-芐氧基-苯甲酰氯[1486-50-6](1g)在31mL二氯甲烷中的溶液。然后讓反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⑶以贁嚢鑜小時(shí)。之后，用水洗滌反應(yīng)混合物。將水相進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。殘余物用柱色譜(庚垸-乙酸乙酯0-50%)純化，得到2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(400mg)。MS(m/e):362.5(M+H+,100%)。步驟2:2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸向2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(50mg)在甲醇(3mL)中的溶液中加入一水氫氧化鋰(6.3mg)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柚敝练磻?yīng)完全。然后使用1NHC1將反應(yīng)混合物再次酸化，然后用柱色譜(Si02,乙酸乙酯-乙醇:0-20%)純化產(chǎn)物，得到2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，為白色固體(39mg)。MS(m/e):346.3(M-H;100%)。實(shí)施例22-4-(4-氟-苯氧萄-苯甲酰氨基-苯甲酸向在1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)中的2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3](50mg)中加入4-氟苯酚(29.4mg)、氯化銅(I)(6.6mg)、碳酸銫(85mg)和8-羥基-喹啉(chinolin)(4.7mg)。將反應(yīng)混合物在120°C攪拌18小時(shí)。之后，讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋，加入甲酸(0.3mL)并且將溶液用制備型HPLC純化，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸(49.1mg)。MS(m/e):332.1(M-H、100%)。實(shí)施例32-4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3，4-二氯苯酚制備2-[4-(3,4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):400.0(M-H-,100%)。實(shí)施例42-(4-對(duì)-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和對(duì)-甲酚制備2-(4_對(duì)-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):346.3(M-H_,100%)。實(shí)施例52-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-甲氧基-苯酚制備2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):362.4(M-H-,100%)。實(shí)施例62-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氣基)-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和鄰-甲酚制備2-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):346.1(M-H—，100%)。實(shí)施例72-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-甲氧基-苯酚制備2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e;):362.4(M-H國(guó)，100%)。實(shí)施例82-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-氯-苯酚制備2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):366.1(M-H-,100%)。實(shí)施例92-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基卜苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3,4-二氟-苯酚制備2-[4-(3,4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):368.3(M-H、100%)。實(shí)施例102-[4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯甲酰氨基I-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[755W-84-3]和4-(甲基磺?；?-苯酚制備2-[4-(4-甲磺?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):368.3(M-H-，100%)。實(shí)施例112-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基苯甲?；鶀氨基苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羥基-苯甲酸甲酯制備2-{4-[4-甲氧羰基彈氧萄苯甲?；鶀氨基苯甲酸。MS(m/e):390.3(M-H-,函％)。實(shí)施例122-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]并且由3，5-二氯-苯酚制備2-[4-(3,5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):400.1(M-H;100%)。實(shí)施例132-[4-(4-氰基-苯氧萄-苯甲酰氨基l-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羥基芐腈制備2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):357.1(M-PT,100%)。實(shí)施例142-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-氟苯酚制備2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):350.4(M-H—,100%)。實(shí)施例152-4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基l-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-氯_苯酚制備2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):365.9(M-ET,100%)。實(shí)施例162-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-氟-苯酚制備2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):350.0(M-H-,100%)。實(shí)施例172-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-氯-苯酚制備2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):366.0(M-H-,100%)。實(shí)施例182-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和鄰-甲酚制備2-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):346.3(M-H一，100%)。實(shí)施例192_[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基I-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和喹啉-8-醇制備2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):383.0(M-H',100%)。實(shí)施例202-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-三氟甲基苯酚制備2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):399.8(M-IT，100%)。實(shí)施例212-[4-(4-氨基甲?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-羥基-苯甲酰胺制備2-[4-(4-氨基甲?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):375.0(M-H\100%)。實(shí)施例222_[4_(4_二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基l-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-二甲氨基甲基-苯酚制備2-[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):389.0(M-H陽(yáng)，100%)。實(shí)施例232-[4-(4-[l，2，4三唑-l-基-苯氧基)-苯甲酰氨基卜苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和4-[1,2，4]三唑-1-基-苯酚制備2-[4-(4-[1,2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):398.9(M-H100%)。實(shí)施例242-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2，4-二氟-苯酚制備2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):367.1(M-H-，100%)。實(shí)施例252-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基j-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2-羥基吡啶制備2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):333.4(M-ff,100%)。實(shí)施例262-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3-羥基吡啶制備2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):333.3(M-H-,訓(xùn)％)。實(shí)施例272_[4_(3,4_二甲基_苯氧萄_苯甲酰氨基1_苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和3，4-二甲基苯酚制備2-[4-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):362.4(M-H-,100%)。實(shí)施例282-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2,3-二氟苯酚制備2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):368.1(M4T,100%)。實(shí)施例292-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基卜苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-碘-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯[75541-84-3]和2,5-二氟苯酚制備2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):368.1(M-H-，100%)。實(shí)施例302-(3_甲基_4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸步驟1:2_(4_溴_3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯向在二氯甲烷(31mL)中的2-氨基-苯甲酸甲酯(3.1g)中緩慢加入4-溴-3-甲基-苯甲酰氯[21900-25-4](4.8g)和三乙胺(3.1mL)。然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后，將反應(yīng)混合物進(jìn)一步用二氯甲烷(50mL)稀釋并且用水洗滌。將合并的水相進(jìn)一步用二氯甲垸萃取。然后將所有合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。然后將殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(6.14g)，為白色晶體，m.p.=123°C.MS(m/e):348.3(M+H+,100%)。步驟2:2-(3-甲基-4-苯氧基苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和苯酚制備2-(3-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):346.3(M-ff,100%)。實(shí)施例312-(2-甲基-4-苯氧基苯甲酰氨萄-苯甲酸類似于實(shí)施例30，在步驟1中使用4-溴-2-甲基-苯甲酰氯[21900-45-8]和在步驟2中使用苯酚，制備2-(2-甲基-4-苯氧基-苯甲酰氮基)-苯甲酸。MS(m/e):346.3(M-H-，100%)。實(shí)施例322-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例30，在步驟1中使用4-溴-2-甲氧基-苯甲酰氯[5213-16-l]和在步驟2中使用苯酚制備2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):346.3(M-H-,100%)。實(shí)施例335-氟_2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例l，由2-氨基-5-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制備5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):350.4(M-H-，100%)。實(shí)施例344-氟_2-(4-苯氧基苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例l，由2-氨基-4-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制備4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):350.0(M-H-，100%)。實(shí)施例352_氟_6_(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸類似于實(shí)施例l，由2-氨基-6-氟-苯甲酸和4-苯氧基-苯甲酰氯[1623-95-6]制備2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸。MS(m/e):350.1(M-H-,100%)。實(shí)施例362畫[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基-苯甲酸步驟1:2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯向略微冷卻的在二氯甲烷(31mL)中的2-氨基-苯甲酸甲酯(3.1g)中加入3-甲基-4-溴苯甲酰氯([21900-25-4]，4.8g),接著加入三乙胺(3.15mL)。將溶液的溫度保持低于40。C,然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。之后，加入另外的二氯甲烷(50mL)并且用水洗滌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷進(jìn)一步萃取水相。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(庚烷-乙酸乙酯0-50%)純化，得到2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯(7.1g)。MS(m/e):348.3(M+ET,100%)。步驟2:2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例2，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和3-氟苯酚制備2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):364.0(M-H-,100%)。實(shí)施例372-[4-(2-氟-苯氧萄-3-甲基-苯甲酰氨基-苯甲酸類似于實(shí)施例36，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和2-氟苯酚制備2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):364.0(M-H-,層％)。實(shí)施例382-4-(2，4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸類似于實(shí)施例36，由2-(4-溴-3-甲基-苯甲酰氨基)-苯甲酸甲酯和2,4-二氟苯酚制備2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸。MS(m/e):382.0(M-H-,100%)。實(shí)施例394-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氮基)-苯甲酸步驟1:A^-二-叔丁氧羰基-2-溴-5-氯-4-氟-苯胺該化合物用類似于Dambrough等(&"仇Comm.2001，37,3273)的方法制備在氮?dú)鈿夥障?，將二碳酸二叔丁酯[24424-99-5]，8.839g)加入到冷卻(0。C)的2-溴-5-氯-4-氟-苯胺([85462-59-5],3.03g)和DMAP(0.165g)在THF(20ml)中的溶液中。在室溫4h后，將反應(yīng)混合物置于乙酸乙酯中，用INHC1和鹽水洗滌并且干燥(Na2S04)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用柱色譜(硅膠，正庚垸，乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(4.66g,81%)。NMR(CDC13):S1.42(s,18H),7.28(d,1H)，7.42(d，1H)。步驟2:2-叔丁氧羰基氮基-4-氯-5-氟-苯甲酸叔丁酯該化合物用類似于Herzig等(&n/e"2005，3107)的方法制備在氮?dú)鈿夥障?，將正丁基鋰的己垸溶?1.6N,3.72ml)在-78。C的溫度滴加到〃,二-叔丁氧羰基-2-溴-5-氯-4-氟-苯胺(2.3g)在THF(10ml)中的溶液中。30min后，將混合物溫?zé)岬绞覝兀缓笥蔑柡蚇H4C1猝滅并且用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(Na2S04)和蒸發(fā)。殘余物用柱色譜(硅膠，正庚烷，乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(0.68g,36%)。'HNMR(CDCl3):51.42(s,9H),1.60(s，9H),7.70(d，1H)，8.62(d,1H),10.25(bs,1H)。步驟3:4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸在氬氣氣氛下，將2-叔丁氧羰基氨基-4-氯-5-氟-苯甲酸叔丁酯(200mg)和4-苯氧基-苯甲酰氯([1623-95-6],269mg)溶解在THF(5mL)中。加入三乙胺(0.24ml)，并且將混合物加熱到回流過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用柱色譜(硅膠/甲醇/二氯甲垸)純化。將含有兩種UV-吸收組分的洗脫物蒸發(fā)，殘余物溶解在二氯甲垸(0.5ml)和三氟乙酸(0.5ml)的混合物中。2h后，蒸發(fā)揮發(fā)物，并且通過制備型反相HPLC(AgilentZorbaxXdBC18柱，4.5min內(nèi)的溶劑梯度在0.1%TFA(水溶液)中的5-95%CH3CN，流速30ml/min)從混合物中分離標(biāo)題化合物(9mg,0.4。/。)。MS:m/e=384.1[M+H+]。實(shí)施例402-(4-苯氧基苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸類似于實(shí)施例39，由2-溴-4-三氟甲基-苯基胺(57946-63-l)制備2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸。'HNMR(d6-DMS0):57.14-7.18(4H，m)，7.25-7.28(1H,m)，7.45-7.50(2H,m)，8.00-8.02(2H,m)，8.04-8,05(1H，m),8.28-8.29(1H,m)，8.90-8.92(1H,m),12.33(1H,bs),14.40(1H,bs)。實(shí)施例A可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑:成分訪每片核式(I)化合物lO.Omg200.0mg微晶纖維素23.5mg43.5mg含水乳糖60.0mg70.0mg聚乙烯基吡咯垸酮K3012.5mg15.0mg淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg硬脂酸鎂1.5mg4.5mg(核重)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素!3.5mg7.0mg聚乙二醇60000.8mg1.6mg滑石1.3mg2.6mg氧化鐵(Ironoxyde)(黃)0.8mgl,6mg二氧化鈦0.8mg1.6mg將活性成分過篩并與微晶纖維素混合，并且該混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。將所述顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓縮，得到分別重120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。實(shí)施例B可以根據(jù)常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑成分式(I)化合物乳糖玉米淀粉滑石每個(gè)膠囊25.0mg150.0mg20.0mg5.0mg將所述組分過篩并混合，然后裝入2號(hào)膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有如下組成:式(I)化合物聚乙二醇400乙酸注射液用水3.0mg150.0mg適量至pH5.0補(bǔ)足l.Oml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到l.Oml。使用適當(dāng)過量的該溶液，將其過濾，裝入小瓶中并滅菌。實(shí)施例D可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊:膠囊內(nèi)容物式①化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化的植物油34.0mg大豆油110.0mg膠囊內(nèi)容物重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃l.lmg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物裝入合適大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進(jìn)行處理。實(shí)施例E可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30lO.Omg硬脂酸鎂lO.Omg香味添加劑l.Omg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混合，并裝入小藥囊中。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是氫或低級(jí)烷基；R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地為氫，鹵素，低級(jí)烷基或氟-低級(jí)烷基，條件為R4不是溴；R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，鹵素，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，或氰基；R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基或氟-低級(jí)烷基，或者R10和R11結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)烷基并且-R10-R11-是-(CH2)2-6-，或者R12和R13結(jié)合在一起與它們所連接的碳原子共同形成環(huán)烷基并且-R12-R13-是-(CH2)2-6-；R14是苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，氟-低級(jí)烷氧基，羧基，羧基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-羰基，低級(jí)烷氧基-羰基-低級(jí)烷基，R15R16NC(O)，R15R16NC(O)-低級(jí)烷基，氟-低級(jí)烷基，R15R16N-低級(jí)烷基，R15R16N，低級(jí)烷基-SO2，低級(jí)烷基-SO2O，低級(jí)烷基-SO2-NR15，R15R16NSO2，氰基，雜芳基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，氟-低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，氰基-低級(jí)烷基；R15和R16彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基；m是0或1；n是0或1；及其藥用鹽和藥用酯；條件為式(I)的化合物不選自5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是氫。3.根據(jù)權(quán)利要求l-2中任一項(xiàng)的化合物，其中r2、r3、W和rM皮此獨(dú)立地為氫或鹵素，條件為W不是溴。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫或氟。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫或氟。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R/是氫。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R6、R7、RS和RM皮此獨(dú)立地為氫，低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫，甲基或甲氧基。10.根據(jù)權(quán)利要求l-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R"是氫或甲基。11.根據(jù)權(quán)利要求l-IO中任一項(xiàng)的化合物，其中118是氫。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中W是氫。13.根據(jù)權(quán)利要求l-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R"是吡啶基，喹啉基或者苯基，其任選被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基-S02，低級(jí)烷氧基-羰基，氰基，氟-低級(jí)烷基，R"R"NC(0)和三唑基，其中R"和R"彼此獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R"是苯基，2-甲基-苯基，2-氟-苯基，2-氯-苯基，3-氟-苯基，3-甲基-苯基，喹啉-8-基，4-[1,2,4]-三挫-l-基-苯基，2，4-二氟-苯基，吡啶-2-基或2,5-二氟-苯基。15.根據(jù)權(quán)利要求l-14中任一項(xiàng)的化合物，其中m是0。16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0或1并且R12和R"是氫。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其選自2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2_[4_(4-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4一(3,4-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_(4_對(duì)—甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2_[4-(3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(4_甲磺?；窖趸?-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-{4-[4-甲氧羰基)苯氧基]苯甲?；鶀氨基苯甲酸，2-[4-(3，5-二氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-氨基甲?；?苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-二甲氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(3,4-二甲基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_(3_甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2_(2_甲基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-(2-甲氧基-4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，禾口2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，及其藥用鹽和酯。19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其選自:2-(4-鄰-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(2-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氯-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-(4-間-甲苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(4-[l,2,4]三唑-l-基-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,4-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_(3_甲基_4-苯氧基_苯甲酰氨基)-苯甲酸，4-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，禾口2-氟-6-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸及其藥用鹽和酯。20.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其選自2-[4-(3-氟-苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，2-[4-(2-氟-苯氧基)-3-甲基苯甲酰氨基]-苯甲酸，2_[4_(2,4_二氟_苯氧基)-3-甲基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，4-氯-5-氟-2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，禾口2_(4_苯氧基-苯甲酰氨基)-5-三氟甲基-苯甲酸，及其藥用鹽和酯。21.—種用于制備如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(II)化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(II)與式(III)化合物反應(yīng)<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(III)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m和n如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所定義，并且R"是OH，Cl，Br，或羧酸部分以形成酸酐；或者b)水解式(Ia)化合物與式(III)化合物反應(yīng)其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Ru、R12、R13、R14、m和n如權(quán)利要求1—20中任一項(xiàng)所定義，并且R1是低級(jí)烷基。22.用根據(jù)權(quán)利要求21的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，l-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧萄苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，以及藥用載體和/或輔劑。24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲蜀苯甲酰萄氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧萄苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，其用作治療活性物質(zhì)。25.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-漠苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰萄氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2，4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l，l-二甲基乙基傳氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，其用作治療活性物質(zhì)，用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。26.—種治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是治療和/或預(yù)防以下疾病的方法升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物5-氯-2-[[2,3-二甲基_4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨萄-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲蜀苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4_[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，向人或動(dòng)物給藥。27.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物的用途5_氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4—[(4-漠苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鶑V基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(1，1-二甲基乙基傳氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧萄苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，其用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。28.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物的用途5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[[4-(1,1-二甲基乙基)苯氧基]甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸1-甲基乙酯，其用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性。29.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物的用途5-氯-2-[[2,3-二甲基-4-[l-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰萄氨蜀-苯甲酸，2-[[4-[(4-溴苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l,l-二甲基乙基)苯氧基]甲萄苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧萄苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，禾口2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸l-甲基乙酯，其用于制備藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由HM74A激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。30.根據(jù)權(quán)利要求1_20中任一項(xiàng)的化合物或選自下列的化合物的用5-氯-2-[[2，3-二甲基-4-[l-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸，2-[[4-[(4—漠苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨萄-苯甲酸，2-[[4-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2_[[4-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸，2-[[4_[(2-甲氧基苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2,4-二氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[[4-(l，l-二甲基乙基傳氧萄甲萄苯甲酰蜀氨萄-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氣苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(2-氯苯基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，2-[[4-[(4-丙基苯氧基)甲基]苯甲酰基]氨基]-苯甲酸甲酯，和2-[[4-[(2-氯苯氧基)甲基]苯甲?；鵠氨萄-苯甲酸l-甲基乙酯，其用于制備藥物，所述藥物用于治療和/或預(yù)防升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，動(dòng)脈粥樣硬化病，異常脂肪血癥，低HDL-膽固醇，高甘油三酯血癥，血栓形成，心絞痛，周圍性血管疾病，中風(fēng)，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，早老性癡呆，帕金森病，精神分裂癥，受損或可改善的認(rèn)知功能，膿毒病，炎性疾病，結(jié)腸炎，胰腺炎和肝臟的膽汁郁積纖維變性。31.如上定義的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新型鄰氨基苯甲酸衍生物及其生理上可接受的鹽和酯，其中R¹至R¹⁴、m和n如說明書中和權(quán)利要求書中所定義。這些化合物是HM74A激動(dòng)劑5并且可以用作藥物。文檔編號(hào)C07C235/56GK101193853SQ200680020902公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月14日發(fā)明者亨麗埃塔·德姆洛,妮科爾·A·克拉托赫維爾,尤偉·格雷瑟,康斯坦丁諾斯·帕努西斯,延斯-烏韋·彼得斯,羅伯特·納爾基齊昂申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司