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      作為組蛋白去乙?;敢种苿┯糜诎┌Y治療的n-羥基-3-(4-{3-苯基-s-氧代-丙烯基...的制作方法

      文檔序號(hào):3539398閱讀:1511來(lái)源:國(guó)知局

      專利名稱::作為組蛋白去乙?;敢种苿┯糜诎┌Y治療的n-羥基-3-(4-{3-苯基-s-氧代-丙烯基...的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明涉及組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制性化合物和使用這些化合物治療與組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)有聯(lián)系的疾病的方法的領(lǐng)域,特別是用于癌癥的治療。在先技術(shù)N-末端組蛋白尾部中若干賴氨酸殘基的£-氨基的可逆性乙?;閷?dǎo)核小體中重要的構(gòu)型修飾。這些修飾影響轉(zhuǎn)錄因子接近DNA,調(diào)節(jié)基因表達(dá)(Davie,J.R.Curr.Opin.Genet.Dev.1998,8,173-178)。有兩類酶參與組蛋白的乙?;腿ヒ阴;^(guò)程組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT),它通過(guò)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄共激活物催化組蛋白的乙酰化,和組蛋白去乙?;?HDAC)。在它們受轉(zhuǎn)錄阻遏物和共阻遏物、例如Sin3、SMRT和N-CoR的誘導(dǎo)向啟動(dòng)子區(qū)域募集之后,組蛋白去乙?;刚T導(dǎo)乙?;^(guò)低的組蛋白的生成,最終引起轉(zhuǎn)錄沉寂(Wu,J.etal.TrendsBiochem.Sd.2000,25,619-623)。致癌基因蛋白對(duì)于組蛋白去乙酰化酶的異常募集、或者組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與組蛋白去乙?;富钚灾g平衡的破壞在一系列病變中有牽連,包括1.主要地,癌癥(Lin,R.J.etal.Oncogene2001,20,7204-7215;Kastner,P.etal.Oncogene2001,20,7186-7203;Pandolfi,P.etal.Oncogene2001,20,3116-3127;Grig謹(jǐn)i,F(xiàn).etal.Nature1998,391,815-818;Lutterbach,B.etal.Mol.Cell.Biol.1998,18,7176-7184)。2.非腫瘤疾病-神經(jīng)系統(tǒng):亨廷頓氏病(Ferrante,R.J.etal.J.Neurosci.2003,23,9418-9427;Hockey,E.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003,100,2041-2046);-由三倍擴(kuò)張導(dǎo)致的疾病(Bodai,L.etal.Curr.Med.Chem.2003,10,2577-2587;Hughes,R.E.Curr.Biol.2002,12,R141-143);神經(jīng)變性疾患(Jeong,M.R.etal.FEBSLett.2003,542,74-78);-局部缺血(Ming,R.etal.J.Neurochem.2004,89,1358-1367);-氧化性應(yīng)激反應(yīng)(Ryu,H.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2003,100,4281-4286);畫(huà)神經(jīng)系統(tǒng)的炎性應(yīng)答(Suuronen,T.J.Neurochem.2003,87,407-416);-癲癇(Eyal,S.etal.Epilepsia2004,45,737-744;Huang,Y.etal.J.Neurosci.2002,22,8422-8428);-由蛋白質(zhì)聚集物導(dǎo)致的疾病(Corcoran,L.J.etal.Curr.Biol.2004,14,488-492)。-精神疾病:雙相性精神障礙(Williams,R.S.B.etal.Nature2002,417,292-295);-認(rèn)知疾患(Levenson,J.M.US20060018921);畫(huà)精神疾患(Costa,E.etal.Crit.Rev.Neurobiol.2003,15,121-142);畫(huà)疲勞X綜合征(Chandler,S.P.etal.BMCMol.Biol.2003,4,3;Chiurazzi,P.etal.Hum.Mol.Genet.1999,8,2317-2323)。畫(huà)感染:HIV(Adam,E.etal.Mol.Cell.Biol.2003,23,6200-6209;VanLint,C.etal.EmboJ.1996,15,1112-1120;Demonte,D.etal.Biochem.Pharmacol.2004,68,1231-1238;Ylisastigui,L.etal.Aids2004,18,1101-1108);瘧疾、利什曼病、原生動(dòng)物、真菌、植物毒性劑、病毒和寄生蟲(chóng)感染。-免疫系統(tǒng):自體免疫疾病(Skov,S.etal.Blood2003,101,1430-1438);慢性抗宿主免疫反應(yīng)(Reddy,P.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2004,101,3921-3926)。-心臟:肥大和心代償失調(diào)(Kook,H.etal.J.Clin.Invest.2003,112,863-871;McKinsey,T.A.etal.NovartisFound.Symp.2004,259,132-141,discussion141-145,163-169;Hamamori,Y.etal.J.Clin.Invest.2003,112,824-826)。-肌肉系統(tǒng):纖維化皮膚疾病(Rombouts,K.etal.Exp.Cell.Res.2002,278,184-197);纖維化(Niki,T.etal.Hepatology1999,29,858-867);脊柱和延髓肌肉萎縮(Minamiyama,M.etal.Hum.Mol.Genet.2004,13,1183-1192)。其他:關(guān)節(jié)炎(Chung,Y.L.etal.Mol.Ther.2003,8,707-717);血脂過(guò)高(Crestani,M.etal.WO05/105066);腎疾病(Mishra、N.etal.J.Clin.Invest.2003,111,539-552);牛皮癬(McLaughlin,F(xiàn).etal.Curr.DrugTargetsInflamm.Allergy2004,3,213-219);腸與結(jié)腸疾病(Saema叫M.D.etal.Wien,Klin.Wochenschr.2002,114,289-300);p地中海貧血(Rodgers,G.P.etal.ExpertOpin.Investig.Drugs2001,10,925-934);呼吸疾病(Barnes,P.J.Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003,167,813-818)、Rubinstein-Taybi綜合征(Alarcon,J.M.etal.Neuron2004,42,947-959)。有一些組蛋白去乙?;敢种苿┦且阎模ㄌ烊划a(chǎn)物(例如曲谷柳菌素A(TSA)、trapoxin(TPX)、depsipeptideFK畫(huà)228)、短鏈脂肪酸(鈉的丁酸鹽、苯丁酸鹽和丙戊酸鹽)、異羥肝酸鹽(例如辛二酰苯胺(SAHA)、pyroxamide、scriptaid、oxamflatin、NVP畫(huà)LAQ824)、含有異羥肟酸的環(huán)狀肽(CHAP)和苯甲酰胺(例如MS-275)。它們都在培養(yǎng)物以及動(dòng)物模型中有力地誘導(dǎo)多種轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的生長(zhǎng)停止、分化和細(xì)胞禾呈序死亡(Marks,P.A.etal.Curr.Opin.Oncol.2001,13,477-483)。在臨床研究中為了各種腫瘤疾病的治療評(píng)價(jià)過(guò)若干HDAC抑制劑,例如苯丁酸鈉(單獨(dú)或組合)、depsip印tide、SAHA、pyroxamide、NVP-LAQ824和MS-275(Johnstone,R.WNat.Rev.DrugDiscov.2002,1,287-299)。不過(guò),它們的臨床益處受到毒性問(wèn)題15(TSA,CHAPs,MS-275)、穩(wěn)定性低(TSA)、溶解度低(TSA)、效力差和缺乏選擇性(丁酸鹽和類似物)的限制(Vigushin,D.etal.Anti-CancerDrugs2002,13,1-13)。為了克服這些傾向,基于上述化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)合成了很多衍生物,某些作者假設(shè)一些分子亞結(jié)構(gòu)可用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)的活性和穿透性(Miller,T.A.ExpertOpin.Ther.Patents2004,14,791-804;Miller,T.A.J.Med.Chem.2003,46,5098-5116;Moradei,O.etal.Curr.Med.Chem.-AnticancerAgents2005,5,529-560;Minucci,S,etal.NatureReviewsCancer,20066,38-51)。WO06/020004描述了具有下列通式的HDAC抑制劑其中m、p和pz是0或l,W和W尤其是d-d()烷基、芳基、雜芳基、d-d。烷基芳基或Crdn烷基雜芳基。WO04/063169描述了如下通式的組蛋白去乙?;敢种苿┢渲蠾是可選被取代的含氮雜環(huán),W是羥基胺,W尤其是氫,1^是可選被取代的-(CH2)n-基團(tuán),其中n在0與6之間;1^是烯基鏈。WO03/087066描述了如下通式的HDAC抑制劑其中A是苯基或可選被取代的雜環(huán);m和n是0至4;X可以是下列基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中W和W獨(dú)立地是氫或可選被取代的d-C4烷基鏈。WO95/13264描述了如下通式的N-羥基丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R1尤其是苯基或芳氧基苯基;L是CrC8亞烷基鏈、畫(huà)(CH;0m-O-(其中m是數(shù)字0至4)或畫(huà)CO畫(huà);n是0或1;R2是氫、d-C4烷基或芳基烷基;M尤其是氫。J.Med.Chem.2001,44,2069-2072,J.Med.Chem.2002,45,1778-1784,J.Med.Chem.2003,46,512-524,J.Med.Chem.2003,46,4826-4829,J.Med.Chem.2004,47,1098-1109,J.Med.Chem.2004,47,1351-1359和J.Med.Chem.2005,48,3344-3353,Maietal,描述了一系列吡咯基羥基酰胺,為選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑。在專利申請(qǐng)PCT/EP2005/054949中也描述過(guò)HDAC抑制劑。目前,本領(lǐng)域正在開(kāi)展若干系統(tǒng)的研究,集中于鑒定對(duì)全部組蛋<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>白去乙?;妇哂袕V泛作用的新抑制劑,或者針對(duì)特定HDAC小類具有更大活性的抑制劑。另外,基于第一代HDAC抑制劑的臨床與臨床前期數(shù)據(jù)和HDAC抑制對(duì)各種病變的巨大治療潛力,對(duì)于提高了藥理學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)的新抑制劑的需求是相當(dāng)高的。確切而言,被賦予增加了抑制效力和代謝穩(wěn)定性的化合物可能是極為有用的治療劑,與已知的抑制劑相比具有更高的活性和更長(zhǎng)的作用時(shí)間。概述現(xiàn)在已經(jīng)鑒定了新的組蛋白去乙酰化酶抑制劑,被賦予了HDAC抑制活性和可取的藥理性質(zhì)。所述抑制劑具有通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)其中Q是價(jià)鍵、CH2、CH-NR3R4、NR5或氧;x是ch或氮;Y是價(jià)鍵、CH2、氧或NR卜z是ch或氮;w,rm蟲(chóng)立地是氫、卣素、CVC6烷基或c廠C6囟代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氫、d-C6烷基、苯基或芐基;R5是氬、CVC6烷基、(co)r7、SOrCVC6烷基、苯基或芐基;尺6是氫、CVC6烷基或芐基;R7是氫、CVC6烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r105R8是d-C6烷基;R"是氫、CrC6烷基、苯基或芐基;R"是氫、d-C6烷基或芐基;R11,R"獨(dú)立地是氯或d-C6烷基;及其藥學(xué)上可接受的鹽;其條件是當(dāng)X是氮時(shí),Y不能是氧或NR^并且排除下列化合物(£)-隊(duì)羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(4-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基卜丙烯酰胺;(E)-3-{3-氟-4-[(£)-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-1\-羥基-丙烯酰胺。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明在上述式(I)以及下文公開(kāi)的子式(Ia)、(Ib)、(Ic)中,適用下列通用定義。R3、R4、R5、R6、R7、R9、R1。中的苯基或節(jié)基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基、d-C6卣代烷基、d-C6烷氧基或CrC6面代烷氧基的取代基取代。"可接受的藥物鹽,,包含與無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸)或有機(jī)酸(例如乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、乙醇酸、乳酸、草酸、蘋(píng)杲酸、馬來(lái)酸、丙二酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、對(duì)-甲苯磺酸或甲磺酸)成鹽所得到的鹽。所有"烷基,,鏈和含有烷基的鏈(例如卣代烷基)都可以是直鏈或支鏈的。"卣素"優(yōu)選地是氟、氯或溴,特別是氟或氯。"C廣C6烷基"優(yōu)選地是直鏈或支鏈CrC4烷基,更優(yōu)選CrC2烷基。"CVC6烷氧基"優(yōu)選地是直鏈或支鏈d-C4烷氧基,更優(yōu)選d-C219烷氧基。"d-c6g代烷氧基,,優(yōu)選地是直鏈或支鏈d-Cj卣代烷氧基,更優(yōu)選Q-C2g代烷氧基。"d-C6卣代烷基"優(yōu)選地是直鏈或支鏈d-C4卣代烷基,更優(yōu)選d-C2卣代烷基,特別是CF3。本發(fā)明包含所述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的所有可能的異構(gòu)體及其混合物,和式(I)化合物的代謝前體。術(shù)語(yǔ)"代謝前體"表示具有不同于有關(guān)式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的結(jié)構(gòu)的化合物,它們?cè)趯?duì)患者給藥后直接或間接轉(zhuǎn)化為所述式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物。選擇代謝前體的方法和它們的有關(guān)制備方法描述在例如Bundgaard的著作中(Bundgaard,H.ed.,"DesignofProdrugs",Elsevier,1985)。所有式(I)化合物都顯示有用的HDAC抑制活性。此外,在通式(I)的范圍內(nèi),本發(fā)明人已經(jīng)鑒定了三小組如下定義的式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物。這三小組化合物是以特別高的HDAC抑制活性和高的代謝失活作用抗性為特征的;這三小組代表確切的發(fā)明實(shí)施方案。第一實(shí)施方案因而以式(Ia)化合物為代表其中Q是CH2、CH-NR3R4或NR5;X是CH或氮;Ri,I^獨(dú)立地是氫、卣素、Q-C4烷基或C廣C4離代烷基;R3,RM蟲(chóng)立地是氫或d-C4烷基;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;20R7是氫、d-C6烷基、苯基、千基、OR8或NR9r10,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氬或d-C4烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-C4烷基。相比于式(I)明顯的是,在式(Ia)中,Y僅為CH2,Z僅為CH;進(jìn)一步的限制存在于其余原子團(tuán)。優(yōu)選地,在所述式(Ia)內(nèi),所示原子團(tuán)具有下列含義Q是CH2、CH畫(huà)NR3r4或NR5;X是CH或氮;Ri,R2獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R3,R"獨(dú)立地是氫或d-Q烷基;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-Q烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r,R8是d-C4烷基;R9,R^獨(dú)立地是氫或CrC2烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。進(jìn)而更優(yōu)選地,在所述式(Ia)內(nèi),所示原子團(tuán)具有下列含義Q是NR5;X是氮;Ri,R2獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-C4烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r10.,R8是C廠C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或C廣C2烷基。按照最后這種實(shí)施方式,式(I)的含有X/Q的環(huán)總是哌嗪環(huán)。第二實(shí)施方案以式(Ib)化合物為代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Q是CH2、CH國(guó)NR3R4或NRS;X是CH或氮;W,I^獨(dú)立地是氫、卣素、d-C4烷基或d-Q卣代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氬或d-C4烷基;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、S02-d-C4烷基、苯基或芐基;R7是氫、Q-C6烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r";R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C4烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或d-C4烷基;排除下列化合物(£)_^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺。相比于式(I)明顯的是,在式(Ib)中,Y僅為價(jià)鍵,Z僅為CH;進(jìn)一步的限制存在于其余原子團(tuán)。優(yōu)選地,在所述式(Ib)中,基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>位于3-氧代-丙烯基結(jié)構(gòu)部分的鄰位或間位(也就是說(shuō),Y-原子團(tuán)和3-氧代-丙烯基原子團(tuán)連接在含有Ri的環(huán)上,彼此為鄰位或間位關(guān)系),其他原子團(tuán)具有下列含義Q是CH2或NR5;X是CH或氮;Ri,I^獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R5是氫、CrC4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-Q烷基、苯基、千基、OR8或NR9r,R8是d-C4烷基;R9,R^獨(dú)立地是氫或d-C2烷基;R",R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。第三實(shí)施方案以式(Ic)化合物為代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Q是CH2、CH-NR3R4、NR5或氧;X是CH或氮;Y是價(jià)鍵、CH2、氧或NR"1^,112獨(dú)立地是氫、卣素、CVd烷基或d-C4鹵代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氫或d-Ct烷基;R5是氫、d-Q烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R6是氫或d-Ct烷基;R7是氫、d-C6烷基、苯基、芐基、OR8或NR9R10.,R8是CrCt烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C4烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-C4烷基;其條件是當(dāng)X是氮時(shí),Y不能是氧或NR6。相比于式(I)明顯的是,在式(Ic)中,Z僅為氮;進(jìn)一步的限制存在于其余原子團(tuán)。優(yōu)選地,在所述式(Ic)內(nèi),所示原子團(tuán)具有下列含義Q是CH2、NR5或氧;X是CH或氮;Y是價(jià)鍵或CH2;Rt,R2獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R5是氫、d-C2烷基、(CO)R7、苯基或爺基;R7是氫、d-C4烷基、苯基、節(jié)基、OR8或NR9r,R8是CVCt烷基;R9,R"獨(dú)立地是氬或d-C2烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。所有所述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物都具備HDAC抑制活性。確切而言,如實(shí)驗(yàn)一節(jié)所示,式(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物驚人地顯示顯著更高的HDAC抑制活性和更高的代謝失活作用抗性。優(yōu)選的屬于式(I)和(Ia)的化合物如下(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基-曱基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例7)(E)-3-(4-"E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基-甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例9)(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基曱基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例(E)-N-羥基-3-H-(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基-苯基卜丙烯酰胺;(實(shí)施例26)(E)-3-(4-"E)-3-[4-(4-芐基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}誦苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例r7)(E)-3-(4-KE)-3-[4-((3R,5S)-3,5-二曱基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧24代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例29)(E)_3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例30)(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-乙?;?3,5-二甲基-哌溱-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基p苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例31)(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌喚-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例32)(£)-]\-羥基-3-(4-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例34)(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例35)優(yōu)選的屬于式(I)和(Ib)的化合物如下(E)-N-羥基-3-(4-"E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺(實(shí)施例1)(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例2)(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例3)(E)-3-(4-"E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基_3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例4)(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例10)(E)-N-羥基-3-(4-"E)-3-[4-(4-異丁基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例l2)(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例1"(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-節(jié)基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例l4)(E)-N-羥基-3-(4-[(E)-3-(4-哌嗪-l-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基P丙烯酰胺;(實(shí)施例IS)(E)J-(W(E)-3-H-(4-苯曱酰基-哌嗪-l-基)-苯基I-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例l6)(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌溱-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例I"(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-曱磺?;?哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例l8)4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-輕基氨甲酰基-乙烯基)-苯基卜丙烯?;鶀-苯基)-哌溱-l-羧酸二曱基酰胺;(實(shí)施例19)4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-雍基氨甲?;?乙烯基)-苯基卜丙烯?;鶀-苯基)-哌漆-l-羧酸酰胺;(實(shí)施例20)4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲酰基-乙烯基)-苯基卜丙烯?;鶀-苯基)-哌溱羧酸乙基酯;(實(shí)施例21)(E)畫(huà)N-羥基-3-(4-{(E)-3-氧代-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-三曱基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例24)(E)-3-(4-KE)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-酰胺;(實(shí)施例25)(E)-3-(4-((E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例46)(E)_3-(4-{(E)-3_[2-氯-5-(4_甲基-哌嗪-1-基)-苯基1-3_氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺(實(shí)施例51)優(yōu)選的屬于式(I)和(Ic)的化合物如下(£)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例11)(£)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例36)(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例37)(£)-3-(5-{(£)-3-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶26-:2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例(E)畫(huà)N-羥基-3-(5-KE)-3-氧代-3-[4醫(yī)((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌溱畫(huà)l畫(huà)基)-苯基1-丙烯基}-吡啶-2_基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例39)(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-吡啶-2-基}-丙烯酰胺;(實(shí)施例40)(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基p比啶誦:2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例41)(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-:2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例42)(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-氧代-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基畫(huà)哌"秦誦l曙基)-苯基-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例43)(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例44)(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌喚-l-基-苯基)-丙烯基卜吡啶畫(huà)2-基}畫(huà)丙烯酰胺;(實(shí)施例45)(£)-]>[-羥基-3-(5-{(£)-3-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(實(shí)施例47)(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基-吡啶_2-基}-丙烯酰胺;(實(shí)施例48)(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙酰基-哌。秦-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-]\-羥基-丙烯酰胺;(實(shí)施例49)(£)-^羥基-3-(5-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(實(shí)施例50)(E)J-(S-KE)J-3-氯-S-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺(實(shí)施例52)(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-笨基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺(實(shí)施例53)。進(jìn)一步優(yōu)選的屬于式(I)的化合物如下(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基-氨基)-苯基l-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺(實(shí)施例5)(E)-N-羥基-3-[4-(E)-3-(4-[N-曱基-(l-曱基-哌啶-4-基)-氨基-苯基卜3-氧代-丙烯基)-苯基-丙烯酰胺(實(shí)施例6)(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺(實(shí)施例22)。本發(fā)明還包括制備式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的方法。這些化合物可以如下合成將式(II)化合物其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R11、R"具有上述含義,用被保護(hù)的羥基胺例如0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(NH20THP)處理,繼之以脫保護(hù)步驟,得到相應(yīng)的羥基胺。式(H)化合物與被保護(hù)的羥基胺的反應(yīng)可以如下進(jìn)行使用縮合劑,例如EDC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺),在適合的堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下,在適合的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷或DMF)中進(jìn)行。一般而言,可以向反應(yīng)混合物加入縮合反應(yīng)活化劑,例如HOBT(l-羥基苯并三唑)或HOAT(l-羥基-7-氮雜-苯并三唑)。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行約2至12小時(shí)。羥基胺的脫保護(hù)在四氫吡喃基的情況下可以借助已知方法實(shí)現(xiàn),例如使用HC1,在質(zhì)子惰性溶劑(例如THF、乙醚或二氧雜環(huán)己烷)中進(jìn)行。式(II)化合物可以如下合成將式(III)化合物28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(III)其中RZ和Z具有上述含義,用式(IV)化合物處理:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中Q、X、Y、R1、R11、1112具有上述含義。式(II)化合物,其中Q是NCOR7(其中117是氫、d-C6烷基、苯基、節(jié)基或OR8,其中RS定義同上),也可以如下合成將式(V)化合物(其中X、Y、R1、R2、R11、Ri2和Z具有上述含義,x^是NH)用式(VI)的F^COA化合物處理,其中R"是氫、d-C6烷基、苯基、芐基或ORS(其中RS定義同上),A是鹵素或者O-EWG基團(tuán),其中EWG表示吸電子基團(tuán),例如對(duì)-甲苯磺酰基或甲磺?;蛘弑讲⑷?,如果R"CO是甲酰基的話。式(II)化合物,其中Q等于NR5,其中115等于d-C6烷基或芐基,也可以如下合成將式(V)化合物用式(VII)的R5A化合物或式(VIII)的R"CHO化合物處理,其中Rs是d-C6烷基或千基,該爺基可選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基、面代-d-C6烷基、d-C6烷氧基或鹵代-d-C6烷氧基的取代基取代,A是g素或者O-EWG基團(tuán),其中EWG表示吸電子基團(tuán),例如對(duì)-甲苯磺?;驎趸酋;?,R"是C「C5烷基或苯基,該苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、d-C6烷基、卣代-d-C6烷基、d-C6烷氧基或卣代-d-C6烷氧基的取代基取代。為了得到式(II)化合物,其中Q等于NCONR9R1G,其中W具有上述含義,R1Q是氫,將式(V)化合物用式(IX)的R9N=C=0化合物處理,其中W具有上述含義;另外,為了得到式(II)化合物,其中Q等于NCONR9R1(),其中W具有上述含義,R"不同于氫,將式(V)化合物先用式(IX)化合物處理,再用式(X)的R"A化合物處理,其中R^具有上述含義,A是卣素或者O-EWG基團(tuán),其中EWG表示吸電子基團(tuán),例如對(duì)-曱苯磺?;蚣谆酋;?。式(II)化合物,其中Q是CH-NR、",其中RS和R"具有上述含義,也可以如下合成將式(XI)化合物RwYO。12R(xi)其中X、Y、R1、R2、R11、RU和Z具有上述含義,W2是C0,用化合物HNR"R"處理,其中W和W具有上述含義。式(III)化合物與其中Q不同于N(CO)I^的式(IV)化合物之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在無(wú)機(jī)堿的存在下,在質(zhì)子溶劑例如水、甲醇或乙醇中,在0。C與25。C之間的溫度下,反應(yīng)時(shí)間在約2與36小時(shí)之間。式(V)化合物與式(VI)化合物之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在適合的30堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺)的存在下,在適合的溶劑(例如四氫呋喃)中,在約o'c與室溫之間的溫度下。式(V)化合物與式(VII)化合物之間的反應(yīng)是烷基化過(guò)程,可以如下進(jìn)行在適合的有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷或乙醚)中,在適合的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺)的存在下,在約0。C與50。C之間的溫度下。優(yōu)選的卣素是溴或碘。式(V)化合物與式(VIII)化合物之間和式(XI)化合物與HNR3R4之間的反應(yīng)是還原性氨基化過(guò)程,可以如下進(jìn)行優(yōu)選地在氮?dú)夥障拢谶m合的有機(jī)溶劑(例如曱醇、乙醇或四氫呋喃)中,在約0與70。C之間的溫度下,在還原劑例如NaBH4、Na(CH3C02)3BH或NaBH3CN的存在下。如果必要的話,可以加入四異丙醇鈥或分子篩以促進(jìn)反應(yīng)。式(V)化合物與式(IX)化合物之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在適合的有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲炕或乙醚)中,在約0。C與室溫之間的溫度下。式(V)化合物與式(IX)化合物和式(X)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物的烷基化可以如下進(jìn)行在適合的有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷或乙醚)中,在約0。C與50。C之間的溫度下。優(yōu)選的鹵素是溴或碘。式(V)化合物和式(XI)化合物可以按照與前文關(guān)于式(III)化合物與式(IV)化合物之間的反應(yīng)所述相似的方法加以制備,從式(III)化合物和式(XII)或式(XIII)化合物開(kāi)始。其中W1、W2、X、Y、R1、R11、R"具有上述含義。式(III)化合物是商業(yè)產(chǎn)品或者可以如下合成按照Heck反應(yīng),將式(XIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(其中Z和W具有上述含義,B是囟素,特別是溴或碘)用丙烯酸叔丁酯處理。反應(yīng)條件描述在例如Larhed和Hallberg的著作中(Larhed,M.;Hallberg,A."HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis",Negishi,E.,Ed.;Wiley-Interscience,2002)。反應(yīng)可以如下進(jìn)行在適合的有機(jī)溶劑(例如DMF)中,在鈀鹽(例如乙酸鈀)、有機(jī)或無(wú)機(jī)堿(例如三乙胺、1,4-二氮雜二環(huán)[2,2,2-辛烷、鈉或鉀的碳酸鹽)和膦配體衍生物(例如三苯膦)的存在下,在室溫與約"0。C之間的溫度下。另外,式(III)化合物,其中Z是氮,可以如下合成將式(XV)化合物其中W具有上述含義,用二乙基膦酰乙酸叔丁酯處理如下,在無(wú)機(jī)堿例如NaH的存在下,在質(zhì)子惰性溶劑例如四氫呋喃中,在約0。C與室溫之間的溫度下。叔丁基的脫保護(hù)可以借助已知方法實(shí)現(xiàn)。式(XV)化合物可以如下合成將式(XVI)化合物(xv)(xvi)32其中B和W具有上述含義,先用烷基鋰?yán)缯』囂幚恚儆肈MF處理如下,在質(zhì)子惰性溶劑中(例如THF),在約-78。C與室溫之間的溫度下,時(shí)間在1到3小時(shí)之間。式(IV)化合物是已知產(chǎn)品或者可以如下得到將式(XVII)化合物其中Q、X、Y、R1、R11、RU具有上述含義,其條件是Q不同于N(CO)R7,用甲基溴化鎂處理。式(IV)化合物也可以如下合成將式(XVIII)化合物其中Q、X、Y、R1、R11、1112具有上述含義,在路易斯酸(AlCl3)的存在下用乙酰氯處理。式(IV)化合物,其中Q等于NCOR7,其中R7是氫、d-C6烷基、苯基、千基或OR8,其中RS定義同上,也可以如下合成將式(XII)化合物用式(VI)RkOA化合物處理,其中1^是Q-C6烷基、苯基、節(jié)基或OR8,A是卣素或者O-EWG基團(tuán),其中EWG表示吸電子基團(tuán),例如對(duì)-甲苯磺酰基或甲磺?;蛘弑讲⑷?,如果RCO是曱酰基的話。(XVII)(XVIII)式(IV)化合物,其中Q是NR5,其中Rs等于d-C6烷基或節(jié)基,也可以如下合成將式(XII)化合物用式(VII)化合物處理。式(IV)化合物,其中Q是CHNR3114,其中RS和R"具有上述含義,也可以如下合成將式(XIII)化合物用化合物HNI^R"處理,其中R3和W具有上述含義。式(XVII)化合物與甲基溴化鎂之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在惰性氣氛下,在適合的有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃或乙醚)中,在約0。C與所選溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下。式(XVIII)化合物與乙酰氯之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在化學(xué)計(jì)算量的路易斯酸(例如A1C1》的存在下,在惰性氣氛下,在適合的有機(jī)溶劑(例如二氯曱烷或己烷)中,在約0。C到所選溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下。以如下進(jìn)行反應(yīng)條件與上述式(V)化合物與上述式(VI)或(VH)化合物之間的反應(yīng)相同。式(XIII)化合物與HNWJ^之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行反應(yīng)條件與上述式(XI)化合物與HNRSR"之間的反應(yīng)相同。式(XVII)化合物是已知產(chǎn)品,或者如果Y是價(jià)鍵,X是N,它們可以如下得到將式(XIX)化合物(xix)其中W具有上述含義,F(xiàn)是氟原子,用式(XX)化合物處理:HR12NQR11(xx)其中R11、R"和Q具有上述含義。另外,為了得到式(XVII)化合物,其中Y是CH2(XXI)化合物X是N,將式(XXI)其中Ri具有上述含義,B是氯、溴或碘原子,用式(XX)化合物處理。式(XIX)化合物與式(XX)化合物之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在堿(例如碳酸鉀)的存在下,在適合的有機(jī)溶劑(例如DMSO)中,在約室溫到150。C之間的溫度下。式(XXI)化合物與式(XX)化合物之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行反應(yīng)條件與式(V)化合物與式(VII)化合物之間的反應(yīng)相同。作為替代選擇,式(IV)化合物,其中Y是CH"X是CH,可以如下得到將式(XXII)化合物用甲基溴化鎂處理,然后用氫還原之,使用Pd/C作為催化劑。其中R1、R11、R"和Q是如上定義的,X是C。式(XXII)化合物可以如下得到將式(XXI)化合物用亞磷酸三乙酯處理,然后用式(XXIII)化合物處理35其中R11、R"和Q是如上定義的。式(XXII)化合物與甲基溴化鎂之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在惰性氣氛中,在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如四氫呋喃或乙醚中,在從室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度下。氫化作用可以如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑例如一種醇中,在催化劑例如Pd/C的存在下,在從大氣壓到100巴的壓力下。式(XXI)化合物與亞磷酸三乙酯之間的反應(yīng)可以如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF中,在從室溫到溶劑沸點(diǎn)的溫度下。隨后與式(XXIII)化合物的Horner-Emmons反應(yīng)可以如下進(jìn)4亍在適當(dāng)?shù)娜軇├鏣HF或二氧雜環(huán)己烷中,^使用適當(dāng)?shù)膲A,例如NaH或BuLi,在惰性氣氛下。作為替代選擇,式(IV)化合物,其中Y等于氧,可以如下得到將式(XXIV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>(XXIV)其中W是如上定義的,用式(xxv)化合物處理如下,其中R11、R"和Q是如上定義的,在PPh3和偶氮二羧酸二乙酯的存在下,在適合的溶劑例如THF或甲苯中,在從0。C到溶劑沸點(diǎn)的溫度下。作為替代選擇,式(II)化合物,其中Q、Z、R2、R11、R"是如上定義的,W是氫,X是CH2,Y是NH,可以如下制備,將式(XXVI)化合物O(XXVI)其中W和Z是如上定義的,用式(XX)化合物處理如下HR12NQR11(xx)其中R11、R"和Q是如上定義的,在催化劑例如Pd2(dba)3的存在下,在適當(dāng)?shù)娜軇├鐣醣街校趶氖覝氐饺軇┓悬c(diǎn)的溫度下。作為替代選擇,遵循上述工藝通過(guò)脫保護(hù)THP結(jié)構(gòu)部分生成式(I)化合物的式(XXVII)化合物(XXVII)其中Q、Z、R1、R2、R"和R"是如上定義的,并且當(dāng)Y=CH2和X-N時(shí),可以如下得到將式(XXVIII)化合物u(XXVIII)其中Z、r1、W和b是如上定義的,用式(XX)化合物處理如下,遵循關(guān)于式(XXI)與(XX)化合物之間的反應(yīng)所述實(shí)驗(yàn)工藝。hnr3r4和式(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xvi)、(xviii)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)和(XXVIII)化合物是已知產(chǎn)品或者可以用已知方法從已知化合物開(kāi)始得到。如果保護(hù)本發(fā)明化合物和/或其中間體的化學(xué)基團(tuán)應(yīng)當(dāng)變得必要,在進(jìn)行上述反應(yīng)之一之前,所述化學(xué)基團(tuán)可以按照已知方法被保護(hù)和脫保護(hù)。保護(hù)/脫保護(hù)步驟的參考文獻(xiàn)可以參見(jiàn)例如Greene和Wuts的著作(Greene,T,W.;Wuts,P.G.M."ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",JohnWiley&SonsInc.,1991)或者Kocienski的著作(Kocienski,P.J."ProtectingGroups",GeorgeThiemeVerlag,1994)。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的成鹽和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物游離形式的制備可以借助已知的常規(guī)方法進(jìn)行。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物對(duì)組蛋白去乙?;妇哂幸种谱饔?,因此可用于治療與組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)有聯(lián)系的疾病。本發(fā)明因此提供用在療法中的如前文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物,特別是用于治療與組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)有聯(lián)系的疾病。本發(fā)明還包括一種或多種如前文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物在藥物制備中的用途,該藥物用于預(yù)防和/或治療與組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)有聯(lián)系的疾病。本發(fā)明還包括預(yù)防和/或治療與組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)有聯(lián)系的疾病的方法,其特征在于對(duì)有此需要的患者給予藥理學(xué)上有用量的一種或多種如前文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物。38說(shuō)上述用途和方法也包括附加治療劑的共同給藥的可能性,同時(shí)或者延遲于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的給藥。治療所針對(duì)的與組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)有聯(lián)系的疾病特別地是腫瘤類型疾病例如白血病和骨髓樣與淋巴樣淋巴瘤,脊髄發(fā)育不良綜合征,多發(fā)性骨髓瘤,乳房腫瘤,肺腫瘤和胸膜間皮瘤,皮膚腫瘤,包括基底細(xì)胞癌癥(基底細(xì)胞癌),黑素瘤,骨肉瘤,纖維肉瘤,橫紋肌肉瘤,成神經(jīng)細(xì)胞瘤,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,腦腫瘤,睪丸與卵巢腫瘤,子宮內(nèi)膜與前列腺肺瘤,甲狀腺癌,結(jié)直腸腫瘤,胃腫瘤和胃腸腺癌,肝癌,胰腺癌,腎腫瘤,畸胎癌和胚胎癌。與組蛋白去乙酰化酶活性失調(diào)有聯(lián)系的非胂瘤型疾病例如有亨廷頓氏病,由三倍擴(kuò)張導(dǎo)致的疾病,變性疾病,局部缺血,氧化性應(yīng)激反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)的炎性應(yīng)答,癲癇,由蛋白質(zhì)聚集物導(dǎo)致的疾病,HIV感染,疾疾,利什曼病,原生動(dòng)物、真菌、植物毒性劑、病毒和寄生蟲(chóng)感染,自體免疫疾病,慢性抗宿主免疫反應(yīng),心肥大和心代償失調(diào),皮膚的纖維化疾病,纖維化,脊柱和延髓肌肉萎縮,雙相性精神障礙,精神疾患,疲勞X綜合征,關(guān)節(jié)炎,腎疾病,牛皮癬,腸與結(jié)腸疾病,P地中海貧血,呼吸疾病,Rubinstein-Taybi綜合征。在上述用途和方法中,式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物的劑量可以因患者類型與條件、疾病嚴(yán)重性的程度、所選擇的給藥途徑和每曰給藥的次數(shù)等而異。作為一種指示,給藥劑量范圍可以在0.001與1000mg/kg/天之間。本發(fā)明還包括藥物組合物,其特征在于含有一種或多種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)活性成分以及藥學(xué)上可接受的賦形劑和稀釋劑。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物也可以與附加的抗腫瘤劑和分化劑聯(lián)合使用,非排除性實(shí)例有視黃酸,通過(guò)單獨(dú)給藥或者在同一藥物制劑中包括兩種活性成分。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物可以按照已知方法進(jìn)行藥物配制??梢栽谥委熞蟮幕A(chǔ)上選擇藥物組合物。這類組合物是通過(guò)摻合制備的,適合于口服或腸胃外給藥,給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、口39服制備物、粉劑、顆粒劑、丸劑、可注射或可輸注的液體溶液、懸液或栓劑??诜o藥用片劑和膠囊劑在正常情況下是以單元?jiǎng)┬痛嬖?,含有常?guī)的賦形劑,例如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、洗滌劑、崩解劑、著色劑、矯味劑和濕潤(rùn)劑。片劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。適合的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其他相似的試劑。適合的崩解劑包括聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物,例如羥乙酸鈉淀粉。適合的潤(rùn)滑劑例如包括硬脂酸鎂。適合的濕潤(rùn)劑包括月桂基硫酸鈉。這些口服固體組合物可以借助常規(guī)的摻合、填充或壓片方法制備。摻合操作可以重復(fù),以分布活性成分遍及含有大量填充劑的組合物。這類操作是常規(guī)的??诜后w制備物可以是例如水性或油性懸液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式,或者可以呈現(xiàn)干燥產(chǎn)品,在使用前用水或適合的媒介再生。這類液體制備物可以含有常規(guī)的添加劑,例如懸浮劑,例如山梨糖醇、糖漿、曱基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪;乳化劑,例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠;非水性媒介(其可以包括食用油),例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯,例如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐劑,例如甲基或丙基的對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸,如果需要的話還有常規(guī)的矯味或著色劑??诜苿┻€包括常規(guī)的緩釋制劑,例如腸溶衣的片劑或顆粒劑。就腸胃外給藥而言,可以制備流體單元?jiǎng)┝?,含有化合物和無(wú)菌的媒介?;衔锟梢员粦腋』蛉芙?,這依賴于媒介和濃度。腸胃外溶液在正常情況下是如下制備的,將化合物溶于媒介,過(guò)濾滅菌,然后填充適合的小瓶或安瓿,再密封。有利地,在媒介中還可以溶解有助劑,例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。為了增加穩(wěn)定性,可以在填充小瓶之后凍干組合物,在真空中除去水。腸胃外懸液是以基本上相同的方式制備的,除了可以將化合物懸浮而非溶解在媒介中,在懸浮在無(wú)菌媒介中之前暴露于環(huán)氧乙烷滅菌。有利地,在組合物中可以包括表面活性劑或濕潤(rùn)劑,以促進(jìn)本發(fā)明化合物的均勻分布。另一種給予本發(fā)明化合物的手段和局部治療有關(guān)。局部制劑可以含有例如軟骨、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、溶液、糊劑和/或可以含有脂質(zhì)體、膠團(tuán)和/或微球。軟骨的實(shí)例包括油性軟骨,例如植物油、動(dòng)物脂肪、半固體經(jīng),可乳化的軟貪,例如硫酸羥基硬脂精、無(wú)水羊毛脂、親水性礦脂、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、硬脂酸,水溶性軟骨,含有各種分子量的聚乙二醇。關(guān)于制劑的參考文獻(xiàn)參見(jiàn)Remington的著作("Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy",LippincottWilliams&Willcins,2000)。霜?jiǎng)┍环Q為制劑專家,是粘性液體或半固體乳劑,含有油相、乳化劑和水相。油相一般含有礦脂和一種醇,例如鯨蠟或硬脂醇。霜?jiǎng)┲械娜榛瘎┻x自非離子、陰離子、陽(yáng)離子或兩性表面活性劑。單相凝膠含有均勻分布在液體中的有機(jī)分子,它一般是水性的,但是它們也優(yōu)選地含有一種醇和可選的一種油。優(yōu)選的膠凝劑是交聯(lián)丙烯酸聚合物(例如carbomer型聚合物,例如羧聚亞烷基,它們的商標(biāo)為CarbopolTM)。親水性聚合物也是優(yōu)選的,例如聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇;纖維素聚合物,例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸鹽和甲基纖維素;樹(shù)膠,例如黃原膠和黃蓍膠;藻酸鈉;和明膠。為了凝膠的制備,可以加入分散劑,例如醇或甘油。通過(guò)微細(xì)的切割和/或混合,可以使膠凝劑分散開(kāi)來(lái)。進(jìn)一步給予本發(fā)明化合物的方法和透皮遞送有關(guān)。典型的透皮制劑包含常規(guī)的水性和非水性載體,例如霜?jiǎng)?、油類、洗劑或糊劑,或者可以是膜或藥貼的形式。一種制劑提供了本發(fā)明化合物被分散在黏附于皮膚的壓力敏感性藥貼內(nèi)。這種制劑使化合物能夠從藥貼通過(guò)皮膚擴(kuò)散至患者。就藥物通過(guò)皮膚的恒定釋放而言,可以使用天然橡膠和硅作為壓力敏感性粘合劑。正如普遍的實(shí)際情況,組合物在正常情況下伴有關(guān)于如何在有關(guān)治療中使用的書(shū)面或印刷說(shuō)明書(shū)。41以下借助下列非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分1.化學(xué)合成方法除非另有指示,所有起始的試劑都是可商購(gòu)的,無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。具體而言,在實(shí)驗(yàn)方法的說(shuō)明中可以使用下列所寫(xiě)。g(克)NMR(核磁共振)mg(毫克)力(質(zhì)子)ml(毫升)MHz(兆赫茲)M(摩爾濃度)Hz(赫茲)pl(微升)LC-MS(液相色i普-質(zhì)i普)mmol(毫摩爾)rt(保留時(shí)間以分鐘計(jì))THF(四氫呋喃)TEA(三乙胺)EtOAc(乙酸乙酉旨)NH2OTHP(0-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺)MeOH(曱醇)HOBT(l-羥基苯并三唑)EtOH(乙醇)AcOH(乙酸)DCM(二氯曱烷)Pd(OAc)2(乙酸鈀)DMF(二甲基曱酰胺)DMSO-d6(氘代二甲基亞砜)EDC(1-3(二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)BOC(叔丁氧羰基)Et20(乙醚)n-BuLi(正丁基鋰)除非另有指示,所有溫度均以。c(攝氏度)表示。利用Brucker300MHz獲取1H-NMR光鐠?;瘜W(xué)位移以百萬(wàn)分之份數(shù)表示(ppm,S單位)。偶合常數(shù)以赫茲(Hz)表示,分裂模式描述為s(單峰),d(雙峰),t(三重峰),q(四重峰),quint(五重峰),m(多重峰),bs(寬的單峰)。按照下列方法進(jìn)行LC-MS分析方法A:WatersAcquityUPLC,Micromasssinglequadruple(Waters).AtlantisdC18柱(IOOx2,lmmx3,);流速0.3ml/min分流比MS:廢液/1:4;移動(dòng)相A相=H20/CH3CN(95/5,v/v)+0.1%TFA;B相=H20/CH3CN(5/95,v/v)+0.1%TFA.0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-7min(A:0%,B:100%),7曙8min(A:0%,B:100%),8國(guó)8.10min(A:95%,B:5%),8.10-9.50min(A:95%,B:5%);UV波長(zhǎng)254腿或BPI;注射體積5nl方法B:WatersAcquityUPLC,Micromasssinglequadruple(Waters).AcquityUPLC-BEHC18柱(50x2.1mmx1.7拜);流速0.4ml/min分流比MS:廢液/1:4;移動(dòng)相A相=H20/CH3CN(95/5,v/v)+0.1%TFA;B相=H20/CH3CN(5/95,v/v)+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%),0.25-4.0min(A:0%,B:100%),4.0-5.0min(A:0%,B:100%),5-5.10min(A:98%,B:2%),5.10誦6min(A:98%,B:2%);UV波長(zhǎng)254應(yīng)或BPI;注射體積5pi方法C:WatersAcquityUPLC,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱AcquityUPLC-BEHC18(50x2.1mm,1.7阿);流速0.6ml/min分流比MS:廢液/l:4;移動(dòng)相A相-水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相-水/CH3CN5/95+0.1%TFA.0-0.25min(A:98%,B:2%),0.25-3.30min(A:0%,B:100%),3.30-4.00min(A:0%,B:100%),4.00-4.10min(A:98%,B:2%);4.10-5.00min(A:98%,B:2%)UV檢測(cè)波長(zhǎng)254mn或BPI;注射體積5fil方法D:WatersAcquityUPLC,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱Ascentis(100x2.1mm,3拜);流速0.3ml/min分流比MS:廢液/l:4;43移動(dòng)相A相-水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相-水/CH3CN5/95+0.1%TFA.0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-7min(A:0%,B:100%),7.00-8.00min(A:0%,B:100%),8.00-8.10mm(A:95%,B:5%);8.10畫(huà)9.50min(A:95%,B:5%)UV檢測(cè)波長(zhǎng)254nm或BPI;注射體積5^1方法E:WatersAcquityUPLC,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱AcquityUPLC誦BEHC18(50x2.1mm,1.7—;流速0.6ml/min分流比MS:廢液/l:4;移動(dòng)相A;^=7JC/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相-水/CH3CN5/95+0.1%TFA.0國(guó)0.5min(A:98%,B:2%),0.5-6min(A:0%,B:100%),6.00-7.00min(A:0%,B:100%),7.00畫(huà)7.10min(A:98%,B:2%);7.10-8.50min(A:98%,B:2%)UV檢測(cè)波長(zhǎng)254nm或BPI;注射體積5^1方法F:WatersAcquityUPLC,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱AcquityUPLC誦BEHC18(50x2.1mm,1.7,);流速0.6ml/min分流比MS:廢液/l:4;移動(dòng)相A相-水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相-水/CH3CN5/95+0.1%TFA.0國(guó)0.25min(A:95%,B:5%),0.25-3.30min(A:0%,B:100%),3.30-4.00min(A:0%,B:100%),4.00-4.10min(A:95%,B:5%);4.10-5.00min(A:95%,B:5%)UV檢測(cè)波長(zhǎng)254nm或BPI;注射體積5jU利用ESI方式獲取全部質(zhì)譜。借助0.2mmMerck硅膠平板(60F-254)薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)大多數(shù)反應(yīng),用UV光(254nm)可視化。色譜柱包裝有Merck硅膠60(0.04-0.063mm)。實(shí)施例1:(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺o步驟A將2-氟節(jié)腈(2.28g,18.84mmol)、l-甲基哌漆(3.14ml,28.26mmol)與微細(xì)研磨的《:2<:03(3.19g,23mmol)在DMSO(50ml)中的混合物加熱至120。C達(dá)24小時(shí)。然后將混合物用H20稀釋,用AcOEt萃取兩次。匯集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04千燥,在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色傳純化(DCM:MeOH:NH397:3:0.3),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HC1的Et20溶液處理。濾出所得沉淀,用DCM洗滌,得到3.15g2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-節(jié)腈鹽酸鹽。Y=70%步驟B將2-(4-曱基-哌嗪-l-基)-芐腈鹽酸鹽(2.16g,9.1mmol)的H20溶液用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將所得產(chǎn)物(1.77g,8.80mmol)溶于30ml曱苯,在氮?dú)夥障录尤氲?M曱基溴化鎂的乙醚溶液(8.79ml,26.38mmol)中。將所得懸液在回流下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至0。C,用10。/。HC1酸化,然后在回流下加熱1小時(shí)。分離兩相,水相用AcOEt萃取,然后用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04千燥,在真空中濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2),得到1.62gl-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基l-乙酮。Y=84%步驟C將l-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-乙酮(542mg,2.48mmol)、4-甲?;夤鹚?438mg,2.48mmol)與1.7MKOH(2.92ml)在H20(5ml)與EtOH(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用4510%HC1酸化,通過(guò)布氏漏斗濾出所得黃色沉淀,得到0.93g(E)-3-(4-{(E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酸鹽酸鹽。Y=90%步驟D將(£)-3-(4-{(丑)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽(250mg,0.608mmo1)、NH2OTHP(85.4mg,0.73mmol)、EDC(232mg,1.22mol)、HOBT(164mg,1.22mmol)與TEA(253^1,1.82mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色i普純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl的Et20溶液處理l小時(shí),得到黃色固體沉淀。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,得到115mg(E)-N-羥基-3-(^KE)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺鹽酸鹽。Y=44%LC-MS:方法A,rt=3.34;(ES+)MH+:392.2iH-醒R(DMSO-d6)8:10.90(bs,1H);7.83(d,2H);7.64(d,2H);7.64-7.52(m,5H);7.27(d,1H);7.20(dd,1H);6.56(d,1H);3.50-3.13(m,6H);2.89(bs,2H);2.66(d,3H)。借助上述工藝得到表l中的化合物(步驟A-D,或者若中間體是可商購(gòu)的則為步驟C-D)。46<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>作為替代選擇,實(shí)施例5化合物可以借助下列工藝制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>步驟A將l-(4-溴-苯基)-乙酮(lg,5.02mmo1)、叔丁基4-甲?;夤鹚狨?1.16g,5.02mmo1)、KOH(560mg,1.04mmol)在EtOH(20ml)與H20(5ml)中的混合物在室溫下攪拌4h。然后將混合物用水稀釋,過(guò)濾所得沉淀,得到1.7g叔丁基(E)-3-H-[(E)-3-(4-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酸酯,為黃色粉末。Y=81%步驟B將(士)BINAP(435mg,0.7mmol)與Pd2(dba)3(320mg,0.35mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在]\2下加熱至80。C達(dá)lh。然后將混合物冷卻至室溫,加入叔丁基(E)-3-(4-[(E)-3-(4-溴-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酸酯(726mg,1.75mmo1)、1-甲基-哌啶-4-基胺(0.200,1.75mmo1)和NaOtBu(252mg,2.6mmo1)。使反應(yīng)在N2下回流過(guò)夜,然后過(guò)濾漿液(Celite),在真空中蒸發(fā)有機(jī)濾液。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色i普純化(洗脫劑石油醚/AcOEt1:1)。將所得產(chǎn)物溶于DCM(lml)和TFA(lml),將溶液在室溫下攪拌4h。在真空中除去溶劑,得到280mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸,為其三氟乙酸鹽。Y=32%步驟C將(£)-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸鹽(126mg,0.25mmol)、HOBT(40mg,0.30mino1)、EDC(58mg,0,30mmo1)、TEA(0.10ml,0.75mmol)與NH2OTHP(30mg,0.25mmol)在THF(5ml)與DMF(lml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在CH3CN/MeOH9:l中研制,過(guò)濾,得到褐色粉末,溶于DCM,用HCl/Et20處理2h。濾出沉淀,得到65mg(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺,為其鹽酸鹽。Y=60%LC-MS:方法C,rt=1.29;(ES+)MH+:406.241HNMR(DMSO-d6)3(ppm):10.42(bs,1H),10.22(s,1H),7.99(m,2H),7.90(d,1H),7.87(m,2H),7.56-7.70(m,3H),7.48(d,1H),6.70(m,2H),6.56(d,1H),3.56-3.69(m,1H),3.36-3.53(m,2H),2.92-3.33(m,2H),2.74(d,3H),2.00-2.19(m,2H),1.67-1.94(m,2H)。實(shí)施例7:(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基-甲基)-苯基_3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺oo步驟A將1-甲基哌嗪(805^1,7.6mmol)加入到4-(溴甲基)千腈(lg,5.1mmol)與TEA(1.4ml,10.2mmol)的DCM(15ml)溶液中,將所得混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將溶液用DCM稀釋,用5%NaHC03溶液洗滌,然后用H20洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)至干,得到0.73g4-(4-甲基-哌溱-l-基)-節(jié)腈,為白色固體。Y=67%步驟B將0.73g4-(4-曱基-哌漆-l-基-甲基)-千腈(3.40mmol)溶于甲苯(13ml),在氮?dú)夥障录尤氲?M甲基溴化鎂的乙醚溶液(3.4ml10.2mmol)中。將所得懸液在回流下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至O'C,用10V。HC1酸化,然后在回流下加熱1小時(shí)。分離兩相,水相用AcOEt沖洗,然后用NH4OH調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中濃縮至干,得到0.71gl-[4-(4-甲基-哌溱-l-基-甲基)-苯基卜乙酮,為黃色的油。Y=90%步驟C將l-[4-(4-甲基-哌溱-l-基-曱基)-苯基-乙酮(392mg,1.69mmo1)、4-甲酰基肉桂酸(300mg,1.69mmol)與1.7MKOH(2.0ml,3.4mmol)在H20(5ml)與EtOH(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用10。/oHCl酸化,通過(guò)布氏漏斗濾出所得黃色沉淀,得到542mg(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基-甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸二鹽酸鹽。Y=69%步驟D將(丑)-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基-甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酸二鹽酸鹽(542mg,1.17mmol)、NH2OTHP(164mg,1.4mmol)、EDC(447mg,2.34mol)、HOBT(316mg,2.34mmol)與TEA(488^1,3.51mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色i脊純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HC1的Et20溶液處理1小時(shí),得到黃色固體沉淀。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,得到300mg(E)-N-羥基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基-甲基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽。Y=53%LC-MS:方法A,rt=3.02;(ES+)MH+:406.2^-匪R(DMSO-d6)5:11.74(bs,1H);10.12(bs,1H);8.23(d,502H);7.99(d,1H);7.94(d,2H);7.86(d,2H);7.77(d,1H);7.65(d,2H);7.49(d,1H);6.59(d,1H);4.45(d,2H);3.70-3.17(m,8H);2.81(s,3H)。遵循上述工藝得到表2中的化合物。表2實(shí)施例No.糊4^;名稱iH-NMR(DMSQ^)S:80(E>N-羥基39321125(bs^1H);10忠(bs^1H);824(42H);7.99鴻"^基-甲基-苯1H);7.94"2H);7忠鴻2H);7.77(41H);7.66他基1-苯基}-丙烯2H);7.49(41H);固"鰣1H);444&2H);4.0^3.72(m,4H);332-3.00機(jī)4HX91o做-l隱基-曱勤,各氧^T丙烯基)-苯基)"N-4345(DMSOd6+TFA):11.15(hs1H);10激(bs^1H);825(42H);&00"1H);"2H);7>82(42H);7.77((UH);7.66他2H);750"1H);禱械1H);4.42&2H);3A3^26(m,2H);3.01(叫2H);2^87-2.62(叫7H);實(shí)施例10:(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯基l-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺51步驟A將4-苯基哌啶鹽酸鹽(1.23g,6.2mmol)、甲醛(36.5%1120溶液,0.702ml,9.3mmol)、NaBH(OAc)3(2.63g,12.42mmol)與AcOH(0.71ml,12.42mmol)在DCM(30ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用5。/。NaHC03溶液調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取兩次。匯集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)至干。將殘余物溶于DCM,用HC1的Et20溶液處理,觀察到白色固體沉淀。通過(guò)布氏漏斗濾出固體,得到lgl-甲基-4-苯基哌啶鹽酸鹽,為白色固體。Y=77%步驟B將乙酰氯(0.634ml,8.92mmol)和A1C13(991mg,7.43mmol)加入到"甲基—4-苯基哌咬鹽酸鹽(786mg,3.7mmol)的DCM(16ml)溶液中。將所得混合物在氮?dú)夥障录訜嶂粱亓鬟_(dá)5小時(shí),在此期間加入更多的0.53ml乙酰氯和991mgAlCl3。然后將反應(yīng)冷卻至室溫,緩慢用H20淬滅。將混合物用5。/。K2C03溶液調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)至千。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)。將所得油溶于DCM,用HC1的Et20溶液處理,觀察到白色固體沉淀。通過(guò)布氏漏斗濾出固體,得到87:3mgl-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯基-乙酮鹽酸鹽,為白色固體。Y=93%步驟C將1-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯基I-乙酮鹽酸鹽(544mg,2.15mmo1)、4-甲?;夤鹚崾宥』?500mg,2.15mmol)與1.7MKOH(3.8ml,6.46mmol)在EtOH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)期間,觀察到沉淀的生成。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,52得到270mg(E)-3-(4-"E)-3-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸叔丁基酯,為黃色固體。Y=29%步驟D將2ml三氟乙酸加入到(E)-3-(4-"E)-3-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-苯基-3-氧代-丙烯基P苯基)-丙烯酸叔丁基酯(270mg,0.63mmol)的10mlDCM溶液中。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。然后除去溶劑直至干燥,得到300mg(E)-3-(4-((E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸鹽,為黃色固體。Y=98%步驟E將(£)-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸三氟乙酸鹽(310mg,0,634mmo1)、NH2OTHP(89mg,0.76mmol)、EDC(242mg,1.268mmol)、HOBT(172mg,1.268mmo1)與TEA(176jil,1.268mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。然后將有機(jī)相用水、飽和NaCl溶液洗滌,然后經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色語(yǔ)純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HC1的Et20溶液處理1小時(shí),得到黃色固體沉淀。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,經(jīng)過(guò)制備型HPLC-MS純化,得到20mg(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺三氟乙酸鹽。Y=6%LC畫(huà)MS:方法A,rt=3.31;(ES+)MH+:391.2iH-NMR(DMSO-d6)3:10.78(bs,1H);9.35(bs,1H);9.06(s,1H);8.15(d,2H);7.96(d,1H);7.92(d,2H);7.74(d,1H);7.66(d,2H);7.50(d,1H);7.45(d,2H);6.57(d,1H);3.55(m,2H);3.09(m,2H);2.93(m,1H);2.84(s,3H);2.15-1.76(m,4H)。實(shí)施例11:(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺o步驟A將6-溴吡啶-3-甲醛(3.07g,16.5mmo1)、對(duì)-甲苯磺酸(386mg,2.02mmol)與三甲基原曱酸酯(1.97ml,18mmol)的MeOH(80ml)溶液在室溫下攪拌48小時(shí)。然后將混合物用5。/。NaHC03溶液調(diào)節(jié)至堿性條件,用乙醚萃取兩次。匯集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)至干,得到3.66g2-溴-5-二曱氧基曱基-吡啶,為淡黃色油。Y=95%步驟B在-70。CN2氣氛下,將2.5MBuLi的己烷溶液(7.6ml)滴加到2-溴-5扁二甲氧基曱基-吡咬(3.66^15.84mmol)的THF(60ml)溶液中。15分鐘后,滴加DMF(1.82ml,23.5mmo1),將混合物在-70。C下攪拌30分鐘,然后達(dá)到室溫。將反應(yīng)用H20稀釋,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(石油醚:AcOEt7:3),得到1.54g5-二甲氧基甲基-吡啶-2-甲醛,為黃色的油。Y=54%步驟C在氮下,將5-二曱氧基甲基-吡啶-2-曱醛(1.54g,8.50mmo1)的20mlTHF溶液滴加到叔丁基二乙基膦酰乙酸酯(2.36g,9.36mmol)與NaH(60%,442mg,11.06mmol)在THF(20ml)中的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌l小時(shí),然后緩慢用1120稀釋,用乙醚萃取兩次。匯集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)至千。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色譜純化(石油醚:AcOEt92:8),得到1.76g(E)-3-(5-二曱氧基曱基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯,為淡黃色油。Y=74%步驟D將(E)-3-(5-二甲氧基甲基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(1.76mg,6.30mmol)在THF(30ml)與1MHC1(25ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí),然后用5。/。NaHC03溶液調(diào)節(jié)至堿性條件,用Et20萃取兩次。匯集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干,得到1.45g(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯,為白色固體。Y=98%步驟E將(E)-3-(5-曱酰基-吡咬-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(261mg,1.12mmol)、l-[4-(4-甲基-哌喚-l-基)-苯基-乙酮(246mg,1.2mmol)與KOH(125mg,2.24mmol)在10mlEtOH中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí),觀察到沉淀的生成。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,得到222mg(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯。Y=45%步驟F將(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-吡咬-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(222mg,0.513mmo1)與三氟乙酸(2ml)在DCM(5ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑至干,得到330mg(E)-3-(5-((E)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽。Y=>99%步驟G將(£)-3-(5-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基1_3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(330mg,0.54mmol)、NH2OTHP(78mg0.67mmol)、EDC(155mg,0.81mmol)、HOBT(109mg,0.80mmol)與TEA(280jil,2mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至千。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色鐠純化(DCM:MeOH:NH396:4:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl的Et20溶液處理l小時(shí),得到深褐色固體沉淀。然后通過(guò)布氏漏斗濾出固體,用DCM洗滌,得到156mg(E)-N-羥基-3-(5-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶國(guó)2-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽。Y=62%LC-MS:方法B,rt-1.36;(ES+)MH+:393.31H-NMR(DMSO-d6)6:11.38(bs,1H);9.09(d,1H);8.52(dd,1H);8.19-8.09(m,3H);7.81(d,1H);7.72(d,1H);7.56(d,1H);7.12(d,2H);7.07(d,1H);4.13(m,2H);3.49(m,2H);3.35(m,2H);3.13(m,2H);2.80(d,3H)。實(shí)施例12:(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(4-異丁基-哌嗪-l-基)-苯基]-3-氧代國(guó)丙烯基}-苯基)畫(huà)丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>步驟A在5。C下,將異丁醛(0.230ml,2.94mmol)和Na(CH3C02)3BH(620mg,2.94mmol)加入到4-哌嗪子基-苯乙酮(500mg,2.45mmol)的1,2-二氯乙烷(10ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后在真空中濃縮混合物,用5。/。NaHC03溶液調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至千。將粗產(chǎn)物在異丙醚中研磨,濾出,然后烘箱干燥,得到1-[4-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-苯基-乙酮。Y=80%步驟B將l-[4-(4-異丁基-哌嗪-l-基)-苯基卜乙酮(520mg,2mmo1)、4-甲?;夤鹚?360mg,2mmol)與1.7MKOH(2.5ml)在EtOH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。濾出產(chǎn)物,烘箱干燥,得到450mg(£)-3-(4-{(£)-3-[4-(4-異丁基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸,為鉀鹽。Y=50%步驟C將(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-異丁基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基〉-苯基)-丙烯酸鉀鹽(450mg,lmmol)、NH2OTHP(117mg,lmmol)、EDC(230mg,1.2mmol)、HOBT(160mg,1.2mmol)與TEA(0.420ml,3mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)快速色i普純化(DCM:MeOH:NH398:2:0.2)。然后將產(chǎn)物溶于DCM,加入幾滴HC1的乙醚溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后過(guò)濾沉淀,在乙腈中研磨,得到300mg(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(4-異丁基-哌溱-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺鹽酸鹽。Y=64%LC-MS:方法B,rt=2.24;(ES+)MH+:434.5力-匪R(DMSO-d6)S:10.83(bs,1H);10.49(bs,1H);8.12(d,2H);7.97(d,1H);7.91(d,2H);7.68(d,1H);7.64(d,2H);7.48(d,1H);7.11(d,2H);6.59(d,1H);4.08(m,2H);3.62-3.44(m,4H);3.12(m,2H);3.010n,2H);2.15(m,1H);1.02(d,6H)。遵循上述方法得到表3中的化合物。表3實(shí)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例15:(E)-N-羥基-3-f4-[(E)-3-(4-哌溱-l-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酰胺將4-哌溱子基-苯乙酮(2g,9.8mmo1)、4-甲酰基肉桂酸(1.72,9.8mmol)與1.7MKOH(10ml)在EtOH(20ml)與H20(5ml)中的溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。然后向混合物加入10%HC1(30ml),濾出沉淀,在真空中干燥,得到3.8g(E)-3-(4-(E)-3-氧代-3-(4-哌漆-l-基-苯基)-丙烯基1-苯基}-丙烯酸,為鹽酸鹽。Y=97%步驟B將(E)-3-(4-[(E)-3-(4-哌嗪-l-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酸鹽酸鹽(550mg,1.38mmo1)、BOC酸酐(361mg,1.65mmol)與三乙胺(0.390ml,2.8mmol)在1.4-二氧雜環(huán)己烷(5ml)與H20(5ml)中的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑,在二異丙醚中研磨殘余物。然后濾出固體,烘箱干燥,得到638mg4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-羧基-乙烯基)-苯基-丙烯?;鶀-苯基)-哌溱子基-1-羧酸叔丁基酯。Y-定量。步驟C將4-(4-{(£)-3-[4-((丑)-2-羧基-乙烯基)-苯基]-丙烯?;鶀-苯基)-哌漆子基-l-羧酸叔丁基酯(460mg,lmmol)、NH2OTHP(117mg,lmmol)、EDC(230mg,1.2mmol)、HOBT(160mg,1.2mmol)與TEA(0.420ml,3mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。然后將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,然后用飽和NaCl溶液洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)至干。然后將粗產(chǎn)物溶于DCM,向該溶液加入幾滴HC1的乙醚溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí),然后濾出所得沉淀,得到180mg(E)-N-羥基-3-{4-[(£)-3-氧代-3-(4-哌溱-1-基-苯基)-丙烯基卜苯基}-丙烯酰胺鹽酸鹽。Y=43%LC-MS:方法A,rt=3.22;(ES+)MH+:378.1'H-匪R(DMSO-d6)S:10.79(bs,1H);9.23(s,2H);8.11(d,2H);7.97(d,1H);7.91(d,2H);7.68(d,1H);7.64(d,2H);7.49(d,1H);7.10(d,2H);6.57(d,1H);3.63(m,4H);3.23(m,4H)。制備例1:l-[4-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基卜乙酮59在0。C下,將偶氮二羧酸二乙酯(1.27g,7.35mmol)加入到被攪拌的l-(4-羥基-苯基)-乙酮(lg,7.35mmol)、1-甲基-哌啶-4-醇(845mg,7.35mmol)與PPh3(L92g,7.35mmol)在THF(50ml)中的混合物中。將所得褐色溶液在0。C下攪拌lh,然后在室溫下攪拌4h。使混合物在水與AcOEt之間分配,有機(jī)相用1MHC1萃取。將水相用NEUOH調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化,得到351mgl-[4-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酮。Y=20%制備例2:l-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基j-乙酮步驟A在1\2下,將l-甲基-哌啶-4-酮(500mg,4.42mmol)溶于THF(10ml),滴加到被攪拌的(4-氰基-芐基)-膦酸二乙基酯(1.12g,4.42mmol)與NaH(60。/。油分散體,212mg,5.30mmol)在THF(10ml)中的混合物中。將溶液在室溫下攪拌2h,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化(DCM/MeOH/NEUOH95:5:0.2)。所收集的級(jí)分得到392mg4-(l-甲基-哌啶-4-亞基甲基)-節(jié)腈,為黃色的油。Y=42%步驟B60在N2氣氛下,將4-(l-甲基-哌啶-4-亞基甲基)-千腈(392mg,1.85mmoI)的甲苯(5ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr(3MEt20溶液,1.85ml,5.54mmol)的甲苯(10ml)溶液中。將所得混合物加熱至80。C達(dá)lh,然后用10。/oHCl處理,在室溫下攪拌lh。分離各相,水層用AcOEt洗滌,然后用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件。將所得漿液用AcOEt萃取,有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到401mgl-[4-(l-曱基-哌啶-4-亞基曱基)-苯基-乙酮。Y=94%步驟C將l-[4-(l-甲基-哌啶-4-亞基甲基)-苯基-乙酮(401mg,1.75mmo1)溶于EtOH(20ml),向所得溶液加入5%Pd/C(40mg)。使混合物在40psiParr設(shè)備中氫化2h。然后過(guò)濾催化劑,在真空中除去溶劑。將殘余物溶于DCM,用HC1/Et20處理,直至達(dá)到pHl。在真空中除去溶劑,得到油,使其結(jié)晶。將固體在Et20中研制,過(guò)濾,得到426mg1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基曱基)-苯基卜乙酮,為其鹽酸鹽。Y=91%制備例3:l-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-苯基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>步驟A將4-氟-千腈(1.12g,9.25mmo1)、(2R,6S)-2,6-二甲基-哌嗪(1.58g,13.9mmol)與K2C03(3.20g,23.12mmol)在DMSO(50ml)中的混合物在130。C下攪拌24h。然后使混合物在水與AcOEt之間分配,有機(jī)相用水洗滌兩次。然后將有機(jī)層經(jīng)Na2S04千燥,在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶于Et20,用HCl/Et20處理,過(guò)濾所得沉淀,得到2.2g4畫(huà)((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-l-基)-千腈鹽酸鹽,為黃色粉末。Y=94%步驟B將4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌溱-l-基)-節(jié)腈鹽酸鹽(lg,3.97mmol)溶于DCM(25ml)和TEA(l.lml,7.94mmol)。向所得溶液加入NaBH3CN(374mg,5,96mmol)和CH20(37%水溶液,0.446ml,5.96mmol)。將漿液在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加入更多的CH20(0.297ml,3.97mmol)和NaBH3CN(249mg,3.97mmol)。將漿液在室溫下攪拌4h,然后用5。/。NaHC03調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取兩次。收集有機(jī)相,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將所得油溶于DCM,用HCl/Et20處理。過(guò)濾沉淀,用二異丙醚洗滌,得到lg4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-節(jié)腈鹽酸鹽。Y=95%步驟C在N2氣氛下,將4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-芐腈(506mg,2.21mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr(3MEt;jO溶液,2.2ml,6.63mmol)的甲苯(10ml)溶液中。將所得混合物加熱至80。C達(dá)4h,然后用10。/。HCl處理,加熱至80。C達(dá)lh。分離各相,水層用AcOEt洗滌,然后用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件。將所得漿液用AcOEt萃取,有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到481mgl-[4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌溱-l-基)-苯基I-乙酮,為黃色的油。Y=88%制備例4:l-[3-氯-5-(4-曱基-哌漆-l-基)-苯基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>步驟A將3畫(huà)氯-5-氟-爺腈(lg,6.45mmol)、l國(guó)甲基畫(huà)哌嚷(0,715ml,6.45mmol)與K2C03(2.64g,19.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物在微波設(shè)備中加熱至140。C達(dá)40min。過(guò)濾所得漿液,在真空中除去溶劑,得到lg3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-爺腈。粗反應(yīng)混合物無(wú)需任何進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B在N2下,將3-氯-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-芐腈(lg,來(lái)自步驟A的粗混合物)的甲苯(5ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr(3MEt20溶液,4.25ml,12.7mmol)的甲苯(5ml)溶液中。將所得混合物加熱至100。C達(dá)6h,然后冷卻至0。C,用10V。HC1處理。4吏混合物回流lh,然后在室溫下攪拌12h。分離各相,水層用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑AcOEt/石油醚9:1),得到250mgl-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜乙酮,為黃色的油。制備例5:甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基卜苯基卜丙烯酰基)-節(jié)基酯步驟A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將l-(4-羥基曱基-苯基)-乙酮(lg,6.67mmol)、4-甲酰基肉桂酸(L17g,6.67mmol)與1.7MKOH(5.89ml)在EtOH(60ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀,用EtOH洗滌,得到1.39g(E)-3-H-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基卜丙烯酸,為其鉀鹽。Y=60%步驟B將(E)-3-(4-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酸鉀鹽(1.39g,4.01mmo1)、EDC(1.53g,8.03mmo1)、HOBT(1.08g,8.03mmol)、TEA(l.llml,8.03mmol)、NH2OTHP(939mg,8.03隨o1)在THFP0ml)與DMFP0ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將所得固體用二異丙醚研制,過(guò)濾,得到1.15g(E)-3-(4-[(E)-3-(4-羥基曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-]\-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。Y=70%步驟C將甲磺酰氯(388mg,3.39mmol)加入到被攪拌的(E)-3-(4-[(E)-3-(4國(guó)羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基)-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(1.15g,2.82mmol)與TEA(1.18ml,8.46mmol)在DCM(20ml)與DMF(20ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌lh,然后加入更多的甲碌酰氯(258mg,2.25mmol)和TEA(0.393ml,2.82mmo1)。攪拌另外lh后,將溶液用水稀釋,用50/。NaHC03調(diào)節(jié)至堿性條件。將所得漿液用AcOEt萃取,有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑石油醚/AcOEt1:1),得到277mg標(biāo)題化合物和423mg(E)-3-H-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。制備例6:l-((2R,6S)-2,6-二甲基-哌嗪-l-基)-乙酮64在0。C下,將BOC20(1.05g,4.8mmol)的DCM(10ml)溶液滴加到被攪拌的(2R,6S)-2,6-二甲基-哌溱(500mg,4.38mmol)與TEA(1.22ml,8.75mmol)的DCM(20ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌4h,蒸發(fā)溶劑,使殘余物在水與Et20之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1),得到840mg(3S,5R)-3,5-二甲基國(guó)哌溱-l-羧酸叔丁基酯,為黃色的油。Y=89%步驟B將乙酰氯(0.216ml,3.04mmol)加入到被攪拌的(3S,5R)-3,5-二甲基-旅漆_1_羧酸叔丁基酯(50011^,2.34mmol)與TEA(0.49ml,3.51mmol)的DCM(20ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后蒸發(fā)溶劑,使殘余物在Et20與5%檸檬酸之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到545mg(3S,5R)-4-乙酰基-3,5-二甲基-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯,為無(wú)色的油。Y=90%步驟C將(3S,5R)-4-乙?;?3,5-二曱基-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(450mg,1.75mmol)溶于DCM(10ml),用HCl/Et20酸化。將混合物在室溫下攪拌兩天。過(guò)濾所得固體,得到190mgl-((2R,6S)-2,6-二曱基-哌嗪-l-基)-乙酮鹽酸鹽。將母液用HCl/Et20處理4h,過(guò)濾所得固體,得到另外43mg標(biāo)題化合物,為鹽酸鹽。Y=69%制備例7:甲磺酸3-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲酰基)-乙烯基-苯基}-丙烯?;?-千基酯步驟A將3-乙?;?苯曱醛(850mg,5.74mmol)與NaBH(OAc)3(2.44g,11.48mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在80。C下攪拌4h。將所得溶液用2NNaOH調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到850mgl-(3-羥基甲基-苯基)-乙酮的粗混合物,為淡黃色油。步驟B將l-(3-羥基甲基-苯基)-乙酮(810mg)、4-甲酰基肉桂酸(950mg,5.4mmol)與1.7MKOH(6.4ml)在EtOH(40ml)中的混合物在室溫下攪拌18h。過(guò)濾所得沉淀,用EtOH洗滌,得到1.25g(E)-3-{4-[(E)-3-(3-羥基曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酸,為其鉀鹽。步驟C將(E)-3-(4-[(E)-3-(3-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-丙烯酸鉀鹽(1.25g,3.6mmo1)、EDC(828mg,4.32mmol)、HOBT(584mg,4.32mmol)、TEA(l.Oml,7.2mmol)、NH2OTHP(421mg,3.60mmol)在THF(20ml)與DMF(20ml)中的混合物在室溫下攪拌12h,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑石油醚/AcOEt2:8),得到1.2g(E)-3-H-[(E)-3-(3-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺,為黃色粉末。Y=81%步驟D將曱磺酰氯(0.41ml,5.3mmol)加入到被攪拌的(E)-3-(4-[(E)-3-(3國(guó)羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(1.08g,2.68mmol)與TEA(1.47ml,10.6mmol)在DCM(18ml)與DMF(12ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌30min,然后用5y。NaHC03調(diào)節(jié)至堿性條件。將所得漿液用Et20萃取,有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑石油醚/AcOEt1:1),得到600mg標(biāo)題化合物與(E)-3-(4-[(E)-3-(3-氯曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基I-苯基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物,為主要產(chǎn)物。制備例8:l-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌"秦-l-基)-苯基I-乙酮向經(jīng)過(guò)烘箱千燥的MW試管裝入Pd2(dba)3(592mg,0.65mmo1)、K3P04(1.92g,9.06mmol)和(2'-二環(huán)己基磷烷基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(127mg,0.32mmol)。將試管用N2凈化和回填,然后加入l-(3-氯-苯基)國(guó)乙酮(lg,6.47mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基國(guó)哌溱(886mg,7.76mmo1)和DME(10ml)。將混合物在100。CMW設(shè)備中加熱4h,然后加入更多的Pd2(dba)3(592mg,0.65mmol)和(2'-二環(huán)己基磷烷基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(127mg,0.32mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱至100。C達(dá)另外10h,然后經(jīng)過(guò)Celite墊濾出固體。將濾液用AcOEt稀釋,用1MHC1萃取。將水相用NHUOH調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑AcOEt/MeOH8:2),得到226mg1誦[3畫(huà)((311,58)-3,5-二甲基-哌溱-1-基)-苯基卜乙酮。步驟A67Y=150/o步驟B將l-[3-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基卜乙酮(226mg,0.974mmol)、NaBH(OAc)3(309mg,1.46mmol)與CH20(37%水溶液,0.087ml,1.17mmol)在DCM(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用水稀釋,用NH4OH調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)SCX藥筒純化(洗脫劑MeOH,然后3%NH4OH的MeOH溶液),得到188mgl-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌噪-l-基)-苯基]-乙酮。Y=78%制備例9:4-(4-乙?;?苯基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯將1-(4-哌漆-1-基-苯基)-乙酮(513mg,2.51mmol)、BOC20(820mg,3.76mmol)與TEA(0.698ml,5.02mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在真空中濃縮所得溶液,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色語(yǔ)純化(洗脫劑石油醚/AcOEt),得到701mg4-(4-乙?;?苯基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯。Y=92%制備例10:l-[5-氯-2-(4-甲基-哌秦-l-基)-苯基卜乙酮o步驟A將5-氯-2-氟-爺腈(500mg,3.21mmol)、K2C03(1.32g,9.64mmol)與l-甲基-哌溱(482mg,4.81mmol)在DMSO(6.4ml)中的混合物在100。C下攪拌6h,然后在水與Et20之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.1),得到660mg5畫(huà)氯-2陽(yáng)(4畫(huà)甲基-哌喚-l誦基)-芐腈。Y=87%步驟B在N2氣氛下,將5-氯-2-(4-曱基-哌嗪-l-基)-芐腈(660mg,2.80mmol)的無(wú)水曱苯(6ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr溶液(3MEt20溶液,2.8ml,8.42mmol)中。將所得混合物加熱至80。C達(dá)4h,然后用10%HC1處理,直至達(dá)到pH1,用AcOEt萃取。分離各相,水層用Na2C03調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到570mgl-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基I-乙酮,為黃色粉末。Y=81%制備例11:l-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將2-乙?;?苯甲醛(lg,6.75mmol)、N-甲基哌喚(878mg,8.76mmol)與NaBH(OAc)3(2.14g,10.12mmol)在DCM(50ml)中的混合物在室溫下攪拌lh,然后加入乙酸(526mg,8.76mmo1)。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用DCM稀釋,用1MNa2C03洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色i脊純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.2),得到1.06gl-[2-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-苯基-乙酮。Y=67%制備例12:4-(4-乙?;?千基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>步驟A將曱磺酰氯(0.335ml,5.05mmol)滴加到被攪拌的1-(4-羥基曱基-苯基)-乙酮(500mg,3.37mmol)與TEA(0.928ml,6.74mmol)的DCM(25ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌3h,然后在真空中除去溶劑。使殘余物在水與EtzO之間分配,將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到580mgl-(4-甲磺酰基甲基-苯基)-乙酮與1-(4-氯甲基-苯基)-乙酮的1:1混合物,無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將N-Boc哌噢(485mg,2.61mmol)加入到被攪拌的l-(4-甲橫酰基曱基-苯基)-乙酮、l-(4-氯甲基-苯基)-乙酮(步驟A所得,580mg)與TEA(0.522ml,3.75mmol)在CH3CN(5ml)中的混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加入更多的TEA(0.250ml,1.80mmol)和N-Boc哌秦(100mg,0.53mmol)。4h后,使溶液在水與AcOEt之間分配,將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色語(yǔ)純化(洗脫劑石油醚/AcOEt7:3至6:4),得到700mg4-(4-乙?;?千基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯。制備例13:l-[2-氯-5-(4-甲基-哌噪-l-基)-苯基卜乙酮將2國(guó)氯畫(huà)5畫(huà)氟-爺腈(lg,6.43mmol)、K2C03(2.66g,19.3mmol)與1-甲基-哌溱(1.02g,10.26mmol)在DMSO(14ml)中的混合物在100。C下攪拌過(guò)夜,然后加入更多的l-甲基-哌嗪(1.02g,10.26mmo1)。將混合物在100。C下攪拌過(guò)夜,然后在水與Et;jO之間分配。將有機(jī)相用1MHC1萃取,水層用NH4OH調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到lg2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-芐腈。在N2氣氛下,將2-氯-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-芐腈(lg,4.24mmo1)的無(wú)水甲苯(12ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr(3MEt20溶液,4.24ml,12.73mmol)的無(wú)水甲苯(8ml)溶液中。將混合物加熱至80。C達(dá)4h,然后用10%HC1酸化。將所得混合物在室溫下攪拌2h,然后分步驟AY=66%步驟B71離。將水相用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到1.02g1-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基l-乙酮。Y=94%制備例14:l-[3-(4-曱基-哌溱-l-基曱基)-苯基I-乙酮將3-曱酰基-節(jié)腈(1.5g,11.45mmol)、N-甲基哌嗪(1.49g,14.9mmol)與NaBH(OAc)3(3.63g,17.18mmol)在DCM(75ml)與CH3COOH(0.851ml,14.9mmol)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用DCM稀釋,用1MNa2C03洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.5),得到1.7g3-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-芐腈。在0°CN2氣氛下,將3-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-芐腈(1.7g,7.91mmol)的無(wú)水甲苯(20ml)溶液滴加到被攪拌的MeMgBr溶液(3MEt20溶液,7.91ml,23.72mmol)中。將混合物加熱至80。C達(dá)6h,然后保持在室溫下過(guò)夜。將所得漿液用10。/。HC1和冰處理lh,然后用1MNaOH調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH40H從97:3:0.1至95:5:0.2),得到1.69gl-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基]-乙酮。步驟AY=70%步驟BY=92%實(shí)施例16:(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-苯甲酰基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基!-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺o步驟A將苯甲酰氯(0.341ml,2.94mmol)滴加到被攪拌的1-(4-哌喚-1-基-苯基)-乙酮(500mg,2.45mmol)與TEA(0.681ml,4.9mmol)在DCM(25ml)中的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用DCM稀釋,用水、NaHC03(5%1120溶液)、最后用檸檬酸(20%1120溶液)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將所得固體用二異丙醚研制,過(guò)濾,得到687mgl-[4-(4-苯甲?;?哌溱-l-基)-苯基]-乙酮。Y=91%步驟B將l-[4-(4-苯甲?;?哌溱-l-基)-苯基-乙酮(500mg,1.62mmol)溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷(3ml),加入到被攪拌的4-甲酰基肉桂酸(286mg,1.62mmol)與1.7MKOH(1.9ml)在EtOH(5ml)與水(5ml)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加熱至40'C達(dá)4h。然后將反應(yīng)用10。/。HC1淬滅,過(guò)濾所得沉淀,用EtOH洗滌。在真空中干燥所得綠色固體,得到240mg(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-苯甲?;?哌嗪-l-基)-苯基_3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸,為其鹽酸鹽。Y=30%步驟C將(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-苯甲?;?哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基〉-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽(200mg,0.398mmol)、HOBT(107.4mg,730.796mmol)、EDC(152mg,0.796mmol)、TEA(O.lllml,0.796mmol)與NH2OTHP(56mg,0.477mmol)在THF(5ml)與DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色i普純化(洗脫劑DCM/MeOH98:2),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理2h。過(guò)濾沉淀,得到115mg(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-苯甲?;?哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-幾基丙烯酰胺,為其鹽酸鹽。收率=56%LC-MS:方法C,rt=1.94;(ES+)MH+:482.1'1H匪R(DMSO-d6,+TFA)8(ppm):8.08(d,2H),7.95(d,1H),7.90(d,2H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.33-7.57(m,6H),7.04(d,2H),6.59(d,1H),3.41-3.72(m,8H)。實(shí)施例17:(£)-3-(4-{(£)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺o步驟A將l-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基)-苯基l-乙酮(遵循實(shí)施例16步驟A所述工藝制備,533mg,2.16mmo1)、4-甲?;夤鹚?381mg,2.16mmo1)與1.7MKOH(2.54ml)在EtOH(15ml)與水(3ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀,得到260mg(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸,為其鉀鹽。將母液用100/。HC1酸化,過(guò)濾所得綠色沉淀,得到240mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌溱-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽。鉀鹽與鹽酸鹽二者的混合物無(wú)需任何進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將(£)-3-(4-{(£)-3-4-(4-乙酰基-哌嗪-l-基)-苯基j-3-氧代-丙烯基}扁苯基)-丙烯酸(鉀鹽與鹽酸鹽的混合物,200mg)溶于THF(5ml)、DMF(5ml)和TEA(0.126ml,0.908mmol),然后向所得溶液加入HOBT(122mg,0.908mmol)、EDC(173mg,0.908mmol)和NH2OTHP(63.7mg0.545mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色i普純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCI/Et20處理lh。過(guò)濾沉淀,從H20/CH3CN/DMSO中結(jié)晶,得到20mg(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-乙?;?哌喚-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基!-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺鹽酸鹽。LC-MS:方法E,rt=1.54;(ES+)MH+:420.2NMR(DMSO-d6)3(ppm):10,77(bs,1H),8.08(m,2H),7.95(d,1H),7.90(d,2H),7.66(d,1H),7.60-7.66(m,2H),7.49(d,1H),7.03(m,2H),6.55(d,1H),3.56-3.67(m,4H),3.43-3.46(m,2H),3.36-3.41(m,2H),2.05(s,3H)。實(shí)施例18:(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[4-(4-曱磺?;?哌嗪-l-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺o步驟A將l-[4-(4-曱磺?;?哌溱-l-基)-苯基I-乙酮(遵循實(shí)施例16步驟A所述實(shí)驗(yàn)工藝得到,500mg,1.77mmol)溶于1,4-二氧雜環(huán)己烷(3ml),加入到被攪拌的4-甲?;夤鹚?312mg,1.77mmol)與1.7MKOH(2ml)在EtOH(5ml)與水(5ml)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加熱至40'C達(dá)6h。過(guò)濾所得沉淀,得到470mg(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基)-苯基)-丙烯酸,為其鉀鹽。Y=55%步驟B將(E)-3-(4-"E)-3-[4-(4-甲磺?;?哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基〉-苯基)-丙烯酸鉀鹽(190mg,0.398mmol)溶于THF(5ml)、DMF(5ml)和TEA(O.lllml,0.796mmol)。向所得溶液加入HOBT(107.4mg,0.796mmol)、EDC(152mg,0.796mmo1)和NH2OTHP(56mg,0.477mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色語(yǔ)純化(洗脫劑DCM/MeOH98:2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理2h。過(guò)濾沉淀,用DCM洗滌,得到20mg(E)-N-羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲磺?;?哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺鹽酸鹽。收率=11%LC-MS:方法C,rt=1.75;(ES+)MH+:456.0力匪R(DMSO-d6)8(ppm):8.09(m,2H),7.95(d,1H),7.90(d,2H),7.67(d,1H),7.63(d,2H),7.49(d,1H),7.08(m,2H),6.56(d,1H),3.48-3.55(m,4H),3.20-3.31(m,4H),2.92(s,3H)。實(shí)施例19:4-(4-((E)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲?;?乙烯基)-苯基l-丙烯?;鶀-苯基)-哌漆-1-羧酸二甲基酰胺o從4-(4-乙酰基-苯基)-哌溱-l-羧酸二甲基酰胺(遵循實(shí)施例16步驟76A工藝得到)和4-甲?;夤鹚衢_(kāi)始,遵循實(shí)施例17步驟A和B所迷實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=2.62;(ES+)MH+:449.1^NMR(DMSO-d6)8(ppm):8.07(m,2H),7.95(d,1H),7.90(d,2H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.48(d,1H),7.03(m,2H),6.57(d,1H),3.37-3.47(m,4H),3.20-3.33(m,4H),2.79(s,6H)。實(shí)施例20:4-(4-((E)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲?;?乙烯基)-苯基-丙烯?;鶀-苯基)-哌溱-1-羧酸酰胺O步驟A將1-(4-哌溱-1-基-苯基)-乙酮(500mg,2.45mmol)溶于DCM(20ml),向所4尋溶液加入NaOCN(318.6mg,4.卯mmol)和AcOH(0.28ml,4.90mmo1)。將混合物在室溫下攪拌36h,濾出所得沉淀,用DCM和水洗滌,得到675mg4-(4-乙酰基-苯基)-哌嗪-l-羧酸酰胺,粗化合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將4-(4-乙?;?苯基)-哌溱-l-羧酸酰胺(來(lái)自步驟A的粗混合物,300mg)、4-甲?;夤鹚?214mg,1.21mmol)與1.7MKOH(1.42ml)在MeOH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后加熱至50。C達(dá)8h。在室溫下攪拌另外72h后,將混合物加熱至5(TC達(dá)4h,然后用10%HCI淬滅。濾出所得沉淀,用MeOH洗滌,得到316mg(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-氨甲?;?哌嗪-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}誦苯基)-丙烯酸鹽酸鹽。步驟C將(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-氨甲?;?哌嗪-l-基)-苯基I-3-氧代-丙烯77200780018172.X基p苯基)-丙烯酸鹽酸鹽(316mg,0.716mmol)懸浮在DMF(5ml)中。加入HOBT(193mg,1.43mmo1)、EDC(273mg,1.43mmo1)、TEA(0.200ml,1.43mmol)和NH2OTHP(100mg,0.86mmol)。將混合物在室溫下攪拌72h,然后在水與熱AcOEt之間分配。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗產(chǎn)物從DCM/Et20中結(jié)晶。將所得固體懸浮在DCM中,用HCl/Et20處理lh。濾出沉淀,得到103mg4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-羥基氨曱?;?乙烯基)-苯基-丙烯?;鵳苯基)-哌溱_1_羧酸酰胺,為其鹽酸鹽。收率=31%LC-MS:方法C,rt=1.44;(ES+)MH+:421.06&醒R(DMSO-d6+TFA)8(ppm):8.06(d,2H),7.94(d,1H),7.89(d,2H),7.65(d,1H),7.63(d,2H),7.48(d,1H),7.04(d,2H),6.57(d,1H),3.43-3.51(m,4H),3.32-3.42(m,4H)。實(shí)施例21:4-(4-((E)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲?;?乙烯基)-苯基I-丙烯酰基卜苯基)-哌溱-l-羧酸乙基酯o從4-(4-乙?;?苯基)-哌溱-l-羧酸乙基酯(遵循實(shí)施例16步驟A所述實(shí)驗(yàn)工藝得到)和4-甲酰基肉桂酸開(kāi)始,遵循實(shí)施例16步驟B和C所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.99;(ES+)MH+:450.1匿R(DMSO-d6)8(ppm):8.07(d,2H),7.95(d,1H),7.90(d,2H),7.66(d,1H),7.63(d,2H),7.49(d,1H),7.03(d,2H),6.56(d,1H),4.08(q,2H),3.48-3.56(m,4H),3.36-3.46(m,4H),1.21(t,3H)。實(shí)施例22:(E)-N-羥基-3-(4-"E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺00從l-[4-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基-乙酮(如制備例1所述制備)和4-曱酰基肉桂酸開(kāi)始,遵循實(shí)施例1(步驟C和D)所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.74;(ES+)MH+:407.4&NMR(DMSO-d6)S(ppm):10.47(bs,1H),9.30(bs,1H),8.14(m,2H),7.80-7.91(m,3H),7.69(d,1H),7.64(d,2H),7.50(d,1H),7.16(m,2H),6.62(d,1H),4.68-4.98(m,1H),2.96-3.57(m,6H),2.86(s,3H),1.97-2.26(m,2H)。實(shí)施例23:(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺oo步驟A將l-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基-乙酮鹽酸鹽(如制備例2所述制備,426mg,1.59mmo1)、4-曱酰基肉桂酸(280mg,1.59mmol)與1.7MKOH(2.8ml)在EtOH(7ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用10%HC1酸化,濾出所得沉淀,得到388mg(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基曱基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽。Y=57%步驟B將(E)-3-(4-((E)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基P苯基)-丙烯酸鹽酸鹽(160mg,0.376)溶于THF(5ml),然后向所得溶液加入HOBT(66.5mg,0.493mmol)、EDC(94.6mg,0.493mmo1)、TEA(0.171ml,1.233mmol)和NH2OTHP(47.6mg,0.411mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將粗混合物溶于DCM,用HCl/Et20處理2h。濾出沉淀,得到卯mg(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-4-(l-甲基-哌啶-4-基曱基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺鹽酸鹽。收率=54%LC-MS:方法C,rt=1.45;(ES+)MH+:405.2&NMR(DMSO-d6+TFA)3(ppm):9.72(bs,1H),8.11(d,2H),7.96(d,1H),7.92(d,2H),7.73(d,1H),7.65(d,2H),7.49(d,1H),7.40(d,2H),6.57(d,1H),3.29-3.44(m,2H),2.72-2.94(m,2H),2.70(d,3H),2.65(d,2H),1.66-1.95(m,3H),1.33-1.64(m,2H)。實(shí)施例24:(E)-N國(guó)羥基-3-(4-((E)-3-氧代-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基_哌溱_1_基)_苯基1_丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺0從l-[4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-苯基-乙酮(如制備例3所述制備)和4-曱?;夤鹚衢_(kāi)始,遵循實(shí)施例l(步驟C和D)所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其鹽酸鹽。LC畫(huà)MS:方法D,rt-3.28;(ES+)MH+:420.2&匪R(DMSO誦d6)6(ppm):10.95(bs,1H),8.10(d,2H),7.96(d,1H),7.91(d,2H),7.68(d,1H),7.64(d,2H),7.49(d,1H),7.15(d,2H),6.58(d,1H),4.18(d,2H),3.26-3.49(m,2H),3.10-3.25(m,2H),2.80(d,3H),1.44(d,6H)。實(shí)施例25:(E)-3-(4-KE)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3漏氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺將l-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-乙酮(如制備例4所述制備,300mg,1.19mmol)、KOH(133mg,2.38mmol)與(E)-3國(guó)(4畫(huà)曱酰基-苯基)-丙烯酸叔丁基酯(276mg,1.19mmol)在EtOH(10ml)與H20(2ml)中的混合物在-20。C下攪拌lh,然后在室溫下攪拌1211。使所得混合物在水與AcOEt之間分配,將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑AcOEt/MeOH9:1)。在真空中蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得粉末溶于DCM(5ml)和TFA(lml)。將該溶液在室溫下攪拌12h,然后除去溶劑,得到40mg(E)-3-(4-{(E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸,為其三氟乙酸鹽。步驟AY=6%步驟B將(£)-3-(4-{(£)-3-[3-氯-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基P苯基)-丙烯酸三氟乙酸鹽(40mg,0.076mmol)懸浮在THF(5ml)中。向所得混合物加入HOBT(16mg,0.116mmo1)、EDC(22.3mg,0.116mmo1)、TEA(0.04ml,0.291mmo1)和NH2OTHP(12mg,0.097mmo1)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑AcOEt/MeOH9:1)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。過(guò)濾沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到20mg(E)-3-(4-KE)-3-[3-氯-5-(4-曱基-哌嗪小基)-苯基]-3-氧代-丙烯基!-苯基)-N-幾基-丙烯酰胺,為其三氟乙酸鹽。Y=48%LC-MS:方法C,rt=1.57;(ES+)MH+:426.31力NMR(DMSO-d6)S(ppm):10,79(bs,1H),9.69(bs,1H),7.96(m,2H),7.94(d,1H),7.77(d,1H),7.62-7.71(m,3H),7.56-7.60(m,1H),7.51(d,1H),7.38(d,1H),6.56(d,1H),3.98-4.13(m,2H),3.43-3.62(m,2H),2.94-3.25(m,4H),2.87(s,3H)。實(shí)施例26:(E)-N-羥基-3-(4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌溱-l-基曱基-苯基)-丙烯基卜苯基}-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將N-Boc-哌溱(46mg,0.246mmo1)加入到被攪拌的甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基-苯基卜丙烯?;?-節(jié)基酯(如制備例5所述制備,100mg,0.206mmol)與TEA(0.057ml,0.412mmol)在DMF(lml)與DCM(lml)中的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌lh。將混合物用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色200780018172.X謙純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.2)。將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理4h。濾出沉淀,用DCM沖洗,得到42.6mg(E)-N-羥基-3-(4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基-苯基》國(guó)丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。Y=44%LC-MS:方法C,rt=1.16;(ES+)MH+:392.19匪R(DMSO-d6+TFA)8(ppm):9.52(bs,3H),8.24(d,2H),8.00(d,1H),7.94(m,2H),7.85(m,2H),7.77(d,1H),7.66(d,2H),7.49(d,1H),6.58(d,1H),4.48(s,2H),3.23-3.56(m,8H)。實(shí)施例27:(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-芐基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-]\-羥基-丙烯酰胺O將l-節(jié)基-哌溱(40mg,0.22mmol)加入到被攪拌的甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基卜苯基)-丙烯?;?-千基酯(如制備例所述制備5,90mg,0.185mmol)與TEA(0.052ml,0.37mmol)在DMF(2ml)中的混合物中。加尼姑所得溶液在室溫下攪拌lh。將混合物用稀釋,用熱AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。將粗反應(yīng)混合物用二異丙醚/DCM研制,過(guò)濾,將所得粉末懸浮在DCM中,用HCl/Et20處理lh。過(guò)濾固體,用DCM洗滌,得到28.1mg(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-芐基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-3-氧代-丙烯基P苯基)-N-羥基-丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。83Y=27%LC畫(huà)MS:方法C,rt=1.41;(ES+)MH+:482.19力NMR(DMSO-d6+TFA353K)8(ppm):8.13(m,2H),7.86(m,2H),7.83(d,1H),7.68-7.76(m,3H),7.63(m,2H),7.54-7.60(m,2H),7.49(d,1H),7.40-7.46(m,3H),6.64(d,1H),4.24(s,2H),4.18(s,2H),3.08-3.40(m,8H)。實(shí)施例28:(E)-3-(4-((E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>將(2S,6R)-2,6-二曱基-嗎啉(32mg,0.277mmol)加入到被攪拌的曱磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基-苯基l丙烯酰基)-千基酯(如制備例所述制備5,112mg,0.231mmol)與TEA(0.064ml,0,462minol)在DMF(lml)中的混合物中。將所得到的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用水稀釋,并用AcOEt萃取。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,并在真空中蒸發(fā)。將粗混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.2)。將所得的油溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。過(guò)濾沉淀,用洗滌DCM,得到58.6mg(E)-3-(4-((E)-3-[4-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-1\-羥基-丙烯酰胺鹽酸鹽。Y=56%LC國(guó)MS:方法C,rt=1.33;(ES+)MH+:421.19&匪R(DMSO-d6+TFA353K)3(ppm):8.16(m,2H),7.80-7.92(m,5H),7.73(d,1H),7.63(m,2H),7.49(d,1H),6.64(d,1H),4.39(s,2H),3.90-4.19(m,2H),3.25(d,2H),2.68(dd,2H),1.14(d,6H)。實(shí)施例29:(E)-3-(4-((E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>從(E)-3-H-[(E)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基)-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制備例5所述得到)和(28,6議)-2,6-二甲基-哌溱開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其雙-鹽酸鹽。LC國(guó)MS:方法C,rt=1.16(ES+)MH+:420.25丄H匿R(DMSO-d6+TFA353K)8(ppm):8.12(m,2H),7.86(m,2H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.60-7.69(m,4H),7.50(d,1H),6.63(d,1H),4.02(s,2H),3.39-3.66(m,2H),3.15-3.24(m,2H),2.57(dd,2H),1.27(d,6H)。實(shí)施例30:(E)-3-(4-KE)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基曱基)-苯基國(guó)3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>從甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨曱?;?-乙烯基卜苯基}-丙烯?;?-芐基酯與(£)-3-{4-(£)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基I-苯基)-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物(均如制備例5所述得到)和l-哌溱-l-基-乙酮開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.19(ES+)MH+:434.19^匪R(DMSO-d6+TFA353K)5(ppm):8.17(m,2H),7.68-7.96(m,6H),7.64(m,2H),7.49(d,1H),6.64(d,1H),4.42(s,2H),3.62-3.89(m,4H),3.04-3.32(m,4H),2.04(s,3H)。實(shí)施例31:(E)-3-(4-((E)-3-4-((3R,5S)-4-乙?;?3,5-二甲基-哌嚷-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺從甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基卜苯基卜丙烯?;?-芐基酯與(E)-3-(4-[(E)-3-(4-氯曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物(均如制備例5所述得到)和l-((2R,6S)-2,6-二甲基-哌嗪-l-基)-乙酮(如制備例6所述得到)開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.28(ES+)MH+:462.21畫(huà)R(DMSO-d6+TFA353K)3(ppm):8.14(m,2H),7.68-7.96(m,6H),7.63(d,2H),7.49(d,1H),6.64(d,1H),4.37-4.54(m,2H),4.22(bs,2H),3.10(d,2H),2.86(bs,2H),2.04(s,3H),1.38(d,6H)。實(shí)施例32:(E)-3-0-KE)J-泰(舡乙基-噥嗪-l-基甲基)-苯基I-^氧代-丙烯基}-苯基)-1\-羥基-丙烯酰胺86從甲磺酸4-((E)-3-(4-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基]-苯基}-丙烯?;?-芐基酯(如制備例5所述得到)和1-乙基-哌嗪開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其雙-三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.18(ES+)MH+:420.25力匪R(DMSO-d6)8(ppm):10.79(bs,1H),9.20(bs,1H),8.16(m,2H),7.97(d,1H),7.93(m,2H),7.75(d,1H),7.66(m,2H),7.55(m,2H),7.50(d,1H),6.56(d,1H),3.77(s,2H),3.27-3.57(m,2H),3.13(q,2H),3.02(bs,4H),2.44(bs,2H),1.21(t,3H)。實(shí)施例33:(E)-N-羥基-3-H-[(E)-3-(3-嗎啉-4-基曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基}-丙烯酰胺oo從(£)-3-{4-(£)-3-(3-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基}-^(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制備例7所述得到)和嗎啉開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.31(ES+)MH+:393.08&匪R(DMSO-d6353K+TFA)S(ppm):8.19-8.26(m,2H),7.87(m,2H),7.76-7.82(m,3H),7.61-7.74(m,3H),7.50(d,1H),6.64(d,1H),4.47(s,2H),3.71-3.99(m,4H),3.25(t,4H)。實(shí)施例34:(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-3-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺從(E)-3-(4-[(E)-3-(3-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜苯基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(如制備例7所述得到)和N-甲基哌嗪開(kāi)始,遵循實(shí)施例28所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其雙-三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt-1.25(ES+)MH+:406.13力匪R(DMSO-d6353K+TFA)8(ppm):8.05-8.12(m,2H),7.73-7.90(m,4H),7.61-7.72(m,3H),7.58(t,1H),7.50(d,1H),6.63(d,1H),3.86(s,2H),3.25(t,4H),2.81-2.89(m,4H),2.80(s,3H)。實(shí)施例35:(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基曱基)-苯基l-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺步驟A將4-曱?;夤鹚?189mg,1.077mmol)、l-[2-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-苯基卜乙酮(如制備例11所迷得到,250mg,1.077mmol)與1.7MKOH(1.26ml)在EtOH(5ml)與H20(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用10%HC1酸化。過(guò)濾所得沉淀,得到350mg(E)-3-(4-KE)-3-[2-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-苯基l-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酸雙-鹽酸鹽。Y=70%步驟B將(£)-3-(4-{(£)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基〉-苯基)-丙烯酸雙-鹽酸鹽(350mg,0.756mmol)、HOBT(204mg,1.51mmol)、EDC(288mg,1.51隨o1)、TEA(0.210ml,1.51mmol)與NH2OTHP(106mg,0.907mmol)在DMF(8ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。分離各相,水層用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。收集有機(jī)萃取液,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.2),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。過(guò)濾吸濕性沉淀,冷凍干燥,得到229mg(E)-N-羥基-3-(4-{(E)-3-[2-(4-曱基-哌溱-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。Y=63%LC-MS:方法F,rt=1.14;(ES+)MH+:406.25JHNMR(DMSO-d6353K+TFA)8(ppm):7.77(m,2H),7.61(m,2H),7.47-7.59(m,5H),7.43(d,1H),7.33(d,1H),6.63(d,1H),3.91(s,2H),3.08-3.25(m,4H),2.79-2.93(m,4H),2.71(s,3H)。實(shí)施例36:(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺步驟A將(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述,250mg,1.07mmol)、KOH(90mg,1.61mmol)與l-[2-(4-甲基畫(huà)哌溱-l-基)國(guó)苯基]-乙酮(如實(shí)施例1步驟A-B所述,233mg,1.07mmo1)在EtOH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物用10%HC1酸化,在真空中除去溶劑。粗反應(yīng)混合物(700mg)無(wú)需任何進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將(E)-3-(5-KE)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸鹽酸鹽(來(lái)自步驟A的粗混合物,400mg)懸浮在DMF(10ml)中。向所得漿液加入HOBT(240mg,1.78mmo1)、EDC(340mg,1.78mmo1)、TEA(0.371ml,2.67mmo1)和NH2OTHP(125mg,1.06mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(DCM/MeOH/NH40H95:5:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。濾出沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到23.7mg(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt-1.26;(ES+)MH+:393.12力NMR(DMSO-d6)8(ppm):9.81(bs,1H),8.97(d,1H),8.29(dd,1H),7.67(d,1H),7.62(d,1H),7.48-7.60(m,4H),7.30(d,1H),7.21(td,1H),7.00(d,1H),3.47(d,2H),3.22-3.40(m,2H),3.02-3.21(m,2H),2.82-3.02(m,2H),2.75(s,3H)。實(shí)施例37:(£)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-90氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺o步驟A將(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述,190mg,0.81mmol)、KOH1.7M(0.716ml,1.22mmol)與l-[3-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基l-乙酮(177mg,0.812mmol)在EtOH(8ml)中的混合物在0。C下攪拌4h。使所得漿液在水與AcOEt之間分配,將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得粉末溶于DCM(10ml)和TFA(lml)。將溶液在室溫下攪拌72h。然后除去溶劑,在EtzO中研制殘余物,得到164mg(E)-3-(5-{(E)-3-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸,為其雙-三氟乙酸鹽。Y=32%步驟B將(£)-3-(5-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡咬-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(164mg,0.27mmol)溶于DMF(7ml)。向所得溶液加入HOBT(90mg,0.668mmo1)、EDC(127mg,0.668mmo1)、TEA(0.139ml,lmmol)和NH2OTHP(47mg,0.400mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。然后將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HC1/Et20處理lh。濾出沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到23.6mg(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其雙-三氟乙酸鹽。Y=14%LC誦MS:方法C,rt=1.17;(ES+)MH+:393.25力NMR(DMSO-d6)8(ppm):10.96(bs,1H),9.66(bs,1H),9.05(d,1H),8.39(dd,1H),8.06(d,1H),7.78(d,1H),7.62-7.73(m,3H),7.53(d,1H),7.48(t,1H),7.34(dd,1H),7.01(d,1H),3.95-4.05(m,2H),3.52-3.62(m,2H),2.96-3.29(m,4H),2.89(dd,3H)。實(shí)施例38:(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-千基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)--羥基-丙烯酰胺步驟A將l-(4-哌嗪-l-基-苯基)-乙酮(500mg,2.45mmo1)、苯曱醛(312mg,2.94mmoI)與NaBH(OAc)3(778mg,3.67mmol)在AcOEt(15m)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。使所得溶液在水與DCM之間分配,將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑:DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.2),得到390mg1-4-(4-芐基-哌嗪-1-基)-苯基-乙酮。Y=54%步驟B將l-[4-(4-節(jié)基-哌溱-l-基)-苯基卜乙酮(319mg,1.085mmo1)、(E)-3-(5-曱?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述,253mg,1.08mmol)與KOH1.7M(0.638ml)在EtOH(10ml)中的混合物在、0。C下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀,用熱EtOH洗滌,將粉末溶92于DCM(10ml),用TFA(2ml)處理6h。然后在真空中除去溶劑,得到388mg(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-丙烯酸,為其雙-三氟乙酸鹽。Y=53%步驟C將(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-千基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(388mg,0.569mmol)溶于DMF(6ml)。向所得溶液加入HOBT(154mg,1.14mmo1)、EDC(217.7mg,1.14mmo1)、TEA(0.238ml,1.74mmo1)和NH2OTHP(80mg,0.684mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色傳純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。濾出沉淀,用DCM洗滌,得到95.4mg(E)-3-(5-((E)-3-[4-(4-千基-哌溱-l-基)誦苯基卜3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。Y=31%LC-MS:方法E,rt=2.00;(ES+)MH+:469.33&匪R(DMSO-d6)3(ppm):11.46(bs,1H),9.05(d,1H),8.44(dd,1H),8.12(d,2H),8.09(d,1H),7.62-7.80(m,4H),7.53(d,1H),7.44-7.50(m,3H),7.09(d,2H),7.03(d,1H),4.38(d,2H),4.08-4.21(m,2H),3.30-3.51(m,4H),2.99-3.24(m,2H)。實(shí)施例39:(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-氧代-3-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基_哌溱_1_基)_苯基_丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺從l-[4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌溱-l-基)-苯基-乙酮(如制備例3所述制備)和(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述)開(kāi)始,遵循實(shí)施例38(步驟B-C)所述工藝,得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其雙-三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.61;(ES+)MH+:421.23&NMR(DMSO-d6)8(ppm):10.95(bs,1H),9.26(bs,1H),9.02(d,1H),8.38(dd,1H),8.03-8.18(m,3H),7.72(d,1H),7.68(d,1H),7.53(d,1H),7.16(d,2H),7.00(d,1H),4.24(d,2H),3.51(bs,2H),2.96(dd,2H),2.88(d,3H),1.39(d,6H)。實(shí)施例40:(E)-N-羥基-3-《5-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基-吡啶-2-基}-丙烯酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>從l-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙酮(如所述實(shí)施例7步驟A和B)和(E)-3-(5-曱酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述實(shí)施例11步驟A-D)開(kāi)始,遵循實(shí)施例38(步驟B-C)所述工藝得到標(biāo)題化合物。得到標(biāo)題化合物,為其雙-鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.06;(ES+)MH+:394.26力NMR(DMSO-d6)3(ppm):9.07(d,1H),8.44(dd,1H),8.25(d2H),8.13(d,1H),7.86(d,2H),7.81(d,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.03(d,1H),4.44(m,2H),3.75-4.01(m,4H),3.02-3.34(m,4H)。實(shí)施例41:(E)誦3誦(5-KE)誦3國(guó)[4-(4-乙基-哌嗪畫(huà)l-基)-苯基-3畫(huà)氧代畫(huà)丙烯基}-吡啶-2-基)-1\-羥基-丙烯酰胺O步驟A將1-(4-哌溱-1-基-苯基)-乙酮(500mg,2.45mmol)、CH3CHO(161mg,3.67mmol)與NaBH(OAc)3(778mg,3.67mmol)在DCM(15ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。使所得溶液在水與DCM之間分配,有機(jī)相用1MHC1萃取。將水層用NH40H調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt萃取,然后將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),得到250mgL^-W-乙基-哌溱-l-基)-苯基卜乙酮。Y=44%步驟B將l-[4-(4-乙基-哌溱-l-基)-苯基卜乙酮(250mg,1.073mmo1)、(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述實(shí)施例11步驟A-D,250mg,1.073mmol)與KOH1.7M(1.26ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0。C下攪拌2h,然后在4。C下攪拌過(guò)夜。然后將溶液用HCl/Et20酸化,在真空中除去溶劑。將粗反應(yīng)混合物溶于DCM(10ml)和TFA(2ml),將該溶液在室溫下攪拌6h。在真空下除去溶劑,所得固體用EtOH研制,得到391mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽,為黃色粉末。95Y=59%步驟C將(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基V吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(391mg,0.631mmol)溶于DMF(7ml)和TEA(0.263ml,1.89mmo1)。向所得溶液加入HOBT(170mg,1.26mmo1)、EDC(240mg,1.26mmo1)和NH2OTHP(89mg,0,758mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色謙純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH99:1:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HC1/Et20處理lh。濾出沉淀,用DCM和Et20洗滌,得到112mg(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-N-鞋基-丙烯酰胺雙-鹽酸鹽。Y=37%LC國(guó)MS:方法C,rt=1.09;(ES+)MH+:407.32^匪R(DMSO-d6+TFA)3(ppm):11.31(bs,1H),9.09(d,1H),8.52(dd,1H),8.13(m,2H),8.14(d,1H),7.80(d,1H),7.72(d,1H),7.56(d,1H),7.12(m,2H),7.07(d,1H),4.13(d,2H),3.55(d,2H),3.26-3.46Cm,2H),2.96-3.23Cm,4H),1.30(仁3H)。實(shí)施例42:(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙?;?哌噢-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基)-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺O從l-[4-(4-乙?;?哌嚷-l-基)-苯基卜乙酮(遵循實(shí)施例16步驟A所述工藝制備)和(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述)開(kāi)始,遵循實(shí)施例38(步驟B-C)所述工藝得到標(biāo)題化合物。標(biāo)題化合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到其三氟乙酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.32;(ES+)MH+:421.19NMR(DMSO-d6)8(ppm):9.01(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(m,2H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.67(d,1H),7.52(d,1H),7.04(m,2H),7.00(d,1H),3.57-3.67(m,4H),3.33-3.49(m,4H),2.05(s,3H)。實(shí)施例43:(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-氧代-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌溱-l-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺將(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酉旨(如實(shí)施例11步驟A-D所述,168mg,0.718mmo1)、1.7MKOH(0.674ml)與l-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-苯基-乙酮(如制備例8所述,188mg,0.764mmol)在EtOH(7ml)中的混合物在0。C下攪拌6h。濾出所得沉淀,溶于DCM(5ml)和TFA(lml)。將混合物在室溫下攪拌4h,然后在真空中除去溶劑,得到282mg(E)-3-(5-{(E)-3-氧代-3-[3-((311,58)-3,4,5-三曱基-哌嗪-1-基)-苯基卜丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸,為其雙-三氟乙酸鹽。Y=58%步驟B將(E)-3-(5-((E)-3-氧代-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)畫(huà)苯,N、步驟A基-丙埽基)-吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(282mg,0.445mmol)、HOBT(120mg,0.890mmol)、EDC(170mg,0.890mmo1)、TEA(0.186ml,1.33mmol)與NH2OTHP(62mg,0.534mmol)在DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā),粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.2)。蒸發(fā)所收集的級(jí)分,將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。濾出沉淀,用DCM洗滌,得到26.6mg(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-氧代-3-[3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。Y=12%LC國(guó)MS:方法C,rt=1.25;(ES+)MH+:421.2力NMR(DMSO-d6)3(ppm):10.84(bs,2H),9.08(d,1H),8.46(dd,1H),8.09(d,1H),7.78(d,1H),7.63-7.77(m,3H),7.54(d,1H),7.47(dd,1H),7.36(dd,1H),7.04(d,1H),3.97-4.12(m,2H),3.27-3.49(m,2H),3.06(dd,2H),2.82(d,3H),1.44(d,6H)。實(shí)施例44:(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺00從(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述)和l-[4-(l-甲基-哌啶-4-基曱基)-苯基-乙酮(如制備例2所述制備)開(kāi)始,遵循實(shí)施例43所述實(shí)驗(yàn)工藝得到產(chǎn)物。得到標(biāo)題化合物,為其雙-鹽酸鹽。LC-MS:方法C,rt=1.24;(ES+)MH+:406.18匪R(DMSO-d6+TFA353K)5(ppm):9.91(s,1H),8.99(d1H),8.30(dd,1H),8.07(m,2H),7.95(d,1H),7.73(d,1H),7.65(d,1H),7.51(d,1H),7.40(m,2H),7.05(d,1H),3.39(d,2H),2.82-2.96(m,2H),2.71(s,3H),2.70(d,2H),1.74-1.95(m,3H),1.46-1.67(m,2H)。實(shí)施例45:(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌,-l-基-苯基)-丙烯基-吡啶-2-基}-丙烯酰胺0步驟A將(E)-3-(5-曱?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述實(shí)施例11步驟A-D,250mg,1.07mmol)與TFA(lml)在DCM(4ml)中的混合物在室溫下攪拌6h。然后在真空中除去溶劑,固體用Et20研制,得到272mg(E)-3-(5-曱酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸,為其三氟乙酸鹽。Y=87%步驟B將(E)-3-(5-甲酰基-吡啶-2-基)-丙烯酸三氟乙酸鹽(272mg,0.93mmo1)、4-(4-乙酰基-苯基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯(如制備例9所迷得到,283mg,0.93mmol)與1.7MKOH(0.820ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0。C下攪拌8h,然后在室溫下攪拌6天。將混合物用10%HC1酸化,直至達(dá)到pH3,過(guò)濾所得沉淀,得到184mg4-(4-{(£)-3-[6-((£)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基卜丙烯?;鶀-苯基)-哌嗪小羧酸叔丁基酯鹽酸鹽。Y=40%步驟C將4-(4-KE)-3-6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基-丙烯?;繁交?-哌溱-l-羧酸叔丁基酯鹽酸鹽(184mg,0.363mmol)溶于DMF99(5ml)、THF(5ml)和TEA(0.190ml,1.47mmol)。然后向所得溶液加入EDC(140mg,0.736mmol)、HOBT(99mg,0.736mmol)和NH2OTHP(51.6mg,0.441mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04千燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色語(yǔ)純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98:2:0.2),將所得化合物溶于DCM,用HCl/Et20處理lh。濾出沉淀,用DCM洗滌。將吸濕性粉末溶于水,冷凍干燥,得到53mg(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌噪-l-基-苯基)-丙烯基-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其雙-鹽酸鹽。Y=32%LC-MS:方法C,rt=1.08;(ES+)MH+:379.18力匪R(DMSO-d6+TFA353K)S(ppm):9.20(bs,2H),8.98(d,1H),8.29(dd,1H),8.07(m,2H),7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.65(d,1H),7.51(d,1H),7.08(m,2H),7.05(d,1H),3.59-3.70(m,4H),3.16-3.33(m,4H)。實(shí)施例46:(E)-3-(4-((E)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺o步驟A將4-曱?;夤鹚?397mg,2.25mmo1)、l國(guó)5-氯誦2-(4-甲基-哌嗪-l國(guó)基)-苯基卜乙酮(如制備例10所述得到,570mg,2.25mmol)與1.7MKOH(2.66ml)在EtOH(25ml)中的混合物在0。C下攪拌3h,然后用10%HC1酸化。濃縮溶液,直至有黃色沉淀生成。過(guò)濾固體,得到823mg(£)-3-(4-{(£)-3-[5-氯-2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯100基}-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽。Y=82%步驟B將(£)-3-(4-{(丑)-3-[5-氯-2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酸鹽酸鹽(250mg,0.56mmo1)、HOBT(139mg,1.03mmol)、EDC(196mg,1.03mmol)、TEA(0.568ml,4.08mmol)與NH2OTHP(89mg,0.765mmol)在DCM(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑,使殘余物在水與AcOEt之間分配。分離各相,將水層用NH4OH調(diào)節(jié)至堿性條件,用DCM萃取。收集有機(jī)萃取液,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理2.5h。過(guò)濾沉淀,用異丙醇和二異丙醚研制,得到61mg(£)-3-(4-{(五)-3-[5-氯-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺鹽酸鹽。Y=23%LC-MS:方法F,rt=1.61;(ES+)MH+:426.171HNMR(DMSO-d6)S(ppm):10.83(bs,1H),7.85(m,2H),7.64(m,2H),7.42-7.62(m,5H),7.31(d,1H),6.57(d,1H),3.43(d,2H),3.08-3.35(m,4H),2.78-3.01Cm,2H),2.67(d,3H)。實(shí)施例47:(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[2-(4-甲基-哌漆-l-基甲基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺步驟A將l-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜乙酮(如制備例所述得到11,2S0mg,1.07mmol)、(E)-3-(5-曱?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如所述實(shí)施例11步驟A誦D,251mg,1.07mmol)與1.7MKOH(0.633ml)在EtOH(10ml)中的混合物在4。C下攪拌過(guò)夜。將所得溶液用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.2),將所得產(chǎn)物溶于DCM(10ml)和TFA(2ml),在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)溶劑,得到558mg(£)-3-(5-{(£)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸,為其三-三氟乙酸鹽。Y=71%步驟B將(£)-3-(5-{(丑)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-吡咬-2-基)-丙烯酸三-三氟乙酸鹽(558mg,0.76mmol)、HOBT(205mg,1.52mino1)、EDC(290mg,1.52mmo1)、TEA(0.423ml,3.04mmol)與NH2OTHP(107mg,0.913mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將溶液用水稀釋,用NEUOH調(diào)節(jié)至堿性條件,用AcOEt和DCM萃取。收集有機(jī)萃取液,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.2),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理2h。過(guò)濾吸濕性沉淀,冷凍干燥,得到130mg標(biāo)題化合物。取70mg經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到35mg(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其甲酸鹽。LC-MS:方法F,rt=0.93;(ES+)MH+:407.20&匪R(DMSO-d6)5(ppm):10.90(bs,1H),8.90(d,1H),8.24(dd,1H),8.15(s,1H),7.63(d,1H),7.50(d,1H),7.33-7.47(m,5H),7.20-7.33(m,1H),6.98(d,1H),3.58(s,2H),2.27(m,4H),2.18(m,4H),2.05(s,3H)。實(shí)施例48:(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基-吡咬-2-基}-丙烯酰胺o步驟A將(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸三氟乙酸鹽(如實(shí)施例45步驟A所述,206mg,0.71mmo1)、4-(4-乙?;?節(jié)基)-哌溱-l-羧酸叔丁基酯(如制備例12所述,368mg,1.16mmol)與1.7MKOH(2ml)在EtOH(12ml)中的混合物在4。C下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾所得沉淀,用AcOEt洗滌,得到250mg4-(4-{(£)-3-[6-((£)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基卜丙烯?;鶀-千基)-哌嗪-l-羧酸叔丁基酯,為其鉀鹽。Y=69%步驟B將4-(4-KE)-3-[6-((E)-2-羧基-乙烯基)-吡啶-3-基I-丙烯?;?-芐基)-哌喚-l-羧酸叔丁基酯鉀鹽(250mg,0.48mmol)、HOBT(130mg,0.96mmo1)、EDC(184mg,0.96mmol)、TEA(0.134ml,0.96mmol)與NH2OTHP(84mg,0.72mmol)在DMF(4ml)與DCM(4ml)中的混合物在室溫下攪拌5h。將溶液用DCM稀釋,用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色謙純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理4h。過(guò)濾所得沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到40mg(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌喚-l-基甲基-苯基)-丙烯基-吡啶-2-基}-丙烯酰胺,為其甲酸鹽。Y=19%LC-MS:方法F,rt=0.91;(ES+)MH+:393.181H匪R(DMSO-d6353K)5(ppm):8.99(d,1H),8.29(dd,1H),8.18(s,1H),8.08(m,2H),7.87-8.01(m,1H),7.68-7.80(m,1H),7.64(d,1H),7.51(d,1H),7.51(m,2H),7.05(d,1H),3.58(s,2H),2.75-2.86(m,4H),2.33-2.46(m,4H)。實(shí)施例49:(£)-3-(5-{(£)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-1-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-]\-羥基-丙烯酰胺0步驟A將l-[4-(4-乙酰基-爺基)-哌溱-l-基]-乙酮(遵循制備例12所述工藝制備,500mg,1.92mmo1)、(E)-3-(5-甲?;?吡咬-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述,448mg,1.92mmol)與1.7MKOH(1.2ml)在EtOH(19ml)中的混合物在室溫下攪拌6h,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色i普純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM(1.5ml)和TFA(0.560ml)。將溶液在室溫下攪拌3h,然后蒸發(fā)溶劑,得到300mg(E)-3-(5-"E)-3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸,為其雙-三氟乙酸鹽(該化合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步)。步驟B將(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-吡咬-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(300mg)、HOBT(105mg,0.78mmol)、EDC(149mg,0.78mmol)、TEA(0.271ml,1.95mmol)與NH2OTHP(69mg,0.58mmol)在DMF(2ml)與DCM(20ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入更多的NH2OTHP(69mg,0.58mmo1),在室溫下攪拌過(guò)夜后,將溶液用DCM稀釋,用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色鐠純化(洗脫劑:DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理3h。過(guò)濾所得沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到9.4mg(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺,為其雙-三氟乙酸鹽。LC-MS:方法F,rt=0.94;(ES+)MH+:435.21力NMR(DMSO-d6353K+TFA)5(ppm):9.01(d,1H),8.31(dd,1H),8.21(m,2H),7.97(d,1H),7.77(d,1H),7.71(m,2H),7.66(d,1H),7.52(d,1H),7.05(d,1H),4.42(s,2H),3.71(m,4H),3.03-3.35(m,4H),2.05(s,3H)。實(shí)施例50:(E)-N-羥基-3-(5-"E)-3-[4-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺OO步驟A在0。C下,將l-(4-羥基甲基-苯基)-乙酮(750mg,5mmol)的EtOH(15ml)溶液滴加到被攪拌的(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基西旨(如實(shí)施例11步驟A畫(huà)D所述,1.16g,5mmol)與1.7MKOH(4.4ml)的EtOH(10ml)溶液中。將混合物在0。C下攪拌5h,過(guò)濾所得沉淀,用二異丙醚研制,得到630mg所需的(E)-3-(5-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯。將母液用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。殘余物用EtOH研制,得到另外70mg(E)-3-(5-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯.基-吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯。Y=39%步驟B將(E)-3-(5-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基1-吡啶-2-基}-丙烯酸叔丁基酯(700mg,1.92mmol)與TFA(2.9ml)的DCM(10ml)溶液在室溫下攪拌3h,然后在真空中蒸發(fā)溶劑。將所得黃色固體用KOH105(240mg,4.28mmol)的EtOH(30ml)溶液處理30min。將混合物用HCl/Et20酸化,用布氏漏斗過(guò)濾固體。將粉末溶于DCM(10ml)、DMF(10ml)和TEA(l.lml,7.76mmol),加入HOBT(524mg,3.88mmol)、EDC(741mg,3.88mmol)和NH2OTHP(227mg,1.94mmo1)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜,然后用水稀釋,用DCM萃取兩次。將有機(jī)層用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.1),得到230mg(E)-3-(5-[(E)-3-(4-羥基甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-吡啶-2-基卜N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺。Y=30%步驟C將甲磺酰氯(0.133ml,1.72mmol)滴加到被攪拌的(E)-3-(5-[(E)-3-(4-羥基曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基-吡啶-2-基)-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)國(guó)丙烯酰胺(230mg,0.56mmol)與TEA(0.48ml,3.44mmol)在DCM(2.5ml)與DMF(2.5ml)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌40min。然后加入更多的曱磺酰氯(0.067ml,0.86mmo1)和TEA(0.120ml,0.86mmol)。攪拌另外lh后,將溶液用5。/oNaHC03處理,用DCM萃取兩次。收集有機(jī)相,用水洗滌,經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1),得到275mg甲碌酸4-((E)-3-(6-[(E)-2-(四氫-吡喃-2-基氧基氨甲?;?-乙烯基卜吡啶-3-基}-丙烯?;?-卡基酯與(£)-3-{5-[(£)-3-(4-氯甲基-苯基)-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基!-N-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺的混合物。將80mg這種混合物溶于CH3CN(10ml),加入TEA(0.046ml,0.33mmol)和N-甲基派漆(0.022ml,(U98mmo1)。將溶液在80。C下攪拌lh,然后在室溫下攪拌過(guò)夜。加入更多的N-甲基哌喚(0.022ml,0.198mmol)和TEA(0.046ml,0.33mmo1),將S昆合物在80。C下攪拌另外lh。在真空中除去溶劑,使殘余物在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97:3:0.1),將產(chǎn)物溶于DCM,用106HCl/Et20處理2h。過(guò)濾所得沉淀,用DCM沖洗,得到14.5mg(E)-N-羥基-3-(5-{^)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶_2-基)-丙烯酰胺,為其三-鹽酸鹽。Y=3.3%LC-MS:方法F,rt=1.07;(ES+)MH+:407.261HNMR(DMSO-d6353K+TFA)8(ppm):9.01(d,1H),8.31(dd,1H),8.14(m,2H),7.89-8.05(m,1H),7.75(d,1H),7.63-7.71(m,3H),7.52(d,1H),7.06(d,1H),4.05(s,2H),3.26-3.47(m,4H),2.97-3.21(m,4H),2.79(s,3H)。實(shí)施例51:(E)-3-(4-KE)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺cio步驟A將4-曱?;夤鹚?250mg,1.42mmo1)、1-[2-氯誦5-(4-甲基-哌嗪畫(huà)1畫(huà)基)-苯基-乙酮(如制備例13所述得到,358mg,1.42mmol)與1.7MKOH(1.67ml)在EtOH(10ml)中的混合物在0。C下攪拌6h,然后用10。/。HC1酸化,直至達(dá)到pH6。過(guò)濾所得黃色沉淀,用EtOH和Et20沖洗,得到519mg(E)-3-(4-KE)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-笨基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酸。反應(yīng)產(chǎn)物無(wú)需任何進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將(£)-3-(4-{(£)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-丙烯酸(來(lái)自步驟A的化合物,205mg)、HOBT(134mg,0.99mmol)、EDC(190mg,0.99mmol)、TEA(0.138ml,0.99mmol)與NH2OTHP(70mg,0.60mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋,用AcOEt萃取兩次。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌,然后經(jīng)Na2S04千燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色傳純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95:5:0.2),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理3h。過(guò)濾沉淀,用DCM和Et20沖洗,得到124mg(E)-3-(4-((E)-3-[2-氯-5-(4-曱基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基P苯基)-N-羥基-丙烯酰胺鹽酸鹽。LC-MS:方法F,rt=1.40;(ES+)MH+:426.19力NMR(DMSO-d6353K)8(ppm):7.76(m,2H),7.61(m,2H),7.48(d,1H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),7.22(d,1H),7.16(dd,1H),7.12(d,1H),6.62(d,1H),3.86(m,4H),3.22(m,4H),2.83(s,3H)。實(shí)施例52:(E)-3-(5-((E)-3-[3-氯-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基I-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-]\-羥基-丙烯酰胺0步驟A將l-[3-氯-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基]-乙酮(如制備例4所述得到,360mg,1.43mmol)的EtOH(20ml)溶液滴加到一皮攪拌和冷卻至-15。C的(E)-3-(5-甲?;?吡啶-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(如實(shí)施例11步驟A-D所述,332mg,1.43mmol)與1.7MKOH(0.85ml)的EtOH(15ml)溶液中。將混合物在-15。C下攪拌3h,然后在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)層108經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)柱色鐠純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH96:4:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM(2ml)和TFA(0.6ml)。將該溶液在室溫下攪拌4h,然后在真空中除去溶劑,得到192mg(E)-3-(5-KE)-3-[3-氯-5-(4-曱基-哌嗪-l-基)-苯基I-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽。粗混合物無(wú)需任何進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將(E)-3-(5-((E)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸雙-三氟乙酸鹽(步驟A所得,190mg)、HOBT(81mg,0.60mmo1)、EDC(115mg,0.60mmo1)、TEA(0.335ml,2.4mmol)與NH2OTHP(52.6mg,0.45mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)溶劑,使殘余物在水與AcOEt之間分配。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)硅膠色傳純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH從97:3:0.1到95:5:0.1),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20在室溫下處理3h。過(guò)濾沉淀,用異丙醇研制。并且混合物經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到25mg(E)-3-(5-((E)-3-[3-氯-5-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-1^-羥基-丙烯酰胺,為其雙-三氟乙酸鹽。LC-MS:方法F,rt=1.83;(ES+)MH+:427.13力醒R(DMSO-d6)6(ppm):9.72(bs1H),9.06(d,1H),8.42(dd1H),8.06(d,1H),7.80(d,1H),7.64-7.76(m,2H),7.47-7.64(m,2H),7.39(t,1H),7.01(d,1H),3.94-4.16(m,2H),3.40-3.65(m,2H),3.05-3.23(m,4H),2.88(s,3H)。實(shí)施例53:(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺109將1.7MKOH(0.634ml)滴加到被攪拌的(E)-3-(5-曱酰基-吡咬-2-基)-丙烯酸叔丁基酯(參見(jiàn)實(shí)施例11步驟A-D,250mg,1.078mmol)與l-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-乙酮(如制備例14所述得到,250mg:1.078mmol)在EtOH(15ml)中的混合物中。將所得溶液在0。C下攪拌7h,然后用水稀釋,用AcOEt萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)色i瞽柱純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH從97:3:0.1至95:5:0.2),將所需中間體溶于DCM(4ml)和TFA(lml)。將混合物在室溫下攪拌6h,然后在真空中除去溶劑,得到200mg(E)-3-(5-KE)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-丙烯酸,為其三-三氟乙酸鹽。粗混合物無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。步驟B將(£)-3-(5-{(£)-3-[3-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酸三-三氟乙酸鹽(來(lái)自步驟A的粗化合物,194mg)、HOBT(83mg,0.616mmo1)、EDC(118mg,0.616mmol)、TEA(0.127ml,0.92mmol)與NH2OTHP(44mg,0.376mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌5h。將所得溶液用水稀釋,用AcOEt和DCM萃取。收集有機(jī)相,用鹽水洗滌,然后經(jīng)Na2S04干燥,在真空中蒸發(fā)。粗混合物經(jīng)過(guò)柱色語(yǔ)純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH從97:3:0.1至95:5:0.2),將所得產(chǎn)物溶于DCM,用HCl/Et20處理3h。過(guò)濾沉淀,經(jīng)過(guò)制備型LC-MS純化,得到9mg(E)-N-羥基-3-(5-{(E)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺,為其三-三氟乙酸鹽。110LC-MS:WatersAcquityUPLC,MicromassZQSinglequadrupole(Waters).柱AcquityUPLCHSST3,2,1xlOOmm,1.8pm;流速0.6ml/min分流比MS:廢液/l:4;移動(dòng)相A相-水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相-水/CH3CN5/95+0.1%TFA.0-0.5min(A:95%,B:5%),0.5-6min(A:0%,B:100%),6.00-7.00min(A:0%,B:100%),7.00-7.10min(A:95%,B:5%);7.10-8.50min(A:95%,B:5%)UV檢測(cè)波長(zhǎng)254nm或BPI;注射體積5filrt=2.00;(ES+)MH+:407.21^醒R(DMSO-d6353K+TFA)3(ppm):9.00(d,1H),8.29(dd,1H),8.08(dt,1H),8.04(t,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),7.62-7.69(m,2H),7.58(t,1H),7.52(d,1H),7.05(d,1H),3.79(s,2H),3.23(bs,4H),2.800,3H),2.68-2.85(m,4H)。2.生物學(xué)試驗(yàn)方法和結(jié)果2.1組蛋白乙?;瘻y(cè)定法為了評(píng)估化合物修改組蛋白乙?;降哪芰Γ褂眉?xì)胞系K562(得自人淋巴瘤)進(jìn)行劑量-應(yīng)答研究。簡(jiǎn)而言之,將細(xì)胞與化合物溫育3小時(shí),然后用1%甲醛的PBS溶液固定,用含有0.1%TritonX-100的PBS溶液滲透化。洗滌后,將細(xì)胞與10%山羊血清的PBS溶液在4。C下預(yù)溫育30分鐘,在室溫下暴露于抗乙?;M蛋白的單克隆抗體達(dá)1小時(shí),然后與綴合有FITC的次生抗體溫育1小時(shí)。借助細(xì)胞熒光測(cè)定法(FACS)測(cè)量組蛋白乙?;?Ronzoni,S.etal.CytometryA.2005,66,52-61)。本發(fā)明化合物在低微摩爾濃度或者甚至更低濃度下顯示顯著的組蛋白去乙酰化酶抑制活性(根據(jù)乙?;脑黾佑?jì)算)。2.2HDAC酶抑制作用測(cè)定法<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>2.3細(xì)胞生長(zhǎng)MTT測(cè)定法MTT[3-(4,5-二曱基噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑鈸試驗(yàn)是一種比色試驗(yàn),借助線粒體脫氫酶,基于細(xì)胞代謝四唑鎮(zhèn)鹽生成甲腯晶體的能力,能夠測(cè)量細(xì)胞的活力和增殖。使處于指數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞暴露于抑制劑。線粒體脫氫酶的活性和所生成的甲腯鹽的量與存活細(xì)胞的數(shù)量是成比例的。借助UV-VIS分光光度法檢測(cè)所生成的甲腯的量。將K562細(xì)胞與不同濃度的抑制劑溫育72小時(shí)。在不同的時(shí)間點(diǎn)加入5mg/mlMTT的PBS溶液,將溶液在37。C下溫育3-4小時(shí)。然后除去上清液,將曱腯晶體溶于DMSO與絕對(duì)乙醇的混合物(l:l,v:v),利用分光光度計(jì)在550與570nm之間的波長(zhǎng)下分析溶液。利用GraphPad軟件計(jì)算IC50。2.4細(xì)胞周期和細(xì)胞程序死亡將K562或HT29細(xì)胞懸液用遞增量的HDAC抑制劑處理,目的是評(píng)估生物學(xué)應(yīng)答。為了確立HDAC抑制劑對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞程序死亡的效應(yīng),將細(xì)胞固定在70%乙醇中達(dá)30分鐘,重新懸浮在加入有RNA酶(250ng/ml)的碘丙啶(PI:50ng/ml)中,在室溫下溫育24小時(shí)。利用FACScanCytometer(BecktonDickinson)分析樣品。才艮據(jù)sub-Gl分析,所試驗(yàn)的化合物能夠決定清晰的細(xì)胞周期修飾,并且誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡。2.5肝微粒體中的代謝穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)工藝將供試化合物溶于DMSO,最終濃度為ljiM,與最終濃度為0.5mg/ml的小鼠或人肝微粒體(Xenotech)—起在磷酸鉀緩沖液pH7.4中、在37。C下預(yù)溫育10min。114預(yù)溫育后,加入輔因子混合物(NADP,G6P,G6P-DH)開(kāi)始反應(yīng);在0和30min采集等分試樣,加入到乙腈中,目的是終止反應(yīng)。離心后,分離上清液,用LC-MS/MS分析。總是平行研究沒(méi)有輔因子的對(duì)照樣品,目的是檢查供試化合物的化學(xué)穩(wěn)定性。每次都存在兩種已知代謝穩(wěn)定性的參照化合物7-乙氧基香豆素和普萘洛爾,以評(píng)估實(shí)驗(yàn)的有效性。在每份樣品中加入固定濃度的維拉帕米作為L(zhǎng)C-MS/MS分析的內(nèi)標(biāo)。數(shù)據(jù)分析按照下列方程計(jì)算30min溫育階段后剩余的化合物百分比[30min時(shí)的面積I/[Omin時(shí)的面積*100%。樣品分析HPLC條件在連接有SampleOrganizer和三重四極PremiereXE(Waters)界面的AcquityUPLC(Waters)上分析樣品。洗脫劑為A相95%H20,5%ACN+0.1%HCOOHB相5%H20,95%ACN+0.1%HCOOH柱AcquityBEHC1850x2.1mm1.7nm溫度40。C.流速0.45ml/min,作為替代選擇AcquityBEHC1850x1mm1.7nm溫度40。C.流速0.2ml/min,下面報(bào)道色譜方法。表7:色i普方法<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>MS方法按照MRM(多反應(yīng)監(jiān)測(cè))ESIPos模式分析樣品。MS條件毛細(xì)管電壓3,4kV,光源溫度115°C,去溶劑化溫度45(TC去溶劑化氣體900l/h,細(xì)胞壓力3.3l(T3mbar。就每種化合物而言都優(yōu)化錐形電壓和碰撞能量。與內(nèi)標(biāo)維拉帕米一起進(jìn)行每種化合物的獲取。所得結(jié)果闡述在下表8-10中,其中本發(fā)明化合物根據(jù)式(Ia)、(Ib)或(Ic)的歸屬加以分組。標(biāo)以(*)的參照HDAC抑制劑是在專利申請(qǐng)PCT/EP2005/054949中公開(kāi)的那些。相比于在先技術(shù)的參照HDAC抑制劑明顯的是,本發(fā)明化合物顯示顯著的代謝穩(wěn)定性增強(qiáng)。表8:式(Ia)化合物實(shí)施例No.分子結(jié)構(gòu)Met.小鼠Met.人0\。^^^Y^h。^^ii^A^Yt3、0H016,7561.162642,4150.84Ref(*)48O2.835.28表9:式(Ib)化合物實(shí)施例No.分子結(jié)構(gòu)Met.小鼠Met.人10J、\^^n^^、ohL^n\o33.8138.16116<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>表10:式(Ic)化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)化合物其中Q是價(jià)鍵、CH2、CH-NR3R4、NR5或氧;X是CH或氮;Y是價(jià)鍵、CH2、氧或NR6;Z是CH或氮;R1,R2獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基;R3,R4獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基;R5是氫、C1-C6烷基、(CO)R7、SO2-C1-C6烷基、苯基或芐基;R6是氫、C1-C6烷基或芐基;R7是氫、C1-C6烷基、苯基、芐基、OR8或NR9R10;R8是C1-C6烷基;R9是氫、C1-C6烷基、苯基或芐基;R10是氫、C1-C6烷基或芐基;R11,R12獨(dú)立地是氫或C1-C6烷基;及其藥學(xué)上可接受的鹽;其條件是當(dāng)X是氮時(shí),Y不能是氧或NR6;并且排除下列化合物(E)-N-羥基-3-(4-{(E)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-{4-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺;(E)-3-{3-氟-4-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯基}-N-羥基-丙烯酰胺。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,其中一個(gè)或多個(gè)上述烷基是d-C4烷3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,其中!^,r2獨(dú)立地是氫、氟、氯、d-c2烷基或CF3;R3,R4獨(dú)立地是氫、d-c2烷基、苯基或千基;R5是氫、C廣c2烷基、(CO)R7、s02-d-c2烷基、苯基或芐基;R6是氫、d-c2烷基或芐基;R7是氫、d-c2烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r1^R8是d-c2烷基;R"是氫、d-c2烷基、苯基或芐基;R"是氫、d-c2烷基或芐基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-c2烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,具有式(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中Q是ch2、CH-NR3RlNR5;X是CH或氮;Ri,I^獨(dú)立地是氫、卣素、d-C4烷基或d-C4卣代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氫或d-Ci烷基;R5是氫、d-Ci烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-C6烷基、苯基、節(jié)基、OR8或NR9r10.,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氬或d-C4烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或C廠C4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物,其中Q是CH2、CH-NR3r4或NR5;X是CH或氮;1^,112獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R3,R"獨(dú)立地是氫或CVC2烷基;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、Q-C4烷基、苯基、芐基、OR8或NR9RW;Rs是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或CVC2烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物,其中Q是NR5;X是氮;Ri,R"蟲(chóng)立地是氫、氟、氯或CF3;R5是氫、CVC4烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-d烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物,選自(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基-曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(£)-3-(4-{(£)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基-甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)-^羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(4-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基卜苯基}-丙烯酰胺;(E)-3-(4-"E)-3-[4-(4-千基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-3-(4-((E)-3-[4-((3R,5S)-3,5-二甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3誦氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基》-苯基)-N-鞋基-丙烯酰胺;(E)-3-(4-{(E)-3-[4-((3R,5S)-4-乙?;?3,5-二甲基-哌溱-l-基甲基)畫(huà)苯基-3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-!3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基}曙苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(4-KE)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-笨基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺。8.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,具有式(Ib)q是CH2、CH-NR3r1nr5;X是CH或氮;Ri,I^獨(dú)立地是氬、卣素、C廠C4烷基或CVC4卣代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氬或d-Q烷基;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、SOrC廣C4烷基、苯基或芐基;R7是氫、d-C6垸基、苯基、芐基、OR8或NR9r";R8是d-C4烷基;R9,R^獨(dú)立地是氬或d-C4烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或d-C4烷基;排除下列化合物(£)-]\-羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物,其中在所述式(Ib)內(nèi),如下基團(tuán)位于3-氧代-丙烯基結(jié)構(gòu)部分的鄰位或間位,并且:q是CH2或NR5;X是CH或氮;R、R2獨(dú)立地是氬、氟、氯或CF3;R5是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或節(jié)基;R7是氫、d-Q烷基、苯基、節(jié)基、OR8或NR9r10.,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基;R11,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物,選自(£)-3-(4-{(£)-3-[5-氯-2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)->^-羥基-3-(4-{(£)-3-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-苯基]-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺;(£)-1\-羥基-3-(4-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(£)->^-羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基卜3-氧代-丙蜂基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-3-(4-((E)-3-[4-(4-二甲基氨基-哌啶-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)-]\-羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-[4-(4-異丁基-哌嗪-l-基)-苯基I-3-氧代-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺;(E)-3-(4-((E)-3-4-(4-乙基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-3-(4-((E)-3-4-(4-芐基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基)-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-N-幾基-3-(4-[(E)-3-(4-哌溱-l-基-苯基)-3-氧代-丙烯基-苯基卜丙烯酰胺;(E)-3-(冬KE)-;3-[l(^苯甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-3-(4-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)->[-羥基-3-(4-{(£)-3-[4-(4-甲磺?;?哌嗪-1-基)-苯基1-3-氧代-丙烯基}-苯基)-丙烯酰胺;4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲?;?乙烯基)-苯基-丙烯?;繁交?-哌溱-1-羧酸二甲基酰胺;4-(4-KE)-3-[4-((E)-2-羥基氨曱?;?乙烯基)-苯基]-丙烯?;鶀-苯基)-哌溱-l-羧酸酰胺;4-(4-((E)-3-[4-((E)-2-羥基氨甲?;?乙烯基)-苯基l-丙烯?;鶀-苯基)-旅喚羧酸乙基酯;(E)-N-羥基-3-(4-((E)-3-氧代-3-4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-丙烯基卜苯基)-丙烯酰胺;(E)-3-(4-KE)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基P苯基)-N-羥基-酰胺;(£)-3-(4-{(£)-3-[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-苯基)-N-羥基-丙烯酰胺。11.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物,具有式(Ic)其中Q是CH2、CH-NRV、NR5或氧;X是CH或氮;Y是價(jià)鍵、CH2、氧或NR、Ri,RZ獨(dú)立地是氫、離素、d-C4烷基或Q-C4卣代烷基;R3,R"獨(dú)立地是氫或C廠C4烷基;Rs是氫、d-C4烷基、(CO)R7、苯基或千基;W是氫或d-d烷基;R7是氫、d-C6烷基、苯基、節(jié)基、OR8或NR9r,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氬或d-C4烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或d-Q烷基;其條件是當(dāng)X是氮時(shí),Y不能是氧或NR6。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的化合物,其中Q是CH2、NR5或氧;X是CH或氮;Y是價(jià)鍵或CH2;Ri,I^獨(dú)立地是氫、氟、氯或CF3;R5是氫、C廣C2烷基、(CO)R7、苯基或芐基;R7是氫、d-C4烷基、苯基、芐基、OR8或NR9r,R8是d-C4烷基;R9,R"獨(dú)立地是氫或d-C2烷基;R11,1112獨(dú)立地是氫或CrQ烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求ll的化合物,選自(£)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-((E)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-他咬-2-基)畫(huà)丙烯酰胺;(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-千基-哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基)-吡啶誦:2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-KE)-3-氧代-3-[4-((3R,5S)-3,4,5-三甲基-哌溱-l-基)-苯基]-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-3-氧代-丙烯基〗-吡啶-2-基}-丙烯酰胺;(£)-3-(5-{(£)-3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(E)-3-(5-KE)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基)-苯基卜3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)-1\國(guó)羥基國(guó)3-(5-{(£)-3-氧代-3-[3國(guó)((311,58)-3,4,5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(妃)-]\-羥基-3-(5-{(£)-3-4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-(E)-3-氧代-3-(4-哌溱-l-基-苯基)-丙烯基-吡啶畫(huà)2畫(huà)基卜丙烯酰胺;(£)-]\-羥基-3-(5-{(£)-3-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-N-羥基-3-(5-[(E)-3-氧代-3-(4-哌嗪-l-基甲基-苯基)-丙烯基卜p比咬-2畫(huà)基卜丙烯酰胺;(E)-3-(5-{(E)-3-[4-(4-乙?;?哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-N-鞋基-丙烯酰胺;(丑)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜3-氧代-丙烯基}-吡啶-2-基)-丙烯酰胺;(E)-3-(5-KE)-3-[3-氯-5-(4-甲基-哌溱-l-基)-苯基-3-氧代-丙烯基卜吡啶-2-基)-N-羥基-丙烯酰胺;(£)-1\-羥基-3-(5-{(£)-3-[3-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-苯基-3-氧代-丙烯基}-吡咬-2-基)-丙烯酰胺。14.得到如權(quán)利要求1-13定義的式(I)化合物的方法,其特征在于將式(II)化合物用被保護(hù)的羥基胺處理,繼之以羥基胺脫保護(hù)步驟,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(n)其中Q、X、Y、Z、R1、R2、R"和R"具有與式(I)所述相同的含義。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法,其中式(II)化合物是從式(V)化合物或者從式(XI)化合物得到的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(XI)其中X、Y、R1、R2、R11、R"和Z具有與式(I)所示相同的含義,Wi是NH,W2是C0,其中所述式(V)化合物或者式(XI)化合物用能夠轉(zhuǎn)化\¥1或\¥2基團(tuán)為如式(1)定義的Q的試劑處理。16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法,其中式(II)化合物是從式(IV)化合物與式(III)化合物反應(yīng)得到的(IV)(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中Q、X、Y、R1、R2、R11、R"和Z具有與式(I)所示相同的含義。17.用在療法中的如權(quán)利要求1-13定義的式(1)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物。18.藥物組合物,包含一種或多種如權(quán)利要求1-13定義的式(1)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物,為片劑、膠嚢劑、丸劑、口服制備物、粉劑、顆粒制備物、可注射或可輸注的溶液或懸液、栓劑、水性或油性懸液、溶液、乳液、糖漿劑、酏劑、霜?jiǎng)?、軟骨劑、糊劑、凝膠劑、溶液、油劑或洗劑、膜劑或藥貼的形式。20.—種或多種如權(quán)利要求1-13定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)化合物在藥品制備中的用途,該藥品用于預(yù)防和/或治療與組蛋白去乙?;富钚允д{(diào)有聯(lián)系的疾病。21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途,其中所述疾病是癌癥。全文摘要新的根據(jù)通式(I)的組蛋白去乙?;敢种苿?,其中Q是價(jià)鍵、CH<sub>2</sub>、CH-NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>、NR<sup>5</sup>或氧,X是CH或氮,Y是價(jià)鍵、CH<sub>2</sub>、氧或NR<sup>6</sup>,Z是CH或氮,R<sup>1</sup>,R<sup>2</sup>獨(dú)立地是氫、鹵素、C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>鹵代烷基,R<sup>11</sup>,R<sup>12</sup>獨(dú)立地是氫或C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>烷基,R<sup>3</sup>、R<sup>4</sup>、R<sup>5</sup>和R<sup>6</sup>是如說(shuō)明書(shū)進(jìn)一步定義的。文檔編號(hào)C07D295/10GK101448802SQ200780018172公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年3月30日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者A·克羅姆博,A·馬伊,F·塔勒爾,G·潘,S·蓋格里爾迪,S·米努奇申請(qǐng)人:Dac有限公司
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