專利名稱：制備光學(xué)活性氨基烷基酚的方法
制備光學(xué)活性氨基烷基酚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于對(duì)映選擇性地N-?；被榛拥姆椒ê陀糜?制備式(I-S)和/或(I-R)對(duì)映異構(gòu)純的化合物的方法。
<formula>complex formula see original document page 5</formula>(I-S) (I-R)
已知通過旋光拆開制備對(duì)映異構(gòu)純的氨基烷基苯的方法。例如，
WO95/08636描述了通過如下步驟旋光拆開伯胺和仲胺的方法將上述伯 胺和仲胺與酯在水解酶的存在下反應(yīng)，然后將一種經(jīng)對(duì)映選擇性?；陌?與未?；膶?duì)映體分離。相反沒有描述旋光拆開烷基氨基羥基苯。
USA，904，680描述了通過將對(duì)映異構(gòu)體混合物與馬來酸反應(yīng)來旋光拆 開4-(l-氨基乙基)苯酚的方法。然而，該反應(yīng)的產(chǎn)率低，光學(xué)純度也仍不令 人滿意。
本發(fā)明的目的在于提供一種制備基本上對(duì)映異構(gòu)純的式(I-S)和/或 (I-R)化合物的有效方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，令人驚訝地當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體混合物，尤其是這些胺的外消旋 體在水解酶的存在下被對(duì)映選擇性酰化時(shí)，可以得到胺(I-S )和/或(I-R)。 先決條件是在酰化之前將苯環(huán)上的羥基官能團(tuán)保護(hù)起來。
因此，本發(fā)明涉及對(duì)映選擇性?；被榛拥姆椒?方法A)，其 中，式(II)的對(duì)映異構(gòu)體混合物在水解酶的存在下與?；瘎┓磻?yīng)，得到 其中一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)?；男问酱嬖?，而另 一種對(duì)映異構(gòu)體以 基本上未經(jīng)?；男问酱嬖诘幕旌衔?。<formula>complex formula see original document page 6</formula>]'
其中
P是保護(hù)基，
n是0、 1或2，和
m是0、 l或2
本發(fā)明還提供了用于制備基本上對(duì)映異構(gòu)純的式(I-S)和/或(I-R) 化合物的方法(方法B)，<formula>complex formula see original document page 6</formula>其中
n是O、 1或2，和 m是0、 l或2
所述方法包括如下步驟
(i)將式(II)的對(duì)映異構(gòu)體混合物在水解酶的存在下與?；瘎┓?應(yīng)，得到其中一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)?；男问酱嬖?，而另一種對(duì)映 異構(gòu)體以基本上未經(jīng)?；男问酱嬖诘幕旌衔铮?br> <formula>complex formula see original document page 6</formula>(II)
其中
P是保護(hù)基，
n和m均定義如上；
(ii) 將化合物(II)的未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體從步驟(i)中得到的 混合物中移出；
(iii) 將步驟(ii)中得到的化合物(II)的未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體 脫保護(hù)，以得到胺(I-S)或(I-R);和
(iv) 如果希望的話，將步驟(i)中得到的化合物(II)的基本上經(jīng) ?；膶?duì)映異構(gòu)體水解，以得到相應(yīng)未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體胺(II)，隨 后將其脫保護(hù)，得到胺(I-R)或(I-S)。
以下關(guān)于本發(fā)明方法、反應(yīng)物和產(chǎn)物的優(yōu)選實(shí)施方式的描述單獨(dú)使用 和特別是彼此組合使用。
在本發(fā)明的上下文中，基本上對(duì)映異構(gòu)純的式(I-S)和(I-R)化 合物應(yīng)理解為指在一種情況下它們以至少95%ee，優(yōu)選至少96。/。ee，特別 是至少97%ee的對(duì)映異構(gòu)體純度存在。
在方法A或方法B的步驟(i)中，優(yōu)選得到其中S對(duì)映異構(gòu)體以基 本上未經(jīng)?；男问酱嬖冢鳵對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)?；男问酱嬖诘?混合物。
"化合物(II)的基本上未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體"應(yīng)當(dāng)理解為意指， 至少95 % 、優(yōu)選至少97 % 、特別是至少98 %的這種化合物(II)對(duì)映異構(gòu) 體未經(jīng)?；?。相應(yīng)地，表達(dá)"化合物(II)的基本上經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體" 意指至少95 % 、優(yōu)選至少97 % 、更優(yōu)選至少98 %的這種化合物(II)對(duì)映 異構(gòu)體以酰化形式存在。
相應(yīng)地，"化合物(II)的基本上未經(jīng)?；腟對(duì)映異構(gòu)體"應(yīng)當(dāng)理 解為意指，至少95%，優(yōu)選至少97%，特別是至少98%的化合物(II)的 S對(duì)映異構(gòu)體未經(jīng)?；?。相應(yīng)地，表達(dá)"化合物(II)的基本上經(jīng)?；腞 對(duì)映異構(gòu)體"意指至少95%、優(yōu)選至少97 。/。、更優(yōu)選至少98%的化合物 (II)的R對(duì)映異構(gòu)體以?；问酱嬖?。
方法A或方法B的步驟(i)中所用的水解酶優(yōu)選蛋白酶，尤其為脂 肪酶。這使得化合物(II)兩種對(duì)映異構(gòu)體中僅一種發(fā)生選擇性N-?；?酰 胺化)。優(yōu)選地，它使得化合物(II)的R對(duì)映異構(gòu)體發(fā)生選擇性酰胺化。 水解酶優(yōu)選從微生物，更優(yōu)選從細(xì)菌或酵母得到。可通過重組方法得到的 水解酶同樣適合。水解酶可以以經(jīng)純化或部分純化的形式，或以孩i生物本 身的形式使用。用于從微生物獲得水解酶并純化的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人 員是足夠熟知的，例如從EP-A-11149849或EP-A-1069183。優(yōu)選使用經(jīng)純 化形式的水解酶。
水解酶可以以游離(即，天然形式)或固定化形式使用。固定化酶理 解為指固定在惰性載體上的酶。合適的載體材料和固定到其上的酶從 EP-A-1149849、 EP-A-1069183和DE-A 100193773以及從其中所引用的文 獻(xiàn)中已知。在本文中，引用這些文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容。合適的載體材料包 括例如粘土、粘土礦物如高嶺土、硅藻土、珍珠巖、二氧化硅、氧化鋁、 碳酸鈉、碳酸鉤、纖維素粉末、陰離子交換材料、合成聚合物如聚苯乙烯、 丙烯酸樹脂、酚醛樹脂、聚氨酯和聚烯烴如聚乙烯和聚丙烯。為了制備經(jīng) 負(fù)載的酶，載體材料通常以細(xì)微分散的顆粒形式使用，優(yōu)選多孔形式。載 體材料的粒子尺寸通常不超過5mm，特別不超過2mm (篩分級(jí))。
優(yōu)選使用脂肪酶(三?；减；饷?；EC 3.1.1.3)。其中， 優(yōu)選從伯克霍爾德氏菌(Burkholderia )屬或假單胞菌(Pseudomonas ) 屬的細(xì)菌，或從^f艮絲酵母(Candida )屬的酵母得到。
伯克霍爾德菌種的例子是Burkholderia ambifaria (例如菌抹ATCC BAA-244, CCUG 44356 ， LMG 19182 );須芒草伯克霍爾德氏菌 (Burkholderia andropogonis ，例如菌林ATCC 23061， CCUG 32772， CFBP 2421, CIP 105771、 DSM 9511、 ICMP 2807、 JCM 10487、 LMG 2129、 NCPPB 934、 NRRL B-14296 ); Burkholderia caledonica (例如菌林W50D、 CCUG 42236、 CIP 107098、 LMG 19076);卡瑞苯西思伯克霍爾德氏菌 (Burkholderia caribensis，例如菌林MWAP 64、 CCUG 42847、 CIP 106784、 DSM 13236、 LMG 18531);石竹伯克霍爾德氏茵(Burkholderiacaryophylli,例如菌林ATCC25418、 CCUG 20834、 CFBP 2429、 CFBP 3818、 CIP 105770、 DSM 50341、 HAMBI2159、 ICMP512、 JCM 9310、 JCM 10488 、 LMG 2155、 NCPPB 2151);洋蔥伯克霍爾德氏菌
(Burkholderia cepacia,例如菌林Ballard 717、 717-ICPB 25、 ATCC 25416、 CCUG 12691、 CCUG 13226、 CFBP 2227、 CIP 80.24、 DSM 7288、 HAMBI 1976、 ICMP5796、 IFO 14074、 JCM 5964、 LMG 1222、 NCCB 76047、 NCPPB 2993、 NCTC 10743、 NRRL B畫14810 );椰毒伯克霍爾 德氏菌(Burkholderia cocovenenans,例如菌4朱ATCC 33664、 CFBP 47卯、 DSM 11318、 JCM 10561、 LMG 11626、 NCIMB 9450 );真菌伯克霍爾 德氏菌(Burkholderia fungorum，例如菌抹Croize P763-2、 CCUG 31961、 CIP 107096、 LMG 16225 );唐菖蒲伯克霍爾德氏菌(Burkholderia gladioli, 例如菌林ATCC 10248、 CCUG 1782、 CFBP 2427、 CIP 105410、 DSM 4285、 HAMBI 2157、 ICMP3950、 IFO 13700、 JCM 9311、 LMG 2216、 NCCB 38018、 NCPPB 1891、 NCTC 12378、 NRRLB-793); Burkholderia glathei
(例如菌林ATCC 29195、 CFBP 4791、 CIP 105421、 DSM 50014、 JCM 10563、 LMG 14190) ; Burkholderia glumae (例如菌株ATCC 33617、 CCUG 20835、 CFBP 4卯0、 CFBP 2430、 CIP 106418、 DSM 9512、 ICMP 3655、 LMG 2196、 NCPPB 2981、 NIAES1169) ; Burkholderia graminis
(例如菌抹C4D1M、 ATCC 700544、 CCUG 42231、 CIP 106649、 LMG 18924 ); Burkholderia kururiensis (例如菌林KP 23、 ATCC 700977、 CIP 106643、 DSM 13646、 JCM 10599、 LMG 19447);鼻疽伯克霍爾德氏菌
(Burkholderia mallei ，例如菌林ATCC 23344 、 NCTC 12938 ); Burkholderia multivorans (例如菌林ATCC BAA畫247、 CCUG 34080、 CIP 105495 、 DSM 13243 、 LMG 13010 、 NCTC 13007 ) ; Burkholderia norimbergensis(例如菌林R2、 ATCC BAA畫65、 CCUG 39188、 CFBP 4792、 DSM 11628、 CIP 105463、 JCM 10565、 LMG 18379) ; Burkholderia phenazinium (例如菌林ATCC 33666、 CCUG 20836、 CFBP 4793、 CIP 106502、 DSM 10684、 JCM 10564、 LMG 2247、 NCIB 11027);皮氏伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pikettii，例如菌4朱ATCC 27511， CCUG 3318， CFBP 2459， CIP 73.23， DSM 6297， HAMBI 2158， JCM 5969， LMG 5942， NCTC 11149 ); Burkholderia plantarii (例如菌才朱AZ 8201, ATCC 43733， CCUG 23368， CFBP 3573， CFBP 3997， CIP 105769， DSM 9509， ICMP 9424 JCM 5492， LMG 9035， NCPPB 3590， NIAES 1723 );類鼻疽伯克霍 爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei，例如菌林WRAIR 286， ATCC 23343， NCTC 12939 ) ; Burkholderia pyrrocinia (例如菌林ATCC 15958， CFBP 4794， CIP 105874， DSM 10685， LMG 14191 ) ; Burkholderia sacchari (例如菌株CCT 6771 ， CIP 107211， IPT 101， LMG 19450 );茄青 枯伯克霍爾德氏菌(Burkholderia solanacearum，例如菌4朱A. Kelman 60-1， ATCC 11696， CCUG 14272， CFBP 2047， CIP 104762， DSM 9544， ICMP 5712， JCM 10489， LMG 2299， NCAIM B.01459, NCPPB 325, NRRL B-3212) ; Burkholderia stabilis (例如菌抹ATCC BAA-67, CCUG 34168， CIP 106845， LMG 14294, NCTC 13011) ; Burkholderia thailandensis (例 如菌林E 264， ATCC 700388， CIP 106301， DSM 13276) ; Burkholderia ubonensis (例如菌抹EY 3383， CIP 107078， NCTC 13147 ) ; Burkholderia vandii (例如菌林VA-1316, ATCC 51545， CFBP 4795， DSM 9510， JCM 7957， LMG 16020 );越南伯克霍爾德氏菌(Burkholderia vietnamiensis， 例如菌林TVV 75， ATCC BAA-248, CCUG 34169， CFBP 4796， CIP 105875, DSM 11319， JCM 10562， LMG 10929)。
假單胞菌種的例子是銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa,例如 菌林ATCC 10145， DSM 50071);蘑菇假單胞菌(Pseudomonas agarici， 例如菌抹ATCC 25941 ， DSM 11810);產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes，例如菌才朱ATCC 14909， DSM 50342 ); Pseudomonas amygdali
(例如菌抹ATCC 337614， DSM 7298 ); Pseudomonas anguiliseptica (例 如菌林ATCC 33660， DSM 12111) ; Pseudomonas antimicrobica (例如 菌林DSM 8361 ， NCIB 9898, LMG 18920 );鐵角蕨假單胞菌
(Pseudomonas aspleni，例如菌林ATCC 23835， CCUG 32773 ); 桔黃
假單胞菌(Pseudomonas aurantiaca,例如菌林ATCC 33663， CIP 106710 ); 致金色假單胞菌(Pseudomonas aureofaciens，例如菌林ATCC 13985， CFBP 2133 );洋榛假單胞菌(Pseudomonas avellanae,例如菌林 DSM 11809， NCPPB 3487 ) ; Pseudomonas azotoformans (例如菌才朱CIP 106744， JCM 7733 ) ; Pseudomonas balearica (例如菌抹DSM 6083， CIP 105297);拜氏假單胞菌(Pseudomonas beijerinsckii,例如菌林ATCC 19372， DSM 6083 ) ; Pseudomonas beteli (例如菌林ATCC 19861 ， CFBP 4337);北城假單胞菌(Pseudomonas boreopolis,例如菌林ATCC 33662， CIP 106717 ) ; Pseudomonas carboxyhydrogena (例如菌林ATCC 29978， DSM 1083 ); Pseudomonas caricapapayae(例如菌林ATCC 33615， CCUG 32775);菊苣屬假單胞菌(Pseudomonas cichorii，例如菌林ATCC 10857， DSM 50259);青紫葛假單胞菌(Pseudomonas cissicola，例如菌林ATCC 33616， CCUG 18839 );香茅醇假單胞菌(Pseudomonas citronellolis，例 如菌林ATCC 13674， DSM 50332 );暈斑假單胞菌(Pseudomonas coronafaciens，例如菌林DSM 50261， DSM 50262 );皺紋假單胞菌 (Pseudomonas corrugata ，例如菌才朱ATCC 29736， DSM 7228 ); Pseudomonas doudoroffii (例如菌抹ATCC 27123， DSM 7028 ); Pseudomonas echinoides (例如菌林ATCC 14820， DSM 1805 );伸長假單 胞菌(Pseudomonas elongata，例如菌林ATCC 10144， DSM 6810); Pseudomonas ficuserectae (例如菌林ATCC 35104， CCUG 32779 ); Pseudomonas flavescens (例如菌林ATCC 51555， DSM 12071);彎曲假 單胞菌(Pseudomonas flectens，例如菌林ATCC 12775， CFBB 3281 ); 熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens,例如菌林ATCC 13525， DSM 500卯)；Pseudomonas fragi (例如菌林ATCC 4973， DSM 3456 ); Pseudomonas fulva (例如菌林ATCC 31418， CIP 106765 );褐鞘假單胞 菌(Pseudomonas fuscovaginae，例如菌林CCUG 32780， DSM 7231 ); 石 花菜假單胞菌(Pseudomonas gelidicola，例如菌林CIP 106748 );彎曲假 單胞菌(Pseudomonas geniculata,例如菌林ATCC 19374， LMG 2195 );Pseudomonas glathei (例如菌林 ATCC 29195， DSM 50014 ); Pseudomonas halophila (例如菌林ATCC 49241 ， DSM 3050 );棲木槿假 單胞菌(Pseudomonas hibiscicola,例如菌林ATCC 19867， LMG 980 ); Pseudomonas huttiensis (例如菌林ATCC 14670， DSM 10281 ); Pseudomonas iners (例如菌林CIP 106746 ) ; Pseudomonas lancelota (例 如菌林ATCC 14669， CFBP 5587 );勒氏假單胞菌(Pseudomonas lemoignei ，例如菌4朱ATCC 17989， DSM 7445 ) ; Pseudomonas lundensis(例如菌林ATCC 19968， DSM 6252 );淺黃假單胞菌(Pseudomonas luteola，例如菌林ATCC 43273， DSM 6975 ); 邊緣假單胞菌(Pseudomonas marginalis，例如菌林ATCC 10844， DSM 13124); Pseudomonas meliae (例如菌抹ATCC 33050， DSM 6759 );門多薩假單 胞菌(Pseudomonas mendocina,例如菌抹ATCC 25411， DSM 50017 ); Pseudomonas mucidolens (例如菌林ATCC 4685， CCUG 1424 ); Pseudomonas monteilli (例如菌抹ATCC 700476， DSM 14164 ); Pseudomonas nautica (例如菌林ATCC 27132， DSM 50418 );硝基還原 假單胞菌(Pseudomonas nitroreducens,例如菌林ATCC 33634， DSM 14399);食油假單胞菌(Pseudomonas oleovorans，例如菌抹ATCC 8062， DSM 1045 );棲稻假單胞菌(Pseudomonas oryzihabitans,例如菌林ATCC 43272， DSM 6835 ) ; Pseudomonas pertucinogena (例如菌才朱ATCC l卯， CCUG 7832 ) ; Pseudomonas phenazinium (例如菌才朱ATCC 33666, DSM 10684 );皮克特假單胞菌(Pseudomonas pictorum,例如菌林ATCC 23328， LMG 981);類產(chǎn)堿假單胞菌(Pseudomonas pseudoalcaligenes,例如菌 林ATCC 17440， DSM 50188 );惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida,例 :i口菌林ATCC 12633， DSM 291) ; Pseudomonas pyrrocinia (侈'B口菌林 ATCC 15958， DSM 10685 );食樹脂假單胞菌(Pseudomonas resinovorans， 例如菌林ATCC 14235， CCUG 2473 ) ; Pseudomonas rhodesiae (例如菌 林 CCUG 38732， DSM 14020 ); 嗜糖假單胞菌(Pseudomonas saccharophila，例如菌林ATCC 15946， DSM 654 );薩氏假單胞菌(Pseudomonas savastanoi，例如菌抹ATCC 13522, CFBP 1670 ); Pseudomonas spinosa (例如菌林ATCC 14606 ) ; Pseudomonas stanieri
(例如菌林ATCC 27130， DSM 7027 ) ; Pseudomonas straminae (例如菌 林ATCC 33636， CIP 106745 );施氏假單胞菌(Pseudomonas stutzeri， 例如菌林ATCC 17588， DSM 5190);類黃假單胞菌(Pseudomonas synxantha，例如菌林ATCC 9890， CFBP 5591 ) ; 丁香假單胞菌
(Pseudomonas syringae ，例如菌抹ATCC 19310， DSM 6693 ); Pseudomonas syzygii (例如菌抹ATCC 49543， DSM 7385 );腐臭假單胞 菌(Pseudomonas taetrolens,例如菌林ATCC 4683， CFBP 5592 );托拉 氏假單胞菌(Pseudomonas tolaasii,例如菌林ATCC 33618， CCUG 32782) ; Pseudomonas veronii (例如菌株ATCC 700272， DSM 11331); 綠黃假單胞菌(Pseudomonas viridiflava,例如菌林ATCC 13223， DSM 11124 ); 普通變形軒菌 (Pseudomonas vulgaris ) ; Pseudomonas wisconsinensis 和Pseudomonas種DSM 8246 。
其中，優(yōu)選源自 Burkholderia glumae、 Burkholderia plantarii、 洋蔥伯克霍爾德、氏菌、4同 綠假單胞菌、熒光假單胞菌、Pseudomonas fragi、淺黃假單胞菌、普通變 形桿菌、Pseudomonas wisconsinensis和Pseudomonas種DSM 8246的月旨 肪酶。特別優(yōu)選源自Pseudomonas種DSM 8246的脂肪酶。
假絲酵母種的例子是Candida albomarginata (例如菌林DSM 70015);南才及假絲酵母(Candida antarctica，例如菌林DSM 70725); Candida bacarum (例如菌林DSM 70854);茂物假絲酵母(Candida bogoriensis，例如菌林DSM 70872 );博伊丁假絲酵母(Candida boidinii， 例如菌株DSM 70026, 70024， 70033， 70034) ; Candida bovina (例如菌林 DSM 70156 );布倫假絲酵母(Candida brumptii,例如菌林DSM 70040 ); 可可假絲酵母(Candida cacaoi， 例如菌林DSM 2226);糯米酒腐木生^f艮 絲酵母(Candida cariosilignicola，例如菌林DSM 2148) ; Candida chalmersii (例如，菌林DSM 70126 );西弗假絲酵母(Candida ciferii， 例如菌林DSM 70749);柱狀假絲酵母(Candida cylindracea，例如菌林DSM 2031);歐諾比假絲酵母(Candida ernobii，例如菌林DSM 70858 ); 無名假絲酵母(Candida famata，例如菌林DSM 70590 );弗里斯假絲酵 母(Candida freyschussii,例如菌林DSM 70047 );弗里德假絲酵母
(Candida friederichii，例如菌林DSM 70050 );光滑假絲酵母(Candida glabrata，例如菌林DSM 6425， 11226,70614， 70615);季也蒙假絲酵母
(Candida guillermondi,例如菌林DSM 11947， 70051， 70052 );希木龍 假絲酵母(Candida haemulonii，例如菌林DSM 70624 );平常假絲酵母
(Candida inco—cua，例如菌抹DSM 70631);極大假絲酵母(Candida ingens,例如菌抹DSM 70068， 70069 );間型4艮絲酵母(Candida intermedia, 例如菌一朱DSM 70753);乳酒4艮絲酵母(Candida kefyr，例如菌林DSM 70073,70106);克魯斯假絲酵母(Candida krusei,例如菌林DSM 6128， 11956， 70075， 70079， 70086) ; Candida lactiscondensi (例如菌林DSM 70635 );郎比可假絲酵母(Candida l腿bica,例如菌林DSM 700卯，70095 ); 解脂^f叚絲酵母(Candida lipolytica，例如菌林DSM 1345， 3286， 8218， 70561 或70562);葡萄牙假絲酵母(Candida lusitaniae，例如菌抹DSM 70102); 馬其頓假絲酵母(Candida macedoniensis,例如菌林DSM 70106 );木蘭 假絲酵母(Candida magnoliae，例如菌林DSM 70638， 70639);醭膜假絲 酵母(Candida membranaefaciens,例如菌林DSM 70109) ; Candida multigemnis (例如菌抹DSM 70862 );糙醭〗艮絲酵母(Candida mycoderma，例如菌株DSM 70184) ; Candida nemodendra (例如菌林 DSM 70647) ; Candida nitratophila (例如菌株DSM 70649 );諾維吉假 絲酵母(Candida norvegica，例如菌林DSM 70862);近平滑假絲酵母
(Candida parapsilosis，例如菌林DSM 5784， 4237， 11224， 70125， 70126 ); 菌膜假絲酵母(Candida pelliculosa，例如菌林DSM 70130 ); Candida pini
(例如菌才朱DSM 70653) ; 4失紅假絲酵母(Candida pulcherrima，例如 菌抹DSM 70336) ; Candida punicea (例如菌林DSM 4657 ) ; Candida pustula (例如菌林DSM 70865);皺落假絲酵母(Candida rugosa，例如 菌林DSM 70761 );清酒假絲酵母(Candida sake,例如菌林DSM 70763 );
森林假絲酵母(Candida silvicola，例如菌林DSM 70764);馬鈴薯假絲 酵母(Candida solani，例如菌林DSM 3315 ); Candida sp.(例如菌林DSM 1247); Candida spandovensis(例如菌林DSM 70866 ); Candida succiphila (例如菌林DSM 2149);產(chǎn)朊假絲酵母(Candida utilis，例如菌林DSM 2361 ，70163或70167);粗壯假絲酵母(Candida valida，例如菌林DSM 70169,70178,70179) ; Candida versatilis (例:i口菌才朱DSM 6956 );酸酒 假絲酵母(Candida vini， 例如菌林DSM 70184 )和涎沫假絲酵母(Candida zeylanoides,例如菌林DSM 70185 )。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，特別優(yōu)選使用來自假絲酵母屬酵母，尤其來 自南極假絲酵母的脂肪酶。在特定實(shí)施方式中，使用來自南極假絲酵母的 脂肪酶B。優(yōu)選使用這種脂肪酶的固定化形式，例如固定在丙烯酸樹脂上 的來自南極假絲酵母的脂肪酶B,該酶可以商購，例如商品名為"Novozym 435 ，，。
用在方法A或方法B的步驟(i)中的?；瘎﹥?yōu)選選自其中酸組分具 有富電子的雜原子的那些，該雜原子例如選自氟、氮、氧和硫原子，并鄰 近羰基碳原子。酰化劑優(yōu)選是酯。?；瘎└鼉?yōu)選選自其酸組分在羰基碳原
子的α-、 β-或γ－位上具有含氧、氮、氟或硫的基團(tuán)的酯。特別優(yōu)選其中雜 原子本身在羰基碳原子的α-、 β-或γ－位上，尤其是a-位上鍵合的酰化劑。
含氧基團(tuán)例如為羥基或烷氧基。含氮基團(tuán)為例如氨基，而含硫基團(tuán)可 以為石克羥基(SH)或石克代烷基。
酯的醇組分優(yōu)選源自可以被取代或優(yōu)選未被取代的直鏈或支化的 CrQ。醇。然而，醇組分更優(yōu)選源自仲醇，例如異丙醇、2-丁醇、2-或3-戊醇等。其尤其源自異丙醇。
特別合適的酯是式V的那些
<formula>complex formula see original document page 15</formula>
其中，
R'是d-do烷基；
R2是氫或Crdo烷基；
R3是氫、可選被NH2、 OH、 d-C4烷氧基或鹵素取代的苯基或CVdo
烷基；
X是O、 S或NR,
R4是氫、可選被NH2、 OH、 d-C4烷氧基或鹵素取代的苯基或CrC10 烷基，和
a是0、 l或2。
R1優(yōu)選直鏈或支化的d-C4烷基。W更優(yōu)選源自仲醇，由此更優(yōu)選 經(jīng)叔碳原子鍵合的C3-C4烷基，例如異丙基或2-丁基。特別地，W是異丙 基。
X優(yōu)選是O。
RZ優(yōu)選是氫或CVC4烷基，尤其是氫。 R"優(yōu)選是CrC4烷基，更優(yōu)選是曱基或乙基，尤其是曱基。 在本發(fā)明的上下文中，d-C4烷基是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支
化烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。
C
1-C6烷基是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基。其例子為戊基、 新戊基和己基以及上述CrC4烷基。
C1-C10烷基是具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基。其例子為庚 基、辛基、2-乙基己基、壬基、新壬基、癸基和新癸基，以及上述CVC6 烷基。
C1-C4烷氧基是具有1至4個(gè)碳原子并通過氧鍵合的烷基。其例子為 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基和 叔丁氧基。
C1-C10醇是具有1至10個(gè)碳原子并被至少一個(gè)羥基取代的脂族烴。 d-do醇優(yōu)選;l^皮羥基取代的烷烴。其例子為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、2-乙基己醇、 壬醇和癸醇。
在本發(fā)明的上下文中，鹵素優(yōu)選是氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
在式(I-S)和(I-R)以及(II)的化合物中，n優(yōu)選是0或2，尤 其是0。
m優(yōu)選是0或l，尤其是0。
化合物(I-S)和(I-R)中的羥基官能團(tuán)和化合物(II)中羥基保護(hù)
官能團(tuán)(PO-)可以在氨基烷基(-(CH2)n-CH(NH2)-(CH2)m-CH3)的原位、間
位或?qū)ξ簧??；衔?I-S)和(I-R)中的羥基官能團(tuán)和化合物(II)中羥 基保護(hù)官能團(tuán)(PO-)優(yōu)選在氨基烷基的間位或?qū)ξ?，尤其在?duì)位上。
在化合物(II)中，保護(hù)基P優(yōu)選是d-C6烷基或節(jié)基。P更優(yōu)選是叔丁基或節(jié)基，尤其是叔丁基。
在方法A或方法B的步驟(i)的反應(yīng)中，優(yōu)選基于被酰化的式(II) 化合物對(duì)映異構(gòu)體的含量，使用l至5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選1至4摩爾當(dāng)量， 特別為1至3摩爾當(dāng)量的酰化劑。摩爾當(dāng)量應(yīng)當(dāng)理解為可以與l摩爾被酰 化的式(II)化合物的對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)的?；瘎┲恤驶哪枖?shù)。因此， 在使用式(V)酯的情況下，優(yōu)選基于l摩爾被?；氖?II)化合物對(duì)映 異構(gòu)體，使用l至5摩爾，更優(yōu)選為l至4摩爾，特別為l至3摩爾的酯。 或者，在使用式(V)酯的情況下，優(yōu)選基于l摩爾式(II)對(duì)映異構(gòu)體混 合物，使用0.5至2.5摩爾，更優(yōu)選為0.5至2摩爾，特別為0.5至1.5摩 爾的酯。
待加入的水解酶的量依賴于酶制劑的類型和活性。對(duì)于本反應(yīng)的最佳 酶用量可以通過簡(jiǎn)單的初始實(shí)驗(yàn)容易地確定。 一般而言，使用1000單位水 解酶/mmol化合物(II)。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，方法A或方法B的步驟(i)中的反應(yīng)在無水 反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。無水反應(yīng)介質(zhì)應(yīng)當(dāng)理解為指基于反應(yīng)介質(zhì)的總重量，包 含小于1重量％，優(yōu)選小于0.5重量％的水，更優(yōu)選小于0.1重量％的水， 特別小于0.05重量％的水的反應(yīng)介質(zhì)。該反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑是例如脂族烴，優(yōu)選具有5至8個(gè)碳原子，如戊烷、環(huán)戊烷、己 烷、環(huán)己烷、庚烷、辛烷或環(huán)辛烷；卣化脂族烴，優(yōu)選具有1或2個(gè)碳原 子，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或四氯乙烷；芳烴，例如苯、 曱苯、二曱苯、氯苯或二氯苯；脂族無環(huán)醚和環(huán)醚，優(yōu)選具有4至8個(gè)碳 原子，如二乙基醚、曱基^又丁基醚、乙基^k丁基醚、二丙基醚、二異丙基 醚、二丁基醚、四氬呋喃或二氧雜環(huán)己烷；或上述溶劑的混合物。特別優(yōu) 選使用上述醚和芳烴。特別地，使用曱苯。
在可供選擇的優(yōu)選實(shí)施方式中，方法A或方法B的步驟(i)中的反 應(yīng)本體進(jìn)行，即沒有水性溶劑或有機(jī)溶劑。
方法A或方法B的步驟(i)中的反應(yīng)一般在所用水解酶失活溫度以 下的反應(yīng)溫度下，優(yōu)選在至少-10℃下進(jìn)行。更優(yōu)選在0至80℃的范圍內(nèi)， 特別在20至40℃。該反應(yīng)尤其在室溫下進(jìn)行。
為了實(shí)施反應(yīng)，可以例如首先加入式(II)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，以 及水解酶、?；瘎┖腿軇?如果需要的話)，并例如通過攪拌或搖動(dòng)使該 混合物混和。然而，還可以將水解酶固定在反應(yīng)器中，例如固定在柱中， 并將含有對(duì)映異構(gòu)體混合物和?；瘎┑幕旌衔锿ㄟ^該反應(yīng)器。為了這個(gè)目 的，混合物可以循環(huán)通過反應(yīng)器，直到達(dá)到所希望的轉(zhuǎn)化率。這將?；瘎?的羧基隨之轉(zhuǎn)化成被對(duì)映選擇性?；幕衔?II)對(duì)映異構(gòu)體的酰胺， 而另一對(duì)映異構(gòu)體基本上保持不變。 一般而言，基于混合物中所存在的且 被對(duì)映選擇性?；幕衔?II)的對(duì)映異構(gòu)體，該?；M(jìn)行到轉(zhuǎn)化率 高達(dá)至少95%，優(yōu)選至少99%,特別為至少99.5%。反應(yīng)進(jìn)程，即酰胺的 順序形成，可以通過常規(guī)方法例如氣相色諳或HPLC (高效液相色語)來 監(jiān)測(cè)。
所用對(duì)映異構(gòu)體混合物(II) 一般是胺的外消旋體，然而其中一種對(duì) 映異構(gòu)體富集的混合物也適用。
可以以常規(guī)方式處理反應(yīng)混合物，例如通過首先從反應(yīng)混合物中移出 水解酶，例如通過將其過濾出或離心出，如果合適將溶劑從濾液或離心液 中移出，然后對(duì)殘余物進(jìn)行分離操作。
式(II)對(duì)映異構(gòu)體混合物的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化形成包含化合物(II) 的基本上經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體(即酰胺)和基本上未經(jīng)酰化的相反對(duì)映異 構(gòu)體的反應(yīng)產(chǎn)物。該現(xiàn)存在的胺和酰胺的混合物可以通過常身見方法容易地 分離。合適的分離操作是例如萃取、蒸餾、結(jié)晶或色譜法。優(yōu)選通過蒸餾 分離胺和酰胺。在可供選擇的優(yōu)選分離方法中，將溶解或懸浮在有機(jī)溶劑 中的反應(yīng)混合物與酸混合，這使得未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體形成銨鹽并沉淀 出。然后，可以將其從包含化合物(II) 一種對(duì)映異構(gòu)體酰胺的上層清液 中通過過濾或離心除去。合適的酸是例如無機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫 酸或硝酸。然而，有機(jī)酸也合適，例如三氟乙酸或三氟甲磺酸，但是優(yōu)選
無機(jī)酸，尤其是硫酸。該酸的用量優(yōu)選要使得通常通過酸處理離去的OH 官能團(tuán)的保護(hù)基P不被除去。在使用叔丁基作為保護(hù)基的情況下尤其如此。 優(yōu)選以相對(duì)于未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體約等摩爾量使用該酸，例如以基于1 摩爾未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體為0.9至1.5摩爾，優(yōu)選為1至1.2摩爾，尤其 為約l摩爾的量。在多質(zhì)子酸例如硫酸的情況下，該摩爾比當(dāng)然與該酸中 存在的質(zhì)子數(shù)相關(guān)。
在步驟(iii)中，最后將在步驟(ii)中移出的化合物(II)基本上 未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體脫保護(hù)，并轉(zhuǎn)化成相應(yīng)游離的基本上對(duì)映異構(gòu)純的 胺。特別地，在步驟(ii)中移出的未經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體是化合物(II) 的S對(duì)映異構(gòu)體，該對(duì)映異構(gòu)體在步驟(iii )中脫保護(hù)并轉(zhuǎn)化成化合物(I-S )。
脫保護(hù)一般在現(xiàn)有技術(shù)已知的用于使特定保護(hù)基P離去的反應(yīng)條件 下進(jìn)行。合適的脫保護(hù)方法描述在例如T.W. Greene, P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，Wiley Interscience 1999, 或P. J. Kocienski, Protective Groups ， Thieme 2000中,通過引用將其全 文結(jié)合于此。
例如，叔丁基保護(hù)基優(yōu)選通過用酸處理被保護(hù)的化合物而離去。合適 的酸是前述無機(jī)酸和有機(jī)酸。優(yōu)選的酸是無機(jī)酸如氫氯酸和硫酸。優(yōu)選在 升高的反應(yīng)溫度，例如50至150'C，優(yōu)選70至100'C下用酸進(jìn)行該脫保護(hù)操作。
當(dāng)使用爺基保護(hù)基P時(shí)，該芐基組分優(yōu)選通過氫解離去。該氫解一 般在已知條件下，例如使用合適的氫化催化劑如鈀、氫氧化鈀或鉑來進(jìn)行。
當(dāng)胺在保護(hù)基離去后仍以銨鹽形式存在時(shí)，例如因?yàn)楸槐Ｗo(hù)產(chǎn)物已用 酸脫保護(hù)或因?yàn)椴襟E(ii)中的移出步驟已通過沉淀銨鹽來進(jìn)行，則借助合 適的堿從銨鹽中釋出該胺。合適的堿是例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈣或氫氧化鎂；堿金屬碳酸鹽 或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。優(yōu)選使用堿金屬氫氧化 物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選在水性介質(zhì)中進(jìn)行該中和。為了更容易 分離出胺，優(yōu)選以使得一方面胺官能團(tuán)被中和，但另一方面苯酚環(huán)上的羥 基官能團(tuán)沒有脫質(zhì)子化且沉淀出中性分子的量使用堿。因此，pH優(yōu)選調(diào)節(jié) 至等電點(diǎn)。如果需要，所得游離胺隨后可以經(jīng)歷進(jìn)一步純化步驟。
另一對(duì)映異構(gòu)體其被保護(hù)的衍生物已在方法A或方法B的步驟(i) 中被對(duì)映選擇性?；梢酝ㄟ^如下步驟得到水解步驟(ii)中得到的化合物(II)的基本上經(jīng)?；膶?duì)映異構(gòu)體，使?；倌軋F(tuán)離去，得到相應(yīng)的化合物(II)對(duì)映異構(gòu)體。該對(duì)映異構(gòu)體優(yōu)選是化合物(II)的R對(duì) 映異構(gòu)體。
水解一般在已知用于水解酰胺的反應(yīng)條件下進(jìn)行。反應(yīng)條件例如描述 在DE-A-19534208中，或在Organikum， VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften， Berlin 1988，第17版，第419頁，或在Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 第3版，John Wiley and Sons, 第338 ff. 頁中，通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合于此。優(yōu)選通過與堿反應(yīng)水解成胺。合 適的堿是例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化 物，如氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀和 碳酸鉤；氨；胺，如二曱胺、二乙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、二異丙 胺和二異丙基乙胺；或氨基醇，如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。特別優(yōu) 選使用上述堿金屬氫氧化物，如果合適與胺或氨基醇組合使用。水解可以 在水中，或在溶劑中，或在水和溶劑的混合物中進(jìn)行。合適的溶劑是醇， 優(yōu)選具有1至3個(gè)碳原子，如曱醇、乙醇、丙醇或異丙醇；二醇，尤其具有2至8個(gè)碳原子，如乙二醇、二乙二醇和三乙二醇；胺和氨基醇，例如 前述胺和氨基醇；以及上述溶劑的混合物，和它們與水的混合物。水解優(yōu) 選在升高的溫度下，例如在所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。所得經(jīng)水解的化合物 (II)的對(duì)映異構(gòu)體隨后可以在與如對(duì)相反對(duì)映異構(gòu)體所述的相同反應(yīng)條 件下脫保護(hù)，并轉(zhuǎn)化成相反的胺(I-S)或優(yōu)選(I-R)。
根據(jù)本發(fā)明的方法能提供對(duì)映異構(gòu)體過量(ee)優(yōu)選至少95%，更 優(yōu)選至少96。/。，甚至更優(yōu)選至少97%，特別為至少98%，例如至少99% 的胺(I-S)和(I-R)。
尤其在化合物4-(l-氨基乙基)苯酚的情況下，根據(jù)本發(fā)明的方法能提 供對(duì)映異構(gòu)體過量(ee)優(yōu)選至少98%ee，更優(yōu)選至少99%ee，特別至少 99.4%ee的S對(duì)映異構(gòu)體。相應(yīng)的R對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)純度優(yōu)選為至 少98。/oee，更優(yōu)選為至少99%ee。
尤其在化合物3-(l-氨基乙基)苯酴的情況下，根據(jù)本發(fā)明的方法能提 供對(duì)映異構(gòu)體過量(ee)優(yōu)選至少98%ee，更優(yōu)選至少99%ee，特別至少 99.5。/。ee的S對(duì)映異構(gòu)體。相應(yīng)的R對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)純度優(yōu)選為至 少98。/。ee，更優(yōu)選為至少98.5%ee。
胺(I-S)和(I-R)的對(duì)映異構(gòu)體過量可以通過常規(guī)方法測(cè)定，例如 通過測(cè)定旋光度或通過對(duì)手性相進(jìn)行色譜分析，如通過利用手性柱的 HPLC或氣相色i普。
當(dāng)不關(guān)注對(duì)映異構(gòu)體(I-R)或(I-S)的其中之一或其反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)， 可以將其在方法A或方法B的步驟(i)中外消旋化并重復(fù)使用。這種循 環(huán)使得可以從對(duì)映異構(gòu)體混合物(II)中獲得總共超過50%的所需對(duì)映異 構(gòu)體(I-S)或(I-R)。合適的外消旋條件是公知的，例如描述在WO 00/209357或WO 00/47546中，通過引用將其內(nèi)容明確結(jié)合于此。
在根據(jù)本發(fā)明的方法(A或B)的優(yōu)選實(shí)施方式中，式(II)化合物 優(yōu)選通過如下步驟得到
(a)對(duì)式(III)化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)
<formula>complex formula see original document page 22</formula> (III)
其中，m和n均定義如上， 以得到化合物(IV)
<formula>complex formula see original document page 22</formula> (IV)
其中，p定義如上，以及
(b)將化合物(IV)還原胺化以得到式(II)化合物。
上述步驟顛倒進(jìn)行也可行，即首先將化合物(III)還原胺化以得到 胺化合物VI，然后僅在所得胺VI上引入羥基保護(hù)基，以得到化合物(II)。
<formula>complex formula see original document page 22</formula> (VI)
合適的保護(hù)基P是一方面該基團(tuán)可以容易地連接，但另一方面在方法A或方法B的步驟(i)和(ii)中穩(wěn)定，并又可以例如在方法B的步驟 (iii)和(iv)中除去的那些。常規(guī)用于羥基官能團(tuán)的保護(hù)基是相應(yīng)的烷 基醚、節(jié)基醚和曱硅烷基醚。它們通常通過將合適的烷基由、千基卣或甲 硅烷基卣與待保護(hù)的化合物反應(yīng)得到。然而，在化合物(III)的情況下， 已發(fā)現(xiàn)特別有利的是將它們轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的節(jié)基醚，或在芐基的苯環(huán)上被取 代的千基醚，或特別轉(zhuǎn)化成叔丁基醚(P =芐基、被取代的芐基或叔丁基)。
被取代的節(jié)基優(yōu)選是甲基千基或二甲基節(jié)基。使用這種被取代千基的優(yōu)點(diǎn)在于與未經(jīng)取代的節(jié)基相比，它們對(duì)步驟(b )氫解條件的敏感性更低。
保護(hù)基一般在步驟(a)中于現(xiàn)有技術(shù)已知用于引入合適保護(hù)基的常 規(guī)反應(yīng)條件下引入。在本文中，參照T.W. Greene， P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 笫3版，Wiley Interscience 1999， 和P. J. Kocienski， Protective Groups, Thieme 2000，通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合 于此。
例如，將化合物(III)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的千基醚，例如通過將(III)與 可選在苯環(huán)上被取代的節(jié)基卣，例如與千基溴或千基氯反應(yīng)，并且所述反 應(yīng)一般在堿的存在下進(jìn)行。合適的堿是前M金屬氫氧化物和堿土金屬氫 氧化物，以及堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽。
轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的叔丁基醚優(yōu)選通過將化合物(III)與異丁烯在酸的存 在下反應(yīng)進(jìn)行。合適的酸是無機(jī)酸如硫酸，和強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸或三氟 曱磺酸。特別優(yōu)選使用三氟曱磺酸。該酸以催化的量使用。異丁烯以相對(duì) 于待保護(hù)化合物至少等摩爾的量使用，例如以基于l摩爾待保護(hù)化合物為 1至10摩爾的量。但是，優(yōu)選過量使用異丁烯。異丁烯與待保護(hù)化合物的 摩爾比優(yōu)選為2: 1至10: 1，更優(yōu)選為3: 1至7: 1，例如約5: 1。保護(hù) 基的操作一般在溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑是既不會(huì)與反應(yīng)物，也不會(huì)與產(chǎn) 物反應(yīng)的那些。適于此目的的溶劑例子是對(duì)步驟(i)提到的那些。優(yōu)選使 用卣代烷烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷。反應(yīng)溫度通常為 -80至40℃，更優(yōu)選為-50至30℃，尤其為約室溫。反應(yīng)可以在環(huán)境壓力 下或在升高的壓力下進(jìn)行。在環(huán)境壓力下進(jìn)行的情況中，該過程一般是首 先通過冷卻至-7℃以下將異丁烯冷凝，然后在酸催化劑和溶劑的存在下使 其與化合物(III)在希望的反應(yīng)溫度下反應(yīng)。在壓力下進(jìn)行的情況中，無 需冷凝異丁烯。壓力優(yōu)選為1.5至20 bar,更優(yōu)選為2至20 bar。
被保護(hù)的化合物(IV)隨后通過常規(guī)方法進(jìn)行分離，且如果合適進(jìn) 行純化。例如，反應(yīng)溶液優(yōu)選在除去過量異丁烯后可以首先被中和，例如 通過與堿性水溶液攪拌和/或通過用水或堿性水溶液萃取，將有機(jī)溶劑相干 燥，并除去溶劑。如果希望的話，產(chǎn)物(IV)可以例如通過色譜法或萃取進(jìn)一步純化。
隨后，對(duì)經(jīng)保護(hù)的產(chǎn)物(IV)進(jìn)行還原胺化，以得到外消旋胺(II)。 用于還原胺化的合適反應(yīng)條件例如描述在Jerry March, Advanced Organic Chemistry,第3版，John Wiley and Sons,第798ff.頁中，通過 引用將其全部內(nèi)容結(jié)合于此。所用的胺化組分和還原組分優(yōu)選是氨氣和氫 氣。然而，該反應(yīng)還可以用其它還原劑如氨氣與鋅和HC1、氰基硼氫化鈉 (NaBH3CN)、硼氫化鈉、具有含醇KOH的五羰基鐵或苯竭酚(PhSeH) 的組合進(jìn)行。然而，優(yōu)選使用氨氣與氫氣的組合。在這種情況下，反應(yīng)一 般在氫化催化劑的存在下進(jìn)行，在這種情況下氫化催化劑可以是均相或非 均相。
當(dāng)在步驟(a)中引入的保護(hù)基是千基時(shí)，氫化催化劑優(yōu)選要選擇成 使得允許非常溫和的反應(yīng)條件，因而防止了在還原胺化過程中千基保護(hù)基 的氫解離去。可替換地，在爺基保護(hù)基的存在下，使用不同的還原劑代替 氫氣，例如氰基硼氫化鈉。
在上述先決條件下，合適的氫化催化劑是所有將酮和醛催化還原胺化 成相應(yīng)的胺的現(xiàn)有催化劑。該氫化催化劑優(yōu)選包含至少一種VIII族金屬。
特別合適的VIII族金屬選自釕、鈷、銠、鎳、鈀和鉑。
金屬還可以以混合物的形式使用。而且，除了VIII族金屬以外，該 催化劑還可以包含少量其它金屬，例如VIIa族金屬，特別為錸，或Ib族 金屬，即銅、銀或金。特別優(yōu)選的VIII族金屬是釕、鎳、鈀和鉑，特別為 釕、鎳和鈀，更優(yōu)選釕和鎳。該催化劑特別包含鎳作為催化活性物質(zhì)。
當(dāng)使用非均相催化劑時(shí)，該催化劑適合以細(xì)微分散的形式存在。例如 按下得到細(xì)微分散的形式
a) Black催化劑在用作催化劑之前，立即使金屬從其一種鹽的溶 液中還原沉積。
b) Adams催化劑將金屬氧化物，特別為鉑和釔的氧化物通過用于 氬化的氬氣就地(in situ )還原。
c) Skeletal或Raney催化劑該催化劑從金屬(特別為鎳或鈷)與鋁或硅的二元合金中通過用酸或堿浸出一種伴侶金屬而作為"金屬海綿體" 制得。原合金伴侶殘余物往往會(huì)協(xié)同作用。
d)負(fù)栽催化劑black催化劑也可以沉淀在載體物質(zhì)的表面上。合 適的載體和載體材料如下所述。
上述非均相催化劑以一般形式例如描述在Organikum，第17版，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften ， Berlin 1988, 288頁中。
載體可以由金屬或非金屬、多孔或無孔材料組成。
合適的金屬材料是例如高度合金化的不銹鋼。合適的非金屬材料是例 如礦物材料，例如天然和合成礦物、玻璃或陶瓷；塑料，例如合成或天然 聚合物，或二者的組合。
優(yōu)選的載體材料是碳，特別為經(jīng)活化的碳；二氧化硅，特別為無定形 二氧化硅；氧化鋁，以及堿土金屬的硫酸鹽和碳酸鹽，如碳酸釣、硫酸釣、 碳酸鎂、硫酸鎂、碳酸鋇和硫酸鋇。
催化劑可以通過常規(guī)工藝，例如通過浸漬、潤濕或?qū)呋瘎┗蚱?合適前體的溶液噴霧到載體上，從而施加到載體上。
將催化劑施加到其上的合適載體和方法描述在例如DE-A-10128242 中，通過引用將其全部內(nèi)容結(jié)合于此。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中也可以使用均相氫化催化劑。其例子為在 EP-A-0668257中描述的鎳催化劑。然而，使用均相催化劑的缺點(diǎn)在于它們 的制備成本以及它們 一般不能再生的事實(shí)。
因此，在才艮據(jù)本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用非均相氯化催化劑。
金屬更優(yōu)選以負(fù)載形式或作為金屬海綿體使用。負(fù)載催化劑的例子特 別是在碳特別是經(jīng)活化的碳上，二氧化硅特別是在無定形二氧化硅上，碳 酸鋇、碳酸鈣、碳酸鎂或氧化鋁上的鈀、鎳或釕，并且載體可以以上述形 狀存在。優(yōu)選的載體形狀是上述成型體。
金屬催化劑還可以以其氧化物的形式使用，特別為氧化鈀、氧化鈾或 氧化鎳，上述氧化物接著在氫化條件下還原成相應(yīng)的金屬。
所用金屬海綿體特別為Raney鎳。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中所用的氫化催化劑尤其是Raney鎳。
所用催化劑的量取決于包括特定催化活性金屬和其使用形式的因素， 并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)個(gè)案情況確定。
本還原胺化在優(yōu)選20至200°C ，更優(yōu)選50至150'C ，特別是70至 120。C的溫度下進(jìn)行。
本還原胺化的反應(yīng)壓力優(yōu)選在2至300 bar，更優(yōu)選在50至150 bar 的范圍內(nèi)。
反應(yīng)壓力和反應(yīng)溫度取決于包括所用氫化催化劑的活性和用量的因 素，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)個(gè)案情況確定。
步驟(b)的還原胺化可以在合適的溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑是以上 對(duì)于步驟(i)提到的除了卣代烴以外的那些。然而，優(yōu)選在不存在有機(jī)溶 劑下進(jìn)行該反應(yīng)。相反，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，將過量使用的冷凝氨作為 溶劑。
在反應(yīng)結(jié)束且反應(yīng)容器已減壓之后， 一般將過量的氨蒸發(fā)掉，并除去催化劑。非均相催化劑優(yōu)選通過過濾或通過沉降且除去上層含產(chǎn)物相而除去。其它用于從溶液中除去固體的除去方法，例如離心也適用于除去非均 相催化劑。均相催化劑通過用于分離相同相混合物的常規(guī)方法，例如通過 色譜法來除去。如果合適，根據(jù)催化劑的類型，在去除以前可能必須使其 失活。這可以通過常規(guī)方法進(jìn)行，例如通過用質(zhì)子溶劑，例如用水或d-C3 烷醇如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇洗滌反應(yīng)溶液，并且如果需要，上述溶 劑已被堿化或酸化。如果在反應(yīng)中已使用溶劑，那么該溶劑一般同樣被除 去，這可以通過常規(guī)方法，例如通過蒸餾，尤其減壓蒸餾來進(jìn)行。
反應(yīng)產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法，例如通過蒸餾、升華、萃取或色譜法來純化。
在以顛倒順序進(jìn)行反應(yīng)的情況下，即首先還原胺化，然后再引入保護(hù) 基，以上記載適用于還原胺化步驟，不同之處在于在胺化條件下特定保護(hù) 基離去的問題不存在。然而，在這種反應(yīng)順序中不能使用千基保護(hù)基，原 因在于芐基優(yōu)先與所得氨基反應(yīng)，且已形成的芐基胺比芐基醚還更難以脫 保護(hù)。本文優(yōu)選使用烷基醚，具體是叔丁基醚作為保護(hù)基。對(duì)于引入保護(hù) 基，適用以上記載，但是在酸催化下反應(yīng)的情況中應(yīng)當(dāng)注意到，所用酸的 量必須高于待保護(hù)化合物的等摩爾量，這是因?yàn)樗嶂辽俨糠直话被倌軋F(tuán) 鍵合。
優(yōu)選以步驟(a)，然后(b)的順序來制備化合物(II)。
在化合物(III)、 (IV)和(VI)中，n也優(yōu)選為0或2，特別為O。 m優(yōu)選為O或l，特別為O。在這些化合物中，羥基官能團(tuán)(在化合物(III) 和(VI)中)或羥基保護(hù)官能團(tuán)PO (在化合物(IV)中)可以在烷基羰 基或氨基烷基的鄰位、間位或?qū)ξ簧稀Ａu基官能團(tuán)或羥基保護(hù)官能團(tuán)PO 優(yōu)選在烷基羰基或氨基烷基的間位或?qū)ξ簧?，特別在對(duì)位上。
最后，本發(fā)明提供了一種用于制備式I-S和/或I-R光學(xué)活性化合物的
方法，
(<formula>complex formula see original document page 27</formula>
其中n和m均定義如上，所述方法包括
(a )對(duì)式(III)化合物的OH基進(jìn)行保護(hù)
<formula>complex formula see original document page 27</formula>以得到化合物(IV)<formula>complex formula see original document page 28</formula>(IV)
其中p定義如上，
(b) 將化合物(IV)還原胺化以得到式(II)的對(duì)映異構(gòu)體混合物；
<formula>complex formula see original document page 28</formula>(II)
(c) 將式(II)的對(duì)映異構(gòu)體混合物在水解酶的存在下與?；瘎┓磻?yīng)，以得到其中一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)酰化的形式存在，而另一種對(duì) 映異構(gòu)體以基本上未經(jīng)?；男问酱嬖诘幕旌衔?；
(d) 將化合物(II)未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體從步驟(i)中得到的混 合物中移出；
(e) 將步驟(ii)中得到的化合物(II)的未經(jīng)?；瘜?duì)映異構(gòu)體脫保 護(hù)，以得到胺(I-S)或(I-R);和
(f) 如果希望，將步驟(i)中得到的化合物(II)的基本上經(jīng)酰化 的對(duì)映異構(gòu)體水解成相應(yīng)的胺(II)的未經(jīng)?；瘜?duì)映異構(gòu)體，隨后將其脫 保護(hù)成胺(I-R)或(I-S)。
以上關(guān)于本發(fā)明和本方法的合適和優(yōu)選實(shí)施方式的評(píng)述在此相應(yīng)采用。
本發(fā)明的方法，尤其在包括步驟(a)和(b)的實(shí)施方式中能以高 產(chǎn)率提供具有非常高對(duì)映異構(gòu)純度的化合物(I-S)和/或(I-R)。
通過如下非限制性實(shí)施例來說明本發(fā)明。
實(shí)施例
1.(S)-4-(l-氨基乙基)苯酚和(R)-4-(l-氨基乙基)苯酚的合成
<formula>complex formula see original document page 29</formula>
1.1保護(hù)基的引入將4-羥基苯乙酮轉(zhuǎn)化成4-叔丁氧基苯乙酮
在帶有干水冷凝器的三口燒瓶中，將在二氯甲烷(800 ml)中的對(duì)羥 基苯乙酮(60 g， 0.44 mol )與3滴三氟甲磺酸混和。將經(jīng)冷凝的異丁烯(123 g， 2.2 mol)加入反應(yīng)混合物中，在該過程中出現(xiàn)渾濁，且細(xì)微結(jié)晶的固 體沉淀出來。將淡紫色混合物在連接干冰冷凝器下攪拌整夜，在該過程中 干水和過量異丁烯蒸發(fā)掉。第二天，在攪拌下將混合物加入半濃縮的碳酸 鈉溶液(600ml)中。相分離后，將有機(jī)相用半飽和碳酸鈉洗滌足夠次數(shù)， 以至水相保持無色。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在減壓下除去溶劑。得到 66 g (理論值的78% )無色油狀4-叔丁氧基苯乙酮，根據(jù)GC分析其純度 為99.9%。
1HNMR (400 MHz; CDC13): S = 1.40 (s， 9H); 2.58 (s， 3H); 7.05和 7，90 (AA'，BB'體系；JAB = 10.5 Hz， 4H)。
l.2還原胺化1-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的合成
將已被5滴濃氨溶液穩(wěn)定的實(shí)施例1.1的4-叔丁氧基苯乙酮(44 g， 0.23 mol)和1 gRaney鎳的混合物與3滴冰醋酸混和，并在高壓釜中溶于 液氨(100ml)中。將反應(yīng)混合物加熱至80。C，并引入氫氣直到內(nèi)壓為100 bar。隨后，將混合物在100。C下攪拌，直到不再進(jìn)一步吸收氫氣(10-20h)。 將高壓釜減壓，在氨氣蒸發(fā)掉后將殘余物吸收在甲醇(200 ml)中，并將 催化劑通過珪藻土 (kiesdguhr)過濾。將濾液濃縮，并將剩余的蒸餾殘余 物在油泵真空中85。C下再濃縮。得到40 g (理論值的90％)粗胺，根據(jù)GC分析該胺的純度為95.6%。將若干批次的濃縮液集中進(jìn)行真空蒸餾。 獲得產(chǎn)率為理論值75%的l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺作為純產(chǎn)物。
沸點(diǎn)94-97。C ( 0.4 mm )
1HR (400 MHz; CDC13): 3 = 1.65 (s， 9H); 1.80 (d， J = 7Hz， 3H); 4.20 (q， J = 7Hz, 1 H); 4.40 (s，寬(broad )， 2H); 6.80和7.50 (AA'，BB'體系; JAB = 10.5 Hz， 4H)。
1.3 旋光拆開
將1_(4-叔丁氧基苯基)乙胺(246 g, 1.28 mol)與甲氧基乙酸異丙酯 (254 g， 1.92 mol)和Novozyme⑧435 (2.5 g)混合，并在室溫下攪拌。1 小時(shí)后，白色細(xì)微結(jié)晶殘余物沉淀出來。在將混合物加熱至35。C后，將其 在該溫度下攪拌整夜。隨后的光學(xué)純度分析表明l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的 S對(duì)映異構(gòu)體是對(duì)映異構(gòu)純的。經(jīng)?；腞對(duì)映異構(gòu)體具有98.9%的光學(xué) 純度?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，并用曱苯(200 ml)洗滌，將濾液在旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)器上于40。C下濃縮。將殘余物吸收在甲苯(400ml)中，并與38%硫 酸(82g, 0.31 mol)逐滴混和。白色稠沉淀物形成，并用甲苯(500 ml) 將其稀釋。抽吸下過濾出固體，用甲苯(300ml)洗滌并在40'C下真空干 燥室中干燥整夜。得到144.4 g (96%) (S)-l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的硫酸 鹽。
為了分離l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的經(jīng)?；疪對(duì)映異構(gòu)體，將合并濾 液的水相除去，并將有機(jī)相濃縮直到剩余白色油脂狀固體(256g)。將固 體熔化，并在油泵真空中于7(TC的浴溫下除去所有揮發(fā)性組分。得到180 g (定量產(chǎn)率)粗(R)-N-l-(4-叔丁氧基苯基)乙基曱氧基乙酰胺，其中仍包含 曱氧基乙酸異丙酯(約5% )。光學(xué)純度為98.9%ee。
(R)-N-l-(尜叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺的1HNMR 1HNMR (400 MHz; CDC13): S = 1.30 (s， 9H); 1.50 (d， J = 7Hz， 3H); 3.40 (s， 3H); 3.87和3.95 (AB體系;JAB = 16 Hz， 2H); 5.15 (dq， J = 7Hz和9 Hz， 1H); 6.70 (s，寬，1H); 6.95和7.20(AA'， BB，體系；JAB = 10.5 Hz， 4H)。
1.4酰胺水解(R)-l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺的合成
將實(shí)施例1.3的(R)-N-l-(4-叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺(180 g, 純度為94%，相當(dāng)于0.64 mol純物質(zhì))與三乙醇胺(20 ml)在攪拌下混 和，然后與50%NaOH (70.8 g， 0.89 mol)混和。然后，將混合物在140 。C的浴溫下再攪拌7小時(shí)，此后根據(jù)GC所有酰胺都已轉(zhuǎn)化。將混合物用 水(100ml)稀釋，冷卻并用叔丁基甲基醚(3x100 ml)萃取。將合并的 萃取物用飽和氯化鈉溶液(50 ml)洗滌，并用Na2S04干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 器上除去溶劑后，得到123.7g (73%)灰棕色油狀(R)-l-(4-叔丁氧基苯基) 乙胺。化學(xué)純度為99.4%,光學(xué)純度為98.9%ee。
'NMR譜與實(shí)施例1.2中所報(bào)道的相同。
1.5脫去保護(hù)基(R)-4-(l-氨基乙基)苯酚的合成
將(R)-l-(4-叔丁氧基苯基)乙胺(89.4 g， 0.463 mol )溶于10%鹽酸(200 ml)中，并加熱至85℃在約80℃下，開始劇烈逸出氣體。將混合物在 85℃下再攪拌3小時(shí)，此后氣體逸出停止。將淺黃色混合物冷卻至室溫， 然后逐滴加入20%NaOH，直到pH為10.2。已脫保護(hù)的苯酚以淺黃色粉 末的形式整夜沉淀出。在抽吸下濾出該粉末，并在干燥室中千燥整夜。為 了純化，將粗產(chǎn)物用叔丁基甲基醚(200 ml)浸漬。將懸浮液過濾，并將 過濾殘余物再在減壓下干燥。得到51.3 g ( 63% )淺黃色粉末狀的(R)-4-(l-氨基乙基)苯酚。
M.p.: 121℃
旋光度[a]D=27.5°(甲醇中c-l)
'H MNR (400 MHz; DMSOd6): δ = 1.15 (d， J = 7Hz， 3H); 1.75 (s，寬 2H); 3.90 (q， J = 7 Hz， 1H); 6.65和7,15 (AA' ， BB'體系;JAB =10.5 Hz， 4H); 9.20 (s，寬，1H)。
1.6脫去保護(hù)基(S)-4-(l-氨基乙基)苯酚的合成
將實(shí)施例1.3的(S)-l-(4-叔丁氧基苯基)乙基硫酸銨(144 g， 0.61 mol) 懸浮在水(500 ml)中。通過添加濃H2S04 (3 ml)將懸浮液調(diào)節(jié)至pH為 1，并加熱至85'C。開始緩和逸出氣體。3小時(shí)后，所有鹽都進(jìn)入溶液中， 且氣體逸出停止。將混合物冷卻，并與20%NaOH混和，直到pH為10.2。 第二天，將整夜沉淀出的固體在抽吸下過濾出，并在真空干燥室中干燥。 因?yàn)榇之a(chǎn)物仍包含不可溶的硫酸鈉，所以將其吸收在甲醇(1500 ml)中， 并將不溶的Na2S04濾出。將濾液濃縮，并將殘余物用叔丁基甲基醚(200 ml )浸漬。在抽吸下濾出固體并在減壓下干燥后，得到68 g(理論值的58% ) 淡黃色粉末狀的(S)-4-(l-氨基乙基)苯酚。
M.p.: 120 。C
旋光度[a]D二28。(曱醇中c = 1)
產(chǎn)物的1HNMR譜與實(shí)施例1.5中所報(bào)道的相同。
2. (S)-3-(l-氨基乙基)苯酚和(R)-3-(l-氨基乙基)苯酚的合成
<formula>complex formula see original document page 32</formula>
2.1引入保護(hù)基將3-羥基苯乙酮轉(zhuǎn)化成3-叔丁基苯乙酮
在帶有干水冷凝器的三口燒瓶中，將在二氯曱烷(1 1)中的間羥基 苯乙酮(50g， 0.37mol)與3滴三氟甲磺酸混和。將經(jīng)冷凝的異丁烯(103 g， 1.84 mol)加入反應(yīng)混合物中，在該過程中出現(xiàn)渾濁，且細(xì)微結(jié)晶的固 體沉淀出來。在連接干冰冷凝器下將淡黃色混合物攪拌整夜(16 h)，在 該過程中干冰和過量的異丁烯蒸發(fā)掉。第二天，在攪拌下將桔色混合物加 入半濃縮碳酸鈉溶液(500 ml)中。相分離后，以每次150 ml半飽和碳酸 鈉溶液洗滌有機(jī)相4次，以至水相保持無色。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并
將溶劑在減壓下除去。得到60 g (理論值的87% )無色油狀3-叔丁氧基苯 乙酮，根據(jù)GC分析該化合物的純度為95% 。
H-NMR (400 MHz; CDC13): 3 = 1.40 (s， 9H); 2.58 (s， 3H); 7.20 (m， 1 H); 7.35 (dd; J = 10和12 Hz， 1 H); 7.58 (m， 1 H);7.68 (m， 1 H)。
2.2還原胺化l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺的合成
將已被5滴濃氨溶液穩(wěn)定的實(shí)施例2.1的3-叔丁氧基苯乙酮(60 g， 0.32 mol)和1 gRaney鎳的混合物與3滴冰醋酸混和，并在高壓釜中溶于 液氨(100ml)中。將反應(yīng)混合物加熱至80。C，并引入氫氣直到內(nèi)壓為100 bar。隨后，將混合物在IO(TC下攪拌，直到不再進(jìn)一步吸收氫氣(10-20h )。 將高壓釜減壓，在氨氣蒸發(fā)掉后將殘余物吸收在曱醇(200 ml)中，并將 催化劑通過硅藻土濾出。將濾液濃縮，并將剩佘的蒸餾殘余物在油泵真空 中于85。C下再濃縮。得到57.4g (理論值的93%)粗胺，才艮據(jù)GC分析該 胺的純度為91%。將若干批次的濃縮液集中進(jìn)行真空蒸餾。以產(chǎn)率為理論 值的72%獲得l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺純產(chǎn)物。
沸點(diǎn)89-90。C (0.4 mm)
NMR (400 MHz; CDC13): S = 1.35 (s， 9H); 1.38 (d， J = 7Hz， 3H); 1.58 (s，寬，2H); 4.10 (m， 1H); 6.88 (m， 1 H); 6.95 (m， 1H); 7.05 (m， 1H); 7.20 (dd; J = 10和12 Hz， 1 H)。
2.3 ;旋光拆開
將1-(3-叔丁氧基苯基)乙胺(糾g， (US mol )與曱氧基乙酸異丙酯( g， 0.98 mol)和Novozyme⑧435 (0.9 g)混合，并在室溫下攪拌16 h。隨 后的光學(xué)純度分析表明，l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺的S對(duì)映異構(gòu)體是對(duì)映異 構(gòu)純的。經(jīng)?；腞對(duì)映異構(gòu)體具有99.1。/。的光學(xué)純度。通過硅藻土過濾 該混合物，并用曱苯(200 ml)洗滌，并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于4(TC下 濃縮。將殘余物吸收在曱苯(200 ml)中,并與37。/。硫酸(29.5g， 0.12 mol) 逐滴混和。油脂狀不可過濾的沉淀物形成，并將其溶于水(250 ml)中。
33將水溶液以每次50 ml甲苯洗滌3次。將合并的有機(jī)相用50 ml水洗滌1 次，然后用硫酸鈉干燥。在除去溶劑后，在油泵真空中于0.5 bar和85。C 下將殘余物中的其它揮發(fā)性組分除去。得到70 g粗(R)-N-l-(3-叔丁氧基苯 基)乙基曱氧基乙酰胺，根據(jù)GC分析其化學(xué)純度為93%。光學(xué)純度為 99%ee。
為了分離(S)-l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺，通過添加固體氫氧化鈉將合并 的水相調(diào)節(jié)至pH為14。隨后，添加曱苯(100ml)，將各相分離，并再 以每次50 ml曱苯萃取水相3次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并在減 壓下除去溶劑。得到40.9 g (94%)無色油狀的純(S)-l-(3-叔丁氧基苯基) 乙胺，其具有99.9%ee以上的對(duì)映異構(gòu)純度。
(R)-N-l-(3-叔丁氧基苯基)乙基曱氧基乙酰胺的&NMR:
1HNMR (400 MHz; CDC13): 3 = 1.35 (s， 9H); 1.52 (d， J = 7 Hz， 3H); 3.40 (s， 3H); 3"0和3.95 (AB體系;JAB = 16 Hz， 2H); 5.15 (dq， J = 7 Hz和9 Hz， 1H); 6.80 (s，寬，1H); 6.92 (m， 1 H); 6.95 (m， 1H); 7.05 (m， 1 H); 7.25 (dd;J-10和12Hz，lH)。
2.4酰胺水解(R)-l-p-叔丁氧基苯基)乙胺的合成
將實(shí)施例2.3的(R)-N-l-(3-叔丁氧基苯基)乙基甲氧基乙酰胺(63.5 g， 純度為93%,相當(dāng)于0.22mol純物質(zhì))與三乙醇胺(6 ml)在攪拌下混和， 然后與50%NaOH (23.2 g, 0.29 mol)混和。然后，將混合物在140。C的 浴溫下再攪拌16小時(shí)，此后根據(jù)GC分析所有酰胺都已反應(yīng)。將混合物用 水稀釋(ioo ml),冷卻并用叔丁基曱基醚(3x100 ml)萃取。將合并的 萃取物用飽和氯化鈉溶液(50 ml)洗滌并用Na2S04干燥。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 上除去溶劑后，得到41 g (92% )無色油狀的(R)-l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺。 化學(xué)純度為99.4%，光學(xué)純度為98.9%ee。
1HNMR譜與實(shí)施例2.2中所報(bào)道的相同。
2.5脫去保護(hù)基(R)-3-(l-氨基乙基)苯酚的合成
將(R)-l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺(5g， 25.9mmo1)懸浮于水(10 ml) 中，并與38。/。硫酸混和直到pH為1。將混合物加熱至85。C,并在該溫度 下再攪拌3小時(shí)，此后氣體停止逸出。將無色混合物冷卻至室溫，然后逐 滴加入20。/。NaOH，直到pH為9.1，此時(shí)已脫保護(hù)的苯酚以白色粉末形式 沉淀出。在抽吸下將其濾出，并在干燥室中干燥整夜。得到2.6g(73V。) 淡黃粉末狀的(R)-3-(l-氨基乙基)苯酚。
M.p.: 160°C
旋光度alf22.5。(甲醇中c = 1)
HNMR (400 MHz; CDC13): S = 1.35 (d， J = 7Hz， 3H); 2.15 (s，寬， 3H); 4.05 (q， J = 7 Hz， 1 H); 6.75 (m， 1H); 6.50 (m, 2H); 7.15 (m， 1 H)。
2.6脫去保護(hù)基(S)-3-(l-氨基乙基)苯酚的合成
類似實(shí)施例2.5將實(shí)施例2.3的(S)-l-(3-叔丁氧基苯基)乙胺脫去保護(hù)
i基乙基;苯酚。、°'曰，、。、、
旋光度[alf22.4。(甲醇中c = 1)
1H NMR語與實(shí)施例2.5中所報(bào)道的相同。
權(quán)利要求
1.一種用于對(duì)映選擇性?；被榛拥姆椒?，其中式II的對(duì)映異構(gòu)體混合物在水解酶的存在下與?；瘎┓磻?yīng)，得到其中一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)酰化的形式存在，而另一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上未經(jīng)?；男问酱嬖诘幕旌衔?，其中P是保護(hù)基，n是0、1或2，和m是0、1或2。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中得到化合物(II)的基本上經(jīng)酰 化的R對(duì)映異構(gòu)體和化合物(II)的基本上未經(jīng)酰化的S對(duì)映異構(gòu)體的混 合物。
3. —種用于制備式I-S和/或I-R光學(xué)活性化合物的方法， <formula>complex formula see original document page 2</formula>(I-S) (I-R)其中n是0、 1或2,和 m是0、 l或2所述方法包括如下步驟(i)將式II的對(duì)映異構(gòu)體混合物在水解酶的存在下與?；瘎┓磻?yīng)，得到其中化合物(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上經(jīng)?；男问酱嬖?，而化合物(II)的另一種對(duì)映異構(gòu)體以基本上未經(jīng)?；男问酱嬖诘幕旌衔铮?lt;formula>complex formula see original document page 3</formula>(II)其中p是保護(hù)基，(ii) 將化合物(II)的未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體從步驟(i)得到的混合物中移出；(iii) 將步驟(ii)得到的化合物(II)的未經(jīng)酰化對(duì)映異構(gòu)體脫保 護(hù)，以得到胺(I-S)或(I-R);和(iv) 如果希望將步驟(i)得到的化合物(II)的基本上經(jīng)酰化的對(duì) 映異構(gòu)體水解，以得到相應(yīng)的胺(n)未經(jīng)酰化的對(duì)映異構(gòu)體，隨后將其 脫保護(hù)以得到胺(I-R)或(I-S)。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中步驟(i)中得到的基本上未經(jīng)酰化 的對(duì)映異構(gòu)體是化合物(II)的S對(duì)映異構(gòu)體，所述基本上經(jīng)酰化的對(duì)映 異構(gòu)體是化合物(II)的R對(duì)映異構(gòu)體。
5. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述?；瘎┻x自其酸組 分在羰基碳原子的a-、 P-或Y-位上具有含氧、含氮、含氟或含硫基團(tuán)的酯。
6. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述水解酶選自從伯克 霍爾德氏菌屬或假單胞菌屬的細(xì)菌，或從假絲酵母屬的酵母得到的脂肪酶。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述脂肪酶是源自南極假絲酵母的 脂肪酶B。
8. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中n是O。
9. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中p是叔丁基GC(CBb)3)。
10. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中與所述酰化劑的反應(yīng) 在所述水解酶的存在下在非水性反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(II)化合物按如下得到(a )對(duì)式(III)化合物的OH基進(jìn)行保護(hù)<formula>complex formula see original document page 4</formula>以得到化合物(IV)(III)<formula>complex formula see original document page 4</formula>(IV)以及(b)將式(IV)化合物還原胺化以得到式(II)化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中化合物(III)在步驟(a)中在 酸的存在下與異丁烯反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于對(duì)映選擇性N-酰化氨基烷基酚的方法，以及一種用于制備式I-S和/或I-R對(duì)映異構(gòu)體純化合物的方法。
文檔編號(hào)C07C209/62GK101203482SQ200680022179
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者K·迪特赫 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司