專利名稱：(2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的鹽形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(28)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的新的鹽形式，以及包含該鹽形式的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使 用該新的鹽形式治療各種病況和病癥的方法，特別是與中樞神經(jīng)系統(tǒng) 和植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)的病況和病癥。
背景技術(shù)：
已知化合物(28)-(4￡)->^甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺在治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥領(lǐng)域中提供益處。該化合物，其 合成及其在醫(yī)療方法中的應(yīng)用，例如在Caldwell等的PCT WO 99/65876 和美國申請11/270,018中描述，其全文并入本文作為參考。
候選藥物如(28)-(46)-1^-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的商業(yè)性開發(fā)牽涉許多步驟，包括按比例放大化學(xué)合成和純化，找 到最佳的鹽形式，等等。
在藥物組合物的配制中，對于藥物物質(zhì)而言重要的是處于可以方 便地進行處置和加工的形式下。不僅從獲得商業(yè)上可行的制造過程方 面考慮，而且從隨后制造包含該活性化合物的藥物制劑的方面考慮， 這都是重要的。
另外，在藥物組合物的制造中，重要的是在對患者給藥后提供藥 物的可靠的、可再現(xiàn)的和恒定的血漿濃度特性。
活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和"儲存期限"也是非常重 要的因素。藥物物質(zhì)，和包含該藥物物質(zhì)的組合物，將優(yōu)選能夠有效地儲存達較長時段，在活性組分的物理化學(xué)特征(如其化學(xué)組成，密 度，吸濕性和溶解性)方面不具有重大變化。另外，同樣重要的是能 夠提供盡可能是化學(xué)純形式的藥物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，通常，如果藥物可以容易地以穩(wěn)定形 式如穩(wěn)定的結(jié)晶形式被獲得，則可在容易操作，容易制備適當?shù)乃幬?組合物和獲得更可靠的溶出特性方面提供優(yōu)點。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及(28)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸鹽，1，2-乙二磺酸鹽，檸檬酸鹽，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)鹽， R-扁桃酸鹽，硫酸鹽，1,5-萘二磺酸鹽，D-天冬氨酸鹽，或一鹽酸賴氨 酸鹽。這些鹽中的磷酸鹽和1,2-乙二磺酸鹽可以無定形或者結(jié)晶形式獲 得。本發(fā)明還涉及這些鹽的制備。在一個實施方案中，酸與胺的化學(xué) 計量比為1:1或1:2。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防各種病況或者病癥的方法，特別是以 煙堿型膽堿能神經(jīng)傳遞的功能障礙為特征的那些病癥，包括牽涉神經(jīng) 遞質(zhì)釋放如多巴胺釋放的神經(jīng)調(diào)制的病癥。本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù) 防病癥例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法，所述病癥以正常神經(jīng)遞質(zhì) 釋放改變?yōu)樘卣?，并且還涉及治療某些病況(例如緩解疼痛)。該方法包 括對對象給用有效量的新的鹽形式或包含該鹽形式的藥物組合物。
該鹽形式可以包含有效量的本文所述鹽形式的藥物組合物的形式 被提供。該藥物組合物引入了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺的鹽形式，該鹽形式當以有效量被使用時，與對象的有 關(guān)煙堿受體部位相互作用，因此作為治療劑用于治療和預(yù)防各種病況 和病癥，特別是以正常的神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變?yōu)樘卣鞯哪切┎“Y。
該藥物組合物對患有這種病癥并表現(xiàn)出這種病癥的臨床表現(xiàn)的患者提供了治療益處，在于這些組合物中的化合物當以有效量被使用時， (i)表現(xiàn)出煙堿藥理學(xué)并影響有關(guān)的煙堿受體部位(例如作為激活煙堿 受體的藥理學(xué)激動劑)，和/或(ii)引發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而預(yù)防和抑制 與這些病癥有關(guān)的癥狀。
另外，該化合物具有以下能力(i)增加患者腦的煙堿型膽堿能受
體的數(shù)目，(ii)具有神經(jīng)保護作用，和/或(iii)當以有效量被使用時，不
產(chǎn)生明顯的副作用(例如顯著增加血壓和心率，對胃腸道的顯著副作用， 和對骨骼肌的顯著作用)。
該藥物組合物就預(yù)防和治療各種病況和病癥方面被認為是安全的 和有效的。
本發(fā)明的上述方面及其它方面在以下的發(fā)明詳述和實施例中描述。
發(fā)明詳述
(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的鹽形
式，包含這些鹽形式的藥物組合物，制備該鹽形式的方法，和使用該 鹽形式治療和/或預(yù)防的方法，描述如下。
除非另有陳述，否則本文使用的術(shù)語"鹽形式"和"化合物"各自是指 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的鹽形式，顯
然，所涉及的化合物自身是游離堿。
I. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺 本文所述的化合物是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]_4-戊烯-2-胺的磷酸鹽，1,2-乙二磺酸鹽，檸檬酸鹽，乳清酸(尿嘧啶 -6-羧酸)鹽，R-扁桃酸鹽，硫酸鹽，1，5-萘二磺酸鹽，D-天東氨酸鹽和 一鹽酸賴氨酸鹽，所述化合物具有下式結(jié)構(gòu)
6(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺及其鹽的 制備方法有很多種。例如，制備(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺的方法描述在Caldwell等的PCT WO 99/65876和美國 申請11/270,018中，其相關(guān)部分如下描述。
一個合成手段包括匯集合成，其中，側(cè)鏈(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧 羰基)-4-戊烯-2-胺與3-取代的5-鹵代吡啶(5-溴-3-異丙氧基吡啶)在 Heck反應(yīng)條件下偶聯(lián)，然后除去叔丁氧羰基保護基。通常，使用在 W. C. Frank等，J. Org. Chem. 43:2947(1978)和N. J. Malek等，J. Org. Chem. 47:5395(1982)中所述的過程類型，其牽涉鈀催化的烯烴和芳族鹵 化物的偶聯(lián)。(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可如下合成
(i) (2R)-4-戊烯-2-醇可根據(jù)A. Kalivretenos， J. K. Stille和L. S. Hegedus， J. Org. Chem. 56:2883(1991)中所述方法從(R)-(+)-氧化丙烯制備，然后 用對甲苯磺酰氯在吡啶中處理，得到對甲苯磺酸(2R)-4-戊烯-2-醇酯。
(ii) 得到的甲苯磺酸酯可與20摩爾當量的甲胺(作為40%的水溶液)在 二甲基甲酰胺中加熱，得到(2S)-N-甲基-4-戊烯-2-胺。(iii)得到的胺可 以與二碳酸二叔丁酯在醚中反應(yīng)，得到側(cè)鏈，(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰 基)-4-戊烯-2-胺。
鹵代吡啶(如5-溴-3-異丙氧基吡啶)可通過兩種不同途徑合成。在 一個制備途徑中，3，5-二溴吡啶在14(TC下與2摩爾當量的異丙醇鉀在 無水異丙醇中在銅粉(為3,5-二溴吡啶的5。/。w/w)存在下在密封玻璃管 中加熱14小時，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。從5-溴煙酸制備5-溴-3-異丙氧基吡啶的第二種制備途徑如下(i)5-溴煙酸通過用亞硫酰氯處理 被轉(zhuǎn)化成5-溴煙酰胺，然后中間體?；扰c氨水反應(yīng)，(ii)得到的5-溴
7煙酰胺，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970) 中所述，通過用氫氧化鈉和70%的次氯酸鈣溶液處理，經(jīng)歷霍夫曼降 解，(iii)得到的3-氨基-5-溴吡啶，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970)中所述，可通過與亞硝酸異戊酯在酸性條件經(jīng)歷 重氮化作用被轉(zhuǎn)化成5-溴-3-異丙氧基吡啶，然后中間體重氮鹽用異丙 醇處理，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。鈀催化的5-溴-3-異丙氧基吡啶和 (2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的偶聯(lián)在乙腈-三乙胺(2:l，體 積比)中，使用由1摩爾％醋酸鈀(11)和4摩爾％的三-0-甲苯基膦組成的 催化劑進行。反應(yīng)可通過在8(TC加熱所述組分達20小時，得到 (23)-(4￡)-^甲基-^(叔丁氧羰基)-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。可用30摩爾當量的三氟乙酸在0。C的苯甲醚中處理除去叔丁氧羰 基保護基，得到(23)-(45)-^甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
11.(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的鹽形
式
本文所述的化合物(新的鹽形式)是如下的鹽組成，其含有來自以下 的陰離子磷酸，1,2-乙二磺酸，檸檬酸，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)，R-扁桃酸，硫酸，1，5-萘二磺酸，D-天東氨酸和一鹽酸賴氨酸，和含有來 自以下的陽離子(28)-(4￡)-仏甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺。包含本發(fā)明的鹽的化學(xué)計量可以如下所述發(fā)生改變。
檸檬酸(2-羥基丙烷-l，2，3-三羧酸)具有酸強度不同的三個羧酸基 團，可與(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺上存在 的胺基團之一或兩個反應(yīng)，因此，酸基反應(yīng)可以例如以下的比例進行 1個檸檬酸分子對1、 2或3個(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺分子，2個檸檬酸分子對1、 3或5個(2S)-(4E)-N-甲基 -5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺分子，4個檸檬酸分子對3個 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺分子，等等。磷酸(H3P04)也具有酸強度不同的三個酸性質(zhì)子。磷酸鹽可與檸檬 酸鹽一樣，以相同的化學(xué)計量比存在。1，2-乙二磺酸具有兩個羧酸基團。
1，2-乙二磺酸與(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺 之間的比可以不同，1分子的酸可與2分子的堿反應(yīng)，2分子的酸可與 1分子的堿反應(yīng)，或者1分子的酸可與1分子的堿反應(yīng)，得到酸/堿的 化學(xué)計量比為1:1， 1:2和2:1。
硫酸，1，5-萘二磺酸，D-天東氨酸和一鹽酸賴氨酸各具有酸強度不 同的二個酸性質(zhì)子。這些中的每個鹽可與1，2-乙二磺酸鹽一樣，以相同 的化學(xué)計量比存在。
乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)和R-扁桃酸各自具有一個酸性質(zhì)子，并且 可以例如2:1或1:1 (酸:堿)的比與(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基 吡啶)基]-4-戊烯-2-胺結(jié)合。
在本發(fā)明公開的鹽中，酸與堿((2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基 吡啶)基]-4-戊烯-2-胺)的摩爾比通常是l:2或l:l，但是其它的摩爾比(如 3:2和2:1)也是可能的。
根據(jù)本文所述的鹽的形成方式的不同，鹽可具有包藏了在成鹽期 間存在的溶劑的晶體結(jié)構(gòu)。因此，鹽的存在形式可以是水合物和其它 的相對于(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺具有
不同的化學(xué)計量的溶劑的溶劑合物。
鹽形式的制備方法可以不同。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基 吡啶)yl)]-4-戊烯-2-胺的鹽形式的制備包括
(i)適當純的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的游離堿或者游離堿在適當溶劑的溶液中與任何的酸混合，酸是純 形式或者是任何酸在適當溶劑中的溶液形式(通常含有0.5到1當量的酸)。(iia) 如有必要冷卻所得的鹽溶液導(dǎo)致沉淀，或者
(iib) 加入適當?shù)姆慈軇?dǎo)致沉淀，或者
(iic) 蒸發(fā)第一溶劑并加入新的溶劑，并重復(fù)步驟(iia)或步驟(iib)，
和
(iii)過濾和收集鹽。
使用的化學(xué)計量、溶劑混合物，溶質(zhì)濃度和溫度可以改變。可用 于鹽形式的制備和/或重結(jié)晶的典型的溶劑包括但不限于乙醇、甲醇、 異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙腈。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，提供了實質(zhì)上為結(jié)晶形式的本發(fā)明的 磷酸鹽和1，2-乙二磺酸鹽。
盡管發(fā)現(xiàn)有可能制造出具有大于80%結(jié)晶的形式的本發(fā)明的磷酸 鹽和1，2-乙二磺酸鹽鹽，"實質(zhì)上結(jié)晶"意在包含大于20%，優(yōu)選大于 30%，更優(yōu)選大于40%(例如大于50%、 60%、 70%、 80%或者90%中任 何)的結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的另外的方面，還提供了部分地為結(jié)晶形式的本發(fā)明 的磷酸鹽和1,2-乙二磺酸鹽。"部分地結(jié)晶"意在包括5%，或從5% 到20%,或在5%和20%結(jié)晶之間。
結(jié)晶度(％)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用X射線粉末衍射(XRPD)測 定。也可使用其它技術(shù)，如固態(tài)NMR， FT-IR，拉曼光譜測定法，差 示掃描量熱法(DSC)和微量熱法。
結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺鹽可 如下所述使用X射線粉末衍射(XRPD)進行分析
用從Bragg方程式計算得到的d值確認的峰和強度已經(jīng)從結(jié)晶鹽的衍射圖形中提取出來。在表中僅僅列舉了最具特征性、顯著的、區(qū) 別性和/或可重現(xiàn)的主要峰，但是可以使用常規(guī)方法從衍射圖形中提取 到附加的峰。這些在誤差限度內(nèi)可重現(xiàn)的主要峰的存在，用于大部分 的足夠確認所述結(jié)晶鹽存在的情況。
使用PANalyticalX'PertProMPD衍射計，從1-60° 29，在內(nèi)標準 參考條件下，進行96分鐘的X射線衍射分析。相對于標準值校正29 角，隨后將其換算成d值(距離值)。d值可在最后一位小數(shù)位上在土2 的范圍內(nèi)改變。樣品制備根據(jù)例如在Giacovazzo， C.等(1995)， Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder， R. L《1996)， Introduction to X-Ray Powder Diffractometry， John Wiley & Sons ， New York; B腿，C. W.(1948) ， Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug， H. P. & Alexander, L. E.(1974)， X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York中描述的那些標準方法進行。
本文使用的術(shù)語"穩(wěn)定性"包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。
"化學(xué)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明 的鹽，該鹽為分離形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑或助劑混 合的制劑形式(如口服劑型，如片劑，膠囊等)，而無顯著程度的化 學(xué)降解或分解。
"固態(tài)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明 的鹽，該鹽為分離的固體形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑或 助劑混合的固體制劑形式(如口服固體劑型，如片劑，膠囊等)，而 無顯著程度的固體轉(zhuǎn)變(例如結(jié)晶，重結(jié)晶，固態(tài)相轉(zhuǎn)變，水合，脫 水，溶劑合或脫溶劑作用)。
"正常的儲藏條件"的例子包括溫度從-8(TC到50°C (優(yōu)選0-40°C，更優(yōu)選室溫，如15。C到3(TC)，壓力從0.1到2巴(優(yōu)選在大氣壓力下)，相對濕度為5到95% (優(yōu)選10到60%)，和/或暴露在460勒克司的UV/可見光下，持續(xù)延長時段(即，大于或等于六個月)。在這種條件下，本發(fā)明的鹽可被發(fā)現(xiàn)具有低于15%，更優(yōu)選低于10%，和特別是低于5%的化學(xué)降解/分解，或固態(tài)轉(zhuǎn)變，視情況而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，上面關(guān)于溫度、壓力和相對濕度的上限和下限表示正常的儲藏條件的極端值，并且這些極端值的某些組合(例如50。C的溫度和0.1巴的壓力)在正常儲存時不會被經(jīng)歷到。
本發(fā)明的另外方面包含鹽的制備方法。鹽形成的確切條件可憑經(jīng)驗來確定。可在受控的條件下通過結(jié)晶獲得鹽。
本發(fā)明的一個實施方案涉及具有在d-值為18.6、 9.3、 4.25、 3.99和3.11A和/或?qū)嵸|(zhì)上如表1所定義的特定峰的X射線粉末衍射圖形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸鹽。
本發(fā)明的另一實施方案涉及具有在d-值為5.6、 4.33、 4.19和3.76A和/或?qū)嵸|(zhì)上如表2所定義的特定峰的X射線粉末衍射圖形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1，2-乙二磺酸鹽。
III.治療方法
本文所述的鹽形式可在對病況或者病癥敏感的對象中預(yù)防和/或治療病況或者病癥的方法中使用。例如，可以對有需要的患者給用有效量的化合物，用于有效地提供一定程度的對CNS病癥進展的預(yù)防(即，提供保護作用)，CNS病癥癥狀的改善，和CNS病癥復(fù)發(fā)的改善。
該化合物可用于治療和/或預(yù)防其中已經(jīng)推薦其它類型的煙堿化合物可作為治療劑的這些類型的病況和病癥。例如，參見，Williams等，
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該化合物調(diào)節(jié)患者腦中的煙堿受體。因此，該化合物能夠表現(xiàn)煙堿藥理學(xué)，并且特別地用作煙堿部分激動劑。
受體結(jié)合常數(shù)提供了化合物與患者的一些腦細胞的一半數(shù)量的有關(guān)受體部位結(jié)合能力的量度。參見Cheng，等，Biochem. Pharmacol.22:3099(1973)。用于制備鹽的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]_4-戊烯-2-胺化合物對有關(guān)的受體具有極高的親合力，結(jié)合親合力處在較低的nM范圍內(nèi)。
該化合物通過有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)元的分泌能夠顯示出煙堿功能。因此，該化合物能夠?qū)崿F(xiàn)乙酰膽堿、多巴胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)通過神經(jīng)元的有關(guān)的釋放。
該化合物當根據(jù)本文所述方法以有效量被使用時，在至少高于調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元活性所需濃度的濃度下，對某些有關(guān)的煙堿受體具有選擇性，但是不引起與不受歡迎的副作用有關(guān)的受體的顯著活化?；衔锵鄬τ谀切┮鹦难芨弊饔玫纳窠?jīng)節(jié)型受體的選擇性通過這些化合物在大于調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元活性所需濃度的濃度下缺乏激活腎上腺嗜鉻組織的煙堿功能的能力被證實。因此，化合物的給用提供了治療窗，其中提供了某些CNS病癥的治療，并避免了某些副作用。也就是說，有效劑量的化合物足夠提供對CNS的所需效果，但是不足以(即，不在足夠高的水平下)提供不受歡迎的副作用。
該藥物組合物可用于治療各種CNS病癥，包括但不限于神經(jīng)變性病癥，神經(jīng)精神病學(xué)病癥、神經(jīng)病學(xué)病癥和成癮。該藥物組合物可用于治療認知缺陷(年齡相關(guān)性認識缺陷等)，注意方面的病癥和癡呆(包括但不限于由于傳染劑或者代謝障礙導(dǎo)致的)；提供神經(jīng)保護；治療驚厥和多處腦梗塞；治療情緒障礙、強迫性和成癮行為；提供鎮(zhèn)痛作用；控制炎癥(如由細胞因子和核轉(zhuǎn)錄因子KB介導(dǎo)的炎癥)和治療炎性疾病。在所述病癥、疾病和病況中，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療年齡相關(guān)性記憶損傷，輕度認知損傷，早老性癡呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)，老年性癡呆(阿爾茨海默氏病癡呆)，萊維體癡呆，血管癡呆，阿爾茨海默氏病，中風，AIDS癡呆綜合征，注意缺陷障礙，注意缺陷多動障礙，誦讀困難，精神分裂癥，分裂樣精神病，分裂情感障礙，包括帕金森氏病的震顫麻痹，皮克病，亨廷頓舞蹈病，遲發(fā)性運動障礙，運動機能亢進，進行性核上性麻痹，克-雅病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇，抑郁癥，恐慌癥，雙相病，廣泛性焦慮癥，強迫癥，憤怒爆發(fā)，圖雷特綜合癥，孤獨癥，毒品和酒精成癮，煙草成癮，肥胖癥，劇痛，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，潰瘍性結(jié)腸炎，過敏性腸綜合征，惡病質(zhì)，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，類風濕性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素血癥，膿毒癥，哮喘，動脈粥樣硬化和特發(fā)性肺纖維化。
因此，本發(fā)明涉及用于治療用途的上述的鹽。本發(fā)明進一步涉及劑所述鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括對有需要的哺乳動物給用治療有效量的本發(fā)明的鹽。另外提供了治療選自以下的病癥的方法年齡相關(guān)性記憶損傷，輕度認知損傷，早老性癡呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)，老年性癡呆(阿爾茨海默氏病癡呆)，萊維體癡呆，血管性癡呆，阿爾茨海默氏病，中風，AIDS癡呆綜合征，注意缺陷障礙，注意缺陷多動障礙，誦讀困難，精神分裂癥，分裂樣精神病和分裂情感障礙。另外提供了治療選自以下的病癥的方法阿爾茨海默氏病相關(guān)癡呆，注意缺陷障礙，輕度認知損傷和年齡相關(guān)性記憶損傷。IV.藥物組合物
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了藥物組合物，其包含治療有
效量的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的鹽形
式作為活性成分以及一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
組合物的給藥方式可以改變。化合物可通過如下方式給藥吸入(如以氣霧劑或經(jīng)鼻制劑形式，或使用Brooks等的美國專利4， 922，卯l中所述類型的遞送物體形式，其全文并入本文)；局部(如洗劑)；口服(如在溶劑如含水或非水液體中)；靜脈內(nèi)(如在右旋糖或者鹽溶液中)；作為輸注劑或者注射劑(如作為在可藥用的液體或液體混合物中的懸浮劑或乳劑)；鞘內(nèi)；腦室內(nèi)；或經(jīng)皮(如使用透皮貼片或通過粉末噴射)。盡管有可能給用本體活性化學(xué)物的形式的組合物，但是優(yōu)選每種化合物呈現(xiàn)為用于有效率地和有效地給藥的藥物組合物的形式。這種化合物的示例性的給藥方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。例如，組合物可以片劑、硬膠囊或按時釋放膠囊形式給藥。本文所述的藥物組合物的給藥可以是間歇進行的，或者以逐漸的、連續(xù)的、恒定的或受控的速率被給藥至溫血動物(如哺乳動物，如小鼠，大鼠，貓，兔，狗，豬，?；蚝?；但是有利地是，優(yōu)選對人給藥。另外，藥物組合物的給藥天數(shù)和每天的給藥次數(shù)可以改變。給藥優(yōu)選為使得藥物組合物的活性成分與對象體內(nèi)的受體部位相互作用，影響CNS的功能。更準確地說，在治療CNS病癥中，給藥優(yōu)選為使得對這些有關(guān)的受體亞型的作用最大，其對CNS的功能有影響，而對肌肉類型的受體亞型的作用最小。
化合物的適當劑量是有效預(yù)防病癥癥狀的發(fā)生或有效治療患者遭受的病癥的一些癥狀的量。"有效量"，"治療量"或"有效劑量"是指足夠引發(fā)所需的藥理學(xué)效果或治療學(xué)效果從而導(dǎo)致有效預(yù)防或治療所述病癥的量。因此，當治療CNS病癥時，化合物的有效量是指足夠穿過對象的血腦屏障，從而與對象腦中的相關(guān)受體部位結(jié)合，并用于調(diào)節(jié)有關(guān)的煙堿受體亞型的活性(如調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而導(dǎo)致有效預(yù)防或者治療所述病癥)的量。病癥的預(yù)防通過病癥癥狀的發(fā)病被延遲得以證實。病癥的治療通過與病癥有關(guān)的癥狀的減輕或病癥癥狀復(fù)發(fā)的改善得以證實。
有效劑量可以根據(jù)諸如患者的狀況，病癥癥狀的嚴重程度，和藥物組合物的給藥方式的不同而異。對于人類患者，有效劑量的典型化合物通常要求給用足夠調(diào)節(jié)有關(guān)的受體從而影響神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺)的釋放但是應(yīng)當不足夠以任何顯著的程度誘導(dǎo)對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的影響的量的化合物?；衔锏挠行┝慨斎粫鶕?jù)患者的不同而異，但
是通常包括發(fā)生CNS效果或其它所需的治療學(xué)效果的量，但是低于觀
察到的肌肉和神經(jīng)節(jié)效果的量。
通常，化合物的有效劑量可要求給藥低于5毫克/千克患者體重的量的化合物。通常，化合物的給藥量為低于約1毫克/千克患者體重到低于約100微克/千克患者體重，偶爾為約10微克/千克患者體重到低于100微克/千克患者體重。上述的有效劑量通常表示作為單一劑量給藥的量，或者作為在24小時內(nèi)以一個或多個劑量給藥的量。
對于人類患者，化合物的有效劑量可要求給藥至少約1毫克/24小時/患者，但是最多為約1000毫克/24小時/患者，通常最多為約500毫克/24小時/患者的量的化合物。
該化合物還可在引入其它成分的制劑組合物中被給藥，所述其它成分諸如可用于配制診斷用組合物的那些類型的成分。診斷用組合物可根據(jù)Elmalch等的美國專利5,853,696和London等的美國專利5,969,144中所述被使用，其作為參考并入本文。
16化合物還可與其它的治療用化合物諸如可用于治療和/或預(yù)防CNS病癥的那些化合物進行配制和/或給藥。
美國臨時申請60/746,808全文并入本文作為參考。V.實施例
提供以下實施例用于說明本發(fā)明，該實施例不被認為對本發(fā)明構(gòu)成限制。在這些實施例中，除非另作說明，否則所有的份數(shù)和百分數(shù)以重量表示。
實施例l:確定與相關(guān)受體部位的結(jié)合根據(jù)Mazurov等的美國專利6,953,855中所述技術(shù)確定化合物與相關(guān)受體部位的結(jié)合，抑制常數(shù)(Ki值)(以nM表示)使用Cheng等，Biochem ， Pharmacol.22:3099(1973)的方式從IC5。值計算。低結(jié)合常數(shù)表示本發(fā)明的化合物與某些CNS煙堿受體具有良好的高的親合力。
實施例2: (28)-(4￡)->^-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺的合成
根據(jù)Caldwell等的PCT WO 99/65876和美國申請11/270,018中所述方法制備(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
實施例3: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺磷酸鹽的結(jié)晶
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基4-戊烯l胺游離堿(452 mg)溶于丙酮(3.0 mL)并加入含水磷酸(130 mL， 〉85%)，得到的粘稠的沉淀物放置過夜，然后蒸發(fā)除去丙酮，加入少量的正庚垸，再次蒸發(fā)溶劑，固體經(jīng)過真空干燥，以除去所有的殘留的溶劑。然后，加入2-丙醇(2毫升)，幾分鐘后，形成針狀晶體的物質(zhì)。將淤漿攪拌過夜，然后濾出晶體并干燥，結(jié)晶材料在后面的實施例中用作晶種。以10K/分鐘速率的差示掃描量熱法(DSC)測量熔點。磷酸鹽的熔
點為107.CTC (開始溶解)，峰值為108'C。
實施例4:磷酸鹽的制備(2-丙醇作溶劑)
將pS)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基4-戊烯J-胺游離堿(829 mg)溶于2(TC的2-丙醇(4 mL)。向透明溶液中加入含水磷酸(0.24mL， 〉85%)，并加入實施例3的晶種。沒有獲得結(jié)晶。l小時后，蒸發(fā)溶劑，加入第二部分的2-丙醇(4mL)，固體進行淤漿化幾分鐘，然后再次完全地蒸發(fā)溶劑。該蒸發(fā)過程重復(fù)進行兩次，首先是2-丙醇(3mL)，然后是異辛烷(4mL),直到獲得干燥樣品。得到的固體在2-丙醇(3mL)中經(jīng)過過夜攪拌成淤漿，然后濾出產(chǎn)物，并在4(TC下真空干燥，得到約0.85克的結(jié)晶鹽。獲得以下的NMR數(shù)據(jù)-
NMR一H(500 MHz， DMSO-d6):8.17(lH， d)， 8.09(1H， d)， 7.46(1H，t)， 6.46(2H， m)， 4.75(1H, septet)， 3.04(1H， m)， 2.63(1H， m)， 2.47(3H，s)， 2.38(m， m)， 1.27(6H， d), l.即H， d)
鹽中酸:堿的比為1:1。
NMR縮寫
s 單峰
d 雙重峰
t 三重峰
m 多重峰
DMSO:二甲基亞砜
通過XRPD對晶體進行分析，結(jié)果被制成下表(表l)。
表1:磷酸鹽XRPD間距(A)相對強度
18.6 vs
9,3 s
7.8 vw
7.1 w
6.7 w6.5vw
6.3vw
6.2m
6.1vw
5.9w
5.6w
5.3w
5.2vw
5.1vw
5.0vw
4.83w
4.77w
4.69m
4.59w
4.53vw
4.49m
4.37m
4.34vw
4.25m
4.21w
4.14vw
4.11vw
4.07vw
3.99m
3.95vw
3.92w
3.76vw
3.69vw
3.65西
3.59w
3.46m
3.42vw3.36 m
3.25 w
3.18 vw
3.11 m
3.01 vw
2.99 vw
2.83 vw
2，72 vw
2.67 vw
2.34 vw
使用的定義
相對強度％*定義
80-100vs(極強)
30-80s(強)
4-30m(中等)
2-4w(弱)
<2vw(極弱)
*相對強度得自使用可變裂隙測得的衍射圖形。實施例5:磷酸鹽的制備(丙酮作溶劑，然后蒸發(fā)) 將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (941 mg)溶于室溫下的丙酮(5 mL)，并加入磷酸(270 pi, 〉85%)。得到 的粘稠沉淀通過蒸發(fā)完全干燥，然后，加入丙酮(5毫升)，固體物質(zhì) 開始結(jié)晶，并且成淤漿化1小時，然后加入更多的丙酮(IO毫升)， 得到的淤漿攪拌過夜，然后過濾，用丙酮洗滌(2x2毫升)。產(chǎn)物在 4(TC真空干燥，得到1.12克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基 吡啶)基-4-戊烯-2-胺磷酸鹽，相當于約84%的收率。
實施例6:磷酸鹽的制備(丙酮作溶劑，不蒸發(fā))
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (1.14 g)溶于室溫下的丙酮(10 mL)，并加入磷酸(200 ^， >85%)。加入 得自實施例3中的晶種，然后加入第二部分的磷酸(127微升)，幾分鐘 后開始結(jié)晶，然后加入另外的丙酮(5毫升)以稀釋淤漿。得到的粘稠淤漿攪拌過夜，濾出并用丙酮洗滌三次(總共10毫升)。
產(chǎn)物在4(TC真空干燥，得到1.17克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異 丙氧基吡啶譯-4-戊烯-2-胺磷酸鹽，相當于約73%的收率。
實施例7:磷酸鹽的制備(乙酸乙酯作溶劑，不蒸發(fā)) 將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (910mg)溶于室溫下的乙酸乙酯(12mL)，并加入磷酸(260 pL， >85%)， 開始形成粘稠的塊狀物，加入實施例5的晶種，逐漸形成淤漿，淤漿 放置過夜，然后濾出，用乙酸乙酯洗滌4次(4x2 mL)，產(chǎn)物在40。C真 空干燥，得到1.09克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基 -4-戊烯-2-胺磷酸鹽，相當于約85%的收率。
實施例8:磷酸鹽的制備(乙腈作溶劑，不蒸發(fā))
將(2S)-(犯)-N-甲基-5-[3-(S-異丙氧基吡啶)基4-戊烯-:胺游離堿 (1.06g)溶于室溫下的乙腈(13mL)，并加入磷酸(305 /^L， >85%)。最初 形式一些粘稠的沉淀物，然后加入實施例7的晶種，幾分鐘后開始結(jié) 晶，樣品攪拌過夜，然后加入乙腈(3毫升)，然后濾出，用乙腈洗滌兩 次(2x3毫升)。產(chǎn)物在40。C真空干燥，得到1.47克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺磷酸鹽，相當于約98%的收 率。
實施例9: (23)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸鹽的結(jié)晶
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (403 mg)溶于室溫下的2-丙醇(4 mL)，并加入1，2-乙二磺酸(331 mg， 95%)。最初獲得透明溶液，但是在幾分鐘后開始自發(fā)地結(jié)晶。得到的 淤漿攪拌過夜，結(jié)晶被濾出，用2-丙醇洗滌(2xl毫升)，并在50°C 真空干燥，得到520毫克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基-4-戊烯-2-胺1,2-乙二磺酸鹽，相當于約74%的收率。以10K/分鐘的速率的差示掃描量熱法(DSC)測量熔點，1，2-乙二磺 酸鹽的熔點為183.2°C (開始溶解)，峰值為184"C。
鹽中酸:堿的比是1:1。
畫RiH(500 MHz， DMSO-d6):8.57(lH， d)， 8.50(1H， d)， 8.5(2H， m)， 8.16(IH， brt)， 6.69(2H， br t)， 4.93(IH， septet)， 3.32(1H， m)， 2.73(4H， s)， 2.7(1H， m)， 2.60(3H， brt)， 2.5(1H， m)， 1.34(6H， d)， 1.25(3H， d)
NMR縮寫
br 寬峰
s 單峰
d 雙重峰
t 三重峰
m 多重峰
表2: 1，2-乙」 距離(A) 18.0
9.4
9.2
7.7
7.3 6.0
5.8 5.6
5.5 5.2
4.9 4.8
:磺酸鹽
相對強度
W
m m w m w w m w w w vw4.7m
4.6m
4.6m
4.44s
4.33s
4.27w
4.19s
4.11w
3.95vw
3.85vw
3.80w
3.76m
3.66w
3.63m
3.61m
3.51w
3.37w
3.35w
3.26w
3.24w
3.21w
3.18w
3.12vw
3.08w
2.87vw
2.77vw
2.67vw
使用的定義 相對強度％* 定義- vs(極強)
60-100 s(強)
20-60 m(中等)
8-20 w(弱)
<8 vw(極弱)
*相對強度得自使用可變裂隙測得的衍射圖形。
實施例10: (23)-(4￡)-^甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸鹽的結(jié)晶(從丙酮結(jié)晶)
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (786 mg)溶于室溫下的丙酮(10 mL)，并加入1,2-乙二磺酸(672 mg， 95%)。最初，形成粘稠的沉淀物，引入晶種后，材料開始結(jié)晶，3小時 后，加入更多的丙酮(3毫升)，然后，得到的淤漿攪拌過夜，濾出晶 體，用丙酮(5毫升)洗滌，在5(TC下真空干燥，得到1.05克的結(jié)晶 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺-l，2-乙二磺酸 鹽，相當于約76%的收率。
實施例11: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的1,2-乙二磺酸鹽的結(jié)晶(從乙腈結(jié)晶)
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺(932 mg) 溶于室溫下的乙腈(15mL)，并加入1，2-乙二磺酸(797 mg， 95%)。在使 用實施例IO的材料引入晶種后，開始結(jié)晶，然后，得到的淤漿攪拌過 夜，濾出晶體，用乙酸乙酯洗滌(2x2毫升)，在4(TC下真空干燥， 得到1.23克的結(jié)晶(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯 -2-胺1，2-乙二磺酸鹽，相當于約75%的收率。
實施例12:無定形的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺檸檬酸鹽的制備
將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺游離堿 (403 mg)溶于2-丙醇(4mL)，并加入一水合檸檬酸(363 mg)。形成粘稠的沉淀物，其通過蒸發(fā)干燥，得到的物質(zhì)完全溶于乙醇(4毫升)中并 再次蒸發(fā)至干，形成無定形固體物質(zhì)，該物質(zhì)在2-丙醇(2毫升)中成
淤漿，并蒸發(fā)至干。然后將該物質(zhì)溶于甲基異丁基酮(MiBK， 3 mL)， 完全蒸發(fā)溶劑，將物質(zhì)在丙酮(8mL)中成淤漿，最后，蒸發(fā)丙酮，在室 溫下真空干燥后獲得無定形物質(zhì)。
實施例13: ps)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺的乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)鹽的制備
將乳清酸(0.663 g， 4.25 mmol)加入到(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-(5-異 丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺(1.00 g， 4.27 mmol)在絕對乙醇(6 mL)中的 溶液中，混合物攪拌并加熱至接近回流。幾乎所有固體溶解，通過旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶液濃縮得到灰白色泡沫狀物質(zhì)，將殘余物溶于乙酸乙酯(7.8 mL)和絕對乙醇(1.8 mL),輔助以加熱，得到的溶液被冷卻到5°C，加 入另外的乙酸乙酯(6.8 mL)和乙醇(0.8 mL)，混合物被加熱，溶液冷卻 到環(huán)境溫度，得到的混合物，其包含細小的白色固體，被冷卻到5'C持 續(xù)48小時，過濾固體，用冷的乙酸乙酯洗滌(3 x 3 mL),在4(TC下真 空干燥22小時，然后進一步在5(TC干燥3小時，得到1.523 g(91.4%) 的白色粉末，m.p. 128.5-132°C(Fisher-Johns hot stage)。元素分析和NMR 是一致的，都表示l:l的化學(xué)計量。(:14112:^2005114&04的計算值:<:， 58.45%; H， 6.71%; N, 14.35%。
實測值C， 58.63%; H， 6.67%; N， 14.42%。
獲得以下的NMR數(shù)據(jù)
NMR卄H(300 MHz, D20):8.16(1H， d)， 8.10(1H， d)， 7.45(1H， t)， 6.62(1H， d)， 6.35(1H， m)， 6.15(1H， s)， 4.76(IH， septet), 3.46(1H， m)， 2.73(3H， s)， 2.64(2H， m)， 1.38(3H， d)， 1.36(6H， d)。
實施例I4: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-
胺的R-扁桃酸鹽的制備
將R-扁桃酸(0.207 g， 1.35 11111101)加入到(28)-(46)-^甲基-5-(3-(5-異丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺(0.319 g， 1.35 mmol)在異丙醇(2 mL)中的溶液種，將混合物渦流使扁桃酸溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去異丙醇，油狀殘 余物不從丙酮和己垸的各種混合物中結(jié)晶，因此旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去這些溶 劑，殘余物不從乙酸乙酯和乙醚的混合物中結(jié)晶，因此再次旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 使得混合物濃縮，將殘余物置于冰箱( 5t:)達72小時，得到的固體物 質(zhì)被破碎并在氮氣流中干燥，其從己烷/丙酮結(jié)晶，得到487 mg(93%) 的針狀結(jié)晶(m.p. 87-89°C; Fisher-Johns熱臺)。'H NMR表示1:1的化學(xué)
獲得以下的NMR數(shù)據(jù)
NMR:iH(300 MHz， D20):8.17(1H， d)， 8.09(1H， d)， 7.45(1H， t)， 7.43(5H， m)， 6.62(1H， d)， 6.35(1H， m)， 5.00(1H， s)， 4.76(IH， septet)， 3.43(1H， m)， 2.73(3H， s)， 2,64(2H， m)， 1.38(3H， d)， L36(6H， d).
實施例15: (23)-(46)^-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基-4-戊烯-2-胺的硫酸鹽，1,5-萘二磺酸鹽(l:l和2:1)， D-天東氨酸(l:2)和一鹽酸賴 氨酸鹽(l:l和l:2)的鹽制備
所有這些鹽可以按類似方式制備
(i)將游離堿或游離堿在適當溶劑中的溶液與任何純形式的酸混 合，或與任何酸在適當溶劑中的溶液(通常為0.5到1當量的酸)混合。
(iia) 如有必要將得到的鹽溶液冷卻，產(chǎn)生沉淀，或者
(iib) 添加適當?shù)姆慈軇┮鸪恋?，?br> (iic) 蒸發(fā)第一溶劑并加入新的溶劑，并重復(fù)步驟(iia)或步驟(iib)，
禾口
(m)過濾并收集鹽。
上文用于描述本發(fā)明，不被認為對本發(fā)明構(gòu)成限制。本發(fā)明由權(quán) 利要求書及其等價體的范圍來限定。
權(quán)利要求
1.(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸鹽，1，2-乙二磺酸鹽，檸檬酸鹽，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)鹽，R-扁桃酸鹽，硫酸鹽，1，5-萘二磺酸鹽，D-天東氨酸鹽或一鹽酸賴氨酸鹽。
2. 權(quán)利要求1的鹽，其中(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺與酸的化學(xué)計量比(摩爾比)為1:2到2:1。
3. 權(quán)利要求1的鹽，其中(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]-4-戊烯-2-胺與酸的化學(xué)計量比(摩爾比)為l:l。
4. 權(quán)利要求1的磷酸鹽或1,2-乙二磺酸鹽，其實質(zhì)上是結(jié)晶形式。
5. 權(quán)利要求l的磷酸鹽，其具有的X射線粉末衍射圖形具有在d 佰為18.6、 9.3、 4.25、 3.99和3.11A禾[]/或?qū)嵸|(zhì)上如表1所定義的特定峰。
6. 權(quán)利要求1的1,2-乙二磺酸鹽，其具有的X射線粉末衍射圖形 具有在d值為5.6、 4.33、 4.19和3.76A禾B/或?qū)嵸|(zhì)上如表2所定義的特定峰。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的鹽，其用于治療用途。
8. 權(quán)利要求1-6中任一項的鹽在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥 的藥物中的應(yīng)用。
9. 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括對有需要的哺乳動物給用 治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的鹽。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中病癥選自年齡相關(guān)性記憶損傷， 輕度認知損傷，早老性癡呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)，老年性癡呆 (阿爾茨海默氏病癡呆)，萊維體癡呆，血管性癡呆，阿爾茨海默氏病， 中風，AIDS癡呆綜合征，注意缺陷障礙，注意缺陷多動障礙，誦讀困 難，精神分裂癥，分裂樣精神病和分裂情感障礙。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中病癥選自阿爾茨海默氏病相關(guān)癡 呆，注意缺陷障礙，輕度認知損傷和年齡相關(guān)性記憶損傷。
12. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一項的鹽作為活性成分以及一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
14. 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥劑，其包含權(quán)利要求1-6中任一項 的鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明公開了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的磷酸鹽，1，2-乙二磺酸鹽，檸檬酸鹽，乳清酸(尿嘧啶-6-羧酸)鹽，R-扁桃酸鹽，硫酸鹽，1，5-萘二磺酸鹽，D-天東氨酸鹽或一鹽酸賴氨酸鹽，及其制備方法，包含該鹽的藥物組合物，及其應(yīng)用。該鹽可給藥至易患或已患病況和病癥如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的患者，用來治療和/或預(yù)防這種病癥。
文檔編號C07D213/00GK101528698SQ200780016614
公開日2009年9月9日 申請日期2007年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者克雷格·H·米勒, 加里·M·杜爾, 卡羅琳·埃里克森, 朱里奧·A·穆諾茲, 泰斯法伊·賽伯哈圖, 馬丁·漢斯·伯林 申請人:阿斯利康公司;塔加西普特公司