專利名稱：新穎的乳糖胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供新穎的乳糖胺衍生物，以及適合于制備N-乙?；樘前?、乳糖胺、眾多乳糖胺鹽和許多含乳糖胺的低聚糖的相關方法。本發(fā)明還提供大規(guī)模生產(chǎn)N-乙?；樘前贰⑷樘前泛捅姸嗳樘前符}的新的經(jīng)濟的方法。

背景技術：
乳糖胺是最常見的天然低聚糖組分之一，其在重要的生物學事件中發(fā)揮基礎作用。在天然低聚糖和糖綴合物的結(jié)構中，乳糖胺殘基的氨基基團被?；?，得到N-乙?；樘前坊騈-親脂性?；樘前费苌铩追N葡糖胺聚糖結(jié)構以N-硫酸化形式結(jié)合乳糖胺組分，其還與眾多人類疾病的發(fā)生有關。
乳糖胺衍生物通過糖基化化學進行化學制備更具挑戰(zhàn)性，原因是N-乙?；咸烟前费苌锏腃-4位上的羥基的極低親核性?；谄咸烟前费苌锏?-O-半乳糖基化的方法的收率通常較低，其與所用的糖基化化學無關。
N-乙?；樘前繁旧硗ǔＪ腔瘜W家的主要合成目標。因此，已描述眾多不同的方法，通過在受保護中間體的多步合成期間進行色譜法以提供目標化合物1-3。在所有案例中，總體收率仍然較低，并且所述合成方法效率低。
已經(jīng)描述了使用糖苷酶和糖基轉(zhuǎn)移酶制備N-乙?；樘前返拿阜椒?，其不能得到非常基本的經(jīng)濟的大規(guī)模生產(chǎn)方法2-9。
通過使用乳果糖作為制備眾多乳糖胺衍生物的前體，本發(fā)明提供極好的方法以代替低產(chǎn)量的葡萄糖胺接受體的4-O半乳糖基化法。
根據(jù)文獻知道，酮糖基胺類的Heyns重排導致以不同收率形成醛糖胺類10-11。反應的立體選擇性主要取決于用于形成酮糖基胺類的胺的結(jié)構。
使用芐基胺進行反應順序，并且在產(chǎn)物混合物中僅僅存在葡萄糖(gluco)異構體12。
本發(fā)明提供新穎的乳糖胺衍生物，其可在Heyns重排之后以高度經(jīng)濟的方式從粗制反應混合物制備。所形成的新穎的產(chǎn)物可用于以工業(yè)規(guī)模制備乳糖胺、N-乙?；樘前泛腿樘前返母鞣N鹽。


發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述 本發(fā)明第一方面提供乳糖胺的新穎的任選取代的N-芐基衍生物及其眾多的鹽。
本發(fā)明第二方面提供適合于乳糖胺的取代和未取代的N-芐基衍生物及其鹽的制備和應用的新穎的方法。
本發(fā)明第三方面提供使用新穎的任選取代的N-芐基乳糖胺前體制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙酰基乳糖胺的新穎的方法。
本發(fā)明第四方面提供乳糖胺的新穎的任選取代的N-芐氧基羰基衍生物。
本發(fā)明第五方面提供乳糖胺的任選取代的N-芐氧基羰基衍生物的制備和應用的方法，例如乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返闹苽涞姆椒ā?br> 本發(fā)明第六方面提供乳糖胺的新穎的N-Dmc衍生物。
本發(fā)明第七方面提供乳糖胺的N-Dmc-衍生物的制備和應用的方法，例如乳糖胺、其鹽和N-乙酰基乳糖胺的制備的方法。
本發(fā)明第八方面提供新穎的乳糖胺的非環(huán)狀插烯(vinylogous)酰胺衍生物。
本發(fā)明第九方面提供乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物的制備和應用的方法，尤其是乳糖胺和N-乙?；樘前返闹苽涞姆椒?。
本發(fā)明第十方面提供乳糖胺、其鹽和N-乙酰基乳糖胺作為功能食品、功能食品添加劑、益生劑(prebiotic agent)、嬰幼兒配方組分和嬰幼兒食品組分的新應用。
本發(fā)明第十一方面提供乳糖胺、其鹽和N-乙?；樘前纷鳛橐葝u素分泌增強劑、GLP1分泌增強劑和哺乳動物免疫系統(tǒng)增強劑的新應用。
本發(fā)明第十二方面提供乳糖胺、其鹽和N-乙酰基乳糖胺作為藥物組合物的活性組分的新應用，所述活性組分的特征為半凝乳素抑制劑和抗微生物性質(zhì)。
發(fā)明詳述 乳糖胺及其衍生物在生物系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。這種簡單的二糖殘基可以在許多生物活性低聚糖例如血型抗原、細胞表面抗原和人乳低聚糖中找到。對于大規(guī)模和經(jīng)濟的生產(chǎn)作為更復雜結(jié)構的結(jié)構單元或中間體的乳糖胺、N-乙?；樘前泛捅姸嗥渌樘前费苌镉兄卮笮枨蟆?br> 本發(fā)明主要主題是提供若干不同的新穎的乳糖胺衍生物以及制備和應用這些物質(zhì)的方法。
本發(fā)明第一方面通過從Heyns重排反應混合物分離特征為通式1的新穎化合物，提供乳糖胺的新穎的取代和未取代的N-芐基衍生物及其眾多的鹽。二苯甲基胺、三苯甲基胺、萘甲基胺在Heyns重排中的應用還被認為是本發(fā)明的一個新穎的特征。在乳糖胺結(jié)構中的這些大體積取代基排他性地占據(jù)了平伏位置，使得該重排本身為立體選擇性的。
據(jù)本發(fā)明的最佳知識，由于分離困難而從未分離和充分表征這些化合物。本發(fā)明代表第一種情況，即這些化合物可以以其純凈的形式被分離、表征以及用于其它化學。


通式1 其中R1選自任選取代的?；腿芜x取代的烷氧基羰基；以及 R2選自任選取代的芐基、任選取代的二苯甲基、任選取代的三苯甲基和任選取代的萘甲基。
定義 在本文中，術語“烷基”意欲表示具有1至20個碳原子的線性或分支的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
術語“?；北硎尽癈1-19-C(＝O)-、C1-19OC(＝O)-”。
為了本說明書和權利要求的目的，術語“任選取代的”表示所討論的基團可以帶有取代基或者可以是未取代的。
為了本說明書和權利要求的目的，本說明書范圍內(nèi)在R1R2的定義中以及在其它取代基的定義中，術語“取代的”表示該取代基本身被基團取代，所述基團修飾了所述鏈的一般化學特性。優(yōu)選的取代基包括但不限于鹵素、硝基、氨基、疊氮基、氧代、羥基、硫醇、羧基、羧基酯、甲酰胺、烷基氨基、烷二硫基、烷硫基、烷氧基、?；０被?、酰氧基、或酰硫基，各具有1至3個碳原子。此類取代基可用于修飾分子整體的特性，例如穩(wěn)定性、溶解度和形成結(jié)晶的能力。本領域技術人員將會知道類似大小和荷電特性的其它適宜取代基，其可在給定情況下用作備選物。
更通常的，與術語“烷基”和“?；标P聯(lián)時，術語“任選取代的”意欲表示所討論的基團可以被選自以下的基團取代一次或數(shù)次，優(yōu)選1-3次羥基(當它連接到不飽和的碳原子時可以以互變異構的酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能度)、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基、甲?；?、芳基、芳氧基羰基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳氧基羰基、雜芳氧基、雜芳基羰基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、氨基甲?；?、單-和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、芳基-磺?；?氨基、雜芳基-磺?；?氨基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亞磺酰基、C1-6-烷基磺?；趸?、硝基、C1-6-烷硫基、鹵素，其中任何芳基和雜芳基可以如以下針對“任選取代的芳基和雜芳基”所明確描述的被取代，并且任何烷基、烷氧基等表示的取代基可以被以下基團取代羥基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、鹵素、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基-磺?；?氨基或胍基。
優(yōu)選的，所述的取代基選自羥基(當它連接到不飽和的碳原子時可以以互變異構的酮形式存在)、C1-6-烷氧基(即C1-6-烷基-氧基)、C2-6-烯氧基、羧基、氧代(形成酮或醛官能度)、C1-6-烷基羰基、甲酰基、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基羰基、雜芳基、雜芳基氨基、雜芳氧基、雜芳基羰基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基；氨基甲?；?和二(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單-和二(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、胍基、脲基、C1-6-烷基-磺?；?氨基、C1-6-烷基-磺酰基、C1-6-烷基-亞磺?；?、C1-6-烷硫基、鹵素，其中任何芳基和雜芳基可以如以下針對“任選取代的芳基和雜芳基”所明確描述的被取代。
尤其優(yōu)選的實例是羥基、C1-6-烷氧基、C2-6-烯氧基、氨基、單-和二(C1-6-烷基)氨基、羧基、C1-6-烷基羰基氨基、鹵素、C1-6-烷基硫代、C1-6-烷基-磺?；?氨基和胍基。
本發(fā)明第二方面提供特征為通式2的完全新的一類乳糖胺化合物。
本發(fā)明重要的實現(xiàn)是，非環(huán)狀插烯試劑能夠與N-取代的乳糖胺衍生物反應，提供通式2的結(jié)構。這些新穎的非環(huán)狀插烯乳糖胺衍生物通?？梢匀菀讖亩嘟M分Heyns重排混合物中通過結(jié)晶、選擇性沉淀或通過簡單的色譜法分離。對于甚至數(shù)噸規(guī)模的生產(chǎn)方法而言，這些新穎的化合物可以提供基本的純化工具。


通式2 其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫； R3選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的C2-6-?；蜌?；以及 Q1和Q2獨立地選自吸電子取代基，例如CN、C＝OOH、C＝OOR4、C＝OR4、C＝ONH2、C＝ONHR4、C＝ONR4R5、任選取代的芳基、CF3、CCl3、SOR4、SO2R4、任選取代的?；?；其中R4和R5是任選取代的烷基、任選取代的芳基。
在優(yōu)選的實施方案中，新穎的N-取代的乳糖胺衍生物的特征為通式3

通式3 其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫； R3和Q1如通式2中所定義；以及 R6選自R4、OH、OR4、NH2、NHR4和NHR4R5；其中R4和R5如通式2中所定義。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，新穎的N-取代的乳糖胺衍生物的特征為通式4

通式4 其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫； R3如通式2中所定義；以及 R6如通式3中所定義。
在更進一步優(yōu)選的實施方案中，新穎的N-取代的乳糖胺衍生物的特征為通式5

通式5 其中R2如通式1中所定義；以及 X是本領域已知的任何無機或有機陰離子。
所述的陰離子X可以是單-或多價，并且可以形成絡鹽。陰離子的實例是鹵化物、有機酸的陰離子、無機酸的陰離子等。此處的實例是氯(Cl-)、溴(Br-)、碘(I-)、乙酸根、乳酸根、馬來酸根、富馬酸根、草酸根、硫酸根、硫酸氫根、硝酸根、磷酸根、磷酸氫根、磷酸二氫根等。
本發(fā)明進一步的方面提供適合制備乳糖胺的取代和未取代的N-芐基、N-二苯甲基、N-三苯甲基、N-萘甲基衍生物及其鹽的新穎方法。
乳糖胺的任選取代的N-芐基衍生物、任選取代的N-二苯甲基衍生物、任選取代的N-三苯甲基衍生物和任選取代的N-萘甲基衍生物從未以純凈形式分離和表征。本發(fā)明提供標題化合物的簡單的色譜分離法，其使用含有氨水的高堿性洗脫劑。這些作為游離堿的敏感化合物的降解可以通過存在氨而被阻止，并且通過蒸發(fā)進一步分離、冷凍干燥(liophylisation)、選擇性沉淀成為可能。
游離N-取代的乳糖胺堿的制備直接使得在使用相應酸的水溶液或無水溶液中眾多乳糖胺鹽形成。
因此，例如，使用N-芐基乳果糖基(lactulosyl)胺的Heyns重排可以以優(yōu)良的收率獲得N-芐基乳糖胺。接下來的色譜分離法提供N-芐基-乳糖胺為純凈的堿。與酸例如HCl水溶液、在MeOH中的無水HCl、硫酸等形成另外鹽，以定量收率得到新穎的N-取代的乳糖胺鹽。
本發(fā)明提供使用特征為通式5的純化的N-取代的乳糖胺的新穎方法。
通式5的新穎化合物的最重要應用之一是通過氫解作用或本領域已知的任何其它方法除去R2取代基，以產(chǎn)生不同的乳糖胺鹽。反應可以用眾多的Pd、Ni或本領域已知的其它金屬催化劑在寬泛的溫度和壓力下催化。氫化產(chǎn)物個有優(yōu)良的純度，不需要進步純化。
N-?；彩翘卣鳛橥ㄊ?的新穎化合物的一種重要的衍生化法，以提供通式1所述的N-?；?乳糖胺衍生物。
通常該反應在水溶液或無水溶液中，使用?；瘎?，存在/不存在堿進行。溶劑包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、四氫呋喃、醇類等以及它們的混合物。
?；瘎┦潜绢I域已知的活化有機酸類。通常，酸酐如乙酸酐，或者酰鹵如乙酰氯可用作?；瘎?。用于該反應的堿是本領域已知的無機或有機堿。通常，用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。酰基化的反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及所用酰化劑和堿的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得。
適合于制備新穎的N-芐基乳糖胺衍生物的本發(fā)明優(yōu)選的方法是游離堿胺的氨基甲酰化。通常該反應在具有氨基甲?；噭┑娜芤褐?，存在或不存在堿進行。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、四氫呋喃等以及它們的混合物的溶劑可以用于該化學轉(zhuǎn)化。
所述氨基甲?；噭┦潜绢I域已知的活化非環(huán)狀氨基甲酸酯。通常酰鹵例如芐氧基碳酰氯、三氯乙氧基碳酰氯、本領域已知的O-烷基-取代的碳酸的活性酯可用作?；瘎Ｓ糜邗；磻膲A催化劑是本領域已知的無機或有機堿。通常用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。氨基甲酰化的反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及氨基甲?；噭┖退脡A的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得。
本發(fā)明還提供通過用非環(huán)狀插烯試劑保護N-取代的胺來制備新穎的N-取代的(N-芐基、N-萘甲基、N-二苯甲基、N-三苯甲基等)乳糖胺衍生物的方法。
通常該反應在溶液中進行，使用活化的插烯試劑，存在或不存在堿。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、四氫呋喃等以及它們的混合物的溶劑可以用于該化學轉(zhuǎn)化。
優(yōu)選的，所用插烯試劑的離去基團可以是烷氧基、芳氧基、烷基氨基和二烷基氨基，其從活性亞甲基衍生物與原甲酸三烷酯或者N，N二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛制得。用于該反應的堿是本領域已知的無機或有機堿。通常用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及所用反應劑和堿的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得。
本發(fā)明進一步的方面提供制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前泛推渌樘前费苌锏男路f方法，其使用特征為通式1-5的新穎的任選取代的N-乳糖胺衍生物。
制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前泛推渌樘前费苌锏膬?yōu)選方法涉及在酸存在下通式1-5的物質(zhì)的金屬催化的氫解作用。
用于該還原反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等，并且其混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。
用于該反應的金屬包括但不限于呈任何形式的鈀、鉑或鎳，如披鈀碳、氧化鉑、阮內(nèi)鎳。
用于該反應的酸可以是無機酸如HCl、有機酸如乙酸。用于該反應的壓力在1至50bar之間變化。
制備乳糖胺、乳糖胺鹽、N-乙?；樘前泛捅姸嗥渌樘前费苌锏牧硪粌?yōu)選方法涉及特征為通式2-4的物質(zhì)在酸存在下的金屬催化氫化，接著通過氮親核試劑或通過鹵素氣體除去該非環(huán)狀插烯酰胺。用于該還原反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等，并且其混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。
用于該反應的金屬包括但不限于呈任何形式的鈀、鉑或鎳，如披鈀碳、氧化鉑、阮內(nèi)鎳。用于該反應的酸可以是無機酸如HCl、有機酸如乙酸。用于該反應的壓力在1至50bar之間變化。
通常除去該非環(huán)狀插烯酰胺是通過使用含水或無水伯胺類如乙胺、丁胺等，或肼類如水合肼、乙酸肼等，羥胺衍生物或氨水溶液或在無水條件下的氨氣進行的。
本發(fā)明還提供在一步操作中使用氯氣除去非環(huán)狀插烯酰胺保護基團以提供鹽酸乳糖胺的方法。
本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案提供特征為通式6的新穎的N-芐氧基羰基乳糖胺衍生物

通式6 其中R2如通式1中所定義。
本發(fā)明另外的方面提供通式6的乳糖胺的任選取代的N-芐氧基羰基衍生物的制備和應用的方法，例如乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返闹苽涞姆椒ā?br> 制備乳糖胺的任選取代的N-芐氧基羰基衍生物的優(yōu)選方法包括由Heyns重排產(chǎn)物的氫解作用獲得的粗制混合物的N-芐氧基羰基保護，接著通過使該產(chǎn)物純化。
用于該還原反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯、DMF、THF等，并且其混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。
用于該反應的活性劑是活化的苯甲氧基甲?；?Z)衍生物，如Z-Cl或Z-OSu。
用于該反應的堿是本領域已知的無機或有機堿。通常用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及所用反應劑和堿的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得。
優(yōu)選的實施方案以上述類似的反應條件使用乳糖胺的純化的N-芐基衍生物。
本發(fā)明最重要的優(yōu)選實施方案之一適合于大規(guī)模制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙酰基乳糖胺，其使用特征為通式6的物質(zhì)在酸存在下金屬催化氫解。
用于該還原反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等，并且其混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。
用于該反應的金屬包括但不限于呈任何形式的鈀、鉑或鎳，如披鈀碳、氧化鉑、阮內(nèi)鎳。用于該反應的酸可以是無機酸如HCl、有機酸如乙酸。用于該反應的壓力在1至50bar之間變化。
在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下，氫解作用接下來是在水、甲醇或其它適宜溶劑中用乙酸酐或乙酰氯處理進行選擇性N-乙?；襟E。
本發(fā)明另一方面提供新穎的特征為通式7的乳糖胺的N-Dmc衍生物

通式7。
乳糖胺的N-Dmc衍生物從未被制備。極其重要地強調(diào)的是，本發(fā)明提供制備通式7化合物的方法，其使用了Heyns重排，接著使用N-衍生化法和結(jié)晶。此方法可以放大規(guī)模以提供大規(guī)模生產(chǎn)的基礎。
本發(fā)明進一步的方面提供通式7的乳糖胺的N-Dmc-衍生物的制備和應用方法，例如制備乳糖胺、其鹽和N-乙酰基乳糖胺的方法。
制備乳糖胺的新穎的N-Dmc衍生物的優(yōu)選方法是粗制反應混合物與非環(huán)狀插烯試劑的反應，所述粗制反應混合物是由Heyns重排產(chǎn)物的氫化作用獲得的，所述的非環(huán)狀插烯試劑是由雙甲酮與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的縮合作用制得的。
通常該反應是在含活化的Dmc試劑(離去基團是O-烷基、O-芳基、N-烷基、N，N-二烷基)的溶液中，存在或不存在堿進行的。
包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、四氫呋喃、水、甲醇、乙醇等以及它們的混合物的溶劑可用于該化學轉(zhuǎn)化。
對于試劑制備，用原甲酸三甲酯或N，N二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛將雙甲酮的亞甲基官能團活化。
用于該反應的堿是本領域已知的無機或有機堿。通常用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。
反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及所用反應試劑和堿的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得而未用任何色譜法。用于選擇性沉淀的溶劑是乙醇(99％-96％)或甲醇。
從新穎的Dmc保護的乳糖胺制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返钠渌鼉?yōu)選方法是基于用氮親核試劑或用鹵素氣體除去Dmc保護基團。用于該脫保護反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯等以及它們的混合物。
Dmc基團的除去通常使用伯胺類如乙胺、丁胺等，或肼類如水合肼、乙酸肼等，氨水溶液或在無水條件下的氨氣體進行?？梢栽谝粋€操作步驟中使用氯氣將Dmc保護基團裂解，得到鹽酸乳糖胺。通過添加非極性溶劑如二乙醚、二異丙基醚、己烷、乙酸乙酯、丙酮等選擇性沉淀，通?？梢砸?0至95％的高收率獲得產(chǎn)物而未用任何色譜法。
本發(fā)明進一步的方面提供特征為通式8的乳糖胺的新穎的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物

通式8 其中R3、Q1和Q2如通式2中所定義。
特征為通式8的新穎的乳糖胺衍生物的制備既可通過乳糖胺本身的插烯酰胺保護作用、Heyn’s重排反應混合物的插烯試劑處理進行，也可通過特征為通式2-4和通式6的插烯化合物的氫解作用進行。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案提供特征為通式9的新穎的乳糖胺衍生物

通式9 其中R2和Q1如通式2中所定義；以及 R6如通式3中所定義。
本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方案提供特征為通式10的新穎的乳糖胺衍生物

通式10 其中R3如通式2中所定義；以及 R6如通式3中所定義。
本發(fā)明的以下方面提供通式10的非環(huán)狀插烯酰胺乳糖胺衍生物的制備和應用的方法，尤其是乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返闹苽涞姆椒?。
制備通式10的乳糖胺的新穎的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物的優(yōu)選方法包括通過活化的非環(huán)狀插烯試劑處理游離乳糖胺或者Heyns重排混合物本身。
通常該反應在含活化的插烯試劑的溶液中，存在或不存在堿進行。包括但不限于丙酮、甲醇、水、1，4-二氧雜環(huán)己烷、DMF、四氫呋喃、醇類、乙腈等以及它們的混合物的溶劑可用于該化學轉(zhuǎn)化。
對于所需插烯試劑的制備，用原甲酸三甲酯或N，N二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛或本領域技術人員已知的任何其它試劑將活性亞甲基化合物的亞甲基官能團活化。
用于該反應的堿是本領域已知的無機或有機堿。通常用于該反應的無機堿是碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，有機堿是吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺。
反應時間通常在30分鐘至24小時內(nèi)變化，這取決于底物的結(jié)構、設定溫度以及反應性插烯劑和所用堿的性質(zhì)。產(chǎn)物通常以80至95％的高收率獲得而未用任何色譜法。
另外優(yōu)選的實施方案描述了從新穎的乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物通過用氮親核試劑或鹵素氣體除去插烯酰胺保護基團來制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙酰基乳糖胺的方法。
用于該還原反應的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯、乙腈等，并且其混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。
插烯酰胺部分的除去通常是通過使用胺類如乙胺、丁胺等，或者肼類如水合肼、乙酸肼等，氨水溶液或在無水條件下的氨氣體來進行的。常規(guī)的后處理操作可基于將反應混合物蒸發(fā)至干燥，或者基于通過將非極性溶劑例如己烷、醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈等添加至粗制反應混合物中來選擇性沉淀。
對于從非環(huán)狀插烯酰胺脫保護反應的反應混合物中分離作為游離堿的乳糖胺和/或任何乳糖胺鹽，色譜分離不是必需的。
也可使用氯氣將插烯酰胺保護部分裂解。
通過添加非極性溶劑如二乙醚、二異丙基醚選擇性沉淀，通?？梢砸?0至95％的高收率獲得產(chǎn)物而未用任何色譜法。
各種應用 認為本文定義的化合物以及可通過根據(jù)本發(fā)明方法獲得的產(chǎn)物具有在制藥工業(yè)以及營養(yǎng)組分中的大量應用。許多這些設想的應用屬于這樣的假設，即認為本文所述化合物(例如乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前?是半凝乳素抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及 乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前纷鳛楣δ苁称?、功能食品添加劑、無熱量功能食品、老年用功能食品的應用。
乳糖胺、乳糖胺鹽作為嬰幼兒配方組分的應用。
乳糖胺、乳糖胺鹽作為嬰幼兒食品組分的應用。
N-乙?；樘前纷鳛閶胗變号浞浇M分的應用。
N-乙酰基乳糖胺作為嬰幼兒食品組分的應用。
乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前纷鳛轱暳显系膽?。
乳糖胺和鹽酸乳糖胺作為益生劑的應用。
N-乙?；樘前纷鳛橐嫔鷦┑膽?。
乳糖胺和乳糖胺鹽作為胰島素分泌增強劑的應用。
N-乙?；樘前纷鳛橐葝u素分泌增強劑的應用。
乳糖胺和乳糖胺鹽作為GLP1分泌增強劑的應用。
N-乙?；樘前纷鳛镚LP1分泌增強劑的應用。
乳糖胺和乳糖胺鹽作為免疫系統(tǒng)增強劑的應用。
N-乙酰基乳糖胺作為免疫系統(tǒng)增強劑的應用。
乳糖胺和乳糖胺鹽作為藥物組合物的活性抗微生物劑的應用。
N-乙?；樘前纷鳛樗幬锝M合物的活性抗微生物劑的應用。
乳糖胺和乳糖胺鹽作為藥物組合物的半凝乳素抑制劑的應用。
N-乙?；樘前纷鳛樗幬锝M合物的半凝乳素抑制劑的應用。
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具體實施例方式 實施例 制備任選取代的丙二酸二酰胺類的一般方法； 將1mmol丙二酸二甲酯和2mmol烷胺在圓底燒瓶中混合，再將該混合物攪拌直到起始化合物完全反應。反應時間在30分鐘至24小時之間變化，溫度在室溫至回流溫度之間。當反應完成時，分離產(chǎn)物為白色固體/結(jié)晶。
收率為80％至定量收率。

將6g丙二酸二甲酯和10g芐胺在圓底燒瓶中混合，再將該混合物在110℃下攪拌20分鐘。當反應完成時，分離產(chǎn)物為白色結(jié)晶(12g)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.77(bs，2H，NH)，7.25(m，10H，芳香族的)，4.35和4.32(s，4H，2×-CH2Ph)，3.19(s，2H，COCH2CO)。
13C NMR(CDCl3)δ167.69(2×CO)，137.99，128.90，127，86，127.86，127.70和127.70(芳香族的)，43.76，43.76和43.13(2×-CH2Ph和COCH2CO)。

將13.2g丙二酸二甲酯和21.9g丁胺在圓底燒瓶中混合，再將該混合物在85℃下攪拌2小時。當反應完成時，分離產(chǎn)物為白色結(jié)晶(29g)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.56(bs，2H，NH)，3.18(m，6H，COCH2CO和2But)，1.38(m，8H，But)，0.88(t，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ167.56(2×CO)，43.00(COCH2CO)，39.24，31.20，19.95和13.61(丁基)。

將13.2g丙二酸二甲酯和25.2g己胺在圓底燒瓶中混合，再將該混合物在70℃下攪拌3小時。當反應完成時，分離產(chǎn)物為白色結(jié)晶(31g)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.51(bs，2H，NH)，3.18(m，6HCOCH2CO和2己基)，1.48(m，4H，己基)，1.24(m，12H，Hex)，0.83(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ167.84(2×CO)，43.9(COCH2CO)，39.88，31.66，29.44，26.79，22.75和14.21(己基)。
制備烷氧基甲叉化(alkoxymethylinated)和二烷基氨基甲叉化(dialkylaminomethylinated)丙二酸衍生物的一般方法 將1mmol丙二酸衍生物溶解于無水有機溶劑中，再將二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛或原甲酸三甲酯加至該混合物中，攪拌，直到形成產(chǎn)物。包括但不限于DCM、甲苯、氯仿、MeCN、丙酮(Aceton)、EtOAc、二氧雜環(huán)己烷、DMF、THF等的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。反應溫度在-10℃至試劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在10分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以75％至90％的高收率分離產(chǎn)物。

向丙二酸二己基酰胺(500mg)在DCM(5mL)、甲苯(2mL)和MeCN(5mL)的混合物的溶液中緩緩加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(250μL)。然后將該混合物加熱至50℃，再攪拌5小時。濃縮混合物接著結(jié)晶之后分離產(chǎn)物(250mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.44(s，1H，-CH＝)，7.29和6.54(2bs，每個1H，2×NH)，3.25(m，4H，己基)，2.90(s，6H，2×-NCH3)，1.50(m，4H，己基)，1.25(m，12H，Hex)，0.85(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ169.46和167.74(2×CO)，150.69(-HN-CH＝)，98.09(Cqvat.)，43.57和39.94(2×-NCH3)，39.83，39.77，31.78，31.73，29.95，29.89，26.96，26.82，22.80，22.78，14.27和14.24(己基)。

向丙二酸二丁基酰胺(500mg)在DCM(5mL)中的溶液中緩緩加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(310μL)。然后將該混合物在室溫下攪拌2天。濃縮混合物接著結(jié)晶之后分離產(chǎn)物(310mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.32和7.10(2bs，每個1H，2×NH)，7.30(s，1H，-CH＝)，3.22和3.12(2m，每個2H，2×But)，2.81(s，6H，2×-NCH3)，1.40和1.25(2m，每個4H，But)，0.81(m，6H，2×-CH3)。
13C NMR(CDCl3)δ169.38和167.89(2×CO)，150.53(-HN-CH＝)，97.50(C qvat.)，43.42和43.42(2×-NCH3)，39.63，39.37，32.01，31.99，20.54，20.37，13.97和13.89(丁基)。

向丙二酸二芐基酰胺(500mg)在DCM(5mL)、甲苯(2mL)和MeCN(2mL)的混合物的溶液中緩緩加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(240μL)。然后將該混合物在室溫下攪拌2天。濃縮混合物接著結(jié)晶之后分離產(chǎn)物(320mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ8.00和7.80(2bs，每個1H，2×NH)，7.44(s，1H，-CH＝)，7.25(m，10H，芳香族的)，4.49和4.43(2m，每個2H，2×-CH2Ph)，2.73(bs，6H，2×-NCH3)。
13C NMR(CDCl3)δ169.12和167.92(2×CO)，151.53(-HN-CH＝)，97.02(C qvat.)，43.78，43.78，43.60和62.62(2×-CH2Ph和2×-NCH3)。

向丙二酸二酰胺(1g)在DMF(15mL)中的溶液中緩緩加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(1.4g)。然后將該混合物加熱至50℃，再攪拌3小時。濃縮混合物接著結(jié)晶之后分離產(chǎn)物(410mg)。
1H NMR.(DMSO d6)δ7.45和7.02(每個bs，4H，2×-NH2)，7.40(s，1H，-CH＝)，2.94和2.89(2×s，每個3H，2×-NCH3)。
13C NMR(DMSO d6)δ169.16和169.15(2×CO)，151.08(-HN-CH＝)，96.37(C qvat.)，43.07和42.95(2×NCH3)。

向丙二酸二芐酯(2g)在DMF(10mL)中的溶液中緩緩加入N，N二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛(904mg)。然后將該混合物加熱至110℃，再攪拌30分鐘。濃縮混合物接著結(jié)晶之后分離產(chǎn)物(910mg)。
1H NMR.(CDCl3)δ7.60(s，1H，-CH＝)，7.30(m，10H，芳香族的)，5.22(s，4H，2×-CH2Ph)，2.80(bs，6H，2×-NCH3)。
13C NMR(CDCl3)δ167.41(2×CO)，154.70(-HN-CH＝)，92.38(C qvat.)，66.72和65.91(2×-CH2Ph和2×-NCH3)。
制備烷氧基甲叉化和二烷基氨基甲叉化1，3-環(huán)己烯二酮衍生物的一般方法 將1mmol的1，3-環(huán)己烯二酮衍生物溶解于無水有機溶劑中，再將二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛或原甲酸三甲酯加至該混合物中，攪拌直到產(chǎn)物形成。
包括但不限于DCM、甲苯、氯仿、MeCN、丙酮、EtOAc、二氧雜環(huán)己烷、DMF、THF等溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。反應溫度在-10℃至試劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在10分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以75％至90％的高收率分離產(chǎn)物。

將雙甲酮(10g)溶解于CHCl3(60mL)中，再將該混合物冷卻至0℃。將在CHCl3(20mL)中的N，N二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(9.5mL)緩緩加至該混合物中。然后將該混合物加熱至回流達30分鐘。通過濃縮該混合物接著從EtOAc:己烷(1:10，50mL)中結(jié)晶而分離產(chǎn)物，得到12.8g黃色結(jié)晶。
1H NMR.(DMSO d6)δ8.01(s，1H，-CH＝)，3.40和3.18(2×s，每個3H，2×NCH3)，2.36(s，4H，2×CH2)，1.08(s，6H，2×CH3)。
13C NMR(DMSO d6)δ195.71和195.70(2×CO)，161.92(-HN-CH＝)，108.28(C qvat.)，52.34(2×CH2)，48.44和44.93(2×NCH3)，31.14和31.05(2×CH3)，28.66C-(CH3)2)。
制備乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物的一般方法 該反應通常在溶液中，存在或不存在堿，通過用活化的插烯酰胺試劑處理乳糖胺而進行。起始的乳糖胺可以是純物質(zhì)或者是Heyns重排反應之后的混合物。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、DMF、醇類、MeCN以及它們的混合物的溶劑可用于該化學轉(zhuǎn)化。用原甲酸三甲酯或N，N二甲基酰胺二甲基乙縮醛將插烯酰胺試劑的亞甲基基團活化。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s堿等)。反應溫度在-10℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在10分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以75％至90％的高收率分離產(chǎn)物。
為了分析的目的，可將產(chǎn)物在吡啶和Ac2O中乙酰化。

將乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)中，再加入TEA(430μL)。將活化的丙二酸二芐基酰胺(500mg)加至該混合中，再攪拌2小時。然后濃縮，再將產(chǎn)物通過柱色譜法分離。

將乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。將活化的丙二酸二丁基酰胺(500mg)加至該混合物中，再攪拌2小時。然后濃縮，再將產(chǎn)物通過柱色譜法分離。

將乳糖胺(500mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。將活化的丙二酸二己基酰胺(500mg)加至該混合物中，再攪拌2小時。然后濃縮，再將產(chǎn)物通過柱色譜法分離。

將Heyns重排反應的粗制混合物(530mg)溶解于MeOH(5mL)，再加入TEA(430μL)。將甲氧基亞甲基丙二酸二甲酯(324mg)加至該混合物中，再攪拌2小時。然后濃縮，再將產(chǎn)物通過柱色譜法分離。為了分析將化合物(20mg)溶解于吡啶(2mL)，然后加入Ac2O(1mL)，再攪拌12小時。將該混合物濃縮，再進行色譜分析，得到完全乙酰化的產(chǎn)物。
1H NMR.(CDCl3)δ9.09(dd，1H，JNH，HC＝13.45Hz，JNH，2 9.85Hz，NH)，7.92(d，1H，-CH＝)，6.18(d，1H，J1，2 3.70Hz，H-1)，5.35(m，2H，H-3和H-4′)，5.12(dd，1H，J1′，2′7.83Hz，J2′，3′10.34Hz，H-2′)，4.97(dd，1H，H-3′)，4.49(d，1H，J1，2 7.85Hz，H-1)，3.94(m，1H，H-4)，3.78和3.72(2×s，每個3H，2×OCH3)，3.54(m，1H，H-2)，2.26，2.17，2.12，2.08，2.05，2.05和1.97(7×s，每個3H，7×OAc)。
13C NMR(CDCl3)δ170.25，170.14，170.04，170.04，169.99，169.38，168.99，168.7和165.08(9×CO)，158.55(-HN-CH＝)，100.98(C-1′)，91.93(C qvat.)，90.18(C-1)，75.19(C-5)，70.19(C-5′)，70.55(C-4)，70.54(C-3′)，70.51(C-3)，68.92(C-2′)66.38(C-4′)，61.40，60.95和60.56(C-2，C-6和C-6′)51.41和51.34(2×OCH3)，20.76，20.73，20.59，20.58，20.57，20.57和20.43(7×OAc)。
制備乳糖胺的(2-次甲基(methylidinyl)1，3-環(huán)己烯二酮衍生物的一般方法 該反應通常在有活化的插烯酰胺試劑的溶液中，在存在或不存在堿的情況下進行。起始的乳糖胺可以是潔凈的產(chǎn)品或者是Heyns重排反應之后的混合物。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。用原甲酸三甲酯或N，N二甲基酰胺二甲基乙縮醛將1，3-環(huán)己烯二酮衍生物的亞甲基基團活化。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s堿等)。反應溫度在-10℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在10分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以75％至90％的高收率分離產(chǎn)物。

將乳糖胺(8g)溶解于MeOH(30mL)，接著添加TEA(3mL)。然后將二烷基氨基甲叉化-雙甲酮衍生物(4.16g)加至MeOH(5mL)中，再將該混合物攪拌3小時。當TLC顯示完全轉(zhuǎn)化時，將該混合物濃縮，再通過從EtOH中結(jié)晶將產(chǎn)物分離，得到2.6g白色結(jié)晶。
1H NMR.(D2O)δ8.02(s，1H，-CH＝α)，7.99(s，1H，-CH＝β)，5.17(d，1H，J1，2 3.60Hz，H-1 α)，4.78(d，1H，J1，2 8.16Hz，H-1 β)，3.43(m，1H，H-2 α)，3.34(m，1H，H-2′)，3.11(m，1H，H-2 β)，2.24(m，2×CH2)，0.84和0.83(2×s，每個3H，2×-CH3)。
13C NMR(D2O)δ202.42和201.22(2×CO)，159.70(-HN-CH＝)，107.76(C quat.)，102.98(C-1′)，93.73(C-1 β)，90.56(C-1 α)，77.82，75.44，72.57，71.05，70.57，69.7268.64，63.93，61.15和57.47(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部為α)，50.45和50.09(2×-CH2)，27.38和27.38(2×-CH3)。
通過使用乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物制備乳糖胺的一般方法 該反應通常在溶液中進行，使用胺類、肼類或氨。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。使用胺類如乙胺、丁胺、芐胺等，肼類如乙酸肼、水合肼等，或者氨如氨水溶液或在溶劑(如甲醇、二氧雜環(huán)己烷等)中的無水氨，或者氨氣裂解該插烯酰胺保護基團。通常通過添加非極性溶劑如二乙醚、二異丙基醚、丙酮、乙醇、異丙醇等進行選擇性沉淀，以80％至95％的高收率獲得產(chǎn)物而未用任何色譜法。
將乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物(200mg)溶解于DMSO(1mL)，再將芐胺(200mg)加至該混合物中，再在室溫下攪拌1小時。通過用二乙醚(20mL)沉淀將產(chǎn)物分離。
將乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物(200mg)溶解于MeOH(10mL)，再將氨氣鼓泡通過該溶液達1小時。通過用二乙醚(20mL)沉淀將產(chǎn)物分離。
將乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物(500mg)溶解于MeOH(25mL)，再將氨氣鼓泡通過該溶液達2小時。通過用二乙醚(50mL)沉淀將產(chǎn)物分離。
將乳糖胺的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物(12g)加至在MeOH中的氨溶液(420mL，8m/m％)中，再將該混合物攪拌3小時。通過用二乙醚(900mL)沉淀將產(chǎn)物分離。

1H NMR.(D2O)δ5.23(d，1H，J1，2 3.10Hz，H-1 α)，4.75(d，1H，J1，2 8.43Hz，H-1 β)，4.25(d，1H，J1′，2′7.25Hz，H-1′ α和β)3.34(m，1H，H-2′ α和β)，3.14(dd，1H，H-2 α)，2.83(m，1H，H-2 β)。
13C NMR(D2O)δ103.13(C-1′ β)，103.08(C-1′ α)，92.67(C-1α)，88.99(C-1 β)，78.08，75.51，72.54，71.05，70.38，68.6268.45，61.23，59.74和54.13(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部為α)。
通過使用乳糖胺的(2-次甲基1，3-環(huán)己烯二酮衍生物制備乳糖胺的一般方法 該反應通常在溶液中，使用胺類、肼類或氨進行。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。使用胺類如乙胺、丁胺、芐胺等，肼類如乙酸肼、水合肼等，或者氨如氨水溶液或在溶劑(如甲醇、二氧雜環(huán)己烷等)中的無水氨，或者氨氣裂解該插烯酰胺保護基團。通常通過添加非極性溶劑如二乙醚、二異丙基醚、丙酮、乙醇、異丙醇等進行選擇性沉淀，以80％至95％的高收率獲得產(chǎn)物而未用任何色譜法。
將乳糖胺的(2-次甲基)1，3-環(huán)己烯二酮衍生物(200mg)溶解于DMF(1mL)中，再將芐胺(1mL)加至該混合物中，再在室溫下攪拌2小時。通過用丙酮(10mL)沉淀將產(chǎn)物分離。
將乳糖胺的(2-次甲基)1，3-環(huán)己烯二酮衍生物(100mg)溶解于乙醇-甲醇混合物(分別為10mL、1mL)，再將氨氣鼓泡通過該溶液達45分鐘。通過用二乙醚(5mL)沉淀將產(chǎn)物分離。

NMR數(shù)據(jù)參見前面的試驗。
乳糖胺和乳糖胺衍生物的鹽的一般性制備 乳糖胺和乳糖胺衍生物的鹽的形成通常是在溶液中從乳糖胺/衍生物的游離胺形式使用無機或有機的酸或鹽進行的。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。無機酸包括但不限于HCl、H2SO3、HNO3、H3PO4等，其被濃縮或者稀釋在水或任何其它溶劑例如甲醇、乙醇、二氧雜環(huán)己烷等中。也可以使用這些酸的鹽。有機酸包括但不限于甲酸、乙酸、草酸等以及它們的鹽。通常通過添加非極性溶劑如二乙醚、二異丙基醚、丙酮、乙醇、異丙醇等進行選擇性沉淀以80％至95％的高收率獲得產(chǎn)物，或者通過結(jié)晶以80％至95％的高收率獲得產(chǎn)物，而未用任何色譜法。

將乳糖胺(200mg)溶解于MeOH(3mL)，再將該混合物冷卻至0℃。然后將在MeOH中的HCl(430μL，1.4mmol/mL)加至該混合物中，再攪拌10分鐘。通過添加EtOH(3mL)和丙酮(20mL)將產(chǎn)物分離，產(chǎn)生120mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ5.23(d，1H，J1，2 3.10Hz，H-1 α)，4.75(d，1H，J1，2 8.43Hz，H-1 β)，4.25(d，1H，J1′，2′7.25Hz，H-1′ α和β)3.34(m，1H，H-2′ α和β)，3.14(dd，1H，H-2 α)，2.83(m，1H，H-2 β)。
13C NMR(D2O)δ103.13(C-1′ β)，103.08(C-1′ α)，92.67(C-1α)，88.99(C-1 β)，78.08，75.51，72.54，71.05，70.38，68.6268.45，61.23，59.74和54.13(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部為α)。

將Heyns重排反應之后通過柱色譜法分離的N芐基-乳糖胺(200mg)溶解于MeOH(5mL)，再將該混合物冷卻至0℃。然后將在MeOH中的HCl(400μL，1.4mmol/mL)加至該混合物中，再攪拌10分鐘。通過添加EtOH(2mL)和丙酮(20mL)將產(chǎn)物分離，產(chǎn)生100mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ7.30(m，5H，芳香族的)，5.33(d，1H，J1，23.57Hz，H-1 α)，4.90(d，1H，J1，2 8.40Hz，H-1 β)，4.23(d，1H，J1′，2′7.69Hz，H-1′ α)，4.20(d，1H，J1′，2′7.43Hz，H-1′ β)，3.36和3.33(m，2H，H-2′ α和β)，3.10(dd，1H，H-2 α)，2.83(m，1H，H-2 β)。
制備乳糖胺的N-芐氧基羰基衍生物的一般方法 該反應通常在溶液中，使用潔凈的乳糖胺-乳糖胺衍生物，或者Heyns重排之后的粗制反應混合物進行。
包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。用于該反應的反應試劑是活化的苯甲氧基甲?；?Z)衍生物如Z-Cl、z-OSu。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s堿等)。反應溫度在-10℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在30分鐘至1天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以80％至95％的高收率分離產(chǎn)物。

將N-芐基乳糖胺(1g，Heyns重排之后將混合物通過柱色譜法純化)溶解于MeOH(20mL)中，再將K2CO3(500mg)加至該混合物中。在0℃下將Z-Cl加至溶液中，再攪拌30分鐘，然后濃縮。用叔丁甲基醚(50mL)洗滌固體殘余物以除去非極性雜質(zhì)。通過用EtOH/丙酮(70mL，1:1)洗滌該粉末獲得產(chǎn)物。收集洗滌液，濃縮。
1H NMR.(D2O)δ7.20(m，10H，芳香族的)，4.38(d，1H，J1，27.46Hz，H-1′ α和β)，4.27(d，1H，J1，2 2.70Hz，H-1 α)，4.23(d，1H，J1，2 7.02Hz，H-1 β)，3.43(m，1H，H-2′ α和β)，3.35(m，1H，H-2 α和β)。
13C NMR(D2O)δ146.13(CO)，94.86和94.08(C-1和C-1′ α)，76.69，75.06，74.34，73.00，72.59，71.95，71.05，69.01，66.00，61.71，61.03和54.55(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，和2×-CH2全部為α)。

將甲基1-去氧-1-硫代αD乳糖胺(150mg，參見下文的NMR數(shù)據(jù))和NaHCO3(170mg)溶解于水(2mL)和MeCN(1mL)的混合物中。將該混合物冷卻至0℃，再將Z-Cl(170μL)加至MeCN(1mL)中，將該混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮該混合物，再通過柱色譜法將殘余物純化，得到100mg產(chǎn)物。
1H NMR.(CD3OD)δ7.36(m，5H，芳香族的)，5.36(d，1H，J1，2 5.36Hz，H-1)，4.38(d，1H，J1′，2′7.16Hz，H-2)，3.88(m，1H，H-2)，3.54(m，1H，H-2′)，2.05(s，3H，SMe)。
13C NMR(CD3OD)δ157.37(CO)，103.94(C-1′)，85.38(C-1)，80.28，75.90，73.58，71.40，69.96，69.07和66，37(C-2，C-3，C-4，C-5，C-3′，C-4′和C-5′)，61.29和60.68(C-6和C-6′)，55.71(C-2)，12.09(SMe)。

1H NMR.(D2O)δ5.08(d，1H，J1，2 5.20Hz，H-1)，4.27(d，1H，J1′，2′7.72Hz，H-1′)，3.97(m，1H，H-5′)，3.73(m，1H，H-4′)，3.71(m，2H，H-6′)，3.57(m，2H，H-6)，3.55(m，1H，H-5)，3.46(m，1H，H-3′)，3.44(m，1H，H-4)，3.42(m，1H，H-3)，3.35(m，1H，H-2′)，2.94(m，1H，H-2)，1.86(s，3H，SMe)。
13C NMR(D2O)δ103.12(C-1′)，87.02(C-1)，79.31(C-4)，75.49(C-5)，73.19(C-3)，72.66(C-3′)，71.28(C-5′)，71.05(C-2′)，68.64(C-4′)，61.13C-6′)，60.19(C-6)，54.81(C-2)，12.68(SMe)。
從乳糖胺的N-芐氧基羰基衍生物制備乳糖胺及其衍生物的一般方法 該反應通常在溶液中，使用H2作為還原劑進行。包括但不限于甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、THF、醇類的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化?？梢杂帽姸嗟腜d、Ni、Pt或本領域已知的其它金屬催化劑在寬泛的溫度和壓力下催化該反應。H2源可以是H2氣體或者其它試劑如甲酸或甲酸銨(ammonium formiate)。反應時間通常在1小時至3天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度、設定壓力和反應劑的性質(zhì)。以80％至95％的高收率分離產(chǎn)物。

將N-芐基，N-芐氧基羰基乳糖胺(200mg)溶解于MeOH(30mL)中，再將在MeOH中的HCl(400μL，1.4mmol/mL)加至該混合物中，接著添加Pd/C(50mg)，再在H2(20bar)下攪拌8小時。濾出催化劑，再將濾液濃縮，得到乳糖胺(100mg)為白色粉末。
MNR數(shù)據(jù)參見上文試驗(乳糖胺和乳糖胺衍生物的鹽的一般性制備) 制備NAc-乳糖胺的一般方法 使用兩種不同的方法制備目標化合物。
第一種方法是選擇性N-乙?；?。該反應通常在溶液中，存在或不存在堿下用?；瘎┻M行。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s堿等)。?；瘎┦潜绢I域已知的活化的乙酸衍生物。通常乙酸酐和乙酰氯用作酰化劑。反應溫度在-10℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在30分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以80％至90％的高收率分離產(chǎn)物。
第二種方法是全乙?；?per-acetylation)，接著脫-O-乙?；?。所述反應中，第一反應在溶液中，存在或不存在堿下用?；瘎┻M行。包括但不限于丙酮、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如吡啶、三乙胺、Hunig｀s堿等)。?；瘎┦潜绢I域已知的活化的乙酸衍生物。通常乙酸酐和乙酰氯用作?；瘎?。反應溫度在-10℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在30分鐘至2天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以75％至90％的高收率分離產(chǎn)物。第二反應在溶液中，在堿存在下進行。包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、水、二氧雜環(huán)己烷、DMSO、THF、DMF、醇類、MeCN的溶劑以及它們的混合物可用于該化學轉(zhuǎn)化。用于反應的堿是無機堿(如K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)或者有機堿(如NaOMe、NaOEt等)。反應溫度在0℃至溶劑的回流溫度之間變化。反應時間通常在30分鐘至1天之間變化，這取決于結(jié)構、設定溫度和反應劑的性質(zhì)。以70％至90％的高收率分離產(chǎn)物。

第一種方法將乳糖胺(50mg)溶解于MeOH(1mL)中，再將該混合物冷卻至0℃。然后將Ac2O(100μL)加至該混合物中，再在室溫下攪拌20分鐘。通過用丙酮(1mL)和己烷(1mL)沉淀將產(chǎn)物分離，得到30mg白色粉末。
1H NMR.(D2O)δ4.98(d，1H，J1，2 2.00Hz，H-1 α)，4.49(d，1H，J1，2 7.29Hz，H-1 β)，4.25(d，1H，J1′2′7.71Hz，H-1′ α和β)，3.68(dd，1H，H-2 α)，3.52(m，1H，H-2 β)，3.34(m，1H，H-2′ α和β)，1.82(s，3H，NHAc)。
13C NMR(D2O)δ174.49(CO)，102.87(C-1′ α和β)，94.90(C-1β)，90.59(C-1 α)，78.74，75.41，72.53，71.01，70.31，69.3268.59，61.10，59.95和53.76(C-2，3，4，5，6，C-2′，3′，4′，5′，6′，全部為α)。

第二種方法將乳糖胺(1g)溶解于吡啶(6mL)中，再將Ac20(3mL)加至該混合物中，保持5小時。然后將該混合物濃縮，再與甲苯共濃縮。通過柱色譜法分離產(chǎn)物。
1H NMR.(CDCl3)δ6.06(d，1H，J1，2 3.61Hz，H-1 α)，5.96(d，1H，J2，NH 9.77Hz，NHβ)，5.74(d，1H，J2，NH 9.14Hz，NHα)，5.61(d，1H，J1，2 7.77Hz，H-1β)，5.34(m，2H，H-4′α和β)，5.21(m，2H，H-3α和β)，5.07(m，2H，H-2′α和β)，4.94(m，2H，H-3′α和β)，4.51(d，1H，J1′，2′7.87Hz，H-1′α)，4.46(d，1H，J1′，2′7.83Hz，H-1′β)，4.43和4.11(m，8H，H-6，H-6′α和β)，4.36和4.29(m，2H，H-2α和β)，3.87和3.83(m，2H，H-4α和β)，3.84和3.77(m，4H，H-5，H-5′α和β)。
13C NMR(CDCl3)δ171.34，170.48，170.30，170.29，170.28，170.27，170.16，170.09，170.04，170.01，169.98，169.97，169.38，169.33，169.25和168.76(16×CO)，101.19和100.74(C-1′α和β)，92.26和90.38(C-1α和β)，75.64，74.67，73.32，71.93，70.87，70.81，70.66，70.66，70.53，70.26，68.97和68.82(C-3，C-4，C-5，C-2′，C-3′，C-5′α和β)，66.51和66.47(C-4′α和β)，61.47，61.46，60.74和60.69(C-6和C-6′ α和β)，51.74和50.76(C-2 α和β)23.04和22.95(NAc α和β)。
將預告乙?；娜樘前?250mg)溶解于MeOH(20mL)中，再將NaOMe(35mg)加至該混合物中，再攪拌5h。將該混合物用Ambertlite IR120 H+中和，過濾，濃縮，得到NAc-乳糖胺。
NMR數(shù)據(jù)參見前文試驗。
權利要求
1.通式1的化合物
通式1
其中R1選自任選取代的酰基和任選取代的烷氧基-羰基；以及
R2選自任選取代的芐基、任選取代的二苯甲基、任選取代的三苯甲基和任選取代的萘甲基。
2.通式2的化合物
通式2
其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫；
R3選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的C2-6-?；蜌?；以及
Q1和Q2獨立地選自吸電子取代基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征是通式8
通式8
其中R3、Q1和Q2如通式2中所定義。
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征是通式3
通式3
其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫；
R3和Q1如通式2中所定義；以及
R6選自R4、OH、OR4、NH2、NHR4和NHR4R5；其中R4和R5如通式2中所定義。
5.根據(jù)權利要求3的化合物，其特征是通式9
通式9
其中R2和Q1如通式2中所定義。
6.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其特征是通式4
通式4
其中R2如通式1中所定義，或者R2是氫；
R3如通式2中所定義；以及
R6如通式3中所定義。
7.根據(jù)權利要求4的化合物，其特征是通式10
通式10
其中R3如通式2中所定義。
R6如通式3中所定義。
8.通式5的化合物
通式5
其中R2如通式1中所定義；以及
X是任何無機或有機陰離子。
9.通式6的化合物
通式6
其中R2如通式1中所定義。
10.通式7的化合物
通式7。
11.制備通式1的新穎的N-取代的乳糖胺衍生物的方法，該方法包括將任選取代的N-芐基-、N-二苯甲基-、N-三苯甲基-和N-萘甲基乳糖胺衍生物酰基化、氨基甲?；牟襟E，所述乳糖胺衍生物為純物質(zhì)或者為Heyns重排反應的其它組分的混合物。
12.制備通式2-4的N-取代的乳糖胺衍生物的新穎的非環(huán)狀插烯衍生物的方法，該方法包括將取代/未取代的N-芐基-、N-二苯甲基-、N-三苯甲基-和N-萘甲基乳糖胺衍生物的非環(huán)狀插烯酰胺保護的步驟。所述乳糖胺衍生物為純物質(zhì)或者為Heyns重排反應的其它組分的混合物。
13.制備通式5的N-取代的乳糖胺鹽的新穎衍生物的方法，該方法包括以下步驟
a.將通過色譜法純化的N-取代的乳糖胺衍生物形成鹽；
b.將作為Heyns重排的未分離組分的N-取代的乳糖胺形成鹽，接著純化；
c.將特征為通式2-4的化合物的插烯酰胺脫保護，接著與酸形成鹽；
d.將特征為通式1的化合物的N-?；摫Ｗo，接著與酸形成鹽。
14.制備特征為通式6的新穎的N-苯甲氧甲?；?乳糖胺衍生物的方法，該方法包括用活化的芐氧基羰基試劑處理N-取代的乳糖胺衍生物的步驟。
15.制備通式7的新穎的N-Dmc-保護的乳糖胺衍生物的方法，該方法包括將任選取代的乳糖胺衍生物的插烯酰胺保護的步驟，所述乳糖胺衍生物為純物質(zhì)或者為得自氫解的Heyns重排反應的混合物的組分。
16.制備通式8-10的乳糖胺的新穎的非環(huán)狀插烯酰胺衍生物的方法，該方法包括將任選取代的乳糖胺衍生物的非環(huán)狀插烯酰胺保護的步驟，所述乳糖胺衍生物為純物質(zhì)或者為得自氫解的Heyns重排反應的混合物的組分。
17.制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返姆椒ǎ摲椒ò▽⑻卣鳛橥ㄊ?的新穎化合物氫解的步驟。
18.制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙酰基乳糖胺的方法，該方法包括以下步驟
a.將特征為通式1的新穎化合物氫解，接著除去非環(huán)狀插烯部分，并在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下選擇性N-乙?；?；
b.通過氯的N-親核試劑處理、接著氫解作用除去非環(huán)狀插烯部分，并且在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下選擇性N-乙酰化。
19.制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返姆椒?，該方法包括將特征為通式6的新穎的乳糖胺的芐氧基氨基甲酸酯衍生物氫解的步驟，所述方法包括氫解作用，接著在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下選擇性N-乙酰化的步驟。
20.制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返姆椒ǎ摲椒ò▽⑼ㄊ?的Dmc-保護的乳糖胺使用氨、伯胺類、肼類、羥胺衍生物、陽離子交換樹脂或氯氣處理進行Dmc脫保護的步驟，在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下其可接著選擇性N-乙?；?。
21.制備乳糖胺、乳糖胺鹽和N-乙?；樘前返姆椒?，該方法包括將通式8-10的新穎的乳糖胺衍生物使用氨、伯胺類、肼類、羥胺衍生物、陽離子交換樹脂或氯氣處理進行非環(huán)狀插烯酰胺脫保護的步驟，在N-乙?；樘前分苽涞那闆r下其可接著選擇性N-乙?；?。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎的乳糖胺衍生物，以及適合于制備包括大規(guī)模制備N-乙酰基乳糖胺、乳糖胺、眾多乳糖胺鹽和許多含乳糖胺的低聚糖的相關方法。優(yōu)選的化合物是(I)式，其中R1選自任選取代的?；腿芜x取代的烷氧基-羰基；R2選自任選取代的芐基、任選取代的二苯甲基、任選取代的三苯甲基和任選取代的萘甲基(或者在左式中R2是氫)；R3選自任選取代的C1-6-烷基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的C2-6-酰基和氫；以及Q1和Q2獨立地選自吸電子取代基。
文檔編號C07H5/06GK101454333SQ200780015034
公開日2009年6月10日 申請日期2007年3月13日 優(yōu)先權日2006年3月13日
發(fā)明者G·德卡尼, K·阿格斯通, I·巴格扎, M·博伊斯特魯普, L·克羅格 申請人:格禮卡姆私人有限公司