專利名稱：：取代的螺環(huán)cgrp受體拮抗劑的制作方法取代的螺環(huán)CGRP受體拮抗劑
背景技術(shù)：
：CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個氨基酸的肽，其通過降鈣素信使RNA的組織特異性交替加工而產(chǎn)生，并且廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP主要位于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，并介導(dǎo)包括血管舒張等的幾種生物作用。CGRP以a-形式和p-形式表達(dá)，其中在大鼠和人中分別有一個和三個氨基酸改變。CGRP-a和CGRP-卩顯示類似的生物學(xué)特性。當(dāng)從細(xì)胞中釋放時，CGRP通過與特異性細(xì)胞表面受體結(jié)合而啟動其生物反應(yīng)，而這些受體主要與胸苦酸環(huán)化酶的激活相關(guān)。已經(jīng)在一些組織和細(xì)胞包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑月幾組織中對CGRP受體進(jìn)行了筌定和藥理學(xué)評價?；谒幚韺W(xué)性質(zhì)，這些受體被分為至少兩個表示為CGRP,和CGRP2的兩個亞型。人a-CGRP-(8-37)，其為缺少七個N-末端氨基酸殘基的CGRP片斷，為CGRP,的選擇性拮抗劑；然而CGRP的直鏈類似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP)為CGRP2的選擇性激動劑。CGRP是一種有效神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，其與腦血管疾病例如偏頭痛和叢集性頭痛的病理學(xué)有關(guān)。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期間頸靜脈的CGRP水平升高(Goadsbyetal.,Ann.Neurol.，1990,28,183-187),唾液中CGRP的水平在偏頭痛患者發(fā)作時升高(Bellamyetal.，Headache,2006,46,24-33)，并且CGRP本身顯示出激發(fā)偏頭痛(Lassenetal.，Cephalalgia,2002,22,54-61)。在臨床試-驗(yàn)中，CGRP拮抗劑BIBN4096BS顯示在治療偏頭痛的急性發(fā)作中有效(OlesenetNewEngl.J.Med.,2004,350,1104-1110)，并且其在對照組中能夠預(yù)防由CGRP注入所誘導(dǎo)的頭痛(Petersenetal.,Clin.Pharmacol.Ther.,2005，77,202-213)。CGRP-介導(dǎo)的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活在偏頭痛發(fā)病機(jī)理中可發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌上的受體，引起血管舒張加大，其被認(rèn)為是在偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要原因(Lance，HeadachePathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,PurinesandNitricOxide，Lippincott-RavenPublishers,1997,3-9)。腦膜中動脈是硬腦膜的主要動脈，其受三叉神經(jīng)結(jié)感覺纖維(其含有若干神經(jīng)肽，包括CGRP)的神經(jīng)支配。在貓中剌激三叉神經(jīng)節(jié)能夠引起CGRP水平升高，在人中刺激三叉神經(jīng)系統(tǒng)能引起面部潮紅和頸外動脈的CGRP水平升高(Goadsbyetal.，Ann.Neurol.,1988,23,193-196)。在大鼠體內(nèi)電刺激硬腦膜增加了硬腦膜中動脈的直徑，該影響通過事先給予GCRP(8-37)(—種肽CGRP拮抗劑)而被阻礙(Williamsonetal，Cephalalgia,1997,17，525-531)。三叉神經(jīng)節(jié)刺激引起的大鼠面部血流增力口，可以被CGRP(8-37)抑制(Escortetal.:BrainRes.1995,669,93-99)。在狨猴體內(nèi)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)導(dǎo)致面部血流的增加可#1非肽類CGRP拮抗劑BIBN4096BS所阻礙(Doodsetal.,Br.J.Pharmacol.,2000,129，420-423)。因此可通過CGRP拮抗劑而減弱、預(yù)防或反轉(zhuǎn)CGRP對血管的作用。已證明CGRP-介導(dǎo)的大鼠硬腦膜中動脈血管舒張使得三叉神經(jīng)核尾的神經(jīng)元敏化(Williamsonetal.,TheCGRPFamily:CalcitoninGene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin,andAdrenomedullin,LandesBioscience,2000,245-247)。類似地，偏頭痛期間硬腦膜血管的膨脹可以敏化三叉神經(jīng)的神經(jīng)元。某些偏頭痛相關(guān)的癥狀包括顱外疼痛和面部異常性頭痛可能為敏化三叉神經(jīng)神經(jīng)元的結(jié)果(Bursteinetal.,Ann.Neurol.2000,47,614-624)。CGRP拮抗劑對減輕、預(yù)防或反轉(zhuǎn)神經(jīng)元敏化的作用是有益的。本發(fā)明化合物作為CGRP拮抗劑的能力使得其適合用于人和動物特別是人體內(nèi)涉及CGRP的疾病的藥物。這些病癥包4舌偏頭痛和叢集性頭痛(Doods,CurrOpinInvesDrugs，2001,2(9)，1261-1268;Edvinssonetal.,Cephalalgia,1994,14，320-327);慢性緊張型頭痛(Ashinaetal.,Neurology,2000,14,1335-1340);疼痛(Yuetal.,Eur.J.Pharm.，1998,347，275-282);慢性疼痛(Hulseboschetal.,Pain,2000,86,163-175);神經(jīng)性炎癥和炎癥性疼痛(Holzer,Neurosci.,1988,24,739-768;Delay-Goyetetal.,ActaPhysiol.Scanda.1992,146,537-538;Salmonetal.,NatureNeurosci.,2001,4(4)，357-358);眼痛(Mayetal.Cephalalgia,2002,22,195-196)，牙痛(Awawdehetal.,Int.Endocnn.J.，2002,35,30-36),非胰島素依賴型糖尿病(Molinaetal.，Diabetes,1990,39，260-265);血管病；炎癥(Zhangetal.，Pain,2001,89,265)，關(guān)節(jié)炎，支氣管超敏反應(yīng)，哮喘(Fosteretal.,Ann.NYAcad.Sd.，1992,657,397-404;Schmietal.,Am.丄Physiol"1994,267,H2483-H2490;Zhengetal.,J.Virol.，1993,67,5786-5791);休克，膿毒癥(Beeretal.，CritCareMed.,2002,30(8)，1794-1798);阿片戒斷綜合癥(Salmonetal.,NatureNeurosci.，2001,4(4),357-358);嗎啡耐受(Menardetal.，J.Neurosci.，19%,16(7)，2342-2351);男女熱潮紅(Chenetal.,Lancet,1993，342,49;Spetzetal.,J.Urology，2001,166,1720-1723);變應(yīng)性皮炎(Wallengren,ContactDermatitis,2000,43(3),137-143);牛皮褲；腦炎，腦外傷，局部缺血，中風(fēng)，癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbecketal.,Neurobiol.ofDisease1999,6,15-34);皮膚病(GeppettiandHolzer，Eds.,NeurogenicInflammation,1996,CRCPress,BocaRaton,FL)，神經(jīng)性表皮發(fā)紅、皮膚玫瑰紅(skinrosaceousness)和紅斑；耳鳴(Herzogetal.,J.MembraneBiology,2002,189(3)，225);炎性腸病，腸應(yīng)激綜合征(Hoffmanetal.ScandinavianJournalofGastroenterology,2002,37(4)414-422)和膀胱炎。特別重要的是頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛的急性或預(yù)防性治療。本發(fā)明涉及可用作CGRP受體配體的化合物，特別是用作CGRP受體拮抗劑的化合物，它們的制備方法、它們的治療用途、包含它們的藥用組合物以及使用它們進(jìn)行治療的方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物(I)(其中變量A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Re、Rf、RW和Y如本文所定義)，所述式I化合物是CGRP受體拮抗劑，并且用于治療或預(yù)防與CGRP有關(guān)的疾病，例如偏頭痛。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療與CGRP有關(guān)的疾病中的用途。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(2)-N(R8)-,(3)-CRW和(4)-NCR11)-;AH(1)-CR6R7-,(2)-(OO)-,(3)-N(R8)-,(4)-CR^R11-,C5)-N(R")-，和(6)八2和八3之間的鍵；EH(1)-C(R5a)=,(2)-N=，和(3)-(N+-CT)=;EH(1)-C(R5b)=,(2)-N=，和(3)-(N+-0-)=;E。選自(1)-C(R5c)=(2)-N=，和(3)-(N+-0-)=;Q選自O(shè))-(CO)-,(2)-S02-，(3)-SO-,和(4)-C(RV;R4選自(1)氫，(2)-d-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-(:3—6環(huán)烷基，(c)-CF3,和(d)-ORa，(3)-Cw環(huán)烷基，(4)汰和(5)苯基；R5a、1151>和1151;各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C^烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，(3)鹵素，(4)-ORa,和(5)-CN;116和117各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-(:,.6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(C)-(33_6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、笨并咪唑基、和。惡唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(li)-d-6烷基，其是未取代的或者被l-5個卣素取代，(iii)-ORa,(iv)-NRbRc,(v)-CN，和(vi)氧代；(e)-C02Ra,(f)-C(=0)NRbRc,(g)-S(0)vRd，(h)-CN,(i)-NRbRc,(j)-N(Rb)C(=0)Ra，(k)-N(Rb)S02Rd,(1)-CF3,(m)-0-C02Rd,(n)-O-(OO)-NRV,(0)-NRb-(C=O)-NRbRc,和(p)-C(-0)Ra，(3)-。3.8環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN,(c)-Cm坑基，其是未取代的或者被1-3個卣素取代，和(d)-ORa,(4)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和卩悉唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-(:3-6環(huán)烷基，(d)苯基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)鹵素，(il)-C,-6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，和("i)-ORa,(e)-C02Ra,(f)-C(=0)NRbRe,(g)-S(0)vRd,(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(00)Ra,(k)-N(Rb)S02Rd,(l)-0-C02Rd，(m)-0-(O0)-NRbRc,(n)-NRb-(00)-NRbRc,(0)-C(=0)Ra，(p)-d-6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，和(q)氧代；(5)鹵素，(6)-ORa,(7)-CN,(8)-C02Ra,(9)-N(Rb)C(=0)Ra，(10)-NRbRc，(H)-C(O)NRV，和(12)-0(C=0)Ra;或者W和R7與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、氮丙定基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、環(huán)氧丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基和四氫噻吩基，其中所迷的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代O)-Cw烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)鹵素，(11)-ORa，(iii)-(23-6環(huán)烷基，(iv)-C〇2Ra,(v)-NRbRc,(vi)-S(0)vRd，(vii)-C(^0)NRbR、和(viii)笨基，(b)《3-6環(huán)烷基，其中該C3-6環(huán)烷基基團(tuán)任選地與該環(huán)稠合，并且該C3-6環(huán)烷基基團(tuán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-(:3_6環(huán)烷基，(iv)-C02Ra,(v)-NRbRC，(V1)-S(0)vRd，(v")-C(,NRbRc，和(viii)苯基，(c)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻唑基和，惡唑基，其中所述的苯基或雜環(huán)任選地與該環(huán)稠合，并且所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取乂基取代i)鹵素，11)-C卜6烷基，其是未取代的或者被1-5個卣素取代:"i)-ORa,iv)-C〇2Ra,v)-0(00)Ra,vi)陽CN,vii)-NRbRc,viii)氧代，:Cx)-N(Rb)C(=0)Ra，ix)-C(=0)NRbRc，xi)-N(Rb)C02Ra,x")-0(Q=0)NRbR、xi")-S(0)vRd,d)-ORa，e)-C02Rd,和(f)-C(=0)NRbRc,(g)-S(0)vRd,(h)-CN,(i)鹵素，(j)-NRbRc，(k)-N(Rb)C(=0)Ra,(l)-N(Rb)S02Rd,(m)-0-C02Rd,(n)-0-(00)-NRbRc，(0)-NRb-(C=0)-NRbRc,(p)-C(=0)Ra,和(q)氧代；RS獨(dú)立地選自(1)氪，(2)-C(=0)Ra,(3)-C。2Ra,(4)-S(=0)Rd，(5)-S02Rd，(6)-C(-0)NRbRc，(7)-Q—6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(c)-(:3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、p塞唑基和噪、峻基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被l-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C"烷基，其是未取代的或者被1-5個卣素取代，和-ORa,(iv)-NRbRc,(v)-C(=0)Ra,(vi)-C02Ra，和(vii)氧代，(e)-C02Ra,①-C(=0)NRbRc,(g)-S(0)vRd,(h)-CN，(i)-NRbRc,(j)-N(Rb)C(=0)Ra，(k)-N(Rb)S02Rd,0)-CF3，(m)-0-C02Rd,(n)-0-(C=0)-NRbRc,(0)-NRb-(C=0)-NRbRc,和(p)-C(=0)Ra,(8)-03-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(c)-ORa,和(d)Q—6烷基，其是未取代的或者被l-6個鹵素取代；或者117和R8與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或雜烷基-環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的石克任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)苯基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、ORa、CN、和-C(K))ORa,(c)-ORa，和(d)-Cw烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代；111()獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-d-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(c)-CN，(d)苯基，和(e)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個面素取代，(3)-C3—6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代；R"獨(dú)立地選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基、氮雜環(huán)庚烯基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、笨并異"惡唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、笨并噻吩基、苯并噪、唑基、笨并吡唑基、苯并三唑基、色滿基、噌啉基、二笨并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡。秦基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、p比咬基、p比咬基、嘧啶基、嘧咬基、p比咯烷基、p比略基、喹唑啉基、壹啉基、壹喔啉基、四氫呋喃基、四氬吹喃基、四氫咪唑并吡啶基、四氫異會啉基、四氫喹啉基、四唑基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噻唑基、漆哇啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、異€'唑基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、環(huán)氧丙烷基、四氫噻喃基、和硫雜環(huán)丁烷基，其中RU是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R^和R15、R12、R13、R14、R"a和R"b各自獨(dú)立地選自(I)其是未取代的或者被l-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)卣素，(b)-ORa,(C)-C3—6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠。秦基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、p塞唑基和5悉唑基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-CL6烷基，其是未取代的或者被1-5個卣素取代，和-ORa，(e)-C02Ra-，①-C(=0)NRbRc，(g)-S(0)vRd,(h)-CN,(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(=0)Ra,(k)-N(Rb)S02Rd,(1)-CF3，(m)-0-C02Rd,(n)-0-(C=0)-NRbRc，(0)-NRb-(C=0)-NRbRc,和(p)-C(=。)Ra，(2)-d—6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN,(c)-C卜6烷基，其是未取代的或者被l-5個卣素取代，(d)-ORa,和(e)笨基，其是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基各自獨(dú)立地選自(1)-ORa,(ii)鹵素，(iii)-CN，和(w)-Cw)烷基，其是未取代的或者被1-5個自素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、P塞唑基和嗯、哇基，所述笨基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代0鹵素，〔b)-ORa,〔C)-C3—6環(huán)烷基，:d)笨基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代:i)鹵素，:ii)-Cw烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，和:"o-ORa，:e)-C02Ra,:f)-C(=0)NRbRc，)-S(0)vRd，:h)-CN,i)-NRbRc,(j)-N(Rb)C(=0)Ra，k)-N(Rb)S02Rd,I)-0-C02Rd，m)-0-(00)-NRbRc，n)-NRb-(C=0)-NRbRe,o)-C(=0)Ra,和p)-C"烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，4)鹵素，5)氧代，6)-〇Ra,7)-CN,8)-C02Ra，9)-C(=0)Ra,10)-NRbRc,II)-S(0)vRd,12)-C(=0)NRbRc，(13)-0-C02Rd,(14)-N(Rb)C02Rd，(15)-0-(C=0)-NRbRc,(16)-NRb-(C=0)-NRbRc,(17)-S02NRbRc,(18)-N(Rb)S02Rd，或者R15a和R15b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮丙定基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌"秦基、嗎啉基、硫雜環(huán)丁烷基和四氫噻吩基，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被l-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)-C!-6烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(")-ORa,(lli)《3-6環(huán)烷基，(iv)-C02Ra，(v)-NRbRc，(vi)-S(0)vRd，(vii)-C(=0)NRbRc，和(viii)苯基,(b)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和卩悉唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被卜5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-Cw烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，和(i")-ORa,(c)-ORa，(d)鹵素，(e)-C02Ra,①-C(=Q)NRbRc,g)-S(O)vRd，h)-CN，i)樣，，(j)-N(Rb)C(=0)Ra,k)-N(Rb)S02Rd，1)-0-C02Rd，:m)-0-(C=0)-NRbRc,〔n)-NRb-(C=0)-NRbRc,和:o)-C(=0)Ra;RPG獨(dú)立地選自:1)氫，〔2)-d—6烷基，其是未取代的或者被1-5個卣素取代，:3)-CH2〇Ra,〔4)-CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3,:5)-CH2OP(=0)(ORc)2，:6)-(042、-苯基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代:a)鹵素，〔b)-ORa，〔c)-CN,和:d)-d—6烷基，其是未取代的或者被l-6個鹵素取代；獨(dú)立;也選自:l)=C(R16a)-，2)-CR17R18-,3)-C(=0)-，和4)-N(Rb)-;Y獨(dú)立地選自1)=C(R16b)-，2)-CR17R18-,3)-C(=0)-，4)=N-，和5)-N(R16b)-;R^和R"各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-ORa,(4)-d-6烷基，其是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(C)-CN，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氬呋喃基、四氫吡喃基和吡。秦基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)-ORa，(ii)鹵素，-CN,(1V)-d-6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(5)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌咬基、氮雜環(huán)丁烷基、哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該笨基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN,(C)-ORa,(d)硝基，(e)-d—6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代；或者R"和R"與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、或6-元的環(huán)，其任選地含有選自N、O、和S的雜原子，其中所迷的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者^皮1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(C)-d-6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，和(d)苯基；Rl6a和Rl6b各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-(:1-4烷基，其是未取代的或者被i-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(C)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、他。秦基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異噁、唑基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(")-ORa,(iii)-CN,和(iv)C,-6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自咪唑基、嗯唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠漆基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異€、唑基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(C)-C3—6環(huán)烷基，(d)-C,-4烷基，其是未取代的或者被-6個卣素取代，和(e)苯基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C.6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，和(iii)-ORa,(4)鹵素，(5)-ORa,(6)-CN，(7)-C02Ra,(8)-NRbRc,和(9)-C(,NRbRc;或者R'"和R"b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠。泰基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、嗯唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氪噻吩基和二氫噻喃基，該環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)-Cw烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C3—6環(huán)烷基，(iv)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(I)-ORa,(II)鹵素，(ni)-cN,和(IV)-CL6烷基，其是未取代的或者被l-6個鹵素，(v)-C02Ra,(vi)-NRblT，(vii)-S(〇)vRd,(viii)-C(=0)NRbRc,(ix)-N(Rb)C02Ra，和(x)-N(Rb)S02Rd，(b)笨基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠。秦基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，C")-ORa，(iii)-CN，和(iv)-C!-6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(c)鹵素，(d)-S(0)vRd,(e)-ORa，(f)-CN，(g)-C(=0)Ra,(h)-NRbRc,(i)-C(=0)NRbRc,(j)_C02Ra,(k)-(NRb)C02Ra,(1)-O-(OO)-NRbR、(m)-(NRb)-(C=0)-NRbRc,(n)氧化，(0)氧代，和(p)-(NRb)S02Rd;Ra獨(dú)立地選自("氬，(2)烷基，其是未取代的或者被1-7個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-O-C,.6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(c)羥基，(d)-CN,和(e)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氬呋喃基、四氳吡喃基和吡。泰基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)鹵素，(ii)-0-C^烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，(iii)-CN,(iv)硝基，(v)羥基，和(Vl)-d-6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠溱基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基，哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氬呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(C)-O-C!-6烷基，其是未取代的或者被1-6個由素取代，(d)硝基，(e)羥基，和(f)-C"6烷基，其是未取代的或者被l-6個鹵素取代，和(4)-C3—6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代；Rb和Re獨(dú)立地選自(1)氫，(2)d—6烷基，其是未取代的或者被1-7個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(c)-CN,(d)-C02Ra,(e)笨基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該笨基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa,(ill)其是未取代的或者被1-6個囟素取代，和(iv)硝基，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠喚基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被l-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C,—6烷基，其是未取代的或者被1-6個囟素取代，(d)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被-6個卣素取代，(e)-CN，和①-C02Ra,(4)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代；或者Rb和Re與它們所連接的氮結(jié)合形成4-、5-、或6-元環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞^風(fēng)，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,和(c)-C滬烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，和(d)苯基；R"蟲立地選自(l)Cw烷基，其是未取代的或者被卜4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C02Ra,(d)-CN,和(e)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠。秦基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氬吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa,(iii)-C,-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iv)硝基，(2)苯基或雜環(huán)，其中所迷的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(C)-d-6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，(d)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(e)-CN，和(f)-C02Ra,和C3)-C3—6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代；Re和Rf獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-d-4烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代，(3)苯基，和(4)芐基；或者其中Re和Rf與它們所連接的原子結(jié)合形成3-、4-、5-、或6-元的環(huán)，其任選地含有選自N、O、和S的雜原子，其中所迷的疏任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者纟皮卜4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa,(c)-C"6烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，和(d)苯基；m是1、2、或3;n是1、2、或3;v是0、1、或2;k是0、1、或2;和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明實(shí)施方案包括式Ia化合物la其中A1、A2、A3、A4、m、n、J、Q、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、Rp(和Y定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式lb化合物lb其中A1、A2、A3、J、Y、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、RPG、m和n定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式Ic化合物Ic其中A1、A2、A3、J、Y、R4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、m和n定義于本文;和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式Id化合物GDL0_、JGpR、JnHId其中A1、A2、A3、J、Y、Ea、Eb、Ec、R6、和117定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式Ie化合物其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、Rb、R6、和R定義于本文;和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式If化合物If其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ec、R6、R7、R17和R18定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式Ig化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中A1、A2、A3、Ea、Eb、Ee、116和117定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括式Ih化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>其中A1、Ea、Eb、Ee、R6、R7、R^和R"定義于本文；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A^蟲立地選自(1)-O-，(2)-S(0)v，(3)-Si(ORa)(-d—4烷基，其是未取代的或者被l-5個卣素)-取代，(4)-Si(-CM烷基，其是未取代的或者被1-5個卣素)2-取代，C5)-CR6R7-,(6)-N(R8)-，(7)-(C=0)-，(8)-C(R8)(Ra)-，(9)-C(N(Rb)-S02Rd)(Ra)-，(10)-C(N(Rb)(00)Ra)(Ra)-,(1)-C(N(Rb)(00)ORu)(Ra)-，(12)-CR!。R11-，和(13)-NfR)1)-,其中v、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、R10和R11定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，V獨(dú)立地選自(1)-o-，(2)-S(O)v-,(3)-CR6R7-,(4)-N(R8)-,(5)-C(N(Rb)(00)ORa)(Ra)-，(6)-(C=0)-，和(7)-N(R")-,其中v、R6、R7、R8、Ra、Rb、IT和RH定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A'是-0-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A11^(0》-，其中v定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ai是-CR611、，其中116和W定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A]是CH2。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A!是-N(R8)-,其中RS定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A"是-NH-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A'是-C(OR")H-,其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A'是-C(-O)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ai是-C(NRbir)H-,其中Rb和Re定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A'是-C(N(Rb)(00)ORa)H-，其中l(wèi)T和Rb定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A^蟲立地選自(1)-CR6r7-'(2)-CR10Rn-，和(3)-(00)-，其中R6、R7、R")和R"定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，AZ是-CRGr、其中116和R〒定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Aa是-CHr。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A2A-(C=0)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，八3獨(dú)立地選自(1)-CR6R7-,(2)-CR")R""和(3)-N(R")-,其中R6、R7、RW和R"定義于本文。文,在本發(fā)明的實(shí)施方案中，八3是-016117-，其中116和117定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，V是-CRWr"-,其中r"和r"定義于本在本發(fā)明的實(shí)施方案中，A"蟲立地選自(1)-CR6R7-,(2)-CR'OR11-,(3)'N(R")-,(4)-N(R8)-，和(4)八2和八3之間的鍵，其中R6、R7、R8、AlCH2。八4是厶2和八3之間的鍵。E"蟲立地選自在本發(fā)明的實(shí)施方案中在本發(fā)明的實(shí)施方案中在本發(fā)明的實(shí)施方案中0)-C(R5a)=(2)-N=，和(3)-(N+-0-)=，其中R5a定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ea是-C(R"--，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ea是-C(H)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，E"是-N-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Eb獨(dú)立地選自:(1)-C(R5b)=，(2)-N=,和(3)-(N+-O—)=,其中R5b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Eb是-C(R"一，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Eb是-C(H)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Eb是-N、在本發(fā)明的實(shí)施方案中，E。獨(dú)立地選自(1)-C(R5，(2)-N=，和(3)-(N+-0-)=,其中R5c定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ee是-C(R"-,在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ee是-C(H)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ee是-N-。R"和R"定義于本文,其中R"定義于本文,其中11"定義于本文:其中R"定義于本文,在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Q是-(OO)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"選自氫和-C"6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W是氬。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5a、R化和R"獨(dú)立地選自氬、卣素、和-Cw烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5a、R分和R"獨(dú)立地選自氫和卣素。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5a、R化和R^是氫。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，116和117獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-d—6烷基，其是未取代的或者被l-5個取代基取代，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自卣素、苯基、和-ORa，(3)《3.6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，(4)笨基或雜環(huán)，其是未取代的或者被1-5個卣素取代，其中雜環(huán)定義于本文，(5)鹵素，(6)-ORa，(7)-NRbRc,和(8)-0(00)Ra，其中Ra、Rb和RC定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^和R7獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C口6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，(3)笨基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，和(4)鹵素，(5)-ORa,和(6)-NRbRe,其中R"、Rb和RC定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和R"蟲立地選自氫、OH和-d-6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RS和R獨(dú)立地選自氫、-NRbR1^^^^烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，其中Rb和lT定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和R"蟲立地選自氫、-:^&和-(^_6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和R"蟲立地選自氬和-d—6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，116和117是乙基，其是未取代的或者被l-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，116和117是甲基，其是未取代的或者被l-3個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和f與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，該環(huán)是未取代的或者被卜6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(l)-C1-6烷基，其是未取代的或者被l-3個取代基取代，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自鹵素、-ORa、和苯基，(2)-(:3-6環(huán)烷基，其中該Qu6環(huán)烷基基團(tuán)任選地與該環(huán)稠合，并且該(33-6環(huán)烷基基團(tuán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-ORa、和苯基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和。惡唑基，其中所述的苯基或雜環(huán)任選地與該環(huán)稠合，并且該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、-ORa，并且其是未取代的或者被1-5個氟取代，(4)鹵素，(5)氧代，(6)-C02Ra,和(7)-C(=0)Ra,其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W和R7與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、二氧戊環(huán)基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、四氫吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，該環(huán)是未取代的或者被1-6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)-C^烷基，其是未取代的或者被l-3個取代基取代，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自卣素、和-ORa,(2)苯基或吡啶基，其中該笨基或吡啶基任選地與所述的環(huán)稠合，并且該苯基或吡啶基是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-ORa、和-CM烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，(3)鹵素，和(4)-C02Ra，其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，116和W與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，該環(huán)是未取代的或者被1-6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)-C"烷基，其是未取代的或者被1-3個鹵素取代，(2)苯基，其中該苯基任選地與所述的環(huán)稠合，并且該苯基是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-ORa、和-CM烷基，其是未取代的或者被1-3個氟取代，和(3)鹵素，其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，118選自氫、-C(=0)Ra、-C02Ra、-S02Rd、和-C"烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，其中Ra和Rd定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RS選自氫、和-C,—6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，118是氫。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RS是甲基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R8和R7與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或雜烷基-環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)苯基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、ORa、CN、和-C(-O)ORa,(3)-ORa,和(4)-Cw烷基，其是未取代的或者被l-6個卣素取代，其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^選自氫、和-C"6烷基，其是未取代的或者被氟取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"是氫。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"獨(dú)立地選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基、氮雜環(huán)庚烯基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、笨并異嵊、唑基、苯并吹喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并漆喃基、苯并p夫喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并"惡唑基、笨并吡唑基、笨并三唑基、色滿基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并p塞吩基、二氫苯并噻喃基、二氫笨并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶基、。惡二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、p比峻基、口達(dá)。秦基、p比咬基、p比咬基、嘧咬基、嘧p定基、吡咯烷基、吡咯基、查唑啉基、會啉基、，，奎喔啉基、四氫呋喃基、四氫呔喃基、四氫咪唑并吡啶基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、石危嗎啉基、石危嗎啉基亞砜、石克嗎啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、p塞吩并呋喃基、嗥吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、異噁、唑基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、環(huán)氧丙烷基、四氫噻喃基、和硫雜環(huán)丁烷基，其中R"是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R"a和R1515,其中R12、R13、R14、R'5a和R"b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"獨(dú)立地選自苯基、呋喃基、他。秦基、p比咬基、他咬基、嘧啶基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、三唑基、和異噁唑基，其中R"是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R"a和R1513,其中R12、R13、R14、R"a和R'5b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"獨(dú)立地選自苯基、吡啶基、和噻吩基，其中R"是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R^和R1515，其中R12、R13、R14、R^和R'5b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"是苯基，其是未取代的或者被l-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R"a和R1515,其中R12、R13、R14、R"a和R"b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RPG選自(1)氫，(2)-d-6烷基，其是未取代的或者被1-3個面素取代，(3)-CH2ORa,和(4)-CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3,(5)-CH2OP(=0)(ORc)2，其中Ra和Re定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RPG選自氫和-d-6烷基，其是未取代的或者被1-3個由素取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，RPG是甲基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，KPG是氫。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是K:(R^)-、-CR17R18^t-N(Rb),其中R6a、r17、RlS和Rb定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是-C(R^)-,其中R^定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是-CR171118-，其中R！7和R18定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是-CH2-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是-N(Rb)-，其中Rb定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，J是-N(CH3)-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Y是KXR^)-、-0117尺18-或-(:(=0)-，其中R16b、R口和R"定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Y是^C(R1611)-,其中R"b定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，Y是-C(K))-。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^和Rg獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C!—4烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、-ORa、-(:3—6環(huán)烷基、和笨基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異噁、唑基和嗎啉基，該笨基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代-。1-4烷基其是未取^4的或者被l-3個卣素取代、-ORa、和卣素，(4)卣素，(5)ORa，和(6)-NRbRe,其中Ra、Rb和Re定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"a和R勵獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-d-4烷基，其是未取代的或者被1-3個氟取代，和(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異嘬、唑基和嗎啉基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^和R"b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、噠。秦基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、和噻吩基，該環(huán)是未取代的或者:故1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)-Cw烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、ORa、-C02Ra、-NRbRc、和CONRbRe,(2)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自.'吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被卜3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代囟素、ORa和-C卜4烷基，其是未取代的或者被1-3個氟取代，(3)鹵素，(4)ORa，(5)-CN,(6)-NRbRc,(7)CONRbRe,和(8)氧代，其中ir、Rb和Re定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，W"和R"b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)苯基、吡啶基、和嘧啶基，該環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、ORa和-CM烷基，其是未取代的或者被1-3個氟取代，其中Ra定義于本文。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R^和R"b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)吡啶基、和嘧啶基。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，m是L在本發(fā)明的實(shí)施方案中，n是l。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，n是2。應(yīng)當(dāng)理解，在一個或多個上迷結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)列舉了具有相同名稱的多個取代基的情況下，各變量與各相似命名的變量可相同也可不同。例如，如果118在式I的實(shí)施方案中被引用了數(shù)次，式I中rs的每種情況可獨(dú)立地為rs定義下的任何子結(jié)構(gòu)。本發(fā)明并不限于這樣的結(jié)構(gòu)和子結(jié)構(gòu)，即對于給定結(jié)果時各個rS必需相同。對于任何在結(jié)構(gòu)或者亞結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)多次的變量同樣如此。本發(fā)明化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此本發(fā)明化合物可以外消旋體和外消旋混合物、單一對映體、非對映體混合物和單一非對映體的形式存在。根據(jù)該分子上各種取代基的性質(zhì)，可存在其它的不對稱中心。各不對稱中心將獨(dú)立地形成兩個光學(xué)異構(gòu)體且意圖在本發(fā)明范圍內(nèi)包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對映體，其為混合物或是純的或部分純的化合物。該本發(fā)明意在包括這些化合物的所有異構(gòu)體形式。本文所述一些化合物包含烯屬雙鍵，且除非特別說明，意在包括E和Z幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物，該式I化合物中一個或多個氫原子被氘代#。^,…、a、，基一CH^C(OH)-基團(tuán)(烯;式)。式和烯醇式:包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。"本領(lǐng)域人員已知通過適當(dāng)修改本文公開的方法可完成這些非對映體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離。它們的絕對立體化學(xué)可以通過晶狀產(chǎn)物或晶狀中間體的X-射線晶體衍射法測定，如果必要的話，使用包含一個已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑對其進(jìn)行衍生化。如果需要，可分離該化合物的外消旋混合物從而分離出各個對映體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行該分離，比如與將化合物的外消旋混合物與對映純化合物偶合從而形成非對映體混合物，接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法比如分級結(jié)晶或色譜分離法分離各非對映體。偶合反應(yīng)通常使用對映純的酸或堿形成鹽。然后可通過裂解附加的手性殘基將非對映衍生物轉(zhuǎn)變成純的對映體。通過利用手性固定相的色譜法還可分離該化合物的外消旋混合物，其方法為本領(lǐng)域所熟知?；蛘撸ㄟ^使用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始物或試劑經(jīng)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行立體選擇性合成可以獲得化合物的任一對映體。正如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，并非全部所述R、和R取代基均能夠形成環(huán)結(jié)構(gòu)。并且，即便是那些能夠形成環(huán)的取代基也可能形成或不形成環(huán)結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解的是，此處使用的術(shù)語卣代(halo)或卣素將包括氟、氯、渙和碘。此處使用的"烷基"是指沒有碳-碳雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此C^烷基的定義為具有1、2、3、4、5或6個碳的直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，因此d-6烷基特別包括，但不限于，曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。"環(huán)烷基"為部分或全部形成三個或三個以上原子的環(huán)的烷基。Co或Co烷基的定義為相同存在直接的共價鍵。術(shù)語"烯基"意指具有至少一個碳-碳雙鍵的指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，以及所述直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)的組合，其中氫可以被另外的碳-碳雙鍵替代。C2—6烯基，例如，包括乙烯基、丙?；?、1-甲基乙烯基、丁烯基等。術(shù)語"炔基"是指具有至少一個碳-碳三鍵的指定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，以及所述直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)的組合。因此，C2—6炔基定義為在直鏈或支鏈排列中具有2、3、4、5或6個碳原子的基團(tuán)，這樣C2_6炔基具體包括2-己炔基和2-戊炔基。在此使用的"芳基，，意指任何穩(wěn)定的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其在各環(huán)中有最高達(dá)7個原子，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。此類芳基單元的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或者聯(lián)苯基。在此使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)的"，除非另有指明，表示飽和或者不飽和的穩(wěn)定的4-至8-元單環(huán)或者穩(wěn)定的8-至12-元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，并且其由碳原子和1-6個選自N、O、S、P和Si的雜原子組成，并且其中氮、硫和磷雜原子可以任選被氧化，并且氮雜原子可以任選被季銨化，并且包括任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可以連接在任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或者碳原子上。此類雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氬呋喃、二氫吡喃、二氧六環(huán)、二氧戊環(huán)、六氫氮雜革、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯并二氫吡喃、異吲哚啉、異噻唑啉、異p塞唑烷、異嗯唑啉、異嗯唑烷、嗎啉、嗎淋酮、噁唑啉、噁唑烷、嗯唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜革、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌。秦、哌啶、吡喃、p比哇烷、二氬化吡唑、p比咯烷、p比咯啉、奎寧環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃、石危代嗎淋、噻唑啉、噻唑烷、石克代嗎啉及其N-氧化物。在此使用的術(shù)語"雜芳基"，除非另有指明，表示含有芳環(huán)的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或者穩(wěn)定的9-至10-元稠合二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中任何環(huán)可以是飽和環(huán)(比如哌啶基)、部分飽和或者不飽和環(huán)(比如吡啶基)，并且其由碳原子和1至今個選自N、O、S、P和Si的雜原子組成，并且其中氮、疏和磷雜原子可以任選被氧化，并且氮雜原子可以任選被季銨化，并且包括任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。所述雜環(huán)可以連接在任何導(dǎo)致形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或者碳原子上。此類雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異嗯、唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并p塞吩、笨并三唑、苯并p惡峻、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、異喹啉、異噻唑、異嗯唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞。秦、蟲萊咬、噪呤、p比喃、p比。秦、他。坐、。達(dá)。秦、p比。定、嘧。定、p比p各、p奎唾啉、會啉、奮嗟啉、四-生、P塞二P生、P塞P坐、P塞。分、三n秦、三哇及其N-氧化物。術(shù)語"烷氧基"，如在C,-C6烷氧基中，意指包括1至6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷氧基。實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己基氧基等。此處使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"用于本文是指在合理的醫(yī)學(xué)診斷范圍內(nèi)適用于接觸人體組織和動物組織而沒有過度的毒性、刺激性、物質(zhì)、組合物和/或劑型。此處使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指母體化合物通過產(chǎn)生酸式鹽或堿式鹽而改性的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子包括，但不限于，堿性殘基(例如胺)的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括母體化合物與例如無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這些常規(guī)無毒鹽包括例如下列無機(jī)酸衍生的鹽鹽酸、氫澳酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由例如下列有機(jī)酸制備的鹽乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、笨乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磧酸、草酸、羥乙磺酸等。當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時，那么鹽可由藥學(xué)上可接受的無毒酸(包括無機(jī)和有機(jī)酸)制備。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙石黃酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氬溴酸、鹽酸、羥乙石黃酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯石黃酸等。在本發(fā)明的一個方面，鹽為下列酸的鹽檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處使用的式I化合物還包括藥學(xué)上可接受的鹽。的鹽:及其各非對映體。^、'、一"口本發(fā)明化合物可用于在需要這種拮抗的患者例如哺乳動物中拮抗CGRP受體的方法，所述方法包括給予有效量的化合物。本發(fā)明涉及此處公開的化合物用作CGRP受體拮抗劑的應(yīng)用。除了靈長目動物尤其是人類外，其它各種哺乳動物也可根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行治療。本發(fā)明另一實(shí)施方案涉及治療、控制、緩解患者涉及CGRP受體的疾病或病癥或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所述患者給予治療有效量的作為CGRP受體拮抗劑的化合物。本發(fā)明還涉及用于制備拮抗人和動物體內(nèi)CGRP受體活性的藥物的方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑進(jìn)行混合。用本發(fā)明方法進(jìn)行治療的對象通常是需要拮抗CGRP受體活性的哺乳動物，例如人(男性或女性)。術(shù)語"治療有效量"是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所確定的上迷化合物在組織、系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量。此處使用的術(shù)語"治療"是指治療和預(yù)防或預(yù)防性治療上述病癥，對于易患上迷疾病或病癥的患者尤其如此。此處使用的術(shù)語"組合物"意在包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由組合特定量的特定成分所得的任何產(chǎn)品。此術(shù)語用于藥物組合物時，是指包括含活性成分和形成載體的惰性成分的產(chǎn)品；以及直接或間接地這樣產(chǎn)生的任何產(chǎn)品任意兩種或兩種以上成分組合、復(fù)合或聚集，或者一種或多種組分解離形，或者一種或多種組分的反應(yīng)或相互作用的其它類型。因此，本發(fā)明藥物組合物包括將本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體混合形成的任何組合物。"藥學(xué)可接受的"是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與該制劑的其它成分相容，且不能對其接受者有害。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，此類前藥會是本發(fā)明化合物的官能化衍生物，其容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成需要的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語"施用"或"給予"化合物將包括用特別公開的化合物治療描述的各種病況，或者用未特別公開的化合物但此化合物在給予所述患者之后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成該特別的化合物治療描述的各種病況。選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法例如描述在"DesignofProdrugs,"ed.H.Bundgaard，Elsevier,1985中。這些化合物的代謝物包括本發(fā)明化合物導(dǎo)入生物環(huán)境中后產(chǎn)生的活性種類?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的方法證明本發(fā)明化合物作為CGRP受體活性拮抗劑的作用。對125I-CGRP與受體結(jié)合的抑制作用和CGRP受體的功能性拮抗作用測定如下天然受體結(jié)合測定在SK-N-MC細(xì)胞膜中進(jìn)行125I-CGRP與受體的結(jié)合，試驗(yàn)方法基本上參見(Edvinssonetal.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。簡而言之，將細(xì)胞膜(25微克)在含有10pM^I-CGRP和拮抗劑的1毫升結(jié)合緩沖液[IOmMHEPES，pH7.4、5mMMgCh和0.2%牛血清蛋白(BSA)]中培養(yǎng)。在室溫下培養(yǎng)3小時后，經(jīng)GFB玻璃纖維濾板(PerkinElmer)過濾終止測定，該板已經(jīng)用0.5%聚乙烯亞胺封閉3小時。過濾物用水冷的測定緩沖液(10mMHEPES、pH7.4和5mMMgCb)洗滌3次，然后將板風(fēng)千。加入閃爍液(50微升)，用Topcount(PackardInstrument)對放射性進(jìn)行計數(shù)。用Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Cheng-Prusoff公式(Cheng&Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099-3108)求出Ki。重組受體將人CL受體(Genbank登記號L76380)作為5'Nhel和3'Pmel片斷亞克隆到表達(dá)載體pIREShyg2(BDBiosciencesClontech)中。將人RAMPl(Genbank登記號AJ0010M)作為5'Nhel和3'Notl片斷亞克隆到表達(dá)載體pIRESpuro2(BDBiosciencesClontech)中。將HEK293細(xì)胞(人胚腎細(xì)胞；ATCX^CRL-1573)在含有4.5克/升葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷胺酰胺并補(bǔ)充10。/。胎牛血清(FBS)、100單位/毫升青霉素和100微克/毫升鏈霉素的DMEM中于37。C和濕度95。/o下進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞用含有0.25%胰蛋白酶和0.1%EDTA的HBSS處理進(jìn)行傳代培養(yǎng)。在75cm2燒瓶中，用10微克DNA和30微克Lipofectamine2000(Invitrogen)共轉(zhuǎn)染產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系子代。將CL受體和RAMP1表達(dá)構(gòu)建體以等量共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染后24小時，稀釋細(xì)胞，第二天加入選性培養(yǎng)基(生長培養(yǎng)基+300微克/毫升潮霉素和1微克/毫升噪呤霉素)。利用FACSvantageSE(BectonDickinson),通過單細(xì)胞沉淀產(chǎn)生克隆細(xì)胞系。將生長培養(yǎng)基調(diào)節(jié)至150微克/毫升潮霉素和0.5微克/毫升嗜呤霉素以供細(xì)胞增殖用。重組受體結(jié)合測定將表達(dá)重組人CL受體/RAMPl的細(xì)胞用PBS洗滌，在含有50mMHEPES、1mMEDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的收獲緩沖液中收獲。將細(xì)胞懸液用實(shí)驗(yàn)室勻漿器破碎，以48000克離心分離細(xì)胞膜。將顆粒再懸浮于加有250mM蔗糖的收獲緩沖液中，在-7(TC儲存。對于結(jié)合測定，將20微克細(xì)胞膜在含有10pM125I-hCGRP(GEHealthcare)和拮抗劑的1毫升結(jié)合緩沖液(10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCh和0.2%BSA)中于室溫培養(yǎng)3小時。經(jīng)96孔GFB玻璃纖維濾—反(PerkinElmer)過濾終止測定，該板已經(jīng)用0.05%聚乙烯亞胺封閉。過濾物用冰冷的測定緩沖液(10mMHEPES，pH7.4和5mMMgCh)洗滌3次。加入閃爍液，用Topcount(Packard)對放射性進(jìn)行計數(shù)。測定非特異性結(jié)合，運(yùn)用非線性最小二乘法擬合結(jié)合的CPM數(shù)據(jù)求出的表觀解離常數(shù)(Ki),并運(yùn)用下面的方程進(jìn)行數(shù)據(jù)分析Y駟=rYm"-Ymin)f%Im,,-%,—/100、+Ymin+fYma「丫—)(100-%1隨/100)+([藥物/K，(1+[放射標(biāo)記]/IQ)nH其中Y為結(jié)合CPM的觀測值，Ymax為總結(jié)合計數(shù)，Y誦為非特異性結(jié)合計數(shù)，(Y頻一Y畫)為特異性結(jié)合計數(shù)，。/。1歸.為最大抑制百分率，％I,為最小抑制百分率，放射標(biāo)記為探針，Kd為熱飽和試驗(yàn)測定的放射配體與受體的表觀解離常數(shù)。重組受體功能測定將細(xì)胞以85000細(xì)胞/孔接種于完全生長培養(yǎng)基的96孔聚-D-賴氨酸包被的板(Cornmg)中，大約培養(yǎng)19小時后進(jìn)行測定。細(xì)胞用PBS洗滌，然后與抑制劑一起在含有L-谷胺酰胺和1克/升BSA的Cellgro完全無血清-無/低-蛋白培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.)中于37。C和濕度95%下培養(yǎng)30分鐘。將異丁基甲基黃。票呤以300pM的濃度加入到細(xì)胞中，于37。C培養(yǎng)30分針。將人a-CGRP以0.3nM的濃度加入到細(xì)胞中，于37。C培養(yǎng)5分鐘。a-CGRP刺激后，纟田月包用PBS洗滌，根據(jù)生產(chǎn)商推薦的方案，用兩步測定法進(jìn)行cAMP測定(cAMPSPA直接篩選測定系統(tǒng)；RPA559;GEHealthcare)。繪制劑量反應(yīng)曲線，通過方程y-((a-d)/(l+(x/c)b)+d定義的四參數(shù)邏輯擬合求出ICs。值，其中y二反應(yīng)，x-劑量，a二最大反應(yīng)，d二最小反應(yīng)，c—另點(diǎn)，b-斜率.尤其是，在上述測定中，下列實(shí)施例化合物具有作為CGRP受體拮抗劑的活性，總的來講，其Ki或IC5。值小于約50pM。結(jié)果表明，所述化合物的內(nèi)在活性可用作CGRP受體的拮抗劑。本發(fā)明化合物作為CGRP拮抗劑的能力使得它們適用作用于人和動物特別是人體內(nèi)涉及CGRP的病癥的藥物。本發(fā)明化合物在治療、預(yù)防、改善、控制一種或多種下列病情或疾病或者減輕其危險中有效頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)源性炎癥和炎癥性疼痛；神經(jīng)性疼痛；目艮睛疼痛；牙齒疼痛；糖尿?。环且葝u素依賴型糖尿??；血管病癥；炎癥；關(guān)節(jié)炎；支氣管高反應(yīng)性，哮喘；休克；膿毒癥；阿片戒斷綜合癥；嗎啡耐受；男性和女性的熱潮紅；過敏性皮炎；牛皮癬；腦炎；腦外傷；癲癇癥；神經(jīng)變性疾?。黄つw??；神經(jīng)源性表皮發(fā)紅，皮膚玫瑰紅和紅斑；炎癥性腸病，過敏性腸綜合征，膀胱炎；以及可通過拮抗CGRP受體得以治療或預(yù)防的其它病情。特別重要的是急性或預(yù)防'f生治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。目標(biāo)化合物還適用于預(yù)防、治療、控制、改善本文所述疾病、失調(diào)和病癥或減輕其危險的方法。目標(biāo)化合物還適用于與其它藥物聯(lián)合以治療、控制、改善上述疾病、失調(diào)和病癥或者減輕其危險的方法。本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它藥物聯(lián)合用于治療、預(yù)防、控制、緩解對式I化合物或其它藥物的治療有效的疾病或病癥或降低其危險，所述聯(lián)合給藥比任一藥物單獨(dú)使用更加安全有效。這樣的其它藥物可以與式I化合物通過某一途徑以其常用量同時或順序給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選在單位劑型中含有這種其它藥物和式I化合物的藥物組合物。然而，聯(lián)合治療還可包括式I化合物和一種或多種其它藥物以不同重疊方案用藥的療法。當(dāng)與一種或多種其它活性成分聯(lián)合使用時，還應(yīng)當(dāng)考慮以低于各自單獨(dú)使用的劑量使用本發(fā)明化合物和其它活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物除包括式I化合物外，還包括一種或多種其它活性成分。例如，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)用抗偏頭痛藥，例如麥角胺和二氫麥角胺，或其它5-羥色胺激動劑，尤其是5-HT^/m激動劑，例如舒馬曲坦、那^立曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，5-HTiD激動劑例如PNU-142633以及5-HT化激動劑例如LY334370;環(huán)加氧酶抑制劑，例如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾體抗炎藥或細(xì)胞因子-抑制性抗炎藥，例如與下列化合物聯(lián)用，例如布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟滅酸、托芬那酸、雙氯芬酸、p悉丙。秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁關(guān)酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美丁、保泰松、羥布宗、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等等；或促糖皮質(zhì)激素類。同樣，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)合用藥鎮(zhèn)痛藥，例如阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵(acetylmethadol)、丁丙諾啡或嗎啡。此外，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)用白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦(aprepitant);NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷Al受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三。秦；阿片激動劑，例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧化酶抑制劑，例如5-脂氧化酶抑制劑；a-受體拮抗劑，例如吲哚拉明；a受體激動劑；香草素受體拮抗劑；腎素抑制劑；粒酶B抑制劑；P物質(zhì)拮抗劑；內(nèi)皮素拮抗劑；去曱腎上腺素前體；抗焦慮藥，例如安定、阿普唑侖、甲氨二氮罩和氯氮罩鹽；5-羥色胺5H丁2受體拮抗劑；阿片樣物質(zhì)激動劑，例如可待因、氫可酮、曲馬多、右旋丙氧芬和febtanyl;mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABAA受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸釣；煙堿拮抗劑或激動劑，包括煙堿；毒蕈堿激動劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭；抗抑郁藥，例如阿米替林、去甲替林、氯丙咪。秦、丙咪嗪、文拉法辛、多塞平、普羅替林、地昔帕明、三甲丙咪。秦或丙咪。秦；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑。另外，本發(fā)明化合物還可與以下藥物聯(lián)用間歇連接抑制劑；神經(jīng)元釣通道阻斷劑，例如civamide;AMPA/KA拮抗劑，例如LY293558;(j受體激動劑；和維生素B2。另外，本發(fā)明化合物可以與以下藥物聯(lián)用不是麥角胺和二氫麥角胺的麥角類生物堿，例如麥角新堿、麥角新堿、曱基麥角新堿、曱麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、二氫麥角科爾寧、雙氫麥角汀、二氫麥角隱亭、二氫-a-麥角隱亭堿、二氫-(3-麥角隱亭堿、麥角毒堿、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭堿、a-麥角隱亭堿、P-麥角隱亭堿、麥角生堿、麥角甾烷(ergostane)、溴隱亭或甲基麥角新堿。此外，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)用P-腎上腺素能拮抗劑，例如漆嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾或納多洛爾等等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻斷劑，例如氟桂利嗪、地爾硫簞、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神安定藥，例如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗驚厥藥，例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三。秦、p塞加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉；抗高血壓藥，例如血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan,medoxorml)、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如賴諾普利、依那普利、卡托普利、貝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或肉毒毒素A型或B型。本化合物可與下列藥物聯(lián)合增效劑比如咖啡因，H2-拮抗劑，二曱基硅油，氫氧化鋁或鎂；減充血藥，例如羥甲唑啉、腎上腺素，萘甲唑啉、賽洛唑啉、環(huán)己丙甲胺或左脫氧麻黃堿；止咳藥，例如卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿劑；胃腸蠕動促進(jìn)劑，例如甲氧氯普胺或多潘立酮；以及鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、異丙。秦、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或偽麻黃堿。本發(fā)明化合物也可與止吐藥聯(lián)用。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本化合物與下列藥物相聯(lián)合抗偏頭痛藥，比如麥角胺或二氫麥角胺；5-HTi激動劑，特別是5-HT!B/u)激動劑，特別是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦、阿維曲普坦和利扎曲坦，以及其它5-幾色胺激動劑；以及環(huán)加氧酶抑制劑，比如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，特別是羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或paracoxib。上述聯(lián)合不僅包括本發(fā)明化合物與一種其它活性化合物的聯(lián)合，還包括與兩種或多種其它活性化合物的聯(lián)合。同樣地，本發(fā)明化合物可用于與其它藥物相聯(lián)合，這些藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善本發(fā)明化合物所適用的疾病或病情或者減輕其危險。這類其它藥物可與本發(fā)明化合物通過某一途徑以其常用量同時或順序給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優(yōu)選除本發(fā)明化合物外還包含此類其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明藥物組合物除包括本發(fā)明化合物外，還包含一種或多種其它活性組分。本發(fā)明化合物與其它活性成分的重量比可以變化，并且將會取決于每種成分的有效劑量。通常，應(yīng)當(dāng)使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)用時，本發(fā)明化合物與另一種藥物的重量比通常為約1000:l至約l:1000，或約200:l至約l:200。本發(fā)明化合物與其它活性成分的聯(lián)合藥物通常也在上述范圍之內(nèi)，但每種情況下，均應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。在這樣的聯(lián)合藥物中，本發(fā)明化合物和其它活性劑可以分別或者一起給藥。另外，可以通過相同或不同給藥途徑在給藥其它藥物之前給藥一種藥物，或同時給藥，或順序給藥。本發(fā)明化合物可通過以下給藥途徑給藥口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑，并且可以單獨(dú)或一起配制成適于各種給藥途徑的合適劑量單位制劑，其包含常規(guī)無毒的藥物可接受的載體、輔料或賦形劑。本發(fā)明化合物除治療溫血動物外，還有效用于治療人。用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地存在于劑量單位形式中并可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法均包括使得活性成分與包含一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。通常，使得活性成分與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或兩者均勻且密切地結(jié)合從而制備藥物組合物，然后，如果必要的話，使該產(chǎn)品成形為該所需的制劑。在該藥物組合物中包括的活性化合物的量足以對于疾病過程或病情產(chǎn)生預(yù)期效果。如本文所用，術(shù)語"組合物"意在包括包含特定量特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地由組合特定量的特定成分所得的任何產(chǎn)品。包含該活性成分的藥物組合物可以是適合口服的形式，例如，作為片劑、錠劑、糖錠劑、水或油懸浮液、可分散性粉末或顆粒劑、乳劑、溶液、硬或軟膠嚢，或者糖漿或酏劑。設(shè)計用于口服的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備，且該組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的試劑從而提供藥學(xué)上精美可口的制劑。片劑包含活性成分與適用于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受賦形劑。這些賦形劑例如可以是惰性的稀釋劑比如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合劑例如淀粉，明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。該片劑可以不包衣或他們可以通過已知工藝包衣從而延遲崩解并在胃腸道吸收，由此提供在較長時間內(nèi)的持續(xù)作用。例如，可以使用延時物質(zhì)比如硬脂酸單甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可通過美國專利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的方法包衣,以形成用于控制釋放的滲透性治療片劑?？诜瑒┻€可配制成速釋片，比如速融片劑或干膠片，快速溶解片或快速溶解薄膜?？诜苿┻€可以是硬膠嚢，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸4丐、磷酸鈣或高嶺土混合；或者是軟膠嚢，其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水懸浮液包含活性物質(zhì)與適合制備水懸浮液的賦形劑的混合物。此類賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和已糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和已糖醇酸酐衍生的偏酯縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯單油酸山梨醇酐酯。水懸浮液還可包含一種或多種防腐劑例如對羥基苯曱酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，以及一種或多種甜味劑比如蔗糖或糖精?？梢酝ㄟ^將活性成分懸于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或者礦物油比如液體石蠟中，從而配制油懸浮液。該油懸浮液可以包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤肴缟鲜龅奶鹞秳┖驼{(diào)P未劑^人而提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑比如抗壞血酸保存這些組合物?？煞稚⑿苑勰┖皖w粒劑通過添加水適于制備水懸浮液，提供了活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。上面已舉例說明了合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑。還可存在其它的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油或者礦物油例如液體石蠟或者其混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃芪膠，天然存在的磷脂例如黃豆、卵磷脂，來源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯例如單油酸山梨醇酐酯，以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯單油酸山梨醇酐酯。該乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。糖漿和酏劑可以用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這些制劑還可包含濕潤劑、防腐劑以及調(diào)味劑和著色劑。該藥物組合物可以形成無菌的可注射水或油(oleagenous)懸浮液形式?？梢愿鶕?jù)已知技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑以及上述懸浮劑配制該懸浮液。該無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外-可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如是1,3-丁二醇溶液。可采用的可接受賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液以及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的、非揮發(fā)性油類通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可應(yīng)用任何溫和的非揮發(fā)性油包括合成的單-或二甘油酯。此外，在注射劑的制備中可應(yīng)用脂肪酸例如油酸。本發(fā)明化合物還以以栓劑的形式經(jīng)直腸給予藥物?？赏ㄟ^混合藥物與合適的無刺激性賦形劑制備這些組合物，其中賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下是液體并由此將在直腸中熔化從而釋放藥物。這些材料是可可脂和聚乙二醇。對于局部應(yīng)用，使用包含本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等等。類似地，透皮貼片也可用于局部給藥。本發(fā)明的藥物組合物及方法還可包含本文提到的其它治療活性化合物，這些化合物通常適用于治療上述的病理學(xué)癥狀。治療、預(yù)防、控制、改善需要拮抗CGRP受體活性的病癥或減少其危險時，適當(dāng)?shù)膭┝克酵ǔ榇蠹s0.01至500mg每公斤患者體重每天，其可以以單劑量或多劑量給藥。合適的劑量水平可為約0.01至250mg/kg/天，約0.05至100mg/kg/天，或約0.1至50mg/kg/天。在此范圍內(nèi)，劑量可為0.05至0.5、0.5至5或者5至50mg/kg/天。對于口服給藥，組合物可以以含有1.0至1000毫克活性組分的片劑的形式提供，根據(jù)待治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量，具體為1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0克活性組分?？梢?安照每天1至4次的方案給藥化合物，或者每天給藥1或2次。當(dāng)使用本發(fā)明化合物治療、預(yù)防、控制、緩解頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其它疾病或者降低其危險時，本發(fā)明化合物以每千克動物體重約O.l至約IOO毫克的日劑量，以單次日劑量或2-6次/天用藥的分次劑量，或者以持續(xù)釋放形式用藥，通常可以得到令人滿意的結(jié)果。對于大多數(shù)大型哺乳動物，總?cè)談┝繛榧sl.O毫克至約IOO毫克，或約1毫克至約50毫克。對于體重70千克的成年人，總?cè)談┝客ǔ榧s7毫克至約350毫克。該劑量方案可作調(diào)整以達(dá)到最佳治療效果。但是，應(yīng)理解，對于任一具體患者的特定劑量水平和給藥頻率是可以改變的，并將取決于各種因素，包括所應(yīng)用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用的長短、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥的方式和時間、排泄速率、藥物聯(lián)合、具體病情的嚴(yán)重程度以及接受治療的宿主。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例舉例說明了制備本發(fā)明化合物的一些方法。根據(jù)本領(lǐng)域已知方法或本文的說明制備起始原料。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下列方案和特定的實(shí)施例或其改進(jìn)使用易得的起始原料、試劑和常規(guī)的合成方法容易地制備。在這些反應(yīng)中，還可利用本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知但并未較詳細(xì)提及的改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)下列方案可以容易地理解領(lǐng)會制備本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的一般方法。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在THF中用強(qiáng)堿氫化鈉可以將內(nèi)酰胺1脫質(zhì)子化，得到酰胺陰離子，其與平穩(wěn)地與親電子的溴乙酸甲酯反應(yīng)。接頭仍然在THF中用氫氧化鈉水溶液處理該酯產(chǎn)物，得到酸2。酸2可以與已知的苯胺3(Be11,I.M.,""/,PC丁Int.Appl.，WO2004082605A220040930)偶合，該偶合在DMF中使用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑EDCI、HOAt和三乙胺的組合，得到所要求的化合物。對于中間體l的制備，如果不是商業(yè)可得的，則內(nèi)酰胺l的類似物可以通過多種常規(guī)方法制備，其中之一描述于方案2中。方案2在HCl(由TMSC1與MeOH反應(yīng)產(chǎn)生)的存在下，通過在甲醇中加熱，可以將酸酐5轉(zhuǎn)化成二酯6。少許后面的酯6可以在THF、水和MeOH的混合物中經(jīng)達(dá)少數(shù)幾天的過程用碳酸鉀選擇性地水解。在DCM中，在環(huán)境溫度下，使用草酰氯和催化量的DMF，可以將此酸原位轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基氯。在該相同的反應(yīng)容器中，可以導(dǎo)入過量的胺(或者鹽酸胺-三乙胺混合物)，得到酰胺8。在THF中在低溫下，用才各氏試劑或另選的有機(jī)金屬試劑處理之后，該酰胺8得到酮9?；蛘?，可以類似地應(yīng)用8的吡咯烷基酰胺類似物。然后，根據(jù)EIlman和合作者，7Wra/z^^ow丄e".，1999，40,6709-6712中的一鍋法，可以將芳基酮9轉(zhuǎn)化成亞^黃酰胺10。用無水HCl/MeOH處理10，除去叔丁基亞磺酰基，添加足量的三乙胺，產(chǎn)生中間體1(化合物11),此時根據(jù)需要使用加熱。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>在環(huán)境溫度下，在NaHC03存在下、在THF和水的混合物中，溴化物12可以與硫醇羧酸反應(yīng)，得到芳基酮13。通過用TMS重氮甲烷處理，可以將羧酸3轉(zhuǎn)化成甲酯M。然后才艮據(jù)Ellman和合作者，rwra/ze^o"Z^〃.，1999，40,6709-6712中的一鍋法，可以將化合物14轉(zhuǎn)化成硫酰胺15。在回流條件下，用無水HCl/MeOH處理15，除去叔丁基亞磺?；砑幼懔康娜野?，產(chǎn)生中間體2(化合物16)。方案4在氯仿中在0。C下，用m-CPBA可以將根據(jù)方案1從16制備的化合物17氧化，產(chǎn)生18為亞砜的混合物。方案5在高溫下使用Ti(OEtVTHF,可以將芳基酮9(來自方案2)轉(zhuǎn)化成亞石黃酰亞胺19。然后在THF中在低溫下，可以將亞磺酰亞胺用格氏試劑或者另選的有機(jī)金屬試劑處理，產(chǎn)生硫酰胺20。在回流條件下在甲苯中，用無水HCl/MeOH處理20，除去叔丁基亞石黃?；?，添加足量的三乙胺，產(chǎn)生內(nèi)酰胺21。在THF中用強(qiáng)^威氫化鉀可以將內(nèi)酰胺21脫質(zhì)子化，得到酰胺陰離子，其與溴乙酸甲酯平穩(wěn)地反應(yīng)。在THF中用三甲基硅醇鉀處理該酯產(chǎn)物22，得到羧酸鉀23?；衔?3可以與苯胺3(方案l)偶合，該偶合在DMF中^吏用標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑EDCI、HOAt和三乙胺的組合，得到所要的化合物24<方案6<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>3，，主要的32.次要的如方案6所示可以得到單個的亞^5風(fēng)化合物和^風(fēng)化合物，這些羧酸(28、31和32)可以以類似于方案1化合物2的方式被使用。在THF中可以用溴乙酸T酯將化合物25(根據(jù)方案3制備)烷基化，接著用氫化鈉脫質(zhì)子化，得到千酯26。在DCM中在環(huán)境溫度下，使用mCPBA可以將26的硫氧化成砜27。然后在氫氣氛下使用鈀披碳，可以除去27的千基酯，得到羧酸28。在水和甲醇的酸性混合物中在4(TC下，使用過氧化氫可以將26的石克氧化成主要的和次要的亞石風(fēng)的混合物(29和30)。此亞石風(fēng)的混合物可以:波分離成單一的差向異構(gòu)體，再在氫氣氛下使用4巴才皮碳除去T基酯，各自產(chǎn)生羧酸31和32。一些雜環(huán)的胺中間體的合成可以如方案7-9所述進(jìn)行。顯示于這些方案中的方法不限于已知的氮雜氧化吲哚化合物(azaoxindoles),但是可以用于多種雜環(huán)系統(tǒng)，得到相應(yīng)的螺化合物。通過使用適當(dāng)取代的起始物質(zhì)或者通過任何中間體和/或終產(chǎn)物的衍生化，如本領(lǐng)域已知的方法所述的，可以制備具有不同取代基的相關(guān)中間體。方案7說明了達(dá)到3-氨基吡啶41的路線。7-氮雜吲哚(33)可以用不同的保護(hù)基團(tuán)例如方案7中所示的2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基基團(tuán)來保護(hù)。根據(jù)MarfatandCarter[(1987)r"raM簡28,4027]的方法，用全溴代吡啶氫溴化物處理34,得到二溴氮雜氧化吲哚35,其可以通過與鋅反應(yīng)而被還原成相應(yīng)的氮雜氧化吲哚36。氮雜氧化吲哚36與1,4-二溴丁-2-酮的二烷基化[deMeijere"(2001)￡"wr.J.Og.C7^m.3789〗，得到環(huán)戊酮37。在回流的甲醇中，酮37與氨和l-甲基-3，5-二硝基吡啶-2(lH)-酮縮合[Tohda"(1990)M/.C7z綴./"，63,2820],導(dǎo)致3-硝基吡啶衍生物39?？梢允褂么呋瘹寤?，得到相應(yīng)的胺40。連續(xù)使用酸和堿處理，40標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)區(qū)，得到3-氨基吡啶中間體41。方案7化合物41的異構(gòu)體2-氨基吡啶47的典型合成顯示于方案8。已知的吡咬二酯42[Hashimoto""/(1997)〃eqyc/"46,581]可以用硼氫4匕鋰還原成相應(yīng)的二醇43。通過在THF中與三溴化磷反應(yīng)，此二醇可以轉(zhuǎn)化成二溴化物44。在含水THF中使用氫氧化鋰，可以使前述的氮雜氧化。引味[Marfat&Carter(1987)TWra/ze^o"28,4027]與二溴化物44反應(yīng)，得到螺氮雜氧化吲哚45。多種其它堿和溶劑可用于此烷基化反應(yīng)，并且除了此外所示的二溴化物之外，不同烷基化試劑的應(yīng)用可導(dǎo)致其它產(chǎn)物。在回流下用NaOH水溶液處理化合物45導(dǎo)致腈的水解，得到羧酸鹽46。此羧酸鹽可以經(jīng)歷已知的Curtius重排條件，脫保護(hù)之后得到氨基吡啶47。方案8到化合物41的另一異構(gòu)體2-氨基吡啶54的合成路線顯示于方案9。在DME中，使已知的吡咬N-氧化物48[Niiyami"(2002)A^fec/.C&w.&〃.12,3041]與三甲基曱硅烷基氰化物和二甲基氨基曱?；然锓磻?yīng)，得到腈49。該二酯可以用硼氫化鋰而纟皮還原成相應(yīng)的二醇50，并且用方案8所述化學(xué)法類似地可以將該二醇轉(zhuǎn)化成二溴化物51。在DMF中使用碳酸銫作為堿，該受保護(hù)的氮雜氧化吲咮36可以與二溴化物51反應(yīng)，螺氮雜氧化吲哚52。多種其它堿和溶劑可用于此烷基化反應(yīng)，并且除此處所示二溴化物之外，不同的烷基化試劑可導(dǎo)致其它產(chǎn)物。在回流下用HC1水溶液處理化合物52會同時導(dǎo)致腈的水解和氮雜氧化口引味的脫保護(hù)，得到關(guān)鍵的酸中間體53。此羧酸鹽可以經(jīng)歷類似的Curtius重排條件，接著脫保護(hù)成方案8所示，需要的得到氨基吡啶54。方案954使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)，可以將螺氮雜氧化吲哚中間體例如這些方案中描述的那些(見上文)拆分，得到純凈的對映體。例如，適宜的中間體在手性柱上的色譜層析可用于提供單一的立體異構(gòu)體。還可以通過其它方法進(jìn)行拆分，例如非對映體的鹽的分級結(jié)晶，并且其可在其它合成中間體或最終產(chǎn)物上實(shí)現(xiàn)。另選地，關(guān)鍵中間體的不對稱合成可以用于提供對映體富集的終產(chǎn)物。一些哌咬酮中間體的合成可以如方案！0-12所述方案4九行。方案101)NaH,DMF2)R"02CCH2Br3)NsOH102方案10說明了到達(dá)6-取代的哌啶-2-酮化合物的路線，其基于類似地用由Ellman和合作者(Ellman""/,」ce,C7ze肌尺e&,2002,35，984-995)開發(fā)的方法，將格氏試劑(R'MgBr)添加至叔丁基亞磺?；鶃啺?00中。添加格氏試劑之后(其通常以高度的非對映立體選擇性開始)，可以將該混合物加熱至回流，實(shí)現(xiàn)所得硫酰胺的脫保護(hù)以及環(huán)化，得到主要為一種對映體的哌啶酮101。這些方法操作的一種修改包括使用另選的有機(jī)金屬試劑，例如有機(jī)鋰(R'Li)，其在類似條件下還可用于提供內(nèi)酰胺產(chǎn)物101。使用氫化鈉作為堿，可以用例如溴乙酸甲酯(R"二Me)將內(nèi)酰胺101烷基化，并且該中間體酯可以使用氫氧化鈉原位皂化，得到需要的羧酸衍生物102。在某些情況下，使用手性柱將中間體例如102作色譜層析是需要的，以便改善它們的對映體純度。方案111031041)H02CCH2NH2NaCNBH3,AcOH.MeOH2)二甲苯102R'MgBr甲笨101到達(dá)通式結(jié)構(gòu)102的哌啶酮化合物的另選路線顯示于方案11。在此情況下，使有機(jī)金屬試劑例如有機(jī)鋰(R'Li)與Weinreb酰胺103反應(yīng)，得到相應(yīng)的酮104。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用甘氨酸使104還原性胺化104,接著添加二甲苯類化合物，再在回流下加熱，實(shí)現(xiàn)中間體胺的環(huán)化，得到內(nèi)酰胺102為外消旋體。方案12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>方案12顯示了到達(dá)在4-位具有羥基-或氧代-取代基的哌啶-2-酮類似物102的路線。從3,3-二取代的吡啶-2,4-二酮(105)開始，通過添加格氏試劑(R，MgBr),使用公開的方法(U.S.專利2,525,231)，可以引入6-位的取代基。將所得的酮內(nèi)酰胺106經(jīng)歷硼氫化物還原，得到相應(yīng)的醇107為四種立體異構(gòu)體的混合物。然后可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)烷基化方法用例如溴乙酸乙酯來衍生107,所得混合物可以被分離，得到順式-異構(gòu)體108和反式-異構(gòu)體109。通過手性色語法，還可以將這些非對映體拆分，得到108和109的單一對映體。酯108的皂化導(dǎo)致關(guān)鍵的酸中間體110，并且類似條件可用于皂化109。另選地，用Jones試劑可以使醇108經(jīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>歷氧化，得到酮lll,其可以被脫保護(hù)，成酸中間體112,方案13<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>121方案13顯示了到達(dá)嗎啉酮中間體的路線。在THF中將格氏試劑(R'MgBr)添加至亞磺酰亞胺113中，開始適當(dāng)?shù)姆菍τ沉Ⅲw選擇性，得到亞》黃醜胺114,其如文獻(xiàn)所述(Barrow""/.,7""ra/^Jra"丄e〃，2001,42,2051-2054)。純化和脫保護(hù)之后，可以獲得(R)-甘氨酸醇衍生物115。對于115的合成，有許多其它的合成路線，如文獻(xiàn)所述，并且它們可用作本文所迷3各線的備選方案。類似地用開的方法(Anthonyd"/.,7Wra/^謂丄e〃.,1995,36,3821-3824)，可以進(jìn)行處理115以得到受保護(hù)的嗎啉酮119。基本上，用氯乙酰氯處理115，接著用氯化鈉處理，得到嗎啉酮116,其可以受保護(hù)，得到117。用二(三曱基曱硅烷基)酰胺鈉處理117，接著用碘曱烷處理，得到反式-取代的嗎啉酮118,再用堿重新處理，接著用碘甲烷處理，得到二甲基類似物119。使用三氟乙酸進(jìn)行Boc基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)除去，得到120，其可以用類似于前述的方案被轉(zhuǎn)化成乙酸衍生物121。有機(jī)合成領(lǐng)域人員理解，此路線的簡單修改可以得到其它感興趣的化合物。例如，使用如處理119中所用的類似條件，單甲基衍生物118可以被脫保護(hù)和烷基化，得到相應(yīng)的(2S,5R)-2-曱基嗎啉酮類似物。另選地，其它烷基化試劑可用于替代碘甲烷，例如碘乙烷或節(jié)基溴，得到不同的嗎啉酮衍生物。方案14HO，■、1)ClCH(Me)COCIEt3N,CH2Ct2R'2)NaH,THF1151)NaH,DMF2)Et02CCH2Br3)LiOH,H20THFOHR'123在方案14中，描迷了順式-取代的嗎啉酮中間體123的合成。在此情況下，甘氨酸醇115與2-氯丙酰氯反應(yīng)，接著用氫化鈉處理，選擇性地導(dǎo)致(2R,5S)-2-甲基嗎啉酮122,使用標(biāo)準(zhǔn)方法可以將其處理成酸中間體123。兩個前述方案中所述的方法的組合還可用于提供感興趣的中間體，如方案15所示。方案15HO.1)CICH(Et)COCINH2Et3N,CH2CI2iR'2)NaH,THF115OBOC20DMAP1241251>(TMS)2NNaDME.THF2)Etl"NaH,DMF2)Et02CCH2Br3〉LiOH,H20THFEt,Et.OOTFACH2CI2Et,EtO127OH128根據(jù)方案14中的初始操作方法，但是使用2-氯丁酰氯用于該?；磻?yīng)，得到3-乙基嗎啉酮衍生物124。此嗎啉酮中間體可以類似于方案13用嗎啉酮116處理。不是用碘甲烷進(jìn)行后續(xù)二烷基化反應(yīng)，使用磺乙烷作為親電體進(jìn)行單烷基化操作，得到二乙基嗎啉酮126,如所示意的，其可轉(zhuǎn)化成關(guān)鍵的酸中間體128。方案16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>方案16說明了合成。泉口秦酮中間體例如133和135的方法。a-氨基酯與溴化物129的烷基化可以用于提供氨基酮130。多種堿(包括NaHC03、K2C03、和Na3P04)可用于此烷基化反應(yīng)。該氨基酮產(chǎn)物可用乙酸銨進(jìn)行還原性氨化，得到相應(yīng)的二胺，其通常進(jìn)行原位環(huán)化，得到哌嗪酮131。131以氨基曱酸叔丁酯保護(hù)，接著用溴乙酸乙酯烷基化，得到所示的酯132,再皂化，得到相應(yīng)的酸133。一個另選的策略是用例如甘氨酸乙酯如方案16所示使氨基酮130還原氨化。在反應(yīng)的酸性條件下，初始的二酯中間體環(huán)化，得到哌。秦酮134,其可以被急化，得到酸135。方案16所述路線的簡單修改可以用于提供感興趣的其它哌。秦酮中間體。例如，一旦產(chǎn)生哌。秦酮134,將曱醛添加至還原性氨化反應(yīng)中可以得到快速甲基化反應(yīng)，得到化合物34的W-Me類似物。哌嗪酮環(huán)的其它標(biāo)準(zhǔn)^"生化，包括烷基化、?；?、或磺?；?，可以用于中間體如134或者用于最終酰胺產(chǎn)物，以產(chǎn)生感興趣的類似物。在某些情況下，通?？梢允褂靡阎Ｗo(hù)基團(tuán)策略。例如，用氨基曱酸叔丁酯基團(tuán)保護(hù)哌。秦酮134將得到化合物132,并且其可有助于后續(xù)的純化和合成。在方案16中，中間體131-135是以立體異構(gòu)體的混合物獲得的，但是簡易的技術(shù)例如手性色語法，可以用于此類中間體，以實(shí)現(xiàn)這些異構(gòu)體的分離。簡單修改這些路線，包括不同的保護(hù)基團(tuán)策略、應(yīng)用良好的慣例的方法、和應(yīng)用與前述方案所述那些不同的起始物質(zhì)和試劑，可以用于得到其它感興趣的酸。中間體，例如上文所迷那些，可以#皮轉(zhuǎn)化成多種其它關(guān)鍵中間體，它們可用于合成本發(fā)明的化合物。雖然方案1所示方法示例性地使用內(nèi)酰胺1，應(yīng)理解，其可用于多種內(nèi)酰胺底物，例如本文描述的那些，以便提供多種本發(fā)明化合物。例如，方案17描述了所要求的化合物的合成，所述化合物除了更多的通用結(jié)構(gòu)外與方案1中的那些類似。在用適宜的堿例如氬化鈉、在適宜的溶劑例如THF中脫質(zhì)子化之后，可以用通式BrReRfCC02Me的親電體將通用結(jié)構(gòu)136的內(nèi)酰胺烷基化。然后可以將該S旨(盡管不限于甲S旨)通過適宜的堿例如NaOH水解，得到酸137。然后，在適宜的堿例如三乙胺存在下、在適宜的溶劑例如DMF中，使用多種肽偶合試劑組合例如EDCI和HOAt，可以使酸137與苯胺138偶合，得到化合物139。方案17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在某些情況下，另選的試劑或條件可用于實(shí)現(xiàn)方案17中的轉(zhuǎn)化。試劑、溶劑、溫度、和其它反應(yīng)條件的準(zhǔn)確選擇取決于預(yù)期產(chǎn)物的性質(zhì)。在某些情況下，可能要求另外的化學(xué)步驟以獲得感興趣的化合物，或者可以使用多種不同的保護(hù)基團(tuán)策略。內(nèi)酰胺中間體例如1可以從商業(yè)來源獲得，或者根椐方案2制備，例如ll。雖然方案2中所示的方法示例性地使用酸酐5,應(yīng)理解，其可用于多種底物，例如本文描述的那些，以便得到多種內(nèi)酰胺中間體。例如，方案18描述的關(guān)鍵中間體的合成，所述中間體除了更通用的結(jié)構(gòu)外與方案2中的那些類似。方案18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>^f吏用適宜的醇例如MeOH和酸催化劑例如HCl，通用結(jié)構(gòu)140的酸酐可以被轉(zhuǎn)化成多種類似于141的二酯?？梢栽谶m宜的溶劑混合物中4吏用溫和的堿例如K2C03實(shí)現(xiàn)一個酯的選擇性脫保護(hù)，得到酸142然后，使用適宜的酰胺形成試劑組合例如草酰氯和催化性DMF,將酸142與適宜的胺例如曱基甲氧基胺或吡咯烷偶合，得到酰胺，例如143，預(yù)備用于酮的形成。然后可以使多種有機(jī)金屬試劑例如BrMgW與143反應(yīng)，得到酮144。使用多種已知的方法[參見，例如Ellman"(1987)reW"/2e^0"40，6709-6712]可以實(shí)現(xiàn)酮144到石充酰胺145的轉(zhuǎn)化。在適宜的溶劑例如MeOH中、在0-15(TC的溫度下，^吏用適宜的酸例如HCI,接著使用適宜的石咸例如三乙胺4吏得自4亍內(nèi)酰胺化，可以完成化合物145到關(guān)鍵的內(nèi)酰胺中間體146的轉(zhuǎn)化。應(yīng)理解，另選的方法也可用于這些關(guān)鍵的中間體的合成。例如，可以使用外消旋反應(yīng)順序，接著在適宜的步驟使用手性分離，得到本發(fā)明的化合物。試劑、溶劑、溫度、和其它反應(yīng)條件的準(zhǔn)確選擇取決于預(yù)期產(chǎn)物的性質(zhì)。在某些情況下，可以使用適宜的保護(hù)基團(tuán)策略。方案19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>在適宜的石成例如NaHCCb存在下、在溶劑的混合物例如THF/水中，a-卣代酮化合物147可以與多種a-硫代羧酸(HS(R"(R、CC02H)反應(yīng)，得到羧酸148。在不同的條件下例如TMS重氮甲烷、在適宜的溶劑例如曱醇中，此羧酸可以4皮轉(zhuǎn)化成酯149。另選的，a-鹵代酮化合物147可以與多種a-硫代羧酸酯(HS(R"(R"CC02Me)反應(yīng)，直接得到149。使用多種已知的方法例如Ellman""/.(1987)r"ra/zet/ra"40,6709-6712,可以完成酮149到亞磺酰胺150的轉(zhuǎn)化。在適宜的溶劑例如甲苯中、在0-150。C的溫度下，使用適宜的酸例如HC1,接著使用適宜的堿例如三乙胺使得自行內(nèi)酰胺化，可以完成化合物150到關(guān)4建的內(nèi)酰胺中間體151的轉(zhuǎn)化?？梢砸匀缁衔?類似的方式處理化合物1M,得到所要求的化合物。方案201S2153用適宜的氧化劑例如mCPBA或過氧化氫、在適宜的溶劑例如DCM或醇和水的混合物中、在0-15(TC的溫度下，可以將通式152的石危醚氧化，得到硫氧化的化合物153。方案21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>另選地，在適宜的溶劑例如THF中，在用適宜的堿例如氫化鉀脫質(zhì)子化之后，通用結(jié)構(gòu)]54的?？梢杂猛ㄊ紹rReRfCC02Me的親電體烷基化，得到155。在適宜的溶劑例如DCM中，用氧化劑例如mCPBA氧化155，得到砜156。然后，使用金屬催化劑例如鈀披碳、在氪氣氛或者其它還原條件下，可以將156的千酯裂解，得到羧酸157。在適宜的共溶劑例如MeOH中、在酸性條件下并在0-150。C的溫度范圍內(nèi)，通過使用另選的氧化條件，例如過氧化氫水溶液，可以從化合物155獲得亞石風(fēng)158。然后，使用金屬催化劑例如鈀披碳、在氬氣氛或者其它還原條件下，可以將58的千酯裂解，得到羧酸159?？梢砸匀缁衔?類似的方式處理化合物157和159,得到所要求的化合物。方案22")堿R7144160"1R，O，62BrCHaCO^Me堿R7V，在溶劑例如THF中、在20-15(TC的溫度下，使用適宜的脫水試劑例如四乙醇鈦(四乙醇鈦)，可以將酮144(方案18)轉(zhuǎn)化成亞石黃酰亞胺160。在非質(zhì)子溶劑例如DCM中、在-78至25。C的溫度下，用適宜的有機(jī)金屬試劑例如R1QMgBr處理160,得到化合物161。在適宜的溶劑例如MeOH或甲苯中、在0-150。C的溫度下，使用適宜的酸例如HC1,接著使用適宜的堿例如三乙胺得到內(nèi)酰胺化，可以完成化合物161到關(guān)鍵的內(nèi)酰胺中間體162的轉(zhuǎn)化。在適宜的溶劑例如THF中，在用適宜的堿例如氫化鐘脫質(zhì)子化之后，可以用通式BrH2CC02Me的親電體將通用結(jié)構(gòu)162的內(nèi)酰胺烷基化，得到163。在適宜的溶劑例如THF中、在0至40。C的溫度下，使用KOTMS可以完成163中甲基酯的脫烷基化，得到羧酸鉀164。另選地，在多種堿性或酸性條件下可以實(shí)現(xiàn)水解?？梢砸匀缁衔?類似的方式處理化合物164,得到所要求的化合物。方案23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>在適宜的溶劑例如DCM中、使用標(biāo)準(zhǔn)條件例如Boc-酸酐、堿例如三乙胺，可以將通式165的p-氨基酸酯的胺(盡管不限于甲酯)保護(hù)成其N-Boc衍生物，得到酯166。在適宜的溶劑例如DCM中、在-78。C至室溫的溫度下使用還原劑例如二異丁基氫化鋁，可以將該酯還原成相應(yīng)的醛167。然后，在溶劑例如氯仿中、在-30至10(TC的溫度下，使用還原劑例如NaHB(OAc)3,需要時使用堿例如Humg's堿，通式168的酯保護(hù)的氨基酸(盡管不限于甲酯)可以與醛167還原性烷基化，得到169。然后，在適宜的溶劑例如MeOH中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用強(qiáng)酸例如鹽酸可以將169的胺保護(hù)基團(tuán)除去，得到170。通過首先在過量的堿例如三乙胺存在下、在非質(zhì)子溶劑中、在0。C至室溫的溫度下、用適當(dāng)長度的時間，4吏芳基胺171與適宜的?；噭├玟逡阴Ｄ磻?yīng)；此后加入170和另外的堿，然后增加反應(yīng)溫度到30-70。C的范圍，可以實(shí)現(xiàn)片斷170和171的偶合，最終得到172。然后，在溶劑例如THF中、在-20至6CTC的溫度下，使用適宜的試劑例如KOTMS，可以將172的酯(盡管不限于甲酯)處理(deported)成酸或羧酸鹽173。然后，在適宜的堿(如果需要)例如三乙胺存在下、在適宜的溶劑例如DMF中，使用多種肽偶合試劑組合例如EDCI和HOAt可以將羧酸鉀鹽173或相應(yīng)的羧酸環(huán)化，得到化合物174。方案24i)KOTMS.THFii)酸水溶液<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>另選地，如方案24所示，通過首先在適宜的溶劑例如THF中用適宜的試劑例如KOTMS，可以將來自方案23的化合物170環(huán)化成175。接著通過添加酸水溶液例如1MHCl接著添加適宜的肽偶合試劑組合例如EDCI和HOAt，溶液的pH可以調(diào)節(jié)至約pH=8,裂解該酯，得到175。然后，在適宜的溶劑例如THF中通過添加強(qiáng)^成例如NaH，接著添加適宜的烷基化試劑176例如溴乙酸芐酯，可以將175的酰胺氮烷基化，得到177。在氫存在下在還原條件例如Pd/C下，或者另選的水溶液水解條件下，可以將酯177轉(zhuǎn)化成酸，得到酸178。然后，在適宜的堿例如三乙胺存在下、在適宜的溶劑例如THF中，使用多種肽偶合試劑組合例如EDCI和HOAt,可以將酸178與芳基胺171偶合，得到化合物179。方案25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>在方案25中，描述了合成哌。秦酮中間體的另選策略。該方法可用于RIG不是氫的實(shí)例的合成。此路線開始于受保護(hù)的氨基酯180,其可通過多種化學(xué)文獻(xiàn)中已知的路線合成。在此描迷的案例中，氨基甲酸叔丁酯保護(hù)的基團(tuán)顯示于180,但是其它保護(hù)基團(tuán)策略同等有效。使用UA1H4或另選的還原劑，180中的酯基團(tuán)的還原可以直接得到相應(yīng)的醛181，這取決于R、R1G、和R"的性質(zhì)。在某些情況下，通過兩步操作法得到醛181是有利的或者是必要的，在所迷兩步操作法中，所迷的酯被還原成相應(yīng)的醇，再使用例如Swern條件將該醇氧化，得到醛181。在標(biāo)準(zhǔn)條件下用適宜的氨基酯，181的還原性胺化可以用于得到胺182,并且它可以在酸性條件下脫保護(hù)和環(huán)化，得到哌。秦酮183?？梢灶愃朴梅桨?6進(jìn)一步處理哌。秦酮183，得到關(guān)鍵的酸中間體如186。在方案25中，中間體183-186是以立體異構(gòu)體的混合物獲得的，但是簡單技術(shù)例如手性色鐠法可以用于此類中間體，以實(shí)現(xiàn)這些異構(gòu)體的分離。方案26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>這些方案(參見上文)中描述的多種羧酸中間體可以與多種胺偶合，得到本發(fā)明的化合物。一般反應(yīng)描述于方案26中，其中羧酸A與胺B偶合，得到需要的產(chǎn)物酰胺C。有許多已知的策略用于實(shí)現(xiàn)此類偶合化學(xué)，包括使用偶合試劑例如EDC與HOBT、PyBOP、HATU、CDI等。另選地，羧酸A可以被活化成?；然蛩岣?，例如以促進(jìn)與感興趣的胺反應(yīng)。胺B的活化例如成相應(yīng)的鋁酰胺(其可以與羧酸A的酯衍生物反應(yīng))，也可用于這樣的情況下的策略，即酰胺相對地?zé)o反應(yīng)性。在某些情況下，有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的多種保護(hù)基團(tuán)策略可以用于制備特定的本發(fā)明的化合物。應(yīng)理解，另選的方法也可用于這些關(guān)鍵的中間體的合成。例如，可以使用外消旋反應(yīng)順序，接著在適宜的步驟使用手性分離，得到本發(fā)明的化合物。試劑、溶劑、溫度、和其它反應(yīng)條件的準(zhǔn)確選擇取決于預(yù)期產(chǎn)物的性質(zhì)。在某些情況下，可以使用適宜的保護(hù)基團(tuán)策略。在某些情況下，可以將終產(chǎn)物進(jìn)一步修飾，例如通過取代基的處理。這些處理包括但不限于通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原、氧化、烷基化、?；?、和水解反應(yīng)。在某些情況下，可以對進(jìn)行前述反應(yīng)方案的次序加以變更，以促進(jìn)反應(yīng)或者避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。另外，多種保護(hù)基團(tuán)策略可以用于促進(jìn)反應(yīng)或者避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下面的實(shí)施例以更充分地理解本發(fā)明。這些實(shí)例只是例證說明性的，而不應(yīng)當(dāng)以任何方式理解為限制本發(fā)明。中間體1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>(6SV6-(3.5-二氟苯基V3、3-二甲基哌啶-2-酮?dú)i驟A、2,2-二甲基戊二酸二甲酯在環(huán)境溫度下和在恒定的氮?dú)饬飨?，?,3-二甲基二氫-2H-吡喃-2,6(3^-二酮(20.(^,141mmol)在MeOH(140mL)中的溶液中加入TMSC1(7.64g,70.3mmo1)。然后將反應(yīng)混合物加熱至60。C達(dá)3.25h,然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，再用乙醚(200mL)和水(100mL)稀釋。.然后將該有機(jī)物分別用100mL的以下各水溶液洗滌1MNaOH、1MHC1、水、半飽和鹽水和飽和鹽水。然后將該有機(jī)物用石克酸鈉千燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z=189(M+l)。步驟B、5-甲氧基-4.4-二曱基-5-氧代戊酸向來自步驟A的2,2-二曱基戊二酸二甲酯(25.4g,135mol)在MeOH(150mL)、THF(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入碳酸鉀(36.2g，262mmo1)。在環(huán)境溫度下，使此雙相溶液攪拌68h，此后反應(yīng)約50%完成。在真空下小心除去溶劑，以使起始物質(zhì)不蒸發(fā)。將水層用水(266mL)稀釋，然后用乙醚萃取，直至在水層中未檢測到另外的SM。通過添加6MHCI(95mL)使水層酸化，然后用NaCl飽和。將此水層一次性用乙醚(250mL)萃取。將此醚層用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=175(M+l)。步驟C、5-f甲氧基(甲基)氨基l-2，2-二甲基-5-氧代戊酸曱酯向來自步驟B的5-曱氧基-4，4-二曱基-5-氧代戊酸(7.00g,40.2mmo1)在DCM中的溶液中加入DMF(0.1mL),接著經(jīng)33分鐘緩緩添加草酰氯(5.00g,39.4mmo1),在此期間使反應(yīng)燒瓶維持在恒定氮?dú)饬飨?。在干燥氮?dú)獾妮p微流下連續(xù)攪拌另一小時，在此期間二氧化碳放出的速率減小。然后將此新形成的?；韧ㄟ^套管轉(zhuǎn)移到冷卻至0。C的500mL圓底燒瓶中，該燒瓶中已含有N-曱氧基甲烷胺鹽酸鹽(5.76g，59.1mmol)和三乙胺(15.9g,158mmo1)。完全添加?；戎?5分鐘，移去水浴，再使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下1小時之后，加入乙醚(100mL)以沉淀一些三乙胺鹽酸鹽，將其過濾，再用更多的乙醚洗滌。然后將合并的有機(jī)物用1MHCl(100mLx2)、1MNaOH(100mL)、水(100mL)、半飽和鹽水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。然后將該有機(jī)物用；危酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z=218(M+l)。歩驟D、5-(3,5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯向來自步驟C的5-[甲氧基(甲基)氨基]_2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(4.68g,21.6mmol)在THF(46.8mL)中的冷卻至(TC的溶液中歷經(jīng)30分鐘加入3，5-二氟笨基溴化鎂(65mL,0.5M,在THF中，32,3mmo1)。使反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌2h，此后，觀察到無另外的反應(yīng)進(jìn)行。歷經(jīng)30分鐘添加另外的3,5-二氟苯基溴化鎂(50mL，0.5M,在THF中，25.0mmo1)。在0。C下3h之后，將反應(yīng)通過快速添加冷(0。C)的EtOH(71mL)和濃HC1(5.0mL)的溶液來猝滅。.然后將反應(yīng)用水(200mL)和乙醚(400mL)稀釋。將有機(jī)物用水(200mLx3)和鹽水(100mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物。將此殘余物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:己烷一50:50至100:0，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=239(M-31(MeO—))。歩驟E、(5SV5-WSV叔丁基亞磺?；鵯氨基卜5-(3.5-二氟笨基V2,2-二甲基戊酸曱酯向來自步驟D的5-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基-5-氧代戊酸曱酯(500.mg,1.85mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(336mg,2.78mmol)在THF(6.5mL)中的溶液中加入四乙醇4太(616mg,2.52mmo1)。將反應(yīng)容器快速密封，再置于60。C水浴中達(dá)3小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，連接隔板和氮?dú)馊肫罚倮鋮s至0。C。然后加入硼氫化鈉(191mg,5.05mmo1)，15分鐘之后觀察到完全的反應(yīng)。然后緩緩添加曱基醇，直至氣體放出停止。然后將反應(yīng)混合物用飽和鹽水(6.5mL)稀釋，同時進(jìn)行快速攪拌。將所得漿料通過硅硅土過濾，需要時用EtOAc洗滌。然后將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度EtOAc:己烷一10:90至70:30，得到標(biāo)題化合物，其含有約12%的相應(yīng)的乙酯。MS:m/z=376(M+l)。歩驟F、(6SV6-(3.5-二氟苯基)-3,3-二曱基哌啶-2-酉同將來自步驟E的(5S)-5-([(S)-叔丁基亞磺?；鵠氨基)-5-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基戊酸甲酯(300.mg,0.800mmol)在MeOH(16mL)中的溶液冷卻至0。C。將氯化氫氣體(無水)鼓泡通過此冷溶液達(dá)約30秒，此后，將反應(yīng)容器密封，再使之置于水浴中達(dá)15分鐘。然后將千燥氮?dú)夤呐萃ㄟ^此溶液達(dá)30分鐘，再在真空下除去溶劑。加入更多的MeOH(~50mL),然后在真空下除去。溶解在第三體積的MeOH(16mL)中之后，導(dǎo)入三乙胺(323mg，3.2mmo1)，再將該混合物加熱至65°C達(dá)16小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，在真空下除去溶劑，，再將殘余物在乙醚(50mL)和1MHC1(50mL)之間分配。將該有機(jī)物用另外的1MHC1(50mL)、水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。將該醚溶液用為t酸鈉干燥，過濾，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即可使用，MS:m/z=240(M+l)。(5R)-5-a5-二氟笨基)-2,2-二甲基硫嗎啉-3-酮?dú)i驟A、2-m-(3,5-二氟苯基)-2-氣代乙基l硫代卜2-甲基丙酸向3,5-二氟苯甲酰曱基溴化物(845mg,3.60mmol)在THF(12mL)和水(12mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(317mg，3.78mmol)和2-巰基異丁酸中間體2(432mg,3.60mmol)。在氮?dú)饬飨聦⒎磻?yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌l.Oh。將反應(yīng)混合物用乙醚(50mL)和1MHCl(15mL)洗滌。然后將有沖幾層用20mL飽和鹽水洗滌。然后將該有機(jī)物用疏酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z229(M-C02H)。步驟B、2-{「2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基l硫代V2-甲基丙酸曱酯向來自步驟A的2-{[2-(3，5-二氟笨基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基丙酸(400.mg，1.46mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入三甲基曱硅烷基重氮甲烷(2M,在己烷中)，直至持續(xù)黃色。將反應(yīng)混合物攪拌另外的20分鐘。將反應(yīng)混合物用醚(30mL)和水(10mL)洗滌。將該有機(jī)物用5%碳酸氬鈉洗滌，然后用飽和鹽水洗滌。.將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物。將此殘余物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2-己烷一40:60至90:10,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=229(M-C02Me)。歩驟C、2-U(2R)-2-f(叔丁基亞磧?；?氨基l-2-a5-二氟笨基)乙基l硫代卜2-曱基丙酸乙酯在恒定的氮?dú)饬飨孪騺碜圆襟EB的2-{[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]硫代)-2-甲基丙酸甲酯(500.mg，1.74mmol)中加入(R)-(+)-2-甲基-2匿丙烷亞磺酰胺(254mg,2.09mmo1)。將該反應(yīng)物溶解于THF(17mL)中，再向上迷混合物中加入乙醇鈦(796mg,3.49mmo1)。將反應(yīng)密封，再在60。C下攪拌15小時。通過LCMS分析測定反應(yīng)完全，并觀察到酯交換。在氮?dú)庀率狗磻?yīng)逐漸冷卻至0'C。向反應(yīng)混合物中加入硼氫化鈉(132mg,3.49mmo1)。通過LCMS分析顯示15分鐘之后反應(yīng)完全。攪拌另外20分鐘之后用甲醇將反應(yīng)摔滅，直到氣體發(fā)生停止。重攪拌下加入飽和鹽水(30mL)，再將所得漿料經(jīng)硅藻土過濾，再用分份的乙酸乙酯洗滌。然后將有機(jī)層用鹽水洗滌，再用硫酸鈉干燥。將該溶液過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度EtOAcr己烷一20:80至75:25，得到標(biāo)題化合物(含10%的不需要的非對映體)。MS:m/z=408(M+l)。歩驟D、(5R)-5-(3.5-二氟苯基)-2.2-二甲基硫碼啉-3-酮向冷卻至0。C的來自步驟C的2-([(2R)-2-[(叔丁基亞磺酰基)氨基〗-2-(3,5-二氟苯基)乙基]硫代}-2-曱基丙酸甲酯(428mg，1.09mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入無水HCl氣體達(dá)1分鐘。將反應(yīng)密封，再在0。C下攪拌15分鐘，此后，氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)達(dá)20分鐘。.將反應(yīng)在真空下濃縮。加入另外的MeOH(30mL)，將其在真空下再次濃縮。用另外添加的MeOH和三乙胺(440.mg,4.35mmol)重復(fù)。向所得殘余物中添加曱笨(10mL)和三乙胺(440.mg,4.35mmo1)。連接回流冷凝器，再將該混合物在115。C下攪拌。攪拌1周后，通過LCMS判斷反應(yīng)有90%完成。將該混合物冷卻至物環(huán)境溫度，再在真空下濃縮。將殘余物用乙醚(50mL)稀釋，再分別用20mL的以下各水溶液洗滌1MHC1(兩次)、水、和飽和鹽水。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度MeOH:CH2C12—1:99至5:95,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=258(M+l)。5-U(SV叔丁基亞磺?；鵯亞胺基V2,2-二曱基戊酸芐酯歩驟A、2,2-二曱基戊-4-烯酸芐酯向K2C03(1.58g，n.5mmol)、2,2-二曱基戊-4-烯酸(1.30g,lO.lmmol)和DMF(8.1mJL)的混合物中歷經(jīng)15分鐘緩緩加入芐基溴(1.40g,8.19mmoi)。4小時之后，將該混合物用水(80mL)和二乙醚(80mL)稀釋。.分離有機(jī)層，再連續(xù)用80mL的5%碳酸氫鈉水溶液、飽和硫酸銅、微酸性水、半飽和鹽水、然后為飽和鹽水洗滌。然后將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z=219(M+l)。中間體3歩驟B、5-羥基-2、2-二曱基戊酸芐酯在氮?dú)庀?，?，2-二甲基戊-4-烯酸千酯(5.74g,26.3mmo1，根據(jù)步驟A制備)在THF(lOOmL)中的溶液中歷經(jīng)20分鐘加入9-BBN的溶液(63.1mL,31.6mmol，0.5M,在THF中)。使反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌17小時。然后加入乙酸鈉水溶液(7.3g，89mmo1，在18mL水中)，接著緩i發(fā)添加過氧化氫水溶液(18mL,30%，以溶液重量計)，并不時地在0°C水浴中放冷。將此混合物卻bath.將此混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水洗滌。然后將該有機(jī)物用硫酸鈉千燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度MeOH:DCM—l:99至IO:卯，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=237(M+l)。步驟C、2,2-二甲基-5-氧代戊酸芐酯向-78。C的草酰氯(4.80g,37.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中歷經(jīng)IO分鐘滴加DMSO(5.91g,75.6mmo1)。攪拌另外的25分鐘之后，通過插管歷經(jīng)75分鐘加入-78。C的5-羥基-2，2-二甲基戊酸千酯(4.06g,17.2mmo1,步驟B)在DCM(200mL)中的溶液。攪拌另外的30分鐘之后,歷經(jīng)25分鐘緩緩加入三乙胺(13.9g，137mmo1)。將冷卻浴溫?zé)幔瑫r將反應(yīng)攪拌另外18小時。然后在真空下除去反應(yīng)溶劑，再將殘余物溶解在乙醚和水的混合物(含有足夠的HC1以保持酸性)中。然后將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.67g),其未進(jìn)一步純化即被使用。步驟D、5-U(SV叔丁基亞磺?；鵯亞胺基l2,2-二甲基戊酸芐酯向2,2-二曱基-5-氧代戊酸芐酯(1.06g,4.54mmo1，步驟C)和無水CuS04(1.59g,9.98mmol)在DCM(1OmL)中的混合物中加入(5)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.550g,4.54mmo1)。將該混合物攪拌22小時，然后通過硅藻土墊過濾。使用另外的DCM洗滌該硅藻土。將合并的有機(jī)物在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度MeOH:DCM—0.5.99.5至1.5:98.5，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=338(M+l)。中間體4F(主要的亞砜異構(gòu)體)R3RV3-a5-二氟笨基)-l-氧化-5-氣代硫嗎啉-4-基l乙酸〖主要的亞砜異構(gòu)歩驟A、f(3RV3-a5-二氟苯基〗-5-氧代硫碼啉-4-基l乙酸芐酯向0'C的(5R)-5-(3,5-二氟苯基)硫嗎啉-3-酮(247mg,1.08mmol,類似于中間體2制備)在THF(8.0mL)中的溶液中加入氫化鈉(38mg，1.5mmo1,95%,以重量計)。5分鐘之后，除去水浴，再使反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在導(dǎo)入乙酸節(jié)酯(272mg,1.19mmol)之前，通過油泡判斷，一旦氫氣放出停止，即將該反應(yīng)混合物冷卻至0°C。5分鐘之后，除去水浴，再將反應(yīng)攪拌15小時。減壓下除去大量的THF。然后將該殘余物用水和醚稀釋。將水層用醚萃取一次，再將合并的有機(jī)物用飽和鹽水洗滌。然后將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度MeOH:DCM—0.5:99.5至5:95,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=378(M+l)。歩驟B、『(3RV3-(3、5-二氟苯基Vl-氣化-5-氧代硫碼啉-4-基l乙酸芐酯向[(3R)-3-(3,5-二氟笨基)-5-氧代硫嗎啉-4-基]乙酸芐酯(151mg，0.399mmo1,來自步驟A.)在MeOH(10mL)中的溶液中加入過氧4匕氫水溶液(30滴，~0.8mL,30%,以重量計)和HC1水溶液(5滴，3MHC1)。然后將該混合物加熱至40。C達(dá)2.5小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，在真空下除去大量的MeOH,再將殘余物在50mL水和1OOmL二乙醚之間分配。將該有機(jī)物用飽和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—l:1至100%EtOAc,得到24.5mg次要的亞石風(fēng)異構(gòu)體和93.6mg主要的亞砜^異構(gòu)體。MS:m/z=394(M+l)。步驟C、「〖3R)-3-(3,5-二氟苯基Vl-氧化-5-氧代硫嗎啉-4-基l乙酸(主要的亞砜異構(gòu)體)將(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧化巧-氧代硫嗎啉-4-基]乙酸節(jié)酯(93.6mg,0.238,ol，主要的異構(gòu)體，來自步驟B)在MeOH(5mL)中的溶液中用氮?dú)獯祾摺６虝旱爻ジ裟っ芊獾姆磻?yīng)容器，以導(dǎo)入Pd/C(18mg,10%Pd/C)。然后將該容器用來自氣瓶的氬氣吹掃，然后連接新的氫氣瓶。LCMS分析顯示反應(yīng)實(shí)現(xiàn)60。/。轉(zhuǎn)化之后，用氮?dú)獯鏆鍤夥铡Ｈ缓髮⒃摶旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，需要時用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到殘余物，將其用碳酸氫鈉水溶液(2%)和醚稀釋。將水層用醚(4次)萃取，以除去未反應(yīng)的起始物質(zhì)。然后通過添加3MHC1將水層酸化，然后用NaCl飽和。然后將此酸性水層用DCM萃取3次，再用EtOAc萃取3次。兩有機(jī)物用石克酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=304(M+l)。r(3RV3-a5-二氟笨基)-l-氧化-5-氧代硫碼啉-4-基l乙酸(次要的亞砜異構(gòu)it)將[(3R)-3-(3,5-二氟苯基)--氧化-5-氧代硫嗎啉-4-基]乙酸芐酯(24.5mg,0.062mmo1，次要的異構(gòu)體，來自中間體4步驟B的制品)在MeOH(2mL)中的溶液用氮?dú)獯祾?。短暫地除去隔膜密封的反?yīng)容器，，以導(dǎo)入Pd/C(6mg,10%Pd/C)。然后將該容器用來自氣^f瓦的氫氣吹掃，然后連接新的氫氣瓶。LCMS分析顯示反應(yīng)進(jìn)展緩慢之后，通過注射器導(dǎo)入10%Pd/C的混懸液。2.25小時之后，用氮?dú)獯鏆錃夥?。然后將該混合物通過硅藻土過濾，需要時用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z=304(M+l)。中間體5(次要的亞砜異構(gòu)體)中間體6歩驟A、H3R)-3-a5-二氟苯基)-U-二氧化-5-氧代硫嗎啉-4-基l乙酸芐酯向[(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-5-氧代疏嗎啉-4-基]乙酸千酯(65.9mg,0.175mmo1，來自中間體4步驟A的制品)在DCM(3mL)中的溶液中加入m-CPBA(86.0mg,0.350mmo1,70%,以重量計)。在環(huán)境溫度下攪拌17小時之后，將此反應(yīng)混合物用硅膠柱純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至50:50,得到標(biāo)題化合物，其為83%的純度(其余為m-CPBA),并且未進(jìn)一步純化即被使用。步驟B、f〖3R)-3-(3、5-二氟苯基VU-二氧化-5-氧代硫碼啉-4-基l乙酸將[(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-l,l-二氧化-5-氧代硫嗎啉-4-基]乙酸芐酯(71.7mg,0.145mmo1,83%，來自步驟A)在MeOH(3mL)中的溶液用氮?dú)獯祾?。短暫地除去隔膜密封的反?yīng)容器，以導(dǎo)入Pd/C(14mg,10%Pd/C)。然后將該容器用來自氣瓶的氫氣吹掃，然后連接新的氫氣瓶。30分鐘之后，用氮?dú)獯鏆錃夥?。然后將該混合物通過硅藻土過濾，需要時用MeOH洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=320(M+l)。中間體71_〖[2_〖三甲基甲硅烷基)乙氣基1甲基卜、3-二氫-2^吡咯并「2、3七1吡啶-2-步驟A、l-〖『2-(三甲基曱硅烷基)乙氣基l甲基HH-吡咯并『2、3-bl吡啶在0。C下將氬化鈉(60y。，混懸于礦物油中；16.2g，0.404mol)歷經(jīng)25min分批加至7-氮雜吲咮(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液中，再將該混合物攪拌lh。然后歷經(jīng)15分鐘緩緩加入2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol),維持反應(yīng)溫度低于10°C。lh之后，將反應(yīng)用水(500mL)猝滅水，再將該混合物用CH2C12(5x300mL)萃取。.將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮，再在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=249(M+l)。歩驟B、3,3-二溴-l"f2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基l曱基VU-二氫-2H-吡咯并『2.3-blp比啶-2-酮將來自步驟A的卜([2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基]甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g,0.1735mol)在二氧雜環(huán)己烷(300mL)中的溶液歷經(jīng)30min分批添加到全溴代吡啶氫溴化物(277g,0.8677mol)在二氧雜環(huán)己烷(300mL)中的混懸液中。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下使用高架機(jī)械攪拌器攪拌，以產(chǎn)生兩層。60min之后，將反應(yīng)用水(300mL)猝滅，再用EtOAc(500mL)萃取。將水層進(jìn)一步用EtOAc(2x300mL)萃取，再將合并的有機(jī)層用H20(4x300mL,最終洗液為pH5-6)洗滌，然后用鹽水(300mL)洗滌。用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物立即溶解于CH2Cl2t,再將該溶液用硅膠柱過濾，用CH2Cl2洗脫，直到暗紅色完全從該柱中:f皮洗脫。將濾液用飽和NaHC03水溶液(400mL)洗滌，然后用鹽水(400mL)洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=423(M+l)。歩驟C、l-H2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基l甲基卜U-二氫-2H-吡咯并『2，3-bl吡啶-2-酮將鋅(100g,1.S4mol)加至3,3-二溴-1-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]曱基)-,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和飽和NH4C1水溶液(220mL)中的溶液中。3h以后，將反應(yīng)混合物過濾，再在真空下濃縮。將該殘余物在EtOAc和H20之間分配，，其導(dǎo)致形成白色沉淀物。將兩層均通過硅藻土墊過濾，再分離各層。將水層用EtOAc(2x500mL)洗滌，再將合并的有機(jī)層用H20洗滌，用MgS04干燥，過濾，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用CH2Cl2:EtOAc—90:10,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=265(M+l)。1,2-二(溴曱基)-4-硝基苯歩驟A、(4-硝基-、2-亞苯基)二甲醇將4-硝基酞酸(40g,189.5mmoI)在THF(500mL)中的溶液歷經(jīng)1.5h滴加至硼-THF絡(luò)合物的溶液(lM,490mL，490mmol)中，保持反應(yīng)溫度為0。C和5°C。加樣之后，使反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再攪拌18h。小心加入MeOH(100mL)，再將沉淀的固體溶解。將該混合物在真空下濃縮至約500mL，冷卻至0。C,再加入10NNaOH調(diào)pH至10-11。將該混合物用EtOAc(3x600mL)萃取，再將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=207(M-OH+CH3CN)。歩驟B、U-二(溴甲基)-4-硝基苯將在Et2O(250mL)中的三溴化磷(20.1mL，212mmol)歷經(jīng)1.5h滴加至來自步驟A的(4-賄基-1,2-亞苯基)二甲醇(35.3g,193mmol)在Et20(750mL)中的溶液中。8h之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，再用H20(IOOmL)猝滅。層分離，有機(jī)層用H20(2x200mL)洗滌，然后用飽和NaHC03水溶液洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=309(M+l)。中間體8中間體9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>〖R)-5-氨基-U-二氫螺f茚-2、3'-吡咯并『2,3-bl吡啶l-2'n'H)-酮步驟A、(士V5-硝基-lM『2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基l甲基VL3-二氫螺『茚-2,3'-吡咯并[2.3-1)1吡咬1-2丫1'1^-酮向1,2-二(溴甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmo1,描述于中間體8)和卜([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基曱基)-l,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(31.5g,U9mmol，描述于中間體7)在DMF(2L)中的溶液中歷經(jīng)5min分批加入碳酸銫(129g，397mmol)。18h之后，加入乙酸(7.6mL),再將該混合物濃縮至約500mL的體積，然后在EtOAc(1.5L)和H2〇(1L)之間分配。.將有機(jī)層用H20(1L)洗滌，然后用鹽水(500mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—l00:0至0:100，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=412(M+l)。歩驟B、(士)-5-氨基-lW『2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基l曱基W,3-二氫螺f茚-2.3'-吡咯并口,3-(^比啶1-2'(1'出-酮將10%Pd/C(3g)和來自步驟A的(±)-5-硝基-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]曱基}-1,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(19.1g,46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中在氫氣氛(約latm)下劇烈攪拌。18h之后，將該混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH充分洗滌，再將濾液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=382(M+l)。歩驟C、(R〗-(2'-氣代-l'"「2-(三甲基曱硅烷基)乙氣基l甲基卜U',2'.3-四氫螺「茚-2、3'-吡咯并。,3七1吡啶卜5-基)氨基曱酸叔丁酯將來自步驟B的(土)-5-氨基-1，-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〗曱基)-l,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l'H)-酮(104g,273mmol)和二碳酸二叔丁酯(71.5g,328mmol)在CHC13(1L)中的溶液加熱至回流達(dá)17h。將該冷卻的混合物在真空下濃縮，再將該殘余通過硅膠色譜法純化，再將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷:EtOAc—100:0至50:50,得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC拆分，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用EtOH。洗脫第一個主要的峰為(SH2'-氧代-l'-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基)-U',2'，3-四氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基曱酸叔丁酯，洗脫第二個主要的峰為(R)-(2'-氧代-l'-([2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]曱基卜l,l',2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶〗-5-基)氨基甲酸叔丁酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=482(M+l)。歩驟D、01)-5-氨基-l,3-二氫螺『茚-2.3'-吡咯并『2,3-bl吡啶l-2'n'HV酮將來自步驟C的(R)-(2'-氧代-I'-([2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]甲基卜l,r,2'，3-四氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基)氨基曱酸叔丁酯(13.4g,27.8mmol)在MeOH(300mL)中的溶液用HCl(g)飽和。將該混合物用HCl(g)每隔30min重復(fù)飽和，直到起始物質(zhì)被消耗，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于MeOH(150mL)，再用乙二胺(1.9mL,27.8mmo1)和10N氫氧化鈉(6mL,60mmol)處理以調(diào)節(jié)該混合物至pH10。30min之后，將該混合物用H20(400mL)稀釋，再用CHC13(1L)萃取。.將有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將該粗物質(zhì)用MeOH(35mL)研磨，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=252(M+l)。r〖5RV5-G.5-二氟苯基)-2.2-二甲基-3-氣代嗎啉-4-基l乙酸歩驟A、N-[(Ss,lRW『叔丁基(二甲基)甲硅烷基l氧基W-a5-二氟苯基)乙基l-2-曱基丙烷-2-亞磺酰胺中間體10向(Ss)-N-((lE)-2-([叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞碌酰胺(5.00g,17.9mmol)[Tang"(2001)J.Og.C7z縫,66,8772-8778]在THF(75mL)中的溶液中在-78。C下滴加3,5-二氟苯基淡化鎂(71'6mL的0.5M的在THF中的溶液，35.8mmo1)。將反應(yīng)混合物在-78t:下攪拌5h，然后使之緩緩溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再連續(xù)攪拌i8h。將該混合物用飽和NH4Cl溶液(25mL)猝滅，再用EtOAc(3x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:EtOAc-100:0至80:20,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=392(M+l)。歩驟B、(2RV2-氨基-2-(3,5-二氟笨基)乙醇在0。C下向來自步驟A的N-[(Ss,lR)-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基卜l-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-曱基丙烷-2-亞磺酰胺(1.50g,3,81mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入HC1(9.5mL的2M的在Et20中的溶液，19mmol)。20mm之后，在真空下將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將該殘余物溶解于H20(25mL),再將該混合物用EtOAc(2xS0mL)萃取，再丟棄這些有機(jī)萃取物。通過添加1NNaOH將水相調(diào)節(jié)至pH10，再用EtOAc(2x50mL)萃取。將這些有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=174(M+l)。歩驟C、2-氯-N-『nR)-W3.5-二氟苯基)-2-羥乙基l乙酰胺向來自步驟B的(2R)-2-氨基-2-(3,5-二氟笨基)乙醇(630mg，3.64mmol)和三乙胺(0.51mL,3.64mmol)在CH2C12(40mL)中的溶液中在(TC下加入氯乙酰氯(0.29mL,3.64mmol)。20min之后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(15mL)猝滅，再用CH2C12(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)物用10%檸檬酸洗滌，然后用鹽水洗滌，再用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=250(M+l)。步驟D、(5RV5-(3.5-二氟苯基)嗎啉-3-酮向來自步驟C的2-氯-N-[(lR)-l-(3，5-二氟笨基)J-羥乙基]乙酰胺(840mg,3.37mmol)在THF(75mL)中的溶液中在0。C下加入NaH(291mg的60%油混懸液，7.28mmo1)，再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。加入飽和NHtCl水溶液(10mL),再將該混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色谞法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—75:25至25:75,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=214(M+l)。步驟E、(3RV3-(3、5-二氟苯基)-5-氧代嗎啉-4-曱酸叔丁酯將來自步驟D的(5R)-5-(3,5-二氟苯基)嗎啉-3-酮(570mg，2.67mmo1)、二碳酸二叔丁酯(584mg，2.67mmol)和4-二曱基氨基p比咬(327mg，2.67mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌lh。減壓除去溶劑，再將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—90:10至50:50,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=377(M+Na+CH3CN)。步驟F、〖5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2、2-二曱基-3-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯向-78。C的二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉在THF(1.60mL，1.60mmol)中的溶液中滴加-78。C的來自步驟E的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁酯(500mg,1.60mmol)在DME(15mL)中的溶液。將所得混合物在-78。C下攪拌10min,然后加入碘甲烷(0.099mL,1.60mmo1)。在-78。C下攪拌另外lh之后，將反應(yīng)混合物緩緩?fù)ㄟ^通過插管轉(zhuǎn)移到_78°。的1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉在THF(1.60mL，1.60mmol)中的溶液中。將所得混合物在-78。C下攪拌10min,然后加入第二份等量的碘甲烷(0.099mL,1.60mmo1)。在-78。C下攪拌另外lh之后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液(10mL)幹滅，再用EtOAc(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=286(M-C4H7)。歩驟G、(5R)-5-(3,5-二氟笨基)-2,2-二甲基嗎啉-3-酮向來自步驟F的(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代嗎啉-4-曱酸叔丁酯(225mg,0.66mmol)在CH2C12(3mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入TFA(0.49mL，6.6mmo1)。攪4半1h之后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z—242(M+l)。步驟H、f〖5RV5-(3、5-二氟苯基V2,2-二曱基-3-氣代碼啉-4-基l乙酸乙酯向0°C的(5R)-5-(3，5-二氟苯基)-2,2-二甲基嗎啉-3-酮XXXXX來自步驟G的(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2,2-二曱基嗎啉-3-酮(150mg,0.62mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(27mg的60。/。的油混懸液，0.68mmo1)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(104mg，0.62mmo1)，再將該混合物在(TC下攪拌30min。加入飽和NaHC03水溶液(5mL)，再將該混合物用EtOAc(2xl0mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至70:30,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=328(M+l)。歩驟I、r(5R)-5-a5-二氟苯基)-2.2-二甲基-3-氣代嗎啉-4-基l乙酸向來自步驟H的[(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代嗎啉-4-基]乙酸乙酯(150mg,0.46mmo)在THF(3mL)和H20(3mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.55mL，0.55mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=300(M+l)。r〖2S.5RV2-曱基-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸鋰歩驟A、2-氯-N-『nR)-2-羥基-l-笨基乙基l乙酰胺向0°C的(R)-2-苯基甘氨酸醇(10g,73mmol)和三乙胺(10.2mL,73mmol)在CH2C12(500mL)中的溶液中緩緩加入氯乙酰氯(5.8mL,73mmo1)。20min之后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(l50mL)猝滅，再用CH2Cl2(2x250mL)萃取。將合并的有^4勿用10%檸檬酸洗滌，中間體11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>然后用鹽水洗滌，然后再用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=214(M+l)。歩驟B、〖5R)-5-苯基嗎啉-3-酮向0"C的來自步驟A的2-氯-N-[(lR)-2-羥基-l-笨基乙基]乙酰胺(12.0g,56mmol)在THF(750mL)中的溶液中歷經(jīng)lh分批加入NaH(4.48g的60%的油混懸液，112mmo1)，再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。加入飽和NH4C1水溶液(100mL),再將該混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=78(M+l)。歩驟C、(5RV3-氣代-5-苯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯將來自步驟B的(5R)-5-苯基嗎啉-3-S同(9.00g,50.8mmo1)、二碳酸二叔丁酯(ll.lg，50.8mmo1)、和4-二甲基氨基吡啶(6.2lmg,50.8mmoi)在CH2C12(750mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌18h。減壓除去溶劑，再將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-50:50至0:100，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=222(M-C4H7)。歩驟D、(2S,5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-曱酸叔丁酯向-78。C的1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉在THF(0.79mL,0.79mmol)中的溶液中在下分批加入加入-78。C的來自步驟C的(5R)-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在DME(5mL)中的溶液。將所得混合物在-78。C下攪拌10min,然后加入碘甲烷(0.049mL，0.79mmo1)。在-78。C下攪拌另外lh之后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4C1溶液(5mL)猝滅，再用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法部分純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40。通過HPLC實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步純化，其使用ChiralPakAS柱，并且洗脫使用己烷:卜PrOH—90:10,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=236(M-C4H7)。歩驟E、(7S.5R)-2-甲基-5-笨基嗎啉-3-酮向來自步驟D的(2S,5R)-2-甲基-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-曱酸叔丁酯(160mg,0.55mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入TFA(0.41mL，5.5mmol)。攪拌lh之后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=192(M+l)。步驟F、r(2S,5R)-2-曱基-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸乙酯向攪拌的來自步驟E的(2S，5R)-2-甲基-5-苯基嗎啉-3-酮(90mg,0.47mmol)在DMF(2mL)中的溶液在0°C下加入NaH(20mg的60%的油混懸液，0.5Ommo1)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(79mg，0.47mmo1)，再將該混合物在0。C下攪拌2h。加入飽和的NaHC03水溶液(3mL),再將該混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=278(M+l)。步驟G、！Y2S，5R)-2-甲基-3-氯代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸鋰向來自步驟F的[(2S,5R)-2-曱基-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-基]乙酸乙酯(125mg,0.45mmol)在THF(4mL)和H20(4mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.54mL，0.54mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過添加1NHCl將該混合物調(diào)節(jié)至pH6，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=250(M+l)?！?2R.5RV2-甲泉-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸鋰歩驟A、2-氯-N4(lRV2-羥基-l-笨基乙基l丙酰胺向(R)-2-笨基甘氨酸醇(1.00g，7.3mmol)和三乙胺(1.02mL,7.3mmo1)在CH2C12(50mL)中的溶液在0。C下緩緩加入2-氯丙酰氯(0.72mL，中間體127.3mmol)。20min之后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(20mL)猝滅，再用CH2Cl2(2x50mL)萃取。將合并的有^L物用10%檸檬酸洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z—228(M+l)。歩驟B、(711.511)-2-甲基-5-苯基嗎啉-3-酮向來自步驟A的2-氯-N-[(lR)-2-羥基-l-苯基乙基]丙酰胺(1.30g，5.71mmol)在THF(100mL)中的溶液中在(TC下加入NaH(493mg的60%的油混懸液，12.3mmo1),再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌〗8h。加入飽和NaHCO3水溶液(10mL),再將該混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-75:25至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=192(M+1)。歩驟C、f(2R、5R)-2-曱基-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸乙酯向來自步驟B的(2R，5R)-2-曱基-5-苯基嗎啉-3-酮(500mg，2.62mmo1)在DMF(15mL)中的溶液中在(TC下加入NaH(113mg的60%的油混懸液，2.83mmo1)。10min之后，加入溴乙酸乙酯(437mg,2.62mmo1)，再將該混合物在(TC下攪拌2h。加入飽和NaHC03水溶液PmL)，再將該混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。將合并的有才幾層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至60:40,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=278(M+l)。歩驟D、f(2R,5RV2-曱基-3-氣代-5-笨基嗎啉-4-基l乙酸鋰向來自步驟C的[(2R，5R)-2-甲基_3-氧代-5-苯基嗎啉_4-基]乙酸乙酯(590mg,2.13mmol)在THF(5mL)和H20(5mL)中的溶液中加入INUOH水溶液(2.55mL，2.55mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。通過添加1NHCl將該混合物調(diào)節(jié)至pH6，再在真空下濃縮至千燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=250(M+l)。中間體13R6R)-4-(叔丁氧基羰基)-6-a5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2-氯代哌嗪-l-臬l乙酸鋰歩驟A、2"『2-(3，5-二氟笨基)-2-氣代乙基l氨基卜2-甲基丙酸甲酯將a-氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(10.3g，67.0mmo1)、3，5-二氟苯甲酰甲基溴化物(15.Og,63.8mmol)、和K2C03(17.6g，128mmol)在DMF(100mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。加入飽和NaHCO3水溶液(400mL),再將該混合物用EtOAc(1L)萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc-100:0至0:100,得到標(biāo)題、匕合物。MS:m/z=272(M+l)。歩驟B、(士)-『6-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2-氧代哌嗪-l-基l乙酸乙酯將來自步驟A的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(8.60g，31.7mmol)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(44.3g,317mmol)、和AcOH(5.7mL，95mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌0min。加入NaCNBH3(2.39g,38.0mmo1)，再檢查該混合物的pH，需要時調(diào)節(jié)至pH5。將反應(yīng)混合物加熱至50。C達(dá)18h。加入另外的AcOH(4mL)，再將反應(yīng)混合物加熱至6CTC達(dá)6h，然后冷卻，再在真空下濃縮至約150mL的體積。將所得混合物小心用飽和NaHCO3水溶液(300mL)猝滅，然后用CH2C12(1L)萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用Na2S04千燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷:EtOAc-100:0至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=327(M+l)。歩驟C、(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4"2-乙氣基-2-氣代乙基V2,2-二曱基-3-氣代哌嗪-l-甲酸叔丁酯將來自步驟B的[8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-6,9、二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯(2.27g,6.96mmo1)、N-N-二異丙基乙胺(0,607mL,3.48mmo1)、和二碳酸二叔丁酯(15.2g，69.6mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在60。C攪拌18h,然后冷卻，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到外消旋產(chǎn)物。對映體通過SFC分離，其使用ChiralcelOD柱，并且洗脫使用C02:MeOH-80:20。洗脫第一個主要的峰為(5S)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,2-二曱基-3-氧代哌。秦-l-曱酸叔丁酯，洗脫第二個主要的峰為(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-3-氧代哌嗪-l-曱酸叔丁酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z—371(M-C4H7)。步驟D、f(6RV4-(叔丁氣基羰基)-6-a5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2-氣代哌嗪-l-基l乙酸鋰向來自步驟C的(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，2-二曱基-3-氧代哌嗪-l-甲酸叔丁酯(1.18g，2.77mmol)在THF(18mL)和H20(2mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(3.04mL,3.04mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5h。通過添加1NHC1將該混合物調(diào)節(jié)至pH6，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=343(M—C4H7)。中間體14〖SVr6-(3-氟-4-甲基笨基)-3.3-二甲基-2-氣代哌啶小基l乙酸步驟A、(SV6-(3-氟-4-曱基笨泉V3.3-二曱基哌啶-2-酉同向攪拌的(Ss)-S-[(叔丁基亞磺?；?亞胺基]-2，2-二甲基戊酸千酯(l.OOg,2.96mmol,描述于中間體3)在甲苯(28mL)中的溶液中在-78。C下加入3-氟-4-甲基苯基溴化鎂(11.9mL,0.5M的在THF中的溶液，5.93mmo1)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度達(dá)2h，然后在回流下加熱2h。在真空下除去溶劑，再將該粗制固體溶解于DMSO(5mL)。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=236(M+l)。步驟B、〖S)-『6-〖3-氟-4-甲基笨基)-3,3-二曱基-2-氧代哌啶-l-基l乙酸向攪拌的來自步驟A的(3)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮(80mg，0.340mmol)在DMF(3mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入NaH(19mg的60%的油混懸液，0.476mmo1)。15min之后，加入淡乙酸甲酯(0.051mL,0.544mmo1)，再將該混合物攪拌16h。加入氫氧化鈉(0.06]mL的10M溶液，0.612mmol)力。入，再將該混合物攪拌2h。將粗產(chǎn)物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95:0.1。將該^(匕合物通過SFC進(jìn)一步純化，使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用C02:MeOH—91:9,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=294(M+l)?！ㄍ罺3.3-二甲基-2-氣代-6-「3-(三氟甲基)苯基l哌啶-1-基}乙酸歩驟A、2,2-二甲基-5-氧代-543-〖三氟甲基)笨基1戊酸甲酯向攪拌的3-溴苯三氟化物(337mg,1.50mmol)在THF(3mL)中的溶液中間體15Me,Me中在-78。C下滴加叔丁基鋰(1.76mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.99mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌lh，然后加入5-[曱氧基(甲基)氨基]-2，2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(325mg,1.50mmo1,描述于中間體1)在THF(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78°0下攪拌1h。在真空下除去溶劑，再將該粗制固體溶解于DMSO(5mL)。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95.0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=303(M+l)。歩驟B、{(±)-3,3-二甲基-2-氣代-6-『3-〖三氟甲基)苯基1哌啶-1-基}乙酸向攪拌的來自步驟A的2，2-二甲基-5-氧代-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊酸甲酯(45.0mg,0.149mmol)和甘氨酸(99.0mg,1.32mmol)在MeOH(2mL)和乙酸(0.045mL)中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(50.0mg,0.794mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)18h。向所得混合物中加入二甲苯(3mL)，再加熱至140。C達(dá)4h。在真空下除去溶劑，再將該粗制固體溶解于DMSO(lmL)。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=330(M+l)。中間體163.3-二甲基-2-氣代-6-『4-〖三氟甲基)苯基l哌啶-1-基}乙酸步驟A、3.3-二甲基-6-『4-(三氟甲基〕苯基1哌啶-2-酮向攪拌的4-溴苯三氟化物(333mg，1.4Smmnol)在THF(^mL)中的溶液中在-78。C下滴加叔丁基鋰(1.74mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.96mmol).將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌lh,然后然后加入(Ss)-5-[(叔丁基亞磺?；?亞胺基]-2,2-二甲基戊酸千酯(250mg,0.741mmol，描述于中間體3)在甲笨(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌20min，在環(huán)境溫度下攪拌lh,再在回流下攪拌lh。在真空下除去溶劑，再將該粗制固體溶解于DMSO(5mL)。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其^f吏用反相Cl8柱,并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0丄冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=272(M+l)。3丄二曱基-2-氣代-6-r4-(三氟甲基)苯基l哌啶-l-基l乙酸基本上根據(jù)中間體14所述操作，不同的是使用3,3-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-酮代替(5)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮制備標(biāo)題化合物。MS:m/z-330(M+l)。r6-(6-溴-2,3,4-三氟笨基V3、3-二甲基-2-氣代哌啶-l-基l乙酸歩驟A、6-(6-溴-2丄4-三氟苯基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮向攪拌的l-溴-3,4，5-三氟苯(313mg,1.48mmol)在THF(3mL)中的溶液中在-78。C下滴加叔丁基鋰(1.74mL的1.7M的在戊烷中的溶液，2.96mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌lh,在0。C下攪拌3h,然后冷卻回復(fù)到-78。C。加入(Ss)-5-[(叔丁基亞磺?；?亞胺基]-2,2-二曱基戊酸芐酯(250mg，0.741mmo1，描述于中間體3)在甲苯(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌20min,在環(huán)境溫度下攪拌16h,以及在回流下攪拌lh。在真空下除去溶劑，再將該粗制固體溶解于DMSO(5mL)。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=337(M+l)。中間體17『6"6-溴-2.3.4-三氟笨基V3.3-二曱基-2-氯代哌啶-l-基l乙酸基本上根據(jù)中間體14所述操作，不同的是使用6-(6-溴-2,3，4-三氟苯基)-3,3-二曱基哌啶-2-酮代替(3)-6-(3-氟-4-甲基苯基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮,制得標(biāo)題化合物。MS:m/z=395(M+l)。丙酸甲酯TFA鹽(152mg，0.452mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(85mg，0.678mmol)在MeOH(1mL)中的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(0.197mL，1.13mmol),接著加入AcOH(0.155mL，2.71mmo1)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min,然后加入NaCNBH3(34mg,0.54mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至50。C達(dá)18h,然后冷卻。力。入甲醛(0.067mL的37%的水溶液，0.90mmo1),再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30min。將反應(yīng)混合物用INHC1水溶液(5mL)猝滅，再將該混合物用EtOAc(2x10mL)萃取，丟棄有機(jī)相。用飽和Na2C03水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH10，然后再用EtOAc(3xl5mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95.0丄將含有產(chǎn)物的級分合并，用飽和NaHC〇3水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=lll步驟C、「(3RV3,4-二甲基-2-氣代-6-笨基哌嗪-l-基l乙酸鋰將來自步驟b的[(3r)-3,4-二甲基-2-氧代-6-苯基哌嗪-l-基]乙酸曱酯(50mg,0.18mmol)在THF(lmL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.20mL,0.20mmol),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。通過添加INHCl將該混合物調(diào)節(jié)至pH6，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=263(M+l)。K5RV2,2-二乙基-3-氣代-5-笨基嗎啉-4-基l乙酸步驟A、2-氯-N-「nR)-2-羥基-l-苯基乙基l丁酰胺向(R)-2-笨基甘氨酸醇(2.00g,M.6mmo1)和三乙胺(2.03mL,14.6mmol)在CH2C12(100mL)中的溶液中在CTC下i爰緩加入2-氯丁酰氯(1.66mL,14.6mmo1)。30min之后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(30mL)猝滅，再用CH2Ch(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)物用10%檸檬酸洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-70:30至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=242(M+l)。歩驟B、〖2R.5RV2-乙基-5-苯基嗎啉-3-酮向來自步驟A的2-氯-N-[(lR)-2-羥基-l-苯基乙基]丁酰胺(2.7Sg,U.4mmol)在THF(200mL)在的溶液在(TC下加入NaH(983mg的60%的油混懸液，24.6mmo1),再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入飽和NaHCO3水溶液(20mL),再將該混合物用EtOAc(3x40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04千燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—75:25至0:100，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=206(M+l)。中間體20Et.Et步驟C、(2R,5R)-乙基-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯將來自步驟B的(2R,5i)-2-乙基-5-苯基嗎啉-3-酮(900mg,4.41mmol)、二碳酸二叔丁酯(962mg,4.41mmol)、和4-二甲基氨基吡咬(538mg,4.41mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌4h。將該混合物用10。/。檸檬酸(35mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-95:5至60:40，得到標(biāo)題化合物。MS.-m/z=250(M-C4H7)。歩驟D、(5R)-2、2-二乙基-3-氧代-5-笨基嗎啉-4-甲酸叔丁酯在-78。C下向1M的二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉在THF(.64mL,1.64mmo)中的溶液中滴加來自步驟C的(211，511)-乙基-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.64mmol)在DME(25mL)中的-78。C的溶液。將所得混合物在-78。C下攪拌10min，然后加入碘乙烷(0.131mL,1.64mmo1)。在-78。C下攪拌30min、然后在-30。C下攪拌30mm之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C,再用飽和NH4C1水溶液(20mL)猝滅，然后用EtOAc(2x40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-95:5至70:30,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=278(M-C4H7)。歩驟E、f(5RV2,2-二乙基-3-氣代-5-苯基嗎啉-4-基l乙酸基本上根據(jù)中間體10所述操作，不同的是使用(511)-2，2-二乙基-3-氧代-5-苯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代嗎啉_4-曱酸叔丁酯，制得標(biāo)題化合物。MS:m/z=292(M+l)?！?4S、6SV6-(3,5-二氟笨基V4-羥基-3,3-二曱泉-2-氣代哌啶-l-基l乙酸中間體21歩驟A、6-(3、5-二氟苯基)-3,3-二甲基哌啶-2、4-二酮向3，3-二甲基吡啶-2,4(lH，3H)-二酮(978mg，7.03mmo1)[U.S.專利2，525,231]在苯(10mL)中的溶液中加入3,5-二氟苯基溴化鎂(50mL的0.5M的THF溶液，25mmo1),再將所得混合物加熱至回流達(dá)1.5h。將該混合物冷卻，用1N的HC1水溶液(10mL)猝滅，用飽和NaHC03溶液(100mL)酸化，再用EtOAc(2x150mL)萃取。將合并的有機(jī)層用H20(50mL)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌，再用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc-100:0至60:40,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=254(M+l)。步驟B、順式-6-(3,5-二氟苯基V4-羥基-3、3-二甲基哌啶-2-酮向來自步驟A的6-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基哌啶-2,4-二酮(20.18g,80mmol)在THF(600mL)和CH3OH(25mL)中的溶液中在(TC下加入NaBH4(4.57g,121mmo1)。2.5h之后，將反應(yīng)混合物用H20(200mL)猝滅，再在真空下濃縮。將殘余物在H2O(600mL)、飽和NaHC03水溶液(200mL)和EtOAc(1L)之間分配。分離有機(jī)層，再將水層用EtOAc(600mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2C12:CH3OH-100:0至88:12,得到標(biāo)題化合物，其含有約20%的相應(yīng)的反式異構(gòu)體。MS:m/z=256(M+l)。歩驟C、f〖4S.6SV6-(3.5-二氟笨泉V4-羥基-3J-二曱基-2-氧代哌啶-l-基l乙酸乙酯向來自步驟B的順式-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基哌啶-2-酮(17.1g,67.0mmol)在THF(400mL)中的溶液中在0°C下加入NaH(60%,分散在油中，4.91g，73.7mmo1)。30min之后，加入溴乙酸乙酯(8.20mL,73.7mmo1)。30min之后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4C1溶液(100mL)猝滅，用H2O(700mL)和鹽水(100mL)稀釋，再用EtOAc(700mL)萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—100:0至0.100,得到醇為四種異構(gòu)體的混合物。通過HPLC進(jìn)行額外的純化，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用己烷:EtOH:EhNH—90:10:0.1。洗脫第一個主要的峰為[(4S，6S)-6-(3,5-二氟苯基)-4-輕基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯和[(4S,6R)-6-(!3，S-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯的混合物(約5:1)。洗脫第二個主要的峰為[(4R，6R)-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯和[(411,63)-6-(3,5-二氟苯基)_4-羥基-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯的混合物(約3:1)。通過SFC進(jìn)行第二個主要的峰的進(jìn)一步純化，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用CO2:MeOH:Et2NH—90:10:0.1,得到[(4R,6R)-6-(3,5-二氟苯基)_4-羥基-3,3-二曱基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其首先洗脫；以及[(4R,6S)-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯，其第二個洗脫。通過SFC進(jìn)行第一個主要的峰的進(jìn)一步純化，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用C02:MeOH:Et2NH—90:10:0.1,得到[(4S,6R)-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸乙酯，其首先洗脫；以及[(4S,6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羥基-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯，其第二個洗脫，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=342(M+l)。步驟D、K4S.6SV6-(3,5-二氟笨基V4-羥基-3.3-二甲基-2-氣代哌啶-l-基l乙酸向來自步驟C的[(4S,6S)-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯(64mg，187mmol)在THF(lmL)和H20(0.5mL)中的溶液中加入UOH—水合物(14mg,334mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。將反應(yīng)混合物用INHC1(0.40mL,400mmol)猝滅，在真空下濃縮，千燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=314(M+l)。中間體22lY6S)-6-(3.5-二氟苯基)-3.3-二甲基-2.4-二氧代哌咬-l-基l乙酸步驟A、f〖6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3、3-二甲基-2，4-二氧代哌啶-l-基l乙酸乙向[(45，6S)-6-(3，5-二氟苯基)-4-羥基-3,3-二曱基-2-氧代哌啶-l-基〗乙酸乙酯(470mg,〗.377隱o1,描述于中間體21)在丙酮(24mL)中的溶液中在0。C下歷經(jīng)5min分三批加入三氧化鉻(VI)(174mg，1.740mmol)在H20(0.5mL)和H2S04(0.147mL，2.75mmol)中的溶液，再將該混合物在0°C下攪拌30min。在真空下通過濃縮除去大部分的丙酮，再將所得殘余物用飽和NaHC03水溶液(75mL)堿化，再用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)洗滌，再用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0i92:8,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=340(M+l)。歩驟B、f〖6SV6-(3,5-二氟笨基V3,3-二曱基-2,4-二氣代哌啶-l-基l乙酸向來自步驟A的[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二曱基-2,4-二氧代哌啶-l-基]乙酸乙酯(HOrag，0.501mmol)在THF(2mL)和H2〇(lmL)中的溶液中加入UOH—水合物(36mg，0.858mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物用1NHCl(lmL，lmmol)摔滅，在真空下濃縮，干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=312(M+l)。中間體23『2-(3.4-二氟笨基)-5,5-二甲基哌啶-1-基1乙酸歩驟A、2-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基哌啶向攪拌的6-(3,4-二氟苯基)-3，3-二甲基哌啶-2-酮(50.0mg,0.209mmo1,根據(jù)中間體14步驟A制備)在THF(lmL)中的溶液中在0°C下加入二異丁基氫化鋁(1.05mL的1M的在甲笨中的溶液，L05mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌4天，在第二天和第三天加入另外的二異丁基氫化鋁(1.05mL的1M的在曱苯中的溶液，1.05mmo1)。將反應(yīng)用飽和酒石酸鉀鈉(5mL)猝滅，再用EtOAc(3x10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度MeOH:CH2Cl2—0:100至5:95，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=226(M+l)。步驟B、「6-G，4-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基l乙酸向攪拌的來自步驟A的2-(3，4-二氟苯基)-5,5-二曱基哌啶(47.0mg,0.209mmol)在THF(2mL)中的溶液在0。C下加入NaH(12.0mg的60%的油混懸液，0.292mmo1)。15min之后，加入溴乙酸甲酯(0.022mL，0.229mmo1)，再將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌4d,在第二天和第三天加入另外的溴乙酸曱酯(0.022mL,0.229mmo1)。加入NaOH(0.627mL的1M溶液)，再將該混合物在50。C下攪拌16h。將反應(yīng)混合物用1MHC1(5mL)酸化，再用EtOAc(3x10mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(5mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=284(M+l)。「〖5RV2、2-二乙基-5-(3,5-二氟苯基V3-氣代嗎啉-4-基l乙酸步驟A、2-氯-N-『(lR)-l-a5-二氟苯基V2-羥基乙基l丁酰胺向(2R)-2-氨基-2-(3,5-二氟苯基)乙醇(2.60g,15.0mmo1,描述于中間體0)和三乙胺(4.19mL,30.0mmol)和CH2C12(150mL)的溶液中在0。C下緩緩加入2-氯丁酰氯(1.71mL，15.0mmo1)。60min之后，將反應(yīng)混合物中間體24用飽和NaHCO3水溶液(40mL)猝滅，再用CH2C12(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—70:30至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=278(M+l)。r〖5RV2.2-二乙基-5-a5-二氟苯基V3-氣代嗎啉-4-基l乙酸基本上根據(jù)中間體20所迷操作，不同的是使用2-氯-N-[(lR)-l-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙基]丁酰胺代替2-氯-N-[(lR)-2-羥基-I-苯基乙基]丁酰胺，制得標(biāo)題化合物。MS:m/z=328(M+l)。r〖8RV8-G,5-二氟苯基)-10-氣代-6,9-二氮雜螺f4.51癸-9-基l乙酸鋰步驟A、1-氨基環(huán)戊烷曱酸甲酯鹽酸鹽將l-氨基環(huán)戊烷甲酸(2.00g,15.5mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用HCl(g)飽和。將所得混合物在環(huán)境溫度下老化2h,再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=144(M+l)。步驟B、1-{『2-(3,5-二氟苯基)-2-氣代乙基1氨基}環(huán)戊烷曱酸甲酯將來自步驟A的l-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1.50g,10.5mmo1)、3，5-二氟苯甲酰曱基溴化物(3.20g,13.6譲o1)、和NaHC03(1.32g,15.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌6h。加入INHC1水溶液(50mL),再將該混合物用EtOAc(75mL)萃取，再丟棄該有機(jī)萃取物。通過添加^t包和Na2C03水溶液(150mL)將水層調(diào)節(jié)至pH10,再將該混合物用EtOAc(3x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使中間體25用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，濃縮，得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=298(M+l)。歩驟C、f〖8R)-8-a5-二氟苯基V10-氣代-6,9-二氮雜螺f4.51癸-9-基l乙酸乙酯向來自步驟B的1-{[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯TFA鹽(1.10g,2.67mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(560mg,4.01mmol)在MeOH(7.5mL)中的攪拌的混合物中加入N,N-二異丙基乙胺(1.17mL,6.69mmol)，接著加入AcOH(0.77mL，13.4mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min,然后加入NaCNBH3(252mg,4.01mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至6(TC達(dá)72h,然后使之冷卻。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，然后再用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C〇2H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，用飽和NaHC03水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到外消旋產(chǎn)物。通過SFC將對映體分離，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用CO2:MeOH—90:10。洗脫第一個主要的峰為[(8S)-8-(3,5-二氟笨基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯，洗脫笫二個主要的峰為[(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-6，9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=353(M+l)。歩驟D、『(8RV8-(3,5-二氟笨基V10-氣代-6.9-二氮雜螺「4.51癸-9-基l乙酸絲向來自步驟C的[(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯(90mg,0.26mmol)在THF(3mL)和H20(lmL)的溶液中加入INLiOH水溶液(0.31mL,0.31mmol),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。通過添加1NHCI將該混合物調(diào)節(jié)至pH6，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=325(M+l)。中間體26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage159</formula>氨基)-5-(3,5-二氟苯基)戊酸乙酯(4.42g,12.2mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷卻至0°C。氯化氫氣體(無水)鼓泡通過此冷溶液達(dá)約1分鐘，此后，將反應(yīng)容器密封，再使之置于水浴中達(dá)15分鐘。然后將干燥氮?dú)夤呐萃ㄟ^此溶液達(dá)30分鐘，再在真空下除去溶劑。加入更多的MeOH(50mL)，然后在真空下除去。溶解在第三體積的MeOH(100mL)中之后，導(dǎo)入三乙胺(6.78mL,48.9mmo1),再將該混合物加熱至65"C達(dá)3小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，在真空下除去溶劑，再將殘余物在乙醚(100mL)和1MHC1(50mL)之間分配。將該有機(jī)物用另外的1MHCl(50mL)、水(50mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。將該醚溶液用硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即可使用。MS:m/z=212(M+l)。步驟C、(2S〗-2-(3,5-二氟苯基〗-6-氣代哌啶-l-甲酸叔丁酯將來自步驟B的(6S)-6-(3,5-二氟苯基)-哌啶-2-酮(2.08g，9.85mmo1)、二碳酸二叔丁酯(4.30g,19.7mmo1)、和4-二甲基氨基吡啶(1.20g,9.85mmol)在CH2C12(50mL)中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌20h。加入另外部分的二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.73mmo1),再將溶液攪拌另外的16h。減壓除去溶劑，再將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=256(M-C4H7)。步驟D、(6S)-6-a5-二氟苯基)-3,3-二乙基哌啶-2-酮-l-甲酸叔丁酯向來自步驟C的(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-6-氧代哌啶-l-甲酸叔丁酯(1.53g,4.91mmol)和碘乙烷(0.993mL,12.3mmol)在THF(15mL)中的溶液中在-78。C下歷經(jīng)15min滴加至1M的二(三曱基甲硅烷基)酰胺鈉在THF(10.8mL,10.8mmol)中的溶液中。將所得混合物在-78。C下攪拌10min,再在0。C下攪拌2h，然后用飽和NH4C1溶液(50mL)猝滅，再用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=312(M-C4H7)。步驟E、(6S)-6-(3,5-二氟笨基)-3，3-二乙基哌啶-2-酉同向來自步驟D的(6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3,3-二乙基哌啶-2-酮-l-甲酸一又丁酯(1.22g，3.32mmol)在CH2C12(7mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入TFA(3mL)。攪拌1.5h之后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將殘余物在CH2C12(30mL)和飽和NaHC03(30mL)之間分配。層分離，水層進(jìn)一步用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即可使用。MS:m/z=268(M+l)。歩驟F、『〖6SV6-〖3,5-二氟苯基V3，3-二乙基-2-氧代哌啶-l-基乙酸向來自步驟e的(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基哌啶-2-酮(850mg,3.18mmol)在THF(15mL)中的攪拌的溶液中在環(huán)境溫度下加入NaH(178mg的60%的油混懸液，4.45mmo1)。15min之后，加入溴乙酸甲酯(0.469mL，5.09mmo1),再將該混合物攪拌lh。加入氫氧化鈉(9.54mL的1M溶液，9.54mmol),再將該混合物在50。C下攪拌另外的16h。將反應(yīng)混合物傾入到1MHCl(30mL)中，再用EtOAc(3x30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，其未進(jìn)一步純化即可使用。MS:m/z=326(M+l)。中間體27r〖3R.6SV6-(3、5-二氟苯基)-3-曱基-2-氣代哌啶--基l乙酸歩驟A、(3R.6SV6-(3、5-二氟笨基V3-甲基哌啶-2-酮-l-曱酸叔丁酯向1M的二(三甲基曱硅烷基)酰胺鈉在THF(0.642mL,0.642mmo1)中的溶液中在_78。C下滴加(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哌咬-1-曱酸叔丁酯(200mg,0.642mmo1,描述于中間體26)在DME(10mL)中的在-78。C下的溶液。將所得混合物在-78。C下攪拌10min，然后加入碘甲烷(0.040mL，0.642mmo1)。在-78。C下攪拌30mm并在-30。C下攪拌30min之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C，再用飽和NH4Cl水溶液(10mL)猝滅，再用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc-100:0至90:10.MS:m/z=270(M—C4H7)。(3R,6SV6-(3,5-二氟苯基V3-曱泉-2-氣代哌啶-1-基l乙酸基本上根據(jù)中間體26所述操作，不同的是使用(3R,65)-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基哌啶-2-酮-l-曱酸叔丁酯代替(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基哌啶-2-酮-l-甲酸叔丁酯，制得標(biāo)題化合物。MS:m/z=284(M+l)。中間體28r〖8R)-10-氣代-8-苯基-6.9-二氮雜螺K51癸-9-基l鹽酸鹽歩驟A、l-『(2-氣代-2-苯基乙基)氨基l環(huán)戊基曱酸曱泉將l-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(2.00g,ll.lmmol，描迷于中間體25)、2-溴苯乙酮(2.44g,12.2mmo1)、和NaHC03(2'34g,27.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌5h。加入H20(25mL),再將該混合物用EtOAc(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0丄將含有產(chǎn)物的級分合并，通過添加飽和Na2C03水溶液調(diào)節(jié)至pH10，再用EtOAc(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=262(M+l)。歩驟B、『(8RV10-氧代-8-苯基-6,9-二氮雜螺f4,51癸-基l乙酸乙酯向來自步驟A的卜[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基]環(huán)戊烷甲酸甲酯(1.10g,2.67mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(881mg,6.31mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌的混合物中加入AcOH(0.72mL,12.6mmo1)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5mm,然后加入NaCNBH3(397mg,6.31mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至70。C達(dá)3h,然后冷卻。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液醉滅，然后再用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0,1至5:95:0.1?！浜挟a(chǎn)4勿的級分合并，用飽和NaHC03水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S〇4干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC分離，其使用ChiralcelOD柱，并且洗脫使用己烷:EtOH—60:40。洗脫第一個主要的峰為[(8S)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基〗乙酸乙酯，洗脫第二個主要的峰為[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮雜螺[4，5]癸-9-基]乙酸乙酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=317(M+l)。歩驟C、『(8RVl-氣代-8-苯基-6,9-二氮雜螺〖4,51癸-9-基l乙酸鹽酸鹽向來自步驟B的[(8R)-10-氧代-8-苯基-6，9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯(407mg,1.29mmol)在THF(8mL)和H20(2mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(1.54mL，1.54mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。通過添加1NHCl將該混合物調(diào)節(jié)至pH4，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=289(M+l)。r(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基-2-氧代哌嗪-1-基l乙酸鹽酸鹽歩驟A、2-氨基-2-乙基丁酸曱酯鹽酸鹽將2-氨基-2-乙基丁酸(3.00g，22.9mmol)在MeOH(200mL)中的溶液用HCl(g)飽和。將所得混合物在回流下加熱24h，在此期間使其冷卻至環(huán)境溫度，再次用HCl(g)飽和兩次?；亓?4h之后，將冷卻的混合物在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=146(M+l)。歩驟B、2一r2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代乙基l氨基V2-乙基丁酸甲酯將來自步驟A的2-氨基-2-乙基丁酸甲酯鹽酸鹽(2.10g，11.6mmo1)、3，5-二氟笨曱酰甲基溴化物(2.99g，12.7mmo1)、和NaHC03(2.43g,28.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物在45。C攪拌lh,再在環(huán)境溫度下攪拌2h。加入INHC1水溶液(50mL),再將該混合物用EtOAc(75mL)中間體29萃取，再丟棄該有機(jī)萃取物。通過添加飽和Na2C03水溶液(150mL)將水層調(diào)節(jié)至pH10,再將該混合物用EtOAc(3x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用CF3C02H(1.5mL)處理，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，用飽和NaHC03水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S〇4干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=300(M+l)。歩驟C、〖(6RV6-(3、5-二氟苯基V3、3-二乙基-2-氧代哌嗪-l-基l乙酸曱酯向來自步驟B的2-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基}-2-乙基丁酸甲酯(475mg,1.59mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(332mg，2.38mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌的混合物中加入異丙醇鈦(IV)(1.16mL,3.97mmo1)和AcOH(0.273mL，4.76mmo1)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌15min,然后加入NaCNBH3(150mg,2.38mmo1)。將該攪拌的反應(yīng)混合物在50。C下加熱18h，然后在70。C下加熱24h,使之冷卻。將該混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，然后再用EtOAc(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04千燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，用飽和NaHC03水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC分離，其使用ChiralcelOD柱，并且洗脫使用己烷:EtOH-60:40。洗脫第一個主要的峰為[(68)-6-(3,5-二氟苯基)-3，3_二乙基-2-氧代哌嗪-1-基]乙酸甲酯，并且洗脫第二個主要的峰為[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基-2-氧代哌喚-l-基]乙酸甲酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=341(M+l)。步驟D、f〖6R)-6-〖3,5-二氟苯基V3.3-二乙基-2-氧代哌嗪-l-基l乙酸鹽酸鹽向來自步驟C的[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基-2-氧代哌嗪-l-基]乙酸甲酯(43mg,0.126mmol)在THF(0.75mL)和H20(0.25mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.139mL,0.139mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。通過添加1NHC1將該混合物調(diào)節(jié)至pH4，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=327(M+l)。中間體30「(810-8-(7-溴-3、5-二氟苯基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺「4.51癸-9-基1乙酸歩驟A、K8RV8-(2-溴-3,5-二氟苯基V10-氣代-6.9-二氮雜螺K51癸-9-基l乙酸向[(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5癸-9-基]乙酸乙酯(197mg，0.56mmo1，描述于中間體25)在三氟化硼二水合物(1.3mL)的混合物中加入N-溴代琥珀酰胺(119mg，0.67mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌19h,然后在60。C攪拌5h。將該混合物用H20(2mL)稀釋，再通過HPLC純化，共使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度一90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=403(M+l)。r(8R)-8-〖4-溴-3、5-二氟苯基V10-氣代-6,9-二氮雜螺「4.51癸-9-基1乙酸此化合物是在用于制備中間體30的反應(yīng)中作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的。將該混合物用H20(2mL)稀釋，再通過HPLC純化，共使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1.將含有中間體31產(chǎn)物的級分合并，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=403(M+l)。中間體32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>r〖8RV6-(叔丁氣基羰基V8-a5-二氟苯基V10-氣代-6.9-二氮雜螺『4、51癸-9-基1乙酸鋰步驟A、1-{「2-(3，5-二氟笨基)-2-氧代乙基1氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯將l-氨基環(huán)戊烷甲酸曱酯鹽酸鹽(10.0g，55.7mmo1,描述于中間體25)、3,5-二氟笨甲酰曱基溴化物(14.4g,61.2mmo1)、和Na3P04(22.8g,139mmol)在DMF(100mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物用1NHC1水溶液酸化，再將該混合物用EtOAc(200mL)萃取，再丟棄該有才幾萃取物。通過添加々包和NaHC03水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH8-9，再將該混合物用EtOAc(3x250mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至50:50,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z—298(M+〗)。歩驟B、f8-(3.5-二氟笨基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺「4、51癸-9-基l乙酸乙酯將來自步驟A的1-{[2-(3，5-二氟苯基)-2-氧代乙基]氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酯(10.0g,33.6mmo1)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(46.9g,336mmo1)、和AcOH(5.78mL，101mmol)在MeOH(300mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min。加入NaCNBH3(2.54g,40.4mmo)，再檢查該混合物的pH,必要時通過添加AcOH調(diào)節(jié)至pH5。將反應(yīng)混合物加熱至5CTC達(dá)18h,然后冷卻。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(250mL)猝滅，然后再用CH2C12(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷:EtOAc—100:0至0:100，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=353(M+l)。歩驟C、(8R)-8-a5-二氟笨基V9-f2-乙氯基-2-氣代乙基V10-氯代-6.9-二氮雜螺[4.51癸烷-6-甲酸叔丁酯將來自步驟B的[8-(3，5-二氟苯基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5]癸-9-基]乙酸乙酯(3.00g,8.51mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.743mL，4.26mmo1)、和二碳酸二叔丁酯(9.29g,42.6mmol)在乙腈(25mL)中的溶液在60°C下攪拌6h,然后冷卻，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色鐠法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至50:50,得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC分離，其使用ChiralcelOD柱，并且洗脫使用己烷:i-PrOH:Et2NH—60:40:0.1。洗脫第一個主要的峰為(8S)-8-(3,5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5]癸烷-6-甲酸叔丁酯，洗脫第二個主要的峰為(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5]癸烷-6-甲酸叔丁酯，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=397(M-C4H7)。歩驟D、『(8RV6-(叔丁氣基叛基V8-a5-二氟苯基V10-氣代-6、9-二氮雜螺[4.51癸-9-基1乙酸鋰向來自步驟C的(8R)-8-(3,5-二氟苯基)-9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4,5癸烷-6-曱酸叔丁酯(50mg,O.llmmol)在THF(0.75mL)和H20(0.25mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.12mL,0.12mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌6h。通過添加1NHC1將該混合物調(diào)節(jié)至pH7,再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=369(M-C4H7)。中間體33r(3RVl-(叔丁氣基羰基V3-a5-二氟苯基V3-曱基-5-氧代-1.4-二氮雜螺『5、51十一烷-4-基1乙酸鋰步驟A、『l-(3，5-二氟苯基)乙基l亞胺基二碳酸二叔丁酯向[l-(3,5-二氟苯基)乙基〗胺(10.0g,63.6mmol)在CH2C12(200mL)中的溶液中在0。C下加入二碳酸二叔丁酯(13.9g，63.6mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。減壓除去溶劑。向該殘余物中加入二碳酸二叔丁酯(20.8g,95.4mmol)和DMAP(778g，63.6mmo1)，再將反應(yīng)混合物在80。C下加熱2h。^f吏該混合物冷卻，再加入另外的二石1酸二^又丁酯(69.4g，318mmo1)。將反應(yīng)混合物在80°C下加熱2h,使之冷卻，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—98:2至90:10，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=421(M+Na+CH3CN)。歩驟B、2-『(叔丁氧基羰基)氨基l-2-(3、5-二氟苯基)丙酸叔丁酯向叔丁醇鉀在THF(300mL)中的攪拌的混懸液中在-78。C下歷經(jīng)45min滴加來自步驟A的[1-(3,5-二氟苯基)乙基]亞胺基二碳酸二叔丁酯(22.0g,61.6mmol)在THF(200mL)中的溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，連續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C,再用INHC1水溶液(300mL)猝滅，溫?zé)嶂?。C,再傾入到Et2O(300mL)中。萃取有才幾層，再將水層用Et20(300mL)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮u將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷EtOAc—95:5至80:20，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=421(M+Na+CH3CN)。步驟C、l-(3，5-二氟苯基)-l-甲基-2-氣代乙基l氨基曱酸叔丁酯向來自步驟B的2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3,5-二氟苯基)丙酸叔丁酯(2.00g，5.60mmol)在THF(20mL)中的攪拌的溶液中在-78。C下滴加LiAlH4(5.60mL的1M的在THF中的溶液，5.60mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌6h,然后用EtOAc(5.6mL)、再用H20(15.6mL)、再用INNaOH水溶液(5.6mL)、再用EtOAc(17mL)猝滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌lh,過濾，再用EtOAc(2x40mL)萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到充分純的標(biāo)題化合物，以用于下一步驟。MS:m/z=186(M—C02C4H7)。步驟D、1-氨基環(huán)己烷曱酸曱酯鹽酸鹽對于l-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽，基本上根據(jù)中間體25所述操作，不同的是使用1-氨基環(huán)己烷甲酸代替1-氨基環(huán)戊烷甲酸，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=158(M+l)。歩驟E、l-U2-『(叔丁氣基羰基)氨基l-2-(3、5-二氟苯基)丙基l氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯將來自步驟C的1-(3，5-二氟苯基)-l-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.75mmo1)、來自步驟D的1-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1.38g，8.76mmo1)、和AcOH(0.301mL，5.26mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪4半30min。加入NaCNBH3(165mg，2.63mmol),4全查該混合物的pH,必要時通過添加AcOH調(diào)節(jié)至pH5。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h,然后用飽和NaHCO3水溶液(10mL)猝滅，再用CH2C12(2x50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷:EtOAc—100:0至80.20,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=427(M+l)。歩驟F、l-U2-氨基-2-(3,5-二氟苯基)丙基l氨基y不己烷甲酸甲酯將來自步驟E的1-{[2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3，5-二氟苯基)丙基]氨基)環(huán)己烷曱酸甲酯(280mg，0.657mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液在0。C下用HC1(g)飽和。將反應(yīng)混合物在0。C下老化30min,然后小心傾入到飽和NaHC03水溶液(10mL)中。將所得混合物用EtOAc(2xl5mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=327(M+l)。歩驟G、(3RV3-a5-二氟苯基V3-甲基-1.4-二氨雜螺『5.51十一烷-5-酮將來自步驟F的1-{[2-氨基-2-(3>二氟苯基)丙基]氨基}環(huán)己烷曱酸甲酯(205mg,0.628mmo1)、和AcOH(0.36mL，6.28mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液在80。C下加熱3h，4吏之冷卻，然后傾入到飽和NaHC03(5mL)中。將所得混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度EtOAc:MeOH—100:0至92:8,得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC分離，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用己烷:EtOH:Et2NH—40:60:0丄洗脫第一個主要的峰為(3R)-3-(3,5-二氟苯基)_3-甲基-1,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-5-酮，即標(biāo)題化合物，洗脫第二個主要的峰為(3S)-3-(3,5-二氟笨基)-3-甲基-l,4-二氮雜螺[5.5]十一烷-5-酮。MS:m/z=295(M+l)。歩驟化〖3!1)-3-〖3,5-二氟笨基)-3-甲基-5-氣代-1,4-二氮雜螺〖5.51十一烷-1-曱酸叔丁酯將來自步驟G的(3R)-3-(3,5-二氟苯基)-3-曱基-l,4-二氨雜螺[5,5]十一烷-5-酮(90mg，0.306mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.027mL,0.153mmo1)、和二,友酸二4又丁酯(667mg，3.06mmol)在乙腈(2mL)中的溶液在60。C下攪拌8h,然后冷卻，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—95:5至50:50，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=339(M-C4H7)。歩驟I、〖310-3-〖3,5-二氟苯基)-4-(乙氧基-2-氣代乙基)-3-甲基-5-氧代-1,4-二氮雜螺『5,51十一烷-l-甲酸叔丁酯向來自步驟H的(3R)-3-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-l,4-二氮雜螺[5,5]十一烷-卜甲酸叔丁酯(60mg,0.152mmol)在THF(0.5mL)中的攪拌的溶液中在(TC下加入NaH(12mg的60%的油混懸液，0.30mmo1)。5min之后，加入澳乙酸乙酯(437mg,2.62mmo1),再使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再連續(xù)攪拌h。加入飽和NaHC03水溶液(2mL)，再將該混合物用EtOAc(2x5mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至60:40，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=425(M-C4H7)。歩驟J、『GRVW叔丁氣基羰基V3-(3、5-二氟笨基)-3-曱基-5-氧代-M-二氮雜螺[5,51十一烷-4-基l乙酸鋰向來自步驟I的(3R)-3-(3，5-二氟笨基)-4-(乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-l,4-二氮雜螺[5，5]十一烷-l-甲酸叔丁酯(65mg,0.135mmol)在THF(1.5mL)和H20(0.5mL)的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.14mL，0.14mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh。通過添加1NHC1將該混合物調(diào)節(jié)至pH7，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=397(M-C4H7)。"5"11)-1'-(叔丁氯基羰基)-4''.6''-二氟-3'-氣代-2".3''-二氫-4撲二螺[環(huán)戊烷-1.2'-哌嗪-5'.1"-茚l-4'-基l乙酸歩驟A、4',6'-二氟-2',3'-二氫-2R5H-螺r咪唑烷-4、r-茚l-2.5-二酮將4,6-二氟茚滿-1-酮[Musso"(2003)./.A/^/.C7ew.，46，399-408](14.5g,86mmo1)、NaCN(12.9g,262隨o1)、和(朋4)2(:〇3(16.8g,175譲ol)在H20(150mL)和EtOH(150mL)中的混合物在70。C加熱3h。加入另外的(NH4)2C03(16.8g,175mmo1),再在70。C連續(xù)加熱4h。將該混合物在減壓下濃縮至干燥。向該殘余物中加入H20(200mL),再通過過濾分離沉淀物，用H20洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=280(M+1+CH3CN)。中間體34步驟B、l-氨基-4,6-二氟茚滿-l-曱酸鹽酸鹽將來自步驟A的4',6'-二氟-2',3'-二氫-211，511-螺[咪唑烷-4,1'-茚]-2,5-二酮(16.7g，70.1mmol)和濃HCl(90mL)在高壓反應(yīng)器中的混合物在180。C下加熱5h。將該混合物冷卻至0。C,小心排氣，再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=214(M+l)。步驟C、l-氨基-4.6-二氟茚滿-l-甲酸甲酯鹽酸鹽將1-氨基-4,6-二氟茚滿-1-甲酸鹽酸鹽(2.00g,15.5mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用HC1(g)飽和。將得得混合物在回流下加熱20h,再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=228(M+l)。步驟D、14(叔丁氧基羰基)氨基l-4,6-二氟茚滿-1-甲酸曱酯將來自步驟C的l-氨基-4.6-二氟茚滿-l-曱酸甲酯鹽酸鹽(3.82g,14.5mmo1)、N,N-二異丙基乙胺(5.62g，43.5mmo1)、和二碳酸二叔丁酯(15.8g，72.5mmol)在乙腈(40mL)中的溶液在60。C下攪拌3h,然后冷卻，再在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至40:60，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=228(M-C02C4H7)。歩驟E、K6-二氟-l-(羥甲基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基l氨基甲酸叔丁酯向來自步驟D的l-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4,6-二氟茚滿-l-甲酸甲酯(2.80g，8.55mmol)在THF(30mL)中的攪拌的溶液中在-78。C下歷經(jīng)30min滴加UA1H4(18.0mL的1M的在THF中的溶液，18.0mmol)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌2h，然后用H20(lmL)、再用INNaOH水溶液(2mL)、再用H20(2mL)、再用EtOAc(2mL)猝滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，加入飽和NaHC03水溶液(150mL),再將該混合物用EtOAc(200mL)萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=244(M-C4H7)。歩驟F、(4,6-二氟-l-甲酰基-2、3-二氫-lH-茚-l-基)氨基曱酸叔丁酯向草酰氯(0.91mL,10.4mmol)在CH2CI2(40mL)中的攪拌的溶液中在-78。C下歷經(jīng)5min滴加DMSO(1.48mL,20.9mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌30min,在此期間使其溫?zé)嶂?60。C，然后歷經(jīng)30min滴加來自步驟E的[4，6-二氟-l-(羥甲基)-2,3-二氫-lH-茚-l-基]氨基甲酸叔丁酯(2.08g,6.95mmol)在CH2C12(22mL)中的溶液。添加期間，使反應(yīng)溫度升至-45°C，再使其在此溫度下攪拌另外的15min。向所得混合物中歷經(jīng)2min滴加N,N-二異丙基乙胺(7.28mL，41.7mmo1)。使該混合物溫?zé)嶂?。C,攪拌15min，然后傾入到水(60mL)和1NHC1水溶液(30mL)中。將所得混合物用CH2C12(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)物用H20(30mL)洗滌，然后用鹽水(50mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=224(M-OC4H9)。歩驟G、l-「(n-K叔丁氣基羰基)氨基l-4.6-二氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)甲基)氨基l環(huán)戊烷甲酸甲酸將來自步驟F的(4,6-二氟-1-甲?；?2，3-二氫-lH-茚-l-基)氨基曱酸叔丁酯(890mg,2.99mmo1)、1-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(4.25g,29.7mmo1，描述于中間體25)、和AcOH(2.10mL,36.7mmol)在MeOH(32mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌20min。加入NaCNBH3(405mg,6.44mmo1),再纟企查該混合物的pH,必要時通過添加AcOH調(diào)節(jié)至pH5。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌23h,然后用飽和NaHC03水溶液(80mL)猝滅，再用EtOAc(200mL)萃取。將有機(jī)萃取物用H2〇(50mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用己烷:EtOAc—100:0至30:70,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=425(M+l)。步驟H、l-Wl-氨基-4,6-二氟-2,3-二氫-lH-茚-l-基)曱基l氨基P不戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽將來自步驟G的1-[({1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4,6-二氟-2,3-二氬-lH-茚-l-基)甲基)氨基]環(huán)戊烷甲酸甲酸(753mg,1.77mmol)在EtOAc(40mL)在的溶液在0。C下用HC1(g)飽和。將反應(yīng)混合物在0。C下老化45min，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z-325(M+l)。步驟I、4".6"-二氟-2",3"-二氫-3'H-二螺C環(huán)戊烷-1.2'-哌嗪-5',r-茚卜3'-酮將來自步驟H的l-([(l-氨基-4,6-二氟-2，3-二氫-lH-茚-l-基)甲基]氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酯鹽酸鹽(741mg,2.05mmo1)、和AcOH(5.0mL，6.28mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液在150。C下加熱24h，使之冷卻，,在減壓下濃縮至千燥。將殘余物在飽和NaHC03水溶液(80mL)和EtOAc(100mL)之間分配。將有機(jī)萃取物用H2O(60mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=293(M+l)。歩驟J、(5"R)-4".6"-二氟-3'-氣代-2",3"-二氫-rH-二螺「環(huán)戊烷-1.2'-哌嗪-5'.1"-茚1-1'-甲酸叔丁酯將來自步驟I的4",6"-二氟-2"，3"-二氫-3'H-二螺[環(huán)戊烷-l,2'-哌口秦-5',1"-茚]-3'-酮(45311^,1.55mmoi)、N,N-二異丙基乙胺(O.135mL，0.78mmo1)、和二,灰酸二叔丁酯(3.45g,15.8mmol)在乙腈(6mL)中的溶液在5(TC下攪拌18h。將反應(yīng)混合物在飽和NaHC03水溶液(40mL)和EtOAc(60mL)之間分配。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，在減壓下濃縮將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷EtOAc—100:0至50:50,得到外消旋產(chǎn)物。將對映體通過HPLC分離，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用己烷:EtOH:Et2NH—40:60:0.1。洗脫第一個主要的峰為(5"R)-4",6"-二氟-3'-氧代-2"，3"-二氫-rH-二螺[環(huán)戊烷-1,2'-哌嗪-5',1"-茚]-1'-甲酸叔丁酯，即標(biāo)題化合物，洗脫第二個主要的峰為(5"S)-4"，6"-二氟-3'-氧代-2"，3"-二氫-l'H-二螺[環(huán)戊烷-l,2'-哌嗪-5',1"-茚]-1'-曱酸叔丁酯。MS:m/z=337(M-C4H7)。歩驟K、(5"RV4'-(2-乙氧基-2-氣代乙基V4"、6"-二氟-3'-氣代-2",3"-二氫-1'14-二螺『環(huán)戊烷-1，2'-哌嗪-5'丄'-茚1-1'-甲酸叔丁酯向來自步驟J的(5"11)-4",6''-二氟-3'-氧代-2",3"-二氫-l'H-二螺[環(huán)戊烷-1,2'-哌嗪-5',1"-茚]-1'-曱酸叔丁酯(217mg,0.553mmol)在THF(4mL)中的攪拌的溶液中在環(huán)境溫度下加入NaH(44mg的60%的油混懸液，.llmmoI)。15mm之后，力口入溴乙酸乙酯(185mg,].llmmol),使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再連續(xù)攪拌3h。加入々包和NaHC03水溶液(25mL),再將該混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=479(M+l)。歩驟L、r(5"RVr-(叔丁氣基羰基V4".6"-二氟-3'-氣代-2".3"-二氫-4'H-二螺r環(huán)戊烷-1.2'-哌嗪-5'.1"-茚l-4'-基l乙酸向來自步驟K的(5"R)-4'-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4",6"-二氟-3'-氧代-2",3"-二氫-1^-二螺[環(huán)戊烷-1,2'-哌嗪-5',1"-茚]-1'-甲酸叔丁酯(2581^,0.539mmol)在THF(3mL)加入1NLiOH水溶液(0.65mL，0.65mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20h。向反應(yīng)混合物中加入THF(3mL)、EtOH(0.2mL)、和INUOH水溶液(0.20mL,0.20mmo1),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。通過添加INHC1水溶液(0.9mL,0.9mmo1)將該混合物酸化，再在真空下濃縮至千燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=451(M+l)。(^)_「4'-(叔丁氣基羰基)-4、6-二氟-5'、5'-二甲基-6'-氣代-2,3-二氫-l'H-螺f茚-1.2'-哌嗪1-1'-基1乙酸基本上根據(jù)中間體34所述操作，不同的是使用a-氨基異丁酸甲酯代替l-氨基環(huán)戊烷曱酸甲酯，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=425(M+l)。中間體35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>中間體36「4-(叔丁氧基羰基)-3,3-二曱基-2-氣代丄4-二氮雜螺『5,61十二烷-1-基1乙逸基本上根據(jù)中間體34所述操作，不同的是使用a-氨基異丁酸曱酯代替l-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯，并且使用1-氨基環(huán)庚烷曱酸甲酯鹽酸鹽代替l-氨基-4,6-二氟茚滿-l-甲酸甲酯鹽酸鹽，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=369(M+l)。r(3.SV3-(3，5-二氟苯基Vl-氣代-9-氣雜-2-氮雜螺「5.61十一烷-2-基l乙酸基本上根據(jù)中間體26所述操作，不同的是使用2-碘代乙基醚代替碘乙烷，即獲得標(biāo)題化合物。MS.m/z=340(M+l)。中間體37中間體38I-"(3S)-3-氨基-3-苯基丙基l氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酸二鹽酸鹽步驟A、(3SV3-『(叔丁氣基羰基)氨基l-3-苯基丙酸乙酯向(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.50g，10.9mmol)和Boc-酸酐(2.38g,10.9mmol)在CH2C12(16.3mL)中的溶液中緩緩加入三乙胺(3.03mL,21.8mmo1)。4.5小時之后，將反應(yīng)混合物裝入硅膠柱的頂部，接著用EtOAc:己烷一5:95至40:60的梯度洗脫，獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=294(M+l)。步驟B、「(1SV3-氧代-l-笨基丙基l氨基甲酸叔丁酯向來自步驟A的(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙酸乙酯(l.OOg,3.41mmol)的千燥的、冷卻(-78。C)的溶液中歷經(jīng)30min緩緩加入DiBAl-H(6.82mL,6.82mmo1，1M在CH2C12中)的溶液。在-78。C下攪拌另外的30min之后，通過迅速添加飽和Rochelle's鹽水溶液(32mL)將反應(yīng)猝滅。然后移去冷卻浴，再將反應(yīng)迅速攪拌，直到觀察到乳濁物的量明顯減少。層分離，再將水層用CH2Cl2(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度EtOAc:己烷5:95至40:60,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=150(M-CO2C4H7)。歩驟C、l-(7〖3S)-3-「(叔丁氧基羰基)氨基l-3-苯基丙基！氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酸向來自步驟B的[(lS)-3-氧代-l-笨基丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.820g,3.29mmol)和1-氨基環(huán)戊烷甲酸曱酯(0.591g,3.29mmol)在氯仿(33mL)中的溶液中加入Humg's堿(0.574mL,3.29mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌20mm之后，加入固體NaHB(OAc)3(1.74g，8.22mmo1)。反應(yīng)完全后，加入飽和NaHC03水溶液(3mL),再將該混合物攪拌至少2h。然后加入水(5mL)和另外的飽和NaHC03(3mL),以形成兩相。用氯仿(50mL)—次性萃取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度MeOH.DCM1:99至6:94，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=377(M+l)。歩驟D、l-UGSV3-氨基-3-笨基丙基l氨基！環(huán)戊烷甲酸甲酸二鹽酸鹽向來自步驟C的l-(((3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-苯基丙基)氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酸(0.920g,2.44mmol)在MeOH(49mL)中的冷卻(0。C)的溶液中加入過量的無水氯化氬氣體。30min之后，用干燥氮?dú)獯祾呷芤哼_(dá)約40min。然后在真空下除去溶劑，得到固體/油混合物。然后加入另外的MeOH(50mL)，再接著在真空下除去MeOH，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=277(M+l)?！?aR,9aSV3-氣代-2、3.9、9a-四氫茚并f2,1-bl[l.41懲嗪-4"aHV基l乙酸步驟A、2-氯-N-fnR,2SV2-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基l乙酰胺向(lR，2S)-l-氨基-2-茚醇(500mg,3.35mmol)和三乙胺(0.51mL,3.69mmol)在無水CH2C12中的混合物中在0°C下滴加氯乙酰氯(0.295mL,3.69mmol)。將所得混合物攪拌30min，用飽和NaHC03水溶液(15mL)猝滅菌，然后再用EtOAc(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—70:30至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=226(M+l)。歩驟B、(4aR—9aSV4.4a.9,9a-四氫茚并『2.1-bin.41嗯嗪-3(2HV酮向來自步驟A的2-氯-N-[(lR,2S)-2-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基]乙酰胺(780mg,3.46mmol)在無水THF(75mL)中的攪拌的混合在0°C下加入NaH(498mg的60%的油混懸液，12.4mmo1)。將所得混合物攪拌3h,用飽和NaHC〇3水溶液(20mL)猝來，然后再用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=190(M+l)。中間體39歩驟C、r"aR.9aSV3-氯代-2.3.9.9a-四氫茚并f2.1-bin.41嗯嗪-4(4aHV泉l乙酸乙酯向來自步驟B的(4aR,9aS)-4，4a,9,9a-四氫茚并[2,l-b][l,4]噪"秦-3(2H)-酮(600mg,3.17mmol)在DMF(15mL)中的溶液中在(TC下加入NaH(228mg的60。/。的油混懸液，5.71mmo1),再將所得混合物攪拌10min。加入溴乙酸乙酯(0.288mL，3.5mmo1),再將反應(yīng)混合物4覺拌18h。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液(10mL)猝滅，然后再用EtOAc(2x40mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—80:20至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=276(M+l)。步驟D、[(4aR.9aSV3-氣代-2.3.9.9a-四氫茚并r2.1-bin.41噁嗪-4"aH、-泉l乙酸向來自步驟C的[(4aR,9aS)-3-氧代-2，3,9，9a-四氫茚并[2,l-b][l,4]嗯口秦-4(4aH)-基]乙酸乙酯(480mg,1.74mmol)在THF(7.5mL)和H20(2.5mL)中的溶液加入1NUOH水溶液(2.1mL,2.09mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。通過添加1NHC1將該混合物調(diào)節(jié)至pH4,再在真空下濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z—248(M+l)。中間體401-(2-氣代-5-苯基哌嗪-1-基)環(huán)再烷甲酸歩驟A、l-f(2-氣代-2-苯基乙基)氨基l環(huán)丙烷曱酸乙酯將1-氨基環(huán)丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽(1.0g,7.74mmo1)、2-溴苯乙酮(3.08g，15.5mmo1)、和NaHC〇3(1.30g,15.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。加入H2C)(20mL),再將該混合物用EtOAc(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C8柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有產(chǎn)物的級分合并，通過添加飽和Na2C03水溶液調(diào)節(jié)至pH10，再用EtOAc(2x75mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=248(M+l)。歩驟B、l-〖2-氧代-5-苯基環(huán)己基)環(huán)丙烷基甲酸乙酯向來自步驟A的1-[(2-氧代-2_苯基乙基)氨基]環(huán)丙烷甲酸乙酯(500mg,2.02mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(339mg,2.43mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌的混合物中加入AcOH(0.58mL,lO.lmmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min,然后加入NaCNBH3(152mg，2.43mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至50。C達(dá)6h，然后冷卻。將反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，然后再用EtOAc(3x40mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。卄爭含有產(chǎn)物的級分合并，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物為無色油狀物。MS:m/z=289(M+l)。歩驟C、l-(2-氧代-5-苯基哌嗪-l-基)環(huán)再烷甲酸向來自步驟B的l-(2-氧代-5-苯基環(huán)己基)環(huán)丙烷基曱酸乙酯(35mg,0.121mmol)在THF(0.75mL)和H20(0.25mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.146mL,0.146mmol),再將所得混合物攪拌18h。通過添加1NHCI將該混合物調(diào)節(jié)至pH4,再在真空下濃縮至千燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=261(M+l)。中間體413-氨基-5.7-二氫螺「環(huán)戊「bl吡啶-6.3'-吡咯并「2.3-bl吡啶-2'n'HV酮，異構(gòu)體A歩驟A、(士VlW(2-〖三甲基甲硅烷基)乙氣基)曱基l-3H-螺『環(huán)戊烷-l、3'-吡咯并『2,3-bl吡啶-2',3(THV二酮向l-([2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]甲基H，3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮(2.50g，9.46mmo1,描述于中間體7)和碳酸銫(6.78g，20.8mmo1)在DMF(45mL)中的溶液中滴加1,4-二溴丁烷-2-酮[Meijere""/.(2001)Ew廣丄Og.C/z置20,3789-3795](1.59g,12.3mmol)在DMF(45mL)中的溶液。68h之后，將該混合物在Et2O(200mL)和H2O(200mL)之間分酉己。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用Et2〇(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至75:25，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=333(M+l)。歩驟B、(土)-3-硝基-r-n2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基l甲基V5,7-二氫螺『環(huán)戊fblp比啶-6，3'-吡咯并l"2,3-blp比啶l-2'n'H)-酮將來自步驟A的(士)-'-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)曱基}-3H-螺[環(huán)戊烷-l,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶-2',3(l'H)-二酮(230mg,0.692mmol)和1-甲基-3,5-二；肖基口比17定-2(1^)-西同[丁01133""/.(1990)Bw〃.CAewSoc.J"/""63,2820-2827〗(173mg,0.869mmol)在2M氨/MeOH(3.5mL)中的混合物加熱至回流達(dá)18h。將該混合物在真空下濃縮，再通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=413(M+l)。歩驟C、(士)-3-氨基-r-U2-(三甲基曱硅烷基)乙氣基l甲基l5/7-二氫螺f環(huán)戊「blp比啶-6.3'-吡咯并r2、3-bl吡啶1-2'(TH)-酮將10%Pd/C(20mg)和來自步驟B的(±)-3-硝基-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5,7-二氫螺[環(huán)戊[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b〗吡啶]-2'(l'H)-酮(117mg，0.284mmol)的混合物在MeOH(5mL)中在氫氣氛(約latm)下劇烈攪拌。4.5h之后，將該混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH充分洗滌，再將濾液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=383(M+l)。歩驟D、3-氨基-5.7-二氫螺[環(huán)戊化1吡啶-6.3'-吡咯并[2,3-11吡啶-2'0'出-酮，異構(gòu)體A將來自步驟C的(±)-3-氨基-1'-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基〗甲基卜5，7-二氫螺[環(huán)戊[b]p比啶-6，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(rH)陽酮(117mg,0.306mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用HC1(g)飽和。將該混合物攪拌30min，然后在真空下濃縮。將該殘余物溶解于MeOH(3mL)，再用乙二胺(0.020mL，0.306mmol)和10N氫氧化鈉處理以調(diào)節(jié)該混合物至pH10。lh之后，將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥，得到外消旋的標(biāo)題化合物為TFA鹽。將對映體通過HPLC拆分，其使用ChiralPakAD柱，并且洗脫使用EtOH。洗脫第一個主要的峰為3-氨基-5,7-二氫螺[環(huán)戊問吡啶-6,3'-吡咯并[2，3-1)]吡啶-2'(1'1^)-酮，異構(gòu)體A，即為標(biāo)題化合物，洗脫第二個主要的峰為3-氨基-5,7-二氫螺[環(huán)戊[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2，3-b]吡啶-2'(l'H)-酮，異構(gòu)體B。MS:m/z=253(M+l)。3-氨基-5、7-二氫螺「環(huán)戊「cl吡啶-6、3'-吡咯并f2,3-bl吡啶l-2'n'HV酮，異構(gòu)體A步驟A、4、5-二(羥曱基V比啶-2-曱腈向6-氰基吡啶-3，4-二曱酸二曱酯[Hashimoto"/.(1997)//"e廣oc;;c/^46，581](2.00g，9.08mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中滴加硼氫化鋰(4.54mL的2M的在THF中的溶液，9.08mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h，然后冷卻至0。C。緩緩加入飽和NaHC〇3水溶液(20mL)，再將該猝滅的混合物用EtOAc(9x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH—IOO:0至85:15,得到標(biāo)題化合中間體42物。MS:m/z=165(M+l)。歩驟B、4.5-二(溴甲基)p比啶-2-甲腈向來自步驟A的4,5-二(羥甲基)吡啶-2-曱腈(750mg,4.57mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加在THF(5mL)中的三溴化磷(1.61g,5.94mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h，然后冷卻至0。C。緩緩加入飽和NaHC03水溶液(5mL),再將該猝滅的混合物用CHC13(2x30mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫^f吏用梯度己烷:EtOAc—100:0至25:75，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=291(M+l)。歩驟C、(士)-2'-氧代-1'、2'丄7-四氫螺|~環(huán)戊^1吡啶-6、3'-吡咯并[2,3七1吡啶1-3-甲腈向來自步驟B的4,5-二(溴曱基)p比啶-2-甲腈(2.56g,8.83畫oI)和,3-二氬-2H-吡咯并[2,3-b]p比口定-2-酮[Marfat&Carta(1987)r"ra/ze^o"Le".28，4027](1.18g,8.83mmol)在THF(120mL)和H20(60mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(l.llg,26.5mmol)。20mm之后，將反應(yīng)混合物傾入到水(100mL)中，再用EtOAc(3xl00mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫l吏用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5.1，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=263(M+l)。步驟D、(士V2'-氧代-r,2',5、7-四氫螺f環(huán)戊W吡啶-6，3'-吡咯并「2,3-bl吡啶l-3-甲酸鈉向來自步驟C的(±)-2'-氧代-1'，2',5,7-四氬螺[環(huán)戊吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲腈(1.53g,5.83mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入5MNaOH水溶液(3.50mL)。將該混合物在回流下加熱72h,6h時加入另外的5MNaOH水溶液(2.00mL)。使反應(yīng)混合物冷卻，再在真空下濃縮至干燥，以足夠的純度得到標(biāo)題化合物以用于下面的步驟。MS:m/z=282(M+l)。歩驟E、(^V(2'-氣代-r,2',5,7-四氫螺『環(huán)戊fcl吡啶-6,3'-吡咯并『2,3-bl吡啶)-3-基〗氨基甲酸叔丁酯向來自步驟D的(士)-2'-氧代-r,2',5,7-四氫螺[環(huán)戊[c]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酸鈉(1.64g,5.83mmol)和三乙胺(1.62mL，U.7mmo1)在叔丁醇(50mL)中的混合物中加入苯基磷?；B氮化物(1.89mL，8.75mmo1),再將該混合物在回流下加熱72h。在24h和56h之后加入另外的苯基磷?；B氮化物(1.89mL,8.75mmo1)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，然后在CH2C12(75mL)和飽和NaHC03(100mL)之間分配。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用CH2Cl2(2x50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04千燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2-MeOH:NH4OH—〗00力:0至95:5:1,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=353(M+l)。步驟F、3-氨基-5,7-二氫螺f環(huán)戊『cl吡啶-6,3'-吡咯并f2.3-bl吡啶l-2THV酮，異構(gòu)體A將來自步驟E的(士)-(2'-氧代-l',2',5,7-四氫螺[環(huán)戊[c]吡啶-6，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)氨基曱酸叔丁酯(1.39§,3.94mmol)的溶液在CH2C12(10mL)和TFA(3mL)中攪拌18h,然后在真空下濃縮，得到外消旋的標(biāo)題化合物為TFA鹽。將對映體通過HPLC拆分，其使用ChimlPakAD柱，并且洗脫使用MeOH。洗脫第一個主要的峰為3-氨基-5,7_二氫螺[環(huán)戊[c]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l'H)-酮，異構(gòu)體A，即標(biāo)題化合物，洗脫第二個主要的峰為3-氨基-5,7-二氫螺[環(huán)戊[c]吡啶-6,3'-吡咯并[2，3-b]吡啶〗-2'(l'H)-酮，異構(gòu)體B。MS:m/z=253(M+l)?！纪罺2-氨基-5.7-二氫螺f環(huán)戊fbl吡啶-6,3'-吡咯并『2、3-bl吡啶l-2'n'HV酮?dú)i驟A、6-氰基吡啶-2、3-二曱酸二曱酯向吡啶-2，3-二甲酸二甲酯1-氧化物[N"yami"(2002)中間體43M^/C/zew.12,3041](15.3g，72.5mmol)和三曱基甲珪烷基氰化物(I5.7mL,H7mmoi)在DME(161mL)中的溶液中加入二甲基氨基甲?；然?10.5mL,114mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱72h，然后冷卻至0。C。緩緩加入飽和NaHCO3水溶液(800mL)加入，再將該猝滅的混合物用EtOAc(2xlL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色"i普法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至50:50,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=221(M+l)。步驟B、5,6-二f羥甲基)p比啶-2-曱腈向來自步驟a的6-氰基吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(13.0g,59.0mmo1)在EtOH(295mL)中的溶液中滴加硼氫化鋰(29.5mL的2M的在THF中的溶液，59.0mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h,然后冷卻至0。C。緩緩加入々包和NaHC03水溶液(200mL),再將該猝滅的混合物用EtOAc(9x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色諳法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH—100:0至85:15，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=165(M+l)。歩驟C、5,6-二(溴曱基>比啶-2-曱腈向來自步驟B的5,6-二(羥甲基)p比啶-2-甲腈(2.50g，15.2mmol)在THF(76mL)中的溶液中滴加在THF(20mL)中的三溴化磷(5.36g,19.8mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h,然后冷卻至0。C。緩緩加入飽和NaHC03水溶液(20mL),再將該猝滅的混合物用CH2C12(2x200mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至30:70，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=291(M+l)。歩驟D、〖士)-2'-氣代-l'-U2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基l甲基H'、2'丄7-四氫螺『環(huán)戊『b"比啶-6、3'-吡咯并f2、3-bl吡啶l-2-甲腈向來自步驟C的5,6-二(溴曱基)p比啶-2-甲腈(1.80g,6.21mmol)和1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氪-21^-吡咯并[2,3-6]吡啶-2-§同(1.64g,6.21mmo1，描述于中間體7)在DMF(207mL)中的溶液中歷經(jīng)5min滴加碳酸銫(6.07g，18.6mmo1)。18h之后，將該混合物在CH2C12(100mL)、飽和NaHC03水溶液(100mL)和鹽水(200mL)之間分配。除去有機(jī)層，并將水層進(jìn)一步用CH2C12(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至10:90，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=393(M+l)。步驟E、(士)-2'-氧代-l',2'，5,7-四氫螺f環(huán)戊rblP比啶-6、3'-p比咯并r2、3-bl吡咬l-2-甲酸向來自步驟D的(±)-2'-氧代-1'-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基〗甲基H',2',SJ-四氫螺[環(huán)戊[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,^b]吡啶]-2-曱腈(690mg,1.76mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入3NHC1水溶液(36mL)。將該混合物在回流下加熱18h，使之冷卻，再在真空下濃縮至干燥。將反應(yīng)混合物溶解于水(12mL)中，再直接通過HPLC純化，其使用反相HPLC，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—95:5:0.1至5:95:0.1。冷凍含有產(chǎn)物的級分，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=282(M+l)。步驟F、(土)-(2'-氣代-l',2',5,7-四氬螺f環(huán)戊fblp比啶-6,3'-吡咯并f2、3-bl他啶l-2-基)氨基曱酸叔丁酯向來自步驟E的(士)-2'-氧代-1',2',5,7-四氫螺[環(huán)戊[15]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡咬]-2-甲酸(224mg,0.796mmol)和三乙胺(0.333mL，2.39mmo1)在一又丁醇(5mL)中的混懸物中加入苯基4,酰基疊氮化物(0.258mL，1.20mmo1)，再將該混合物在回流下加熱lh。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，然后在CH2C12(20mL)和飽和NaHC〇3(20mL)之間分配。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用CH2Ch(2x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，.洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=353(M+1)。歩驟G、(士)-2-氨基-5,7-二氫螺f環(huán)戊fbl吡啶-6.3'-吡咯并「2、3-bl吡咬1-2'(THV酮將來自步驟F的(士)-(2'-氧代-r,2'，5，7-四氫螺[環(huán)戊[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(147mg,0.417mmo1)的溶液在CH2Cl2(6mL)和TFA(lmL)中攪拌3h，然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=253(M+l)。r(5R.8SVl-「(芐氣基)羰基l-8-a5-二氟笨基V6-氣代-1.7-二氮雜螺K51癸-7-基1乙酸步驟A、(2RV2-〖3-氧代丙基)p比咯烷-U-二曱酸1-芐酯2-甲酯向DMSO(5.UmL,72.1mmol)在CH2C12(25mL)中的溶液中在-78。C下滴加草酰氯(3.15mL,36.0mmol)在CH2C12(25mL)中的溶液。攪拌另外的10min之后，在-78。C下滴加(2R)-2-(3-羥丙基)p比咯烷-l，2-二甲酸1-千酯2-甲酯[CoxandLectka(1998)」肌C/ze肌5"oc.120，10660-10668](7.72g，24.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。攪拌另外的lh之后，緩緩加入三乙胺(16.7mL，120mmo1)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌1h,再在環(huán)境溫度下攪拌2.5h,緩緩加入水(100mL),再將該猝滅的混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機(jī)物用10%HCl(50mL)和鹽水(50mL)洗涂，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—90:10至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=320(M+l)。歩驟B、〖2RV2-(Y3E)-3-"〖SV叔丁基亞磺?；鵯亞胺)丙基)p比咯烷-l,2-二甲酸2-甲酯向來自步驟A的(2R)-2-(3-氧代丙基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-千酯2-曱酯(1.69g,5.29mmol)和無水CuS04(2.36g，10.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中加入(5)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(0.641g,5.29mmo)。將該中間體44混合物攪拌25h，然后通過硅藻土墊過濾。使用另外的CH2Ch洗滌該硅藻土。將合并的有機(jī)物在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=423(M+l)。歩驟C、(2RV2-f(3S)-3-mS)-叔丁基亞磺酰基l氨基l3-a5-二氟苯基)丙基l敗咯烷丄2-二曱酸2-曱酯向來自步驟B的口R)J-((3E)J-([(S)-叔丁基亞磺?；鵠亞胺〉丙基)p比咯烷-l,2-二甲酸1-卡酯2-甲酯(1.56g,3.70mmol)在甲笨(30mL)中的攪拌的溶液中在-78。C下滴加3,5-二氟苯基溴化鎂(14.8mL的0.5M的在THF中的溶液，7.41mmo1)。將反應(yīng)混合物在-78。C下攪拌30mm，在-10。C下攪拌3.5h,然后在環(huán)境溫度下攪拌1.5h。將該混合物用飽和NH4C1水溶液(50mL)猝滅，再用EtOAc(3x30mL)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—95:5至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=537(M+l)。歩驟D、(511.85)-8-〖3、5-二氟苯基)-6-氧代-1,7-二氮雜螺「4.51癸烷-1-曱酸在0。C下將HC1(g)鼓泡通入來自步驟C的(2R)-2-[(3S)-3-([(S)-叔丁基亞磺酰基]氨基}-3-(3,5-二氟苯基)丙基]吡咯烷-1,2-二曱酸1-芐酯2-曱酯(1.02g,1.90mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中達(dá)lmm。攪拌lh之后，在真空下將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。向混懸在甲苯(25mL)中的粗產(chǎn)物中加入三乙胺(2.12mL,15.2mmo1),再將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)66h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，再將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—100:0:0至95:5:1,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z-401(M+l)。歩驟E、『(5R,8SVl-『(芐氣基)羰基l-8-(3.5-二氟苯基V6-氧代-1.7-二氮雜螺「4.51癸-7-基l乙酸向來自步驟D的(5R,8S)-8-(3，5-二氟苯基)-6-氧代-l，7-二氮雜螺[4.5〗癸烷-l-曱酸千酯(541mg,1.35mmol)在THF(3mL)中的攪拌的溶液中在環(huán)境溫度下加入NaH(81mg的60%的油混懸液，2.03mmol)。30min之后，加入溴乙酸乙酯(0.196mL,1.76mmol),再將該混合物攪拌30min。加入氫氧化鈉(8.11mL的1M溶液，8.11mmo1),再將該混合物攪拌16h。將反應(yīng)混合物傾入到1MHC1(20mL)中，再用CH2C12(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=459(M+l)。中間體45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>f(3SV9-[(芐氣基)叛基l-:3-a5-二氟笨基V卜氣代-2,9-二氮雜螺[5.51十一烷-2-基l乙酸歩驟A、4-烯丙基哌啶-4-甲酸曱酯將HC1(g)鼓泡通入4-烯丙基-l-(叔丁氧基)哌啶-4-甲酸[Jiang""/.(2004)6zoorg.A/et/.C/zew.Ae〃.14,3675-3678](6.50g，24.1mmol)在MeOH(200mL)中的溶液。將該溶液在回流下加熱l6h,然后在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物為鹽酸鹽。MS:m/z=184(M+1)。歩驟B、4-烯丙基哌啶-1，4-二曱酸1-芐酯4-曱酯將來自步驟A的4-烯丙基哌啶-4-甲酸曱酯(S.30g,2傘2mmo1)、N，N-(千氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(7.25g，29.1mmo1)、和N，N-二異丙基乙胺(12.7mL,72.7mmol)在CH3CN(61mL)中的混合物攪拌16h。在真空下除去溶劑，再將殘余物在EtOAc(100mL)和飽和NaHC93(!OOmL)之間分配。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度己烷:EtOAc—100:0至40:60,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=318(M+l)。歩驟C、4-(2-氣代乙基)哌啶-l、4-二甲酸4-甲酯向來自步驟B的4-烯丙基哌啶-l，4-二甲酸1-千酯4-曱酯(4.45g,14.0mmol)在THF(70mL)中的溶液中在0°C下加入硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(28.0mL的2M的在THF中的溶液，56.1mmo1)。將反應(yīng)混合物緩緩溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再攪拌16h,然后用水摔滅，再在真空下濃縮。將該殘余物溶解于CH2C12(M0mL),再在0°C下逐滴加至PCC(6.65g.30.8mmol)和4A分子篩(6.65g)在CH2C12(50mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，再攪拌16h，然后用醚(200mL)稀釋，再通過硅藻土墊過濾。寸吏用另外的醚洗滌硅藻土將合并的有才幾物在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度CH2C12:MeOH—100:0至95:5,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=356(M+Na)。r(3S)-9-ff芐氣基)羰基l-3-a5-二氟笨基)-l-氣代-2,9-二氮雜螺「5.51十一烷-2-基l乙酸基本上根據(jù)中間體44所述操作，不同的是使用4-(2-氧代乙基)哌啶-1,4-二曱酸1-千酯4-曱酯代替(2R)-2-(3-氧代丙基)p比咯烷-l,2-二曱酸1-千酯2-甲酯,制得標(biāo)題化合物。MS:m/z=473(M+l)。"-乙基-3,6-二氧代-卜笨基-2.5-二氮雜二環(huán)f2.2.21辛-2-基)乙酸歩驟A、(5-氯-3-乙基-氧代-6-笨基吡嗪-l(2HV基)乙酸芐酯將(3,5-二氯-2-氧代-6-苯基吡嗪-l(2H)-基)乙酸芐酯[Parlow"(2003)./.MedC/iew.46,4050-4062](1.05g,2.70mmo1)、四乙基錫(0.641mL,3.24mmol)、和四(三苯膦)4巴(31.0mg，0.027mmol)在甲苯(15mL)中間體46中的溶液在回流下加熱5.5h。將溶液在真空下濃縮，再將粗產(chǎn)物通過石圭膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:EtOAc—100:0至90:10,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=383(M+l)。歩驟B、"-乙基-3,6-二氣代小笨基-2,5-二氮雜二環(huán)f2.2.21辛-2-基)乙酸爺酯將來自步驟A的(5-氯-3-乙基-氧代-6-笨基吡嗪-l(2H)-基)乙酸千酯(975mg，2.55mmol)在甲苯(75mL)中的混合物置于鋼罐中。將乙烯裝入該罐中至500psi,密封，再在145。C下加熱66h。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，再通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:EtOAc—100:0至0:100,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=393(M+l)。歩驟C、(4-乙基-3,6-二氧代-l-苯基-2，5-二氮雜二環(huán)f2.2.21辛-2-基)乙酸向來自步驟B的(4-乙基-3,6-二氧代-l-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)乙酸千酯(30mg,0.076mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入NaOH(0.229mL的1M的溶液，0.229mmo1)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2h,再在50。C下攪拌2h。在真空下除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶解于DMSO，再通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度HzO:CH3CRCF3CO2H—90.10.0.1至5:95:0.1,得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=303(M+l)。(4-乙基-3-氣代-l-笨基-2,5-二氮雜二環(huán)『2.2.21辛-2-基)乙酸歩驟A、(4-乙基-3-氧代-l-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)f2.2.21辛-2-基)乙酸芐酯向(4-乙基-3，6-二氧代-l-苯基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)乙酸節(jié)酯(200mg，0.510mmo1,描述于中間體46)在THF(5mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(0.535mL的2M的在THF中的溶中間體47液，1.07mmol)。將反應(yīng)混合物在65。C下加熱2h，然后冷卻，再用1MHC1(5mL)猝滅。將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHC03(10mL)中，再用EtOAc(3x20mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于DMSO,再通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1,得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=379(M+l)。步驟B、(4-乙基-3-氣代-l-苯基-2、5-二氮雜二環(huán)「2.2.21辛-2-基)乙酸將來自步驟A的(4-乙基-3-氧代-1-苯基-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-2-基)乙酸千酯(127mg，0.336mmol)和10%Pd/C(20mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氬氣室下攪拌攪拌。將反應(yīng)混合物過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z二289(M+l)。下表中出現(xiàn)的中間體是類似于以上描述或制備的中間體以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的修飾類似地轉(zhuǎn)化的效果制備的。必需的起始物質(zhì)描述于本文(參見上文)，它們是商業(yè)可得的、文獻(xiàn)已知的或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成的。簡易的保護(hù)基團(tuán)策略用于某些路線。在某些情況下，相關(guān)試驗(yàn)操作指示于表中。表l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage195</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage197</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table>實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>1^(48)-3-曱基-2.5-二氯代-1'、3'-二氫螺『咪唑烷-4.2'-茚1-5'-基1-2-((6±)-2-氧代-6-苯基哌啶-1-基)乙酰胺歩驟A、(±)-(2-氯代-6-苯基哌啶-1-基)乙酸向冷卻至0。C的(士)-6-苯基哌啶-2-酮(155mg，0.885mmol)在THF(10mL)中的攪拌的溶液中加入NaH(30.0mg,1.24mmo1)。移去水浴，再寸吏反應(yīng)溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下ih之后，使反應(yīng)冷卻至or,再導(dǎo)入溴乙酸曱酯(149mg,0.973mmo1)。40分鐘之后，除去冰浴，再將反應(yīng)在氮?dú)庀聰嚢?2h。然后以數(shù)部分加入另外量的NaH和溴乙酸甲酯，以差不多消耗所述的內(nèi)酰胺，其通過LCMS分析。消耗足夠的內(nèi)酰胺之后，加入1M氬氧化鈉水溶液(lmL，lmmol)。大部分的甲酯被皂化(3h)之后，將反應(yīng)用1M鹽酸(5mL)和EtOAc(50mL)猝滅。將該有機(jī)物用飽和鹽水(兩次)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，其未進(jìn)一步純化即被使用。MS:m/z二234(M+l)。歩驟B、^〖(45)-3-曱基-2.5-二氯代-1'.3'-二氫螺[咪唑烷-4,2'-茚1-5'-基l-2-(Y6土)-2-氣代-6-苯基哌啶-1-基)乙酰胺向來自步驟A的(土)-(2-氧代-6-笨基哌啶-l-基)乙酸(100.mg,0.429mmo1)、HOAt(29.0mg，0.214mmol)和(4S)-5'-氨基-3-甲基-l',3'-二氬-2H,5H-螺[咪唑烷-4,2'-茚]-2，5-二酮(109mg，0.472mmo1,根據(jù)Bell,I.M.,""/.，PCTInt.Appl.，WO2004082605A2制備)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入EDC1(115mg,O細(xì)mmol)。將此溶液在環(huán)境溫度下攪拌15h。然后將反應(yīng)通過添加1MHCl(10mL)和EtOAc(50mL)猝滅。將該有機(jī)物用另外等分量的1MHC1(10mL)洗滌，然后用飽和鹽水(20mLx2)洗滌，接著用硫酸鈉干燥。然后將該有機(jī)物過濾，在真空下濃縮，再上硅膠柱上純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH—99.5:0.5至95:5。將含有潔凈產(chǎn)物的級分混合，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=447(M+1)。HRMS:m/z-447.2013;C25H27N404的計算值m/z=447.2027。2-f〖5RV5-a5-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-4-硫嗎啉基l-N-『"SV3-甲基-2，5-二氧代-l',3'-二氳螺f咪唑烷-4,2'-茚l-5'-基l乙酰胺開始于(511)-5-(3,5-二氟苯基)-2，2-二甲基硫嗎啉-3-酮(中間體2),實(shí)施例2的化合物根據(jù)實(shí)施例1的制備類似的操作制備，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=551(M+Na)。HRMS:m/z=529.1734;C26H26F2N404S的計算值m/z=529.1716。2-『(5RV5-(3,5-二氟苯基V2、2-二曱基-1-氣化-3-氣代-4-硫嗎啉基l-N-r(4S)-3-甲基-2、5-二氣代-l'，3'-二氫螺f咪唑烷-4,2'-茚l-5，-基l乙酰胺歩驟A、(5R)-5-(3,5-二氟笨基)-2，2-硫嗎啉基-3-酮向2-[(5R)-5-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-4-硫嗎啉基]-N-[(4S)-3-甲基-2，5-二氧代-l',3'-二氫螺[咪唑烷-4,2'-茚]-5'-基]乙酰胺(實(shí)施例2)在1.5mL氯仿中的溶液中在0。C下加入3-氯過氧苯曱酸(21mg,純度77%,0.121mmo1)。2小時之后反應(yīng)混合物的LCMS顯示，所有起始物質(zhì)被消耗。將氫氧化鈣(14mg,0.185mmol)加至反應(yīng)中，再攪拌40分鐘。然后將該混合物通過濾紙真空過濾，再將該固體用氯仿(3x10mL)洗滌。將洗液在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色語純化，洗實(shí)施例2實(shí)施例3脫使用梯度MeOH:CH2Cl2—1:99至5:95,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=545(M+H)。HRMS:m/z=545.1653;C26H26F2N405S的計算值m/z=545.1665。2誦r〖2S)-2-(3.5-二氟笨基V2.5.5-三曱基-6-氧代-l-哌啶基l-N-IY4SV3-甲基-2.5-二氣代-1'.3'-二氫螺[咪唑烷-4,2'-茚1-5，-基1乙酰胺歩驟A、〖5E)-5-f〖叔丁基亞磺酰基)亞胺基V5-a5-二氟苯基)-2,2-二曱基戊酸甲酯向來自中間體1步驟D中的5-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基-5-氧代戊酸甲酯(500mg，85%純度，1.8511111101)和(5)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(336mg，2.78mmol)在THF(9.5mL)中的溶液中加入四乙醇鈦(904mg，3.70mmo1)。迅速將反應(yīng)容器密封，再置于60°C浴槽中達(dá)2小時。冷卻至環(huán)境溫度之后，然后將反應(yīng)混合物用飽和鹽水(9.5mL)稀釋，同時經(jīng)受快速攪拌。將所得漿料通過硅硅土過濾，需要時用EtOAc洗滌。然后將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度MeOH:CH2C12—0.5:99.5至3:97,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=374(M+l)。歩驟B、(5SV5-「(叔丁基亞磺酰基)氨基1-5-a5-二氟笨基V2.2-二甲泉己酸甲酯向(5E)-5-[(叔丁基亞磺酰基)亞胺基]-S-C3，S-二氟笨基)-2，2-二曱基戊酸曱酯(342mg，0.920mmol)在CH2C12(6mL)中的溶液在0°C下歷經(jīng)5分鐘滴加在乙醚中的3M的曱基溴化鎂溶液(0.61mL，1.83mmo1)。15分鐘之后，通過LCMS分析測定反應(yīng)完全。通過滴加1MHC1(5mL)、接著滴加5mL水將反應(yīng)猝滅。將水層一次性用CH2Cl2(10mL)萃取，再將有機(jī)物合并，再一次性用鹽水(15mL)洗滌。將該有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色語純化，洗脫使用實(shí)施例4梯度EtOAc:己烷一10:90至55:45,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=390(M+l)。歩驟C、(6SV6-a5-二氟笨基V3.3、6-三甲基哌啶-2-酮向冷卻至0°C的(5S)-5-[(叔丁基亞磺?；?氨基]-5-(3,5-二氟苯基)-2，2-二甲基己酸甲酯(1.14g，2.93mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中加入無水HC1氣體達(dá)1分鐘。將反應(yīng)密封，再在0。C下放置達(dá)15分鐘，此時經(jīng)LCMS分析反應(yīng)完全。氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)達(dá)20分鐘。將反應(yīng)在真空下濃縮。加入另外的MeOH(50mL),將其在真空下再次濃縮。用另一添加的MeOH和三乙胺(1.18g,11.7mmol)重復(fù)。向所得殘余物中加入曱苯(50mL)和三乙胺(1.18g,U.7mmo1)。連接回流冷凝器，再將該混合物在11(TC下攪拌。在回流下攪拌5天之后，經(jīng)LCMS判斷反應(yīng)完全。將該混合物冷卻至物環(huán)境溫度，再在真空下濃縮。將殘余物用乙醚(75mL)稀釋，再各用30mL的以下各水溶液洗滌1MHC1(兩次)、水、#^和鹽水。然后將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色譜純化，洗脫使用梯度MeOH:CH2Cl2—l:99至5.5:94.5,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z二254(M+l)。歩驟D、K2S)-2-a5-二氟苯基)-2、5,5-三甲基-6-氧代哌啶小基l乙酸曱酯在恒定的氮?dú)饬飨孪蚶渲?。C的(6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3,3,6-三甲基哌咬-2-酮(540.mg，2.13mmol)在THF(20mL)中的確良溶液中加入氬化鐘(約86mg，2.13mmol,為！30。/。的油混懸液)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，此時在0。C下加入溴乙酸甲酯(391mg,2.56mmo1)。l小時之后顯示反應(yīng)不完全，為此在0。C下加入更多的氬化鉀(約43mg，1.06mmo1,為30%的油混懸液)。將反應(yīng)密封良好，再攪拌另外16小時，在此期間將浴槽溫度溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。通過LCMS分析判斷反應(yīng)46%完成。將反應(yīng)冷至(TC,再加入々包和氯化銨(5mL),以摔滅氫化鉀。向反應(yīng)中加入1MHC1水溶液(5mL)，再將反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層一次性用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到殘余物，將其通過硅膠色語純化，洗脫使用梯度EtOAc:己烷一10:90至75:25，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=326(M+l)。歩驟E、r(2S)-2-(3,5-二氟笨基)-2，5、5-三甲基-6-氣代哌啶-l-基l乙酸鉀向來自步驟D的[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2,5,5-三甲基-6-氧代哌啶-卜基]乙酸甲酯(298mg,0.916mmol)在THF(9mL)中的溶液中在環(huán)境溫度下加入三甲基硅醇鉀(147mg,1.14mmo1)。將反應(yīng)攪拌24小時，LCMS分析發(fā)現(xiàn)反應(yīng)未完全。需要時加入另外量的三甲基硅醇鉀。將反應(yīng)在真空下濃縮，得到殘余物，其不需要進(jìn)一步純化。MS:m/z=312(M+l，對于母體酸)。歩驟F、2-r(2SV2-(3.5-二氟苯基)-2.5、5-三曱基-6-氣代-l-哌啶基l-N-K4SV3-甲基-2.5-二氧代-r、3'-二氫螺「咪唑烷-4.2'-茚l-5，-基l乙酰胺開始于[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2,5,5-三甲基-6-氧代哌啶-l-基〗乙酸鉀(182mg,0.522mmo1),實(shí)施例4根據(jù)實(shí)施例1步驟B的制備類似的操作制備，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=525(M+l)。HRMS:m/z=525.2326;C28H30F2N4O4的計算值m/z=525.2308。N-G-甲基-2、5-二氣代-l'.3'-二氫螺[咪唑烷-4.2'-茚l-5'-基V2-(6-氣代-2-苯基四氪噠。秦-1(2HV基)乙酰胺開始于l-苯基四氫噠嗪-3(2H)-酮(根據(jù)Hwang,K.-J.;ParkK,H.,Heterocycles，993,36，219-222制備)，實(shí)施例5的化合物根據(jù)實(shí)施例1的制備類似的操作制備，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=448(M+l)。HRMS:m/z=448.1965;C24H26N504的計算值m/z=448.1980。實(shí)施例5實(shí)施例62-[(4S、6SV6-G，5-二氟苯基V4-羥基-3,3-二甲基-2-氡代哌啶-1-基l-N-『(2RV2'-氣代-l.l',2',3-四氫螺「茚-2、3'-吡咯并「2,3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺將[(4S,6S)-6-(3,5-二氟苯基)-4-羥基-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸(130mg,0.415mmol,描述于中間體21)、(R)-5-氨基-l,3-二氫螺[茚-2，3'-p比咯并[2,3-b〗吡啶〗-2'(l'H)-酮(140mg,0.557mmo1,描述于中間體9)、HOBT(82mg,0.535mmo1)、和EDC(95mg，0.498mmol)在DMF(2mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌6h。將反應(yīng)混合物在&0(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(100mL)之間分配。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至90:10，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=547(M+l)。HRMS:m/z=547.2169;C30H29F2N4O4的計算值m/z=547.2151。2-r(6SV6-(3、5-二氟苯泉V3,3-二曱基-2、4-二氣代哌啶-l-基l-N-『〖2RV2'-氧代-U',2'，3-四氫螺f茚-2.3'-吡咯并f2，3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺將[(6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2,4-二氧代哌啶-1-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage204</formula>實(shí)施例7(156mg，0.501mmol,描述于中間體22)、(R)-5-氨基-l,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2'(l'H)-酮(145mg，0.577mmo1，描述于中間體9)、HOBT(95mg,0.620mmo1)、和EDC(I23mg，0.642mmol)在DMF(2mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。將反應(yīng)混合物在H20(60mL)和EtOAc(100mL)之間分配。有機(jī)層用Na2S04千燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色鐠法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至90:10,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=545(M+l)。HRMS:m/z=545.2025;C3。H27F2N404的計算值m/z=545.1995。2-r(4S、6SV4-氨基-6-(3，5-二氟苯基V3.3-二甲基-2-氡代哌啶-1-基l-N-『(2R)-2'-氣代-U'、2'.3-四氫螺f茚-2，3'-吡咯并r2、3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺'將2-[(6S)-6-(3，5-二氟笨基)-3,3-二甲基-2,4-二氧代哌啶-1-基〗-N-[(2R)-2'-氧代-U，,2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(380mg,0.698mmol,描述于實(shí)施例7)和NH4OAc(571mg,7.41mmo1)在CH3OH(2mL)中的混合物在環(huán)境溫度下拔拌20min。加入NaCNBH3(498mg,7.92rmno1),再在環(huán)境溫度下連續(xù)攪拌12h。將反應(yīng)混合物用H20(40mL)和NaHCO3水溶液(70mL)洗滌，再用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Ch:CH3OH—100:0至80:20,得到2-[(4R,6S)-4-氨基-6-(3,5-二氟笨基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2'-氧代-l，l，,2'，3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-6]吡啶]-5-基]乙酰胺，其首先被洗脫；以及2-[(4S,6S)-4-氨基-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]-N-[(2R)-2'-氧代-1,r,2'，3-四氬螺[茚-2,3'-吡咯并實(shí)施例8[2，3-6]吡。定]-5-基]乙酰胺，其其次被洗脫，即標(biāo)題化合物。MS:m/z=546(M+l)。HRMS:m/z=546.2287;C3。H3。F2N503的計算值m/z=546.2311。2-『(6SV6-(3.5-二氟苯基V3.3-二甲基-2-氣代哌啶-1-基l-N-曱泉~^-『(710-2'-氧代-1.1',2'，3-四氫螺[茚-2、3'-吡咯并『2、3-1)1吡啶1-5-基1乙酰胺歩驟A、2-IY6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3、3-二甲基-2-氣代哌啶-1-基l-NW2RV2'-氣代-lM「2-(三曱基曱硅烷基)乙氣基l甲基lU'，2'J-四氫螺f茚-2.3'-吡咯并『2,3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺將[(6S)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]乙酸(21mg，0.07mmo1，描述于中間體49)、(R)-5-氨基-1'-{[2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基]甲基}-1,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2'(1'H)-酮(26mg,0.07mmo1,描述于中間體9步驟B)、H0BT(15mg，O.lOmmol)、和EDC(19mg，O.lOmmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物在飽和NaHC〇3水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=661(M+l)。歩驟B、2-f(6SV6-a5-二氟苯基V3,3-二曱基-2-氣代哌啶-l-基l-N-甲基-1^(2!1)-2'-氣代-1，-{[2-(三曱基曱硅烷基)乙氣基1甲基卜1,1，，2'.3-四氫螺f茚-2,3'-吡咯并f2,3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺向來自步驟A的2-[(63)-6-(3，5-二氟苯基)-3，3-二曱基-2-氧代哌啶-1-基]-N-((2R)-2'-氧代-l，-([2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基卜l,r,2',3-四氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(47mg，0.07mmol)在DMF(lmL)中的攪拌的溶液中在0。C下加入NaH(llmg的60%的油混懸液，實(shí)施例90.28mmol)。15min分鐘之后，加入碘甲烷(30mg,0.21mmol)，再使該混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，并攪拌lh。將反應(yīng)混合物用H20(5mL)猝滅，再通過過濾分離沉淀物，用H20洗滌，在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=675(M+l)。歩驟C、2-「(6SV6-a5-二氟笨基V3.3-二甲基-2-氣代哌啶-l-基l-N-曱基->1-『(211)-2'-氣代-1.1'.2'.3-四氫螺『茚-2、3'-吡咯并[2.3七1吡啶1-5-基1乙酰胺向來自步驟B的2-[(6S)-6-(3,5-二氟笨基)-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]_N_甲基-N-((2R)-2'-氧代-1，-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基〉-l,l，,2',3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基]乙酰胺(38mg,0.057mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液中加入TFA(lmL),再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌lh，然后在真空下濃縮至干燥。將該殘余物溶解于MeOH(lmL),再通過添加1NNaOH水溶液和乙二胺(5.7mg,0.095mmo1)調(diào)節(jié)溶液至pH10。30min之后，將該混合物在H20(30mL)和EtOAc(40mL)之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:CH3OH—100:0至95:5,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=545(M+l)。HRMS:m/z=545.2388;C3H3IF2N403的計算值m/z=545.2359。2-r〖6R)-6-a5-二氟苯基)-3,3-二乙基-2-氣代哌嗪-l-基l-N-f(2R)-2'-氣代-U，,2',3-四氫螺『茚-2,3'-吡咯并f2,3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺將[(6R)-6-(3,5-二氟笨基)-3,3-二乙基-2-氧代哌。秦-l-基乙酸鹽酸鹽(43mg,0.119mmo1，描述于中間體29)、(R)-5-氨基-l,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l，H)-酮(30mg,0.119mmo1,描述于中間體9)、實(shí)施例10HOBT(27mg,0.179mmol)、和EDC(34mg,0.179mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。將含有純產(chǎn)物的級分合并，用飽和NaHC03水溶液堿化，再用EtOAc萃取。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=560(M+l)。HRMS:m/z=560.2469;C3IH32F2N503的計算值m/z=560.2468。2-f(6SV6-a5-二氟苯基V3、3-二曱基-2-氣代哌啶-l-基l-N-f(2RV7'-氣化-2'-氣代-1、1，,2',3-四氫螺「茚-2、3'-吡咯并『2、3七1吡啶1-5-基1乙酰胺將2-[(6S)-6-(3,5-二氟苯基)-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-l-基]-N-[(2R)-2'-氧代-l，l',2',3-四氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]p比啶]-5-基]乙酰胺(20.0mg,0.038mmol，描述于實(shí)施例49)和Oxone(70.0mg，0.113mmol)在MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相Cl8柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H-90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍千燥得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=547(M+l)。HRMS:m/z=547.2155;C30H29F2N4O4的計算值m/z=547.2152。實(shí)施例11實(shí)施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage209</formula>2-[(8RV8-a5-二氟笨基V10-氣代-6.9-二氮雜螺f4,51癸-9-基l-N-[(2RV2'-氧代-U',2',3-四氬螺「茚-2,3'-吡咯并f2,3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺鹽酸鹽將[(8R)-6-(叔丁氧基羰基)-8-(3,5-二氟笨基)-10-氧代-6,9-二氮雜螺[4，5]癸-9-基]乙酸鋰(30mg,0.070mmo1，描述于中間體32)、(R)-5-氨基-1,3-二氫螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3七]吡啶]-2'(1,印-酮(2011^,0.079mmo1,描述于中間體9)、HOBT(14mg,0.092薩o1)、和EDC(18mg，0.092mmo1)在DMF(0.5mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物用EtOAc(5mL)洗滌，再連續(xù)用10%檸檬酸(2mL)、H20(2mL)、飽和NaHC03水溶液(2mL)和鹽水(2mL)洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用CH2C12:EtOAc—100:0至0:100,得到Boc-保護(hù)的產(chǎn)物。將該Boc-保護(hù)的產(chǎn)物溶解于EtOAc(3mL)，將該溶液冷卻至0°C,HC1(g)鼓泡1min。將該混合物在0'C下老化15mm,再通過過濾分離標(biāo)題化合物。MS:m/z=558(M+1)。HRMS:m/z=558.2300;C3IH30F2N5O3的計算值m/z=558.2311。2-r〖6R)-6-〖3、5-二氟笨基V3，3-二曱基-2-氣代哌嗪-l-基l-N-『(2R)-2'-氧代實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage209</formula>-U'、2，.3-四氫螺f茚-2.3'-吡咯并r2.3-W吡啶l-5-基l乙酰胺鹽酸鹽向[(6R)-4-(叔丁氧基羰基)-6-(3,5-二氟笨基)-3,3-二曱基-2-氧代哌。秦-l-基]乙酸鋰(1.12g,2.77mmo1，描述于中間體13)、(R)-5-氨基-l,3-二氬螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l，H)-酮(835mg,3.32mmo1，描述于中間體9)、和HATU(1.26g，3.32mmol)在DMF(12mL)中的混合物中加入N-甲基嗎啉(0.61mL，5.54mmo1)，再將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌90min。將反應(yīng)混合物用EtOAc(500mL)洗滌，再連續(xù)用10%梓檬酸(100mL)、H2O(100mL)、飽和NaHC03水溶液(100mL)、和鹽水(100mL)洗滌。有4幾層用Na2S04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用CH2Cl2:MeOH—100:0至90:10,得到Boc-^隊(duì)護(hù)的產(chǎn)物。將該Boc-保護(hù)的產(chǎn)物溶解于EtOAc(75mL)，將該溶液冷卻至0。C，HC1(g)鼓泡2min。15min之后，另外的HC1(g)鼓泡lmin。將該混合物在Ot:下老化30min,再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=532(M+l)。HRMS:m/z—532.2172;C29H28F2N503的計算值m/z=532.2155。2-r2-「3.4-二氟苯基V5、5-二曱泉哌啶-l-泉l-N-『(2R)-2'-氣代-U',2',3-四氫螺r茚-2,3'-吡咯并r2、3-bl他啶卜5-基l乙酰胺基本上根據(jù)實(shí)施例6所述操作，不同的是使用[2-(3,4-二氟苯基)-5,5-二甲基哌啶小基]乙酸(描述于中間體2"代替[(化力s)-6-as-二氟苯基)_4-羥基-3,3-二甲基-2-氧代哌啶-1-基]乙酸，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=517(M+l)。HRMS:m/z=517.2432;C30H31F2N4O2的計算值m/z=517.2410。實(shí)施例14實(shí)施例152-r(9SVll-氣代-9-笨基-6.10-二氮雜螺[4.61十一烷-10-基l-N-H7RV2'-氯代-U'.2'.3-四氫螺「茚-2.3'-吡咯并r2.3-bl吡。定l-5-基l乙酰胺歩驟A、l-W3SV3-『(2-氣代-24r(2RV2'-氡代-U'、2'.3-四氫螺f茚-2,3'-吡咯并「2,3-bl吡啶l-5-基l氨基l乙基)氨基l-3-笨基丙基l氨基)環(huán)戊烷曱酸曱酯向(2R)-5-氨基-1,3-二氫螺[茚-2,3，-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2'(l，H)-酮(O.lOOg,0.398mmo1,中間體9)和三乙胺(100.^L,0.716mmol)在THF(8mL)中的冷卻(0。C)的溶液中加入溴乙酰溴(46.0^L，0.523mmo1)。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝刂螅尤肴野?0.230mL，1.67mmol)和卜([(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯二鹽酸鹽(0.1398，0.398mmo1,中間體38),然后將反應(yīng)加熱至5(TC達(dá)17h。冷卻至環(huán)境溫度之后，將反應(yīng)混合物用氯仿和飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌。將水層用另外的氯仿萃取兩次。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH:NH4OH—99:1:0.1至92:8:0.8,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=568(M+1)。歩驟B、l-"(3S)-3-「(2-氧代-24『(7RV2'-氣代-U'，2',3-四氫螺「茚-2、3'-吡咯并『2,3-bl吡啶l-5-基l氨基！乙基)氨基l-3-笨基丙基l氨基)環(huán)戊烷曱酸鉀向來自步驟A的l-(((3S)-3-[(2-氧代-2-U(2R)-2'-氧代-l，l',2'，3-四氬螺[茚-2，3'-吡咯并[2，3-b]p比啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-笨基丙基}氨基)環(huán)戊烷甲酸曱酯(0.141g，0.249mmol)在干燥的THF(5mL)中的攪拌的溶液中加入KOTMS(64.0mg,0.498mmo1),再將反應(yīng)混合物加熱至40°C,此時需要的產(chǎn)物開始沉淀。歷經(jīng)接下來的2h加入兩個另外量的KOTMS(60mgx2),導(dǎo)致起始物質(zhì)完全消耗。然后使該混合物冷卻至環(huán)境溫度。然后從沉淀的產(chǎn)物中傾析掉THF,此THF僅含有產(chǎn)物的痕量。然后將此固體用另外量的無水THF洗滌兩次(5mLx2),得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=554(M+l)。歩驟C、2-f(9SVll-氣代-9-笨基-6.10-二氮雜螺[4.61十一烷-10-基l-N-^〖2R)-2'-氣代-l,^.2'.3-四氫螺f茚-2,3'-吡咯并『2.3-bl吡啶l-5-基l乙酰胺向來自步驟B的l-(((3S)-3-[(2-氧代-2-([(2R)-2'-氧代-l,l'，2'，3-四氫螺[茚-2,3'-吡咯并[2,3七]吡啶]-5-基]氨基}乙基)氨基]-3-苯基丙基}氨基)環(huán)戊烷曱酸鉀(0.147g,0.249mmol)在DMF(8.3mL)中的攪拌的溶液中加入EDCI(0.0720g，0.374mmol)和HOAt(0.0340g，0.249mmo1)。然后將反應(yīng)混合物加熱至40°C。lh之后，加入另外的EDCI(0.0350mg),再將反應(yīng)溫度增加到5(TC達(dá)15h。使反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，再用5%碳酸氫鈉水溶液(lOOmL)和氯仿(lOOmL)稀釋。將此有機(jī)物連續(xù)用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗滌。將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，再在真空下濃縮得到油狀物。將此油狀物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度CH2Cl2:MeOH—99:1至91:9,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z-536(M+l)。HRMS:m/z=536.2694;C32H34N503的計算值m/z=536.2656。>|_『〖4^_3_曱基-2.5-二氣代-1',3'-二氫螺「咪唑烷-4、2'-茚1-5'-基1-2-"95)-11-氣代-9-苯基-6、10-二氮雜螺K61十一烷-10-基l乙酰胺步驟A、(9S)-9-苯基-6,10-二氮雜螺K6lH"—烷-ll-酮在環(huán)境溫度下，將三曱基甲硅烷酸鉀(1.21g,9.45mmol)加至H[(3S)-3-氨基-3-笨基丙基]氨基)環(huán)戊烷甲酸甲酯二鹽酸鹽(1.00g,2.86mmo1，中間體38)在THF(5.0mL)中的攪拌的混懸液中。4h之后，用1MHC1水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH=8。向此混合物中加入HOAt(0.195g，1.43mmol)和EDCI(0.549g,2.87譲o1)。lh之后，將反應(yīng)在真實(shí)施例16空下濃縮。將殘余物在CH2Cl2和水之間分配。水相用CH2Cl2萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水洗涂，然后用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將該殘余通過硅膠色譜法純化，洗脫使用CH2Cl2:MeOH:NH4OH—89.9:10:0.1,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=245(M+l)。步驟B、『(9SVll-氣代-9-苯基-6,10-二氮雜螺『4.61十一烷-10-基l乙酸芐酯在環(huán)境溫度下，向氫化鈉(0.M7g,6.14mmol)在THF(10mL)中的混懸液中加入(9S)-9-笨基-6,10-二氮雜螺[4.6]十一烷-11-酮(0.300g,1.23mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂?0°C達(dá)2h，然后冷卻至環(huán)境溫度。將溴乙酸千酯(0.309g,1.35mmol)滴加至反應(yīng)中。lh之后，將該混合物用飽和氯化銨水溶液猝滅。將該混合物在真空下濃縮，然后在H20和CH2C2之間分配。然后將水相用CH2Ch萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮。將殘余物通過硅膠色譜法純化，洗脫使用梯度EtOAc:己烷一0:100至100:0,得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=393(M+l)。歩驟C、！Y9SVll-氣代-9-苯基-6、10-二氮雜螺『4.61十一烷-10-基1乙酸在環(huán)境溫度下，以50Bar的H2使用Pd/C催化劑，使來自步驟B的[(9S)-ll-氧代-9-苯基-6，10-二氮雜螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸芐酯(0.190g,0.484mmol)在甲醇(10mL)中的溶液通過H-CubeTM連續(xù)流氫化反應(yīng)器。將該溶液在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z=303(M+l)。歩驟D、N-f(4S)-3-甲基-2-5-二氣代-r.3'-二氫螺『咪唑烷-4.2'-茚l-5'-基l-2-K9SVll-氧代-9-苯基-6,10-二氮雜螺K61十一烷-10-基l乙酰胺在環(huán)境溫度下，向來自步驟C的[(9S)-lI-氧代-9-苯基-6,10-二氮雜螺[4.6]十一烷-10-基]乙酸(0.0516g,0.171mmo1)、(4S)-5'-氨基-3-甲基-1，,3'-二氫-2氏51-螺[咪唑烷-4,2'畫茚]-2，5-二酮(0.03708,0.162mmo1,根據(jù)Bell，I.M.,etal，PCT國際申請WO2004082605A2制備)、和HOAt(0.0120g,0.085mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基石友二亞胺鹽酸鹽(0.0460g,0.239mmo1)。反應(yīng)完全后，其通過LCMS判斷，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。將該殘余通過硅膠色語法純化，洗脫使用梯度EtOAc:己烷一5:95至100:0，接著HPLC，其使用反相C18柱，并且洗脫4吏用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—95:5:0.1至65:35:0.1。將含有純產(chǎn)物的級分在真空下濃縮，用NaHC03中和，再用CH2Cl2萃取數(shù)次。將合并的有機(jī)物用飽和鹽水洗滌用MgS04干燥，過濾，再在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS:m/z-516(M+l)。HRMS:m/z=516.2601;C29H34N504的計算值m/z=516.2606。2-r(4aR.9aSV3-氣代-2,3,9、9a-四氫茚并「2.1-bin.41您嗪-4"aHV基l-N-『(7R)-2'-氣代-U'、2',3-四氫螺「茚-2、3'-吡咯并r2.3-bl吡啶l-5-基1乙酰胺基本上根據(jù)實(shí)施例10所述操作，不同的是使用[(4aR，9aS)-3-氧代.2,3,9,9a-四氬茚并[2，1-b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基]乙酸(描述于中間體39)代替[(6R)-6-(3，5-二氟苯基)-3,3-二乙基-2-氧代哌嗪-l-基]乙酸鹽酸鹽，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=481(M+1)。HRMS:m/z=481.1865;C28H25N404的計算值m/z=481.1871。W2-氣代-5-笨基哌嗪-l-基VN-R7RV2'-氣代-l.r,2'.3-四氫螺「茚-2,3'-吡咯并r2,3-b"比啶-5-基l環(huán)丙烷曱酰胺實(shí)施例17實(shí)施例18基本上根據(jù)實(shí)施例IO所述搡作，不同的是使用l-(2-氧代-5-苯基旅嗪-1-基)環(huán)丙烷甲酸(描述于中間體40)代替[(6R)-6-(3,5-二氟苯基)-3，3-二乙基-2-氧代哌嗪-l-基]乙酸鹽酸鹽，即獲得標(biāo)題化合物。MS:m/z=494(M+l)。HRMS:m/z=494.2184;C29H28N503的計算值m/z=494.2187。2-「(8SV8-a5-二氟苯基V6-氣代-7-氮雜螺「4.51癸-7-基l-N-(27-氧代-1'、2',5、7-四氫螺[環(huán)戊『1)1他啶-6、3'-吡咯并『2,3-1)1吡啶1-2-基)乙酰胺將[(8S)-8-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮雜螺[4，5]癸-7-基]乙酸(21mg,0.067mmol,描述于中間體86)、(土)-2-氨基-5,7-二氫螺[環(huán)戊[b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-b]p比啶]-2'(l，H)-酮(17mg,0.067mmo1,描述于中間體43)、PyClu(28mg,0.080mmo1)、和N,NN-二異丙基乙胺(0.058mL,0.33mmo1)在THF(lmL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫4吏用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=558(M+l)。HRMS:m/z=558.2313;C31H30F2N5O3的計算值iWz-558.2311。實(shí)施例19實(shí)施例202-r(8SV8-(3.5-二氟苯基)-6-氯代-7-氮雜螺「4.51癸-7-基l-N-(2，-氯代-1',2'.5.7-四氫螺『環(huán)戊化1吡啶-6,3'-吡咯并[2,3七1吡咬1-3-基)乙酰胺，異構(gòu)體A將[(8S)-8-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮雜螺[4，5]癸-7-基〗乙酸(50mg,0.16mmol，描述于中間體86)、3-氨基-5,7-二氫螺[環(huán)戊[b]p比啶-6,3'-吡咯并[2，3-6]吡啶]-2'('H)-酮，異構(gòu)體A(39mg，0.16mmo1,描述于中間體41)、HATU(88mg,0.23mmo1)、和N，NN-二異丙基乙胺(0.135mL,0.77mmo1)在DMF(lmL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌16h。加入NH4OH(10滴)，再將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其使用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H20:CH3CN:CF3C02H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=558(M+l)。HRMS:m/z=558.2301;C31H30F2N5O3的計算值m/z=558.2311。實(shí)施例212-r(8SV8-a5-二氟笨基)-6-氣代-7-氮雜螺『4.51癸-7-基l-NW-氣代-1',2'丄7-四氫螺|"環(huán)戊(0]吡啶-6,3'-吡咯并『2,3-131吡啶1-3-基)乙酰胺，異構(gòu)體A將[(8S)-8-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-7-氮雜螺[4,5]癸-7-基]乙酸(128mg，0.395mmol,描述于中間體86)、3-氨基-5，7-二氫螺[環(huán)戊[c]吡啶-6,3，-吡咯并[2，3-6]吡啶]-2'(l，H)-酮，異構(gòu)體A(66.5mg，0.264mmo1,描述于中間體42)、HATU(160mg，0.422mmo1)、和N-甲基嗎啉(0.087mL,0.791mmol)在DMF(lmL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。將反應(yīng)混合物直接通過HPLC純化，其4吏用反相C18柱，并且洗脫使用梯度H2O:CH3CN:CF3CO2H—90:10:0.1至5:95:0.1。冷凍干燥得到標(biāo)題化合物為TFA鹽。MS:m/z=558(M+l)。HRMS..m/z=558.2334;C31H30F2N5O3的計算值m/z-558.2311。下表中出現(xiàn)的實(shí)施例是類似于以上描述或制備的實(shí)施例和中間體以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的修飾類似地轉(zhuǎn)化的效果制備的。必需的起始物質(zhì)描述于本文(參見上文)，它們是商業(yè)可得的、文獻(xiàn)已知的或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員容易合成的。在某些情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它的合成轉(zhuǎn)化是在關(guān)鍵的酰胺偶合之后使用的，以得到其它感興趣的產(chǎn)物。簡易的保護(hù)基團(tuán)策略用于某些路線。表中描迷的一些實(shí)施例是以立體異構(gòu)體的混合物合成的，并且繼續(xù)純化，得到單一異構(gòu)體。在某些情況下，相關(guān)試驗(yàn)操作指示于表中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage218</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage219</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage220</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage221</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage222</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage223</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage224</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage225</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage226</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage226</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage227</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage228</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage229</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物其中A1選自(1)-O-，(2)-S(O)v-，(3)-Si(ORa)-C1-4烷基，其中烷基是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(4)-Si(C1-4烷基)2，其中各烷基獨(dú)立地是未取代的或者被1-5個鹵素-取代，(5)-CR6R7-，(6)-N(R8)-，(7)-(C＝O)-，(8)-C(R8)(Ra)-，(9)-C(N(Rb)-SO2Rd)(Ra)-，(10)-C(N(Rb)(C＝O)Ra)(Ra)-，(11)-C(N(Rb)(C＝O)ORa)(Ra)-，(12)-CR10R11-，和(13)-N(R11)-；A2選自(1)-CR6R7-，(2)-CR10R11-，和(3)-(C＝O)-；A3選自(1)-CR6R7-，(2)-N(R8)-，(3)-CR10R11-，和(4)-N(R11)-；A4選自(1)-CR6R7-，(2)-(C＝O)-，(3)-N(R8)-，(4)-CR10R11-，(5)-N(R11)-，和(6)A2和A3之間的鍵；Ea選自(1)-C(R5a)＝，(2)-N＝，和(3)-(N+-O-)＝；Eb選自(1)-C(R5b)＝，(2)-N＝，和(3)-(N+-O-)＝；Ec選自(1)-C(R5c)＝(2)-N＝，和(3)-(N+-O-)＝；Q選自O(shè))-(C＝O)-，(2)-SO2-，(3)-SO-，和(4)-C(Ra)2-；R4選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-C3-6環(huán)烷基，(c)-CF3，和(d)-O-Ra，(3)-C3-6環(huán)烷基，(4)芐基，和(5)苯基；R5a、R5b和R5c各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(3)鹵素，(4)-ORa，和(5)-CN；R6和R7各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、和噁唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(iii)-ORa，(iv)-NRbRc，(v)-CN，和(vi)氧代；(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-CF3，(m)-O-CO2Rd，(n)-O-(C＝O)-NRbRc，(0)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和(p)-C(＝O)Ra，(3)-C3-8環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(c)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-3個鹵素取代，和(d)-ORa，(4)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iii)-ORa，(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(C＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-O-CO2Rd，(m)-O-(C＝O)-NRbRc，(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，(o)-C(＝O)Ra，(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(q)氧代；(5)鹵素，(6)-ORa，(7)-CN，(8)-CO2Ra，(9)-N(Rb)C(＝O)Ra，(10)-NRbRc，(H)-C(＝O)NRbRc，和(12)-O(C＝O)Ra；或者R6和R7與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、氮丙定基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、環(huán)氧丙烷基、硫雜環(huán)丁烷基和四氫噻吩基，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C3-6環(huán)烷基，(iv)-CO2Ra，(v)-NRbRc，(vi)-S(O)vRd，(vii)-C(＝O)NRbRc，和(viii)苯基，(b)-C3-6環(huán)烷基，其中該C3-6環(huán)烷基基團(tuán)任選地與該環(huán)稠合，并且該C3-6環(huán)烷基基團(tuán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C3-6環(huán)烷基，(iv)-CO2Ra，(v)-NRbRc，(vi)-S(O)vRd，(vii)-C(＝O)NRbRc，和(viii)苯基，(c)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻唑基和噁唑基，其中所述的苯基或雜環(huán)任選地與該環(huán)稠合，并且所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(iii)-ORa，(iv)-CO2Ra，(v)-O(C＝O)Ra，(vi)-CN，(vii)-NRbRc，(viii)氧代，(ix)-C(＝O)NRbRc，(x)-N(Rb)C(＝O)Ra，(xi)-N(Rb)CO2Ra，(xii)-O(Q＝O)NRbRc，和(xiii)-S(O)vRd，(d)-ORa，(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)鹵素，(j)-NRbRc，(k)-N(Rb)C(＝O)Ra，(1)-N(Rb)SO2Rd，(m)-O-CO2Rd，(n)-O-(C＝O)-NRbRc，(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，(p)-C(＝O)Ra，和(q)氧代；R8獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C(＝O)Ra，(3)-CO2Ra，(4)-S(＝O)Rd，(5)-SO2Rd，(6)-C(＝O)NRbRc，(7)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，和(iii)-ORa，(iv)-NRbRc，(v)-C(＝O)Ra，(vi)-CO2Ra，和(vii)氧代，(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-CF3，(m)-O-CO2Rd，(n)-O-(C＝O)-NRbRc，(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和(p)-C(＝O)Ra，(8)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(c)-ORa，和(d)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；或者R7和R8與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或雜烷基-環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)苯基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、ORa、CN、和-C(＝O)ORa，(c)-ORa，和(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；R10獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-CN，(d)苯基，和(e)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(3)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；R11獨(dú)立地選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基、氮雜環(huán)庚烯基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色滿基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異色滿基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫咪唑并吡啶基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基、三唑基、異噁唑基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、環(huán)氧丙烷基、四氫噻喃基、和硫雜環(huán)丁烷基，其中R11是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R15a和R15b；R12、R13、R14、R15a和R15b各自獨(dú)立地選自(1)其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和噁唑基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，和(iii)-ORa，(e)-CO2Ra-，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-CF3，(m)-O-CO2Rd，(n)-O-(C＝O)-NRbRc，(o)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和(p)-C(＝O)Ra，(2)-C1-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(d)-ORa，和(e)苯基，其是未取代的或者被1-5個取代基取代，其中所述取代基各自獨(dú)立地選自(i)-ORa，(ii)鹵素，(iii)-CN，和(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iii)-ORa，(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-O-CO2Rd，(m)-O-(C＝O)-NRbRc，(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，(o)-C(＝O)Ra，和(p)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(4)鹵素，(5)氧代，(6)-ORa，(7)-CN，(8)-CO2Ra，(9)-C(＝O)Ra，(10)-NRbRc，(11)-S(O)vRd，(12)-C(＝O)NRbRc，(13)-O-CO2Rd，(14)-N(Rb)CO2Rd，(15)-O-(C＝O)-NRbRc，(16)-NRb-(C＝O)-NRbRc，(17)-SO2NRbRc，(18)-N(Rb)SO2Rd，或者R15a和R15b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、氮丙定基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫雜環(huán)丁烷基和四氫噻吩基，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C3-6環(huán)烷基，(iv)-CO2Ra，(v)-NRbRc，(vi)-S(O)vRd，(vii)-C(＝O)NRbRc，和(viii)苯基，(b)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、嗎啉基、噻唑基和噁唑基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，和(iii)-ORa，(c)-ORa，(d)鹵素，(e)-CO2Ra，(f)-C(＝O)NRbRc，(g)-S(O)vRd，(h)-CN，(i)-NRbRc，(j)-N(Rb)C(＝O)Ra，(k)-N(Rb)SO2Rd，(1)-O-CO2Rd，(m)-O-(C＝O)-NRbRc，(n)-NRb-(C＝O)-NRbRc，和(O)-C(＝O)Ra；RPG獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-5個鹵素取代，(3)-CH2ORa，(4)-CH2-O-CH2CH2Si(CH3)3，(5)-CH2OP(＝O)(ORc)2，(6)-(CH2)k-苯基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-CN，和(d)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；J獨(dú)立地選自(1)＝C(R16a)-，(2)-CR17R18-，(3)-C(＝O)-，和(4)-N(Rb)-；Y獨(dú)立地選自(1)＝C(R16b)-，(2)-CR17R18-，(3)-C(＝O)-，(4)＝N-，和(5)-N(R16b)-；R17和R18各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-ORa，(4)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(C)-CN，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)-ORa，(ii)鹵素，(iii)-CN，(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(5)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(C)-ORa，(d)硝基，(e)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；或者R17和R18與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、或6-元的環(huán)，其任選地含有選自N、O、和S的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(d)苯基；R16a和R16b各自獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異噁唑基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-CN，和(iv)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、異噁唑基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C3-6環(huán)烷基，(d)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(e)苯基，其是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iii)-ORa，(4)鹵素，(5)-ORa，(6)-CN，(7)-CO2Ra，(8)-NRbRc，和(9)-C(＝O)NRbRc；或者R16a和R16b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氫噻吩基和二氫噻喃基，該環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C3-6環(huán)烷基，(iv)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(I)-ORa，(II)鹵素，(III)-CN，和(IV)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素，(v)-CO2Ra，(vi)-NRbRc，(vii)-S(O)vRd，(viii)-C(＝O)NRbRc，(ix)-N(Rb)CO2Ra，和(x)-N(Rb)SO2Rd，(b)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，所述苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-CN，和(iv)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(c)鹵素，(d)-S(O)vRd，(e)-ORa，(f)-CN，(g)-C(＝O)Ra，(h)-NRbRc，(i)-C(＝O)NRbRc，(j)-CO2Ra，(k)-(NRb)CO2Ra，(1)-O-(C＝O)-NRbRc，(m)-(NRb)-(C＝O)-NRbRc，(n)氧化，(o)氧代，和(p)-(NRb)SO2Rd；Ra獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(c)羥基，(d)-CN，和(e)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(iii)-CN，(iv)硝基，(v)羥基，和(vi)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基，哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-CN，(c)-O-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(d)硝基，(e)羥基，和(f)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(4)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；Rb和Rc獨(dú)立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-7個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-CN，(d)-CO2Ra，(e)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iv)硝基，(3)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(d)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(e)-CN，和(f)-CO2Ra，(4)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；或者Rb和Rc與它們所連接的氮結(jié)合形成4-、5-、或6-元環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，和(c)-Ci^烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(d)苯基；Rd獨(dú)立地選自(1)C1-6烷基，其是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-CO2Ra，(d)-CN，和(e)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(i)鹵素，(ii)-ORa，(iii)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(iv)硝基，(2)苯基或雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和吡嗪基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(d)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(e)-CN，和(f)-CO2Ra，和(3)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代；Re和Rf獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-C1-4烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，(3)苯基，和(4)芐基；或者其中Re和Rf與它們所連接的原子結(jié)合形成3-、4-、5-、或6-元的環(huán)，其任選地含有選自N、O、和S的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(a)鹵素，(b)-ORa，(c)-C1-6烷基，其是未取代的或者被1-6個鹵素取代，和(d)苯基；m是1、2、或3；n是1、2、或3；v是0、1、或2；k是0、1、或2；和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。2.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>3.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式Ib:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>lb。4.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式Ic:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>Id<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>lc5.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式Id:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>6.權(quán)利要求l所述的化合物，其具有下式Ie:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。7.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式If:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>8.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式Ig:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>9.權(quán)利要求1所述的化合物和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體，其具有下式Ih:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>10.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ai獨(dú)立地選自(1)-O-,(2)-S(0)v,(3)-Si(ORa)(CM烷基)，該烷基是未取代的或者被1-5個卣素取代，(4)-Si(CM烷基)2、-Sl(CM烷基)2,其中各烷基獨(dú)立地是未取代的或者被1-5個卣素-取代，C5)-CR6R7-,(6)-N(R8)-，(7)-(CK))-,C8)-C(R8)(Ra)-，(9)-C(N(Rb)-S02Rd)(Ra)-，(10)-C(N(Rb)(00)Ra)(Ra>,(11)-C(N(Rb)(C=0)ORa)(Ra)-,(12)-CR"R11-,和(13)-N(R")-。11.權(quán)利要求l所述的化合物，其中八2獨(dú)立地選自(1)-CR6R7-,(2)-CR"R"-,和(3)-(OO)-。12.權(quán)利要求l所述的化合物，其中A"獨(dú)立地選自(1)-CR6R7-，(2)-CRV'畫，和(3)-N(R")-。13.權(quán)利要求1所迷的化合物，其中A"蟲立地選自(1)-CR6R7-,(2)-CR^R11-,(3)-N(R")-,(4)-N(R8)-,和(4)八2和A'^之間的鍵。14.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ea獨(dú)立地選自(1)-C(R5，(2)-N=,和(3)-(N+-0-)=。15.權(quán)利要求l所迷的化合物，其中Eb獨(dú)立地選自(1)-C(R5b)=,(2)-N=，和(3)-(N+-0-)=。16.權(quán)利要求l所述的化合物，其中EM蟲立地選自(1)-C(R5c)=(2)-N=,和(3)-(N+-0>=。17.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Q是-(OO)-。18.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W選自氫和-Q-6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。19.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5a、R化和R"獨(dú)立地選自氫、卣素、和-C卜6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。20.權(quán)利要求l所述的化合物，其中116和117獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-d.6烷基，其是未取代的或者被l-5個取代基取代，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自卣素、苯基、和-ORa，(3)-C3-6環(huán)烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代，(4)苯基或雜環(huán)，其是未取代的或者被卜5個卣素取代，(5)鹵素，(6)-ORa,(7)-NRbRc,和(8)-0(00)Ra。21.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W和R^與它們所連接的碳原子或原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、和哌啶基，該環(huán)是未取代的或者被1-6個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)-Cw烷基，其是未取代的或者被l-3個取代基取代，其中所述的取代基各自獨(dú)立地選自閨素、-ORa、和苯基，(2)-(:3-6環(huán)烷基，其中該C3-6環(huán)烷基基團(tuán)任選地與該環(huán)稠合，并且該C3，6環(huán)烷基基團(tuán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、-ORa、和苯基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠"秦基、哌啶基、哌。秦基、吡咯烷基、p塞吩基、嗎啉基、p塞唑基和噁唑基，其中所述的苯基或雜環(huán)任選地與該環(huán)稠合，并且該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、-ORa，并且其是未取代的或者被1-5個氟取代，(4)鹵素，(5)氧代，(6)-C02Ra,和(7)-C(=0)Ra。22.權(quán)利要求1所迷的化合物，其中RS選自氫、-C(0)Ra、-C02Ra、-S02Rd、和-C)-6烷基，其是未取代的或者被1-5個氟取代。23.權(quán)利要求1所述的化合物，其中118和R〒與它們所連接的原子結(jié)合形成4-、5-、6-或7-元的烷基-或雜烷基-環(huán)，其任選含有選自N、O、和S的另外的雜原子，其中所述的硫任選被氧化成砜或亞砜，該環(huán)是未取代的或者被1-4個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)鹵素，(2)笨基，其是未取代的或者被卜3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、ORa、CN、和-C^O)ORa,(3)-ORa,和(4)-C卜6烷基，其是未取代的或者被1-6個卣素取代。24.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R"選自'，氫、和-C"6烷基，其是未取代的或者被氟取代。25.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R"獨(dú)立地選自苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基、氮雜環(huán)庚烯基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、笨并異噪、唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、笨并p塞喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、笨并P惡唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、色滿基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并p塞吩基、二氫苯并噻喃基、二氫笨并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲咮基、異色滿基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、嗎啉基、萘啶基、f惡二唑基、2-氧代氮雜環(huán)庚烯基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、哌啶基、哌。秦基、吡"秦基、吡唑烷基、p比峻基、噠嗪基、p比咬基、p比咬基、嘧口定基、嘧p定基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑淋基、喹啉基、咬喔啉基、四氬呔喃基、四氬呔喃基、四氫咪唑并吡啶基、四氫異會啉基、四氫p套啉基、四唑基、碌u嗎啉基、石危嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并p塞吩基、噻吩基、三唑基、異惡唑基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、環(huán)氧丙烷基、四氬噻喃基、和硫雜環(huán)丁烷基，其中RH是未取代的或者被1-5個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代R12、R13、R14、R"a和R1，26.權(quán)利要求1所述的化合物，其中RPG選自(1)氫，(2)-c^烷基，其是未取代的或者被1-3個卣素取代，(3)-ch2ora,(4)-CH2-0-CH2CH2Si(CH3)3，和(5)CH2OP(=0)(ORc)2其中Ra定義于本文。27.權(quán)利要求i所述的化合物，其中j是k:(r16》、-cr"r"-或-N(Rb)。28.權(quán)利要求1所述的化合物，其中y是-c(r1615)-、-0171118-或-C(O)-。29.權(quán)利要求l所迷的化合物，其中r^和r"b獨(dú)立地選自(1)氫，(2)-Cm烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、-ORa、-。3-6環(huán)烷基、和苯基，(3)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嚷吩基、三唑基、異魂、唑基和嗎啉基，該苯基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代-CM烷基其是未取代的或者被l-3個鹵素取代、-ORa、和鹵素，(4)鹵素，(5)ORa,和(6)-NRbRu。30.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R^和R"b與它們所連接的原子結(jié)合形成選自以下的環(huán)環(huán)己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠噪基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、和噻吩基，該環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代(1)-d—6烷基，其是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、ORa、-C02Ra、-NRbRc、和CONRbRc，(2)苯基或雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和嗎啉基，該笨基或雜環(huán)是未取代的或者被1-3個各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代卣素、ORa和-C卜4烷基，其是未取代的或者被1-3個氟取代，(3)鹵素，(4)ORa,C5)-CN，(6)-NRbRc,(7)CONRbRc,和(8)氧代。31.—種化合物，其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。32.—種化合物，其選自<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>和其藥學(xué)可接受的鹽以及其單一對映體和非對映體。33.—種藥物組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物。34.在哺乳動物中拮抗CGRP受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。35.在有需要的哺乳動物患者中治療、控制、緩解頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛或降低其風(fēng)險的方法，所述方法包括向所迷患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。36.治療或預(yù)防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括向需要此治療的個體共同給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽；和治療有效量的選自以下的第二種藥物5-羥色胺激動劑、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗高血壓藥和抗驚厥藥。全文摘要式I化合物I(其中變量A¹、A²、A³、A⁴、m、n、J、Q、R⁴、E^a、E^b、E^c、R⁶、R⁷、R^e、R^f、R^PG和Y如本文所定義)，所述式I化合物是CGRP受體拮抗劑，并且用于治療或預(yù)防與CGRP有關(guān)的疾病，例如偏頭痛。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療與CGRP有關(guān)的疾病中的用途。文檔編號C07D417/12GK101443323SQ200780016764公開日2009年5月27日申請日期2007年5月4日優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日發(fā)明者C·A·斯坦普,C·B·扎特曼,H·G·塞爾尼克,I·M·貝爾,M·R·伍德,S·N·加利基奧申請人:默克公司