專利名稱：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作多種抗藥性(multi-drug resistance)(MDR)，特別是由P-糖蛋白(P-gp)的超量產(chǎn)生而引起的MDR的調(diào)節(jié)劑的化合物、它們的制備方法以及含有它們的藥用和獸用組合物。
腫瘤對(duì)某些細(xì)胞毒藥物治療的抗性是癌癥患者成功化療的障礙。腫瘤可對(duì)以前治療所用的細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生抗性。腫瘤也可對(duì)以前未出現(xiàn)過的細(xì)胞毒藥物顯示出內(nèi)在抗性或交叉抗性，這些細(xì)胞毒藥物與以前腫瘤治療所用的任何藥物在結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制上沒有任何關(guān)聯(lián)。
類似地，某些病原體對(duì)以前治療由這些病原體產(chǎn)生的疾病或紊亂的藥物可獲得抗性。病原體也可對(duì)以前未出現(xiàn)過的藥物顯示出內(nèi)在抗性或交叉抗性。這種作用的實(shí)例包括瘧疾、結(jié)核病、利什曼原蟲病和痢疾阿米巴的多種抗藥性形式。這些現(xiàn)象統(tǒng)稱為多種抗藥性(MDR)。
MDR最普遍的形式是細(xì)胞膜上的P-gp超量產(chǎn)生而引起的，P-gp是能夠通過將藥物泵出而降低藥物在細(xì)胞內(nèi)聚集的一種蛋白質(zhì)。已表明該種蛋白質(zhì)是腫瘤細(xì)胞中多種抗藥性的主要原因(Beck，W.T.Biochem.Pharmacol，1987，36，2879-2887)。
除癌癥細(xì)胞外，還在包括肝、小腸、腎和血-腦內(nèi)皮的許多正常人組織中發(fā)現(xiàn)P-糖蛋白。在所有這些組織中P-gps定位于細(xì)胞分泌區(qū)域。這種定位表明P-gp在限制外源毒性物質(zhì)通過生物屏障的吸收上起作用。
因此，除它們能夠增加癌癥細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的敏感性的能力外，預(yù)期P-gp抑制劑能增加某些藥物的口服凈吸收及改善藥物通過血-腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)。確已表明給予環(huán)胞菌素，即一種P-gp抑制劑，分別能夠增加大鼠對(duì)醋丁洛爾和長(zhǎng)春花堿2.6和2.2-倍的腸的吸收(Tereo，T.等，J.Pharm.Pharmacol，1996，48，1083-1089)，而缺乏此種P-gp基因的小鼠對(duì)中樞神經(jīng)毒殺蟲劑伊維菌素顯示出高達(dá)100倍增加的敏感性(Schinkel，A.H.等，Cell1994，77，491-502)。除增加腦中藥物水平外，還表明P-gp缺乏的小鼠在許多組織中提高了藥物濃度且降低了藥物的消除。
迄今所用的調(diào)節(jié)MDR的藥物(被稱為抗性調(diào)節(jié)劑或RMA)的缺點(diǎn)是它們常常具有較差的藥物動(dòng)力學(xué)方面模式和/或在MDR調(diào)節(jié)所需的濃度時(shí)具有毒性。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一系列鄰氨基苯甲酸衍生物具有P-gp抑制劑的活性，因此可用于克服腫瘤及病原體的多種抗藥性。它們也可用于改善某些藥物的吸收、分布、代謝及消除特性。
因此本發(fā)明提供為式(I)的鄰氨基苯甲酸衍生物的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自為H或C1-C6烷基，或R1和R2連接在環(huán)b的相鄰位置上共同形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3是H或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者與(i)環(huán)b的2位相連形成一個(gè)與環(huán)b稠和的飽和的5-或6-元含氮環(huán)，或與(ii)環(huán)a上相鄰位連有一單鍵X的位置相連形成一個(gè)與環(huán)a稠和的飽和的5-或6-元含氮環(huán)；R5是H、OH或C1-C6烷基；X是直接鍵、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整數(shù)；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；q是0或1；Ar是不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R7和R8可以相同或不同，各自為H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、苯基、-NHOH、硝基、如上定義的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基，或當(dāng)位于相鄰碳原子上時(shí)，R7和R8與它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R9是苯基或不飽和的雜環(huán)基，任何一個(gè)都可是未取代的或由C1-C8烷基、OH、C1-C6烷氧基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、硝基、乙?；?、苯甲酰基或如上定義的N(R10R11)取代，或該苯基或雜環(huán)基的相鄰環(huán)位置上的兩取代基一起形成飽和或不飽和的6-元環(huán)，或形成亞甲二氧基；n是0或1；m是0或1-6的整數(shù)。
X連在環(huán)a上未被R6占據(jù)的2-6位的任何一位。優(yōu)選它連在3或4位上。在優(yōu)選的一系列化合物中，R6在環(huán)a的2位而X在3或4位。當(dāng)X在環(huán)a的3或4位上時(shí)，R6可選擇占據(jù)5位。由于環(huán)a的自由旋轉(zhuǎn)，6位與2位等價(jià)。
m值優(yōu)選為0或1-3的整數(shù)，更優(yōu)選為1或2。q值優(yōu)選為1。
C1-C6烷基可以是線性的或支鏈的。C1-C6烷基一般是C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。鹵素是F、Cl、Br或I。優(yōu)選鹵素為F、Cl或Br。取代的C1-C6烷基一般由一或多個(gè)鹵原子取代，如由1、2或3個(gè)鹵原子取代。該烷基可以是全鹵代烷基，如三氟甲基。
C1-C6烷氧基可以是線性的或支鏈的。它一般是C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。m是1-6的整數(shù)，一般是1、2或3。
不飽和的碳環(huán)基團(tuán)一般是含有至少一個(gè)不飽和鍵的C5-C10的碳環(huán)基團(tuán)，例如C6-C10芳基如苯基或萘基。不飽和雜環(huán)基團(tuán)一般是含有至少一個(gè)不飽和鍵的5或6-元雜環(huán)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S及O的雜原子，且任選與苯環(huán)或第二個(gè)這樣的5或6-元雜環(huán)稠和。
不飽和的雜環(huán)基團(tuán)可以是如呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、異吲哚、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、異喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、噠嗪、吡嗪、嘌呤或三嗪基團(tuán)。前所提及的雜環(huán)基團(tuán)可以未取代或由一或多個(gè)取代基取代，例如由一或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、未取代或取代的C1-C6烷基，如由鹵素取代如CF3，C1-C6烷氧基、硝基和如上定義的氨基N(R10R11)所取代。
優(yōu)選R9代表的雜環(huán)基團(tuán)包括至少一個(gè)氮原子，而由Ar代表的雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選包括至少一個(gè)氮原子或硫原子。
在優(yōu)選的一系列化合物中，n是0，R4代表-CH2CH2-，它與環(huán)b的2或6位相連、且同環(huán)b形成一個(gè)四氫異喹啉基團(tuán)。或者，n是1，R4代表-CH2-，它與環(huán)b的2或6位相連、且同環(huán)b形成一個(gè)四氫異喹啉基團(tuán)。
在另一優(yōu)選的一系列化合物中，m是1，X是連接于環(huán)a的3或4位的單鍵，而R4代表-CH2-，它分別與環(huán)a鄰近3或4位的環(huán)位置相連、且同環(huán)a形成一個(gè)四氫異喹啉基團(tuán)。或者，m是0，X是連接于環(huán)a的3或4位的單鍵，而R4代表-CH2CH2-，其分別與環(huán)a鄰近3或4位的環(huán)位置相連、且同環(huán)a形成一個(gè)四氫異喹啉基團(tuán)。
Ar部分優(yōu)選為苯、萘、噻吩、噻吩并吡嗪、吡啶、吡嗪、吲哚或呋喃環(huán)。
R9優(yōu)選為喹啉、異喹啉、喹喔啉、吡啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、噻唑或異噻唑基團(tuán)。更優(yōu)選R9是喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噁唑-4-基或噻唑-4-基。
R、R1和R2獨(dú)立優(yōu)選選自H、OH、C1-C6烷氧基和硝基，或R是H而R1和R2與環(huán)b的2和3位、3和4位、4和5位或5和6位相連一起形成一個(gè)亞甲二氧基或亞乙二氧基。
在優(yōu)選的方面中，本發(fā)明的鄰氨基苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的
其中R11和R21可以相同或不同，分別是氫或甲氧基；R31和R41可以相同或不同，各自獨(dú)立選自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羥基和苯基；或R31和R41位于鄰近的碳原子上時(shí)，它們與相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R51是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、2-吲哚基或2-苯并呋喃基或下式(II’)、(III’)或(IV’)中之一的環(huán)
其中R61和R71可以相同或不同，選自氫、線性或支鏈的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、F、Cl、Br、OR12、NO2、二甲氨基、二乙氨基、乙?；捅郊柞；?，或R61和R71位于鄰近的碳原子上時(shí)，它與相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R81和R91可以相同或不同，各自為氫、甲基或甲氧基，或R81和R91位于鄰近的碳原子上時(shí)，它們與相連的吡啶環(huán)一起形成喹啉或5，6，7，8-四氫喹啉環(huán)系；R101和R111可以相同或不同，各自為氫、甲基或丙?；騌101和R111位于鄰近的碳原子上時(shí)，它們與相連的碳原子一起形成苯環(huán)；R121是H、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基或乙?；籸是0或1；和s是1、2或3。
s是1-3的整數(shù)，優(yōu)選為1或2。在優(yōu)選的一系列式(Ia)化合物中，r是1，s是2，R11和R21都是甲氧基，R51是2-喹喔啉基、3-喹啉基、2-吡嗪基或3-吡啶基，所有這些基團(tuán)都可未取代或被取代。
另一方面，本發(fā)明的鄰氨基苯甲酸具有下列結(jié)構(gòu)(A)
其中(a) R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H、OH、NO2、N(R10R11)、鹵素或C2-C6烷氧基，或R是H而R1和R2與其相連的碳原子一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，條件是R、R1和R2不都是H；R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定義同上式(I)；或(b) R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H或OMe，R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定義同上。
另一方面，本發(fā)明的鄰氨基苯甲酸具有下列結(jié)構(gòu)(B)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar和n定義同上式(I)。
另一方面，本發(fā)明的鄰氨基苯甲酸具有下列結(jié)構(gòu)(C)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar、X和m定義同上式(I)。
另一方面，本發(fā)明的鄰氧基苯甲酸具有下列結(jié)構(gòu)(D)
其中R、R1-R9、Ar、m和n定義同上式(I)，X在環(huán)a的3或4位上，其定義同上式(I)。
在優(yōu)選的一系列式(I)化合物中，R4是C1-C6烷基。優(yōu)選R、R1和R2各自為H、OH或甲氧基。
在環(huán)a上，R6可與2-6位的任一位相連。一般R6與環(huán)a的2位相連。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物的實(shí)例如下。
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其中R、R1-R4和n定義同上；而且如果需要可移去任何任選存在的保護(hù)基，和/或如果需要，可將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物和/或，如果需要，可將一處式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或，如果需要，可將鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(I)化合物。
在方法變種(a)中，羧酸R9-COOH可商業(yè)獲得或可按照以下參考實(shí)施例6A中的說明來制備。該酸可被活化成相應(yīng)的酰氯R9-COCl。它可由商業(yè)獲得或通過將游離羧酸R9-COOH用亞硫酰氯處理而制得?；蛘?，羧酸R9-COOH可用環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽及1-羥基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活化。
通式VI的氨基苯甲酰胺可通過以下流程1中說明的三條路線其一來獲得，其中Z、R7、R8和Ar定義同上。第一條路線包括使適當(dāng)取代的商業(yè)上可獲得的鄰氨基苯甲酸IV與式IX的胺直接偶合(步驟iii)，其在以下的參考實(shí)施例4A中有更詳盡的說明。式IX的原料胺按以下參考實(shí)施例1A中的說明來制備。
第二條路線包括使適當(dāng)取代的商業(yè)上可獲得的硝基苯甲酸III偶合、隨后將硝基還原為氨基(步驟i和ii)。這些步驟在以下的參考實(shí)施例2A和3A中分別有更詳盡的說明。第三條路線包括四步，由商業(yè)上可獲得的氨基酯VII開始。該條路線在以下的參考實(shí)施例5中有更詳盡的說明。流程1
在方法變種(b)中，式XX的胺是熟知的化合物或可用有機(jī)化學(xué)中常規(guī)的技術(shù)由已知的原料來制備，例如按實(shí)施例3中的說明制備。式XII的中間體溴化物通過相應(yīng)的式XVII羥基化合物用溴化劑處理來制備。適當(dāng)?shù)匿寤瘎┌∟-溴代琥珀酰亞胺。式XVII羥基化合物按流程2中的說明制備。流程2的反應(yīng)在以下參考實(shí)施例7中有更詳盡的說明。流程2
原料式XIII氨基衍生物(其中P是羥基保護(hù)基)通過將相應(yīng)的被保護(hù)的硝基衍生物還原來制備，如在EtOH中、在PtO2存在下用H2處理而制備。被保護(hù)的硝基衍生物通過將未保護(hù)的硝基衍生物用提供基團(tuán)P的保護(hù)基處理而得。
步驟(i)一般通過使式XIII和XIV化合物在堿如三乙胺存在下反應(yīng)進(jìn)行。將得到的化合物在步驟(ii)中還原，如在以上制備化合物XIII中所說明的條件下還原，得到式XV的中間體化合物。
步驟(iii)包括在有機(jī)溶劑中、在堿存在下，將式XV化合物用化合物R9-COCl處理，得到式XVI化合物。將后一化合物在步驟(iv)中脫保護(hù)，將得到的式XVII脫保護(hù)衍生物用步驟(v)中的溴化劑處理，得到所需的式XII化合物。
式(Ia)化合物可通過下法制備，該方法包括(a’)將式VIII’的氨基苯甲酰胺
其中R31和R41定義同上，如果需要，可任選被保護(hù)，Z’是以下部分
其中r、s、R11和R21定義同上，用式R51-COOH的羧酸或其活化衍生物處理，其中R51定義同上；或(b’)將式XII’化合物
其中R51定義同上，用式IX’的胺處理
其中r、s、R11和R21定義同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都是氫；或(c’)將式XIII’的氮雜內(nèi)酯
其中R51定義同上，用式(IX’)的胺處理
其中r、s、R11和R21定義同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都是氫；而且如果需要可脫去任何任選存在的保護(hù)基，和/或如果需要，可將一種式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(Ia)化合物和/或，如果需要，可將一種式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或，如果需要，可將鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(Ia)化合物。
在方法變種(a’)中，羧酸R51-COOH可商業(yè)獲得或可按照以下參考實(shí)施例6B中的說明來制備。該酸可被活化成相應(yīng)的酰氯R51-COCl。它可由商業(yè)獲得或通過將游離羧酸R51-COOH用亞硫酰氯處理而制得?；蛘撸人酭51-COOH可用環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽及1-羥基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活化。
通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺可通過二條路線其一來制備。第一條路線包括將相應(yīng)的2-硝基苯甲酰胺還原，如在PtO2催化劑存在下用氫氣處理。該2-硝基苯甲酰胺又可通過將相應(yīng)的任選活化的2-硝基苯甲酸用同上定義的式IX’處理而制得。式IX’的胺的制備按以下參考實(shí)施例1B中的說明。合成VIII’中間體的步驟在下列流程3中說明。流程中的步驟(i)、(ii)和(iii)分別在以下的參考實(shí)施例2B、3B和4B中說明，步驟(iii)在參考實(shí)施例4B中說明。胺IX’的制備在參考實(shí)施例1B中說明。流程3
在方法變種(b’)中，式XII’中間體通過將相應(yīng)的甲基酯的水解制備，后者通過在三乙胺存在下、在二氯甲烷中將商業(yè)上可獲得的鄰氨基苯甲酸甲酯用酰氯處理而制備。這些步驟在以下參考實(shí)施例6中說明。
在方法變種(c’)中，式XIII’的氮雜內(nèi)酯通過將商業(yè)上可獲得的鄰氨基苯甲酸用通式R51-COCl酰氯在吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液中于0℃下處理3-8小時(shí)而制備。
通過常用的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽，鹽也可轉(zhuǎn)化成游離的化合物。鹽可以是單-或雙-鹽。當(dāng)式(1)化合物的結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)堿性氮原子時(shí)可以形成雙鹽。適當(dāng)?shù)柠}包括與藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸和正磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。雙鹽特別包括雙-鹽酸鹽和雙-甲磺酸鹽。
通過常用的方法，可將式(I)化合物任選轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物。例如，可將含有酯化羥基如-OCOMe的式(I)化合物通過水解如堿解轉(zhuǎn)化成含有游離羥基的式(I)化合物。含有游離羥基的式(I)化合物可通過酯化，如與適當(dāng)羧酸、酰鹵或酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成含有酯化羥基的式(I)化合物。
含有鹵素的化合物通過Suzuki偶合(Miyaura M，Yanagi T和Suzuki，A，Synth.Commun.1981，第11卷，第513頁)可轉(zhuǎn)化成含有芳基的化合物。含有硝基的式(I)化合物通過還原，如在PtO2催化劑存在下用氫氣處理，可轉(zhuǎn)化成含有氨基的式(I)化合物。類似地，含有硝基的式(I)化合物通過還原，如在適當(dāng)控制的條件下、在PtO2催化劑存在下用氫氣處理，可轉(zhuǎn)化成含有羥氨基-NHOH的式(I)化合物。
顯示多種抗藥性的癌細(xì)胞被稱為MDR細(xì)胞，其與相應(yīng)的藥物敏感細(xì)胞相比對(duì)細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積顯示出降低作用。如前所述，用衍生的MDR細(xì)胞系體外研究已表明MDR一般與具有藥物結(jié)合性質(zhì)的質(zhì)膜糖蛋白(P-gp)表達(dá)的增加有關(guān)。P-gp被認(rèn)為對(duì)許多疏水性藥物起著外向通量泵的作用，用克隆的P-gp進(jìn)行的轉(zhuǎn)染研究已表明其超表達(dá)可給予細(xì)胞MDR表現(xiàn)型例如，見Ann.Rev.Biochem 58 137-171(1989)。
P-gp在正常組織中的主要作用是從細(xì)胞中輸出細(xì)胞內(nèi)毒素。有證據(jù)表明P-gp的超表達(dá)在多種抗藥性上可起著臨床作用。在許多種人類癌癥-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌中已檢測(cè)到P-gp mRNA或蛋白質(zhì)水平增加。的確，在許多情況下已發(fā)現(xiàn)P-gp水平在化療復(fù)發(fā)后獲得的腫瘤活體組織中增加。
已表明對(duì)P-gp介導(dǎo)的MDR中P-gp作用的抑制可導(dǎo)致細(xì)胞中抗癌藥物的凈蓄積。例如，已表明異搏定，一種熟知的鈣通道阻滯劑，可在體內(nèi)及體外使MDR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春花生物堿敏感CancerRes.，41，1967-1972(1981)。所推測(cè)的作用機(jī)制為與抗癌藥物競(jìng)爭(zhēng)地與P-gp結(jié)合。已經(jīng)說明了一大范圍的結(jié)構(gòu)不相關(guān)的抗性調(diào)節(jié)劑通過該機(jī)制起作用如三苯氧胺(他莫昔芬ICI)和有關(guān)的化合物，及環(huán)胞菌素A和衍生物。
在生物學(xué)試驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)式I的鄰氨基苯甲酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽(以后稱之為“本發(fā)明化合物”)具有P-gp抑制劑的活性?？捎盟鼈冋{(diào)節(jié)MDR，特別是P-gp介導(dǎo)的MDR。該結(jié)果在以下的實(shí)施例1中列出。作為P-gp抑制劑，本發(fā)明化合物可用作多種抗藥性調(diào)節(jié)劑，也被稱為抗性調(diào)節(jié)劑或RMAs。本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)，如減少或消除多種抗藥性，特別是P-gp介導(dǎo)的多種抗藥性。
因此，本發(fā)明化合物可用在增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的藥物的細(xì)胞毒性的方法中。這種方法包括，如當(dāng)腫瘤細(xì)胞暴露于細(xì)胞毒藥物成問題時(shí)給予該腫瘤細(xì)胞一個(gè)本發(fā)明的化合物。因此可增加化療或抗腫瘤劑的治療作用。在化療期間腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒藥物的多種抗藥性可被降低或消除。
本發(fā)明化合物也可用在其中致病病原體顯示出多種抗藥性，尤其是P-gp介導(dǎo)的多種抗藥性如瘧疾(瘧原蟲屬惡性瘧疾)、結(jié)核病、利什曼原蟲病和痢疾阿米巴的多種抗藥性形式的疾病的治療的方法中。這種方法包括，如，給予一個(gè)本發(fā)明的化合物及病原體對(duì)其顯示出多種抗藥性的藥物(分別給藥、同時(shí)給藥或順序給藥)。因此可以增強(qiáng)藥物對(duì)多種抗藥性病原體的治療作用。
可用包括給予一種本發(fā)明化合物的方法來治療患有腫瘤的人或動(dòng)物患者對(duì)化療藥物的抗性。將本發(fā)明化合物以有效劑量給藥以增強(qiáng)該化療藥物的細(xì)胞毒性。本發(fā)明文中提出的化療或抗腫瘤藥物的實(shí)例包括長(zhǎng)春花生物堿如長(zhǎng)春花新堿和長(zhǎng)春花堿；anthracycline抗生素如道諾紅霉素和阿霉素；米托蒽醌；放線菌素D；紫杉?jí)A(taxanes)如紫杉醇；表鬼臼毒如表鬼臼毒吡喃葡萄糖苷和普卡霉素(plicamycin)。
本發(fā)明化合物也可用在增強(qiáng)治療藥物的吸收、分布、代謝和/或消除特性的方法中，該方法包括給患者分別、同時(shí)或按順序服用一種本發(fā)明化合物和該治療藥物。該方法特別用于增強(qiáng)治療藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或增強(qiáng)治療藥物的口服吸收。
例如，本發(fā)明化合物可用在使藥物易于通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)的方法中，及用于治療AIDS或AIDS相關(guān)的綜合征。需此治療的人或動(dòng)物患者可通過包括給予一種本發(fā)明化合物的方法來治療。
本發(fā)明化合物可通過各種劑量形式給藥，例如口服如以片劑、膠囊劑、糖包衣或膜包衣的片劑、液體溶液或懸浮液的形式，或非腸道給藥如肌內(nèi)、靜脈或皮下給藥。因此本發(fā)明化合物可通過注射或輸注給藥。
給藥劑量依據(jù)各種因素，包括患者的年齡、體重和病情以及給藥途徑。但是，一般地成人單獨(dú)服用本發(fā)明化合物時(shí)，每種途徑給藥所采用的劑量為每公斤體重0.001-50mg，最常用為0.01-5mg。例如，可以每日1-5次通過大量輸注、幾小時(shí)間灌注和/或重復(fù)給藥的方式給予該劑量。
可將式(I)的鄰氨基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽制成包括藥學(xué)上或獸藥上可接受的載體或稀釋劑的藥用或獸用組合物。該組合物一般按常用的方法制備，并且可以藥學(xué)上或獸藥上適當(dāng)?shù)姆绞浇o藥。因此我們提供了包含一種本發(fā)明化合物用作多種抗藥性調(diào)節(jié)劑的藥物。
本發(fā)明化合物可以如下的任何常用方式給藥A)口服，如，片劑、包衣片、糖錠劑、錠劑、糖錠、水性或油性混懸液、液體溶液、分散性粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑?？诜褂玫慕M合物可根據(jù)本領(lǐng)域中制備藥用組合物所熟知的任何方法來制備，此類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥用美觀且可口的制劑。
片劑包含的活性組分與適于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是如，惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、葡聚糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑或崩解劑，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸鹽或甘醇酸淀粉鈉；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石粉；泡騰混合物；著色劑、甜味劑、濕潤(rùn)劑如卵磷脂、多乙氧基醚或硫酸月桂酯。片劑可不包衣或可通過已知的技術(shù)包衣以延緩在胃腸道的崩解和吸收，由此在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供延緩作用。例如可以應(yīng)用一種時(shí)間延緩物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二單硬脂酸甘油酯。這些制劑可用已知的方法制備，例如通過混合、制粒、壓片、糖包衣或膜包衣過程。
口服制劑也可是硬膠囊，其中將所述活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合，或是軟膠囊，其中所述活性成分單獨(dú)存在或可與水或油性介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合存在。
水性混懸液含有與適于制備液體混懸液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這些賦形劑為混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可以是自然界存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七烷基乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯山梨醇單油酸酯、或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
該水性混懸液也可含有一種或多種防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，例如蔗糖或糖精。
油性混懸液可通過將活性成分混懸于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或混懸于礦物油如液體石蠟中而制成。油性混懸液可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。
為提供可口的制劑，可加入如以上所提的甜味劑或矯味劑。這些組合物可通過加入抗氧劑如抗壞血酸加以保存。適于通過加入水而制成水性混懸液的分散性粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、混懸劑及一種或多種防腐劑相混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和混懸劑已在上面提及說明。也存在其它的賦形劑，如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥用組合物也可是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或這些油的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊淮嬖诘哪z，如阿拉伯膠或西黃蓍膠、天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如脫水山梨醇單油酸酯，及該部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液也可含有甜味劑和矯味劑。糖漿劑和酏劑可用甜味劑，如甘油、山梨醇或蔗糖來配制。特別是糖尿病患者的糖漿劑可含有只用于載體的物質(zhì)，如山梨醇，它不代謝成葡萄糖或僅代謝極少量為葡萄糖。
這些劑型也可含有潤(rùn)藥、防腐劑、矯味劑和著色劑；B)非腸道給藥(或是皮下、或是靜脈內(nèi)、或是肌內(nèi)、或是胸骨內(nèi)、或是通過輸注技術(shù))是以無菌注射水性或油性混懸液的形式進(jìn)行。該混懸液可根據(jù)熟知的技術(shù)用那些有適當(dāng)分散作用的前面提到的濕潤(rùn)劑和混懸劑制成。該無菌注射制劑可以是溶于非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶液中的無菌注射溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
所用的可接受的介質(zhì)和溶劑中有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常用無菌的固定油類作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此可使用任何溫和的固定油，包括合成的單或雙甘油酯。另外脂肪酸如油酸可用于注射劑的制備中。
C)吸入給藥是以氣霧劑或噴霧溶液的形式進(jìn)行。
D)直腸給藥是以栓劑的形式進(jìn)行，該栓劑通過將藥物與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑混合而成，該賦形劑常溫下是固體但在直腸溫度是液體，因此可在直腸處融化而釋放藥物。這些物質(zhì)是可可油及聚乙二醇；E)局部給藥可以搽劑、軟膏、凝膠、洗眼劑、溶液或混懸液的形式進(jìn)行。
每日劑量可在較大范圍內(nèi)變化，將在每個(gè)個(gè)別情況下調(diào)整以符合單獨(dú)需要?？傊瑢?duì)于成人給藥，每日適當(dāng)?shù)膭┝糠秶s5mg-約500mg，但若情況緊急可超過該上限。每日劑量可以單劑量或分劑量給予。
用以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1式(I)化合物和其鹽用作MDR調(diào)節(jié)劑的實(shí)驗(yàn)材料和方法于37℃、5％CO2中，將EMT6小鼠乳腺細(xì)胞系和該MDR抗性的亞系A(chǔ)R 1.0在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。胰蛋白酶消化后(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)，將細(xì)胞對(duì)親體細(xì)胞系在200分之1和2000分之1之間傳代，對(duì)MDR抗性亞系在20分之1和200分之1之間傳代。1.藥物蓄積測(cè)定測(cè)定前48小時(shí)，將AR 1.0細(xì)胞接種到96孔不透明培養(yǎng)板上(Canberra Packard)。該測(cè)定培養(yǎng)基含有氚標(biāo)記道諾紅霉素(DNR)(0.3μCi/Ml)、細(xì)胞毒藥物和未標(biāo)記DNR(2μM)的混合液。將式(I)化合物用測(cè)定培養(yǎng)基連續(xù)稀釋成0.508nM-10μM的濃度范圍。將這些細(xì)胞在37℃下孵育1小時(shí)，然后洗滌，測(cè)定有放射性的細(xì)胞。用蓄積的IC50來表示結(jié)果，其中100％蓄積是指在已知100μM濃度的RMA異搏定存在下的觀察結(jié)果。
結(jié)果在下表A中列出。
表A
2.阿霉素毒性的增強(qiáng)(a) 檢測(cè)所選的式I化合物在AR 1.0細(xì)胞中增強(qiáng)阿霉素毒性的能力。在最初增殖測(cè)定中，將化合物對(duì)單獨(dú)對(duì)AR 1.0細(xì)胞無毒的固定濃度的阿霉素(0.34μm)氚化。與阿霉素一起孵育四日后，用比色的硫氰胺B(sulphorhodamine)實(shí)驗(yàn)(Skehan等；J Natl.CancerInst.82第1107-1112頁(1990))測(cè)定增殖。結(jié)果見表B。
(b) 將細(xì)胞與氚化的阿霉素(0.263nM-17.24μM)在一定濃度的各化合物存在下培養(yǎng)四日。按上述引文中Skehen等的說明對(duì)增殖進(jìn)行定量。得到阿霉素本身及與各化合物的IC50(將未處理的對(duì)照物的增殖減少50％所需要的濃度)，并用于計(jì)算增強(qiáng)指數(shù)(PI
表C1
表C2
參考實(shí)施例1A通式IX胺的制備通式IX胺按下表1所示制備表1
方法IX.b
按方法2b(iv)所述進(jìn)行3，4-二甲氧基苯甲醛的還原胺化反應(yīng)，得到中間體仲胺?；蛘撸摪房赏ㄟ^使藜蘆基胺與氯甲酸甲酯反應(yīng)，再用氫化鋁鋰還原氨基甲酸酯來制備。將該胺(3.76g)、4-硝基苯乙基溴(4.78g)和碳酸鈉(3.3g)的乙腈(25ml)混合液加熱至回流3小時(shí)。冷卻后，水溶液處理得到橙色油狀物(1.75g)。在乙醇中、氫氣下，將硝基經(jīng)二氧化鉑(IV)催化劑催化還原得到胺IX.b(1.3g)。方法IX.c
于室溫下，將4-硝基苯硫酚(1.00g，6.44mmol)、1，2-二溴乙烷(1.39ml，2.5當(dāng)量)和碳酸鉀(2.22g，2.5當(dāng)量)的乙腈(15ml)混合液攪拌30分鐘。水溶液處理和分步結(jié)晶得溴化物中間體(0.8g，47％)。
將該溴化物(336mg，1.28mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(294mg，1.28mmol)和碳酸鉀(372mg，2.1當(dāng)量)的混合物在乙腈(10ml)中加熱至回流3小時(shí)。水溶液處理和快速層析(乙酸乙酯/己烷)得到所需的叔胺(236mg，49％)。
將濃鹽酸(0.3ml)加入到該叔胺(236mg，0.63mmol)的甲醇(2ml)混懸液中，加入鐵(151mg)，將反應(yīng)混合液加熱至80℃2小時(shí)。水溶液處理得到為膠狀物的胺IX.c(195mg，90％)。方法IX.d按與IX.c類似的方法，用對(duì)硝基苯酚作原料制備。
在乙醇中、氫氣下，用二氧化鉑(IV)催化劑進(jìn)行硝基的還原反應(yīng)。方法IX.e
將碳酸鈉(611mg，5.76mmol)加入到攪拌的1-甲基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽(1.0g，3.84mmol)的丙酮-水(25ml，4∶1)溶液中。將混合液冷卻至0℃，然后加入氯甲酸芐酯(0.63ml，4.19mmol)。使混合液升至室溫，攪拌2天。將反應(yīng)混合液過濾、分離，真空濃縮濾液。將得到的水溶液倒入EtOAc(80ml)中，將有機(jī)相用水(3×40ml)、鹽水(40ml)洗滌，干燥(MgSO4)，再真空濃縮，得棕色油狀物。經(jīng)快速層析(SiO2；己烷∶EtOAc，1∶1)純化得白色泡沫狀氨基甲酸芐酯(817mg)。
將氫化鈉(60％分散液；2.10g，0.05mol)和碘甲烷(27.25ml，0.44mol)加入到該氨基甲酸芐酯(2.74g，8.75mmol)的THF(l00ml)溶液中。然后加入DMSO(50ml)，將反應(yīng)混合液于回流下加熱過夜。將反應(yīng)混合液倒入EtOAc(200ml)和水(100ml)中。提取有機(jī)相，用水(3×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)得棕色油狀物。經(jīng)快速層析(SiO2；己烷∶EtOAc，2∶1)純化，得黃色結(jié)晶固體的二甲氧基中間體(2.7g)。
通過將該中間體(2.7g，8.63mmol)溶解于MeOH/CH2Cl2(1∶1，270ml)中，用Pd/活性炭(700mg)在大氣壓下還原4天，再在40p.s.i壓力下繼續(xù)還原12小時(shí)來裂解氨基甲酸芐酯基團(tuán)。過濾，真空濃縮得到橙色油狀物的粗品仲胺(1.89g)。
然后使該胺與4-硝基苯乙基溴反應(yīng)，并按方法IX.b還原得到橙色固體的胺IX.e。方法IX.f
在乙腈(20ml)中，將4-硝基苯乙基胺鹽酸鹽(770mg，3.8mmol)、α，α’-二溴-鄰二甲苯(1.00g，3.8mmol)和碳酸鉀(1.83g，13.3mmol)加熱回流2小時(shí)。水溶液處理，快速層析(5％甲醇的二氯甲烷液)得到所需的叔胺(297mg，29％)。
在甲醇/二氯甲烷混合液中，用二氧化鉑(IV)催化劑常壓氫化將硝基還原，再用快速層析(乙酸乙酯/己烷)純化得到胺IX.f(187mg，71％)。方法IX.g
在0℃下，將3-硝基苯乙醇(2.11g)、甲磺酰氯(2.44ml，2.5當(dāng)量)和三乙胺(1.76ml，2當(dāng)量)的二氯甲烷混合液攪拌4.5小時(shí)。水溶液處理得所需的為黃色固體的甲磺酸酯(2.27g，73％)。
在該甲磺酸酯(2.27g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2.13g，1當(dāng)量)和碳酸鉀(3.2g，2.5當(dāng)量)，將反應(yīng)混合液加熱至100℃4小時(shí)。水溶液處理得黃色油狀物的叔胺(1.49g，47％)。
在乙醇和二氯甲烷中，用二氧化鉑(IV)催化劑、于氫氣下進(jìn)行硝基的還原反應(yīng)，得到IX.g(1.11g)。方法IX.h
在N，N-二甲基甲酰胺中、室溫下，將4-硝基苯酚(10g，72mmol)、表氯醇(11.2ml，144mmol)和碳酸鉀(10g，72mmol)的混合物攪拌18小時(shí)。水溶液處理得到灰白色結(jié)晶固體的環(huán)氧衍生物(10.8g，77％)。
于室溫下，將該環(huán)氧衍生物(1.09g，5.6mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2.1g，9.3mmol)和碳酸鉀(1.3g，9.3mmol)在四氫呋喃(20ml)和水(5ml)中的混合物攪拌72小時(shí)。水溶液處理，快速層析(乙酸乙酯)純化，得到所需的為白色固體的醇(390mg，50％)。按方法IX.b的說明進(jìn)行硝基的氫化，得到胺IX.h。方法IX.i
于回流下，將3-甲基-4-硝基苯甲酸(5.0g，0.03mol)和亞硫酰氯(10ml)的甲苯(100ml)溶液加熱3小時(shí)，然后放冷過夜。將反應(yīng)混合液濃縮，然后與甲苯和己烷共沸得到酰氯(定量)，為灰白色、低熔點(diǎn)的固體。在重氮甲烷(按Vogel’s Practical Organic Chemistry，第四版，第293頁所述，用過量的N-甲基-N-亞硝基甲苯-對(duì)磺酰胺制備)中加入NEt3(4ml)。將反應(yīng)混合液冷卻(冰浴)，然后慢慢加入該酰氯的Et2O液。2小時(shí)后加入乙酸直至再無N2氣放出。過濾混合液，真空濃縮，將殘留物溶解于Et2O中，洗滌(飽和NH4Cl、K2CO3水溶液、鹽水)，干燥(Na2SO4)，濃縮至出現(xiàn)結(jié)晶。放置冰箱中結(jié)晶，然后過濾得到重氮酮(2.03g)，為淡棕色固體。
于回流下，將該重氮酮(2.0g，10.0mmol)的EtOH(13mmol)溶液加熱得到棕色溶液，慢慢加入苯甲酸銀(125mg，0.54mmol)的NEt3(2ml)溶液?；旌弦鹤兒冢琋2氣放出。再加數(shù)份苯甲酸銀至無氣體放出，繼續(xù)回流55分鐘。將反應(yīng)混合液通過硅藻土過濾，再真空濃縮得到棕色固體。經(jīng)快速層析(SiO2；5％己烷-乙酸乙酯)純化得到所需的乙基酯(1.46g)，為黃色固體。將該乙基酯(1.35g，6.05mmol)溶解于1，4-二噁烷(50ml)中，加入水(20ml)至混濁。加入LiOH.H2O(762mg，0.017mol)，室溫下將混合物攪拌過夜。用鹽酸調(diào)節(jié)混合液至酸性，提取到CH2Cl2(3×80ml)中，干燥(MgSO4)，真空濃縮得到所需的酸(633mg)，為橙色固體。
室溫下，將該酸(630mg，8.23mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(546mg，4.04mmol)的DMF(30ml)混合液在攪拌10分鐘。加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(780mg，4.04mmol)，再加入二環(huán)己基碳二亞胺(667mg，3.23mmol)，將混合液攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合液，將濾液真空濃縮，先用稀鹽酸、再用稀氫氧化鈉溶液處理，提取至CH2Cl2中。將有機(jī)相洗滌(先用水后用鹽水)，干燥(Na2SO4)。真空蒸除溶劑得黃色殘留物。經(jīng)快速層析(SiO2；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化，得到所需的酰胺(760mg)，為灰白色結(jié)晶固體。用方法IX.b中所述的類似條件，用Pd/活性炭(50mg)將硝基還原。經(jīng)快速層析(SiO2；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)純化得到中間體胺(695mg)，為白色泡沫狀物。通過于室溫下將該酰胺(730mg，2.15mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液加入到攪拌的氫化鋁鋰(244mg，6.43mmol)的THF(5ml)的混懸液中而將該酰胺還原。將反應(yīng)混合液再回流2小時(shí)，冷卻，然后小心加入水(0.5ml)的CH2Cl2(20ml)液。加入MgSO4，將反應(yīng)混合液攪拌10分鐘，過濾，真空蒸發(fā)濾液，得到所需的胺IX.i(661mg)，為灰白色結(jié)晶固體。方法IX.j以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸作原料，用與IX.i類似的方法制備胺IX.j。方法IX.k
于室溫下，將該胺(336mg，1.61mmol)、4-硝基芐基溴(289mg，1.34mmol)和碳酸鉀(277mg，2.01mmol)的乙腈(50ml)混合液攪拌2.5小時(shí)。水溶液處理得到所需的中間體，再按方法IX.b將硝基還原得到IX.k，為黃色油狀液(380mg)。方法IX.1
將2-(4-硝基苯基)丙酸(5.0g，26mmol)和亞硫酰氯(3.75g，52mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加熱至回流2小時(shí)，冷卻，真空除去溶劑得到酰氯。于0℃下將該酰氯(5.47g，26mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在該溶液中加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.7g，24mmol)和三乙胺(5.4ml，39mmol)，攪拌反應(yīng)混合液7小時(shí)。酸/堿處理，快速層析(1％甲醇的二氯甲烷液)得到所需的酰胺(4.98g，56％)。
將硝基用鈀炭常壓下氫化，在四氫呋喃中，用氫化鋁鋰將該酰胺還原成所需的胺IX.1。方法IX.m
用碘丁烷將異香草醛烷基化，然后按方法2b(iv)所述進(jìn)行還原胺化得到中間體仲胺。使該胺與4-硝基苯乙基溴在乙腈中反應(yīng)，然后用二氧化鉑(IV)催化劑在常壓下的氫氣中將硝基氫化得到所需的胺IX.m。方法IX.n
按方法IX.g，用3-硝基苯乙基溴制備甲磺酸酯。于90℃下，將該甲磺酸酯(1.0g，4.1mmol)和氰化鈉(400mg，8.2mmol)的混合物在二甲亞砜(25ml)中攪拌7天。水溶液處理得所需的腈(651mg，91％)。將該腈(651mg)在1.5M氫氧化鈉溶液(25ml)中加熱至回流5小時(shí)。水溶液處理得到中間體羧酸(548mg)。用亞硫酰氯的甲苯液將其轉(zhuǎn)化成酰氯，再與6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉反應(yīng)生成酰胺。然后用與方法IX.i類似的方法將酰胺和硝基還原得到胺IX.n。方法IX.o
將3，4-二甲氧基苯甲酰氯(3.9g，19.2mmol)與7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉(2.81g，15.8mmol)的二氯甲烷(200ml)混合液攪拌2小時(shí)，然后過濾。收集濾液，水溶液處理和快速層析(1-10％甲醇的二氯甲烷液)后，得到所需的酰胺(3.25g，46％)，為黃色油狀物。然后用與方法IX.i類似的方法，將酰胺和硝基還原。得到為黃色油狀物的胺IX.o(1.37g)。
在甲醇中，將4-硝基苯乙胺鹽酸鹽和3，4-二甲氧基苯甲醛與三乙胺一起攪拌3小時(shí)。然后加入己烷，沉淀出所需的亞胺，過濾收集。將該亞胺用硼氫化鈉的甲醇液還原成仲胺，然后將該胺與2-碘丙烷和碳酸鉀的乙腈液加熱回流16小時(shí)來烷基化。用鈀炭在氫氣中將硝基氫化，得到胺IX.p，為黃色膠狀物。參考實(shí)施例1B通式IX’胺的制備通式IX’胺按下表3所示制備。
表3
3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙胺(IX’d)的制備
于100℃，將6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5g，20mmol)、3-氯丙腈(1.96g，20mmol)和碳酸鉀(9g，60mmol)的DMF(100ml)混合液加熱4小時(shí)。真空濃縮，處理，濃縮得到中間體腈，為淺黃色固體(3.68g)。
于0℃、氮?dú)庀?，在該中間體腈(600mg，2.44mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入氫化鋁鋰(280mg，7.32mmol)的四氫呋喃(25ml)混懸液。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，再溫至室溫12小時(shí)。慢慢加入水(0.28ml)、NaOH(2N，0.28ml)和水(0.9ml)終止反應(yīng)。將混合液用硫酸鎂干燥，過濾。真空濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物IX’.d，為黃色油狀物(510mg)。參考實(shí)施例2A通式V的2-硝基苯甲酰胺的制備V.13
將4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(7.0g，0.031mol)和亞硫酰氯(4.5ml，2當(dāng)量)的混合物在甲苯(140ml)中加熱至回流2小時(shí)。冷卻后，真空除去溶液，得到為黃色固體的酰氯(定量收率)，于室溫下，將酰氯(851mg)、胺IX.m(1.09g)和三乙胺(1當(dāng)量)的二氯甲烷(18ml)混合液攪拌18小時(shí)。水溶液處理，快速層析(乙酸乙酯)得到所需的2-硝基苯甲酰胺V.13(737mg)，為白色固體。
按照類似的合成路線，應(yīng)用適當(dāng)取代的硝基苯甲酸或硝基苯甲酰氯及胺IX，制備下表4中所列的式V硝基化合物。
表4
在以上各流程變化方法中，可通過用適當(dāng)?shù)挠H核試劑如胺或硫醇、在適當(dāng)?shù)娜軇㎞，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，進(jìn)行鹵化物交換將2-硝基-5-鹵代苯甲酰胺如V.16或V.26轉(zhuǎn)化成另一種式V化合物。V.18
向V.16(200mg，0.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入硫代甲醇鈉(50mg，0.72mmol)，室溫下將反應(yīng)混合液攪拌72小時(shí)。然后將混合液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到V.18，為黃色固體(190mg，89％)。
通過將V.26的乙腈混合液與過量二甲胺(40％的水溶液)一起加熱至回流8小時(shí)，可以制備硝基苯甲酰胺V.17。
參考實(shí)施例2B通式VI’的2-硝基苯甲酰胺的制備N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(VI’.24)
于回流下，將2-硝基-α，α，α-三氟甲基-對(duì)甲苯甲酸(0.25g，1.06mmol)、亞硫酰氯(0.5ml)和甲苯(5.0ml)的混合液加熱4小時(shí)。真空濃縮溶液，與甲苯共沸得到粗品酰氯。將其加到胺IX’.b(0.28g，0.88mmol)和三乙胺(0.18ml，1.33mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液中，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。處理后，用乙醚研磨得到化合物VI’24(0.44g)，為灰白色粉末。
按照類似的合成路線，應(yīng)用適當(dāng)?shù)南趸郊姿酼’及胺IX’，制備下表5中所列的式VI’硝基化合物。
表5
參考實(shí)施例3A由相應(yīng)的硝基化合物制備通式VI的2-氨基苯甲酰胺VI.12
將V.12(140mg，0.30mmol)的乙醇(5ml)和CH2Cl2(5ml)溶液通入氮?dú)猓尤霛{狀的氧化鉑(IV)(30mg)。常壓氫氣下攪拌混合液2小時(shí)，通過CeliteTM過濾，真空濃縮得到VI.12(126mg，96％)，為白色泡沫狀物。
按類似的方法，制備表6中所列的氨基苯甲酰胺VI。表6
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另外可用下列方法合成含硫原子的化合物。
將濃鹽酸(140μL)加入到硝基苯甲酰胺V.3(147mg，0.30mmol)的甲醇(2ml)溶液中。加入鐵(72mg)，將反應(yīng)混合液加熱至80℃2小時(shí)，然后冷卻。將反應(yīng)混合液堿化(用飽和碳酸鈉溶液)，乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得灰白色固體，經(jīng)快速層析(乙酸乙酯)純化得到所需的2-氨基苯甲酰胺，VI.3(47mg，34％)。
按類似方法，制備以下的2-氨基苯甲酰胺。
參考實(shí)施例3B由相應(yīng)的硝基化合物制備通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(VIII’.23)
在VI’.23(12g，0.026mol)的乙醇(200ml)和CH2Cl2(160ml)的溶液中通入氮?dú)?，加入漿狀氧化鉑(IV)(240mg)。將混合液在常壓的氫氣下攪拌4小時(shí)，通過CeliteTM過濾，真空濃縮。用甲醇重結(jié)晶得到VIII’.23的白色結(jié)晶(9.6g)。
按類似的方法，制備表7中所列的氨基苯甲酰胺VIII’。表7
參考實(shí)施例4A由相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸制備通式VI的2-氨基苯甲酰胺VI.19
于室溫下，將3-氨基吡嗪-2-甲酸(500mg，3.60mmol)、胺IX.a(1.12g，3.60mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(1.68g，3.96mmol)、1-羥基苯并三唑(486mg，3.60mmol)和三乙胺(501μL，3.60mmol)的無水CH2Cl2(30ml)溶液攪拌5天。水溶液處理并用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物VI.19(733mg)’為淡黃色固體。
按上述類似的方法，制備表8中所列的氨基苯甲酰胺。表8
參考實(shí)施例4B由相應(yīng)的鄰氨基苯甲酸制備通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺(VIII’.12)
于室溫下，2-氨基-5-甲基苯甲酸(190mg，0.96mmol)、胺IX’.b(300mg，0.96mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(449mg，1.06mmol)和1-羥基苯并三唑(143mg，1.06mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液攪拌48小時(shí)。水溶液處理和硅膠(用甲醇∶乙酸乙酯(2∶98)洗脫)快速層析后，得到標(biāo)題化合物VIII’.12(58mg)，為淡黃色固體。2-氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺(VIII’.07)
在攪拌的N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(238mg，0.56mmol)和1-羥基苯并三唑(76mg，0.56mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液中加入2-氨基-4-氟苯甲酸(80mg，0.52mmol)再加入三乙胺(0.08ml，0.57mmol)和胺IX’.a(200mg，0.51mmol)。于室溫下，將混合液攪拌48小時(shí)。處理后，經(jīng)硅膠(用甲醇∶二氯乙烷(5∶95)洗脫)快速柱層析，得到氨基苯甲酰胺VIII’.07(57mg)，為黃色固體。
按以上兩個(gè)所述的類似方法，制備表9中所列的氨基苯甲酰胺。
表9
參考實(shí)施例5由相應(yīng)的2-氨基酯VII制備通式VI的2-氨基酰胺VI.20
在3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(7.56g，48.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(11.55g，52mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，再加入4-二甲氨基吡啶(600mg，4.8mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到膠狀物，經(jīng)快速層析(10％乙酸乙酯的己烷液)純化，得到所需的氨基甲酸叔丁酯(4.40g，36％)。
在該氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.95mmol)的四氫呋喃(4ml)和甲醇(8ml)溶液中加入氫氧化鈉(316mg，7.9mmol)的水(4ml)溶液。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將反應(yīng)混合液酸化至pH4，乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到所需的酸，為白色固體(800mg，83％)。
于室溫，將該羧酸中間體(150mg，0.62mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(288mg，0.68mmol)、1-羥基苯并三唑(92mg，0.68mmol)和IX.a(175mg，0.56mmol)的無水CH2Cl2(8ml)溶液攪拌3天。然后將反應(yīng)混合液用二氯甲烷稀釋，水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到黃色膠狀物，經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到所需的酰胺，為白色泡沫狀物(112mg，33％)。
將干燥氯化氫氣體通入該酰胺(202mg，0.38mmol)的1，4-二噁烷混懸液中10秒，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合液堿化(碳酸鈉)，乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到氨基酰胺，VI.20(151mg，91％)，為白色固體。按類似方法制備以下氨基酰胺。表10
參考實(shí)施例6A非商業(yè)上可得的通式R9-CO2H酸的制備
在2-氯-3-喹啉甲醛(500mg，2.61mmol)的叔丁醇(7ml)和水(12ml)的熱溶液中，用15分鐘滴加高錳酸鉀(580mg，3.67mmol)的水(15ml)溶液。于回流下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合液放冷，濾除MnO2沉淀，用水和正丁醇洗滌。用2N鹽酸溶液調(diào)節(jié)濾液的pH至5，然后用氯仿提取，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到為黃色固體的該酸(210mg，39％)。
另外，在適當(dāng)?shù)娜軇┤?，4-二噁烷或甲醇中，可通過使用氫氧化鈉或鋰將相應(yīng)的酯如2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯或4-羥基-喹啉-3-甲酸乙酯進(jìn)行水解得到所需的酸。參考實(shí)施例6B通式R51-CO2H酸的制備(i)4-環(huán)己氧基苯甲酸
將碳酸鉀(2.26g，16.4mmol)加入到4-羥基苯甲酸甲酯(1.0g，6.6mmol)和環(huán)己基溴(1.62ml，13.1mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。于100℃將混合物加熱24小時(shí)，冷卻，過濾，真空濃縮。處理后經(jīng)硅膠快速層析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)得到4-環(huán)己基苯甲酸甲酯(169mg)。將其(162mg，0.69mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合液中，加入氫氧化鋰-水合物(32mg，0.76mmol)。室溫下將混合液攪拌18小時(shí)。再加入定量氫氧化鋰(32mg)，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將混合液加入到乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，濃縮得到為黃色固體的標(biāo)題化合物(27mg)。(ii)6-甲氧基-3-吡啶甲酸
在6-甲氧基-3-吡啶甲醛(50mg，0.36mmol；按照Comins和Killpack在J.Org.Chem.，1990，55，69-73中所述方法制備)的叔丁醇(0.5ml)溶液中加入高錳酸鉀(81mg)的水(1.0ml)溶液。在室溫下將混合液攪拌2小時(shí)，然后加入飽和的亞硫酸鈉溶液直至紫色消失。將反應(yīng)混合液用氯仿提取數(shù)次，最后用稀鹽酸(2N)酸化。真空濃縮氯仿提取液得到標(biāo)題化合物(42mg)，為白色固體。(iii)5-丙?；拎杭姿?
于0℃，將叔丁基氫過氧化物(70％，1.0ml，7.25mmol)和FeSO4.7H2O(3.02g，10.9mmol)的水(8ml)溶液同時(shí)加入到2-吡嗪甲酸甲酯(250mg，1.81mmol)和丙醛(0.78ml，0.9mmol)的硫酸(0.75ml)溶液中。將反應(yīng)液溫至室溫，攪拌2小時(shí)。加入固體Na2S2O5(直至淀粉/碘化物試驗(yàn)陰性)，用二氯甲烷提取混合液。真空濃縮，經(jīng)硅膠(用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脫)快速柱層析得到5-丙?；?2-吡嗪甲酸，為淺黃色固體(106mg)。將該甲酯用LiOH(25mg，0.6mmol)的四氫呋喃(15ml)和水(0.5ml)液處理。室溫2小時(shí)后，用HCl(2N)酸化混合液。處理后真空濃縮有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(92mg)。(iv)5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸
將3-喹啉甲酸(1.73g，10.0mmol)的三氟乙酸(20ml)混合液與二氧化鉑(200mg)在帕爾容器中10-15psi下振搖。90分鐘后過濾反應(yīng)混合液，真空除去溶劑得到油狀物。將該油狀物滴加到乙醚中生成白色固體，過濾收集，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(770mg)，為白色固體。實(shí)施例2通過方法變種(a)制備式I化合物方法A9616
于回流下，將3-喹啉甲酸(500mg，2.89mmol)、亞硫酰氯(0.42ml，5.8mmol)和甲苯(15ml)的混合液加熱2小時(shí)。冷卻混合液，真空除去溶劑得到酰氯，為白色固體。
在冰/水浴冷卻下，在胺VI.22(67mg，0.15mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中加入酰氯(41mg，1.4當(dāng)量)。將得到的溶液溫?zé)嶂潦覝?，再攪?8小時(shí)。將反應(yīng)混合液用二氯甲烷(30ml)稀釋，用飽和碳酸鈉溶液(2×20ml)洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體，快速層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到9616(39mg，44％)，為白色固體。
可能時(shí)，直接購買酰氯R9-COCl。按類似方法制備下表11中所列的其它化合物。方法B9653
室溫下將胺VI.7(165mg)、5-甲基吡嗪甲酸(63mg，1.2當(dāng)量)、環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)-碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(162mg，1.0當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑一水合物(51mg，1.0當(dāng)量)的無水二氯甲烷(15ml)溶液攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合液用二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到固體，將其經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到9653(31mg)，為白色固體。
按類似方法，制備下表11中所列的其它化合物。方法C9617
在6-甲基煙酸(21mg，0.15mmol)和胺VI.22(50mg，0.11mmol)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(41mg，0.15mmol)。室溫將混合液攪拌7天。加入飽和碳酸鈉溶液(15ml)，將混合液用二氯甲烷(30ml)提取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(乙酸乙酯)得到9617(11mg，18％)，為白色固體。
按類似方法，制備下表11中所列的其它化合物。表11
*在這些實(shí)施例中，于室溫至回流溫度下使用乙腈代替二氯甲烷。參考實(shí)施例7中間體式XII溴化物的合成式XIIa溴化物按如下制備
在冰冷卻的7a，4-硝基苯乙醇(5.0g，29.9mmol)和咪唑(2.25g，32.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入氯化二甲基己基(thexyl)硅烷(6.5ml，33.2mmol)。于室溫將反應(yīng)混合液攪拌16小時(shí)，然后用乙醚(200ml)稀釋。將醚溶液用水(200ml)、2N HCl(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到為黃色液體的化合物7b(10g)。7c在7b(10g，32.6mmol)的EtOH(250ml)溶液中加入PtO2(400mg)，然后通入H2氣。將反應(yīng)混合液劇烈攪拌3天，通過硅藻土過濾，減壓除去溶劑得到為黃色液體的化合物7c(9.88g)。7d
在冷的(0℃)7d(8.78g，31.75mmol)和2-硝基苯甲酰氯(7.1g，38.11mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入NEt3(6.6ml，47.64mmol)，將反應(yīng)混合液溫至室溫。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用水(40ml)洗滌，將水洗液用CH2Cl2(2×40ml)反萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑得到棕色焦油狀的固體。將該固體在己烷中攪拌2小時(shí)得到白色固體，過濾，再將其溶解在CH2Cl2中，通過快速硅膠塞過濾。減壓除去溶劑得到化合物7d(6g)，為白色固體。7e按7c的還原所述方法，用EtOH(100ml)和PtO2(200mg)將7d(5.0g，11.7mmol)還原。得到化合物7e(4.42g)，為桃紅色固體。7f在7e(4.75g，11.9mmol)和3-喹啉甲酰氯(2.7g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入NEt3(2.5ml，17.9mmol)。室溫下將反應(yīng)混合液室攪拌16小時(shí)，然后倒入碳酸鈉溶液(70ml)中。分離各層，將有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑得到化合物7f(4.9g)，為灰白色固體。7g在室溫下，向7f(4.78g，8.64mmol)的THF(100ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1M的THF液；19.2ml，17.28mmol)，將此溶液攪拌4天。減壓除去溶劑，將殘留物溶于EtOAc(100ml)中，加入足量的水以產(chǎn)生沉淀。過濾沉淀，先用水再用Et2O洗滌。將殘留物與甲苯共沸，真空干燥得到化合物7g(3g)，為膏狀固體。XIIa在7g(3.0g，7.29mmol)和三苯膦(3.8g，14.58mmol)的DMF(25ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.6g，14.58mmol)。于50℃，將反應(yīng)混合液加熱16小時(shí)，然后冷卻再加入MeOH(5ml)。5分鐘后加入Et2O直至出現(xiàn)沉淀。過濾沉淀，用Et2O洗滌。將殘留物真空干燥得到化合物XIIa(2.13g)，為灰白色固體。實(shí)施例3通過方法變種(b)制備式(I)化合物流程3
室溫下將3a(i)(68mg，0.35mmol)(即式XX化合物，按以下所述方法制備)、XIIa(166mg，0.35mmol)、碳酸鉀(72mg，0.52mmol)和碘化四丁基銨(0.1當(dāng)量)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合溶攪拌4天。將反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到棕色膏狀物?？焖賹游?硅膠，乙酸乙酯)及重結(jié)晶(甲醇/二氯甲烷)得到9630(43mg，21％)，為白色固體。
用類似方法制備下列式(I)化合物
方法3a(i)
將三乙胺(7.2ml，0.052mol)和3，4-二甲氧基苯乙胺(1.92ml，0.011mol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到氯甲酸甲酯(8ml，0.103mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，冷卻至-78℃。將反應(yīng)混合液溫至室溫，攪拌18小時(shí)。然后倒入飽和的碳酸鈉溶液中，用二氯甲烷提取，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到黃色油狀物，快速層析(1％甲醇的乙酸乙酯液)純化得到氨基甲酸甲酯(2.06g，78％)。
將氨基甲酸甲酯(2.0g，8.37mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液滴加到氫化鋁鋰(1.59g，41.9mmol)的四氫呋喃(60ml)的混懸液中，冷卻至0℃。將反應(yīng)混合液溫至室溫，攪拌18小時(shí)。將水(2.2ml)加入反應(yīng)混合液中，再加入2N氫氧化鈉溶液，再加入水(2.2ml)和硫酸鎂。攪拌15分鐘后，過濾混合液，將濾液真空濃縮得到3a(i)(1.61g，99％)，為黃色油狀物。
將3，4-二甲基苯甲酸(3.5g，23.33mmol)和亞硫酰氯(3.5ml，46.7mmol)的混合液在甲苯中加熱至回流2小時(shí)，冷卻，真空除去溶劑得到為油狀物的粗品酰氯。將其溶于二氯甲烷(50ml)中，冰冷卻下加入40％甲胺的水溶液(18ml，10當(dāng)量)。攪拌48小時(shí)后，水溶液處理得到黃色固體，將其經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯/己烷)純化得到所需的酰胺(1.84g，49％)，為白色固體。
在該酰胺(1.00g，6.13mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液中加入氫化鋁鋰(698mg，2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合液加熱至回流3小時(shí)。冷卻，水溶液處理得到淺色油狀物，將其經(jīng)快速層析(硅膠，乙酸乙酯)純化得到3a(ii)(175mg，19％)，為無色油狀物。方法3a(iii)
在冷卻至0℃的濃硫酸(80ml)中滴加1，2，3，4-四氫異喹啉(20.2ml，161mmol)。分次小心加入硝酸鉀(17.5g，173mmol)。攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合液用濃氫氧化銨溶液堿化，氯仿提取，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑得到棕色油狀物。將其溶于乙醇(120ml)中，加入濃鹽酸，過濾收集產(chǎn)生的沉淀，用甲醇重結(jié)晶得到3a(iii)的鹽酸鹽(11.2g，33％)。方法3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii和3a(xiv)胺3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii)和3a(xiv)都是由適當(dāng)?shù)姆枷闳┻€原胺化而制備。它包括使醛與胺如甲胺、乙胺或丁胺在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状蓟蚣妆街蟹磻?yīng)。用二氧化鉑(IV)催化劑在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖贾袣浠?，或用氫化鋁鋰在四氫呋喃中將得到的亞胺還原而得到所需的胺。方法3a(v)
在乙腈中將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol)、2-碘丙烷(0.79ml，1.2當(dāng)量)和碳酸鉀(1.09g，1.2當(dāng)量)加熱至回流5小時(shí)。水溶液處理后得到所需的中間體醛。按方法3a(iv)所述還原胺化得到所需的胺3a(v)。按類似的方法，用適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)可得的醛與烷基化試劑如1-碘丁烷或2-碘丙烷反應(yīng)，再還原胺化成所需的胺，可制備胺3a(viii)和3a(xi)。方法3a(xv)
將6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(5.0g，22mmol)的過量的48％氫溴酸(80ml)和50％連二磷酸(0.4ml)混合液的溶液加熱至回流4小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合液過濾，用甲醇和乙醚洗滌，得到所需的二羥基化的化合物(4.75g，88％)，為白色固體。在該物質(zhì)(4.75g)的4∶1丙酮∶水混合液的溶液中加入碳酸鈉(3.07g)，將混合液用冰浴冷卻。然后加入氯甲酸芐酯(3.06ml)，將反應(yīng)混合液攪拌18小時(shí)，過濾。收集濾液，水溶液處理后，快速層析(己烷/乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到氨基甲酸芐酯(3.6g，62％)。
在該氨基甲酸芐酯(1g，3.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中加入二溴甲烷(0.28ml，3.99mmol)和碳酸鉀(2.75g，19.7mmol)，將混合液加熱至100℃1.5小時(shí)。冷卻并過濾后，收集濾液，水溶液處理，快速層析(己烷5∶1乙酸乙酯)得到所需的1，3二氧戊環(huán)(669mg，64％)。
在甲醇/二氯甲烷混合液中，在鈀-炭上、常壓下氫化裂解裂解氨基甲酸芐酯得到所需的胺3a(xv)。方法3a(xvi)
在中間體氨基甲酸芐酯(以上制備)(500mg，1.67mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫化鈉(60％礦油中的分散液，385mg，10.03mmol)、碘乙烷(6.6ml，83.6mmol)和二甲亞砜(5ml)。將反應(yīng)混合液加熱至回流18小時(shí)。水溶液處理，快速層析(己烷5∶1乙酸乙酯)兩次，得黃色油狀物(549mg，92％)。同上裂解氨基甲酸芐酯得到胺3a(xvi)。實(shí)施例4通過式VIII’的胺與式R51CO2H的活化酸偶合制備式Ia化合物(方法變種(a’))方法A喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺(9544)
于回流下，將3-喹啉甲酸(4.0g，0.023mol)、亞硫酰氯(3.4ml，0.046mol)和甲苯(100ml)混合液加熱2小時(shí)。冷卻混合液，真空濃縮，用己烷研磨得到粗品酰氯(4.15g)，為白色固體。在用冰/水浴冷卻下，在該酰氯(2.64g，14.0mmol)的無水二氯甲烷(100ml)混懸液中加入胺VIII.23(4.0g，9.3mmol)。將得到的溶液升至室溫，然后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入稀碳酸鉀溶液(100ml)，將混合液用氯仿提取三次。將合并的有機(jī)層用干燥的硫酸鎂干燥，蒸發(fā)直至出現(xiàn)結(jié)晶。加入等體積的乙醚，讓混合液結(jié)晶，得9544(5.4g)，為白色固體。
下表列出按類似方法制備的其它化合物?？赡軙r(shí)，可直接購買酰氯R51-COCl。方法B呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺(9526)
室溫下，將3-呋喃糠酸(19mg，0.17mmol)、胺VIII’.23(75mg，0.17mmol)、環(huán)己烷基-N-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(79mg，0.19mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物(25mg，0.19mmol)的無水二氯甲烷(5.0ml)溶液攪拌18小時(shí)。加入飽和鹽水，將混合液用二氯甲烷(25ml)提取兩次。將合并的有機(jī)層用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物9526(18mg)，為黃色結(jié)晶固體。按類似方法制備下列表中其它化合物。方法CN-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-6-甲基-煙酰胺(9557)
在6-甲基煙酸(47mg，0.34mmol)和胺VIII’.23(75mg，0.17mmol)的無水二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml，0.34mmol)，再加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(44mg，0.17mmol)。室溫下將混合液攪拌5天。加入飽和碳酸鈉溶液(15ml)，將混合液用二氯甲烷(30ml)提取兩次。將合并的有機(jī)層用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到標(biāo)題化合物(9557)(8mg)，為白色固體。方法D2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(9398)
將亞硫酰氯(5ml)加入到4-異丙基苯甲酸(5.0g，0.03mol)的甲苯(50ml)混懸液中，再加入二甲基甲酰胺(1滴)。于回流下將混合液加熱2小時(shí)，冷卻，真空濃縮得到粗品酰氯(5.5g)，為黃色油狀物。在用冰/水浴冷卻下，將該酰氯(68mg，0.37mmol)加入到胺VIII’.08(110mg，0.3mmol)和2M氫氧化鈉混合液中。將混合液溫至室溫，劇烈攪拌5小時(shí)。將混合液用乙酸乙酯(15ml)提取兩次，鹽水(15ml)一次，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。經(jīng)硅膠快速層析(2％甲醇，98％二氯甲烷)，用乙醚研磨得到9398(16mg)，為白色固體。將母液的殘留物重結(jié)晶得到第二批標(biāo)題化合物(15mg)。按類似方法制備表12中的其它化合物。表12
實(shí)施例5式Ia化合物的互變按以下所述，將按實(shí)施例4所述制備的式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成其它的式Ia化合物。(i)2-(2-羥基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(9535)
在9534(0.035g，0.06mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入氫氧化鈉(3mg，0.077mol)的水(0.5ml)溶液。于室溫將混合液攪拌2小時(shí)，然后于回流下攪拌3小時(shí)。再加入氫氧化鈉(0.18mol)，繼續(xù)回流3小時(shí)。將混合液冷卻，酸化(2M HCl)，用飽和碳酸氫鈉溶液部分堿化。將混合液用乙酸乙酯(2×25ml)提取，用鹽水溶液(30ml)洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯)得到9535(19mg，58％)，為白色固體。按類似方法制備的其它化合物為用9540制備9549，用9548制備9559。(ii)2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺(9432)
在9394(20mg，0.035mmol)溶液中加入苯基硼酸(5mg，0.038mmol)和四(三苯瞵)鈀(2mg，0.00173mmol)的乙二醇二甲醚(0.5ml)和碳酸鈉溶液(2M，0.04ml，0.08mmol)的混合液。于回流下，將該混合液加熱3.5小時(shí)。冷卻該混合液，加水(10ml)。將混合液用乙酸乙酯(2×15ml)提取，用水(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾，真空濃縮。層析(硅膠，乙酸乙酯)得到9432(15mg，75％)。(iii)2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺(9435)
將氧化鉑(IV)(5mg)加入到9420(47mg，0.086mmol)的甲醇(2ml)和乙酸乙酯(2ml)的溶液中，將混合液在常壓氫氣下攪拌18小時(shí)。將混合液通過硅膠(10％甲醇，90％乙酸乙酯)過濾，真空濃縮得到9435(42mg，95％)，為黃色粉末。(iv)喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-5-羥氨基-苯基)-酰胺(9542)
將氧化鉑(IV)(4mg)加入到9541(38mg)的乙醇(25ml)和二氯甲烷(25ml)的溶液中，將混合液在常壓氫氣下攪拌18小時(shí)。將混合液通過硅膠過濾，真空濃縮。先用乙酸乙酯(×1)后用乙醚(×3)研磨，得到9542(29mg，80％)，為黃色固體。實(shí)施例6應(yīng)用保護(hù)基制備式(Ia)化合物(a)按流程4所示制備2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-羥基-苯甲酰胺(9424)
步驟(i)于室溫下，將商業(yè)可得的3-羥基鄰氨基苯甲酸(324mg，2.12mmol)、胺IX’.a(500mg，2.12mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(987mg，2.33mmol)、1-羥基苯并三唑一水合物(315mg，2.33mmol)和三乙胺(0.32ml，2.44ml)的無水二氯甲烷(20ml)溶液攪拌3天。水溶液處理，經(jīng)快速層析(2％甲醇，98％二氯甲烷，硅膠)，研磨(乙醚)后得到VIII’.29(174mg)，為橙色固體。
步驟(ii)于室溫下，將VIII.29(170mg，0.46mmol)、咪唑(34mg，0.50mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(76mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液攪拌3天。再加入一定量的氯化叔丁基二甲基硅烷(206mg，1.37mmol)和咪唑(93mg，1.37mmol)，將混合液攪拌4小時(shí)。水溶液處理，快速層析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅膠)后得到VIII’.30(142mg)，為黃色油狀物。
步驟(iii)在冰/水浴冷卻下，將三乙胺(1.12ml，8.04mmol)和胺VIII’.30(1.57g，3.24mmol)加入到攪拌的4-異丙基苯甲酰氯(按9398所述制備，738mg，4.04mmol)的無水二氯甲烷(20ml)中。將混合液溫至室溫，攪拌18小時(shí)。將混合液倒入飽和的碳酸鈉溶液(50ml)中，用二氯甲烷(75ml)提取兩次。將合并的有機(jī)提取液用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮?？焖賹游?2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅膠)得到2-(4-異丙基-氨基苯甲酰氨基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(367mg)，為乳膏狀固體。
步驟(iv)在用冰/水浴冷卻下，將氟化四丁基銨(1.0M的四氫呋喃液，0.63ml，0.63mmol)加入到2-(4-異丙基-氨基苯甲酰氨基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(365mg，0.58mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌30分鐘后，將混合液倒入飽和的氯化銨溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(50ml)提取兩次。將合并的有機(jī)層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮?？焖賹游?2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅膠)得到9424(220mg)，為淺黃色固體。(b)按流程5所示制備喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-羥基-苯基)-酰胺(9554)流程5
步驟(i)在冰水浴冷卻下，將咪唑(1.8g，26.1mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(3.95g，26.1mmol)加入到商業(yè)提供的5-羥基鄰氨基苯甲酸(1.0g，6.54mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。將混合液溫至室溫，攪拌18小時(shí)。水溶液處理得到不純的樣品2-氨基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸(1.74g)，其不需進(jìn)一步純化而用于步驟(ii)。
步驟(ii)將步驟(i)中的2-氨基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸(1.6g)、胺IX.b(1.87g，6.0mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(2.79g，6.6mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物(0.89g，6.6mmol)溶解于無水二氯甲烷(50ml)中，于室溫下攪拌3天。水溶液處理后，快速層析(硅膠)得到VIII’.31(443mg)，為黃色泡沫狀物。
步驟(iii)在冰/水浴冷卻下將2-喹喔啉酰氯(quinoxaloyl chloride)(67mg，0.35mmol)加入到胺VIII’.31(200mg，0.28mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液中。將混合液溫至室溫，攪拌18小時(shí)。水溶液處理，快速層析(硅膠，2％甲醇，98％乙酸乙酯)得到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺(183mg)，為黃色泡沫狀物。
步驟(iv)在用冰/水浴冷卻下，將氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1.0M，0.067ml，0.067mmol)加入到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(150mg，0.21mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。將混合液攪拌30分鐘后，將混合液倒入飽和的氯化銨溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取兩次。將合并的有機(jī)相用水(30ml)、鹽水(30ml)洗滌，用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮?？焖賹游?硅膠，2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到9554(32mg)，為黃色固體。(c)喹啉-3-甲酸(5-氨基-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺(9589)按流程6所示制備。流程6
步驟(i)在20-25℃下，將4-氨基-2-硝基苯甲酸(0.96g，5.3mmol)、胺IX’.b(1.65g，5.3mmol)、羥基苯并三唑一水合物(0.79g，5.8mmol)、N-環(huán)己基-N-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對(duì)-甲苯磺酸鹽(2.46g，5.8mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液攪拌18小時(shí)。加入水(15ml)，用二氯甲烷(15ml)提取三次。將合并的有機(jī)提取液用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮。用乙醚研磨，快速柱層析(10％甲醇，90％二氯甲烷)，得到中間體硝基胺(0.42g)，為橙色固體。
步驟(ii)在冰/水浴下，將步驟(i)的產(chǎn)物(0.42g，0.88mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.24g，1.10mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)的無水二氯甲烷(15ml)溶液攪拌1小時(shí)，升至室溫再攪拌3天。加入碳酸鉀溶液(15ml)，用二氯甲烷(15ml)提取混合物三次。將合并的有機(jī)層用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮。層析(2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷，硅膠)得到中間體保護(hù)的硝基胺(0.37g)。
步驟(iii)在該產(chǎn)物(0.35g，0.61mmol)的乙醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中加入10％鈀-炭(35mg)。在常壓氫氣下，將混合液攪拌18小時(shí)。通過CeliteTM過濾混合液，濃縮直至結(jié)晶出現(xiàn)。冷卻產(chǎn)物，分離得到胺VIII.32(0.19g)，為黃色結(jié)晶固體。
步驟(iv)在冰/水浴冷卻下，將胺VIII.32(192mg，0.35mmol)加入到喹啉-3-甲酰氯(82mg，0.43mmol)的無水二氯甲烷(3ml)混懸液中。將得到的溶液攪拌1小時(shí)，升至室溫繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入稀碳酸鉀溶液(30ml)，將混合液用氯仿(30ml)提取。將有機(jī)相用水洗滌4次，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。用無水乙醚研磨，重結(jié)晶(甲醇，二氯甲烷)得到產(chǎn)物，Boc-保護(hù)的9589(0.19g)，為乳膏狀固體。
步驟(v)將以上化合物(78mg，0.11mmol)的5N鹽酸(20ml)和乙醇(25ml)混合液的溶液攪拌3天。將混合液用飽和碳酸鉀溶液堿化，用二氯甲烷(50ml)提取3次。將合并的有機(jī)相用干燥的硫酸鎂干燥，真空濃縮?？焖賹游?2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷)，用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，9589(15mg)，為淺褐色固體。實(shí)施例7由鄰氨基苯甲酸甲酯制備式Ia化合物(方法變種(b))通過式XII’的中間體制備式(Ia)化合物的路線見流程7所示流程7
在三乙胺存在下、用二氯甲烷作溶劑、室溫下使商業(yè)上可得的鄰氨基苯甲酸甲酯X’與式R51-COCl的酰氯反應(yīng)1-14小時(shí)得到通式XI中間體。于回流下，通過用氫氧化鈉的甲醇/水處理液1-5小時(shí)將該中間體酯XI’水解。將混合液用HCl酸化，處理后得到中間體酸XII’。
通過將使酸與胺IX’.a偶合而制備式Ia的終產(chǎn)物。在該中間體酸的THF溶液中加入1，1-羰基二咪唑(1.1當(dāng)量)，于室溫將混合液攪拌1小時(shí)。在該混合液中加入胺IX’.a(1.0當(dāng)量)和對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(2.6當(dāng)量)。將得到的混合液回流56小時(shí)，冷卻。除去溶劑，處理后，將產(chǎn)物在硅膠上快速層析純化。通過該通法制備的化合物在表13中總結(jié)。
表13
實(shí)施例8通過通式XIII’的氮雜內(nèi)酯制備式Ia化合物(方法變種(c’))流程8
于0℃下，使商業(yè)上可得的鄰氨基苯甲酸與式R51-COCl的酰氯在吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液在中反應(yīng)3-8小時(shí)，得到式XIII’的氮雜內(nèi)酯中間體。在對(duì)甲苯磺酸或樟腦磺酸存在下，將該中間體用胺Ix’.a在回流甲苯中處理14-24小時(shí)，得到通式Ia化合物。終產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化。以下式Ia化合物通過該路線制備
實(shí)施例9鹽的制備式(I)化合物的鹽酸鹽通過將該化合物的THF溶液用2摩爾的鹽酸處理、再超聲處理至得到澄清溶液而制備。然后真空除去溶劑，將殘留溶液冷凍干燥得到鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.化合物，它是式(I)的鄰氨基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受
其中R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自為H或C1-C6烷基，或R1和R2連接在環(huán)b的鄰近位置上共同形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3是H或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者與(i)環(huán)b的2位相連形成一個(gè)與環(huán)b稠和的飽和的5-或6-元含氮環(huán)，或與(ii)環(huán)a上鄰位連有單鍵X的位置相連形成一個(gè)與環(huán)a稠和的飽和的5-或6-元含氮環(huán)；R5是H、OH或C1-C6烷基；X是直接鍵、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整數(shù)；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；q是0或1；Ar是不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)；R7和R8可以相同或不同，各自為H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、鹵素、苯基、-NHOH、硝基、如上定義的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基；或R7和R8，當(dāng)它們位于相鄰碳原子上時(shí)，與它們相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R9是苯基或不飽和的雜環(huán)，任何一個(gè)都可是未取代或由C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、鹵素、C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、硝基、乙?；⒈郊柞；蛉缟隙x的N(R10R11)取代，或該苯基或雜環(huán)的相鄰環(huán)位置上的兩個(gè)取代基一起形成一個(gè)飽和或不飽和的6-元環(huán)，或形成亞甲二氧基；n是0或1；m是0或1-6的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鄰氨基苯甲酸衍生物具有以下結(jié)構(gòu)(A)
其中(a)R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H、OH、NO2、N(R10R11)、鹵素或C1-C6烷氧基、或R是H，R1和R2與它們相連的碳原子一起形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，條件是R1和R2不都是H；R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定義同權(quán)利要求1；或(b)R、R1和R2，可以相同或不同，各自為H或OMe，R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定義同權(quán)利要求1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鄰氨基苯甲酸衍生物具有以下結(jié)構(gòu)(B)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar和n定義同權(quán)利要求1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鄰氨基苯甲酸衍生物具有
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar、X和m定義同權(quán)利要求1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述鄰氨基苯甲酸衍生物具有
其中R、R1-R9、Ar、m和n定義同權(quán)利要求1，X在環(huán)a的3或4位上，其定義同權(quán)利要求1。
6.化合物，它是式(Ia)的鄰氨基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R11和R21可以相同或不同，分別是氫或甲氧基；R31和R41可以相同或不同，各自獨(dú)立選自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羥基和苯基；或R31和R41位于相鄰的碳原子上時(shí)，它們與相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R51是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、2-吲哚基或2-苯并呋喃基或下式(II’)、(III’)或(IV，)的中之一的環(huán)
其中R61和R71可以相同或不同，選自氫、線性或支鏈的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基、三氟甲基、F、Cl、Br、OR12、NO2、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基和苯甲?；騌61和R71位于相鄰的碳原子上時(shí)，它們與相連的碳原子一起形成苯環(huán)或亞甲二氧基取代基；R81和R91可以相同或不同，各自為氫、甲基或甲氧基，或R81和R91位于相鄰的碳原子上時(shí)，它們與相連的吡啶一起形成喹啉或5，6，7，8-四氫喹啉環(huán)系；R101和R111可以相同或不同，各自為氫、甲基或丙酰基；或R101和R111位于相鄰的碳原子上時(shí)，它們與相連的碳原子一起形成苯環(huán)；R121是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基、芐基或乙?；?；r是0或1；s是1、2或3。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中在式(Ia)中，r是1，s是2，R11和R21都是甲氧基，R51是2-喹喔啉、3-喹啉、2-吡嗪或3-吡啶基團(tuán)，所有這些基團(tuán)都可未取代或取代的
8.化合物，它為以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽2-氯-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺4-羥基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-噻吩-3-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-二甲氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-二甲氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-噻吩-3-基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-吡啶-2-基)-酰胺4-羥基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(3，4-二甲氧基-芐基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲硫烷基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺N-(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-6-甲基-煙酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙硫烷基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-吡嗪-2-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氯-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{[2-[(3，4-二甲基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7-硝基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-乙基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[甲基-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[丁基-(3，4-二甲氧基-芐基)-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-丁氧基-3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二氟-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二喔星-6-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-異丙氧基-3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-羥基-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{3-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙氧基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-羥基-3-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{[(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-二甲氨基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-丁氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-4，5二甲氧基-苯基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{3-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺N-[2-(4-{[(3-異丙氧基-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-煙酰胺喹啉-3-甲酸[5-氯-2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氫-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-6-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二乙氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-噻吩并[2，3-b]吡嗪-7-基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-4，5-二氟-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-5-甲基-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-異丙基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲?；?-5-硝基-苯基]-酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-6-氯-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-5-氯-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-5-溴-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-3-羥基-苯甲酰胺(2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-硝基-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺2-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺3-(4-異丙基-苯甲酰氨基)-萘-2-甲酸[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]酰胺2-(4-二甲氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-戊基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-環(huán)己基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺聯(lián)苯基-4-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺萘-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺2-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-苯甲酰氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-溴-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-硝基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苯甲?；?苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-芐基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-環(huán)己氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-芐氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺吡啶-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-煙酰胺N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-異煙酰胺吡嗪-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺異喹啉-1-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺異喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺噻吩-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺1H-吲哚-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-苯基}-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-5-羥氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-甲基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-羥基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-5-三氟甲基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-3-氟-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-氟苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-氟-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-甲基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-甲基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-4-氯-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氯-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-5-氨基-苯基)-酰胺喹啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺吡啶-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-煙酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-異煙酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-6-甲基-煙酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-6-甲氧基-煙酰胺5-丙?；?吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-6-甲基-苯甲酰胺2-(2-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2，4-二氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2，6-二氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-羥基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-羥基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-羥基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺乙酸2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲?；?-苯基酯乙酸3-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲?；?-苯基酯乙酸4-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基氨基甲酰基)-苯基酯2-(2-三氟甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-三氟甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-二甲氨基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-異丙基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-環(huán)己基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺萘-1-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺萘-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺2-(3，4-二氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3，4-二甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺噻吩-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺噻吩-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺1H-吲哚-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺苯并呋喃-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺2-(4-環(huán)己基-氨基苯甲酰氨基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-苯甲酰胺2-(4-環(huán)己基-氨基苯甲酰氨基)-N-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲?；鶀-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)苯基氨基甲酰基]-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)苯基氨基甲?；鵠-苯基)-酰胺。
9.藥用或獸用組合物，它包括藥用或獸用的載體或稀釋劑和作為活性要素的權(quán)利要求1或6中定義的化合物。
10.制備權(quán)利要求1所定義的化合物的方法，它包括(a)將式(VI)的氨基苯甲酰胺
其中Ar、R7和R8定義同權(quán)利要求1，Z是以下部分
其中m、n、q、R、R1-R6及X定義同權(quán)利要求1，用式R9-COOH的羧酸或其活性衍生物進(jìn)行處理，其中R9定義同上；或(b)將式XII化合物
其中Ar、R5、R6-R9、X、q和m定義同權(quán)利要求1，用式XX的胺處理
其中R、R1-R4和n定義同權(quán)利要求1；而且如果需要可移去任何任選存在的保護(hù)基，和/或如果需要，可將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物和/或，如果需要，可將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或，如果需要，可將鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(I)化合物。
11.制備權(quán)利要求6所定義的化合物的方法，它包括(a)將式VIII’氨基苯甲酰胺
其中R31和R41定義同權(quán)利要求6且任選被保護(hù)，Z’是以下部分
其中r、s、R11和R21定義同權(quán)利要求6，用式R51-COOH的羧酸或其活化衍生物處理，其中R51定義同權(quán)利要求6；或(b)將式XII’化合物
其中R51定義同權(quán)利要求6，用式IX’的胺處理
其中r、s、R11和R21定義同權(quán)利要求6；或(c)將式XIII’的氮雜內(nèi)酯
其中R51定義同上，用式(IX’)的胺處理
其中r、s、R11和R21定義同上；而且如果需要可移去任何任選存在的保護(hù)基，和/或如果需要，可將一種式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(Ia)化合物和/或，如果需要，可將一種式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)上可接受的鹽和/或，如果需要，可將鹽轉(zhuǎn)化成游離的式(Ia)化合物。
12.用在醫(yī)治人或動(dòng)物體方法中的權(quán)利要求1所定義的化合物。
13.用作P-gp抑制劑的權(quán)利要求12中要求的化合物。
14.權(quán)利要求12中要求的化合物，它用作多種抗藥性的調(diào)節(jié)劑，增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，增強(qiáng)作用于多種抗藥性病原體的藥物的治療作用，或增加治療藥物的凈吸收、分布、代謝或消除的特性。
15.使用權(quán)利要求1所定義的化合物制備用作P-gp抑制劑的藥物。
全文摘要
式(Ⅰ)的鄰氨基苯甲酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R－R
文檔編號(hào)C07CGK1241181SQ97180708
公開日2000年1月12日 申請(qǐng)日期1997年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月18日
發(fā)明者H·賴德, P·A·阿斯沃爾斯, M·B·羅, J·E·布魯姆韋爾, S·亨詹, A·J·弗爾克斯, J·T·桑德爾森, S·威廉斯, L·M·馬克斯門 申請(qǐng)人:?？松Z瓦有限公司