專(zhuān)利名稱(chēng)：：釕(Ⅱ)化合物的制作方法釕(II)化合物本發(fā)明涉及釕(n)化合物，其在醫(yī)藥中、特別是用于治療和/或預(yù)防癌癥的用途，以及用于制備其的方法。WO01/30790、WO02/02572、WO2004/005304和WO2004/096819公開(kāi)了用于治療癌癥的釕(II)化合物?？蓪⑦@些化合物描述為半三明治化合物，其具有鍵合于釕的芳烴環(huán)，以及其他非芳烴配體。在這些申請(qǐng)中例舉的化合物含有作為配體之一的卣原子。認(rèn)為囟原子的水解使絡(luò)合物活化并使其結(jié)合于DNA。最近發(fā)現(xiàn)含有水解時(shí)間較長(zhǎng)的配體的絡(luò)合物仍顯示抗腫瘤活性(Sadler等人，TVfl".fAS』，2005,102，18269)。本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)一種新類(lèi)型的釕(II)三明治絡(luò)合物也顯示抗腫瘤活性。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式(l)的釕(ll)化合物或其溶劑合物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、d,烷基、C5—20芳基、C"o雜環(huán)基、面素、酯、酰氨基、?；⒒腔?、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮、氨基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成包含最多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可稠合于一個(gè)或多個(gè)其他碳環(huán)或雜環(huán)；X是卣素或者中性或帶負(fù)電荷的O、N-或S-供體配體；Y是抗衡離子；m是0或1;q是l、2或3;A是(i)(Ru)-NRN1RN2-RN3-(N)，其中R^和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代的Cw烷基、C3-2。雜環(huán)基和C5-2()芳基，RN3是d.2亞烷基；或者是(ii)含氮的Cs—6芳環(huán)，其中氮環(huán)原子鍵合于釕原子，且該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子a或P位的單鍵，或通過(guò)氮環(huán)原子a位的-CH2-基團(tuán)還鍵合于偶氮-氮原子；B是任選取代的d.7烷基、C3—2。雜環(huán)基或C5-2。芳基；式(I)的化合物任選以二聚物的形式存在，其中(a)每個(gè)部分的B基團(tuán)通過(guò)以下連接基團(tuán)相連單鍵、-O-、-NH-、d-6亞烷基或C5—2()亞芳基；或者(b)—個(gè)基團(tuán)用作兩個(gè)部分的B基團(tuán)，即Cw亞烷基、Q^o亞雜環(huán)基或C5—2o亞芳基；或者(c)每個(gè)部分的Ri—起構(gòu)成連接基團(tuán)，其為單鍵、-O-、C,—6亞烷基或Cs-2。亞芳基。為了說(shuō)明，下表中顯示由以上第(ii)種情況所提供的絡(luò)合物類(lèi)型的一些實(shí)例，其中A是吡啶:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>不受任何理論的約束，這些絡(luò)合物的溶液化學(xué)非常不同于先前公開(kāi)的用于治療癌癥的有活性的絡(luò)合物，因?yàn)樵诖蟛糠智闆r下基團(tuán)x不易被水解。因此認(rèn)為本發(fā)明的化合物可能具有不同的作用方式，其中完整的絡(luò)合物是活性物。本發(fā)明的第二方面提供了包括第一方面的化合物和可藥用載體或稀釋劑的組合物。本發(fā)明的第三方面提供了第一方面的化合物在治療方法中的用途。本發(fā)明的第四方面提供了第一方面的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。本發(fā)明的第五方面提供了治療患有癌癥的個(gè)體的方法，包括向該個(gè)體施用治療有效量的第一方面的化合物，優(yōu)選藥物組合物的形式。定義N-供體配體N-供體配體是通過(guò)氮原子鍵合于金屬原子的配體。它們是本領(lǐng)域熟知的，包括腈配體(N三C-R);偶氮配體(N^N-R);芳族N-供體配體；胺配體(NRN4RN5RN6);疊氮(^—);氰化物(N三C—);異硫氰酸根(NCS—)。在腈和偶氮配體中R可選自d-7烷基和Cs—2()芳基。芳族N-供體配體包括任選取代的吡啶、噠溱、嘧啶、噪呤和吡溱。任選的取代基可選自氰基、卣素和Cw烷基。RN4、1^5和1^6可獨(dú)立地選自H和Cw烷基。S-供體配體S-供體配體是通過(guò)硫原子鍵合于金屬原子的配體。它們是本領(lǐng)域熟知的，包括硫代硫酸根(S2Cb2—)、異硫氰酸根(NCS-)、硫氰酸根(CNS—)、亞砜配體(R"RS2S0)、硫醚配體(R"RS2S)、硫醇鹽配體(R"S-)、亞磺酸根配體(R"S02-)和次磺酸根配體(R"SO-)，其中R"和R"獨(dú)立地選自Cw烷基和C5.20芳基，所述基團(tuán)可任選被取代。O-供體配體O-供體配體是通過(guò)氧原子鍵合于金屬原子的配體。它們是本領(lǐng)域已知的，包括水(1120)、碳酸根(CCV);羧酸根配體(RCCCV);硝酸根(N(V);硫酸根(S042-)和磺酸根(RS103-)，其中RC選自Cw烷基和Cs^芳基，R"如以上所定義。Cw烷基本文所用的術(shù)語(yǔ)"d.7烷基"涉及通過(guò)將含有1至7個(gè)碳原子的烴類(lèi)化合物的一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫除去得到的一價(jià)部分，其可以是脂肪族或脂環(huán)族，且其可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)。因此，術(shù)語(yǔ)"烷基，，包括以下所討論的亞類(lèi)鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等。飽和d—7烷基的實(shí)例包括但不限于曱基(C小乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(Cs)、己基(C6)和庚基(C7)。飽和直鏈d_7烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(C!)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C小正戊基(戊基)(Q;)、正己基(C6)和正庚基(C7)。飽和支鏈d—7烷基的實(shí)例包括異丙基(C3)、異丁基(C小仲丁基(C4)、叔丁基(C小異戊基(C5)和新戊基(Cs)。C2—7鏈烯基本文所用術(shù)語(yǔ)"C2—7鏈烯基"涉及含有一個(gè)或多個(gè)碳碳雙鍵的烷基。C2—7鏈烯基的實(shí)例包括但不限于乙烯基(-CHNCH2)、1-丙烯基(-CH=CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基，-C(CH3)=CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(Cs)和己烯基(C6)。Cw炔基本文所用術(shù)語(yǔ)"C2—7炔基"涉及含有一個(gè)或多個(gè)碳碳三鍵的烷基。C2—7炔基的實(shí)例包括但不限于乙炔基(-C三CH)和2-丙炔基(炔丙基，畫(huà)CH2-C三CH)。<:3-7環(huán)烷基本文所用術(shù)語(yǔ)"Cw環(huán)烷基"涉及也是環(huán)基的烷基；其是通過(guò)將碳環(huán)化合物的碳環(huán)的一個(gè)氫原子除去得到的一價(jià)部分，該碳環(huán)可以是飽和或不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)并且含有3至7個(gè)碳原子。因此術(shù)語(yǔ)"C3-7環(huán)烷基"包括環(huán)烯基和環(huán)炔基亞類(lèi)。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于來(lái)源于以下化合物的那些飽和烴類(lèi)化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C小環(huán)戊烷(Cs)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C》、甲基環(huán)丙烷(C4)、二甲基環(huán)丙烷(Cs)、曱基環(huán)丁烷(Cs)、二甲基環(huán)丁烷(C6)、甲基環(huán)戊烷(C6)、二甲基環(huán)戊烷(C》、甲基環(huán)己烷(C7);和不飽和爛類(lèi)化合物環(huán)丙烯(C3)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(Cs)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C4)、二甲基環(huán)丙烯(Cs)、甲基環(huán)丁烯(Cs)、二曱基環(huán)丁烯(C6)、曱基環(huán)戊烯(C6)、二曱基環(huán)戊烯(C7)。本發(fā)明化合物中的烷基可任選被取代。取代基包括一個(gè)或多個(gè)另外的烷基和/或一個(gè)或多個(gè)另外的取代基，例如Cs-20芳基(例如節(jié)基)、Cwo雜環(huán)基、氨基、氰基(-CN)、硝基(-N02)、羥基(-OH)、酉旨、鹵素、硫醇(-SH)、硫醚和磺酸酯(-S(^0)2)OR，其中R是磺酸酯取代基，例如Cw烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-2G芳基，優(yōu)選Cj—7烷基)。Cw2亞烷基術(shù)語(yǔ)"Cw2亞烷基"與術(shù)語(yǔ)"烷基"的定義相似，其是通過(guò)將含有1至12個(gè)碳原子的烴類(lèi)化合物碳原子上的兩個(gè)氫除去得到的二價(jià)物，其可為脂肪族或脂環(huán)族、飽和或不飽和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)。各基可被連接在鏈上的一個(gè)或多個(gè)碳原子分隔，除了在C!亞烷基的情況下各基是在同一個(gè)碳原子上(即-CH2-基團(tuán))。優(yōu)選地，亞烷基是直鏈基團(tuán)。12亞烷基的亞烷基鏈任選被取代。C3.20雜環(huán)基本文所用術(shù)語(yǔ)"C3.2。雜環(huán)基"涉及通過(guò)將雜環(huán)化合物環(huán)原子上的一個(gè)氫原子除去得到的一價(jià)部分，該部分含有3至20個(gè)環(huán)原子，其中1至10個(gè)為環(huán)雜原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)原子，其中1至4個(gè)為環(huán)雜原子。本文中，前綴(例如，C3-2()、C3-7、Cs-6等)表示環(huán)原子的數(shù)量或環(huán)原子的數(shù)量范圍，無(wú)論其是碳原子還是雜原子。例如本文所用術(shù)語(yǔ)"Cs—6雜環(huán)基"涉及含有5或6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基的實(shí)例包括C3-2Q雜環(huán)基、Cs—20雜環(huán)基、Cs-2Q雜芳基、Cw雜環(huán)基、<:5-15雜環(huán)基、Cm雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、CwG雜環(huán)基、Cs-H)雜環(huán)基、Cw雜環(huán)基、C5_7雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于來(lái)源于以下化合物的那些N1:氮丙啶(Qj)、氮雜環(huán)丁烷(Ct)、吡咯烷(四氫吡咯)(Cs)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)(Cs)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(Cs)、派啶(C6)、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(C6)、氮雜輩(C7);Oj:環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)(Cs)、二氫呋喃(C5)、嗜、烷(四氫吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧雜萆(C7);硫雜環(huán)丙烷(C3)、硫雜環(huán)丁烷(CO、四氫噻吩(Cs)、硫雜環(huán)己烷(四氫噻喃)(C6)，硫雜革(C》；02:二氧戊環(huán)(Cs)、二惡烷(C6)和二氧雜萆(C7);03:三？惡烷(C6);N2:咪哇烷(Cs)、p比哇烷(Cs)、咪哇啉(Cs)、p比嗤啉(二氫p比嗤)(C5)、哌嗪(C6);NjO"四氫^惡唑(C5)、二氫S悉唑(Cs)、四氫異悉唑(Cs)、二氫異^惡唑(C5)、嗎啉(C6)、四氫嗜、嗪(C6)、二氫鳴嗪(C6)、噴、，秦(C6);N,S^噻唑啉(Cs)、噻唑烷(Cs)、硫代嗎啉(C6);噍二嗪(C6);O,S,:氧硫雜環(huán)戊烷(Cs)和氧硫雜環(huán)己烷(噻噴、烷)(C6);以及N,O,Sr.噍奮秦(C6)。C3-2Q雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基包括例如Q-7烷基、Q-20芳基、C^20雜環(huán)基、氨基、氰基、硝基、羥基、酯、鹵素、硫醇、硫醚和磺酸酯。C3—2。亞雜環(huán)基術(shù)語(yǔ)"C3-20亞雜環(huán)基"的定義與術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"的定義相似，其是通過(guò)將雜環(huán)化合物的環(huán)原子的兩個(gè)氫原子除去得到的二價(jià)物，該部分含有3至20個(gè)環(huán)原子。各基可被一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子分隔，并且可處于不同的環(huán)中。C5—2。芳基本文所用術(shù)語(yǔ)"Cs-2o芳基"涉及通過(guò)將芳族化合物芳環(huán)原子的一個(gè)氫原子除去得到的一價(jià)部分，該部分含有3至20個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選地，每個(gè)環(huán)含有5至7個(gè)環(huán)原子。本文中，前綴(例如，CnC5.7、Cs—6等)表示環(huán)原子的數(shù)量或環(huán)原子的數(shù)量范圍，無(wú)論其是碳原子還是雜原子。例如本文所用術(shù)語(yǔ)"Cs-6芳基"涉及含有5或6個(gè)環(huán)原子的芳基。環(huán)原子可均為碳原子，如"碳芳基"中。碳芳基的實(shí)例包括C^o碳芳基、<:5.2()碳芳基、Cs.is碳芳基、C5—12碳芳基、Cs—K)碳芳基、Cs—7碳芳基、Cs—6碳芳基、Cs碳芳基和C6碳芳基。碳芳基的實(shí)例包括但不限于來(lái)源于以下的那些苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、奠(do)、蒽(C")、菲(C'4)、并四苯(C，8)和芘(d6)。包含稠環(huán)、至少其中之一是芳環(huán)的芳基的實(shí)例包括但不限于來(lái)源于以下的基團(tuán)二氫化茚(例如2，3-二氫-lH-茚)(C9)、茚(C"、異茚(Co)、四氫萘(l，2，3，4-四氫化萘)(C10)、二氫苊(C,2)、芴(Cu)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(acephenanthrene)(C15)和醋蒽(aceanthrene)(Ci6)°或者，環(huán)原子可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，如"雜芳基"中。雜芳基的實(shí)例包括C3-2Q雜芳基、Cs—20雜芳基、C^5雜芳基、Q-U雜芳基、Cy—o雜芳基、C5—7雜芳基、Cs—6雜芳基、Cs雜芳基和C6雜芳基。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括但不限于來(lái)源于以下的那些Nr吡咯(Cs)、吡啶(吖。秦)(C6);01:呋喃(Cs);S,:塞吩(碌u雜環(huán)戊二烯)(Cs);N,O，噁唑(Cs)、異惡唑(Cs)、異噁漆(C6);N2Ch:嗜、二唑[呋咱KCs);即,噍三哇(Cs);N,Sr.塞唑(Cs)、異噻唑(Cs);N2:咪唑(l，3-二唑)(C5)、p比峻(l，2-二喳)(C5)、歧噪(l，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)(如，胞嘧啶、胸腺嘧咬、尿嘧啶)、吡嗪(l，4-二嗪)(C6);N3:三唑(Cs)、三嗪(C6);以及N4:四唑(Cs)。包含稠環(huán)的雜芳基的實(shí)例包括但不限于Q雜芳基(有2個(gè)稠環(huán))，其來(lái)源于苯并呋喃(OO、異苯并呋喃(OO、吲哚(N,)、異吲哚(N^、中氮茚(N,)、二氫吲哚(N，)、異二氫吲哚(N,)、嘌呤(N"(例如，腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N。、苯并^i唑(Ni00、苯并異悉唑(N,O,)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯(02)、苯并呋咱(N200、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(SJ、苯并噻唑(NiS,)、苯并噻二唑(N2S);Qo雜芳基(有2個(gè)稠環(huán))，其來(lái)源于色烯(O,)、異色烯(OO、苯并二氫吡喃(Ch)、異苯并二氫吡喃(O,)、苯并二^惡烷(02)、喹啉(N,)、異喹啉(Nj)、會(huì)p秦(N,)、苯并噴、。秦(N!Oi)、苯并二溱(1\2)、吡啶并吡啶(]\2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(]\2)、2，3-二氮雜萘(N2)、1,5-二氮雜萘(]\2)、蝶啶(N^;Cn雜芳基(有2個(gè)稠環(huán))，其來(lái)源于苯并二氮雜萆(N2);d3雜芳基(有3個(gè)稠環(huán))，其來(lái)源于咔唑(N小氧芴(O，)、硫芴(S!)、咔啉(N力、泊啶(Nz)、吡啶并巧|哚(&);以及，C14雜芳基(有3個(gè)稠環(huán))，其來(lái)源于吖啶(N,)、P占噸(O,)、噻噸(S,)、oxanthrene(02)、吩悉噻(phenoxathiin)(O!S,)、吩喚(2)、吩嗜'嗪(N!O,)、吩噻嗪(N，Si)、噻蒽(S2)、菲啶(N，)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。Cs-20芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)包括以下基團(tuán)的取代基取代，例如烷基、Cs—20芳基、C3—20雜環(huán)基、氨基、氰基、硝基、羥基、酯、鹵素、硫醇、辟u(mài)醚和磺酸酯。Cs-20亞芳基術(shù)語(yǔ)"C5—20亞芳基"的定義與術(shù)語(yǔ)"芳基"的定義相似，其是通過(guò)將芳族化合物芳環(huán)原子的兩個(gè)氫原子除去所得到的二價(jià)物，所述部分含有5至20個(gè)環(huán)原子。各基可被一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子分隔，且可處于不同的環(huán)中。卣素-F、-Cl、-Br和-I。酉旨(羧酸酯、氧羰基)-C(二O)OR，其中R是酯取代基，例如Cw烷基、C3.2Q雜環(huán)基或C5—2G芳基，優(yōu)選Cw烷基。酯基的實(shí)例包括但不限于-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和畫(huà)C(二O)OPh。氨基-NRiR2，其中Ri和I^獨(dú)立地是氨基取代基，例如氫、Cw烷基(也稱(chēng)為d.7烷基氨基或二d.7烷基氨基)、<:3_2()雜環(huán)基或<:5_2()芳基，優(yōu)選H或Cw烷基，或者在"環(huán)"氨基的情況下，W和I^與它們所連接的氮原子一起形成含有4至8個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHRi)或叔氨基(-NHR1112),以及陽(yáng)離子形式，也可以是季氨基(國(guó)+NR1112113)。氨基的實(shí)例包括但不限于國(guó)NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCH2Ph和-NHPh。環(huán)氨基的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷-l-基、氮雜環(huán)丁烷-l-基、吡咯烷-l-基、哌啶-l-基、哌嗪-l-基、嗎啉代和硫代嗎啉代。酰氨基(氨基甲酰基、氨基羰基、甲酰胺)-C^C^NR1!^,其中R'和W獨(dú)立地是氨基取代基，如對(duì)氨基所定義的。酰氨基的實(shí)例包括但不限于-C(=0)NH2、-C(=0)NHCH3、C(=0)N(CH3)2、-C(=0)NHCH2CH3和-C(=0)N(CH2CH3)2,以及其中W和I^與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)的酰氨基，例如哌啶-l-基羰基、嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基和哌喚-l-基羰基。?；?酮基)-C(=0)R，其中R是?；〈鏳—7烷基(也稱(chēng)為Cw烷基?；騞—7烷酰基)、C3-2Q雜環(huán)基(也稱(chēng)為C3—2Q雜環(huán)基?；?或C5-20芳基(也稱(chēng)為C5-2o芳基?；?，優(yōu)選d.7烷基。?；膶?shí)例包括但不限于-C(=0)CH3(乙酰基)，-C(=0)CH2CH3(丙酰基)，-C(=0)C(CH3)3(叔丁?；?和-C(二O)Ph(苯甲?；?，苯某酮)。碌基-S(=0)2OH、-S03H。磺酰胺基(氨基磺?；?；磺酰胺)-S^OhNRJR2,其中R1和R2獨(dú)立地是氨基取代基，如對(duì)氨基所定義的。磺酰胺基的實(shí)例包括但不限于S(=0)2NH2、-S(=0)2NH(CH3)、-S(=0)2N(CH3)2、-S(=0)2NH(CH2CH3)、-S(=0)2N(CH2CH3)2和畫(huà)S(-0)2NHPh。醚-OR,其中R是醚取代基，例如Cw烷基(也稱(chēng)為Cw烷氧基)、C3-2。雜環(huán)基(也稱(chēng)為C3—2Q雜環(huán)基氧基)或CS-2。芳基(也稱(chēng)為C5-2Q芳基氧基)，優(yōu)選Cw烷基。疏醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如d.7烷基(也稱(chēng)為d_7烷硫基)、C3-2Q雜環(huán)基或Q-20芳基，優(yōu)選d.7烷基。Cw烷硫基的實(shí)例包括但不限于-SCBb和-SCH2CH3。偶氮-N=N-R，其中R是偶氮取代基，例如Cw烷基、<:3.2。雜環(huán)基或Cs-2o芳基，優(yōu)選Cw烷基。偶氮基的實(shí)例包括但不限于-N-N-CH3和-N=N-Ph。雜環(huán)本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"是指3-、4-、5-、6-、7-或8-(優(yōu)選5-、6-或7-)元飽和或不飽和的環(huán)，其可以是芳族或非芳族、包含一至三個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子，例如P引咮(也參見(jiàn)上文)。碳環(huán)本文所用的術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)"是指飽和或不飽和的環(huán)，其可以是芳族或非芳族、包含3至8個(gè)碳原子(優(yōu)選5至7個(gè)碳原子)，且包括例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷(也參見(jiàn)上文)。a、p、y:這些術(shù)語(yǔ)以其常規(guī)意義用來(lái)表示鍵、原子或取代基在分子中的相對(duì)位置。對(duì)特定原子或基團(tuán)描述為a的位置是距其一鍵，(3是距其兩鍵等等，如以下用羰基化合物所示。包括其他形式除非另外指明，包括在上文內(nèi)的是熟知的這些取代基的離子、溶劑合物和被保護(hù)的形式。例如，提及羧酸(-COOH)時(shí)也包括其陰離子(羧酸根)形式(-coo-)或溶劑合物，以及常規(guī)的被保護(hù)形式。同樣地，提及氨基時(shí)也包括氨基質(zhì)子化的形式(-N+HR1W)或溶劑合物，以及常規(guī)的氨基被保護(hù)的形式。同樣地，提及羥基時(shí)也包括其陰離子形式(-0—)或溶劑合物，以及常規(guī)的被保護(hù)的形式。某些化合物可以一種或多種以下的具體形式存在幾何的、旋光的、對(duì)映異構(gòu)的、非對(duì)映異構(gòu)的、差向異構(gòu)的、異位的、立體異構(gòu)的、互變異異構(gòu)體構(gòu)的、構(gòu)象的或端基異構(gòu)的形式，其包括但不限于順(cis-)式和反(trans-)式，E-和Z-形式，c-、t-和r-形式，內(nèi)(endo-)式和外(exo-)式，R-、S-和內(nèi)消旋形式，D-和L-形式，d-和l-形式，(+)和(-)形式，酮式、烯醇式和烯醇化物形式，順(syn-)式和反(anti-)式，順錯(cuò)和反錯(cuò)形式，a-和p-形式，直立和平展形式，船式、椅式、扭式、信封式和半椅式，及其組合，下文總稱(chēng)為"異構(gòu)體"(或"異構(gòu)形式")。注意除了以下所討論的互變異構(gòu)形式、尤其排除在本文所用的術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"外的是結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造)異構(gòu)體(即在于原子間的連接不同而非僅僅由原子在空間的位置而不同的異構(gòu)體)。例如提及曱氧基(-OCH3)不應(yīng)理解為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基(-ch20h)。同樣地，提及鄰氯苯基不應(yīng)理解為提及其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。但提及一類(lèi)結(jié)構(gòu)可包括屬于此類(lèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(例如，c,—7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正、異、仲和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰、間和對(duì)甲氧基苯基)。以上排除不涉及互變異構(gòu)形式，例如酮式、烯醇式和烯醇化物形式，如在例如以下互變異構(gòu)對(duì)中酮/烯醇(以下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肝、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>酮烯醇烯醇化物尤其應(yīng)被理解的是本發(fā)明的含偶氮的配體可以以超過(guò)一種的互變異構(gòu)形式存在，在與金屬配位后優(yōu)勢(shì)形式可能改變。例如如以下實(shí)例的配體可畫(huà)成兩種不同的形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>注意尤其包括在術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"內(nèi)的是含有一個(gè)或多個(gè)同位素取代基的化合物。例如h可以是任何同位素的形式，包括111、2h(D)和Sh(T);c可以是任何同位素的形式，包括12<:、"c和"c;O可以是任何同位素的形式，包括160和180等。除非另外指明，提及的具體化合物包括所有這些異構(gòu)形式，其(全部地或部分地)包括外消旋及其其他混合物，例如一種對(duì)映異構(gòu)體較多的混合物。制備(例如不對(duì)稱(chēng)合成)和分離(例如分步結(jié)晶和色語(yǔ)方法)這些異構(gòu)形式的方法是本領(lǐng)域已知的或者通過(guò)以已知的方式適應(yīng)性修改本文所講述的方法或已知的方法是易得的。溶劑合物可以方便地或者可能需要制備、純化和/或處理活性化合物相應(yīng)的溶劑合物。術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"以常規(guī)意義用于本文，指溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，溶劑合物通?？煞Q(chēng)為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另外指明，提及具體化合物也包括其溶劑合物的形式。被化學(xué)保護(hù)的形式可以方便地或者可能需要制備、純化和/或處理被化學(xué)保護(hù)形式的活性化合物。術(shù)語(yǔ)"被化學(xué)保護(hù)的形式，，以常規(guī)意義用于本文，其涉及其中一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性的官能團(tuán)被保護(hù)以避免其在特定條件下(例如，pH、溫度、照射、溶劑等)發(fā)生不希望的化學(xué)反應(yīng)的化合物。實(shí)踐中，采用熟知的化學(xué)方法可逆地將官能團(tuán)變成化學(xué)惰性的，否則其在特定條件下將是反應(yīng)性的。在被化學(xué)保護(hù)的形式中，一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性的官能團(tuán)是被保護(hù)的或保護(hù)基護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)，可以進(jìn)行涉及其他未保護(hù)的反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)而不影響被保護(hù)的基團(tuán)；通常在隨后的步驟中可將保護(hù)基團(tuán)除去，而基本上不影響分子的其余部分。參見(jiàn)，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts;第三版；JohnWiley和Sons,1999)。除非另外指明，提及具體化合物也包括其被化學(xué)保護(hù)的形式。這些種類(lèi)繁多的"保護(hù)"、"阻斷"或"掩蔽"方法被廣泛應(yīng)用，并且其在有^L合成領(lǐng)域是眾所周知的。例如可將含有兩個(gè)非等價(jià)反應(yīng)性官能團(tuán)、且二者在指定的條件下均將反應(yīng)的化合物衍生化，以使其中一個(gè)官能團(tuán)"被保護(hù)"從而在該指定條件下是化學(xué)惰性的；因此被保護(hù)的該化合物可用作反應(yīng)物，其僅有效地含有一個(gè)反應(yīng)官能團(tuán)。所需的反應(yīng)(涉及其他官能團(tuán))完成后，可將被保護(hù)的基團(tuán)"脫保護(hù)"來(lái)回到其原始官能團(tuán)。例如，可將羥基保護(hù)成醚(-OR)或酯(-OC(-O)R)，例如，成為叔丁基醚；千基、二苯甲基或三苯曱基醚；三曱基甲硅烷基或叔丁基二曱基曱硅烷基醚；或乙?；?-OC^O)CH3，-OAc)。例如，可將醛基或酮基分別保護(hù)成縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，通過(guò)例如與伯醇反應(yīng)，其中的羰基(>00)被轉(zhuǎn)化為二醚。通過(guò)在酸的存在下用大量過(guò)量的水水解，可容易地將醛或酮基再生。例如，可將胺保護(hù)成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR),例如成為甲酰胺(-NHCO-CH3)、節(jié)氧基酰胺(NHCOOCH2C6H5，畫(huà)NH-Cbz)、一又丁氧基酰胺(NHCO-OC(CH3)3,-NH-Boc)、2-二苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)、9-芴基曱氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三曱基曱硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)、2-(苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec),或者，在適當(dāng)?shù)那闆r下(例如環(huán)胺)，成為氮氧自由基(〉1\-0*)。例如，可將羧酸基保護(hù)成酯，例如成為Cw烷基酯(例如，曱基酯、叔丁基酯)；C,—7卣代烷基S旨(例如Cw三鹵代烷基酯)；三d々烷基甲硅烷基-Cw烷基酯；或Cs-2o芳基-d-7烷基酯(例如，芐基酯、硝基芐基酯)；或成為酰胺，例如成為甲基酰胺。例如，可將硫醇基保護(hù)成硫醚(-SR)，例如成為芐基硫醚、乙酰氨基甲基硫醚(-S-CH2NHC(二0)CH3)。前藥可以方便地或者可能需要制備、純化和/或處理前藥形式的活性化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"前藥"涉及被代謝(例如體內(nèi))時(shí)可產(chǎn)生所需活性化合物的化合物。通常，前藥是無(wú)活性的或比活性化合物的活性低，但是可提供有利的處理、施用或代謝特性。除非另外指明，提及具體化合物時(shí)也包括其前藥。例如，一些前藥是活性化合物的s旨(例如生理學(xué)上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。在代謝過(guò)程中，酯基(-C^O)OR)斷裂，得到活性藥物。這些酯可通過(guò)酯化形成，例如母體化合物中任何羧基的酯化，其中，當(dāng)需要時(shí)，事先將母體化合物中存在的任何其他反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，隨后視需要脫保護(hù)。這些代謝不穩(wěn)定的酯的實(shí)例包括式-C—0)OR的酯，其中R是Ci-7坑基(例3口，-Me、-Et、-nPr、畫(huà)iPr、國(guó)nBu、-sBu、-iBu、隱tBu);d.7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-d—7烷基(例如，酰氧基曱基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；l-乙酰氧基乙基；1-(l-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；l-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基曱基；l-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；l-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基曱基；l-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和L(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。同樣，一些前藥被酶促活化來(lái)產(chǎn)生活性化合物或經(jīng)進(jìn)一步的化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其他糖苷結(jié)合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明提供了用于治療人或動(dòng)物體的方法中的式(I)化合物或其溶劑合物或前藥("活性化合物")。該方法可包括向所述對(duì)象施用治療有效量的活性化合物，優(yōu)選藥物組合物的形式。在治療病癥的語(yǔ)境中本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療，，通常涉及無(wú)論是對(duì)人還是動(dòng)物(例如獸醫(yī)施用時(shí))的處置和治療，其中達(dá)到了一些所需的治療效果，例如抑制病癥的進(jìn)展，且包括降低進(jìn)展的速度，終止進(jìn)展的速度，改善病癥，以及治愈病癥。作為預(yù)防疾病的方法(即預(yù)防)的治療也包括在內(nèi)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"涉及活性化合物或包含活性化合物的物質(zhì)、組合物或劑型的量，其對(duì)于提供一些所需的治療效果是有效的、與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)。施用活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可通過(guò)任何便利的施用途徑無(wú)論全身地/外周地還是在需要作用的位點(diǎn)施用于對(duì)象，其包括但不限于口服(例如通過(guò)吞服)；局部(包括例如透皮、鼻內(nèi)、眼、口和舌下)；肺部(例如，使用氣霧劑經(jīng)嘴或鼻通過(guò)吸入或吹入治療)；直腸；陰道；胃腸外，例如，通過(guò)注射，包括皮下、皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜務(wù)^內(nèi)、動(dòng)務(wù)K內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊髓內(nèi)、嚢內(nèi)、嚢下、眼眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過(guò)例如在皮下或肌內(nèi)植入儲(chǔ)庫(kù)制劑。對(duì)象可以是真核細(xì)胞、動(dòng)物、脊推動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物(例如豚鼠、倉(cāng)鼠、大鼠、小鼠)，鼠類(lèi)(例如小鼠)，犬類(lèi)(例如狗)，貓科動(dòng)物(例如貓)，馬科動(dòng)物(例如馬)，靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，猿(例如猴或猿)，猴(例如狨猴、狒狒)，猿(例如大猩猩、小猩猩、猩猩、長(zhǎng)臂猿)，或人。制劑雖然單獨(dú)施用活性化合物是可能的，但其優(yōu)選作為藥物組合物(例如制劑)存在，其包含如以上所定義的至少一種活性化合物以及一種或多種可藥用載體、輔料、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑或本領(lǐng)域^支術(shù)人員熟知的其他材料和任選的其他治療劑或預(yù)防劑。因此，本發(fā)明還提供了如以上所定義的藥物組合物以及制備藥物組合物的方法，該方法包括混合如以上所定義至少一種活性化合物以及一種或多種可藥用載體、賦形劑、緩沖劑、輔料、穩(wěn)定劑或如本文所述的其他材料的。本文所用術(shù)語(yǔ)"可藥用"涉及化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)其適合用于接觸對(duì)象(例如人)的組織而不產(chǎn)生額外的毒性、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)。在與制劑中其他成分相容的意義上，每種載體、賦形劑等也必須是"可接受"的。適合的載體、賦形劑等可在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)課本中查到，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCompany,Easton,Pa"19卯。制劑可方便地以單位劑型存在，且可通過(guò)藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。這些方法包括將活性化合物與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。通常，通過(guò)將活性化合物與液體栽體或與精細(xì)分散的固體栽體或與二者一起均一地且緊密地結(jié)合來(lái)制備制劑，如果需要然后使產(chǎn)物成形。制劑可以是以下形式液體、溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑、糖漿劑、片劑、糖錠劑、顆粒劑、散劑、膠嚢劑、扁嚢劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、煙霧劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑或氣霧劑。適用于口服施用(例如通過(guò)吞服)的制劑可以作為離散單位存在，如膠嚢劑、扁嚢劑或片劑，每種包含預(yù)定量的活性化合物；作為散劑或顆粒劑；作為在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑；作為大藥丸；作為藥糖劑；或作為糊劑。片劑可通過(guò)常規(guī)方法例如壓縮或澆鑄任選與一種或多種輔助成分一起制備。通過(guò)在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中壓縮任選與一種或多種以下成分混合的自由流動(dòng)形式的活性化合物如粉末或顆粒可制備壓縮片劑粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨醇、黃蓍膠、羥丙甲基纖維素)；填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅)；崩解劑(例如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)；表面活性劑或分散劑或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯曱酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。澆鑄片劑可通過(guò)將與惰性液體稀任選地將片劑包衣或劃上痕跡，并且可以對(duì)片劑進(jìn)行配制以提供活性化合物的緩釋或控釋?zhuān)缫宰兓谋壤褂昧u丙曱基纖維素來(lái)提供所需的釋放曲線。片劑可任選包腸溶衣以提供在腸部分而非在胃中釋放。適于局部施用(例如透皮、鼻內(nèi)、目艮、口和舌下)的制劑可配制為軟膏劑、霜?jiǎng)?、栓劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?；蛘?，制劑可包括充滿(mǎn)活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的貼劑或敷料如繃帶或膠粘的膏藥。適于局部施用于口的制劑包括在矯味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性化合物的糖錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性化合物的錠劑；以及在適當(dāng)液體載體中包含活性化合物的津大口劑。適于局部施用于眼的制劑也包括滴眼劑，其中活性化合物溶解或懸浮于適當(dāng)載體中，尤其是用于活性化合物的含水溶劑。適于鼻施用、其中栽體是固體的制劑包括具有例如在約20至約500微米范圍內(nèi)粒子大小的粗粉末，其以用力吸氣的方式被施用，即從保持貼近鼻子的粉末容器中經(jīng)鼻通道迅速吸入。其中載體是液體、作為例如鼻腔噴霧劑、滴鼻劑施用或經(jīng)霧化吸入器通過(guò)氣霧劑施用的適合的制劑包括活性化合物的水或油溶液。適于通過(guò)吸入施用的制劑包括以噴霧劑存在的那些制劑，其來(lái)自使用適合的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體的加壓包裝。適于經(jīng)皮膚局部施用的制劑包括軟膏劑、霜?jiǎng)┖腿閯?。?dāng)配制成軟膏時(shí)，活性化合物可任選與石蠟基質(zhì)或可與水混溶的軟膏基質(zhì)一起應(yīng)用?；蛘?，可將活性化合物與水包油膏基一起配制成霜?jiǎng)Ｈ粜枰?，膏基的水相可包括例如至少約30。/。w/w的多元醇，即含有兩個(gè)或多個(gè)羥基的醇，如丙二醇、丁-l，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物?？扇〉兀摼植恐苿┛砂鰪?qiáng)活性化合物經(jīng)皮膚或其他患病區(qū)域吸收或滲透的化合物。這些皮膚滲透增強(qiáng)劑包括二曱亞砜和相關(guān)類(lèi)似物。當(dāng)配制為局部乳劑時(shí)，油相可任選僅包含乳化劑，或其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及起穩(wěn)定劑作用的親脂性乳化劑。它也優(yōu)選包含油和脂肪二者。一并地，乳化劑與穩(wěn)定劑或不用穩(wěn)定劑形成所謂乳化的蠟，且該蠟與油和/或脂肪一起形成所謂乳化的軟膏基質(zhì)，其形成霜?jiǎng)┑挠托苑稚⑾?。適合的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤(pán)80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂硫酸鈉。用于制劑的適合的油或脂肪的選擇是基于達(dá)到所需的化妝品特性，因?yàn)榛钚曰衔镌诳赡苡糜谒幬锶閯┑拇蠖鄶?shù)油中的溶解度可能很低。所以，霜?jiǎng)﹥?yōu)選應(yīng)為非油脂性、無(wú)污染性和可清洗的產(chǎn)品，其具有適合的稠度來(lái)避免從管或其他容器中滲漏?？墒褂弥辨溁蛑ф?、一或二元烷基酯如二異己二酸酯、硬脂酸異十六酯、椰油酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或被稱(chēng)為CrodamolCAP的支鏈酯的混合，后三個(gè)是優(yōu)選的酯。根據(jù)所需的特性，這些酯可以單獨(dú)或組合使用?；蛘?，可使用高熔點(diǎn)液體如白軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。適于直腸施用的制劑可以以具有適合基質(zhì)的栓劑存在，適合的基質(zhì)包括例如可可脂或水楊酸酯。適于陰道施用的制劑可以以陰道栓、棉球、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的劑型存在，其包含活性化合物以及本領(lǐng)域已知的適合的栽體。適于胃腸外施用的制劑(例如通過(guò)注射，包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)注射)包括含水和非水的等張、無(wú)熱原、無(wú)菌的注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者的血液等張的溶質(zhì)；以及含水和非水的無(wú)菌混懸液，其可包含助懸劑和增稠劑，以及旨在使化合物靶向血液成分或一種或多種器官的脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)。用于這些制劑的適合的等張介質(zhì)的實(shí)例包括"氯化鈉注射液"、"林格氏注射液、"或"乳酸鹽林格氏注射液"。通常，溶液中活性化合物的濃度是約lng/ml至約10ng/ml，例如約10ng/ml至約lng/ml。所述制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器存在，例如安瓿和小瓶，且可以以冷凍干燥(凍千)狀態(tài)保存，臨用前僅需加入無(wú)菌液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射液和混懸液可由無(wú)菌粉末、顆粒劑和片劑制備。制劑可以是旨在使化合物靶向血液成分或一種或多種器官的脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)的形式。劑量可以理解，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適合的劑量可因患者而異。確定最佳劑量通常包括平衡本發(fā)明的治療利益比治療的任何風(fēng)險(xiǎn)或有害的副反應(yīng)的水平。選擇的劑量水平將基于各種因素，包括但不限于具體化合物的活性，施用的途徑，施用的時(shí)間，化合物排泄的速度，治療的持續(xù)時(shí)間，聯(lián)合使用的其他藥物、化合物和/或物質(zhì)，患者的年齡、性別、體重、病癥、總體健康和先前的醫(yī)療史?；衔锏牧亢褪┯玫耐緩綄⒆罱K取決于醫(yī)師的判斷，雖然通常該劑量將在作用位點(diǎn)達(dá)到局部濃度，該濃度能夠獲得所需的作用而不引起實(shí)質(zhì)性的傷害或有害的副作用?？梢砸环N劑量在整個(gè)治療期間連續(xù)或間隔地(例如以分開(kāi)的劑量于適合的間隔)實(shí)現(xiàn)體內(nèi)施用。確定施用的最有效方法和劑量的方法是本領(lǐng)域4支術(shù)人員熟知的，并且隨用于治療的制劑、治療的目的、被治療的靼細(xì)胞和被治療的主體而變化?？梢灾委熱t(yī)師選擇的劑量水平和方式進(jìn)行單次或多次施用。通常，活性化合物的適合劑量是在每天約100fig至約250mg每千克對(duì)象體重的范圍內(nèi)。當(dāng)活性化合物是鹽、酯、前藥等時(shí)，施用的劑量是基于母體化合物計(jì)算的，因此所用的實(shí)際重量是成比例增加的。可由活性化合物治療的癌癥的實(shí)例包括但不限于癌，例如膀胱，乳腺，結(jié)腸(例如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，腎，表皮，肝，肺，例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，食管，膽嚢，卵巢，胰腺例如外分泌源性胰腺癌，胃，宮頸，甲狀腺，前列腺或皮膚的癌，例如鱗狀細(xì)胞癌；'淋系造血月中瘤(hematopoietictumouroflymphoidlineage),例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；髓系造血腫瘤(hematopoietictumorofmyeloidlineage),例長(zhǎng)口急4生和慢'f生ft'性白血病、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細(xì)胞白血?。粫鯛钕贋V泡狀癌；源于間充質(zhì)的肺瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；xenoderomapigmentoum;角化棘皮瘤；甲狀腺濾泡狀癌；或卡波西肉瘤。可與式(I)化合物(無(wú)論同時(shí)或以不同的時(shí)間間隔)一起施用的其他治療劑的實(shí)例包括但不限于拓樸異構(gòu)酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結(jié)合劑和微管抑制劑(微管蛋白靶向劑)，如順鉑、環(huán)磷酰胺、多柔比星、伊立替康、氟達(dá)拉濱、5FU、紫杉烷類(lèi)、絲裂霉素C或放射療法。在活性化合物與其他治療聯(lián)合的情況下，所述兩種或多種治療可以以各自變化的劑量方案和經(jīng)不同的途徑給予。以上所列活性劑與本發(fā)明化合物的組合在醫(yī)師的判斷能力之內(nèi)，醫(yī)師可以運(yùn)用其常規(guī)知識(shí)和熟練從業(yè)者所知的給藥方案選擇劑量。當(dāng)式(i)化合物與一、二、三、四或更多種、優(yōu)選一或兩種、優(yōu)選一種其他治療劑聯(lián)合施用時(shí)，各化合物可同時(shí)或依次施用。當(dāng)依次施用時(shí)，它們可以以時(shí)間接近的間隔(例如歷經(jīng)5-10分鐘的時(shí)間)或以較長(zhǎng)的間隔(例如相隔1、2、3、4或多個(gè)小時(shí)，或者當(dāng)需要時(shí)甚至相隔更長(zhǎng)的時(shí)間)施用，準(zhǔn)確的劑量方案應(yīng)與治療劑的特性相匹配。本發(fā)明化合物也可與非化學(xué)治療的療法聯(lián)合施用，如放射療法、光動(dòng)力療法、基因療法；外科手術(shù)和控制飲食。優(yōu)選式(i)化合物優(yōu)選是單體。如果式(i)化合物是二聚體的形式，則連接基團(tuán)優(yōu)選是亞苯基(例如1，4-亞苯基)、Cw亞烷基、-NH-或-O-,且更優(yōu)選亞苯基(例如1，4-亞苯基)、d-3亞烷基或-O-。如果連接基團(tuán)連接兩個(gè)B基團(tuán)，則它們優(yōu)選可為Cs-2o芳基(例如苯基)。如果一個(gè)基團(tuán)用作兩個(gè)部分的B,則它優(yōu)選是亞笨基(例如1，4-亞苯基)。r1-r6在一組本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和r2與它們所連接的環(huán)一起形成飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基，其包含最多3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)其他碳環(huán)或雜環(huán)稠合。在該組實(shí)施方案中，優(yōu)選r3、r4、rS和I^是H。式(i)化合物中，W和r2與它們所連接的環(huán)一起可以是鄰位或迫位稠合碳環(huán)或雜環(huán)系。W和r2與它們所連接的環(huán)一起可以是完全碳環(huán)稠合環(huán)系，如含有2或3個(gè)稠合碳環(huán)的環(huán)系，例如任選取代、任選氫化的萘或蒽?；蛘撸?i)化合物中W和i^與它們所連接的環(huán)一起可以是稠合三環(huán),如蒽或一、二、三、四或更高氫化的蒽;時(shí)生物。例如，式(i)化合物中r1和112與它們所連接的環(huán)一起可以是蒽、1，4-二氫蒽或1，4，9，10-四氫蒽。式(i)化合物中r1和r2與它們所鍵合的環(huán)一起也可以是在另一組實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、d-7烷基、Cs-20芳基、05-20雜環(huán)基、鹵素、酯、酰氨基、?；?、磺基、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮和氨基。在該組實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和W優(yōu)選獨(dú)立地選自H、Cw烷基、Cs-20芳基和酯。其中H和C^烷基(尤其Cw烷基)是最優(yōu)選的。在該組實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4、RS和R6中的四、五或六個(gè)優(yōu)選是氫，其他基團(tuán)(如果有的話)選自7烷基、Cs—20芳基、C3—20雜環(huán)基、卣素、酯、酰氨基、?；⒒腔?、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮和氨基，或者更優(yōu)選d—7烷基、Cs—2。芳基和酯，最優(yōu)選Cw烷基(尤其d—3烷基)。如果R1、R2、R3、R4、RS和I^中的兩個(gè)不是H,那么這些基團(tuán)優(yōu)選彼此是間位或?qū)ξ?，更?yōu)選彼此是對(duì)位。尤其優(yōu)選的取代模式的實(shí)例包括但不限于苯基；l-曱基；和4-異丙基。A優(yōu)選A是含氮芳環(huán)，其中氮原子鍵合于釕原子，且該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子a或P位的單鍵或者通過(guò)氮環(huán)原子a位的-CH2-基團(tuán)進(jìn)一步鍵合于偶氮-氮原子。該含氮芳環(huán)優(yōu)選無(wú)取代。在A是-NR^rN2-RN3-的情況下，優(yōu)選RN1和RN2獨(dú)立地選自h、d.7烷基或C5_2q芳基。更優(yōu)選至少RN1和RN2其中之一是H。最優(yōu)選RN1和RN2均是H。更優(yōu)選該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子a位的單鍵鍵合于偶氮-氮原子。進(jìn)一步優(yōu)選含氮芳環(huán)是吡，定或吡唑。B優(yōu)選B是任選取代的C5-2Q芳基或任選取代的Cw烷基。更優(yōu)選B是取代或未取代的苯基或千基。如果B是取代的苯基，其最優(yōu)選被選自-ORG1、-NRN1RN2、-N02、Cw烷基、Cs—2。芳基的取代基取代，其中rO、rW和rN2獨(dú)立地逸自h、d.7烷基、c3-20雜環(huán)基或C5-2Q芳基。更優(yōu)選地，B是被-OI^或-NRWRN2取代的苯基，其中R，R^和rN2獨(dú)立地是H或Cw烷基。進(jìn)一步優(yōu)選取代基是處于對(duì)位。R^更優(yōu)選是H。rNi和r^更優(yōu)選是甲基。xx優(yōu)選是卣素，更優(yōu)選是1或c1。Yq—式(i)化合物中Yq—是抗衡離子，并且僅出現(xiàn)在當(dāng)含有金屬離子的絡(luò)合物帶電荷時(shí)的化合物中。Yq—優(yōu)選是非親核陰離子如PF6—、BF4—、BPh4—或cf3o2so—。其也可以是r。一般合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物的方法，包括在yq—存在或隨后將其加入的情下，將式[(Ti6-C6(Ri)(R2)(R3)(R4)(R5)(R6))RuX2h的二聚釕絡(luò)合物與式an=nb的配體在適合于該反應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、a、b和y如以上對(duì)本發(fā)明的化合物所定義。優(yōu)選的反應(yīng)條件包括(a)在MeOH或MeOH/水混合物中攪拌如以上所述的起始二聚釕絡(luò)合物；(b)加入配體的MeOH溶液；(c)在室溫?cái)嚢杷萌芤?；并?a)加入yq-源，如式(NEu+)Yq-化合物，例如nh4pf6，并且濾出沉淀的產(chǎn)物。二聚化合物可使用本領(lǐng)域所描述的技術(shù)以類(lèi)似的方式制備。附化,圖1顯示在水解實(shí)驗(yàn)期間本發(fā)明化合物的'H2DTOCSY。圖3顯示與圖2中相同的反應(yīng)隨時(shí)間的NMR圖譜變化。圖4顯示暴露于本發(fā)明化合物和對(duì)照化合物后的DCF焚光隨時(shí)間的變圖5顯示A549癌細(xì)月包的細(xì)月包存活百分比。用以下非限制性實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例一般方法材料起始原料[(一-芳烴)RuCl22(芳烴=對(duì)異丙基苯甲烷、四氫萘(THN)、苯、聯(lián)苯、羥基乙氧基苯)是根據(jù)文獻(xiàn)準(zhǔn)備的(Bennett，M.A.，Smith,A.K.，丄5VcZ)"/Mw7>a/w.1974,(2),233-241;Zelonka,R.A.,Baird，M.C.，6^g緒o附"a〃ZcCTr簡(jiǎn).，1972，35，(1)，C43-C46;Soleimannejad，J.&White,C.，2005,6^g"rto附"fl〃/a，24，2538-2541)。A^V-二曱基-4-(2-吡咬基偶氮)苯胺(Azpy-NMe2)、苯胺、NaN02、2-氰基乙基肼、AVV-二曱基苯胺、正磷酸、苯醌、2-肼基吡啶和NOHS04購(gòu)于Sigma-Aldrich,且未經(jīng)處理直接4吏用。所用乙醇經(jīng)Mg/I2干燥，所用甲醇經(jīng)Mg/l2千燥，或者采用無(wú)水曱醇(Sigma-Aldrich)。釕標(biāo)準(zhǔn)物(1000ppm)購(gòu)于Sigma-Aldrich。所有其他試劑均為商購(gòu)，且未經(jīng)處理直接使用。NMR-譜用于鑒定合成的化合物的所有&NMR實(shí)驗(yàn)在裝備TBI卩H，13C，"N探頭、裝備z-梯度場(chǎng)的BrukerDMX500MHz核磁共振波語(yǔ)儀或BrukerDPX360MHz核》茲共振波讀、義上測(cè)定。質(zhì)子信號(hào)對(duì)照殘余溶劑峰校準(zhǔn)，57.27(氯仿)、2.07(丙酮)和2.52(DMSO)。用于鑒定的2D'H-TOCSY和2D&COSY實(shí)驗(yàn)在BrukerDMX500MHz核磁共振波譜儀上進(jìn)行。用于鑒定的2D」HROESY實(shí)驗(yàn)在裝備TXI卩H，13C，"Nj探頭、裝備z-梯度場(chǎng)的BrukerAVA600MHz核磁共振波譜儀上測(cè)定。所有pH滴定實(shí)驗(yàn)在BrukerAVA600MHz核磁共振波譜儀上測(cè)定，其中滴加二W惡烷作為內(nèi)標(biāo)(33.75,100%D20)。采用ID雙脈沖梯度場(chǎng)自旋回波(DPFGSE)實(shí)驗(yàn)壓制水峰。在裝備超低溫探頭(cryoprobe)的Brukerbio600MHz核磁共振波譜儀上記錄水溶液行為，并采用ID雙脈沖梯度場(chǎng)自旋回波(DPFGSE)實(shí)驗(yàn)壓制水峰。相比于二嗜、芑(內(nèi)標(biāo)53.75,90%H2O/10%D20)度量化學(xué)位移。除非另有說(shuō)明，所有譜圖在298K采用5mm石英管記錄。使用Xwin-NMR(2.0版BrukerUKLtd)處理所有NMR數(shù)據(jù)。元素分析由愛(ài)丁堡大學(xué)用Exeteranalytical元素分析4義CE440進(jìn)行元素分析。電噴霧質(zhì)i普通過(guò)MicromassPlatformII質(zhì)譜儀獲得ESI-MS，且直接注入溶液。毛細(xì)管電壓是3.5V，所用的錐孔電壓取決于溶液(通常在5-15V之間變化)。源溫度約為383K。ICP-AES:釕在水溶液中的含量通過(guò)ICP-AES用ThermoJarrellAshIRISICP-AES4義器確定。首先運(yùn)行釕標(biāo)準(zhǔn)物給出標(biāo)準(zhǔn)曲線，相比于該標(biāo)準(zhǔn)通過(guò)在240.272和349.549nm照射測(cè)定釕的濃度。碘二聚物的合成通過(guò)在水中加入過(guò)量的KI從相應(yīng)的氯二聚物容易地合成這些化合物。(T1、對(duì)異丙基苯曱烷)Rul2h將二聚物[(g6-對(duì)異丙基苯甲烷)RuCl22(0.65g，lmmol)在7JC中(250ml)回流1小時(shí)。趁熱過(guò)濾該溶液，將KI(4.45g,27mmol)加入濾'液。立即形成了棕/紅色沉淀。將其濾出，用乙醇和乙醚洗滌。產(chǎn)量841mg(86.0%)。H腿R(DMSO-d6)S5.87(dd，4H)，3.16(七重峰，1H),2.40(s,3H)，1.22(d，6H)。H醒R(D20)88.05(d，2H)，7.84(d,1H)，7.75(d，2H)，6.76(d，lh),3.37(s,6H)。ES1誦MS:m/z215.5(M+)。N，N-二曱基-4-(2-吡咬基偶氮)-l-硝基-苯胺(6)將N,N-二曱基-4-(2-吡啶基偶氮)苯胺(Azpy-NMe2,200mg，0.88mmol)置于燒瓶中，并在冰/鹽/水中冷卻。在攪拌下滴加0.42mll8MH2SO4，隨后攪拌混合物1小時(shí)。將0.56ml的70%HNCb和0.56ml的18MH2S04的溶液在冰/鹽/水中冷卻，并將其滴加至所述混合物中，并伴隨持續(xù)冷卻攪拌2小時(shí)。加入0.06ml冰水，隨后滴加0.45ml45%NH3OH來(lái)猝滅反應(yīng)。將產(chǎn)物從水層萃取到氯仿層。除去溶劑得到油狀產(chǎn)物，將其溶于最小體積的乙醚并刮擦來(lái)得到橙色固體。粗產(chǎn)品經(jīng)使用50:50乙酸乙酯己烷作為洗脫溶劑的硅膠柱色譜純化。產(chǎn)量60.5mg(25.34%)。&HMR(CDC13)S8.74(s，1H)，8.57(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.92(t，1H)，7.83(d，1H)，7.41(t，1H)，7.11(d，1H)。ESI-MS:m/z271.6(M+)。釕絡(luò)合物的合成本發(fā)明的一些絡(luò)合物可由以下結(jié)構(gòu)式(i)和(ii)代表。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>[Ru(bip)(2-苯基-偶氮吡咬)IPF6(7)將二聚物[Rul2(聯(lián)苯)J2(100mg，0.1mmol)溶于80ml75o/o曱醇，并加熱至回流2小時(shí)。滴加溶于20ml甲醇的2-苯基偶氮吡咬(1)(37.5mg,0.2mmol)，該溶液逐漸從棕色變成棕/紫色。該溶液再回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，溶劑的體積降至約15ml。然后加入NHUPF6(160mg，1mmol),將溶液置于冰箱2小時(shí)。沉淀出黑色粉末狀產(chǎn)物，將其濾出，依次用冷乙醇和乙醚洗滌。產(chǎn)量94.1mg(66.1%)。NMR(DMSO-d6)39.45(d,1H)，8.93(d，1H)，8.41(t，1H)，7.94(d,2H)，7.64-7.56(m，3H)，7.60-7.45(m，5H)，7.43-7.33(m，2H)，6.89(d,1H)，6.75(t,1H)，6.70-6.54(m，3H)。ESI-MS附々566.1(M)。PF6(9)將二聚物[RuCl2(聯(lián)苯)2(105.1mg,0.161mmol)溶于40ml甲醇和10ml水的溶液中。將該溶液在氬氣下回流2小時(shí)。滴加溶于5ml甲醇的Azpy-NMe2(78.15mg，0.345mmol)，該溶液立即從棕色變成黑藍(lán)色。趁熱過(guò)濾該混合物，攪拌的同時(shí)使其冷卻至室溫。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，30分鐘后'溶劑的體積降至約15ml。然后加入NH4PF6(187mg，1.14mmol)，將溶液置于冰箱過(guò)夜。沉淀出黑色結(jié)晶粉末，將其濾出，用甲醇洗滌至濾液變成藍(lán)色。產(chǎn)量130mg(61.1%)(實(shí)測(cè)值C，45.31;H，3.56;N,8.44。RuC25H24N4ClPF6計(jì)算值C，45.31;H，3.61;N,8.46)。，HNMR((CD3)2CO):39.25(1H，d)，8.36(1H，d)，8.29(1H，t)，8.22(2H，d)，7.75-7.71(2H，m)，7.60-755(2H，m)，7.54-7.48(2H，t)，6.91(2H，d)，6.75(1H，d)，6.65(1H，d)，6.57(2H，dd)，6.38(1H,t)，3.36(6H,s)。PF6(11)將二聚物RuCl2(對(duì)異丙基苯曱烷)h(40mg，0.048mmol)溶于15ml甲醇，在室溫?cái)嚢柚敝寥芤鹤兂吻?。滴加溶?0ml曱醇的4-苯酚-偶氮吡咬(2)(21mg,O.OMmmol),該溶液逐漸從棕色變成帶有黃色調(diào)的深棕/紅色。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去曱醇，溶劑的體積降至約10ml。然后加入NH4PF6(80mg，0.49mmo1)，并將溶液置于冰箱過(guò)夜。沉淀出黑色粉末，將其濾出，并用乙醚洗滌。產(chǎn)物在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量50mg(84.7%)。H醒R(DMSO-d6)39.49(d，1H)，8.55(d，1H)，8.37，(t,1H)，8.12(d，2H)，7.80(t，1H)，6.99(d，2H)，6.40(d,1H)，6.16(t,2H)，6.06(d，1H)，2.37(七重峰，1H)，2.23(s,3H),0.88(dd，6H)。PF6(12)將二聚物[RuCl2(聯(lián)苯)2(30mg,0.05mmol)溶于40ml甲醇和10ml水的溶液中。將該溶液在氬氣下回流2小時(shí)。滴加溶于4ml曱醇和1mlH20的4-苯酚-偶氮吡咬(2)(20mg,O.lmmol),該溶液立即從棕色變成帶有黃色調(diào)的深棕/紅色。趁熱過(guò)濾該混合物，攪拌的同時(shí)使其冷卻至室溫。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去曱醇，30分鐘后溶劑的體積降至約15ml。然后加入NH4PF6(84mg，0.5mmo1),將溶液置于冰箱過(guò)夜。沉淀出棕色微晶產(chǎn)物，將其濾出，并用乙醚洗滌。產(chǎn)物在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量45mg(46%)。HNMR(DMSO-d6)59.41(d,1H)，8.63(d，1H),8.36(t，1H)，7.99(d，2H)，7.74(t，1H),7.63(d，2H),7.54(t，1H)，7.46(t，2H)，6.卯(d，2H),6.79(d，2H)，6.78(d，2H)，6.57(t，1H)，6.49(t，1H)，6.30(t，1H)。PF6(13)將二聚物Rul2(聯(lián)苯)J2(100mg，0.1mmol)溶于80ml75。/o曱醇，并加熱至回流2小時(shí)。滴加溶于20ml曱醇的4-苯酚-偶氮吡啶(2)(39.2mg，0.2mmol),該溶液立即從棕色變成深棕黃色。將該溶液再回流1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，然后經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，溶劑的體積降至約15ml。然后加入NH4PF6(160mg,1mmol)，將溶液置于冰箱過(guò)夜。沉淀出黑色粉末狀產(chǎn)物，將其濾出，并用冷乙醇隨后乙醚洗滌。產(chǎn)量56.8mg(39.1%)。}11NMR(謹(jǐn)SO畫(huà)d6)S9.30(d,1H)，8.3(d，1H),8.27(t，1H)，7.95(d，2H)，7.60(t，1H),7.52-7.45(m,3H)，7.41-7.30(m,2H),6.84(t，3H)，6.69(t，1H)，6.63-6.51(m，3H)。ESI-MS附々582.1(M+)。IRu(對(duì)異丙基苯曱烷)(3(5)-(4-二甲基氨基苯基偶氮)吡唑)Cl]PF6(14)將二聚物[RuCl2(對(duì)異丙基苯甲烷)2(103mg,0.17mmol)溶于30ml甲醇，并在室溫?cái)嚢柚敝寥芤鹤兂吻?。滴加溶?0ml甲醇的3(5)-(4-二甲基氨基苯基偶氮)吡唑(5)(69mg,0.32mmo1)，該溶液立即從棕色變成深紫色。該溶液在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去曱醇，溶劑的體積降至約10ml。然后加入NEUPF6(103mg，0.63mmol)，將溶液置于水箱過(guò)夜。沉淀出黑色粉末狀產(chǎn)物，將其濾出，并用乙醚洗滌。產(chǎn)物在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量126mg(62.4%)。，HNMR(CDC13)38.02(d，2H)，7.95(d，1H)，7.07(d，1H),6.77(d，2H)，6.34(dd，2H)，5.68(dd，2H)，3.22(s,6H),2.4-233(m,4H),0.92(dd，6H)。1Ru(聯(lián)苯)(3(5)-(4-二甲基氨基苯基偶氮)吡唑)ClPF6(15)將二聚物[RuCl2(聯(lián)苯)2(100mg，0.17mmol)溶于40ml曱醇和10ml水的溶液中。該溶液在氬氣下回流2小時(shí)，趁熱過(guò)濾以除去少量的黑色殘余物。滴加溶于10ml曱醇的3(5)-(4-二甲基氨基苯基偶氮)吡唑(5)(74mg,0.35mmo1)，該溶液立即從橙/棕色變成深紫色。攪拌溶液，使其冷卻至室溫達(dá)3小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，溶劑的體積降至約20ml。然后加入NH4PF6(134mg,82mmol)，將溶液置于水箱過(guò)夜，此期間沉淀出深色粉末并且溶液變成綠色。將該產(chǎn)物濾出，并用乙醚洗滌。該產(chǎn)物在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量153mg(67.15%)(實(shí)測(cè)值C，42.97;H，3.50;N，11.70。RuC23H23NsClPF6計(jì)算值C，42.36;H,3.83;N，11.67)。NMR(丙酉同-(16)S8.21(d，1H)，8.04(d,2H)，7.71-7.34(m，5H),7.29(d，1H)，6.81(d，2H)，6.71(d，1H)，6.66-6.55(m，2H)，6.52(t,1H)，6.31(t,1H),3.25(s，6H)。2(100mg，0.1mmol)溶于50ml曱醇，慢慢加熱至約40。C直至溶液變澄清。滴加溶于IOml甲醇的4-苯酚-偶氮吡啶(2)(化.8mg，0.2mmol),該溶液逐漸從棕色變成深棕/黃色。將溶液冷卻至室溫，攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀使體積降至約10ml。然后加入NH4PF6(160mg，0.1mmol),將該溶液置于冰箱過(guò)夜。過(guò)濾后得到產(chǎn)物的黑色孩t晶。產(chǎn)量12mg。^NMR(DMSO-d6)69.87(d，1H)，8.92(d,1H),8.78-8.65(m，3H)，8.07(t，1H),7.37(d，2H)，6.83(d,1H)，6.64-6.51(m，3H),3.18(七重峰，1H)，3.11(s，3H)，1.53(dd，6H)。ESI-MS/w/z562.2(M+)。I(22)將二聚物[(T^-C6H50CH2CH20H)Rul2J2(121mg，0.12mmol)溶于50ml甲醇，攪拌30分鐘。滴加溶于甲醇(20ml)的Azpy-NMe2(54mg，0.24mmol),該溶液立即變成深紅色。該溶液逐漸變成紫色，然后變成藍(lán)色。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾該溶液，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去甲醇，溶劑的體積降至5ml。將溶液置于冰箱l小時(shí)，濾出產(chǎn)生的青銅色沉淀，并用乙醚洗滌。該產(chǎn)物在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量93.9mg。NMR(DMSO-d6)89.45(d，1H)，8.45(d,1H)，8.20(d，2H)，7.60(t,1H)，6.95(d，2H),6,35(t，1H),6.25(t,1H)，6.20(d,1H)，6.05(d,1H)，5.0(t,1H)，4.15-3.95(m,2H),3.65(m,2H),3,25(s,6H)。(PF6)2(23)向釕二聚物[(T!6-對(duì)異丙基苯甲烷)RuCl2J2(40mg，0.065mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加溶于曱醇(10mL)的適合的雙核雙偶氮吡，定配體(25mg,0.065mmol)。當(dāng)在室溫、氬氣氛中避光攪拌時(shí)該溶液立即從紅色變成藍(lán)色。攪拌2小時(shí)后，使溶劑體積減少，加入NH4PF6(107mg，0.65mol)。濾出在水箱中保存過(guò)夜后得到的藍(lán)色微晶沉淀，用乙醚洗滌，在真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)量64mg(78%)(實(shí)測(cè)值C，38.24;H，2.48;N，8.00。11112(:12<:421145]>^^12計(jì)算值:C，41.66;H，3.75;N，8.10)。^匪R(甲醇隱(14):S9.45(d,2H)，8.65(d，2H)，8.45(t,2H)，8.35(d，4H)，7.85(t，2H)，7.65(d,4H)，6.30(d,4H),6.10(m，4H)，2.55(sept，2H)，2.35(s,6H)，1.00(m，12H)。ESIMS:Ru2C42H45N7Cl22+[M2+m/z計(jì)算值460.3,實(shí)測(cè)值459.7?；衔锏姆治鲎贤夂涂梢?jiàn)(UV-Vis)光譜采用帶有徑長(zhǎng)l-cm的石英比色皿(0.5mL)和PTP1Peltier溫度控制器的Perkin-ElmerLambda畫(huà)16UV-Vis分光光度計(jì)。在25。C記錄7JC溶液800-200nm的光譜。使用用于Windows95的UVWinlab軟件處理譜圖。水溶液化學(xué)將絡(luò)合物溶于H20/D20,記錄pH，并且在一致的時(shí)間間隔、在固定的溫度、用multi-zg動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)程序記錄NMR圖譜。采集后，用部分NMR溶液完成電噴霧質(zhì)"^普。細(xì)胞毒性研究測(cè)試化合物抑制A2780和A549癌細(xì)胞系生長(zhǎng)的活性。相比于順柏對(duì)照，以6個(gè)不同的濃度(IOOnM、50pM、10pM、5^M、1和0.1|aM)測(cè)試每種藥物的活性，且每個(gè)濃度重復(fù)三次。通過(guò)4吏細(xì)胞在補(bǔ)充5。/。胎牛血清、1%青霉素/鏈霉素和2mML-谷氨酰胺的RPMI介質(zhì)中生長(zhǎng)，維持A2780癌細(xì)胞系。當(dāng)達(dá)到約70-80%匯合時(shí)，使用0.25。/o胰蛋白酶/EDTA將細(xì)胞分瓶。保持所述細(xì)胞在37°C、5%C02、高濕度下孵育。通過(guò)使細(xì)胞在補(bǔ)充10。/。胎牛血清、1%青霉素/鏈霉素和2mML-谷氨酰胺的DMEM介質(zhì)中生長(zhǎng)，維持A549癌細(xì)胞系。當(dāng)達(dá)到約70-80%匯合時(shí)，使用0.25。/。胰蛋白酶/EDTA將細(xì)胞分瓶。保持所述細(xì)胞在37。C、5%C02、高濕度下孵育。第一天將A2780癌細(xì)胞以50000細(xì)胞/孔(±10%)鋪板。第二天將A549癌細(xì)胞以20000細(xì)胞/孔(±10°/。)鋪板。第三天將測(cè)試化合物溶于DMSO得到20mM的儲(chǔ)備溶液，并在DMSO中連續(xù)稀釋,得到在DMSO中10mM、2mM、1mM、0.2mM和0.02mM的藥物濃度。將其加入孔中，得到六個(gè)測(cè)試濃度和0.5%(v/v)的DMSO終濃度，藥物和介質(zhì)的總體積是200jul。細(xì)胞暴露于藥物達(dá)24小時(shí)，然后在除去藥物后提供新鮮介質(zhì)，并將這些細(xì)胞恢復(fù)孵育96小時(shí)。通過(guò)磺酰羅丹明B試驗(yàn)評(píng)價(jià)剩余的生物量。然后用50pi50%(w/v)TCA固定這些細(xì)胞，并在4。C醉育l小時(shí)。用100jal含0.4。/。(w/v)磺酰羅丹明B的1%乙酸使這些生物量染色。用Tris緩沖液溶解染料，使用BMGFluostar酶標(biāo)儀在595nm測(cè)讀吸光度。從數(shù)值中扣除在690nm的基線校正。100%細(xì)胞存活的吸光度是基于所述藥物以0.1^M給藥三次的平均吸光度。使用XL-Fit4.0版計(jì)算ICso值。結(jié)果紫外和可見(jiàn)(UV-Vis)光鐠表1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>除非另外說(shuō)明，通過(guò)iHNMR監(jiān)測(cè)溶液化學(xué)。水溶液化學(xué)PF6(11)條件100fiM，90%H2O/10%D20，pH二約5.8,25。C&37。C，歷經(jīng)24小時(shí)。在25。C，24小時(shí)后，SD010的69。/。以初始氯絡(luò)合物形式存在(經(jīng)MS確證附々=470.12，計(jì)算值附々=470.06)，10。/。以水解產(chǎn)物存在(經(jīng)加入過(guò)量NaCl達(dá)到100mM確證)，20%以芳烴損失的絡(luò)合物存在。在37。C，24小時(shí)后，僅32。/。以初始氯絡(luò)合物存在，31。/。已水解，36。/。缺芳烴。在310K溶液中完整陽(yáng)離子的衰變顯示符合假一級(jí)動(dòng)力學(xué)，給出20.03小時(shí)的分解半衰期。PF6(14)條件100nM，90%H2O/10%D20，pH^約5，25。C&37。C,歷經(jīng)24小時(shí)。在25。C，初始(時(shí)間=40分鐘)有兩組峰，相應(yīng)于氯化物與水解物(大致比例60%:40%)。24小時(shí)后，絡(luò)合物完全以水解物形式存在(對(duì)溶液進(jìn)4亍MS測(cè)試，沒(méi)有檢測(cè)到相應(yīng)于完整氯化物類(lèi)的峰)。通過(guò)加入過(guò)量NaCl得到100mM溶液，觀察到歸屬于水解物的峰減少以及歸屬于氯化物的峰出現(xiàn)，確證了水解物的存在。在37。C反應(yīng)的過(guò)程相同。條件50juM，95%H20,5%MeOH，pH2.27。通過(guò)UV-Vis光譜監(jiān)測(cè)在620nm的吸光度隨時(shí)間的變化。衰變顯示符合假一級(jí)動(dòng)力學(xué)，給出2.09小時(shí)的水解半衰期。PF6(19)條件飽和溶液，90%H2O/10%D20，pH=約5.8，25°C，歷經(jīng)24小時(shí)。在25。C，24小時(shí)后溶液顯示兩組峰完整的氯化物和水解物(分別占87%和13%)。水解是通過(guò)加入(不確定)過(guò)量NaCl并發(fā)現(xiàn)歸屬于水解絡(luò)合物的峰消失確證的。Ru(對(duì)異丙基苯甲烷)(4-苯酚-偶氮吡啶)IjPF6(21)條件100nM，90%H2O/10%D2O,pH二約6,5，37。C,歷經(jīng)24小時(shí)。在37°C歷經(jīng)24小時(shí)沒(méi)有發(fā)生變化，表明絡(luò)合物保持為完整的釕(H)芳經(jīng)碘化物絡(luò)合物。細(xì)月包毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>化合物的進(jìn)一步分析溶液化學(xué)將四種釕絡(luò)合物(8、10、13和21)的MeOD溶液在10mM磷酸鹽緩沖液/D20中稀釋?zhuān)玫浇K濃度100^1的釕(95%020，5%MeOD)，并在最初(時(shí)間約15分鐘)和24小時(shí)后于310K測(cè)定NMR譜。樣品的pH矢是7.35(8)、7.40(10)、7.31(13)和7.38(21)。在采集間期樣品保持在310K的水浴中。24小時(shí)后，樣品進(jìn)行ESI-MS測(cè)試。選擇這些條件來(lái)模擬生物學(xué)細(xì)胞試驗(yàn)的pH、濃度、暴露時(shí)間和溫度。歷經(jīng)24小時(shí)，圖譜中沒(méi)有出現(xiàn)新峰/峰位移說(shuō)明沒(méi)有發(fā)生水解；通過(guò)對(duì)NMR溶液進(jìn)行ESI-MS測(cè)試證實(shí)了該推論，其中僅觀察到相應(yīng)于完整陽(yáng)離子的一種質(zhì)量數(shù)[8m/z588.75(M+)，10m/z608.71(M+)，13m/z581.65(M+)，21m/z561.70(M+)j。電化學(xué)和循環(huán)伏安法用連接于包括PSTAT20恒電位儀的Autolab系統(tǒng)的GeneralPurposeElectrochemicalSystem(GPES)4.5版軟件進(jìn)行電化學(xué)研究。所有電化學(xué)操作使用三電極系統(tǒng)。所用的參比電極是在O.lMTBABF4J的DMF溶液中的Ag/AgCl電極，其對(duì)ferrocinium/二茂鐵對(duì)測(cè)量的￡"分是+0.55V。工作電極和對(duì)電極分別是4白微電極(platinummicrodisc)(直徑0.5mm)和大表面積的鉑絲電極。使用大表面積Pt工作電極和對(duì)電極在常規(guī)H-型細(xì)胞進(jìn)行庫(kù)侖實(shí)驗(yàn)。在電化學(xué)研究前，用干燥氮?dú)馇鍧嵥腥芤?。通過(guò)循環(huán)伏安法在DMF中研究所有六種釕絡(luò)合物的電化學(xué)還原。所觀察的主要特點(diǎn)如下所有絡(luò)合物顯示兩次電化學(xué)還原，第一次出現(xiàn)在約-0.2至-0.4V(13-0.26V，21-0.33V，10-0.36V，8畫(huà)0.40V)，第二次接近-2V，因第二次接近溶劑截止值且被認(rèn)為在生物學(xué)上無(wú)論如何難以達(dá)到，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步描述。當(dāng)芳烴從對(duì)異丙基苯甲烷變?yōu)槁?lián)苯，以及當(dāng)螯合偶氮配體從azpy-NMe2變?yōu)閍zpy-OH時(shí)，絡(luò)合物在更正的電位被還原。在聯(lián)苯的情況下，第一次還原基本上是不可逆的(沒(méi)有觀察到返回峰)，且絡(luò)合物歷經(jīng)EC型(電化學(xué)-化學(xué))反應(yīng)，其中一個(gè)新峰出現(xiàn)在返回掃描(returnsweep),它是再氧化的"子產(chǎn)物"。除對(duì)于初始還原反應(yīng)有一定程度的可逆性(半可逆)外，對(duì)異丙基苯甲烷絡(luò)合物發(fā)生了相同類(lèi)型的EC型反應(yīng)。這些結(jié)果顯示這些絡(luò)合物可在生物學(xué)相關(guān)電位被電化學(xué)還原。與抗壞血酸反應(yīng)開(kāi)始，絡(luò)合物8與5當(dāng)量抗壞血酸在10mM磷酸鹽緩沖溶液(pH7.35)中于310K進(jìn)行反應(yīng)，由UV-Vis光語(yǔ)歷經(jīng)4小時(shí)檢測(cè)，其中釕-苯基偶氮吡啶MLCT帶強(qiáng)度的降低和等消光點(diǎn)(在約520nm)的存在說(shuō)明了從起始原料到還原產(chǎn)物的一步反應(yīng)(圖2)。相同反應(yīng)之后在10mM磷酸鹽緩沖液/D20(pH7.30)中進(jìn)行111NMR檢測(cè)，所有質(zhì)子峰的消失說(shuō)明發(fā)生了單電子還原(即抗,茲性NMR活性物變成順/f茲性NMR惰性物，圖3-a:8;b:8+5當(dāng)量抗壞血酸，5分47秒后；c-l:其后每30分鐘；m:24小時(shí)后)。絡(luò)合物10、13和21也同樣地減少。這些結(jié)果顯示生物還原劑可還原本發(fā)明的化合物。A549癌細(xì)胞中活性氧類(lèi)別(ROS)的檢測(cè)使用分子探針DCFH-DA可以檢測(cè)活細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生。該探針穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，其在此水解為DCFH。在ROS存在時(shí)，它被氧化為強(qiáng)焚光的DCF。A549癌細(xì)胞以每孔20000個(gè)細(xì)胞的密度鋪到黑色96孔板上，并在310K、5%C02、高濕度下孵育24小時(shí)。使細(xì)胞負(fù)載DCFH-DA(10nM，0.5%DMSO(v/v))，并將其在310K、5%C02、高濕度下孵育30分鐘。移去探針，并用PBS(200jiL)洗滌細(xì)胞兩次。然后將細(xì)胞保持在Hanks平衡鹽溶液(HBSS)中，用HBSS稀釋釕化合物，并將其加入孔中(25^M，0.5%DMSO(v/v))。加入過(guò)氧化氫(25pM)作為陽(yáng)性對(duì)照，經(jīng)BMGfluostar酶標(biāo)儀在480±10nm激發(fā)和538±15nm發(fā)射、于310K、歷經(jīng)6.5小時(shí)每隔200秒測(cè)讀熒光。向預(yù)先負(fù)載DFCH-DA的細(xì)胞加入釘化合物后進(jìn)行時(shí)程實(shí)驗(yàn)，以監(jiān)測(cè)6，5小時(shí)內(nèi)熒光的任何增加。由此可評(píng)價(jià)由細(xì)胞內(nèi)任何釕化合物還原所致的ROS的產(chǎn)生(如果有的話)。該研究選用的化合物是8、10、13和21以及RM175，認(rèn)為RM175是通過(guò)結(jié)合于DNA發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，而非通過(guò)產(chǎn)生ROS。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>圖4顯示所檢測(cè)的焚光隨時(shí)間增加。化合物8、10、13和21均引起所檢測(cè)的DCF熒光隨時(shí)間增加，并在很大程度上超過(guò)過(guò)氧化氫對(duì)照。這表明這些化合物在A549癌細(xì)胞中產(chǎn)生ROS。相反，RM175沒(méi)有引起DCF熒光在基線值上的增加，顯示該化合物不產(chǎn)生ROS。增加石克醇水平后的細(xì)胞存活將A549癌細(xì)月包與5mMNAC預(yù)孵育4吏細(xì)胞內(nèi)石克醇水平增加然后測(cè)定細(xì)月包存活。圖5顯示對(duì)于未處理的細(xì)胞(淺色棒)和用5mMNAC預(yù)處理2小時(shí)的細(xì)胞(深色棒)，與四種釕化合物(1^M-10;5|iiM-8,13，21;5nM-CDDP對(duì)照)孵育24小時(shí)并且在所選濃度恢復(fù)96小時(shí)后的細(xì)胞存活。在所有情況下，硫醇水平增加的細(xì)胞有較高的細(xì)胞存活。這表明ROS牽涉于細(xì)胞死亡。權(quán)利要求1.式(I)的釕(II)化合物或其溶劑合物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、C1-7烷基、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、鹵素、酯、酰氨基、?；⒒腔?、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮、氨基，或者R1和R2與它們所連接的環(huán)一起形成包含最多三個(gè)3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可稠合于一個(gè)或多個(gè)其他碳環(huán)或雜環(huán)；X是鹵素或中性或帶負(fù)電荷的O、N-或S-供體配體；Y是抗衡離子；m是0或1；q是1、2或3；A是(i)(Ru)-NRN1RN2-RN3-(N)，其中RN1和RN2獨(dú)立地選自H、任選取代的C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基，RN3是C1-2亞烷基；或者是(ii)含氮的C5-6芳環(huán)，其中氮環(huán)原子鍵合于釕原子，且該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子α或β位的單鍵，或者通過(guò)氮環(huán)原子α位的-CH2-基團(tuán)還鍵合于偶氮-氮原子；B是任選取代的C1-7烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基；式(I)的化合物任選以二聚物的形式存在，其中(a)每個(gè)部分的B基團(tuán)通過(guò)以下連接基團(tuán)相連單鍵、-O-、-NH-、C1-6亞烷基或C5-20亞芳基；或者(b)一個(gè)基團(tuán)用作兩個(gè)部分的B基團(tuán)；或者(c)每個(gè)部分的R1一起構(gòu)成連接基團(tuán)，其為單鍵、-O-、C1-6亞烷基或C5-20亞芳基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中A是含氮芳環(huán)，其中氮環(huán)原子鍵合于釕原子，且該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子a或P位的單鍵或通過(guò)氮環(huán)原子a位的-CH2-基團(tuán)還鍵合于偶氮-氮原子。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A通過(guò)氮環(huán)原子a位的單鍵鍵合于偶氮-氮原子。4根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A是吡啶或吡唑環(huán)。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A是未取代的。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的化合物，其中B是任選地被選自-OR01、-NRN1RN2、-N02、-Cu烷基、-Cwo芳基的基團(tuán)取代的苯基，其中Rm、RN1和R^獨(dú)立地選自H或Cw烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中B是未取代的苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中B是對(duì)二甲基氨基苯基或?qū)αu基苯基。9.根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的化合物，其中X是卣素。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中X是氯或碘。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)的化合物，其中R'和R2與它們所連接的環(huán)一起形成包含最多3-至8-元碳環(huán)或雜環(huán)的飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)可稠合于一個(gè)或多個(gè)其他碳環(huán)或雜環(huán)。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R3、R4、RS和Re是H。13.根據(jù)權(quán)利要求1至IO任意一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自Cw烷基、Cwo芳基、C3-20雜環(huán)基、卣素、酯、酰氨基、酰基、磺基、磺酰胺基、醚、硫醚、偶氮和氨基。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1、R2、R3、R4、W和R6獨(dú)立地選自H和d.7烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和Re中至少有四個(gè)是氫。16.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物與可藥用載體或稀釋劑。17.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物在治療方法中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。19.治療患有癌癥的個(gè)體的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至15任意一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的釕(II)化合物，其中X是鹵素或中性或帶負(fù)電荷的O、N-或S-供體配體；Y是抗衡離子；m是0或1；q是1、2或3；A是(i)^(Ru)-NR^N1R^N2-R^N3-^(N)，其中R^N1和R^N2獨(dú)立地選自H、任選取代的C_1-7烷基、C_3-20雜環(huán)基和C_5-20芳基，R^N3是C_1-2亞烷基；或者是(ii)含氮的C_5-6芳環(huán)，其中氮環(huán)原子鍵合于釕原子，且該環(huán)通過(guò)氮環(huán)原子α或β位的單鍵，或者通過(guò)氮環(huán)原子α位的-CH₂-基團(tuán)還鍵合于偶氮-氮原子；B是任選取代的C_1-7烷基、C_3-20雜環(huán)基或C_5-20芳基。文檔編號(hào)C07F17/02GK101437831SQ200780016438公開(kāi)日2009年5月20日申請(qǐng)日期2007年3月7日優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日發(fā)明者A·哈布特馬里亞姆,M·梅爾查特,P·薩德勒,S·杜根申請(qǐng)人:愛(ài)丁堡大學(xué)董事會(huì)