專利名稱：3-哌啶-4-基吲哚orl-1受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)的3-哌啶-4-基吲哚衍生物、包含這些衍生物的藥物組合物以及它們治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
ORL-1(孤阿片受體)G-蛋白偶聯(lián)受體首次報道于1994年，并基于其與傳統(tǒng)阿片受體OP-1、OP-3和OP-2(分別為δ、μ和κ)具有同源性而被發(fā)現(xiàn)。ORL-1G-蛋白偶聯(lián)受體，也稱為痛敏肽受體，其與阿片配體不發(fā)生高度親和。ORL-1的氨基酸序列與全部阿片受體都有47％相同，在功能域有64％相同(Nature，1995，377，532)。
內(nèi)源性O(shè)RL-1配體，也稱為痛敏肽，是一種高度堿性的17氨基酸肽，1995年從組織提取物中分離出該肽。當(dāng)將這種配體注射到小鼠腦部時，小鼠對疼痛的敏感性增加，因此這種配體被稱為痛敏肽。這種配體還被稱為孤啡肽FQ(OFQ)，因為末端苯丙氨酸(F)和谷胺酰胺(Q)殘基分別在N-末端和C-末端上包圍了該肽(參見PCT申請WO97/07212)。
痛敏肽與ORL-1受體的結(jié)合對cAMP合成、電壓控制的鈣通道和鉀的電導(dǎo)率具有抑制作用。痛敏肽在體內(nèi)產(chǎn)生多種藥理學(xué)作用，這些作用有時拮抗阿片樣作用，包括痛覺過敏和抑制嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。缺乏痛敏肽受體的突變小鼠在學(xué)習(xí)和記憶工作中具有較好的表現(xiàn)。這些突變小鼠對于疼痛刺激也具有正常反應(yīng)。
ORL-1受體廣泛分布/表達(dá)于整個人體，包括大腦和脊髓。ORL-1受體存在于脊髓的背側(cè)和腹側(cè)角。在背側(cè)角的淺表層已經(jīng)發(fā)現(xiàn)前體ORL-1 mRNA，疼痛感受器的初級傳入纖維在此結(jié)束。因此，ORL-1在脊髓的疼痛傳遞中具有重要作用。最近的研究證實，當(dāng)給小鼠通過i.c.v.注射痛敏肽時，引發(fā)疼痛過敏并降低運(yùn)動活性(Brit.J.Pharmacol.2000，129，1261)。
因此，仍存在對用于治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的小分子ORL-1調(diào)節(jié)劑的需求，所述疾病和適應(yīng)癥包括，但不限于，焦慮、抑郁癥、恐慌癥、癡呆、躁狂、躁狂抑郁癥、藥品濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖、進(jìn)食失調(diào)、妄想癥(cravings)、糖尿病、心律不齊、腸過敏性癥候群、克羅恩氏病、尿失禁、腎病、兒童多動癥(ADD)、注意力缺乏多動癥(ADHD)、阿爾茨海默氏病，用于改善認(rèn)知和記憶以及用于穩(wěn)定情緒(Bignan GC，Connolly PJ，Middleton SA，Recent advances towards the discovery of ORL-1 receptoragonists和antagonists，Expert Opinion on Therapeutic Patents，2005，15(4)，357-388)。
PCT申請WO 02020013和WO 02014317中描述的方法用于制備本文的某些3-哌啶-4-基-吲哚中間體化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)的3-哌啶-4-基-吲哚衍生物
及其各種形式，其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。
本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑化合物是ORL-1受體的有用激動劑、反向激動劑或者拮抗劑。式(I)化合物作為調(diào)節(jié)劑可用于治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥。
式(I)化合物還包括用于合成其它本發(fā)明代表性化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥的方法，包括對有此需求的對象施用有效量的式(I)化合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式(I)化合物
及其各種形式，式(I)中3和4位之間的虛線代表可任選存在雙鍵的位置； X選自CH和N； R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、羥基、氰基和硝基； R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；可任選被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代的C1-8烷基C1-8烷氧基、C1-8酰基、氧-C1-8?；?、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、C1-8烷基-鹵、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基； R3選自氫和C1-8烷基； R4在式(I)中的3和4位之間存在雙鍵時，其表示一個取代基；在式(I)中的3和4位之間不存在雙鍵時，其表示兩個取代基；其中每個取代基各自選自氫、羥基和氧-C1-8?；?；并且 R5選自氫、C1-8烷基、C1-8酰基、羰基-C1-8烷氧基、雜環(huán)基、C1-8酰基-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基、芳基和C1-8烷基-芳基， 其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個或者兩個C1-8烷基取代， 其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8?；?、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基；并且 其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基和羰基-C1-8烷氧基。
本發(fā)明的示例方案是包含可藥用載體和任意上述化合物的藥物組合物。本發(fā)明的一個示例方案是通過將上述化合物與可藥用載體混合制得的藥物組合物。說明本發(fā)明的是一種制備藥物組合物的方法，包括將任意上述的化合物與可藥用載體混合。
舉例說明本發(fā)明的是治療、預(yù)防或緩解由ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的方法，包括給有此需求的對象施用有效量的任意上述的化合物或者藥物組合物。
本發(fā)明的實例是一種治療、預(yù)防或緩解下列適應(yīng)癥的方法，包括給有此需求的對象施用治療有效量的任意上述的化合物或者藥物組合物，所述適應(yīng)癥選自焦慮、抑郁癥、恐慌癥、躁狂、癡呆、躁狂抑郁癥、藥品濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖、進(jìn)食失調(diào)、癮癖癥、糖尿病、心律不齊、腸過敏性癥候群、克羅恩氏病、尿失禁、腎病、兒童多動癥(ADD)、注意力缺乏多動癥(ADHD)、阿爾茨海默氏病，用于改善認(rèn)知和記憶以及用于穩(wěn)定情緒。
式(I)化合物的實例包括其中X是CH的化合物。
式(I)化合物的實例包括其中X是N的化合物。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、鹵素、羥基、氰基和硝基。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自鹵素和氰基的取代基。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基。
式(I)化合物的實例包括其中R3是氫的化合物。
式(I)化合物的實例包括其中R3是C1-8烷基的化合物。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中當(dāng)式(I)的3和4位之間存在雙鍵時，R4是一個取代基，其選自氫、羥基和氧-C1-8?；?。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中當(dāng)式(I)的3和4位之間不存在雙鍵時，R4是兩個取代基，它們分別選自氫、羥基和氧-C1-8?；?。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基， 其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8?；?、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基，且 其中C1-8烷基可任選地被一個選自C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基和羰基-C1-8烷氧基的取代基取代。
式(I)化合物的實例包括那些化合物，其中R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8酰基-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基， 其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
式(I)化合物的實例包括式(Ia)化合物
或其各種形式，其中 R1是氫或者一個、兩個、三個或四個分別選自鹵素和氰基的取代基； R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基； R3選自氫和C1-8烷基；并且 R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基， 其中羰基-C3-14環(huán)烷基中的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且 其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
式(Ia)化合物的實例是那些化合物，其中R1、R2、R3和R5非獨立地選自

式(I)化合物的實例包括式(Ib)化合物
或其各種形式，其中 R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基； R4是兩個取代基，它們各自選自氫、羥基和氧-C1-8酰基；并且 R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8酰基-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
式(Ib)化合物的實例是那些化合物，其中R2、R4和R5非獨立地選自

式(I)化合物的實例包括式(Ic)化合物
或其各種形式，其中 R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自鹵素和氰基的取代基； R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基；并且 R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
式(Ic)化合物的實例是那些化合物，其中R1、R2和R5非獨立地選自
式(I)化合物的實例包括選自下列的化合物







化學(xué)定義 本文中使用的下列術(shù)語具有下列含義 術(shù)語“C1-8烷基”，不論其單獨或者作為取代基的一部分使用，是指具有特定數(shù)量的碳原子的飽和的支鏈或直鏈一價烴基或者亞烷基連接基團(tuán)，其中該基團(tuán)通過除去單個碳原子上的一個氫原子得到，亞烷基連接基團(tuán)可以通過從鏈中的兩個碳原子上各除去一個氫原子得到。術(shù)語“C1-8烷基”是指以直鏈或支鏈方式排列的具有1-8個碳原子的基團(tuán)。典型的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基等。實例包括，例如烷基基團(tuán)C1-8烷基或C1-4烷基。烷基和亞烷基可通過末端碳原子或者通過鏈中間的碳原子連接到核心分子上。同樣，當(dāng)可用化合價允許時，任何數(shù)量的取代基變項都可與烷基或者亞烷基連接。
術(shù)語“C1-8烷氧基”，不論其單獨或者作為取代基的一部分使用，是指通過從醇?xì)埢牧u基上除去氫原子得到的烷基或亞烷基醇?xì)埢?。典型實例包括，例如烷氧基基團(tuán)C1-8烷氧基或C1-4烷氧基。例如，“C1-8烷氧基”具體包括基團(tuán)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。如上所述，烷氧基可類似地與核心分子相連或者當(dāng)有指示時，進(jìn)一步被取代。
術(shù)語“C3-14環(huán)烷基”，不論其單獨或者作為取代基的一部分使用，是指飽和的或者部分飽和的環(huán)狀烴的環(huán)系。實例包括C3-8環(huán)烷基、C5-8環(huán)烷基、C5-12環(huán)烷基和C9-13環(huán)烷基等。典型的環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、茚基、芴基、苊基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”，不論其單獨或者作為取代基的一部分使用，是指飽和的、部分不飽和的或者完全不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其由環(huán)系的單個碳原子上除去一個氫原子得到，并且其中的一個或者多個環(huán)碳原子是選自N、O、S、SO和SO2的雜原子。實例包括其中環(huán)的1、2、3或4元是氮原子，或者環(huán)的0、1、2或3元是氮原子以及1元是氧原子或者硫原子的那些環(huán)。
典型的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基包括，但不限于，環(huán)氧乙基、二氫-1H-吡咯(包括2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、吡喃、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、六氫-1，4-二氮雜環(huán)庚三烯基、六氫-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噠嗪基、1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基(也稱為苯并[1，3]二氧戊環(huán)-5-基)、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基等。
典型的完全不飽和雜環(huán)基包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基等。
術(shù)語“芳基”，不論其單獨或者作為取代基的一部分使用，是指完全不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其由環(huán)系的單個碳原子上脫去一個氫原子得到。典型的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、奧基、蒽基、聯(lián)苯基等。
本文使用的C1-8?；侵甘?C(O)-C1-8烷基的基團(tuán)。
本文使用的氨基是指式-NH2的基團(tuán)。
本文使用的氨基-C1-8烷基是指式-NH-C1-8烷基或者N(C1-8烷基)2的基團(tuán)。
本文使用的羰基是指式-C(O)-的基團(tuán)。
本文使用的羰基-C1-8烷氧基是指式-C(O)-O-C1-8烷基的基團(tuán)。
本文使用的氧-芳基、氧-雜環(huán)基和氧-C3-8環(huán)烷基分別是指式-O-芳基、-O-雜環(huán)基或-O-C3-8環(huán)烷基的基團(tuán)。
本文使用的鹵素或鹵(代)是指氯、溴、氟或碘。
本文使用的C1-8烷基-鹵是指式-C1-8烷基(鹵)1-3的基團(tuán)，包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基等。
本文使用的C1-8烷氧基-鹵是指式-C1-8烷氧基(鹵)1-3的基團(tuán)，包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等。
本文使用的氧-C1-8?；侵甘?OC(O)-C1-8烷基的基團(tuán)。
術(shù)語“取代的”是指在可用化合價允許的情況下，基團(tuán)內(nèi)的一個或多個氫原子獨立的被相同數(shù)量的取代基置換。
術(shù)語“非獨立地選自”是指結(jié)構(gòu)變項被指定為所示結(jié)合方式。
一般情況下，本說明書全文使用IUPAC命名原則。
化合物形式 術(shù)語“形式”和“其各種形式”是指本發(fā)明化合物可以以其各種鹽、立體異構(gòu)體、結(jié)晶、溶劑化物、酯、前藥或活性代謝物形式存在。本發(fā)明包括所有這些化合物形式，包括基本純凈的對映異構(gòu)體、外消旋混合物和互變異構(gòu)體形式的活性化合物。
本發(fā)明化合物可以以可藥用鹽的形式存在。針對藥用，本發(fā)明化合物的“可藥用鹽”是指無毒的酸性/陰離子或者堿性/陽離子的鹽形式。
可藥用的酸性/陰離子鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化鹽、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化鹽、檸檬酸鹽、二氯化鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glyceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨基苯基胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(resorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶堿鹽、甲苯磺酸鹽和三乙基碘鹽。
有機(jī)酸和無機(jī)酸包括，但不限于，氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
可藥用的堿性/陽離子鹽包括，但不限于，鋁、2-氨基-2-羥基甲基-丙烷-1，3-二醇、氨、芐星、叔丁基胺、鈣、葡糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因、膽堿、膽堿碳酸氫鹽、鹽酸膽堿、環(huán)己基胺、二乙醇胺、乙二胺、鋰、LiOMe、L-賴氨酸、鎂、甲葡胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、2-乙基己酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺或鋅。
在本發(fā)明化合物的制備過程中，可能需要保護(hù)任何有關(guān)分子中的敏感或者反應(yīng)性基團(tuán)。這可以借助常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F W McOmie，Plenum Press，1973；和T.W Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEdition，John Wiley & Sons，1999中記載的那些來實現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán)可以在隨后方便的階段采用本領(lǐng)域已知的方法除去。
本發(fā)明包括各種異構(gòu)體化合物及其混合物。術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同組成和分子量，但物理和/或化學(xué)性質(zhì)不同的化合物。這些物質(zhì)具有相同數(shù)量和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。結(jié)構(gòu)的不同可以是構(gòu)造不同(幾何異構(gòu)體)或者是旋轉(zhuǎn)偏振光平面的能力不同(立體異構(gòu)體)。
術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同構(gòu)造但其原子的空間排列不同的異構(gòu)體。對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體是其中不對稱取代的碳原子作為手性中心的立體異構(gòu)體。
術(shù)語“手性”是指其鏡像不能重疊的分子，意味著不處在對稱的軸和平面或者中心。術(shù)語“對映異構(gòu)體”是指彼此呈鏡像并且可疊合的一對分子中的一個。術(shù)語“非對映異構(gòu)體”是指彼此不呈鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。符號“R”和“S”表示圍繞一個或多個手性碳原子的取代基構(gòu)型。
術(shù)語“外消旋體”或者“外消旋混合物”是指等摩爾量的兩種非對映體化合物，其中該化合物不具有光學(xué)活性。術(shù)語“光學(xué)活性”是指手性分子或者非外消旋混合物的手性分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的度數(shù)。
術(shù)語“幾何異構(gòu)體”是指相對于碳-碳雙鍵、環(huán)烷基環(huán)或者橋接雙環(huán)系，取代基的方向是不同的那些異構(gòu)體。碳-碳雙鍵一側(cè)的非氫的取代基原子可以是E或Z構(gòu)型的?！癊”構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的對側(cè)。“Z”構(gòu)型中，取代基位于碳-碳雙鍵的同側(cè)。
異構(gòu)體描述符(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示相對于核心分子的構(gòu)型，并且按照文獻(xiàn)定義的那樣來使用。
本發(fā)明化合物可通過異構(gòu)體特異性合成方法或者由外消旋混合物拆分制備成異構(gòu)體單體形式。常規(guī)拆分技術(shù)包括使用光學(xué)活性酸(或者堿)使異構(gòu)體對中的每一種異構(gòu)體的游離堿(或者游離酸)形成光學(xué)活性鹽(然后通過分級結(jié)晶或者再生成游離堿)，通過與適宜的手性助劑反應(yīng)形成異構(gòu)體對中每種異構(gòu)體的酯或者酰胺(然后通過分級結(jié)晶或者色譜分離并除去手性助劑)，或者使用各種熟知的色譜方法分離中間體或者最終產(chǎn)物的異構(gòu)體混合物。
此外，本發(fā)明化合物可以具有一種或者多種多晶形或者無定形結(jié)晶形式。這些形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。再者，某些本發(fā)明化合物可與水(即水合物)或者常用有機(jī)溶劑形成溶劑化物。所述溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之中。
治療應(yīng)用 式(I)化合物是ORL-1受體調(diào)節(jié)劑，其IC50(50％抑制濃度)或者EC50(50％有效濃度)為約50μM或者更低，為約25μM或者更低，為約15μM或者更低，為約10μM或者更低，為約5μM或者更低，為約1μM或者更低，為約0.5μM或者更低，為約0.25μM或者更低，為約0.1μM或者更低。
因此，本發(fā)明的調(diào)節(jié)劑化合物是ORL-1受體的激動劑、反向激動劑或者拮抗劑，用于治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥。
本發(fā)明包括式(I)化合物調(diào)節(jié)ORL-1受體活性的用途，包括將該受體與一種或多種該化合物接觸。
本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥的方法，包括對有此需求的對象施用有效量的一種或者多種式(I)化合物或其藥物組合物。
該方法的實例包括對所述對象施用藥物形式的有效量的式(I)化合物或其組合物。因此，本發(fā)明包括式(I)化合物作為藥物的用途。
該方法的實例包括式(I)化合物作為標(biāo)記物的用途，其中將該化合物用配體，如放射性配體(選自氘、氚等)進(jìn)行標(biāo)記。
本發(fā)明包括式(I)化合物用于制備治療、預(yù)防或緩解任何前述方法中提及的疾病或者適應(yīng)癥的藥物的用途。
術(shù)語“治療、預(yù)防或緩解”包括，但不限于，有助于抑制ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥的根除、發(fā)展抑制或者停滯的過程。
前述方法預(yù)期本發(fā)明的化合物在治療學(xué)上可用于治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥，例如，但不限于，焦慮、抑郁癥、恐慌癥、癡呆、躁狂、躁狂抑郁癥、藥品濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖、進(jìn)食失調(diào)、癮癖癥、糖尿病、心律不齊、腸過敏性癥候群、克羅恩氏病、尿失禁、腎病、兒童多動癥、注意力缺乏多動癥、阿爾茨海默氏病，還可用于改善認(rèn)知和記憶以及穩(wěn)定情緒。
與本發(fā)明方法有關(guān)的術(shù)語“施用”是指使用具體公開的化合物或其前藥治療、緩解或者預(yù)防本文所述的疾病或者適應(yīng)癥的手段，這些化合物和前藥顯然包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，雖然本發(fā)明化合物中的一些沒有具體公開。
這類方法包括在治療過程的不同時間預(yù)防性或者治療性地施用有效量的一種或者多種式(I)化合物或其組合物或其藥物或者以聯(lián)合形式同時施用。預(yù)防性施用可在ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或者適應(yīng)癥的癥狀表征前進(jìn)行，由此預(yù)防該疾病或者適應(yīng)癥，或者延緩其發(fā)展。因此，本發(fā)明應(yīng)理解為包括所有這類同時或者交替治療的方案，并因此解釋術(shù)語“施用”。
術(shù)語“前藥”是指式(I)化合物或其可藥用鹽的代謝前體。一般來說，前藥是一種化合物的功能性衍生物，它可以是失活的，但在給對象施用時在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為活性代謝物。
術(shù)語“活性代謝物”是指可藥用的并且有效的化合物的代謝產(chǎn)物。選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法記載于，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
術(shù)語“對象”是指患者，例如動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，她們是被治療、觀察或者實驗的目標(biāo)并且具有(或者容易)發(fā)展為ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或適應(yīng)癥或者與ORL-1受體調(diào)節(jié)活性有關(guān)的疾病或適應(yīng)癥的危險性。
術(shù)語“有效量”是指在組織系統(tǒng)、動物或者人中表現(xiàn)出生物學(xué)或者醫(yī)學(xué)反應(yīng)(例如調(diào)節(jié)ORL-1受體活性)的化合物或者組合物的量，這種反應(yīng)正是研究者、受益、醫(yī)師或者其它臨床人員所追求的，包括治療、預(yù)防或緩解被治療的疾病或者適應(yīng)癥的癥狀。
該類方法中列舉的式(I)化合物的有效量為約0.001mg/kg/天～約300mg/kg/天。
術(shù)語“組合物”是指包含本發(fā)明化合物的產(chǎn)品，例如包含特定量的特定組分的產(chǎn)品，以及由這類特定量的特定組分結(jié)合直接或者間接獲得的產(chǎn)品。
術(shù)語“藥物”是指用于治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病或適應(yīng)癥的產(chǎn)品。
術(shù)語“可藥用(的)”是指足夠純且量是用于配制本發(fā)明的組合物或組合物的量的分子實體和組合物，并且當(dāng)適用于動物或人體時，它們不會產(chǎn)生副作用、過敏或者其它不期望的反應(yīng)。由于人用(臨床和非處方用)和獸用同樣包括在本發(fā)明范圍之中，因此可藥用制劑包括人用或者獸用的組合物或藥物。
藥物組合物 本發(fā)明的實例包括藥物組合物，其包含混合的一種或多種式(I)化合物和/或一種或多種其可藥用形式以及一種或多種可藥用賦形劑。式(I)化合物的可藥用形式包括式(I)化合物的可藥用鹽、酯、前藥或活性代謝物。
除式(I)化合物外，本發(fā)明的藥物組合物可另外包含式(I)化合物的可藥用鹽或者式(I)化合物或其鹽的前藥或藥物活性代謝物作為活性成分。
本發(fā)明還包括制備組合物或藥物的方法，包括將一種或多種本發(fā)明化合物與任選的可藥用載體混合；并且，包括由這類方法制得的那些組合物或者藥物。預(yù)期的方法包括常規(guī)的和非常規(guī)的藥物技術(shù)。
組合物或藥物可以呈各種形式以實現(xiàn)模式給藥，包括，但不限于，靜脈內(nèi)(快速濃注和輸液)、口服、經(jīng)鼻、透皮、閉合或者非閉合性局部給藥以及腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)注射或經(jīng)胃腸外給藥。
組合物或藥物可以呈劑量單位形式，例如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或混懸液、計量的吸入或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或者栓劑；用于口服、經(jīng)腸胃外、鼻內(nèi)、舌下、直腸或者經(jīng)吸入或吹入給藥。
適于口服給藥的組合物或藥物包括固體形式，如丸劑、片劑、囊片、膠囊(分別包括立即釋放、定時釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和粉末制劑；以及液體形式，如溶液、糖漿、酏劑、乳液和混懸液。
用于腸胃外給藥的形式包括無菌溶液、乳劑和混懸液。此外，組合物或藥物可通過局部使用適合的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)形式給藥，或者使用例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的透皮貼劑形式經(jīng)透皮途徑給藥。
有益地是，式(I)化合物可以每日給藥一次，或者每日給藥劑量可以分為每日二次、三次或者四次給藥?；蛘?，組合物或者藥物可以是適于每周給藥一次或者每月給藥一次的形式；例如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可適于提供肌內(nèi)注射的貯庫式制劑。
包含組合物或藥物的劑型(片劑、膠囊、粉末、注射劑、栓劑、一茶匙量劑等)含有上述治療或者預(yù)防上有效所需有效量的活性成分。
組合物或藥物可包含約0.001mg～約5000mg(優(yōu)選約0.001～約500mg)的活性化合物或其前藥，并且可配制成適于根據(jù)給藥對象需要選擇的給藥方式的任何形式。預(yù)期的有效量范圍可以為約0.001mg～約300mg/kg體重/每天。優(yōu)選范圍為約0.003～約100mg/kg體重/每天。最優(yōu)選范圍為約0.005～約15mg/kg體重/每天。組合物或者藥物可以按照每日約1～約5次的劑量方案給藥。
對于口服給藥，片劑或者膠囊形式的組合物或藥物優(yōu)選包含例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150.200、250和500毫克的活性成分，可根據(jù)被治療患者的癥狀調(diào)整劑量。
最佳劑量將根據(jù)被治療的特定患者的有關(guān)因素(如年齡、體重、飲食情況和給藥次數(shù))、被治療適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度、使用的化合物、給藥方式以及制劑強(qiáng)度而有所不同?？刹捎妹咳战o藥或者post-periodicdosing。
合成方法 本發(fā)明的代表性化合物可以按照下述通用合成方案合成，并且在下面的具體合成實施例中進(jìn)行了更詳細(xì)地說明。通用的方案和具體實施例是以舉例說明的方式提供的；本發(fā)明不應(yīng)受到化學(xué)反應(yīng)和所示條件構(gòu)成的限制。
除非另有說明，用于所述方案和實施例的原料和中間體通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備。對于任何實施例反應(yīng)獲得的產(chǎn)率未進(jìn)行最佳化的努力嘗試。本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道如何通過原料、溶劑、試劑、反應(yīng)條件等的常規(guī)變化來提高這類產(chǎn)率。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，多種溶劑或其混合物可用于給定的反應(yīng)步驟，公開的具體溶劑或溶劑系統(tǒng)并非打算用作對制備本發(fā)明化合物方法的可能的常規(guī)變化范圍的限制。
在任何具體的合成實施例中，當(dāng)使用術(shù)語“殘余物”描述合成產(chǎn)物時，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理解術(shù)語“殘余物”也并非打算用作對其中反應(yīng)產(chǎn)物是分離的且包括，例如固體、油狀物、泡沫、膠狀物、糖漿等物理狀態(tài)描述方式的限制。
描述本發(fā)明使用的術(shù)語是常用的并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
當(dāng)本文使用下列縮略語時，它們具有所示含義

方案A 式(I)的代表性化合物可按照方案A的方法制備。

將化合物Al與化合物A2的溶液(其中PG是適宜的硝基保護(hù)基，例如Boc、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、苯甲?；仍谶m宜溶劑，如MeOH、EtOH、THF、NMP、DMF等中的溶液)在堿(如KOH、NaOH等)的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A2的量存在，得到化合物A3。

化合物A3可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)脫去保護(hù)基，獲得化合物A4。例如當(dāng)PG是Boc時，將化合物A3與酸(如TFA、HCl等)反應(yīng)。

將化合物A4與化合物A5的溶液(其中Z是適宜的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等在有機(jī)溶劑中的溶液，例如DMF、DMSO、NMP等)在堿的存在下(如TEA、DEPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等)反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到化合物A6。
例如，當(dāng)R5-Z是醛或酮時，將化合物A4與化合物A5的溶液在還原劑(如NaBH(OAc)3、Na(BH3)CN等)的存在下反應(yīng)，得到化合物A6。
例如，當(dāng)R5-Z是羧酸或者酰氯時，將化合物A4與化合物A5的溶液在偶聯(lián)劑(如HATU、DCC等)的存在下反應(yīng)，得到化合物A6。

將化合物A6與化合物A7的溶液(其中Y是適宜的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等在有機(jī)溶劑，例如THF、NMP、DMF等中的溶液)在堿(如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等)的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A7的量存在，得到化合物A8。
方案B 式(I)的代表性化合物可按照方案B的方法制備。

將化合物A3的溶液(在有機(jī)溶劑，例如MeOH、EtOH等中的溶液)與催化劑(如Pd/C、PtO2等)在約1磅/平方英尺(psi)～約60psi的氫氣氛存在下，于約20℃～約60℃的溫度下反應(yīng)，得到化合物B 1。
采用方案A的方法，將化合物B1脫去保護(hù)并與化合物A5的溶液在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到R5取代的化合物B2。
采用方案A的方法，化合物B2與化合物A7的溶液在堿(如NaH、KH、三甲基硅烷基氨基鈉、NaHMDS、LiHMDS等)的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A7的量存在，得到R2取代的化合物B3。
方案C 式(I)的代表性化合物可按照方案C的方法制備。

將化合物C1(其中Ra是PG或R5)與化合物C2的溶液(其中W是適宜的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等在有機(jī)溶劑中的溶液，例如NMP、DMF、THF等)在堿(如NaH、KO-t-Bu、K2CO3、NaHMDS、LiHMDS等)的存在下反應(yīng)，得到化合物C3。

將化合物C3與化合物C4的溶液(在有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、THF等中的溶液)反應(yīng)，得到化合物C5。
方案D 式(I)的代表性化合物可按照方案D的方法制備。

將化合物D1的溶液(其中PG是適宜的硝基保護(hù)基，在有機(jī)溶劑，如DCM、THF等中的溶液)與一種酐(如Boc、CBz、Fmoc、二苯甲基、三苯基甲基、4-甲氧基芐基、苯甲?；?在堿(如吡啶、TEA、DIPEA等)的存在下反應(yīng)，得到化合物D2(其中pG2是適宜的硝基保護(hù)基)。

將化合物D2的溶液(在有機(jī)溶劑，例如THF，DMF，NMP等中的溶液)與硼烷化試劑(如硼烷二甲基硫化物、硼烷-THF復(fù)合物、硼氫化鈉/三氟化硼-二乙醚合物等)在堿(如氫氧化鈉/過氧化氫、氫氧化鉀、過氧化氫鉀制劑、水等)的存在下反應(yīng)，得到化合物D3(其中存在R4)。
或者，將化合物D2的溶液(在有機(jī)溶劑，例如t-BuOH/水等中的溶液)與催化劑(如四氧化鋨等)反應(yīng)，然后用還原劑的溶液(如Raney鑷等在有機(jī)溶劑，例如EtOH，MeOH等中的溶液)還原，得到化合物D3。

將化合物D3的溶液(在有機(jī)溶劑，例如DCM、THF等中的溶液)與一種酐(如乙酸酐、異丁酸酐、苯甲酸酐等)在堿(如吡啶、TEA、DIPEA等)的存在下反應(yīng)，得到化合物D4(其中O-PG3部分與R4共同存在并且其中pG3是適宜的氧保護(hù)基)。

化合物D4可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)脫去保護(hù)基團(tuán)，得到化合物D5。例如，當(dāng)pG1和pG2中一個或者兩個都是Boc時，將化合物D4與酸(如TFA、HCl等)反應(yīng)。

采用方案A的方法，將化合物D5與化合物A5的溶液(其中Z是適宜的離去基團(tuán)，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸基、甲磺酸基等在有機(jī)溶劑，例如DMF、DMSO、NMP等中的溶液)在堿(如TEA、DIPEA、吡啶、Na2CO3、K2CO3等)的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到化合物D6。
例如，當(dāng)R5-Z是醛或者酮時，將化合物D5與化合物A5的溶液在還原劑(如NaBH(OAc)3、Na(BH3)CN等)的存在下反應(yīng)，得到化合物D6。
例如，當(dāng)R5-Z是羧酸或者酸酐時，將化合物D5與化合物A5的溶液在偶聯(lián)劑(如HATU、DCC等)的存在下反應(yīng)，得到化合物D6。

化合物D6可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)脫去保護(hù)基團(tuán)，得到化合物D7。例如，當(dāng)PG保護(hù)基是?；鶗r，將化合物D6與堿(如MeONa、NaOH等)反應(yīng)。
下列實施例旨在幫助理解本發(fā)明，并非期望以任何方式對權(quán)利要求中要求的本發(fā)明構(gòu)成限制。
實施例1 5-氟-3-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 1)
將5-氟-1H-吲哚化合物Ia(5.0g，36.9mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物Ib(14.74g，73.9mmol)溶于甲醇。在氮氣氛下加入氫氧化鉀(8.3g，148mmol)并將該混合物加熱回流16小時。然后將該反應(yīng)混合物分配到冰水和甲醇/DCM(10/90)。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到泡沫體粗品。該泡沫體粗品用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物Ic固體狀的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.3(1H，br s)，7.51(1H，dd，J＝2.39Hz & 10.25Hz)，7.29(1H，dd，J＝4.5Hz & 8.8Hz)，7.21-7.20IH，m)，6.99-6.94(1H，m)，6.07(1H，br s)，4.13(2H，m)，3.68-3.65(2H，m)，2.53-2.54(1H，m)，1.5(9H，s)；MS(ES+)m/z 339.2(MNa)+
將化合物Ic溶于無水乙醇(105ml)并將該混合物在Parr裝置中使用二氧化鉑催化劑(0.9g)氫化(H2，60psi)。24小時后，將該反應(yīng)混合物濾過硅藻土濾墊并真空蒸發(fā)溶劑，得到4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物Id固體狀的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.0(1H，br s)，7.28-7.24(2H，m)，7.0-6.99(1H，m).6.96-6.91(1H，m)，4.22(2H，br s)，2.93-2.87(3H.m)，2.02-1.99(2H，m)，1.64-1.57(2H)，1.48(9H，s)；MS(ES+)m/z 337.4(MNa)+
化合物Id(4.0g，12.56mmol)溶于無水二氯甲烷(60ml)。在0℃下加入TFA(20ml)并將該混合物在0℃攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物分配到碳酸氫鈉水溶液和DCM中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到5-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物Ie，呈泡沫體狀。MS(ES+)m/z 219.1(MH)+
將化合物Ie(0.12g，0.55mmol)和萘-1-甲醛化合物If(0.103g，0.66mmol)溶于無水THF(4ml)和無水1，2-二氯乙烷(1.0ml)中。在室溫和氮氣氛下加入三乙?；饸浠c(0.174g，0.82mmol)并將該混合物在室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配到0.5N氫氧化鈉水溶液和DCM中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(2.0％甲醇/DCM)得到化合物1，呈泡沫體狀。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，br s)，7.86-7.77(2H，m)，7.55-7.40(4H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.98(1H，br s)，6.94-6.89(2H，m)，3.96(2H，s)，3.09-3.06(2H，m).2.82-2.74(2H，m)，2.27-2.21(2H，m)，2.0-1.97(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)；MS(ES+)m/z359.1(MH)+ 實施例2 5-氟-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚(Cpd 2) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用8-甲基-萘-1-甲醛化合物2a制備，得到固體狀的化合物2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(1H，br s)，7.78(1H，dd，J＝1.49Hz&7.98Hz)，7.71-7.69(1H，m)，7.41-7.40(1H，m)，7.37-7.35(1H，m)，7.33-7.32(1H，m)，7.27-7.22(2H，m)，6.96(1H，br s)，6.93-6.88(1H，m)，3.99(2H，s)，3.13(3H，s)，3.01-2.98(2H，m)，2.80-2.4(1H，m)，2.21-2.15(2H，m)，1.98-1.94(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)；MS(ES+)m/z 313.2(MH)+ 實施例3 3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚(Cpd 3) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)辛烷甲醛化合物3a(Tetrahedron 2001，57(6)，981-986)制備，得到膠狀的化合物3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(1H，br s)，7.29-7.24(2H，m)，7.01(1H，br s)，6.94-6.89(1H，m)，3.0-2.97(2H，m)，2.77-2.69(1H，m)，2.15-1.97(6H，m)，1.84-1.44(15H，m)，1.27-1.18(2H，m)；MS(ES+)m/z343.2(MH)+ 實施例4 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚(Cpd 4) 將苊-1-醇化合物4a(88mmol)溶于乙醚(150ml)并冷卻到0℃。然后在氮氣氛下緩慢地加入三溴化磷(3.2mL，35mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30分鐘后冷卻到0℃。將反應(yīng)混合物分配到水和乙醚中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體的1-溴-苊化合物4b。
將化合物4b(0.258g，1.1mmol)和5-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物Ie(0.121g，0.55mmol)溶于DMF(4ml)。加入碳酸鉀(0.23g，1.66mmol)和催化量的碘化鉀，并將該混合物在45℃和氮氣氛下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3.5％甲醇/DCM)，得到固體狀的化合物4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.95(1H，br s)，7.72-7.68(1H，m)，7.65-7.62(1H，m)，7.60-7.52(2H，m)，7.49-7.44(1H，m)，7.31-7.22(1H，m)，7.02-7.01(1H，m)，6.99-6.89(1H，m)，4.99(1H，t，J＝5.5Hz)，3.48(2H，d，J＝5.5Hz)，3.05-2.95(2H，m)，2.82-2.63(1H，m)，2.38-2.29(2H，m)，2.02-1.97(2H，m)，1.86-1.74(2H，m)；MS(ES+)in/z371.2(MH)+ 實旋例5 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1-芐基-6-氯-1H-吲哚(Cpd 5) 將1-溴-苊化合物4b(0.057g，0.24mmol)和1-芐基-6-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物5a(0.04g，0.12mmol)溶于DMF(3ml)。加入碳酸鉀(0.051g，0.37mmol)和催化量的碘化鉀，并將該混合物在45℃和氮氣氛下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(1％甲醇/DCM)得到化合物5固體狀的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72-7.67(1H，m)，7.64-7.61(1H，m)，7.55-7.43(4H，m)，7.32-7.23(4H，ni)，7.21(1H，d，J＝1.7Hz)，7.08-7.01(3H，m)，6.85(1H，s)，5.19(2H，s)，4.98-4.94(1H，m)，3.45(2H，d，J＝5.5Hz)，2.96-2.93(1H，m)，2.81-2.71(2H，m)，2.64-2.55(1H，m)，2.36-2.27(1H，m)，2.02-1.69(2H，m)；MS(ES+)m/z 477.1(MH)+ 實施例6 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-5-氯-2-甲基-1H-吲哚(Cpd 6) 1-溴-苊化合物4b(0.076g，0.33mmol)和5-氯-2-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物6a(0.04Ig，0.16mmol)溶于DMF(3ml)。加入碳酸鉀(0.051g，0.37mmol)和催化量的碘化鉀，并將該混合物在45℃和氮氣氛下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(4％甲醇/DCM)得到化合物6固體狀的。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.89(1H，br s)，7.73(1H，d，J＝7.58Hz)，7.65(1H，d，J＝8.20Hz)，7.58-7.46(4H，m)，7.33(1H，d，J＝6.71Hz)，7.21(1H，d，J＝8.52Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.01Hz & 8.50Hz)，4.96-4.94(1H，m)，3.45-3.35(2，m)，3.17(2H，d，J＝5.21Hz)，2.94-2.91(1H，m)，2.70-2.42(2H，m)，2.32(3H，s)，2.07-1.93(2H，m)，1.64-1.54(2H，m)；MS(ES+)m/z 401.2(MH)+ 實施例7 1-芐基-6-氯-3-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 7) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用萘-1-甲醛化合物1f和1-芐基-6-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物5a制備，得到固體狀的化合物7。
1H NMR(300MHz，CDCl3)S 8.33(1H，d，J＝7.70Hz)，7.86-7.83(1H，d，J＝7.35Hz)，7.77(1H，d，J＝7.90Hz)，7.55-7.38(5H，m)，7.32-7.24(2H，m)7.21(1H，d，J＝1.70Hz)，7.07-7.02(3H，m)，6.83(1H，s)，5.18(2H，s)，3.94(2H，s)，3.08-3.04(2H，m)，2.87-2.77(1H，m)，2.26-2.19(2H，m)，2.00-1.96(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)；MS(ES+)m/z465.1(MH)+ 實施例8 1-芐基-6-氯-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚(Cpd 8) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用8-甲基-萘-1-甲醛化合物2a和1-芐基-6-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物5a制備，得到油狀化合物8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝1.50Hz & 7.80Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.50Hz)，7.41-7.25(6H，m)，7.21(1H，d，J＝1.70Hz)，7.07-7.02(3H，m)，6.82(1H，s)，5.18(2H，s)，3.98(2H，s)，3.12(3H，s)，2.99-2.96(2H，m)，2.86-2.76(1H，m)，2.20-2.13(2H，m)，1.97-1.93(2H，m)，1.74-1.58(2H，m)；MS(ES+)m/z 479.1(MH)+ 實施例9 1-芐基-6-氯-3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 9) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)辛烷甲醛化合物3a和1-芐基-6-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物5a制備，得到油狀化合物9。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，d，7＝8.46Hz)，7.33-7.27(3H，m)，7.22(1H，br s)，7.08-7.02(3H，m)，6.87(1H，s)，5.20(2H，s)，3.01-2.97(2H，m)，2.81-2.73(1H，m)，2.16-1.96(6H，m)，1.87-1.44(15H，m)，1.28-1.19(2H，m)；MS(ES+)m/z 449.2(MH)+ 實施例10 5-氯-2-甲基-3-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 10) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用萘-1-甲醛化合物1f和5-氯-2-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物6a制備，得到油狀化合物10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37-8.35(1H，m)，7.89-7.86(1H，m)，7.83-7.72(2H，m)，7.63-7.42(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝1.85Hz & 8.50Hz)，3.99(2H，bs)，3.48(2H，s)，3.25-3.04(2H，m)，2.73-2.62(1H，m)，2.39(3H，s)，2.25-2.10(4H，m)，1.71-1.57(2H，m)；MS(ES+)m/z 389.2(MH)+ 實施例11 5-氯-2-甲基-3-[1-(S-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚(Cpd 11) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用8-甲基-萘-1-甲醛化合物2a和5-氯-2-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物6a制備，得到油狀化合物11。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(1H，dd，7＝1.5Hz & 7.8Hz)，7.73-7.70(2H，m)，7.59(1H，d，J＝1.70Hz)，7.43-7.33(3H，m)，7.15-7.12(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.9Hz & 8.5Hz)，3.99(2H，s)，3.17(3H，s)，3.08-3.02(2H，m)，2.77-2.68(1H，m)，2.38(3H.s)，2.24-2.04(4H，m)，1.68-1.65(2H，m)；MS(ES+)m/z 403.2(MH)+ 實施例12 5-氯-3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-2-甲基-1H-吲哚(Cpd 12) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)辛烷甲醛化合物3a和5-氯-2-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物6a制備，得到油狀化合物12。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(1H，br s)，7.66(1H，d，J＝1.60Hz)，7.14(1H，d，J＝8.50Hz)，7.02(1H，dd，J＝1.60Hz & 8.50Hz)，3.03-2.99(2H，m)，2.72-2.61(1H，m)，2.38(3H，s)，2.25-2.12(4H，m)，2.03-1.95(2H，m)，1.78-1.49(15H，m)，1.30-1.20(2H)；MS(ES+)m/z373.4(MH)+ 實施例13 7-氯-3-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 13) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用萘-1-甲醛化合物1f和7-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物13a制備，得到泡沫體狀化合物13。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝8.20Hz).8.18(1H，brs)，7.85(1H，dd，J＝1.50Hz & 7.90Hz)，7.78(1H，d，J＝8.06Hz)，7.55-7.39(5H，m)，7.16(1H，d，J＝7.55Hz)，7.03(1H，d.J＝7.80Hz)，6.99-6.96(1H，m)，3.99(2H，s)，3.12(3H，s)，3.10-3.06(2H，m)，2.88-2.77(1H，m)，2.29-2.20(2H，m)，2.01-1.97(2H，m)，1.86-1.72(2H，m)；MS(ES+)m/z 373.2(MH)+ 實施例14 7-氯-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚(Cpd 14) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用8-甲基-萘-1-甲醛化合物2a和7-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物13a制備，得到泡沫體狀化合物14。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，bs，)，7.77(1H，dd，J＝1.50Hz&7.90Hz)，7.71-7.68(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.90Hz)，7.42-7.32(3H，m)，7.16(1H，d，J＝7.25Hz)，7.03-6.98(1H，m)，6.95(1H，d，J＝2.20Hz)，3.99(2H，s)，3.12(3H，s)，3.01-2.98(2H，m)，2.87-2.81(1H，m)，2.22-2.14(2H，m).1.98-1.94(2H，m)，1.79-1.65(2H，m)；MS(ES+)m/z 389.2(MH)+ 實施例15 7-氯-3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 15) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)辛烷甲醛化合物3a和7-氯～3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物13a制備，得到油狀化合物15。
1H NMR(300MHz.CDCl3)δ8.25(1H，bs)，7.55(IR d，J＝7.90Hz)，7.18-7.15(1H，m)，7.08-6.99(2H，m)，3.00-2.97(2H，m)，2.83-2.73(1H，m)，2.16-1.90(5H，m)，1.87-1.44(17H，m)，1.28-1.21(2H，m)MS(ES+)m/z 359.2(MH)+ 實施例16 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚(Cpd 16) 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用1-溴-苊化合物4b和7-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物13a制備，得到泡沫體狀化合物16。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(1H，bs，)，7.73-7.67(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2Hz)，7.55-7.44(3H，m)，7.31-7.28(1H，m)，7.17-7.28(1H，m)，7.05-6.97(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5.50Hz)，3.47(2H，d，J＝5.50Hz)，2.98-2.93(1H，m)，2.84-2.72(2H，m)，2.66-2.58(1H，m)，2.37-2.28(1H，m)，2.03-1.97(2H，m)，1.92-1.74(2H，m)；MS(ES+)m/z 387.1(MH)+ 實施例17 (1S)-3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-5-氟-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚(Cpd 17) 將3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚化合物3(0.087g，0.254mmol)溶于DMF(3ml)。于0℃在氮氣氛下加入氫化鈉(60％礦物油分散體，0.012g，0.30mmol)并將該混合物在0℃攪拌30分鐘。在氮氣氛下，加入(2R)-(-)-縮水甘油基-3-硝基苯化合物17a(0.079g，0.30mmol)，并將該混合物于0℃攪拌1小時后，于室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3％甲醇/DCM)，得到化合物17，呈泡沫體狀。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.23(2H，m)，6.97-6.92(2H，m)，4.36(1H，dd，J-3.00Hz&15.30Hz)，4.08(1H，dd，J＝5.50Hz & 15.30Hz)，3.26-3.22(1H，m)，3.00-2.98(2H，m)，2.81-2.69(m，2H)，2.46-2.45(1H，m)，2.26-1.96(6H，m)，1.83-1.44(15H，m)，1.27-1.20(2H，m)；MS(ES+)m/z 399.3(MH)+ 實施例18 (1S)-5-氟-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚(Cpd 18) 該標(biāo)題化合物按照實施例17的方法，使用5-氟-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚化合物2制備，得到膠狀化合物18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝1.37Hz & 7.99Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.41-7.31(4H，m)，7.26-7.21(2H，m)，6.96-6.91(1H，m)，6.88(1H，s)，4.33(1H，dd，J＝3.03Hz & 15.30Hz)，4.04(1H，dd，J＝5.50Hz & 15.30Hz)，3.98(2H，s)，3.24-3.20(1H，m)，3.13(3H，s)，3.00-2.97(1H，m)，2.79-2.71(2H，m)，2.44-2.43(1H，m)，2.20-2.04(2H，m)，1.96-1.92(1H，m)，1.74-1.64(2H，m)；MS(ES+)m/z 429.3(MH)+ 實施例19 (1R)-1-[3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-5-氟-吲哚-1-基]-3-二甲基氨基-丙烷-2-醇(Cpd 19) 將(1S)-3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-5-氟-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物17(0.012g，0.030mmol)溶于甲醇(1ml)。加入2.0M二甲基胺的MeOH溶液(0.3ml)并在壓力燒瓶中將該混合物于45℃下攪拌12小時。真空除去溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3.0％氨的2.0M甲醇/DCM溶液)，得到化合物19，呈泡沫體狀。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.23(2H，m)，6.98(1H，s)，6.95-6.90(1H，m)，4.11-4.06(2H，m)，4.03-3.94(1H，m)，3.03-3.00(2H，m)，2.76-2.70(1H，m)，2.31-1.98(15H，m)，1.84-1.45(15H，m)，1.28-1.21(2H，m)；MS(ES+)m/z 444.3(MH)+ 實施例20 (1R)-1-二甲基氨基-3-{5-氟-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-吲哚-1-基}-丙烷-2-醇(Cpd 20) 該標(biāo)題化合物按照實施例19的方法，使用(1S)-5-氟-3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物18制備，得到膠狀化合物20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(1H，dd，J＝1.46Hz & 8.03Hz)，7.72-7.69(1H，m)，7.42-7.32(4H，m)，7.25-7.21(2H，m)，6.94-6.88(1H，m)，4.08-4.04(2H，m)，3.99-3.93(3H，m)，3.12(3H，s)，3.00-2.97(1H，m)，2.79-2.72(2H，m)，2.31-2.14(HH，m)，1.97-1.93(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)；MS(ES+)m/z 474.2(MNa)+ 實施例21 4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(Cpd 47)4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Cpd 21)
該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用6-氟-1H-吲哚化合物21a制備，得到化合物47。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(1H，br s)，7.78(1H，dd，J＝5.30Hz&8.80Hz)，7.15(1H，J＝2.30Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.30Hz & 9.40Hz)，6.95-6.89(1H，m)，6.13(1H，br s)，4.13-4.12(2H，m)，3.67(2H，t，J＝5.60Hz)，2.55(2H，br s)；MS(ES+)m/z 340.1(MNa)+
該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用化合物47制備，得到固體化合物21。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(1H，br s)，7.52(1H，dd，J＝5.30Hz & 8.70Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.20Hz & 9.60Hz)，6.92-6.83(1H，m)，4.22(2H，br s)，2.99-2.84(3H，m)，2.03-1.99(2H，m)，1.70-1.56(2H，m)，1.48(9H，s)；MS(ES+)m/z 341.1(MNa)+ 實施例22 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(Cpd 22) 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物21制備，得到泡沫體狀化合物22。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(1H，br s)，7.72-7.69(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.20Hz)，7.54-7.44(4H，m)，7.30d，J＝7.10Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.20Hz & 9.60Hz)，6.94-6.93(1H，m)，6.88-6.81(1H，m)，4.98(1H，t，J＝5.50Hz)，3.47(2H，d，J＝5.50Hz)，2.98-2.94(1H，m)，2.81-2.76(2H，m)，2.63-2.62(1H，m)，2.33-2.32(1H，m)，2.02-1.97(2H，m)，1.86-1.76(2H，m)；MS(ES+)m/z 371.1(MH)+ 實施例23 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-吲哚-1-基]-3-氨基-丙烷-2-醇(Cpd 23) 將3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚化合物22(0.07g，0.19mmol)溶于DMF(2ml)。在0℃和氮氣氛下加入氫化鈉(60％礦物油分散體，0.009g，0.23mmol)并將該混合物在0℃攪拌30分鐘。在氮氣氛下，加入(2R)-(-)-縮水甘油基3-硝基苯化合物17a(0.06g，0.25mmol)并將該混合物在0℃攪拌1小時后，在室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3％甲醇/DCM)得到(1S)-3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物23a，呈泡沫體狀。
將化合物23a(0.020g，0.046mmol)溶于甲醇/乙醇(1/1ml)的混合液中。加入濃氫氧化銨溶液(0.3ml)并在壓力燒瓶中將該混合物在50℃攪拌12小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品，該粗品經(jīng)半制備反相HPLC純化(0.5％TFA的乙腈溶液/0.5％TFA水溶液，使用YMC J′Sphere ODS-H80，100×20mm ID柱)，得到泡沫體化合物23。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.69(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.20Hz)，7.53-7.52(2H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.30(1H，d，J＝6.80Hz)，7.01-6.98(1H，m)，6.87(1H，s)，6.85-6.78(1H，m)，5.00-4.96(1H，m)，4.04-3.97(2H，m)，3.87(1H，br s)，3.46(2H，d，J＝5.25Hz)，2.97-2.94(1H，m)，2.83-2.70(2H，m)，2.65-2.58(2H，m)，2.35-2.28(1H，m)，2.04-1.98(2H，m)，1.88-1.75(3H，m)；MS(ES+)m/z 444.1(MH)+ 實施例24 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-吲哚-1-基]-3-甲基氨基-丙烷-2-醇(Cpd 24) (1S)-3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物23a(0.020g，0.046mmol)溶于甲醇(1ml)。加入2.0M甲基胺的MeOH溶液(0.3ml)并在壓力燒瓶中將該混合物在50℃攪拌12小時。真空除去溶劑，得到油狀粗品。該粗品經(jīng)半制備反相HPLC純化(0.5％TFA乙腈溶液/0.5％TFA水溶液，使用YMC J′Sphere ODS-H80，100×20mmID柱)，得到泡沫體化合物24。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.68(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.20Hz)，7.53-7.52(2H，m)，7.49-7.44(2H，m)，7.30(1H，d，J＝6.80Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.10Hz & 10.00Hz)，6.87(1H，s)，6.85-6.78(1H，m)，4.98(1H，t，7＝5.50Hz)，4.02-3.98(3H，m)，3.47(2H，d，J＝5.50Hz)，3.08-2.94(1H，m)，2.84-2.60(5H，m)，2.58-2.46(1H，m)，2.36-2.28(1H，m)，2.00-1.97(2H，m)，1.88-1.76(2H，m)；MS(ES+)m/z 458.1(MH)+ 實旋例25 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-吲哚-1-基]-3-二甲基氨基-丙烷-2-醇(Cpd 25) 該標(biāo)題化合物按照實施例24的方法，使用(1S)-3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-6-氟-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物23a和2.0M二甲基胺的MeOH液制備，得到泡沫體狀化合物25。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.71(1H，m)，7.64(1H，d，J＝8.20Hz)，7.57-7.51(2H，m)，7.50-7.45(2H，m)，7.31(1H，d，J＝6.80Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.20Hz & 10.10Hz)，6.90(1H，s)，6.85-6.78(1H，m)，5.05(1H，br s)，4.04-3.93(3H，m)，3.51(2H，d，7＝5.25Hz)，3.04-3.00(1H，m)，2.92-2.89(1H，m)，2.81-2.65(2H，m)，2.38-2.31(2H，m)，2.24-2.19(1H，m)2.01-1.99(2H，m)，1.91-1.83(2H，m)；MS(ES+)m/z 472.2(MH)+ 實施例26 3-哌啶-4-基-1H-吲哚(Cpd 26) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用1H-吲哚化合物26a制備，得到固體化合物26。MS(ES+)m/z 201(MH)+ 實施例27 6-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(Cpd 27) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物21制備，得到固體化合物27。MS(ES+)m/z219.12(MH)+ 實施例28 1-芐基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(Cpd 28) 使用PCT申請WO 02020013和WO 02014317中記載的方法制備化合物28。MS m/z 291(MH)+ 實施例29 5-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(Cpd 29) 使用實施例1的方法和5-氯-1H-吲哚化合物29a，得到化合物29(如PCT申請WO 02020013和WO 02014317中所述)。MS m/z 235(MH)+ 實施例30 3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 30) 使用PCT申請WO 02020013和WO 02014317中記載的方法制備化合物30。MS m/z 202(M+H) 實施例31 3-[1-(8-甲基-萘-1-基甲基)-哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 31) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用8-甲基-萘-1-甲醛化合物2a和3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30制備，得到固體化合物31。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(1H，br s)，8.26(1H，dd，J＝1.30Hz & 4.70Hz)，7.93(1H，dd，J＝0.90Hz & 7.90Hz)，7.78(1H，dd，J＝1.50Hz & 7.90Hz)，7.72-7.69(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝1.50Hz & 7.0Hz)，7.36-7.32(2H，m)，7.05-9.99(2H，m)，3.99(2H，s)，3.13(3H，s)，3.01-2.98(2H，m)，2.85-2.77(1H，m)，2.21-2.15(2H，m)，1.98-1.94(2H，m)，1.79-1.69(2H，m)；MS(ES+)m/z 356.3(MH)+ 實施例32 3-(1-環(huán)辛基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 32) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)辛烷甲醛化合物3a和3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30制備，得到固體化合物32。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(1H，br s)，8.28(1H，d，J＝4.70Hz)，7.96(1H，d，J＝7.75Hz)，7.06-6.99(2H，m)，2.99-2.96(2H，m)，2.80-2.74(1H，m)，2.13-1.97(6H，m).1.85-1.44(15H，m)，1.26-1.21(2H，m)；MS(ES+)m/z 326.3(MH)+ 實施例33 3-(1-萘-1-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 33) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用萘-1-甲醛化合物1f和3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30制備，得到固體化合物33。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(1H，br s)，8.35(1H，d，J＝8.10Hz)，8.27-8.26(1H，m)，7.95(1H，d，J＝7.85Hz)，7.85(1H，d，J＝8.30Hz)，7.78(1H，d，J＝7.98Hz)，7.55-7.40(3H，m)，7.05-6.00(2H，m)，3.96(2H，s)，3.09-3.07(2H，m)，2.86-2.79(1H，m)，2.27-2.21(2H，m)，2.00-1.97(2H，m)，1.86-1.76(2H，m)；MS(ES+)m/z 342.1(MH)+ 實施例34 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 34) 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用1-溴-苊化合物4b和3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30制備，得到固體化合物34。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.38(1H，br s)，8.15(1H，dd，J＝1.40Hz & 4.65Hz)，7.95-7.93(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.20Hz)，7.66(1H，d，J＝8.15Hz)，7.57-7.50(1H，m)，7.48-7.46(2H，m)，7.34-7.32(1H，m)，7.20-7.19(1H，m)，7.00-6.97(1H，m)，4.94(1H，br s)，3.39-3.36(2H，m)，2.96-2.88(2H，m)，2.76-2.65(2H，m)，2.38-2.3L(2H，m)，1.96-1.82(2H，m)，1.78-1.65(2H，m)；MS(ES+)m/z 354.3(MH)+ 實施例35 1-苊-1-基-3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 35) 1-溴-苊化合物4b(0.972g，4.18mmol)和3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30(0.420g，2.08mmol)溶于DMF(12ml)。加入碳酸鉀(0.865g，6.26mmol)和催化量的碘化鉀并將該混合物在40℃氮氣氛下攪拌20小時。將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3.0％氨的2.0M甲醇/DCM)得到油狀化合物35。MS(ES+)m/z 506.2(MH)+ 實施例36 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 36) 將3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物34(0.047g，0.13mmol)溶于DMF(1.5ml)中。在0℃和氮氣氛下加入氫化鈉(60％礦物油分散體，0.0064g，0.16mmol)。將該混合物在0℃攪拌30分鐘后，加入碘甲烷(0.028g，0.20mmol)。在氮氣氛下，將該混合物于0℃攪拌1小時后，于室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(4.5％甲醇/DCM)，得到膠狀化合物36。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(1H，dd，J＝1.50Hz & 4.70Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5Hz & 7.86Hz)，7.71-7.68(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.25Hz)，7.55-7.52(2H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.30(1H，d，J＝6.80Hz)，6.99(1H，dd，J＝4.72Hz & 7.85Hz)，6.92(1H，s)，4.99-4.96(1H，m)，3.83(3H，s)，3.48-3.46(2H，m)，2.98-2.94(1H，m)，2.87-2.72(2H，m)，2.64-2.58(1H，m)，2.36-2.29(1H，m)，2.00-1.76(4H，m)；MS(ES+)m/z368.3(MH)+ 實施例37 3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd37) 將3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物34(0.052g，0.146mmol)溶于DMF(15ml)。在氮氣氛下和0℃下將氫化鈉(60％礦物油分散體，0.007g，0.175mmol)加到該混合物中。將該混合物在0℃攪拌30分鐘后，加入2-(2-溴-乙氧基)-四氫-吡喃(0.040g，0.19mmol)。在氮氣氛下，將該混合物在0℃攪拌1小時后，在室溫攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)溶劑，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(4％甲醇/DCM)，得到膠狀化合物37。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(1H，dd，J＝1.50Hz & 4.70Hz)，7.88(1H，d，J＝7.80Hz)，7.71-7.68(1H，m)，7.63(1H，d.J＝8.10Hz)，7.55-7.50(2H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.30(1H，d，J＝6.70Hz)，7.12(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝4.70Hz & 7.80Hz)，4.99-4.97(1H，m)，4.52-4.38(3H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.75-3.69(1H，m)，3.58-3.52(1H，m)，3.47-3.46(2H，m)，3.37-3.32(1H，m)，2.97-2.95(1H，m)，2.88-2.71(2H，m)，2.64-2.59(1H，m)，2.35-2.29(1H，m)，2.00-1.89(2H，m)，1.86-1.72(3H，m)，1.67-1.41(5H，m)；MS(ES+)m/z 482.4(MH)+ 實施例38 2-[3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]-乙醇(Cpd 38) 將3-(1-苊-1-基-哌啶-4-基)-1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧)-乙基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物37(0.043g，0.09mmol)溶于甲醇(2.5ml)并在室溫下加入1.0N HCl水溶液(0.4ml)。將該混合物在室溫攪拌1小時后，在60℃攪拌10分鐘，然后用飽和碳酸鈉水溶液中和。將反應(yīng)混合物分配到水和DCM中。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(7％甲醇/DCM)，得到膠狀化合物38。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(1H，dd，J＝1.48Hz & 4.77Hz)，7.92(1H，dd，J＝1.5Hz & 7.89Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.25Hz)，7.55-7.50(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝6.90Hz & 8.20Hz)，7.30(1H，d，J＝6.76Hz).7.03-7.00(1H，m)，6.93(1H，s)，4.99-4.96(1H，m)，4.36-4.31(2H，m)，4.03-3.99(2H，m)，3.48-3.45(2H，m)，2.97-2.94(1H，m)，2.82-2.70(2H，m)，2.63-2.56(1H，m)，2.35-2.29(1H，m)，1.99-1.75(5H，m)；MS(ES+)m/z 398.3(MH)+ 實施例39 (3S)-3-(1-叔丁氧羰基-3-羥基-哌啶-4-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(Cpd 41) 乙酸(4S)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-3-基酯(Cpd 60) 使用實施例1的方法，將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.0g，25.4mmol)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物1b(4.2g，21.08mmol)溶于甲醇(60ml)。在氮氣氛下加入氫氧化鉀(3.56g，63.44mmol)并將該混合物加熱回流18小時。將反應(yīng)混合物分配到冰水和甲醇/DCM(10/90)中。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，然后過濾年個真空蒸發(fā)，得到4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯固體化合物39a。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(1H，br s)，8.34(1H，dd，J＝1.40Hz & 4.70Hz)，8.19(1H，dd，7＝1.30Hz & 8.00Hz)，7.32(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝4.70Hz & 7.98Hz)，6.14(1H，br s)，4.15-4.14(2H，m)，3.70-3.67(2H，m)，2.57(2H，br s)，1.50(9H，s)；MS(ES+)m/z 300.1(MH)+
將三乙胺(1.01g，10.02mmol)加到化合物39a(1.0g，3.34mmol)的無水DCM (15ml)溶液中，并在0℃和氮氣氛下加入二叔丁基二碳酸酯(1.6g，7.34mmol)和二甲氨基吡啶(0.49g，4.0mmol)。將該混合物在0℃攪拌15分鐘后，在室溫攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物分配到飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥，然后過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(2％甲醇/DCM)得到3-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物39b，呈泡沫體狀。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，dd，J＝1.48Hz & 4.75Hz)，8.11(1H，dd，J-1.50Hz & 7.98Hz)，7.55(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝4.78Hz& 7.98Hz)，6.19(1H，br s)，4.14-4.13(2H，m)，3.70-3.66(2H，m)，2.54(2H，br s)，1.67(9H，s)，1.50(9H，s)；MS(ES+)m/z 400.1(MH)+
將化合物39b(0.25g，0.625mmol)溶于無水THF(4ml)并在0℃加入硼烷-甲基硫化物復(fù)合物(125μL 10M溶液，1.25mmol)。該混合物在室溫攪拌18小時后，冷卻到0℃并用3N氫氧化鈉溶液(0.4ml)和過氧化氫溶液(0.24mL 30wt％水溶液)處理。該混合物在室溫攪拌18小時后，分配到飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯中。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(3％甲醇/DCM)，得到膠狀化合物41。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(1H，dd，J＝1.40Hz & 4.70Hz)，7.95(1H，dd.J＝1.40Hz & 7.86Hz)，7.50(1H，s)，7.19(1H，dd，J-4.70Hz& 7.90Hz)，4.42(1H，br s)，4.23(1H，br s)，3.79(1H，br s)，2.83-2.70(3H，m)，1.92-1.83(2H，m)，1.67(9H，s)，1.50(9H，s)；MS(ES+)m/z 418.0(MH)+
將化合物41(0.2g，0.48mmol)溶于無水DCM(8ml)和無水吡啶(2ml)中。在0℃加入乙酸酐(0.49g，4.79mmol)和結(jié)晶的甲基氨基吡啶。該混合物在室溫攪拌18小時后，分配到水和DCM中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(1％甲醇/DCM)，得到3-(3-乙酰氧基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物39c。MS(ES+)m/z460.2(MH)+
將化合物39c(0.04g，0.087mmol)溶于無水DCM(3ml)并在0℃下加入TFA(13ml)。該混合物在0℃下攪拌1小時后，在室溫攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物分配到飽和碳酸氫鈉水溶液和DCM中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并蒸發(fā)，得到膠狀化合物60。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(1H，br s)，8.31(1H，dd，J＝1.30Hz & 4.70Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.39Hz & 7.88Hz)，7.17(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝4.75Hz & 7.87Hz)，4.96-4.90(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝4.40Hz & 12.01Hz)，3.19-3.04(2H，m)，2.79-2.72(1H，m)，2.67-2.62(1H，m)，2.11-2.06(1H，m)，2.02-1.83(2H，m)，1.79(3H，s)；MS(ES+)m/z 260.1(MH)+ 實施例40 乙酸1-苊-1-基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-3-基酯(Cpd 39) 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用3-(1-叔丁氧羰基-3-羥基-哌啶-4-基)-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物60和1-溴-苊化合物4b制備，得到膠狀的非對映異構(gòu)體混合物形式的化合物39。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(2H，br s)，8.28(2H，br s)，8.00(2H，d，J＝7.91Hz)，7.22-7.69(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.2Hz)，7.55-7.51(4H，m)，7.49-7.43(2H，m)，7.30(2H，d，J＝6.77Hz)，7.14(2H，br s)，7.057.08(2H，dd，J＝4.70Hz & 7.80Hz)，5.16-5.06(2H，m)，5.01-4.98(2H，m)，3.46-3.43(2H，m)，3.19-3.15(1H，m)，3.01-2.98(1H，m)，2.95-2.88(2H，m)，2.76-2.73(1H，m)，2.59-2.53(1H，m)，2.43(1H，t，J＝9.90Hz)，2.36-2.30(1H，m)，2.24(1H，t，J＝10.10Hz)，2.09-1.964H，m)，1.72(3H，s)，1.38(3H，s)；MS(ES+)m/z 412.1(MH)+ 實施例41 1-苊-1-基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-3-醇(Cpd 40) 將乙酸1-苊-1-基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-3-基酯化合物39(0.047g，0.114mmol)溶于無水甲醇(3ml)。在室溫下加入甲醇鈉溶液(230μL 0.5M MeONa的MeOH溶液)并將該混合物在室溫攪拌18小時，然后真空濃縮，再分配到1M NaOH水溶液和DCM中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并真空蒸發(fā)，得到膠狀的非對映異構(gòu)體混合物形式的化合物40。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-8.12(4H，m)，7.71(2H，d，J＝7.98Hz)，7.66-7.56(4H，m)，7.55-7.51(2H，m)，7.48-7.44(2H，m)，7.32(2H，d，J＝6.80Hz)，7.24(2H，s)，7.05(2H，dd，J＝5.1Hz & 7.40Hz)，5.04-4.99(2H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.55-3.41(4H，m)，3.14-3.10(1H，m)，2.98-2.96(1H，m)，2.87-2.83(1H，m)，2.74-2.54(1H，m)，2.41-2.30(2H，m).2.20-2.01(2H，m)，1.96-1.88(3H，m)；MS(ES+)m/z 370.2(MH)+ 實施例42 3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1H-吲哚(Cpd 42)
使用實施例1的方法和5-異氰基-1H-吲哚化合物42a，得到4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯化合物42b。MSm/z 324(M+H).
使用實施例1的方法，并使用化合物42b代替4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物1d，得到3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈化合物42c。MS m/z 224(M+H). 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用化合物42c和1-溴-苊化合物4b制備，得到化合物42。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(2H，br s)，8.22(1H，s)，7.79-1.64(2H，m)，7.58-7.46(4H，m)，7.42-7.41(1H，m)，7.33-7.31(1H，m).7.23(1H，d，J＝2.50Hz)，6.16 UH，br s)，5.11(1H，t，J＝5.60Hz)，3.86-3.78(1H，m)，3.50(1H，d，J＝5.60Hz)，3.35-3.23(2H，m)，2.87-2.77(1H，m)，2.73-2.66(1H，m)，2.57(2H，br s)；MS(ES+)m/z 376.2(MH)+ 實施例43 (1S)-3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚(Cpd 43) 該標(biāo)題化合物按照實施例17的方法，使用3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1H-吲哚化合物42制備，得到油狀化合物43。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，s)，8.01(1H，s)，7.73-7.70(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.20Hz)，7.57-7.38(4H，m)，7.32(1H，d，J＝6.80Hz).7.16(1H，s)，6.14(1H，br s)，5.10(1H，t，J＝5.60Hz)，4.48(1H，dd，J＝2.50Hz & 15.30Hz)，4.08(1H，ddd，J＝1.60Hz，5.70Hz & 15.3Hz)，3.49(2H，d，J＝5.60Hz)，3.33-3.24(2H，m)，2.84-2.64(4H，m)，2.56-2.54(2H，m)，2.46-2.43(1H，m)；MS(ES+)m/z 432.3(MH)+ 實施例44 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-吲哚-1-基]-3-氨基-丙烷-2-醇(Cpd 44) 該標(biāo)題化合物按照實施例23的方法，使用(1S)-3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物43和2.0M氫氧化銨的EtOH溶液制備，得到油狀化合物44。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝7.20Hz)，7.65(1H，d，J＝8.20Hz)，7.55-7.46(3H，m)，7.41-7.37(2H，m)，7.32(1H，d，J＝6.60Hz)，7.21(1H，s)，6.12(1H，br s)，5.09-5.08(1H，m)，4.19(1H，dd，J＝4.20Hz & 15.00Hz)，4.10(1H，dd，J＝6.05Hz & 14.65Hz)，3.88-3.84(1H，m)，3.55-3.48(3H，m)，3.32-3.27(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.78-.272(1H，m)，2.70-2.67(1H，m)，2.56-2.49(3H，m)，2.01(2H，brs)；MS(ES+)m/z 449.2(MH)+ 實施例45 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-吲哚-1-基]-3-甲基氨基-丙烷-2-醇(Cpd 45) 該標(biāo)題化合物按照實施例24的方法，使用(1S)-3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物43和2.0M甲基胺的MeOH溶液制備，得到油狀化合物45。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝7.90Hz)，7.65(1H，d，J＝8.20Hz)，7.60-7.46(3H，m)，7.44-7.38(2H，m)，7.32(1H，d，J＝6.80Hz)，7.21(1H，s)，6.13(1H，br s)，5.10(1H，t，J＝5.70Hz)，4.23-4.17(1H，m)，4.14-4.05(1H，m)，4.00-3.93(1H，m)，3.56-3.48(3H，m)，3.33-3.27(1H，m)，2.81-2.76(1H，m)，2.73-2.64(2H，m)，2.56(2H，brs)，2.46-2.41(1H，m)，2.39(3H，s)；MS(ES+)m/z 463.2(MH)+ 實施例46 (1R)-1-[3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-吲哚-1-基]-3-二甲基氨基-丙烷-2-醇(Cpd 46) 該標(biāo)題化合物按照實施例25的方法，使用(1S)-3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-異氰基-1-環(huán)氧乙基甲基-1H-吲哚化合物43和2.0M二甲基胺的MeOH溶液制備，得到油狀化合物46。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，br s)，7.72(1H，d，J＝7.20Hz)，7.65(1H，d，J＝8.20Hz)，7.58-7.45(3H，m)，7.44-7.38(2H，m)，7.32(1H，d，J＝6.80Hz)，7.23(1H，s)，6.14(1H，br s)，5.10(1H，t，J＝5.50Hz)，4.18(1H，dd，J＝3.70Hz & 14.50Hz)，4.08(1H，dd，J＝5.80Hz & 14.50Hz)，4.00-3.92(1H，m)，3.56-3.48(3H，m)，3.34-3.28(1H，m)，2.84-2.76(1H，m)，2.73-2.65(1H，m)，2.62-2.49(2H，m)，2.24(6H，s)，2.22-2.20(2H，m)；MS(ES+)m/z 477.1(MH)+ 實施例47 6-氟-3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 48) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物47代替5-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物1e進(jìn)行制備，得到固體化合物48。MS m/z 217(MH)+ 實施例48 3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(Cpd 49) 該標(biāo)題化合物按照實施例4的方法，使用1-溴-苊化合物4b和4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯化合物47制備，得到油狀化合物49。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.78-7.73(2H，m)7.67(1H，d，J＝8.20Hz)，7.57-7.47(3H，m)，7.35-7.33(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝2.30Hz&9.90Hz)，6.89-6.82(1H，m)，6.10(1H，br s)，5.06-5.03(1H，m)，4.04(2H，br s)，3.41-3.39(2H，m)，3.33-3.31(2H，m)，3.10-3.04(1H，m)，2.79-2.73(1H，m)，2.61-2.56(1H，m)；MS(ES+)m/z 369.1(MH)+ 實施例49 3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1-乙基-6-氟-1H-吲哚(Cpd 50) 該標(biāo)題化合物按照實施例36的方法，使用碘乙烷和3-(1-苊-1-基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚化合物49制備，得到油狀化合物50。MS(ES+)m/z 397.1(MH)+ 實施例50 3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚(Cpd 51) 使用實施例1的方法和5-氯-1H-吲哚化合物29a，得到4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯化合物50a。MS m/z 333(MH)+。
使用實施例1的方法，并使用化合物50a代替4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物1d，得到5-氯-3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚化合物50b。MS m/z 233(MH)+。
該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法并使用化合物50b和苯甲醛化合物50c制備，得到化合物51。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(1H，br s)，7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41-7.39(m，2H)，7.36-7.32(2H，m)，7.29-7.24(2H，m)，7.14(2H，dd，J＝2.10Hz & 8.10Hz)，6.14-6.12(1H，m)，3.66(2H，s)，3.24-3.22(m，2H)，2.74-2.72(2H，m)，2.57-2.55(2H，m)；MS(ES+)m/z 323.0(MH)+ 實施例51 3-(1-環(huán)己基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 52) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)己烷羧酸制備，得到固體化合物52。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.95(1H，br s)，8.29(1H，dd，J＝1.43Hz & 4.75Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.40Hz & 7.85Hz)，7.09(1H，d，J＝1.20Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.75Hz & 7.85Hz)，3.76-3.73(1H，m)，3.00-2.97(2H，m)，2.78-2.75(1H，m)，2.16(1H，d，J＝7.05Hz)，2.07-1.97(4H，m)，1.88-1.65(6H，m)，1.53-1.51(1H，m)，1.26-1.15(3H，m)，0.94-0.88(2H，m)；MS(ES+)m/z 298.1(MH)+ 實施例52 3-(1-己基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 53) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用己醛制備，得到固體化合物53。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(1H，br s)，8.29(1H，dd，J＝1.44Hz & 4.75Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.40Hz & 7.85Hz)，7.10(1H，d，J＝1.40Hz)，7.04(1H，dd，J＝4.75Hz & 7.85Hz)，3.08-3.06(2H，m)，2.81-2.77(1H，m)，2.39-2.34(2H，m)，2.16-2.00(4H，m)，1.90-1.83(2H，m)，1.56-1.52(2H，m)，1.33-1.25(6H，m)，0.91-0.87(3H，m)；MS(ES+)m/z286.0(MH)+ 實施例53 3-(1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 54) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用環(huán)丙烷甲醛制備，得到固體化合物54。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(1H，br s)，8.30(1H，dd，J＝1.44Hz & 4.75Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.40Hz & 7.85Hz)，7.12(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝4.75Hz&7.85Hz)，3.23-3.20(2H，m)，2.83-2.76(1H，m)，2.32(2H，d，J＝6.55Hz)，2.22-2.11(2H，m)，2.05-2.02(2H，m)，1.93-1.83(2H，m)，0.95-0.89(1H，m)，0.56-0.51(2H，m)，0.15-0.11(2H，m)；MS(ES+)m/z 256.0(MH)+ 實施例54 3-[1-(4-苯氧基-芐基)-哌啶-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(Cpd 55) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用4-苯氧基-苯甲醛化合物54a制備，得到固體化合物55。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(1H，br s)，8.28(1H，dd，J＝1.15Hz&4.60Hz)，7.96(1H，d，J＝7.90Hz)，7.35-7.30(4H，m)，7.11-6.96(7H，m)，3.55(2H，s)，3.04-3.01(2H，m)，2.83-2.77(1H，m)，2.18-2.13(2H，m)，2.02-1.99(2H，m)，1.89-1.80(2H，m)；MS(ES+)m/z 384.0(MH)+ 實施例55 2-苯并[1，3]dioxo 1-5-基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮(Cpd 56) 將苯并[1，3]dioxo 1-5-基-乙酸(0.0175g，0.097mmol)懸浮于無水DCM(2ml)和無水DMF(0.1ml)中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl鹽(0.0205g，0.107mmol)和HOBT(0.0171g，0.126mmol)并將該混合物在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。在氮氣氛下加入3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶化合物30(0.029g，0.097mmol)的無水DCM(1ml)溶液，并將該混合物在氮氣氛和室溫下班4天。將反應(yīng)混合物分配到NaHCO3水溶液和DCM中。有機(jī)層用0.5N HCl水溶液和鹽水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀粗品。該油狀粗品經(jīng)快速色譜純化(5％氨的2.0M甲醇/DCM溶液)，得到固體化合物56。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.88(1H，br s)，8.30(1H，d，J＝3.38Hz)，7.88(1H，dd，J＝1.20Hz & 7.88Hz)，7.07-7.04(2H，m)，6.81(1H，d，J＝1.45Hz)，6.77-6.70(2H，m)，5.93(2H，s)，4.80-4.77(2H，m)，4.01-3.97(2H，m)，3.70(2H，s)，3.20-3.13(1H，m)，3.05-2.97(1H，m)，2.78-2.72(2H，m)，2.06-1.95(2H，m)，1.75-1.64(1H，m)，1.52-1.41(1H，m)；MS(ES+)m/z 363.9(MH)+ 實施例56 3-(1-芐基-哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚(Cpd 57) 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用5-氯-3-哌啶-4-基-1H-吲哚化合物29和苯甲醛化合物50c制備，得到化合物57固體狀的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(1H，br s)，7.59(1H，d，J＝1.87Hz)，7.37-7.31(4H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.12(1H，dd，J＝1.97Hz&8.60Hz)，6.97(1H，d，J＝2.20Hz)，3.57(2H，s)，3.03-3.00(2H，m)，2.80-2.72(1H，m)，2.18-2.12(2H，m)，2.01-198(2H，m)，1.84-1.74(2H，m)；MS(ES+)m/z 324.9(MH)+ 實施例57 7-氯-3-(1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚(Cpd 58) 使用實施例1的方法和7-氯-1H-吲哚化合物29a，得到4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯化合物57a。MS m/z 333(MH)+. 該標(biāo)題化合物按照實施例1的方法，使用化合物57a代替4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物1d制備，得到化合物58。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.12(1H，br s)，7.54(1H，d，J＝7.86Hz)，7.19-7.12(2H，m)，6.98-6.94(1H，m)，3.34-3.31(1H，br s)，3.02-2.99(2H，m)，2.85-2.79(1H，m)，2.66-2.59(2H，m)，1.86-1.81(2H，m)，1.59-1.49(2H，m)；MS(ES+)m/z 234.9(MH)+ 實施例58 (4-叔丁基-環(huán)己基)-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮(Cpd 59) 該標(biāo)題化合物按照實施例55的方法，使用4-叔丁基-環(huán)己烷羧酸化合物58a制備，得到膠狀化合物59。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.69(1H，br s)，8.31(1H，d，J＝3.80Hz)，7.94(1H，dd，J＝1.00Hz & 7.90Hz)，7.09-7.06(2H，m)，4.81-4.7S(1H，m)，4.07-4.04(1H，m)，3.23-3.17(1H，m)，3.09-3.02(1H，m)，2.74-2.68(1H，m)，2.48-2.42(1H，m)，2.14-2.05(2H，m)，1.87-1.54(HH，m)，0.86(9H，s)；MS(ES+)m/z 368.1(MH)+ 生物學(xué)實施例 采用下列方法測定本發(fā)明化合物的能力及其在治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥中的用途。
實施例1 表達(dá)ORL-1、δ、κ或μ型受體的細(xì)胞的制備 將HEK293細(xì)胞用nociceptin受體(ORL-1，人mRNA GenBank#AF348323)或任何該阿片受體的亞型delta(δ，人mRNA Genbank#U07882)、kappa(κ，人mRNA Genbank#U 17298)和mu(μ，人mRNAGenbank#L29301)型進(jìn)行轉(zhuǎn)染。使用的載體是pCi-neo(G418選擇)。使用下述方法用LipofectAMINE 2000(Life Technologies Cat.#11668-019)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。
在轉(zhuǎn)染前的當(dāng)天，在24孔培養(yǎng)板上以2X105個細(xì)胞/孔的密度接種在0.5mL普通生長介質(zhì)中的細(xì)胞(MEM+EBSS+NEAA+10％BCS)。對于每種受體接種兩個孔，其中一個作為相應(yīng)對照。
對于轉(zhuǎn)染的每個孔，使用OPTI-MEM I Reduced Serum Medium(Life Technologies Cat.#51985-034)將DNA(0.8μg)稀釋(總體積為50μL)。
對于轉(zhuǎn)染的每個孔，將LipofectAMINE 2000(LF2000)(2μL)加到稀釋的DNA培養(yǎng)基中并將該混合物在室溫培養(yǎng)5分鐘。將稀釋的DNA和LF2000合并并在室溫再培養(yǎng)20分鐘。對每孔的生長培養(yǎng)基進(jìn)行送氣處理并用OPTI-MEM I(1ml)置換。將DNA-LF2000復(fù)合物(100μL)加到每孔中并輕輕蝸旋攪拌。使該培養(yǎng)板再37℃、5％CO2氣氛下保溫5小時。對轉(zhuǎn)染的每個孔中的OPTI-MEM I培養(yǎng)基進(jìn)行送氣處理并用生長培養(yǎng)基(1ml)置換。將培養(yǎng)板放回烘箱中保溫24小時。對每孔進(jìn)行胰蛋白酶化并將該細(xì)胞加到100mm組織培養(yǎng)皿中(每孔兩個培養(yǎng)皿)。將培養(yǎng)皿培養(yǎng)24小時，然后對每只皿中的培養(yǎng)基進(jìn)行送氣處理并用包含400μg/ml Geneticin(G418)選擇性抗生素的生長培養(yǎng)基置換。每3-4天對培養(yǎng)板讀取一次數(shù)量。
約3周后出現(xiàn)明顯的細(xì)胞群落。一周后，將大約100個細(xì)胞群落中的48個再接種到兩個24孔培養(yǎng)板中的每個孔中(每孔1ml)，其中包含選擇性培養(yǎng)基。
匯合的孔擴(kuò)大至6孔培養(yǎng)板，然后是T25燒瓶和T75燒瓶。除去那些顯示出較差生長狀況的細(xì)胞系。由每個細(xì)胞系制備細(xì)胞膜并通過受體結(jié)合分析法測定受體活性。
測定放射性標(biāo)記的ORL-1配體親和性的方法 用nociceptin受體結(jié)合分析法測定125I-Tyr14-nociceptin(2200Ci/mmol，New England Nuclear)與HEK293細(xì)胞膜上的人nociceptin受體(ORL-1)的結(jié)合。
以1μg/孔的量，將HEK293細(xì)胞膜(如Pulito，VL等的J.PharmacolExp.Ther.2000，294，224-229所述制備，不同的是緩沖液使用50mMTris-HCl pH 7.8，5mM MgCl2和1mM EGTA)加到PEI處理的WGAFlashPlates(New England Nuclear)在結(jié)合緩沖液(50mM Tris-HCl pH7.8，5mM MgCl2和1mM EGTA)中的混合液中。加入125I-Tyr14-nociceptin的終濃度為0.5nM并用結(jié)合緩沖液將體積調(diào)整至50μL。將培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)2顯示，對反應(yīng)物進(jìn)行送氣并用結(jié)合緩沖液(200μL)將每孔洗滌兩次，然后填充結(jié)合緩沖液(200μL)。之后將培養(yǎng)板密封并置于Packard Top Count上計數(shù)，測定與細(xì)胞膜結(jié)合的放射活性。
對于每種測試化合物，以數(shù)種濃度測定總結(jié)合率(％Inh)，并使用Graphpad Prizm軟件測定IC50(50％結(jié)合被抑制時的濃度)。
本發(fā)明代表性化合物的ORL-1受體結(jié)合活性的結(jié)果顯示于表1。
表1 ORL-1IC50(nM)
實施例2 篩選結(jié)合測定μ、κ和δ阿片受體 類似于實施例1的方法，進(jìn)行適當(dāng)選擇并置換細(xì)胞膜和放射標(biāo)記的配體來制備，使用下述分析法測定代表性試驗化合物與ORL-1、δ、κ和μ阿片受體的結(jié)合。
為測定試驗化合物與delta(δ)阿片受體的結(jié)合，使用的細(xì)胞膜和配體分別是2D4細(xì)胞系細(xì)胞膜(5μg/孔)和1∶1000比例的DPDPE-H3配體。
為測定試驗化合物與mu(μ)阿片受體的結(jié)合，使用的細(xì)胞膜和配體分別是1D4細(xì)胞系細(xì)胞膜(10μg/孔)和1∶1000比例的Damgo-H3配體。
為測定試驗化合物與kappa(K)阿片受體的結(jié)合，使用的細(xì)胞膜和配體分別是2C2細(xì)胞系細(xì)胞膜(5μg/孔)和1∶1000比例的U69593-H3配體。
將細(xì)胞膜和配體進(jìn)行稀釋，以使每種的另外25μL轉(zhuǎn)移到各孔。將細(xì)胞膜和配體用ORL-1緩沖液進(jìn)行稀釋(1X)(50mM Tris-HCl，pH7.4，5mM MgCl2和1mM EGTA的混合液)。用100％DMSO將每種試驗化合物由100μM稀釋到10pM。
將稀釋的試驗化合物(1μL)、按照需要針對μ、δ、κ或ORL-1阿片受體的細(xì)胞膜(25μL)和標(biāo)記的配體(25μL)加到96孔平板的每個孔中。
在室溫下將培養(yǎng)板置于旋轉(zhuǎn)振蕩器上培養(yǎng)2小時，然后在Filtermate 196裝置(Packard)中，濾過預(yù)先用0.03％聚乙烯亞胺潤濕的GF/C濾板。再在過濾裝置中，將該培養(yǎng)板用ORL-1緩沖液洗滌6次，并在真空烘箱中于50℃干燥1小時。
將Microscint 20(Packard)(25μL)加到每孔中以增溶結(jié)合放射性，然后使用被測試的特定放射性配體/阿片受體的優(yōu)化參數(shù)，將每孔置于Packard TopCount計數(shù)，每孔1分鐘。計算每種反應(yīng)物中結(jié)合的放射性配體相對于使用DMSO的最大結(jié)合(無抑制)的對照的量(百分?jǐn)?shù))。將曲線擬合并用Graphpad Prizm軟件(v3.0)測定IC50。
本發(fā)明代表性化合物與μ、κ和δ阿片受體結(jié)合的結(jié)果列于表2中。
表2 阿片受體IC50(nm)

實施例3 ORL-1鈣流量功能分析 使用鈣流量分析法、過度表達(dá)ORL-1受體的HEK-293細(xì)胞系和Gqi5 G蛋白(Molecular Devices)分析試驗化合物的功能性激動劑或拮抗劑活性。
測試前將HEK-293細(xì)胞培養(yǎng)2天。測試時，將該細(xì)胞在培養(yǎng)基(50μL)種與染料(Molecular Devices)(50μL)一起于37℃保溫1小時。以2倍的標(biāo)示終濃度加入用Hank′s Buffered Salt Solution(HBSS)稀釋的試驗化合物(100μL)。使用FLIPR384(Molecular Devices)，在1分鐘內(nèi)以1秒間隔讀取數(shù)據(jù)，然后的1分鐘內(nèi)以3秒間隔讀取數(shù)據(jù)。以5倍的標(biāo)示終濃度加入Nociceptin(Neosystems，SA)(50μL)并以相同于試驗化合物的時間間隔讀取數(shù)據(jù)。
使用Microsoft Excel 6.0處理數(shù)據(jù)并用GraphPad Prism 3.0確定EC50。對于功能性激動劑化合物，由加入試驗化合物后獲得的起始鈣信號確定EC50。對于功能性拮抗劑化合物，由隨后加入nociceptin肽獲得的信號確定百分抑制率或者IC50。
本發(fā)明代表性化合物的試驗結(jié)果列于表3。
表3 ORL-1功能激動劑EC50(μM)4
實施例4 作為口服組合物的具體實施方案，將化合物34(100mg)用適宜的微細(xì)粉碎的乳糖配制得到總量為約580mg～約590mg，足以填充0號硬膠囊的組合物。
雖然前述說明用舉例說明性的實施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，應(yīng)該清楚本發(fā)明的實施包括所有常規(guī)的變化、調(diào)節(jié)和/或修飾，隨后所附權(quán)利要求及其等同方案均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其各種形式，
其中3和4位之間的虛線代表可任選存在雙鍵的位置；
X選自CH和N；
R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、羥基、氰基和硝基；
R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；C1-8烷基上可任選被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代C1-8烷氧基、C1-8酰基、氧-C1-8?；?、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、C1-8烷基-鹵、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基；
R3選自氫和C1-8烷基；
R4在式(I)中的3和4位之間存在雙鍵時，其表示一個取代基；在式(I)中的3和4位之間不存在雙鍵時，其表示兩個取代基；其中每個取代基各自選自氫、羥基和氧-C1-8酰基；并且
R5選自氫、C1-8烷基、C1-8?；?、羰基-C1-8烷氧基、雜環(huán)基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基、芳基和C1-8烷基-芳基，
其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個或者兩個C1-8烷基取代，
其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8?；被?、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基；并且
其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基和羰基-C1-8烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CH。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自下列的取代基C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基、鹵素、羥基、氰基和硝基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自鹵素和氰基的取代基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是C1-8烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)式(I)的3和4位之間存在雙鍵時，R4是一個取代基，其選自氫、羥基和氧-C1-8?；?br> 10.權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)式(I)的3和4位之間不存在雙鍵時，R4是兩個取代基，它們分別選自氫、羥基和氧-C1-8?；?br> 11.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，
其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，
其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自下列的取代基取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8?；?、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基、C1-8烷基-鹵、C1-8烷氧基-鹵、芳基、氧-芳基、雜環(huán)基、氧-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基和氧-C3-14環(huán)烷基，且
其中C1-8烷基可任選地被一個選自C1-8烷氧基、氨基、氨基-C1-8烷基、鹵素、羥基和羰基-C1-8烷氧基的取代基取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8酰基-雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，
其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且
其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
13.包括式(Ia)化合物或其各種形式，
其中
R1是氫或者一個、兩個、三個或四個分別選自鹵素和氰基的取代基；
R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基；
R3選自氫和C1-8烷基；并且
R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，其中羰基-C3-14環(huán)烷基中的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，
且
其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
14.式(Ib)化合物或其各種形式，
其中
R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基；
R4是兩個取代基，它們各自選自氫、羥基和氧-C1-8?；?；并且
R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
15.式(Ic)化合物或其各種形式，
其中
R1是氫或者一個、兩個、三個或者四個分別選自鹵素和氰基的取代基；
R2選自氫、C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基；其中C1-8烷基可任選地被一個、兩個或者三個分別選自下列的取代基取代氨基、氨基-C1-8烷基、羥基、羰基-C1-8烷氧基、芳基、雜環(huán)基和氧-雜環(huán)基；并且
R5選自氫、C1-8烷基、羰基-C1-8烷氧基、C1-8?；?雜環(huán)基、C3-14環(huán)烷基、C1-8烷基-C3-14環(huán)烷基、羰基-C3-14環(huán)烷基和C1-8烷基-芳基，
其中羰基-C3-14環(huán)烷基的C3-14環(huán)烷基可任選地被一個C1-8烷基取代，且
其中C1-8烷基-芳基的芳基可任選地被一個選自C1-8烷基和氧-芳基的取代基取代。
16.權(quán)利要求1～15任一項的化合物，其中該化合物是其分離形式的。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物或其各種形式是ORL-1激動劑或拮抗劑。
18.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1～16任一項的化合物和可藥用載體。
19.一種制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1～16任一項的化合物于可藥用載體混合的步驟。
20.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述化合物的有效量為約0.001mg/kg～約300mg/kg體重/每天。
21.權(quán)利要求1～16任一項的化合物的制備方法，包括下列步驟
(a)將化合物A1與化合物A2在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A2的量存在，得到化合物A3；
(b)將化合物A3脫保護(hù)，得到化合物A4；
(c)將化合物A4與化合物A5在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到化合物A6；和
(d)將化合物A6與化合物A7在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A7的量存在，得到化合物A8。
22.權(quán)利要求1～16任一項的化合物的制備方法，包括下列步驟
(a)在約1psi～約60psi氫氣氛和約20℃～約60℃下，將化合物A3氫化得到化合物B1；
(b)將化合物B1脫保護(hù)，得到脫保護(hù)的化合物B1；
(c)將脫保護(hù)的化合物B1與化合物A5在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到R5取代的化合物B2；和
(d)將R5取代的化合物B2與化合物A7在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A7的量存在，得到R2取代的化合物B3。
23.權(quán)利要求1～16任一項的化合物的制備方法，包括下列步驟
(a)將化合物C1(其中Ra是保護(hù)基團(tuán)或者R5)與化合物C2在堿的存在下反應(yīng)，得到化合物C3；和
(b)將化合物C3與化合物C4反應(yīng)，得到化合物C5。
24.權(quán)利要求1～16任一項的化合物的制備方法，包括下列步驟
(a)將化合物D1與酸酐在堿的存在下反應(yīng)，得到化合物D2；
(b)將化合物D2與硼烷化試劑在堿的存在下反應(yīng)，得到化合物D3；或者
(c)將化合物D2與催化劑反應(yīng)，然后還原產(chǎn)物，得到化合物D3；
(d)將化合物D3與酸酐在堿的存在下反應(yīng)，得到化合物D4；
(e)將化合物D4脫保護(hù)，得到脫保護(hù)的化合物D5；和
(f)將化合物D5與化合物A5在堿的存在下反應(yīng)，其中堿以等于或者大于約1摩爾當(dāng)量的化合物A5的量存在，得到化合物D6。
25.權(quán)利要求1的化合物，作為藥物。
26.權(quán)利要求1的化合物在制備治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述疾病和適應(yīng)癥選自焦慮、抑郁、恐慌、躁狂、癡呆、躁狂抑郁癥、藥品濫用、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、哮喘、咳嗽、精神病、精神分裂癥、癲癇癥、高血壓、肥胖、進(jìn)食失調(diào)、癮癖癥、糖尿病、心律不齊、腸過敏性癥候群、克羅恩氏病、尿失禁、腎病、兒童多動癥、注意力缺乏多動癥、阿爾茨海默氏病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的3-哌啶-4-基吲哚衍生物及其各種形式，其中X、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義，涉及其藥物組合物以及作為ORL-1受體調(diào)節(jié)劑治療、預(yù)防或緩解ORL-1受體介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的應(yīng)用。
文檔編號C07D239/00GK101541765SQ200680039726
公開日2009年9月23日 申請日期2006年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月24日
發(fā)明者K·A·巴蒂斯塔, G·C·比南, P·J·康諾利, S·A·米德爾頓, M·J·奧爾西尼, J·J·劉, A·B·賴茨 申請人:詹森藥業(yè)有限公司