專利名稱：吉非替尼中間體及吉非替尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種抗腫瘤藥物吉非替尼 (gefitinib)的合成新工藝。
背景技術(shù)：
吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名Iressa)化學(xué)名為N-(3_氯_4_氟苯基)-7-甲氧基-6- (3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它可競爭細(xì)胞表面的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，屬于EGFR-TK抑制劑(EGFR-TKI) 并通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。吉非替尼是近年開發(fā)的一種特異性較高的抗腫瘤靶向治療藥物，它的上市為臨床實(shí)體瘤治療提供了一種全新的方法。肺癌是全世界第一號癌癥殺手，每年由于肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過乳腺癌、前列腺癌和腸癌的總和。2004年世界衛(wèi)生組織發(fā)表的 GL0B0CAN癌癥報(bào)告的最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示在肺癌中，非小細(xì)胞肺癌最為常見，約占肺癌病例的80%。在中國，每年約有317，000人被確診患上非小細(xì)胞肺癌；約有272，000人死于此疾病。吉非替尼不僅對晚期非小細(xì)胞肺癌有效，可以改善疾病相關(guān)的癥狀，而且對其他實(shí)體瘤也具有抗腫瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤、胃癌、腸癌等，還可以提高化療、 放療及激素治療的抗腫瘤活性。目前，對其他腫瘤的療效的II期/ III期臨床研究還在進(jìn)行當(dāng)中。吉非替尼是由英國Astra-kneca公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，此藥目前已被FDA批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者經(jīng)化療后繼續(xù)惡化的單用療法，文獻(xiàn)報(bào)道的吉非替尼的合成路線主要有路線一來源于(W09633980)
權(quán)利要求
1.一種以式VII表示的化合物
2. 一種制備化合物VII的方法，其中由化合物VI與嗎啉反應(yīng)制備化合物VII
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述反應(yīng)是在縛酸劑存在下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述縛酸劑為三乙胺和嗎啉中的一種或兩種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述縛酸劑用量為反應(yīng)物用量的1-5當(dāng)量(摩爾)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述縛酸劑用量為反應(yīng)物用量的5當(dāng)量(摩爾)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述反應(yīng)是在20-120°C的溫度下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，由化合物V通過下述反應(yīng)制備化合物VI，其中R1, &各自獨(dú)立地選自甲基、乙基或丙基，X獨(dú)立地選自F、Cl、Br或I
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，由化合物IV通過下述還原反應(yīng)制備化合物V， 其中X獨(dú)立地選自F、Cl、Br或I
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中由化合物III與硝酸通過下述硝化反應(yīng)制備化合物IV，其中X獨(dú)立地選自F、Cl、Br或I
11. 一種制備吉非替尼的方法，所述方法包括使化合物VII在酸性條件下與 3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)，得到吉非替尼I，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的酸為有機(jī)酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述的有機(jī)酸為甲酸和乙酸中的一種或兩種
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述反應(yīng)在80-140°C的溫度下進(jìn)行。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述反應(yīng)在80-100°C的溫度下進(jìn)行。
16. 一種制備化合物VII的中間體化合物，其以式VI表示
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R1和&為甲基，X為Cl。
18.一種制備化合物VI的中間體化合物，其以式V表示
19. 一種制備化合物V的中間體化合物，其以式IV表示
20. 一種制備化合物IV的中間體化合物，其以式III表示
21.化合物III-VII在制備制備吉非替尼中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的工藝，特別涉及一種抗腫瘤藥物吉非替尼(Gefitinib)的合成新工藝，起始原料廉價易得，反應(yīng)過程中條件溫和，無特殊要求的裝置，可適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。該方法中采用新的合成中間體進(jìn)行合成，由此，本發(fā)明還涉及在該方法中使用的新穎中間體。
文檔編號C07C255/50GK102180844SQ20111007334
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月25日
發(fā)明者周旭榮, 唐波, 張亮, 朱國榮, 白雄飛 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司