專利名稱：：基于異羥肟酸酯的選擇性mmp抑制劑的制作方法基于異羥將酸酯的選擇性MMP抑制劑本發(fā)明涉及可用作基質金屬蛋白酶如基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶12(MMP-12)和基質金屬蛋白酶13(MMP-13)的抑制劑的新化合物。在一個方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R，是氰基、烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或RfiC(O)-，其中RpR5和R^獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(d-C7)烷基、囟素、羥基、(C,-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、雜環(huán)基-烷基或單-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；且R3是烷基；或環(huán)烴基；其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R,是氰基、(d-C7)烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是(C-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氬萘基，它們各自任選被l至5個逸自(d-Q)烷基、卣素、羥基和(C,-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(d-C7)烷基、(C6-C1())芳基-(C廣C7)烷l、(5—9元)雜芳基-(C廠C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(C廠C7)烷基或單-(C廣C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基；R3是(d-C7)垸基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。還更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R！是(d-C7)烷基、R4-0、Rs-C(O)-NH-或R6C(0)-，其中R、Rs和R6獨立地是(C「C7)垸基；112是(C廣C7)烷基、(C6-d。)芳基-(CrC7)烷基或(5-9元)雜芳基-(d-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(CrC7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(CrC7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(C廠C7)烷基；R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R,是氰基、(CrQ)烷基、氨基、RrO-、(C廣C7)烷基-NHC(0)-、Rs-C(O)NH-、R6C(0)-、R9-C(0)-0-或R10-O-(O)-，其中R4、R6、R9和R,。獨立地是氫、(C,-C7)烷基、單-或二-(C,-C7)烷基氨基或芳基，它們各自任選被l至5個選自(d-C7)烷基、卣素、羥基、(CrC7)烷氧基和芳基的取代基取代；Rs是氫、(d-C7)烷基或(R7)(Rs)N-;R7和Rs獨立地是氫、(d-C7)烷基或芳基-(d-C7)烷基；R2是氫或(C，-C7)烷基，其任選被l至3個選自(d-C7)烷基、羥基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(C廣C7)烷基-0-C(0)-、二-(C廣C7)烷基氨基-C(0)誦的取代基取代，其中芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選進一步被(d-C7)烷基取代；或R3是(d-C7)烷基或環(huán)烴基；其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中Ri是(d-C7)烷基、RrO-或R5-C(0)NH-，其中Rt是任選被1至3個鹵素取代的(d-C7)烷基，Rs是氫或單-(d-C7)-烷基氨基；R2是任選被(d-C7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)烷基氨基或羥基取代的(d-C7)烷基；或R2是芳基-(C,-C7)烷基-、雜芳基-(d-C7)烷基-、雜環(huán)基-(d-C7)烷基，其中所述的雜環(huán)基任選被(d-C7)烷基取代；且R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R,是(C!-C7)烷氧基；R2是(d-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R是(C廠C7)烷氧基；Rz是(5-9元)雜芳基-(Q-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。在另一個方面，本發(fā)明提供了式(n)化合物，Ri是氰基、烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或RfiC(0)-，其中Rj、R5和R6獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(d-C7)烷基、囟素、羥基、(CVC7)烷氧基和芳基的取代基取代；R2是烷基、芳基-烷基-、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基烷基或單-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；且R3是烷基；或環(huán)烴基；其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中R,是氰基、(d-C7)烷基、RrO-、R5-C(0)NH-或R^C(0)-，其中R4、R5和R^獨立地是(d-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自任選被l至5個選自(d-C7)烷基、閨素、羥基和(d-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(d-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C廣C7)烷基、(5-9元)雜芳基-(C廣C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(d-C7)烷基或單-(C廣C7)烷基氨基-(C廣C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(C廣C7)烷基；R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。還更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中R！是(d-C7)烷基、RpO、Rs-C(O)-NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是(d-C7)烷基；議2是(C廣C7)烷基、(C6-do)芳基-(C廣C7)烷基、(5-9元)雜芳基-(C廣C7)烷基或(5-9元)雜環(huán)基-(C,-C7)烷基或單-(CVC7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(Q-C7)烷基；R3是(C廣C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中Ri是氰基、(C,-C7)烷基、氨基、RrO-、(C,-C7)烷基-NHC(0)-、Rs-C(O)NH-、R6C(0)-、R9國C(0)-0-或R10-O-(O)-，其中R、R6、R9和R,。獨立地是氫、單-或二-(C廣C7)烷基氨基、(d-C7)烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(d-C力烷基、卣素、羥基、(d-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；Rs是氫、(d-C7)烷基或(R7)(Rs)N國；R7和Rs獨立地是氫、(CVC7)烷基或芳基-(d-C7)烷基；R2是氫、(C,-C7)烷基，其任選被l至3個選自(C,-C7)烷基、羥基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(d-C7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)烷基氨基-C(0)-的取代基取代，其中芳基、雜環(huán)基和雜芳基任選進一步被(d-C7)烷基取代；R3是(d-C7)烷基或環(huán)烴基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中R,是(C廠C7)烷基、R4-0-或Rs-C(O)NH-，其中R4是任選被1至3個卣素取代的(C,-C7)烷基，R5是氫或單-(d-C7)-烷基氨基；R2是任選被(CVC7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)-烷基氨基-C(0)-、羥基取代的(OC7)烷基；或R2是芳基-(C，-C7)烷基-、雜芳基-(d-C7)烷基-、雜環(huán)基-(d-C7)烷基，其中所述的雜環(huán)基任選被(C,-C7)烷基取代；R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物,優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中R，是(d-C7)烷氧基；R2是(d-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(II)化合物，其中R,是(d-C7)烷氧基；R2是(5-9元)雜芳基-(d-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。在另一個方面，本發(fā)明提供了式(III)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Rj是硝基、氰基、卣素、烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(CVC7)烷基、鹵素、羥基、(CVC7)烷氧基和芳基的取代基取代；且R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、雜環(huán)基烷基或單-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(III)化合物，其中R，是硝基、氰基、卣素、(d-C7)烷基、RrO-、Rs-C(O)NH誦或R6C(0)-，其中R4、Rs和&獨立地是(d-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自任選被1至5個選自(C,-C7)烷基、卣素、羥基和(d-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C廣C7)烷基、(C6-C一芳基-(C，-C7)烷基或(5-9元)雜芳基-(d-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(CVC7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(C廣C7)烷基氨基-(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。還更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(III)化合物，其中&是(d-C7)烷基、RrO、Rs-C(O)-NH-或RfiC(O)-,其中R4、Rs和R6獨立地是(C廣C7)烷基；R2是(d-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(C廣C7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(C,-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(III)化合物，其中Ri是氰基、硝基、鹵素、烷基、氨基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R^獨立地是烷基或芳基,它們各自任選被1至5個選自(CrC7)烷基、卣素、羥基、(d-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、(5-9元)雜環(huán)基-(d-C7)烷基、單-(C，-C7)烷基氨基-(C,-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(C,-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(III)化合物，其中R,是硝基、氰基、卣素、(C「Cz)烷基、RrO-、Rs畫C(O)NH畫或R6C(0)-，其中R4、Rs和116獨立地是(d-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自任選被1至5個選自(C廣C7)烷基、卣素、羥基和(d-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(d-C7)烷基、(CVd。)芳基-(d-C7)烷基或(5-9元)雜芳基-(C,-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(CVC7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(C,-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了式(IV)化合物，R,是硝基、氰基、鹵素、烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被l至5個選自(d-C7)烷基、鹵素、羥基、(d-Q)烷氧基和芳基的取代基取代；且R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、雜環(huán)基烷基或單-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(IV)化合物，其中R,是賄基、氰基、囟素、(C,-C7)烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或RfiC(O)-，其中R4、115和116獨立地是(d-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氬萘基，它們各自任選被1至5個選自(C,-C7)烷基、卣素、羥基和(C,-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C,-C7)烷基、(C6-do)芳基-(C廣C7)烷基或(5-9元)雜芳基-(C廣C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(CVC7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(CVC7)烷基氨基-(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。還更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(IV)化合物，其中R,是(C,-C7)烷基、R4-0、R5-C(0)-NH或RfiC(O)畫，其中R4、Rs和R6獨立地是(C廣C7)烷基；R2是(C廣C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(C廣C7)烷基或單陽(d-C7)烷基氨基陽(C，-C7)烷基或二-(CVC7)烷基氨基-(C,-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(IV)化合物，其中R,是氰基、硝基、鹵素、烷基、氨基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R^獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(CVC7)烷基、卣素、羥基、(C廣C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、(5-9元)雜環(huán)基-(d-C7)烷基、單-(C廣C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(C「C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(IV)化合物，其中R，是硝基、氰基、卣素、(C廣C7)烷基、R4-0-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和Rg獨立地是(d-C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自任選被1至5個選自(C廠C7)烷基、鹵素、羥基和(d-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C廣C7)烷基、(C6-d。)芳基-(C廣C7)烷基或(5-9元)雜芳基-(d-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(CVC7)烷基或單-(d-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(d-C7)烷基氨基-(^-(:7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。對于解釋本iJl明書的目的而言，適用以下定義，并且在任何適宜的情況下，以單數形式使用的術語也包括復數形式，反之亦然。本文所用的術語"烷基"是指完全飽和的支鏈的或無支鏈的烴部分。烷基優(yōu)選包含1至20個碳原子，更優(yōu)選包含1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基的代表性實例包括但不限于曱基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二曱基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。術語"芳基"是指在環(huán)部分中具有6-20個碳原子的單環(huán)或二環(huán)的芳族烴基。優(yōu)選地，芳基是(CVC一芳基。其非限制性實例包括苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自可任選被l-4個取代基取代，所述取代基例如任選被取代的烷基、三氟曱基、環(huán)烴基、面素、羥基、烷氧基、?；⑼榛?C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、任選被取代的氨基、硫羥基(thiol)、烷疏基、芳疏基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；⑼榛螋驶?、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。此外，本文所用的術語"芳基"是指芳族取代基，其可以是單個芳族環(huán)或稠合在一起的多個芳族環(huán)，其共價連接或者連接于公共基團如亞曱基或亞乙基部分。^公共連接基團也可以是羰基(如在二苯酮中)或氧(如在二苯醚中)或氮(如在二苯胺中)。本文所用的術語"氨基曱?；?，是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。本文所用的術語"磺酰氨基"是指烷基-S(OVNH-、芳基-S(0)2-NH-、芳基-烷基-S(O)rNH-、雜芳基-S(O)rNH-、雜芳基-烷基-S(OVNH-、烷基-S(OVN(烷基)-、芳基-S(OVN(烷基)-、芳基-烷基-S(OVN(烷基)-、雜芳基-S(O)rN(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)rN(烷基)-等。本文所用的術語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指任選被取代的飽和的或不飽和的非芳族環(huán)或環(huán)系，例如，其是4-，5-,6畫或7-元單環(huán)、7-，8-，9-，10-,11-或12-元二環(huán)或10-，11-，12-，13-，14-或15-元三環(huán)環(huán)系，含有至少一個選自O、S和N的雜原子，其中N和S還可任選被氧化成各種氧化狀態(tài)。雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子上連接。雜環(huán)基可包括稠合的或橋連的環(huán)以及螺環(huán)的環(huán)。雜環(huán)的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃(dihydrofurari)、1,4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噢烷、哌唪、哌啶、1,3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧》危雜環(huán)戊烷、二硫戊環(huán)、1，3-二^悉烷、1，3-二噢烷、氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)、硫嗎淋等。術語"雜環(huán)基"還指被1、2或3個選自下組的取代基取代的本文所定義的雜環(huán)基(a)烷基；(b)羥基(或^皮保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代基，即，=0;(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(i)烷氧基；(g)環(huán)烽基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基；(j)烷基-O-C(O)-;(k)巰基；(1)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；蚧酋０被?；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-;(q)芳基-C(O)-O-;(r)芳基-S-;(s)芳氧基；(t)烷基-S-;(u)曱酰基，即，HC(O)-;(v)氨基甲?；?w)芳基-烷基-;和(x)被烷基、環(huán)經基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卣素取代的芳基。本文所用的術語"磺酰基，，是指R-SOr,其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-O-、雜芳基-O-、烷氧基、芳氧基、環(huán)烴基或雜環(huán)基。本文所用的術語"烷氧基"是指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。本文所用的術語"低級烷氧基，，是指具有約1-7個碳、優(yōu)選約1-4個碳的烷氧基。本文所用的術語"?；?是指1至10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構型或其組合構型的基團R-C(O)-，其通過羰基官能團與母體結構連接。這類基團可以是飽和的或不飽和的，并且可以是脂族的或芳族的。優(yōu)選地，?；械腞是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。還優(yōu)選地，酰基中的一個或多個碳可以被氮、氧或硫代替，只要與母體結構的連接點在羰基上即可。其實例包括但不限于乙?；?、苯曱?；?、丙酰基、異丁酰基、叔-丁氧基羰基、千氧基羰基等。低級酰基是指含有1至4個碳的?；?。本文所用的術語"環(huán)烴基"是指任選被取代的飽和的或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的3-12個碳原子、優(yōu)選3-7個碳原子的烴基，它們各自可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如烷基、卣素、氧代基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基曱酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、雜環(huán)基等。舉例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。舉例性的二環(huán)烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1己基、二環(huán)[2丄11庚基、二環(huán)[2.2.1庚烯基、6，6-二曱基二環(huán)[3.1.11庚基、2，6，6-三曱基二環(huán)[3丄1庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。舉例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。本文所用的術語"氨磺?；?是指H2NS(0)2-、烷基-NHS(0)2-、(烷基)2NS(0)2-、芳基-NHS(O)r、烷基(芳基)-NS(O)r、(芳基)zNS(0)2-、雜芳基-NHS(O)r、芳烷基-NHS(O)r、雜芳烷基-NHS(O)r等。本文所用的術語"芳氧基"是指-O-芳基和-O-雜芳基。本文所用的術語"?；被?是指基團-NRC(O)R，，其中R和R，各自獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R和R，基團二者任選聯結形成雜環(huán)基(例如，嗎啉代)，其中烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基如本文所定義。本文所用的術語"雜芳基"是指5-14元的單環(huán)-或二環(huán)-或稠合的多環(huán)-環(huán)系，其具有1至8個選自N、O或S的雜原子。優(yōu)選地，雜芳基是5-10元的環(huán)系。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-，4-或5-咪哇基、3-,4-或5-吡唑基、2-，4-或5-瘞峻基、3-，4-或5-異瘞唑基、2-，4-或5-喁哇基、3-，4-或5-異噁唑基、3-或5-l，2，4-三唑基、4-或5-l，2，3-三唑基、四唑基、2-，3-或4-p比咬基、3-或4-逸嚷基、3-，4-或5-吡漆基、2-p比噪基、2-，4-或5-嘧咬基。術語"雜芳基"還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基的環(huán)稠合的基團，其中殘基或連接點位于雜芳族環(huán)上。其非限制性實例包括但不限于l-，2-，3-，5-，6-，7-或8-吲奉基、l-，3-，4-，5-，6-或7-異吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-巧l喳基、2-，4-，5-，6-，7-或8畫噤呤基、l-，2畫，3-，4-，6-，7-，8-或9畫會。秦基、2-，3-，4-，5-，6鬧，7-或8-會啉基、1-，3畫，4-，5-，6鬧，7-或8-異會啉基、l-，4畫，5-，6-，7-或8-酞^秦基、2畫，3-，4-，5國或6-萘咬基、2-，3-，5-，6-,7-或8-喹唑啉基、3-，4-,5-,6-，7-或8-噌啉基、2-，4國，6-或7-蝶淀基、l-，2-，3-,4隱，5畫，6-，7畫或8-4aH呻唑基、l-，2國，3-，4-，5-，6-，7-或8-咔唑基、l-，3畫，4-，5國，6陽，7-，8國或9-呼啉基、l-，2-，3-，4-,6畫，7-，8-，9-或10-菲咬基、1-，2-，3畫，4-，5-，6-，7-，8國或9誦吖啶基、l-，2-，4-,5畫，6國，7-,8-或9國咱啶基、2-，3-，4-，5畫，6-，8畫，9-或10-菲咯啉基、l-，2-,3-，4-，6-，7-,8-或9畫吩嗪基、l-，2畫，3畫，4畫，6-,7國，8畫，9-或IO畫吩遙漆基、l-，2-，3畫，4-，6-,7-，8-，9-或10-吩巧惡噪基、2-，3-，4-，5-,6-或l-、3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-苯并異喹啉基、2-，3-，4-或噻吩并[2，3-b呋喃基、2-，3-，5-，6-，7-，8-，9-，10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c呻唑基、2-，3-，5-，6-或7-2H-呋喃并3，2-bl-吡喃基、2-，3-，4國，5-，7-或8-5H-吡啶并2，3-d卜o-噁嚷基、l-,3-或5-lH-吡唑并[4，3-d-喝唑基、2-，4-或5-4H-咪唑并4，5-d噻唑基、3-，5-或8-吡溱并[2，3-d]噠溱基、2-，3-，5誦或6-咪唑并[2，l-b噻唑基、l-，3-，6-，7-，8-或9-呋喃并[3，4-c噌啉基、l-，2畫，3畫，4-，5-，6-，8-，9-，10-或11-4H-吡啶并[2，3-c^唑基、2-，3-，6-或7-咪唑并[1，2-b][l，2，41三嗪基、7-苯并bl漆吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并嗜、唑基、2-，4誦,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-，4-，5-，6-或7-苯并噢唑基、l-，2-，4-，5-，6-，7-，8-或9-苯并氧雜革基(benzoxapinyl)、2-，4-，5-，6-，7-或8-苯并巧惡噪基、l-，2-，3-,5-，6-，7-，8-,9-，10-或11-lH-吡咯并ll，2-b[2]苯并氮雜萆基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-會啉基、l-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并[bl噻吩基、2-,4-，5-，6-或7-苯并哺、唑基、2-，4-，5-,6曙或7-苯并咪唑基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基。雜芳基可以是單環(huán)的、二環(huán)的、三環(huán)的或多環(huán)的，優(yōu)選是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，更優(yōu)選是單環(huán)的或二環(huán)的。本文所用的術語"鹵代"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。本文所用的術語"異構體，，是指具有相同分子式但是在原子的排列和構型上有差異的不同化合物。另外，本文所用的術語"旋光異構體"或"立體異構體"是指對于給定的本發(fā)明的化合物而言可以存在的各種立體異構構型中的任何一種，包括幾何異構體。應當理解的是，取代基可以連接在碳原子手性中心上。因此，本發(fā)明包括所述化合物的對映異構體、非對映異構體或外消旋物。"對映異構體，，是互為不可疊加鏡像的一對立體異構體。一對對映異構體的l:l混合物是"外消旋"混合物。在適宜的情況下，該術語用于指外消旋混合物。"非對映異構體"是具有至少兩個不對稱原子但是不互為鏡像的立體異構體。絕對立體化學根據Cahn-lngold-PrelogR-S系統來說明。當一種化合物是純對映異構體時，每個手性碳上的立體化學可以用/或S來說明。拆分的其絕對構型不明的化合物可以根據它們在鈉D線波長下旋轉平面偏振光的方向而被指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物舍有一個或多個不對稱中心，因此可以產生對映異構體、非對映異構體和可以在絕對立體化學上被定義為(/j)-或(5)-的其它立體異構形式。本發(fā)明包括所有這類可能的異構體，包括外消旋混合物、旋光純的形式和中間混合物。旋光活性的(及)-和(5)-異構體可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術進行拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構型。如果化合物含有二取代的環(huán)烴基，則環(huán)烴基取代基可具有順式-或反式-構型。還包括所有互變異構形式。本文所用的術語"可藥用的鹽"是指保留了本發(fā)明的化合物的生物學功效和性質、在生物學方面或其它方面沒有不希望的性質的鹽。在4艮多情況下，由于存在氨基和/或羧基或與之類似的基團，本發(fā)明的化合物能形成酸鹽和/或堿鹽?？伤幱玫乃峒映甥}可用無機酸和有機酸形成。可由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？捎善溲苌玫禁}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、種檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等?？伤幱玫膲A加成鹽可用無機堿和有機堿形成。可由其衍生得到鹽的無機堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、4丐、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鉤鹽和鎂鹽?？捎善溲苌玫禁}的有機堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的凈皮取代的胺)、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等，特別是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本發(fā)明的可藥用的鹽可以通過常規(guī)化合物方法由包含堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言，這類鹽可通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量的適宜的堿(如20Na、Ca、Mg或K的氬氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應或通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量的適宜的酸反應來制備。這類反應通常在水中或在有機溶劑中或在這二者的混合物中進行。在可行的情況下，一般優(yōu)選非水性溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其它合適的鹽的歹'J表可以仿j^t口在jRe柳/"gto"ki^flr附flce"ricfl/5We"ces，第20版，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，(1985)中找到，將其引入本文作為參考。本文所用的術語"可藥用的栽體"包括所有溶劑、M媒介、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等材料和其組合，這是本領域技術人員所公知的(參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版MackPrintingCompany,19卯，第1289-1329頁，將其引入本文作為參考)。除非任何常^L載體與活性成分不相容，否則其就可用在治療組合物或藥物組合物中。術語本發(fā)明的化合物的"治療有效量"是指將引起個體的生物學或醫(yī)學反應或改善癥狀、減慢或延遲疾病進展或預防疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一個優(yōu)選的實施方案中，"有效量"是指抑制或減少MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13的表達或活性的量。本文所用的術語"個體"是指動物。優(yōu)選地，動物是哺乳動物。所述個體還指例如靈長類動物(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述個體是人。本文所用的術語"障礙"或"疾病"是指任何功能的紊亂或異常；不健康的身體或精神狀態(tài)。參見Z)oW做d'sJ7/"WratedAfeJ/cfl/Z)/cftVwfl/^,(W.B.SaundersCo.第27版1988)。本文所用的術語"抑制作用"或"抑制"是指減輕或抑制給定病癥、癥狀或疾病或者顯著降低生物活性或過程的基線活性。優(yōu)選地，所述病癥與MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13有關或者由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導。本文所用的術語"治療"任何疾病或障礙或者任何疾病或障礙的"治療"在一個實施方案中是指改善疾病或障礙(即，阻止或減少疾病或至少一種其臨床癥狀的發(fā)生)。在另一個實施方案中，名詞或動詞形式的"治療"是指改善至少一種身體參數，其可能不能被患者所辨別。在又一個實施方案中，名詞或動詞形式的"治療"是指在身體(例如可辨別癥狀的穩(wěn)定)、生理學(例如身體參數的穩(wěn)定)或這兩方面上調節(jié)疾病或障礙。在又一個實施方案中，名詞或動詞形式的"治療"是指預防或延遲疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)生或*。除非在本文中另有說明或者上下文中清楚地有相反的說明，否則本文所用的術語"一個(種)"、"這個(種)"以及本發(fā)明上下文中(尤其是權利要求書的上下文中)所用的類似術語應理解為既包括單數又包括復數。本文中對數值范圍的描述僅僅用作逐個提及落入該范圍內的各個獨立數值的一種簡化方法。除非在本文中另有說明，否則將各個獨立的數值引入說明書中，就如同在本文中對它們進行了逐個描述一樣。除非在本文中另有說明或者上下文中清楚地有相反的說明，否則本文所述的所有方法均可以以任何合適的順序進行。本文中所提供的所有實施例或者舉例性語言(例如，"如"、"例如")的使用僅僅用于更好地闡述本發(fā)明，不限制所要求保護的本發(fā)明的范圍。說明書中的任何語言均不應當被理解為表示任何沒有要求保護的元素對本發(fā)明的實施而言是必需的。本發(fā)明的化合物上的任何不對稱碳原子均可以以、(5>或(及，5)-構型存在，優(yōu)選以(及)-或(5)-構型存在。如果可能的話，具有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式(巧-形式存在。因此，本發(fā)明的化合物可以是可能的異構體中的一種或其混合物的形式，例如，是基本上純的幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、旋光異構體(對映體)、外消旋物或其混合物的形式。任何所得的異構體混合物均可以根據組分的理化差異被分離成純的幾何或旋光異構體、非對映異構體、外消旋物，例如通過色鐠法法和/或分級結晶來分離。光對映體，例如通過分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對映異構體鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物來拆分，例如通過分級結晶用旋光活性酸形成的鹽來拆分。外消旋產物也可以通過手性色鐠法例如使用手性吸附劑的高壓液相色語法(HPLC)來拆分。最后，本發(fā)明的化合物可以以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式4皮獲得。當本發(fā)明的化合物中存在堿性基團時，所述化合物可以被轉化成其酸加成鹽，特別是與結構的咪唑基部分形成的酸加成鹽，優(yōu)選其可藥用的鹽。這些鹽是用無機酸或有機酸形成的。合適的無機酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氬卣酸。合適的有機酸包括但不限于羧酸，如(C,-C4)鏈烷羧酸，其例如是未取代的或者被卣素取代，例如乙酸，如飽和的或不飽和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸，如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；有機磺酸，如(d-C4)烷基磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其是未取代的或取代的，例如蜂皮面素取代。優(yōu)選的是用鹽酸、甲磺酸和馬來酸形成的鹽。當本發(fā)明的化合物中存在酸性基團時，所述化合物可被轉化成與可藥用的堿的鹽。這類鹽包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；與有機堿形成的銨鹽，例如三曱胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和7V-甲基-Z)-葡糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸的鹽等?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法形成鹽，有利地是在醚性或醇性溶劑如低級鏈烷醇的存在下形成鹽。可以用醚類例如乙醚從后者的溶液中沉淀出鹽。通過用酸處理可以將所得的鹽轉化成游離化合物。這些鹽或其它鹽也可以用于純化所獲得的化合物。當在同一個分子中既存在堿性基團又存在酸性基團時，本發(fā)明的化合物也可形成內鹽。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的前藥，其在體內轉化成本發(fā)明的化合物。前藥是在將前藥施用于個體后通過體內生理學作用如水解、代謝等被化學修23飾成本發(fā)明的化合物的有活性或無活性的化合物。制備和使用前藥中所涉及的適合性和技術是本領域技術人員所公知的。前藥在概念上可分成兩個非排他性的類別，即生物前體前藥和載體前藥。參見7Vieo/Af^W"a/CAe附/5^,第31-32章(編輯Wermuth,AcademicPress,SanDiego，Calif.，2001)。一般而言，生物前體前藥是無活性的或者與相應的活性藥物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一個或多個保護基，通過代謝或溶劑解被轉化成活性形式?；钚运幬镄问胶腿魏伪会尫诺拇x產物均應當具有可接受程度的低毒性。通常，活性藥物化合物的形成包括以下類型之一的代謝過程或反應1.氧化反應，如醇、羰基和酸官能團的氧化、脂族碳的羥基化、脂環(huán)族碳原子的羥基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳雙鍵的氧化、含氮官能團的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化性N-脫烷基化(delakylation)、氧化性O-和S-脫烷基化、氧化性脫氨基化以及其它氧化反應。2.還原反應，如羰基的還原、醇基團和碳-碳雙鍵的還原、含氮官能團的還原和其它還原反應。3.在氧化狀態(tài)上沒有變化的反應，如酯和醚的水解、碳-氮單鍵的水解裂解、非芳族雜環(huán)的水解裂解、在多重鍵處的水合和脫水、脫水反應所導致的新的原子鍵合、水解脫卣化、卣化氫分子的除去和其它這類反應。載體前藥是含有轉運部分、例如增加攝取和/或向一個或多個作用部位的定位遞送的轉運部分的藥物化合物。對于這類載體前藥而言，有利的是藥物部分與轉運部分之間的鍵合是共價鍵，前藥是無活性的或者比藥物化合物活性低，并且任何被釋放的載體部分在可接受程度上是無毒的。對于其中轉運部分用于增加攝取的前藥而言，通常轉運部分的釋放應當迅速。在其它情況下，有利的是利用提供緩慢釋放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如環(huán)糊精。參見Cheng等人，US20040077595，申請序列號為10/656,838,將其引入本文作為參考。這類載體前藥對于口服施用的藥物而言常常是有利的。載體前藥可例如用于改善下列性質中的一種或多種親脂性增加、藥理作用的持續(xù)時間增加、部位特異性增加、毒性和不良反應減少和/或藥物配制改善(例如，穩(wěn)定性、水溶性、不希望的感官性質或理化性質的抑制)。例如，通過用親脂性羧酸將羥基酯化或者用醇例如脂族醇將羧酸酯化可增加親脂性。Wermuth，/VflWce</MM,d"fl/Ofe附i'W/j,第31-32章，編輯Werriuth，AcademicPress,SanDiego,Calif"2001。舉例性的前藥有例如游離羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和0-?；苌?，其中?；哂斜疚乃x的含義。優(yōu)選的是可在生理條件下溶劑解成母體羧酸的可藥用的酯衍生物，例如低級烷基酯、環(huán)經基酯、低級鏈烯基酯、千基酯、單-或二-取代的低級烷基酯，如co-(氨基、單-或二-低級烷基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)-低級烷基酯、a-(低級烷酰氧基、低級烷氧基羰基或二-低級烷基氨基羰基)-低級烷基酯，如新戊酰氧基曱基酯等，它們在本領域中是常規(guī)使用的。另外，胺已經被掩蔽成芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在體內被酯酶所裂解，釋放出游離藥物和甲醛(Bundgaard，/.7kfe/.CAew.2503(1989))。而且，含有酸性NH基團如咪唑、酰亞胺、巧l咪等的藥物已經被用N-酰氧基曱基基團進行掩蔽(Bundgaard，Z)"/gwProrfr"^，Elsevier(1985))。羥基已經4皮掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公開了曼尼希堿異羥肟酸前藥、它們的制備和用途。鑒于所述化合物、它們的鹽形式和前藥之間的密切關系，在適宜和得當的情況下，任何對本發(fā)明化合物的提及均應理解為也提及了本發(fā)明化合物的相應前藥。此外，包括它們的鹽在內的本發(fā)明的化合物也可以以其水合物的形式被獲得或者包括用于其結晶的其它溶劑。本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學性質，它們可用作基質金屬蛋白酶如基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶12(MMP-12)和基質金屬蛋白酶13(MMP-13)的抑制劑。也稱為明膠酶B的MMP-9主要在胞外基質的重塑中起作用，已經表明與腫瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠狀動脈疾病和神經變性疾病等有關。參見VandenSteen，P等人，CW,/cflf/ZeWen^,ViJ/oc/re附/s^j;朋</Mo/ecw/ariBiV/og^，37(6):375—536(2002)。也稱為的巨噬細胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶的MMP12能降解胞外基質組分如彈性蛋白并且參與組織重塑過程。已經表明MMP-12是腫瘤侵襲、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、奧爾波特(Alport)綜合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病(pathologenesis)的關鍵蛋白。已經表明也稱為膠原酶3的MMP-13與以下過程有關(l)胞外基質降解和與轉移有關的細胞-基質相互作用，尤其是如在侵入性乳腺癌損傷中和在皮膚癌發(fā)生的惡性上皮生長中所觀察到的那樣；和(2)初級骨化和骨骼重塑(M.Stahle-Backdahl等人，(1997)/"wW.76(5):717-728;N.Johansson等人，(1997)Z)ev.Z)y".208(3):387-397)、破壞性關節(jié)疾病如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎(D.Wernicke等人，(1996)/.及&"附"似/.23:590-595;P.G.Mitchell等人，(1996)丄C7Zw./wve化97(3):761畫768;O.Lindy等人，(1997)Jr幼nY/s及/^w挑40(8:1391-1399);和髖置換物的無菌性松動(S.Imai等人，(1998)/J5o"e/(/"fS"^5r.80(4):701-710)。MMP13還與慢性成人牙周炎有關，因為它已經被定位在長期發(fā)炎的粘膜人牙齦組織的上皮上(V.J.Uitto等人，(1998)爿附./.尸fl狄o/152(6):1489-1499)和慢性傷口中的膠原基質重塑中(M.Vaalamo等人，(1997)丄/"ve"109(1):96-101)。因此，本發(fā)明的化合物還可用于治療由MMP-9和/或MMP-12和Z或MMP-13介導的障礙或疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物可用于治療至少一種選自以下的障礙或疾病奧爾波特綜合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、關節(jié)炎(如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)、動脈粥樣硬化和再狹窄、癌侵襲和轉移、包括組織破壞的疾病、髖關節(jié)置換物的松動、牙周疾病、纖維化疾病、梗塞和心臟病、肝和腎纖維化、子宮內膜異位癥、與胞外基質弱化有關的疾病、心力衰竭、主動脈瘤、與中樞神經系統有關的疾病如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)、血液學障礙。另外，本發(fā)明還提供了-用作藥物的本發(fā)明的化合物；-本發(fā)明的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于延遲由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病的i^艮和/或治療由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。-本發(fā)明的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于延遲由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病的進展和/或治療由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。-本發(fā)明的化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于延遲選自以下的障礙或疾病的*和/或治療選自以下的障礙或疾病奧爾波特綜合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、關節(jié)炎(如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)、動脈粥樣硬化和再狹窄、癌侵襲和轉移、包括組織破壞的疾病、髖關節(jié)置換物的松動、牙周疾病、纖維化疾病、梗塞和心臟病、肝和腎纖維化、子宮內膜異位癥、與胞外基質弱化有關的疾病、心力衰竭、主動脈瘤、與中樞神經系統有關的疾病如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)、血液學障礙。式(I)-(IV)的化合物可通過以下部分中所述的操作來制備。一般而言，式(I)和(III)的化合物可按照流程圖1來制備，流程圖1包括六個步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>流程圖1關于以上流程圖中的各個步驟，步驟1涉及用3-R,-笨晴酰氯(式(VI))將氨基酸(式(V))磺酰化，得到N-芳基磺酰胺取代的氨基酸。步驟2涉及將酸官能團保護成千基酯形式，其使得可進行步驟3中的磺酰胺氮的區(qū)域選擇性N烷基化。烷基化后，通過氬解除去千基保護基，在一種兩個步驟的操作中用三苯甲基保護的羥胺將酸轉化成異羥肟酸，然后在最后一個步驟中除去三苯甲基保護基?；蛘撸砂凑瞻?個步驟的流程圖2由上述節(jié)基保護的中間體(流程圖1，其中X是乙酰氧基)制備不同的式(I)的烷氧基取代的化合物。節(jié)基酯中間體向異羥肟酸的轉化用與流程圖l中所述的相同方式實現。流程圖2關于流程圖2中的各個步驟，步驟l涉及酯的水解，從而生成酚中間體，步驟2涉及酚的烷基化，從而生成如上所定義的需要的醚或氨基甲酸或者可按照包括2個步驟的流程圖3由上述千基保護的中間體(流程圖1，其中X是硝基)制備不同的式(I)的?；被〈幕衔铩ＦS基酯中間體向式(I)的異羥肟酸的轉化用與流程圖1中所述的相同方式實現。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>流程圖3關于流程圖3中的各個步驟，步驟1涉及硝基的還原，從而生成苯胺中間體。步驟2涉及苯胺的酰基化，從而生成如上所定義的需要的脲或?；被鶊F。另外的式(I)化合物可用流程圖4中所示的另一種方式來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程圖4,R1更具體而言，流程圖4中的類似物可從烯丙基-胺中間體開始通過一系列化學轉化來合成，所述烯丙基-胺中間體可用與流程圖1中所述的烷基化類似的方式來制備。將該中間體硼氫化，然后進行甲磺酰基化，隨后進行置換，導致R6部分的并入。用與流程圖l相似的方式，將千基酯中間體轉化成式(I)的異羥肟酸。其中R2是羥乙基的式(I)化合物可用上述那些方式的備選方式來合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>流程圖5合成羥乙基類似物的起始材料如流程圖l所述合成。將該中間體烷基化，然后進行環(huán)化，得到內酯中間體，隨后將其在Weinreb條件下打開。節(jié)基的脫保護在標準氫化條件下實現。一般而言，式(II)和(IV)的化合物可用本領域技術人員已知的化合物的制備對映異構體的方法通過拆分外消旋混合物(如通過形成和重結晶非對映異構體鹽來拆分)或者通過手性色譜法或使用手性固定相的HPLC制備法來制備。優(yōu)選地，式(II)和(IV)的化合物可用所需對映異構體形式的材料利用本文所述的流程圖來制備，以便所得的最終化合物是所需對映異構體的形式。中，存在的官能團如氨基、硫羥基、羧基和羥基任選地用在制備有機化學中常用的常規(guī)保護基進行保護。被保護的氨基、硫羥基、羧基和羥基是可在溫和條件下#:轉化成游離的氨基、硫幾基、羧基和幾基但分子框架不被破壞或不發(fā)生其它不希望的副反應的那些。引入保護基的目的是保護官能團以免其在進行所需化學轉化所用的條件下與反應組分發(fā)生不希望的反應。對用于特定反應的保護基的需要和選擇是本領域技術人員已知的，取決于待保護的官能團的性質(羥基、氨基、羧基等)、所述取代基是其一部分的分子的結構和穩(wěn)定性以及反應條件。符合這些條件的公知的保護基以及它們的引入和除去例如在McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,London,NY(1973)以及Greene和Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWileyandSons,Inc.,NY(1999)中有描述。上述反應按照標準方法在分別存在或不存在稀釋劑(優(yōu)選例如對試劑而言是惰性的和是其溶劑的稀釋劑)、催化劑、縮合劑或所述其它物質和/或惰性氣氛的情況下在低溫、室溫或高溫下(優(yōu)選在所用溶劑的沸點下或在接近所用溶劑的沸點的溫度下)和在大氣壓或高于大氣壓的壓力下進行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應條件如所附的說明性實施例中所示。本發(fā)明還包括本發(fā)明的方法的任何變型，其中將可在其任何階段獲得的中間體產物用作起始材料并進行其余的步驟，或者其中起始材料在反應條件下原位形成，或者其中反應組分以其鹽或旋光純的對映體形式被使用。也可按照本身廣泛已知的方法將本發(fā)明的化合物和中間體彼此進行轉化。在另一個方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物和可藥用的栽體的藥物組合物。可將藥物組合物配制用于特定的施用途徑如口服施用、胃腸外施用和直腸施用等。另外，本發(fā)明的藥物組合物可被配制成固體形式(包括膠嚢劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括溶液劑、混懸劑或乳劑)。藥物組合物可經過常規(guī)藥學操作如滅菌和/或可含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑和緩沖劑等。優(yōu)選地，藥物組合物是包含活性成分以及以下物質的片劑和明膠膠嚢劑a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸釣和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還有d)崩解劑，例如淀粉類、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？梢园凑毡绢I域已知的方法給片劑包薄膜衣或腸溶衣。用于口服施用的合適組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬和軟膠嚢劑或糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明的化合物。用于口服使用的組合物可按照本領域已知的用于制備藥物組合物的任何方法來制備，這類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質以便提供藥學上美觀的和口味佳的制劑。片劑含有活性成分以及與其混合的適合用于制備片劑的非毒性的可藥用的賦形劑。這些賦形劑有例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鉤或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是無包衣的或者用已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收并且從而在較長的一段時間中提供持續(xù)的作用。例如，可使用延時材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制劑可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鉤、磷酸鉤或高嶺土混合的硬明膠膠嚢或者其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠嚢的形式?？勺⑸涞慕M合物優(yōu)選是等張的水性溶液或混懸液，由脂肪乳或混懸液可方便地制備栓劑。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另夕卜，它們還可含有其它治療上有價值的物質。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、造粒或包衣方法制備，含有約0.1-75%、優(yōu)選約1-50%活性成分。用于透皮應用的合適組合物包含有效量的本發(fā)明的化合物和栽體。有利的載體包括幫助通過接受主體皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶的形式，其包括背襯層、含有化合物并任選地含有栽體的]i!i庫，任選地包括在延長的一段時間中將化合物以控制的和預定的速度遞送至接受主體皮膚的控速屏障，以及將該裝置固定于皮膚的手段。用于局部應用、例如局部應用于皮膚和眼的合適組合物包括水溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳骨劑、凝膠劑或可噴霧制劑例如用于通過氣霧劑遞送的可噴霧制劑等。這類局部遞送系統將特別適宜用于皮膚應用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑中用于預防用途。因此它們特別適合用在本領域公知的局部制劑(包括美容制劑)中。這類局部遞送系統可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力促進劑(tonicityenhancingagents)、緩沖劑和防腐劑。因為水可能會促進一些化合物降解，所以本發(fā)明進一步提供了包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型。例如，在藥學領域中加入水(例如5%)是廣泛接受的模擬長期貯存的方法以便確定一些特征如貯存期限和制劑隨時間流逝的穂、定性。參見例如JensT.Carstensen，Z)r"g&戶m"i.ce，第2版,MarcelDekker，NY,N.Y"1995，第379-80頁。實際上，水和熱加速一些化合物分解。因此，水對制劑的影響可能是非常重要的，因為在制劑的生產、處理、包裝、貯存、運輸和使用過程中常常會遇到水分和/或潮氣。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可使用無水或含低水分的成分和低水分或低濕度的條件制備。如果預期在生產、包裝和/或貯存過程中要與水分和/或潮氣大量接觸，包含乳糖和至少一種活性成分(包含伯胺或仲胺)的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。無水藥物組合物應當以保持其無水性質的方式進行制備和貯存。因此，無水組合物優(yōu)選使用已知防水的材料進行包裝以便它們能被包括在合適的制劑盒(formularykits)中。合適的包裝的實例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和窄條(strip)包裝。本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速度的物質的藥物組合物和劑型。這類物質在本文中也稱為"穩(wěn)定劑，'，其包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。藥物組合物僅含有治療有效量的上文所定義的本發(fā)明的化合物，或者還含有與之組合的其它治療劑，例如所述其它治療劑各自均為本領域中所報道的有效治療劑量。這類治療劑包括1)AT,受體拮抗劑，選自阿比沙坦、芐基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酰氯沙坦(glycyllosartan)、依貝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奧美沙坦、泊米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、佐拉沙坦；KissdKRH-94、LusofarmacoLR-B/057、LusofarmaeoLR-B/081、LusofarmacoLRB/087、SearleSC畫52458、SankyoCS-866、TakedaTAK-536、UriachUR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS國180560、33BMS國184698、CGP國38560A、CGP-48369、CGP誦49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP畫532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD曙73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KR1-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L畫161177、L-162154、L162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY235656、LY-285434、LY國301875、LY-302289、LY曙315995、ME國3221、PD畫123177、PD-123319、PD誦150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731(它們本身均是已知的)或其任何生理學上相容性的鹽、溶劑合物、前藥或酯；2)非選擇性的a-腎上腺素受體拮抗劑，例如妥拉唑林或酚千明；3)選擇性a-腎上腺素受體拮抗劑，例如多沙唑噪、哌唑,、特拉唑"秦或烏拉地爾；p-腎上腺素受體拮抗劑，例如醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、布拉洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、塞利洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；4)a-和p-腎上腺素受體的混合拮抗劑，例如卡維洛爾或拉貝洛爾(labetolol);神經節(jié)阻斷藥，例如利血平或胍乙啶；5)a2-腎上腺素受體激動劑(包括作用于中樞的a2-腎上腺素受體激動劑)，例如可樂定、胍法辛、胍那芐、甲基多巴和莫索尼定；6)腎素抑制劑，例如阿利吉侖(alskiren);7)ACE抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪鈦普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利或群多普利；8)混合性或選擇性的內皮素受體拮抗劑，例如阿曲生坦、波生坦、克拉生坦(clazosentan)、達盧生坦、西他生坦(sitaxsentan)、替峻生坦、BMS-193884或J-104132;直接血管舒張藥，例如二氮嗪、雙肼屈嗪、肼屈嗪或米諾地爾；9)混合性ACE/NEP雙重抑制劑，例如奧馬曲拉；ECE抑制劑，例如FR-901533;PD國069185;CGS畫26303;CGS-34043;CGS-35066;CGS畫30084;CGS-35066;SM-19712;Ro0677447;IO)選擇性NEP抑制劑；ll)加壓素拮抗劑；12)醛固酮受體拮抗劑，例如依普利酮；13)醛固酮抑制劑；14)血管緊張素疫苗；和15)尿壓素II受體拮抗劑。此外，上述組合可以通過同時、分別或相繼施用(使用)來被施用于個體。同時施用(使用)可以以具有兩種或更多種活性成分的一個固定組合的形式進行或者通過同時施用被獨立配制的兩種或更多種化合物來進行。相繼施用(使用)優(yōu)選意指在一個時間點施用組合的一種(或多種)化合物或活性成分，其它化合物或活性成分在不同的時間點施用，也就是說，以時間上交錯的方式施用，優(yōu)選以便使組合比獨立施用的單個化合物表現出更大的功效(尤其是表現出協同作用)。分別施用(使用)優(yōu)選意指在不同的時間點相互獨立地施用組合的化合物或活性成分，優(yōu)選意指兩種化合物的施用使得不以重疊方式(在相同的時間)存在這兩種化合物的可測量的血液水平的重疊。相繼、獨立和同時施用的兩個或更多個的組合也是可能的，優(yōu)選使得組合化合物-藥物表現出超過組合化合物-藥物以一定的時間間隔獨立使用時所觀察到的作用，所述時間間隔足夠大使得不能觀察到它們的療效的相互作用，尤其優(yōu)選的是協同作用。另外，本發(fā)明還提供了-用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物或組合；-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病的it^艮和/或治療由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病的用途。-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲選自以下的障礙或疾病的進展和/或治療選自以下的障礙或疾病的用途低鉀血、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭(特別是慢性腎衰竭)、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖、腎病、心肌梗死后疾病(post-myocardialinfarction)、冠心病、膠原形成增加(increasedformationofcollagen)、纖維化、高血壓后重塑和內皮功能障礙。-本發(fā)明的藥物組合物或組合用于延遲選自以下的障礙或疾病的進展和/或治療選自以下的障礙或疾病的用途男子乳腺發(fā)育、骨質疏*>、前列腺癌、子宮內膜異位癥、子宮平滑肌瘤、功能失調性子宮出血、子宮內膜增生、多嚢卵巢病、不孕、乳腺纖維嚢性病(fibrocysticbreastdisease)、乳腺癌和纖維嚢性乳腺病(fibrocysticmastopathy)。本發(fā)明的藥物組合物或組合可以是用于約50-70kg的個體的約1-1000mg活性成分的單位劑量，優(yōu)選約5-500mg活性成分?；衔?、藥物組合物或其組合的治療有效劑量取決于個體的種屬、體重、年齡和個體情況、待治療的障礙或疾病或其嚴重程度。普通技術的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地確定每種活性成分預防、治療所述障礙或疾病或抑制所述障礙或疾病進展所需的有效量。上述劑量性質可有利地使用哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體的器官、組織和其制備物在體外和體內證明。本發(fā)明的化合物可以以溶液(例如優(yōu)選水溶液)的形式體外應用和例如以混懸劑或以水溶液的形式腸道、胃腸夕卜(有利地，靜脈內)體內應用。體外劑量可以為約10-3molar至10-9molar濃度。根據施用途徑，體內治療有效量可以為約0.1-500mg/kg，優(yōu)選約1-100mg/kg?？梢酝ㄟ^本領域充分描述的下列方法來評估本發(fā)明的化合物的活性。在MMP測定法中測定IC50值以96-孔板格式在DMSO/水溶液(90/10，v/v)中制備劑量-反應曲線，在4。C下貯存不超過24小時，然后進行分析。在所有步驟中，更換聚丙烯移液管尖以避免交叉污染或化合物攜帶污染。在測定當天，將每種化合物在含有0.05%CHAPS的水中進一步稀釋(l/33.33;96-孔板格式)至所需測定濃度的3倍。在每種化合物的測定中，研究從30-0.0003pM的ll種濃度(0.0003，0.001，0.003，0.01，0.03，0.1，0.3,1，3,10，30|LiM)。在2倍濃的測定緩沖液100mMTris國HCl緩沖液pH7.5(含有100mMNaCl，10mMCaCl2，10|LiMZnCl2,0.05%Brij-35)中制備三倍濃的MMP溶液并分配在96-孔Greiner板中。類似地在100mMTris畫HCl緩沖液，pH7.5(含有100mMNaCl，10mMCaCl2，10ZnCl2，0.05%Brij-35)中制備三倍濃的底物溶液(15nM)并分配在96-孔Greiner板中。使用CybiTMwell或CybiTMdisk裝置將化合物、底物和酶從96-孔板中轉移到384-孔板中。測定操作如下，在每個孔中，加入10nL水/CHAPS(土供試化合物)，然后加入10nL人MMP溶液(最終測定濃度為0.5nM)。在室溫下賻育1小時后，通過加入10fiL底物溶液(最終濃度5^M)開始測定。使反應在環(huán)境溫度(20-22。C)下進行1小時。在孵育結束時，如上所述測量変光。使用非線性回歸分析軟件(XLfit，版本3.0.5;IDBusinessSolutionLtd.,Guildford,Surrey,UK)由抑制百分數-抑制劑濃度圖確定表觀抑制常數IC50。可用于研究MMP抑制劑的體內模型在文獻中已有報道。這些模型中的一些可在下列參考文獻中找到"RoleofMMP-9andMMP-12inAtherosclerosis"Lu加n等人，Oc",flriow.2004;109:1408-1;"MacrophageMetalloelastaseasaMajorFactorforGlomerularInjuryinAnti-GlomerularBasementMembraneNephritis"Kaneko等人，7^e/o"削/。//續(xù),/柳2003,170:3377-3385;"MMP-12hasaroleinabdominalaorticaneurysmsinmice"Longo等人，5"wr^j2005;137:457-62;"ExpressionandLocalizationofMacrophageElastase(MatrixMetalloproteinase-12)inAbdominalAorticAneurysms"'Curci等人，義CWw.//iveW.1998.102:1卯0D1910。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>裙膝語DMSO:二甲基亞砜CHAPS:3-[(3-膽酰氨基丙基)二甲基銨基-1-丙烷磺酸鹽DMF:二甲基甲酰胺Hex-EtOAc:己烷/乙酸乙酯DCM:二氯甲烷HOAT:l-羥基-7-氮雜苯并三唑EDCI:N-(3-二曱氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺HC1:鹽酸MgS04:硫酸鎂K2C03:碳酸鉀MeOH:甲醇DIAD:偶氮二甲酸二異丙基酯THF:四氫吹喃DMS:二甲硫DIPEA:二異丙基乙基胺DIC:7V，7V'-二異丙基碳二亞胺DMAP:4-二(甲基氨基)吡淀9-BBN:9-硼雜二環(huán)[3.3.11壬烷Pd(PPh3)4:四(三苯膦)把(O)rt:室溫現將參考下列實施例對本發(fā)明進行舉例說明，所述實施例給出了特別有利的實施方案。然而，應當注意的是，這些實施方案是舉例說明性的，不應將其理解為以任何方式限制本發(fā)明已經發(fā)現下列實施例中的化合物對于MMP-9、MMP-12和MMP-13具有約0.1nM至約10juM的IC50值。N-異戊基-N-(3-甲氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸異羥肟酸該化合物是按照上文流程圖1中所述的順序如下經6個步驟制備的:步驟l:N畫G-甲氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸實施例實施例1將D-叔亮氨酸(3g，22.9mmol)、3-甲氧基苯磺酰氯(4.68g，22.6mmol)和三乙胺(6.4ml,45.7mmol)在二^i烷-水(l:l，60ml)中于環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘余物重新溶解在乙酸乙酯中，用INHC1洗滌。分離出有機物，用鹽水洗滌。將有機層用MgS04干燥并濃縮，得到標題化合物，為白色固體(6.36g，92%收率)。力-NMR(CDC13，400MHz):d7.49(d，1H，J=8)，7.39(s，1H)，7.32(t，1H，J=8.11)，7.00(m，1H)，5.67(d，m，J=12)，3.86(s，3H)，3.42(d,2H，J=8)，1.01(s，9H)。質鐠(302.0;M+l，300,0;M-l)。步驟2:N-(3-曱氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸千基酯將N-(3-甲氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸(3.03g，10.1mmol)溶解在DMF(30ml)中。加入碳酸鉀(2.81g，20.1mmol)，然后加入千基溴(1.21ml，9.95mmo1)，將反應在環(huán)境溫度下攪拌18小時。將反應混合物在乙酸乙酯和1NHC1之間進行分配。分離出有機物，用鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮。用柱色語法純化殘余物，用5-60。/。(Hex-EtOAc)梯度洗脫，得到標題化合物(3.08^78%收率)。質鐠(392.2;M+l，390.2;M-l)。步驟3:N-異戊基-N-(3-曱氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸節(jié)基酯向N-(3-甲氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸千基酯(1.31g，3.35mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2C03(1.87g，13.4mmol)，然后加入1-硤-3-甲基丁烷(1.33g，6.69mmol)，將反應混合物加熱至70。C過夜。將反應冷卻至室溫，然后倒在1NHC1上并用乙酸乙酯萃取。將有機物用鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮。用柱色鐠法純化粗產物，用5-40%(Hex-EtOAc)梯度洗脫，得到標題化合物，為無色油狀物(1.0g，65。/。收率)。質譜(462,3;M+l)。AL^4'差-;v-nf真,泉差橫教差)z>-農^^乾向N-異戊基-N-(3-曱氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸節(jié)基酯(2.0g，4.33mmol)在MeOH(12ml)中的溶液中加入10%披鈀碳(200mg)，將反應在環(huán)境壓力的氫下攪拌4小時。用硅藻土過濾反應，濃縮，得到標題化合物(1.6g，99%)。H-醒R(CDC13，400MHz):$7.35(d，1H，J=8)，7.31-7.26(m，2H)，6.99(m，1H)，4.26(s，1H)，3.77(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，3.21-3.13(m，1H),1.88-1.85(m，1H)，1.54-1.43(m，2H)1.03(s，9H)，0.88-0.78(m，6H)。質謙(372.2;M+l，370.2;M-l)。,耀5;yV-#4^-A^J-f裒差笨差橫教差)D-炎^扇凝0-三苯，差##^乾.向N-異戊基-N-(3-曱氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸(2.0g，5.38mmol)在DCM(50ml)中的溶液加入HOAT(1.45g，10.8mmol)、EDCI(2.12g，10.8mmol)、0-三苯曱基羥胺(2.96g，10.8mmol)和三乙胺(1.51ml，10.8mmol)，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。用1NHC1淬滅反應，用二氯曱烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌并濃縮。用柱色i普法純化粗產物，用5~40°/。(Hex-EtOAc)梯度洗脫，得到標題化合物(2.8g,83%)。H-NMR(CDC13，400MHz):3.7.46-7.44(m，9H)，7.37-7.18(m，IOH)，7.03(m，1H)，4.95(s，1H)，3.87(s，3H)，3.57-3.53(m，1H)，3.44-3.38(m，2H)，1.93-1.88(m，1H)，1.55-1.45(m，2H)，0.95-0.87(m，6H)，0.73(s，9H)。質鐠(627.4;M-l)。步嚴6:TV-^A'^-TV—J-『真差求差橫瘋4^-炎^^^并在l乾'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>向N-異戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸O-三苯曱基異羥肟酸(2.8g，4.45mmol)在DCM(25ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.76ml，35.6mmol)，然后加入三乙基硅烷(1.45g，8.9mmo1)，將反應在環(huán)境溫度下攪拌IO分鐘。將反應用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥并濃縮一半。通過過濾收集沉淀的產物，用己烷洗滌并真空干燥，得到標題化合物，為白色固體(0.82g，48%)。H-NMR(MeOD，400MHz):$7.44(m,2H)，7，38(s，1H)，7.17(m，1H)，4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3,18(m，1H)，1.85(m，1H)，1.52-1,41(m，2H)，1.12(s，9H)，0.95(s，6H)。MP115.5-116.5。質鐠(387.1;M+l，385.2;M-l)。CHN計算值CHN55.94，7.82，7.25，實測值CHN55.84，8.01，7.10。實施例2從需要的氨基酸酯衍生物開始類似于實施例1制備下列化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>實施例Rl<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>2-12-22-32國4MeOMeMeOClH異戊基正-丙基異戊基叔丁基叔丁基叔丁基叔丁基M+H:317.1M-H:369.2M-H:357.1M-H:389.2<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例RlR2R3e/z2-32MeNH(CO)NH-異戊基叔丁基M+H:429.42畫33nPrNH(CO)NH-異戊基叔丁基M+H:457.42-34iPrNH(CO)NH-異戊基叔丁基M+H:457.42-35BnNH(CO)NH-異戊基叔丁基M+H:505.52-36EtNH(CO)O-異戊基叔丁基M+H;444.22-37EtNH(CO)-正-丙基叔丁基M+H:■52畫38MeNH(CO)誦正誦丙基叔丁基M+H:386.42畫39MeO(CO)-正-丙基叔丁基M-H:385.32-40HO(CO)-正-丙基叔丁基M-H:371.32-41EtNH(CO)NH-正-丙基叔丁基M+H:415.52-42MeO3-吡啶曱基異丙基M+H:379.12-43MeO3-吡咬曱基叔丁基M+H:408.1步驟3的替代選擇(對于吡啶曱基類似物2-42和2-43):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>向冷卻至0°C的N-(3-曱氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸千基酯(500mg，1.33mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入三苯膦(427.5mg，1.46mmol)、3-吡咬基曱醇(0.142mL，1.46mmol)和DIAD(0.287mL，1.46mmol)。將反應溫熱至室溫并攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應，用鹽水洗滌，將有機層用石克酸鈉干燥并濃縮。用柱色傳法純化粗產物，用含1%三乙胺的25-100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得到產物，為澄清的油狀物(623mg,100%)。質語(469.1;M+l)。實施例37V、[3-(二甲氨基)丙基-^-羥基-^2-(3-甲氧基苯基)磺?；?3-曱基-D-纈氨酰胺該化合物是按照上文流程圖4中所述的順序如下制備的步驟1:7V-(3-羥基丙基HV-[(3-曱氧基苯基)磺酰基I-3-甲基-D-纈氨酸節(jié)基向冷卻至0°C的7V-烯丙基-7V-[(3-曱氧基苯基)磺?；?-甲基-D-纈氨酸節(jié)基酯(12.7g，29.3mmol)在THF(90mL)中的溶液中滴加硼烷-DMS復合物(5M的乙醚溶液，12mL,60.0mmol)。將反應混合物緩'ft溫熱至rt并在rt下攪拌24小時。向反應混合物中分份加入過硼酸鈉四水合物(27.1g，176mmol)和去離子水(90mL)。將反應混合物再攪拌3小時。過濾反應混合物以除去白色沉淀物，然后用EtOAc萃取水層。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用疏酸鈉干燥并真空干燥，得到高粘性的黃色油狀物。用柱色諳法純化粗產物，用25-65%EtOAc/庚烷梯度洗脫，得到所需的醇，為無色油狀物(9.08g)。質^普(450.46;M+l)。步驟2:iV-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵌-3-甲基-A43-[(曱基磺?；?氧基丙基》-D-纈氨酸千基酯向冷卻至-78°(:的7￥-(3-羥基丙基)-7\4(3-甲氧基苯基)磺酰基-3-甲基-D-個纈氨酸千基酯(9.08g，20.2mmol)和三乙胺(4.2mL，30.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加曱磺酰氯(1.9mL，24.2mmol)，將反應混合物在-78。C下攪拌20分鐘。將反應混合物溫熱至rt，用去離子水洗滌，然后真空濃縮。用柱色鐠法純化粗產物，用25-100%EtOAc/庚烷梯度洗脫，得到所需的曱磺酸酯(9.45g，89。/。產率)。質語(528.46;M+l)。步驟3:7V-[3-(二曱氨基)丙基1-7>/-[(3-曱氧基苯基)磺?；?3-甲基-D-纈氨酸千基酯向7V-[(3-曱氧基苯基)磺?；?3-曱基-7V-(3-(曱基磺?；?氧基丙基》-D-纈氨酸千基酯(2.00g，3.79mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入二曱胺的THF溶液(2M，9.5mmol，19.0mmol)和DIPEA(1.99mL，11.4mmol)，將反應混合物在rt下攪拌18小時。向反應混合物中加入另外的3.0mL二甲胺的THF溶液(2M)并再攪拌3天。反應約50%完全。真空濃縮反應混合物，用硅膠色諳法純化，用5-100%EtOAc/庚烷梯度洗脫，得到所需的中間體(500mg，28。/o產率)。質i昝(477.5;M+l)。步驟4:iVM3-(二曱氨基)丙基l-7V-羥基-A^(3-甲氧基苯基)磺?；?3-曱基-D-纈氨酰胺向脫氣的iV-[3-(二曱氨基)丙基]-V-[(3-曱氧基苯基)磺?；?3-甲基-D-纈氨酸芐基酯(500mg，0.634mmol)在曱醇(10mL)中的溶液中加入催化的披把碳(10%，在活性炭上，7mg，0.063mmol)，將反應混合物在氫氣下劇烈攪拌78小時。用無水DMF(5mL)稀釋反應混合物，真空濃縮以除去甲醇。在rt下，向酸中間體的DMF溶液中加入0-(四氫-2好-吡喃基)羥胺(149mg,1.27mmol)、EDC.HC1(249mg，1.27mmol)和HOAt(173mg，1.27mmol)。將反應在rt下攪拌18小時，用LC/MS檢測反應完全。向反應混合物中加入碳酸氫鈉十水合物(779mg，2.64mmol)并劇烈攪拌30分鐘。過濾十水合物晶體，真空濃縮濾液，用硅膠色鐠法純化，用15-100%EtOAc/庚烷洗脫，得到250mgTHP-保護的異羥肟酰胺(hydroxamide)中間體。(2個步驟的收率為81%)。向該中間體在甲醇中的溶液(lmL)中滴加濃鹽酸溶液(37%的水溶液，840mL，0.70mmol)。將反應混合物攪拌15分鐘，導致沉淀出淡粉白色固體。用甲醇和乙醚洗滌沉淀物，然后真空干燥，得到所需產物，為白色固體(227mg，100%產率)。^NMR(400MHz，^-DMSO)3ppm10.82(s,1H),9.86(brs,1H)，8.91(s，1H)，7.52-7.90(m，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，2H)，3.98(m，1H)，3.97(s，1H)，3.85(s，3H)，3,07(ddd，《/=12，4，4Hz,1H)，2.97(m，2H)，2,73(brs，6H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H)，1.019H)。質語(402.20;M+l)。從需要的氨基酸酯衍生物開始類似于實施例3制備下列化合物。實施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例5類似于實施例4制備下列化合物，但是吡啶部分的并入是通過Suzuki偶聯實現的。(R)-2-[(3-曱氧基-糾?；?-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基l-3，3-二曱基-丁酸卡基酯向冷卻至0°C的7V-烯丙基-7V-[(3-甲氧基苯基)磺?；鵯-3-甲基-D-纈氨酸芐基酯(222.6mg，0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液中緩慢加入0.5M9-BBN(3.0mL，1.50mmol)在THF中的溶液。將混合物緩慢溫熱至室溫并攪拌2天。然后將該溶液加入到一個另外的含有3-溴吡啶、Pd(PPh3)4(57.7mg，0.05mmol)和碳酸鉀(276.2mg，2mmol)和DMF(3.3mL)的燒瓶中。將所得的混合物加熱至70。C并攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應并倒入水中。將有機層用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。用柱色謙法純化粗殘余物，用15-100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脫，得到所需產物，為澄清的油狀物(130mg，59%)。1HNMR(CDC13，400MHz):S8.48(d，1H，J=4)，8.43(s，1H)，7.58(d，1H，J=8)，7.35-7.33(m，3H)，7.29-7.27(m，1.5H),7.25-7.23(m，1.5H),7.19-7.18(m,2H)，7.05-7.03(d，1H，J=8)，4.87(d，1H，J=12),4.69-4.66(d，1H，J=12H)，4.36(s，1H)，3.74(s,3H)，3.57(m，1H)，3.18(m，1H),2.58(t,2H，J=4)，2.41(m，lH)，2.05(m,lH)，1.05(s，9H)。質語(511.5;M+l)。實施例6盡羥基-^2-(3-羥基丙基)-7￥2-[(3-曱氧基苯基)磺?；?-3-甲基-D-纈氨酰胺向用冰-鹽水浴冷卻至0°C的N-(3-曱氧基苯基磺?；?D-叔亮氨酸(1.50g，4.98mmol)在DCM中的溶液中加入DIC(1.54mL，9.95mmol)和DMAP(l22mg，1.00mmol)。將反應混合物在0。C下攪拌5分鐘，然后滴加2-溴乙醇(562nL,7.96mmol)。將反應混合物緩慢溫熱至rt，然后攪拌18小時。過濾白色沉淀物，然后真空濃縮反應混合物。用硅膠色i普法純化粗中間體，用5-80%EtOAc/庚烷洗脫，得到所需的中間體(l,59g,78%收率)。向(R):P-曱氧基-苯磺?；被?-3，3-二甲基-丁酸2-溴-乙基酯中間體(1.59g，3.90mmol)在DMF(19mL)中的溶液中加入碳酸鉀(2.15g，15.6mmol)，將反應混合物在70°C下加熱2小時。將反應混合物在乙醚和水之間進行雙-分配。分離出有機層，用乙醚反萃取水層。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗產物，為粘性黃色油狀物。用硅膠色i普<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>步驟1-2:(3/0-3-叔丁基-4-[(3-甲氧基苯基)磺?；?嗎啉-2-酮法純化粗中間體，用5-100%EtOAc/庚烷洗脫，得到所需的環(huán)狀內酯產物(500mg，39%收率)和310mg開環(huán)的副產物(15%收率)。質鐠(328.2;M+l)。步驟3-4:#-羥基-7\^(3-羥基丙基)-/>/2-[(3-甲氧基苯基)磺?；?-3-曱基-0-纈氨酰胺向(35>3-叔丁基-4-(3-甲氧基苯基)磺?；鶈徇?2-酮(260mg,0.79mmol)在無水DCM(2mL)中的溶液中加入0-千基羥胺(358pL，3.07mmol)，將反應混合物在rt下攪拌30分鐘，然后在氮氣下滴加三曱基鋁(2M的己烷溶液，1.5mL，3.00mmol)。將所得的反應混合物在rt下攪拌1小時。用pH7的磷酸鹽緩沖液淬滅反應。用DCM萃取反應混合物，然后將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮。用硅膠色鐠法純化粗反應混合物，用5-100%EtOAc/庚烷梯度洗脫，得到所需的O"節(jié)基異羥肟酰胺中間體(541mg，100%收率)。向脫氣的O-千基異羥肟酰胺中間體(100mg，0.22mmol)在曱醇(2mL)中的溶液中加入催化的披鈀活性炭(2mg，0.022mmol)，將反應混合物在氫氣下攪拌1小時。過濾反應混合物并真空濃縮。用反相GilsonHPLC純化所得的粗產物I,得到所需的產物(45mg，56%收率)'!HNMR(400MHz,^-甲醇)Sppm7.50-7.41(m，2H)，7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，4.16(ddd，/=16，12，4Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.95(ddd，/=20，16，4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.72(ddd,/=20，16，4Hz，1H)，3.24(ddd,/=16，12，4Hz，1H)，1.08(s，9H)。質鐠(361.1;M+l)。從需要的氨基酸酯衍生物開始類似于實施例6制備下列化合物。實施例7實施例R1e/z7-1EtNH(CO)NH-M+H:417.2其它實施方案其它實施方案對于本領域技術人員而言將是顯而易見的。應當理解的是，提供上文的詳述僅為了清楚的目的，僅僅是舉例性的。本發(fā)明的精神實質和范圍不限于以上實施例，而是由以下的權利要求所確定。權利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="A2007800115900002C1.tif"wi="90"he="43"top="32"left="68"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R1是氰基、(C1-C7)烷基、氨基、R4-O-、(C1-C7)烷基-NHC(O)-、R5-C(O)NH-、R6C(O)-、R9-C(O)-O-或R10-O-C(O)-，其中R4、R6、R9和R10獨立地是氫、(C1-C7)烷基、單-或二-(C1-C7)烷基氨基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(C1-C7)烷基、鹵素、羥基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R5是氫、(C1-C7)烷基、(R7)(R8)N-或(C1-C7)烷氧基；R7和R8獨立地是氫、(C1-C7)烷基或芳基-(C1-C7)烷基；R2是氫或(C1-C7)烷基，其任選被1-3個選自(C1-C7)烷基、羥基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、二-(C1-C7)烷基氨基-C(O)-的取代基取代，其中芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選進一步被(C1-C7)烷基取代；或R3是(C1-C7)烷基或環(huán)烴基；其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。2.權利要求l的化合物，其中R，是(C廣C7)烷基、RrO-、Rs畫C(O)NH畫或R9-C(0)-0-，其中R4是任選被1至3個卣素取代的(C1-C7)烷基，R5是氫、(C1-C7)烷氧基或單-(C1-C7)-烷基氨基，R9是單-(C,-C7)-烷基氨基；R2是任選被(d-C7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)烷基氨基或羥基取代的(d-Q)烷基；或R2是芳基-(C，-C7)烷基-、雜芳基-(d-C7)烷基-、雜環(huán)基-(d-C7)烷基，其中所述雜環(huán)基任選被(d-C7)烷基取代；且R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。3.權利要求l的化合物，其中Rj是(C廣C7)烷氧基、Rs-C(O)-NH-或R9-C(0)-0-，其中R5和R9是(C廣Cz)烷基NH-或(C廣C7)烷氧基；R2是(C,-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。4.權利要求l的化合物，其中R,是(C,-C7)烷氧基或Rs-C(0)-NH-，其中Rs是(d-C7)烷基NH-;R2是(5-9元)雜芳基-(C廣C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。5.式(II)化合物R！是氰基、(C廣C7)烷基、氨基、R4-0-、(C,-C7)烷基-NHC(0)-、Rs畫C(O)NH-、R6C(0)-、R9-C(0)-0畫或R10-O-C(O)-，其中R4、Rfi、R9和R，o獨立地是氫、單-或二-(C廣C7)烷基氨基、(d-C7)烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(C廠C7)烷基、面素、羥基、(d-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R5是氫、(CVC7)烷基或(R7)(Rs)N-或(d-C7)烷氧基；R和Rs獨立地是氫、(C廣C7)烷基或芳基-(d-C7)烷基；R2是氫、(CrC7)烷基，其任選被l-3個選自(d-C7)烷基、羥基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、(d-C7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)烷基氨基-C(0)-的取代基取代，其中芳基、雜環(huán)基和雜芳基各自任選進一步被(C,-C7)烷基取代；R3是(d-C7)烷基或環(huán)烴基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。6.權利要求5的化合物，其中R,是(d-C7)烷基、R4-0-或R5-C(0)NH-,其中R4是任選被1至3個卣素取代的(d-C7)烷基，115是氫或單-(<:1-(:7)-烷基氨基；R2是任選被(d-C7)烷基-0-C(0)-、二-(d-C7)-烷基氨基-C(0)-、羥基取代的(d-C7)烷基；或R2是芳基-(C,-C7)烷基-、雜芳基-(CVC7)烷基-、雜環(huán)基-(C,-C7)烷基，其中所述雜環(huán)基任選被(C,-C7)烷基取代；R3是(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。7.權利要求5的化合物，其中&是(d-C7)烷氧基、Rs-C(O)-NH-或R9-C(0)-0-，其中R5和R9是(C,-C7)烷基NH-或(C,-C7)烷氧基；R2是(d-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。8.權利要求5的化合物，其中R,是(C廣C7)烷氧基或R5-C(0)-NH-，其中Rs是(C，-C7)烷基NH-;R2是(5-9元)雜芳基-(d-C7)烷基；R3是(d-C7)烷基。9.式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R!是氰基、硝基、卣素、烷基、氨基、RrO-、Rs-C(O)NH-或RcC(O)-，其中RnR5和R^獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(d-C7)其中烷基、卣素、羥基、(d-G7)烷氧基和芳基的取代基取代，或Rs是烷氧基或(C廣C7)烷基氨基；R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、(5-9元)雜環(huán)基-(d-C7)烷基、單-(C廣C7)烷基氨基-(C廣C7)烷基或二-(C廣C7)烷基氨基-(d-C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。10.權利要求9的化合物，其中&是硝基、氰基、卣素、(d-C7)烷基、RrO-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是(C廣C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基，它們各自任選被l至5個選自(d-C7)烷基、閨素、羥基和(CVC7)烷氧基的取代基取代；R2是(C廠C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C廣C7)烷基或(5-9元)雜芳基-(C，-C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(C「C7)烷基或單-(C,-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(C,-C7)烷基氨基-(CrC7)烷基；或R5是烷氧基或(d-C7)烷基氨基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。11.式(IV)的化合物Ri是氰基、硝基、卣素、烷基、氨基、R4-0-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、Rs和R6獨立地是烷基或芳基，它們各自任選被1至5個選自(CrC7)烷基、卣素、羥基、(C,-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；R2是烷基、芳基-烷基-或雜芳基-烷基-、(5-9元)雜環(huán)基-(C，-C7)烷基、單-(C廣C7)烷基氨基-(C廣C7)烷基或二-(C廣C7)烷基氨基-(C廣C7)烷基；或其可藥用的鹽；或其4t光異構體；或^:光異構體的混合物。12.權利要求11的化合物，其中R,是硝基、氰基、卣素、(d-Q)烷基、R4-0-、Rs-C(O)NH-或R6C(0)-，其中R4、R5和R6獨立地是(C廣C7)烷基、苯基、聯苯基、萘基或四氫萘基,它們各自任選被1至5個選自(CrC7)烷基、面素、羥基和(CVC7)烷氧基的取代基取代；R2是(d-C7)烷基、(CVdo)芳基-(C廣C;)烷基或(5-9元)雜芳基-(C廣C7)烷基、(5-9元)雜環(huán)基-(C,-C7)烷基或單-(CrC7)烷基氨基-(d-C7)烷基或二-(C,-C7)烷基氨基-(d-C7)烷基；或Rs是烷氧基或(d-C7)烷基氨基；或其可藥用的鹽；或其旋光異構體；或旋光異構體的混合物。13.抑制個體的MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性的方法，其包括給所述個體施用治療有效量的權利要求1的化合物。14.治療個體的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病的方法，其中該方法包括給所述個體施用治療有效量的權利要求1的化合物。15.權利要求14的方法，其中所述障礙或疾病選自奧爾波特綜合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、關節(jié)炎、動脈粥樣硬化和再狹窄、癌侵襲和轉移、包括組織破壞的疾病、髖關節(jié)置換物的松動、牙周疾病、纖維化疾病、梗塞和心臟病、肝和腎纖維化、子宮內膜異位癥、與胞外基質弱化有關的疾病、心力衰竭、主動脈瘤、與中樞神經系統有關的疾病如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS)、血液學障礙。16.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1或5的化合物和一種或多種可藥用的栽體。17.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1或5的化合物和一種或多種選自以下的治療活性劑ATi受體拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑、腎素抑制劑、ACE抑制劑、內皮素受體拮抗劑、ACE/NEP雙重抑制劑、ECE抑制劑、NEP抑制劑、加壓素拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、醛固酮抑制劑、血管緊張素疫苗和尿壓素II受體拮抗劑。18.權利要求l的式(I)化合物，其用作藥物。19.權利要求1的式(I)化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療個體的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。20.權利要求5的式(II)化合物，其用作藥物。21.權利要求5的式(II)化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物用于治療個體的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。22.權利要求16或17的藥物組合物，其用作藥物。23.權利要求16或17的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療個體的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物，所述化合物是MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13的抑制劑，因此能用于治療以MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性異常為特征的障礙或疾病。因此，式(I)化合物能用于治療由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介導的障礙或疾病。最后，本發(fā)明還提供了藥物組合物。文檔編號C07D213/42GK101410370SQ200780011590公開日2009年4月15日申請日期2007年3月27日優(yōu)先權日2006年3月29日發(fā)明者E·E·普薩泰里,J·E·格羅布,R·A·托馬西,T·洛伊特爾特,本田絢子申請人:諾瓦提斯公司