專利名稱：噻唑衍生物的制作方法
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本發(fā)明涉及作為果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制劑的新型化合物，所述的果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)是一種糖質(zhì)新生的限速酶，所述的糖質(zhì)新生是由AMP變構(gòu)調(diào)節(jié)的，并且負責果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水解。本發(fā)明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制劑和具有適宜于人和獸醫(yī)學的有價值藥理性質(zhì)。
作為FBPase的抑制劑和產(chǎn)生可逆地轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6-磷酸酯的抑制劑，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一種表示用于各種基本代謝途徑的共同前體的代謝物，從而產(chǎn)生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷，NADPH等，本發(fā)明的化合物具有與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的管理和代謝功能失調(diào)的防止相關(guān)的大量不同指示。
作為FBPase的抑制劑和在肝臟或在能夠產(chǎn)生葡萄糖的其它器官如腎臟或腸中的糖質(zhì)新生的抑制劑，本發(fā)明的化合物是降血糖藥并且被指出用于治療和/或預防葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的病癥，如糖尿病，特別是II型和I型糖尿病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，并且用于防止代謝綜合征(MetS，也稱作綜合征X或胰島素抗性綜合征)病癥的發(fā)展，所述病癥的最重要成分是胰島素抗性(有或沒有IGT)，肥胖，異常脂肪血癥，高血壓，凝血的和炎癥前期狀態(tài)。如此，本發(fā)明的化合物被指示用于防止和/或治療糖尿病并發(fā)癥或糖尿病相關(guān)疾病，如心肌病，大脈管動脈粥樣硬化病癥，包括冠狀，腦血管和周圍動脈疾病，微脈管疾病，包括視網(wǎng)膜病，白內(nèi)障，盲和腎病，神經(jīng)病(周圍神經(jīng)病和交感神經(jīng)病癥)，糖尿病性壞死，傳染或抑郁，等。
此外，作為導致能夠增加ATP糖酵解生產(chǎn)的果糖-1，6-二磷酸酯的累積的FBPase抑制劑，本發(fā)明的化合物具有作為抗局部缺血劑的細胞保護作用，并且可以用于防止局部缺血-誘導的組織損壞。因此，本發(fā)明的化合物可以被用于組織損害的急性管理可能有益的各種局部缺血和炎性癥狀，如外傷，心肌梗死，充血性心力衰竭，中風，鐮狀細胞病等，并且進一步在心臟保護方面，在改善心臟功能和對運動的耐受性方面，在改善紅血球和肺部內(nèi)皮功能方面、在移植中的器官保護方面等具有功效。這樣，本發(fā)明的化合物還可以被用來治療哮喘發(fā)作，高血壓，動脈粥樣硬化(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些過量糖原貯積癥如麥卡德爾病(GSD-V型)及其它疾病。
同樣作為FBPase抑制劑，及由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的葡糖新生途徑生產(chǎn)的抑制劑，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用作用于己醣代謝的其它途徑(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途徑，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共軛的葡糖苷酸的一種前體，等)的前體，或用于戊糖磷酸酯途徑(PPP，也稱作磷酸葡萄糖酸鹽途徑)的前體，所述的戊糖磷酸酯提供用于普通芳族生物合成途徑(核苷和氨基酸合成)的碳源，并且產(chǎn)生用于還原生物合成(脂肪生成，甾體生成)的NADPH，本發(fā)明的化合物進一步在預防和/或管理一大組疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，動脈粥樣硬化，炎癥，阿爾茨海默病，癌癥或呼吸病癥，如過量粘液產(chǎn)生和變應(yīng)性哮喘，過量表面活性物質(zhì)合成，囊性纖維化等。
此外，本發(fā)明的化合物可以被用于在明顯不包括FBPase上調(diào)對于確保正常的身體功能可能有益的某些缺乏時發(fā)現(xiàn)與一種或另一種FBPase異型的表達和/或活性提高有關(guān)的任何疾病、綜合征、癥狀或器官機能失調(diào)，如某些糖原貯積病，如GSD-0型(糖原合成酶缺乏)。
式I化合物及它們的藥用鹽和酯是新的，并且具有有價值的藥理學性質(zhì)。特別是，它們是FBPase抑制劑，并且可以被用于預防和/或治療糖尿病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，代謝綜合征，胰島素抗性，異常脂肪血癥，肥胖，高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病并發(fā)癥，炎癥，呼吸疾病或局部缺血。優(yōu)選的是預防和/或進展性防止和/或治療II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，代謝綜合征，糖尿病并發(fā)癥和局部缺血。特別優(yōu)選的是預防和/或治療II型糖尿病和I型糖尿病。
本發(fā)明的目的在于式I化合物及它們的上述鹽和酯本身；以及它們作為治療活性物質(zhì)的應(yīng)用；制備所述化合物的方法；中間體；藥用組合物；含有所述化合物、它們的藥用鹽和酯的藥劑；所述化合物、酯和鹽在預防和/或治療疾病中的應(yīng)用，特別是在治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血，特別是II型糖尿病和I型糖尿病中的應(yīng)用。
可以將本發(fā)明的化合物與指示用于管理人和獸醫(yī)學體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一種或多種另外的活性物質(zhì)以任何適宜的比率組合。這些物質(zhì)可以是胰島素敏化劑，如過氧化物酶體增殖劑-活化的受體調(diào)節(jié)劑(PPARα、β、δ激動劑，特別和噻唑啉二酮類如羅西格列酮和吡格列酮)，胰島素促分泌劑(磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌劑如美格列奈類瑞格列奈和那格列奈)，胰島素，二甲雙胍，α-糖苷酶抑制劑(如，阿卡波糖，米格列醇)，胰高血糖素樣肽(GLP-1)類似物(如艾塞那肽(exenatide))，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，糖原合酶激酶-3抑制劑，11β-羥基類固醇脫氫酶-1抑制劑，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1抑制劑，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，胰高血糖素受體拮抗劑，腺苷(A2B)受體激動劑，支鏈淀粉激動劑(如，普蘭林肽)，脂酶抑制劑(如，奧利司他)，或具有可以用于治療和/或預防代謝功能失調(diào)的有價值藥理學性質(zhì)的任何其它合成或天然物質(zhì)。
在本說明書中，術(shù)語＂烷基＂，單獨或組合地，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且特別優(yōu)選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈C1-C8烷基的實例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，并且最優(yōu)選甲基。
術(shù)語＂環(huán)烷基＂，單獨或組合地，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，并且優(yōu)選具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實例是環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基-環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基。
術(shù)語＂烷氧基＂，單獨或組合地，表示式烷基-O-的基團，其中術(shù)語＂烷基＂具有上面給出的含義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，并且最優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語＂鹵代烷基＂，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中1至5個氫原子被鹵素，優(yōu)選氟取代。優(yōu)選實例是五氟乙基，特別是三氟甲基和二氟甲基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”，單獨或組合地，表示式鹵代烷基-O-的基團，其中術(shù)語“鹵代烷基”如上定義。
術(shù)語“羥基烷基”，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中1個或多個氫原子，優(yōu)選1個氫原子被羥基代替。羥基烷基的實例是羥基甲基和羥基乙基。
術(shù)語＂芳基＂，單獨或組合地，表示苯基或萘基，優(yōu)選任選帶有1個或多個，優(yōu)選1至3個取代基的苯基，每個取代基獨立地選自鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲?；?，烷氧基氨基甲?；?，亞甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羥基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，環(huán)烷基等。實例是苯基或萘基，特別是任選被1至3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自烷基，鹵素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基中的取代基取代的苯基。優(yōu)選實例是苯基或被1至3個，優(yōu)選1或2個獨立地選自烷基，鹵素和烷氧基中的取代基取代的苯基。
術(shù)語＂芳氧基＂，單獨或組合地，表示芳基-O-基團，其中術(shù)語＂芳基＂具有上面給出的含義。
術(shù)語＂烷氧基烷基＂，單獨或組合地，表示如上定義的烷基，其中1個或多個氫原子，優(yōu)選1個氫原子被如上定義的烷氧基代替。烷氧基烷基的實例是甲氧基甲基和甲氧基乙基。
術(shù)語＂烷氧基羰基＂，單獨或組合地，表示烷氧基-CO-基團，其中術(shù)語＂烷氧基＂具有上面給出的含義。
術(shù)語＂烷氧基烷氧基＂，單獨或組合地，表示如上定義的烷氧基，其中1個或多個氫原子，優(yōu)選1個氫原子被如上定義的烷氧基代替。烷氧基烷氧基的實例是甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
術(shù)語＂羥基烷氧基＂，單獨或組合地，表示如上定義的烷氧基，其中1個或多個氫原子，優(yōu)選1個氫原子被羥基代替。羥基烷氧基的實例是羥基乙氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨或組合地表示含有選自氮、氧和硫中的一個或多個雜原子的飽和，部分不飽和或芳族5-至10-元雜環(huán)。需要時，它可以由鹵素，烷基，烷氧基，氧代等在一個或多個碳原子上取代，和/或由烷基，環(huán)烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或由氧在叔氮原子(即＝N-)上取代，優(yōu)選被鹵素，烷基，環(huán)烷基和烷氧基取代。這些雜環(huán)基的實例是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和1-芐基氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基，3-喹啉基和1-橋-2-喹啉基)，異喹啉基(如，1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和喹喔啉基。優(yōu)選的是噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基和吡咯烷基任選被1至3個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，鹵素和環(huán)烷基，特別是環(huán)己基。
術(shù)語＂雜環(huán)基烷基＂，單獨或組合地，表示雜環(huán)基-烷基，其中術(shù)語“雜環(huán)基”和“烷基”如上定義。
術(shù)語＂氨基＂，單獨或組合地，表示通過氮原子連接的伯，仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，并且叔氨基帶有兩個類似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基或兩個氮取代基一起形成環(huán)，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特別是二甲基氨基。
術(shù)語＂鹵素＂，單獨或組合地，表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴。
術(shù)語＂羰基＂，單獨或組合地，表示-C(O)-基團。
術(shù)語＂芳烷基＂，單獨或組合地，表示芳基-烷基，其中術(shù)語“芳基”和“烷基”如上定義。優(yōu)選的是芐基。
術(shù)語＂氧基＂，單獨或組合地，表示-O-基團。
術(shù)語＂羥基＂，單獨或組合地表示基團-OH。
術(shù)語＂硝基＂，單獨或組合地表示-NO2基團。
術(shù)語＂氰基＂，單獨或組合地表示基團-CN。
術(shù)語＂藥用鹽＂是指保留游離堿或游離酸的生物學效力和性能的那些鹽，從生物學或其它觀點看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機堿或有機堿加入游離酸來制備。來源于無機堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。來源于有機堿的鹽包括但不限于以下各項的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)樹脂等。式I的化合物也可以以兩性離子的形式存在。優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鈉鹽。
式I的化合物還可以溶劑化、例如水化?？梢栽谥苽溥^程中進行這種溶劑化或這種溶劑化例如可以作為式I的起始無水的化合物的吸濕特性(水合)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。
＂藥用酯＂指的是通式(I)化合物可以在官能團處衍生而產(chǎn)生能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回母體化合物的衍生物。這類化合物的實例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，與代謝上不穩(wěn)定的酯相似的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價物均屬于本發(fā)明的范圍。
式I化合物可以含有幾個不對稱中心且可以以旋光純對映體、對映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)外消旋物或非對映異構(gòu)外消旋物的混合物。
優(yōu)選的是式I化合物及其藥用鹽，特別是式I化合物。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，
其中 R1是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基， -S-R4或-O-R4； R2是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素或鹵代烷基； 或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成芳基； R3是苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基或異噁唑基，其中苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基和異噁唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，氨基和硝基； R4是烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基或芳烷基； 及其藥用鹽和酯，條件是R1和R2不同時都為氫，并且其中不包括 N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-4-甲基-苯磺酰胺； N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺； N-(((5，6-二甲基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺； N-(((4-氯-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺； 2-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺； N-(((6-乙氧基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；和 4-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺。
進一步優(yōu)選的是其中R1是氫，甲基，鹵素，噻吩基或-S-R4的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中R1是溴的那些式I化合物。
還優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R1是硝基。
此外，優(yōu)選的是其中R2是氫，甲基或鹵素的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中R2是氫的那些化合物。
進一步優(yōu)選的是其中R2烷氧基烷基，羥基烷基或烷氧基羰基的那些式I化合物。
另外優(yōu)選的是，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成苯基的式I化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是根據(jù)式I的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，芳氧基，(二氯-甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，環(huán)己基-甲基-噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基甲基)-吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基和甲氧基吡啶基。
進一步優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基，優(yōu)選1或2個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，芳氧基，(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基，4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基，2-甲基-1-吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷基和6-甲氧基吡啶-3-基。
特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基選自烷基，環(huán)丙基，鹵素，鹵代烷氧基，苯基，二氟苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，甲基噁唑基和甲氧基吡啶基。
進一步優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑基，其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，芳氧基，(二氯-甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，環(huán)己基-甲基-噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基甲基)-吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基，甲氧基吡啶基，6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基，烷氧基-烷基-苯基，烷氧基吡啶基，氟吡啶基和甲氧基-噻唑基。
特別優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑基，其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，芳氧基，(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基，4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基，2-甲基-1-吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷基，6-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基，4-甲氧基-2-甲基苯基，甲氧基-吡啶基，5-異丁基-4-甲基噻吩基，6-氟吡啶-3-基，5-氟吡啶-3-基和2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是其中R4是烷基，烷基噁唑基甲基或苯基甲基的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中R4是甲基或((1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基)甲基的那些化合物。
優(yōu)選的式I化合物是其中R4是鹵代烷基的那些化合物。
優(yōu)選的式(I)化合物的實例是 1.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3(二氟甲氧基)苯磺酰胺； 2.4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺； 3.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氯苯磺酰胺； 4.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺； 5.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 6.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟聯(lián)苯-4-磺酰胺； 7.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺； 8.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺； 9.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-氯苯氧基)-苯磺酰胺； 10.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，5-二甲基苯磺酰胺； 11.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]苯磺酰胺； 12.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺； 13.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-磺酰胺； 14.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-苯基噻吩-2-磺酰胺； 15.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠聯(lián)苯-4-磺酰胺； 16.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺； 17.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氟苯磺酰胺； 18.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲氧基苯磺酰胺； 19.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺； 20.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氟苯磺酰胺； 21.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲氧基苯磺酰胺； 22.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯苯磺酰胺； 23.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-環(huán)己基-2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺； 24.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺； 25.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-硝基苯磺酰胺； 26.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺； 27.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，5-二氟苯磺酰胺； 28.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氟苯磺酰胺； 29.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲基苯磺酰胺； 30.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-乙基苯磺酰胺； 31.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯磺酰胺； 32.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯磺酰胺； 33.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺； 34.N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 35.3-甲基-N-{[5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺； 36.N-[(4-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺； 37.N-{[5-(芐硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺； 38.N-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酰基)-3-甲基苯磺酰胺； 39.N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 40.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基-2′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺； 41.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基聯(lián)苯-4-磺酰胺； 42.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基-3′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺； 43.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺； 44.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺； 45.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺； 46.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰胺； 47.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-異丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺； 48.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-乙基苯磺酰胺； 49.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-異丙基苯磺酰胺； 50.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺； 51.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺； 52.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺； 53.N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 54.3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺； 55.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺； 56.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-氯苯磺酰胺；和 57.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺。
特別優(yōu)選的式(I)化合物的實例是 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺； 4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氯苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯-3-甲基苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2′，4′-二氟聯(lián)苯-4-磺酰胺； N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基聯(lián)苯-4-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-乙基苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺；和 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺。
進一步優(yōu)選的根據(jù)式I的化合物是 58.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺； 59.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 60.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺； 61.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 62.3-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫代]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲?；?苯磺酰胺； 63.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 64.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺； 65.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 66.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺； 67.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 68.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基苯磺酰胺； 69.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺； 70.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 71.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 72.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 73.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； 74.N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； 75.N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺； 76.3-甲基-N-[(4-甲基-5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺； 77.N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺； 78.5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基甲?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯； 79.N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；和 80.N-{[5-溴-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺。
再特別優(yōu)選的式I化合物是 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺； N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺； N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺； 5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基甲酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；和N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺。
制備式I化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。
可以在順序或會聚的合成路線中進行本發(fā)明式I化合物的制備。本發(fā)明的合成示于下列方案中。進行反應(yīng)和得到產(chǎn)物的純化所需要的技能對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符號具有上面給出的含義，除非有相反指示。
式I化合物可以如方案1-2中和制備實施例1-55中制備。式II原料是已知化合物或可以由本領(lǐng)域中周知的方法制備。氨基噻唑III的磺?；逖苌镏饕煞桨?中所述的方法制備。芳基或雜芳基磺酰氯衍生物II在與氰酸鈉在吡啶中的反應(yīng)之后轉(zhuǎn)化為中間體異氰酸酯配合物(Lit.USP5,550,238)。該中間體直接與氨基噻唑III反應(yīng)，得到抑制劑I。備選地，氨基噻唑III與氯甲酸苯酯IV在吡啶存在下反應(yīng)，以制備雙-氨基甲酸酯衍生物V(Lit.DE 19501174)。然后芳基或雜芳基磺酰胺VI與V在堿如DBU存在下反應(yīng)，得到類型I的化合物。
方案1
苯基磺酰氯IIA是由相應(yīng)的溴化物VII，通過首先在低溫，在惰性溶劑如THF中的鋰鹵素交換，并且用SO2氣體捕獲鋰化物種而制備的。得到的中間體與氯化劑如硫酰氯或N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)，以制備IIA。備選地，芳基胺VIII用亞硝酸鈉進行重氮化。重氮鹽中間體，在SO2氣體，氯化亞銅(I)存在下，并且在酸性溶液中，進行米爾文反應(yīng)，得到IIA。采用的第三種方法是活化的苯基IX與氯磺酸的直接反應(yīng)。噻吩磺酰氯IIB由噻吩前體X通過與預制成的DMF-SO2Cl2配合物反應(yīng)。備選地，用丁基鋰在低溫鋰化，然后與硫酰氯反應(yīng)，也得到類型IIB的化合物(方案2)。
方案2
一種制備如上所述的式(I)化合物的優(yōu)選方法，
包括下列反應(yīng)之一，其中R1至R3如上定義， a)根據(jù)式II的化合物， R3-SO2Cl II 在NaOCN存在下與式III化合物的反應(yīng)，
以得到式I化合物。特別優(yōu)選的是根據(jù)a)的那些反應(yīng)，其中在吡啶存在下進行反應(yīng)；或 b)根據(jù)式V的化合物，
在式VI化合物存在下的反應(yīng)， R3SO2NH2 VI 以得到根據(jù)式I的化合物。特別優(yōu)選的是根據(jù)b)的那些反應(yīng)，其中在堿如DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下進行反應(yīng)。
優(yōu)選的中間體是 4-(4-環(huán)己基-2-甲基-噁唑-5-基)-2-氟-苯磺酰胺； 2-乙基-2′-甲基-聯(lián)苯-4-磺酰氯； 2-乙基-聯(lián)苯-4-磺酰氯； 2，6-二甲基-聯(lián)苯-4-磺酰氯； 4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯； 3-乙基-苯磺酰氯； 3-異丙基-苯磺酰氯； 3-環(huán)丙基-苯磺酰氯； 5-異丁基-噻吩-2-磺酰氯； 5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯； 5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯； 5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯；和 5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺。
用作治療活性物質(zhì)的如上所述的式I化合物是本發(fā)明的另一個目的。
本發(fā)明的另一個目的是根據(jù)式I的化合物，所述的化合物用于制備用于預防和/或治療由與酶果糖-1，6-二磷酸酶相關(guān)的病癥引起的疾病的藥劑，所述的疾病優(yōu)選為II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血。
同樣優(yōu)選的是藥物組合物，其包含所述的式I化合物和治療惰性載體。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案是根據(jù)所述式I的化合物在制備藥劑中的應(yīng)用，所述的藥劑用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血，特別優(yōu)選用于治療和/或預防II型糖尿病或I型糖尿病。
本發(fā)明的再一個目的是根據(jù)上面所述的方法中的任何一種制備的根據(jù)式I的化合物。
同樣優(yōu)選的是一種用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血的方法，該方法包括給藥有效量的所述式I化合物。優(yōu)選的是此用于治療和/或預防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。
分析程序 FBPase分析描述 進行下列試驗用于評價本發(fā)明化合物對于人肝FBPase(Swissprot數(shù)據(jù)庫索引PO9467，條目F16P_HUMAN)的抑制活性。
酶制劑人肝FBPase cDNA(NM_000507)購自O(shè)rigene Technologies，Inc，為了在大腸桿菌中表達亞克隆到載體上，并且測序。重組人肝FBPase(hlFBPase)根據(jù)使用類似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi，M.R.等，“人肝果糖-1，6-二磷酸酶cDNA的分離和該蛋白在大腸埃希氏菌中的表達(Isolationof a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli.)”J Biol Chem 2689466-9472，1993.]所述的熱變性的下列方案純化。簡言之，將瞬間表達非常高水平的可溶性和活性人肝FBPase的大腸桿菌細胞懸浮于20mM Tris-HCl pH7.5，1mM EDTA，1mMDTT中，并且由French壓力機溶胞。將可溶性抽提物在65℃熱變性5min.，并且將不溶性的變性后的蛋白通過離心除去。然后將抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH7.5，1mM EDTA，1mM DTT平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且將流過物(具有FBPase活性)收集，并且施加至用20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。然后，將增大NaCl濃度的梯度應(yīng)用至該HS柱上，并且收集餾分。將含有活性FBPase的餾分匯聚在一起，并且進一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色譜純化。如由質(zhì)譜評價的，酶制劑的純度>90％。
體外活性通過測量由果糖-1，6-二磷酸酯被酶的水解所導致的無機磷酸鹽的釋放，分析重組人肝FBPase(hlFBPase)活性。如由Baykov A.A.等在[Baykov A.A等，＂用于正磷酸鹽測定的孔雀綠方法及其在堿性磷酸酶-基酶免疫分析中的應(yīng)用(Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays)＂.Anal.Biochem.，171266-270，1988]中所述，無機磷酸鹽在與鉬酸銨/孔雀綠試劑配合后可以容易地由分光光度法在620nm處定量。用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等，＂結(jié)合到新變構(gòu)位的果糖-1，6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制劑合成、體外表征和X射線結(jié)晶學(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric sitesynthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography)＂.J.Med.Chem.453865-3877，2002]的改良，進行酶促反應(yīng)。具體地，在96孔板中，以100μl的最終體積，在變構(gòu)抑制劑存在或不存在下，進行反應(yīng)。將25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH緩沖液pH 7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的反應(yīng)混合物中，開始反應(yīng)。于室溫溫育50分鐘之后，通過加入含有0.03％孔雀綠，0.2％鉬酸銨，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl鉬酸銨/孔雀綠試劑，使釋放出的磷酸鹽形成有色的配合物10min.，將其于室溫攪拌30min.并且通過0.2μm過濾器過濾。在這些條件下，分析是與時間線性的并且能夠在620nm分光光度讀出后檢測FBPase抑制率。
在使用本發(fā)明的代表性化合物作為試驗化合物的上述試驗中得到的結(jié)果示于下表中 上述化合物的IC50值為1.0μM至1nM；優(yōu)選化合物的IC50值為500至1nM。更優(yōu)選化合物的IC50值為200至1nM。通過使用上述試驗，得到了這些結(jié)果。
體內(nèi)活性在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性處理后，證明本發(fā)明代表性化合物的葡萄糖降低活性。db/db小鼠(12-20周齡)購自Jackson實驗室，并且使用氟計量法(Glucotrend系統(tǒng)(Roche AG))，由尾靜脈采樣測量化合物對血糖水平的時程(time-course)效果。
式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物(例如以藥物制劑形式)。所述的藥物制劑可以內(nèi)服給藥，例如經(jīng)口給藥(例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式)；鼻內(nèi)給藥(例如以鼻內(nèi)噴劑的形式)；作為氣霧劑或直腸給藥(例如，以栓劑形式)。但是，還可以腸胃外(parentally)進行給藥，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)進行給藥(例如，以注射液形式)。
式(I)化合物和它們的藥用鹽和酯將可以與藥學上惰性的、無機或有機輔劑一起加工用于制備片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用于片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的輔劑。
用于制備軟明膠膠囊的合適輔劑為，例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質(zhì)和液體多元醇等。
用于制備溶液和糖漿的合適輔劑為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。
用于注射液的合適輔劑為，例如水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。
用于栓劑的合適輔劑為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、粘度增加物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另外其它的治療有價值物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物和它們的藥用鹽可以被例如用于預防和/或治療II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血。劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。通常，在口服給藥的情況下，約0.1mg至100mg/kg體重，優(yōu)選約0.5mg至10mg/kg體重(如，約300mg/人)的日劑量，分成優(yōu)選可以例如由相同量組成的1-3個單獨的劑量，應(yīng)當是適宜的。但是，顯然上面給出的上限在其表明必須治療時可以超過。
下面由實施例舉例說明本發(fā)明，所述的實施例不具有限制性特點。
實施例 實施例1 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 429.9(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯制備的。
δH(400MHz；d6-二甲亞砜)7.84(1H，d)，7.69-7.73(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.36(1H，t) 實施例2 4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺 將4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酰氯(0.44g，1.50mmol)和吡啶(0.27ml，3.40mmol)加入到氰酸鈉(0.14g，2.20mmol)在無水乙腈(1ml)中的攪拌懸浮液中，并且將混合物于室溫攪拌4小時。加入5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(0.26g，1.00mmol)，并且將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。過濾得到的沉淀物，并且將固體用水、冷甲醇和乙醚洗滌。減壓下干燥固體，得到4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺，0.29g(60％)，m/e 477.8(MH-)。
實施例3 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氯苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 427.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3，4-二氯-苯磺酰氯制備的。
實施例4 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 411.9(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-氯-3-甲基-苯磺酰氯制備的。
實施例5 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 374.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-甲基-苯磺酰氯制備的。
實施例6 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟聯(lián)苯-4-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 475.9(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用2′，4′-二氟-聯(lián)苯-4-磺酰氯制備的。
實施例7 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 393.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-氯-苯磺酰氯制備的。
實施例8 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺 標題化合物是類似于對于實施例2所述的程序，使用4，5-二氯-噻吩-2-磺酰氯制備的δH(400MHz；d6-二甲亞砜)7.67(1H，s)，7.46(1H，s) 實施例9 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-氯苯氧基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 486.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-(2-氯-苯氧基)-苯磺酰氯制備的。
實施例10 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 388.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3，5-二甲基-苯磺酰氯制備的。
實施例11 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]苯磺酰胺 i)(5-溴-1，3-噻唑-2-基)亞氨基二碳酸二苯酯 在氬氣氣氛下，將氯甲酸苯酯(1.4ml，11.0mmol)慢慢地加入到5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(1.3g，5.0mmol)在20ml吡啶中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌3h，然后在減壓下濃縮。將剩余物懸浮于水中，并且用濃HCl酸化，得到淡褐色晶體(2.3g，93％)，m/e 419.2(MH+)。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]苯磺酰胺 將4-(4，5-二氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-苯磺酰胺(77.3mg，0.24mmol)和(5-溴-1，3-噻唑-2-基)亞氨基二碳酸二苯酯(100mg，0.24mmol)懸浮于DMF(0.4ml)中。滴加DBU(0.04ml，0.26mmol)在DMF(0.1ml)中的溶液，并且將清澈混合物于rt搖動1.5h，并且保持于4℃過夜。將混合物使用乙酸(0.2ml)酸化，并且用水(0.2ml)稀釋，且使用制備RP(C18)色譜直接純化凍干物9mg，MSm/e 523.8(MH-)。
實施例12 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 457.1(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯磺酰氯制備的。
實施例13 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 380.0(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-甲基-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例14 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-苯基噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 445.7(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-苯基-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例15 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠聯(lián)苯-4-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 436.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用聯(lián)苯-4-磺酰氯制備的。
實施例16 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 399.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-氯-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例17 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-氟苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 378.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-氟-苯磺酰氯制備的。
實施例18 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲氧基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 389.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-甲氧基-苯磺酰氯制備的。
實施例19 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 437.6(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯制備的。
實施例20 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氟苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 395.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3，4-二氟-苯磺酰氯制備的。
實施例21 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 389.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-甲氧基-苯磺酰氯制備的。
實施例22 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 394.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-氯-苯磺酰氯制備的。
實施例23 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-環(huán)己基-2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 541.0(MH-)，是類似于對于實施例11所述的程序，使用4-(4-環(huán)己基-2-甲基-噁唑-5-基)-2-氟-苯磺酰胺制備的。
實施例24 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基苯氧基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 482.1(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯磺酰氯制備的。
實施例25 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-硝基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 405(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-硝基-苯磺酰氯制備的。
實施例26 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 429.1(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-噁唑-5-基-苯磺酰氯制備的。
實施例27 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，5-二氟苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 395.9(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3，5-二氟-苯磺酰氯制備的。
實施例28 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氟苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 378.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-氟-苯磺酰氯制備的。
實施例29 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲基苯磺酰胺 在氬氣氣氛下，將甲苯-4-磺酰脲異氰酸酯(2.6g，13mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液慢慢地加入到在CH2Cl2(60ml)中含有2-氨基-5-溴噻唑鹽酸鹽(3.4g，13mmol)和三乙胺(5.4ml，39mmol)的混合物中，并且于rt攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并且用NaHCO3(半飽和3x)，5％KHSO4/10％K2SO4，水，NaCl飽和液洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾且在減壓下濃縮。從MeOH/水中重結(jié)晶，得到米色固體2.8g(58％)，MSm/e 376.1(MH+)。
實施例30 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-乙基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 390.1(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-乙基-苯磺酰氯制備的。
實施例31 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 359.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用苯磺酰氯制備的。
實施例32 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 443.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯磺酰氯制備的。
實施例33 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 444(MH+)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-三氟甲氧基-苯磺酰氯制備的。
實施例34 N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 467(MH+)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用5-(5-叔丁基-噁唑-2-基甲硫基)-噻唑-2-基胺制備的。
實施例35 3-甲基-N-{[5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 378.1(MH-)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用5-噻吩-2-基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例36 N-[(4-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 332(MH+)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用4-氯-噻唑-2-基胺制備的。
實施例37 N-{[5-(芐硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 420(MH+)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用5-芐硫基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例38 N-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 348(MH+)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用苯并噻唑-2-基胺制備的。
實施例39 N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 將間甲苯磺酰氯(0.076ml，0.53mmol，1.4equiv.)和吡啶(0.103ml，1.27mmol，3.4equiv.)加入到氰酸鈉(56mg，0.86mmol，2.3equiv.)在無水乙腈(1ml)中的攪拌懸浮液中，并且將混合物于室溫攪拌3小時。加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽(34mg，0.28mmol，1.0equiv.)，并且將反應(yīng)物攪拌1小時。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。將得到的沉淀物離心10分鐘，并且潷析上清液。固體用水(2ml)洗滌，物質(zhì)離心，并且潷析上清液。將固體在減壓下，于40℃干燥，得到N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺，49mg(55％收率)。LC@UV215nm；Rt1.8193％，m/z(ES+)326(MH+)，651(2MH+)；δH(400MHz；d4-甲醇)7.54-7.98(4H，m)，2.57(3H，s)，2.31(3H，s)，2.27(3H，s)。
實施例40 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基-2′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺一鈉鹽 標題化合物，MSm/e 478.0(MH-)，是類似于對于實施例43所述的程序，在第一步驟中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和1-溴-2-甲基-苯制備的。通過將游離酸溶解于乙腈中，使用0.01M NaOH將pH調(diào)節(jié)至7.2，并且凍干，將鈉鹽制備為凍干物。
實施例41 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基聯(lián)苯-4-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 464.1(MH-)，是類似于對于實施例43所述的程序，在第一步驟中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和溴苯制備的。
實施例42 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基-3′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺一鈉鹽 標題化合物，MSm/e 480.2(MH-)，是類似于對于實施例43所述的程序，在第一步驟中使用4-溴-2-乙基-1-碘-苯和1-溴-3-甲基-苯制備的。
實施例43 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺 i)4-溴-2，6-二甲基聯(lián)苯的制備 在氮氣下，于-78℃，將2.5M正丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.42ml，3.54mmol，1.1equiv.)滴加到溴苯(0.34ml，3.22mmol，1.0equiv.)在無水四氫呋喃(18ml)中的溶液中，并且將混合物攪拌30分鐘。加入氯化鋅(0.48g，3.54mmol，1.1equiv.)，并且在攪拌2小時的同時，使混合物溫熱至室溫。加入四(三苯膦)鈀(0.19g，0.16mmol，0.05equiv.)，并且加入5-溴-2-碘-1，3-二甲基-苯(1.00g，3.22mmol，1.0equiv.)在四氫呋喃(2ml)中的溶液，并且將混合物于室溫攪拌16小時。在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃，且粗產(chǎn)物由柱色譜(SiO2，庚烷)純化。合并餾分，提供4-溴-2，6-二甲基聯(lián)苯，278mg(33％收率)，為清澈油δH(400MHz；d4-甲醇)7.28-7.39(3H，m)，7.18(2H，s)，7.03(2H，d)，1.90(6H，s)。
ii)2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰氯的制備 在氮氣下，于-78℃，將2.5M正丁基鋰的四氫呋喃溶液(0.46ml，1.17mmol，1.1equiv.)滴加到4-溴-2，6-二甲基聯(lián)苯(0.28g，1.06mmol，1.0equiv.)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液中，并且將混合物攪拌15分鐘。在氮氣下，于-78℃，由套管將該溶液加入到二氧化硫(3mL)和四氫呋喃(3ml)中的溶液中。在攪拌16小時的同時，將溶液溫熱至室溫。減壓下蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物懸浮于己烷(4ml)和二氯甲烷(4ml)中。將懸浮液冷卻至0℃，加入硫酰氯(0.14g，1.06mmol，1.0equiv.)在己烷(2ml)中的溶液，并且在攪拌1.5小時的同時，將混合物溫熱至室溫。在減壓下蒸發(fā)己烷和二氯甲烷，提供粗制的2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰氯，0.22g(74％收率)，為紅色膠，將此物質(zhì)在沒有進一步純化下用于下一步驟。
iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺的制備 將2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰氯(0.147g，0.53mmol，1.4equiv.)和吡啶(0.152ml，1.87mmol，5.0equiv.)加入到氰酸鈉(56mg，0.86mmol，2.3equiv.)在無水乙腈(1.5ml)中的攪拌懸浮液中，并且將混合物于室溫攪拌3小時。加入5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(97mg，0.38mmol，1.0equiv.)，并且將反應(yīng)物攪拌1小時。加入水(2ml)和乙酸(3滴)。將產(chǎn)物萃取入二氯甲烷(2ml)中，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)為褐色膠。將膠由制備HPLC純化，得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺，15mg(9％收率)。LC@UV215nm；Rt2.6496％，m/z(ES+)467，468(M+H)。
實施例44 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺 i)4-甲基-5-苯基-噁唑 向1-甲基-1-甲苯磺酰基甲基胩(2.1g，10mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，加入苯甲醛(1.0ml，10mmol)和碳酸鉀(2.1g，15mmol)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物回流5h。濃縮反應(yīng)混合物，并且將剩余物萃取在乙酸乙酯中，用水，1N HCl(3x)，NaHCO3(1/2飽和，3x)，NaCl飽和液洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾，且在減望壓下除去溶劑。粗制褐色油狀物由硅膠(乙酸乙酯/正庚烷1:5至1:3)純化結(jié)晶固體，0.75g(45％)，MSm/e160.2(MH+)。
ii)4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯 向4-甲基-5-苯基-噁唑(0.2g，1.3mmol)在CHCl3(1ml)中的冷卻溶液(冰浴)中，滴加氯磺酸(0.5ml，7.7mmol)。將暗褐色反應(yīng)混合物于4℃攪拌30min.，并且慢慢地溫熱至回流。在2h之后，將反應(yīng)混合物傾倒入冰水中，并且用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾，并且蒸發(fā)，得到淡褐色固體0.19g，(56％)，MSm/e 257.1。
iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 443.1(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用4-(4-甲基-噁唑-5-基)-苯磺酰氯制備的。
實施例45 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺 i)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 529.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用2，3-二氯吡啶-5-磺酰氯制備的。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺 將N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5，6-二氯吡啶-3-磺酰胺(20mg，0.05mmol)溶解于DMF(1ml)中，并且與2-甲基吡咯烷(0.10ml，1mmol)于50℃反應(yīng)2.5小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并且用水，NaHCO3(半飽和3x)，5％KHSO4/10％K2SO4，NaCl飽和液洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾且在減壓下濃縮。粗制物由制備RP-HPLC純化6mg，MSm/e 477.9(MH-)。
實施例46 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 508.0(MH-)，是類似于對于實施例45所述的程序，在第2步驟中使用(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷制備的。
實施例47 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-(2-異丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 506.0(MH-)，是類似于對于實施例45所述的程序，在步驟2中使用2-(甲基乙基)吡咯烷制備的。
實施例48 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-乙基苯磺酰胺 i)3-乙基-苯磺酰氯 于5℃(冰-鹽浴)，將3-乙基-苯基胺(2.4g，20mmol)滴加到含有HCl濃溶液(37％，12ml)和乙酸(5ml)的攪拌混合物中。于0℃，滴加亞硝酸鈉(1.5g，22mmol)在水(3ml)中的溶液，并且將得到的黑色漿液于所述的低溫進一步攪拌30min.。將氯化亞銅(I)(0.5g，5mmol)在乙酸(50ml)中的溶液用SO2氣體飽和。向此飽和溶液中，于0-5℃加入上述黑色漿液，并且將反應(yīng)物溫熱至室溫，并且進一步攪拌45min.。加入冰水(300ml)，得到的混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，且將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾，且在減壓下濃縮。粗制黑色油狀物由硅膠(二乙醚/正庚烷1:10)純化黃色油狀物，0.68g(14％)，MSm/e 204.2(MH+)。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-乙基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 388.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-乙基-苯磺酰氯制備的。
實施例49 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-異丙基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 402.2(MH-)，是類似于對于實施例48所述的程序，在第一步驟中使用3-異丙基-苯基胺制備的。
實施例50 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺 i)5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯 于0℃，在氬氣氣氛下，將硫酰氯(0.32g，2.34mmol)滴加到無水DMF(0.18ml，2.34mmol)的攪拌溶液中，導致形成白色固體。15min.后，加入2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩(0.38g，2mmol)，并且將混合物溫熱至100℃，且將熔體進一步攪拌45min.。加入碎冰，并且將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾且在減壓下濃縮。粗制的綠色固體由硅膠(乙酸乙酯/正庚烷1:9)純化綠色固體，0.13g(18％)。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 471.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例51 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 i)2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮 將含有噻吩(10.1g，120mmol)，異丁酸(8.8g，100mmol)和20g多磷酸的混合物于75℃磁力攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋，并且用CH2Cl2(2x)萃取。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并且在減壓下濃縮，得到褐色油狀物14g(77％)GC-MSM＝154.0。
ii)2-異丁基-噻吩 向氫氧化鉀(2.24g，40mmol)和一水合肼(3.0g，60mmol)在二甘醇(25ml)中的混合物中，加入2-甲基-1-噻吩-2-基-丙-1-酮(1.54g，10mmol)。將合并的混合物于180℃加熱1h，然后于210℃加熱另外2h。將混合物冷卻至rt，并且用水(100ml)稀釋，且用二乙醚(3x)萃取。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物0.9g(61％)GC-MSM＝140.0。
iii)5-異丁基-噻吩-2-磺酰氯 標題化合物，GC-MSM＝238.0，是類似于對于實施例50所述的程序，在第一步驟中使用2-異丁基-噻吩制備的。
iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 422.0(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-異丁基-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例52 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺 i)2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-噻吩 在氬氣氣氛下，將2-溴-3-甲基-噻吩(0.53g，3.00mmol)溶解于1，4-二噁烷(35ml)中。向此溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.33g，0.28mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(0.50g，3.30mmol)和2M Na2CO3(6ml)。將得到的混合物于100℃攪拌2小時。將反應(yīng)物冷卻至rt，用叔丁基甲基醚稀釋，并且傾倒入水中，且用叔丁基甲基醚(2x)稀釋。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾，并且在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，其由硅膠(正庚烷)純化，得到油狀物0.32g(48％)，GC-MSM＝204。
ii)5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 上述磺酰氯，EI-MSM＝304.1，是類似于對于實施例50所述的程序，在第一步驟中使用2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-噻吩制備的。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 486.2(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用5-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯制備的。
實施例53 N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 330.1(MH-)，是類似于對于實施例39所述的程序，使用5-氯-噻唑-2-基胺制備的。
實施例54 3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺 將甲硫醇鈉(0.42g，6.0mmol)加入到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-氯苯磺酰胺(0.60g，1.5mmol)在甲醇(30ml)中的懸浮液中。將混合物在回流下加熱60小時，且在減壓下濃縮。將部分粗制物(80mg)溶解于乙腈-水中，并且使用乙酸酸化。將形成的沉淀物再溶解于DMSO中，并且由制備RP-HPLC純化14mg凍干物，MSm/e 362.1(MH-)。
實施例55 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺 i)3-環(huán)丙基-苯磺酰氯 在氬氣氣氛下，將1-溴-3-環(huán)丙基-苯(1.0g，5.1mmol)[制備J.Org.Chem.vol.41，2262-6(1976)]溶解于無水THF/二乙醚(1:1，30ml)，并且冷卻至-78℃。滴加BuLi(1.6M己烷溶液，3.2ml，5.1mmol)，且將反應(yīng)混合物進一步于低溫攪拌15min.。將此反應(yīng)混合物經(jīng)由套管加入到預冷卻至-78℃的SO2氣體飽和的二乙醚溶液中(20ml)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，且在減壓下濃縮。將粗制中間體懸浮于正己烷(4A分子篩干燥，20ml)，并且冷卻(冰水)。將硫酰氯(0.3ml，3.6mmol)在無水己烷(8ml)中的溶液滴加到攪拌的懸浮液中，然后移走冷卻浴。于室溫90min.之后，將反應(yīng)混合物過濾(Speedex墊)，并且將濾液在減壓下濃縮，得到黃色油狀物0.6g，(67％)GC-MSM＝216。
ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 402.3(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-環(huán)丙基-苯磺酰氯制備的。
實施例56 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-氯苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 393.9(MH-)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用2-氯-苯磺酰氯制備的。
實施例57 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-甲氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶 標題中間體，MSm/e 206.1(MH+)，是類似于實施例52，由2-溴-3-甲基-噻吩和2-甲氧基-5-吡啶硼酸制備的。
ii)5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 將2-甲氧基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶(0.32g，1.6mmol)溶解于THF/二乙醚(10ml，1:1 v/v)中，并且冷卻至-70℃。滴加BuLi(1.6M己烷，1ml，1.6ml)，并且在-70℃另外15min.之后，將反應(yīng)混合物經(jīng)由套管加入到SO2(5ml)在二乙醚(10ml)中的濃溶液中。將帶黃色的反應(yīng)混合物慢慢地溫熱至室溫，并且攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物用二乙醚洗滌，且干燥。將粗制固體(0.31g)懸浮于無水正己烷(7ml)中，使用冰浴冷卻至0℃，并且用硫酰氯(1M，1.2ml，1.2mmol)在CH2Cl2中的溶液處理。將反應(yīng)混合物慢慢地溫熱至室溫，并且分析(TLC)表明沒有原料。在減壓下除去溶劑，并且將粗制產(chǎn)物用硅膠(正庚烷/叔丁基甲基醚1:9至1:4 v/v)純化，得到白色固體0.19g(38％)，MSm/e 304.0(MH+)。
iii)5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 將5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(0.19g，0.63mmol)溶解于丙酮(6ml)中，并且滴加到氫氧化銨水溶液(25％，1.2ml)中。于1小時后，減壓下除去溶劑，剩余物用水稀釋，并且用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4.2H2O)，過濾，并且在減壓下濃縮，得到粗制物，其由硅膠(正庚烷-乙酸乙酯1:2至2:1 v/v)純化，得到米色固體0.12g(62％)，MSm/e 283.0(MH-)。
iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 實施例58 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺 i)3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩 向2，3-二溴噻吩(12.6g，50mmol)在無水THF(125mL)中的溶液中，在30分鐘內(nèi)于-75℃加入n-BuLi(1.6M/己烷，31mL)。將反應(yīng)混合物進一步于-75℃攪拌30分鐘，并且在1h內(nèi)，滴加對甲苯磺酸-2-甲氧基乙酯(11.8g，50mmol)。在混合物沒有冷卻的情況下攪拌2h，用鹽水猝滅，并且用乙醚萃取。將有機物洗滌、干燥且濃縮。將剩余物經(jīng)過使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(1.8g)，為無色液體。MS(EI)221.1(M) ii)3-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩 向3-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(1.7g，8mmol)在DMF(8mL)中的溶液中，加入氯化亞銅(I)(1.42g，12mmol)。將反應(yīng)混合物于140℃攪拌18h，用冰/水猝滅，用乙醚萃取，將有機物洗滌、干燥且濃縮，將剩余物經(jīng)過使用庚烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到3-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(1.25g)，為淡褐色液體。MS(EI)m/e 176.1(M) iii)4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯 向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.40g，9mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的懸浮液中，加入3-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-噻吩(Yun，Sangmin；Kim，Eun Sook；Kim，Hee Seock；Ha，Tae Hee；Suh，Kwee-Hyun；Lee，Gwan Sun，WO 2005087779(1.35g，8mmol)。將反應(yīng)混合物于rt攪拌1h，加入亞硫酰二氯(1.2g，10mmol)，并且將混合物于55-60℃攪拌3-4h，且直接經(jīng)過使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜，得到4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯(1.6g)，淡褐色液體。MS(EI)m/e 274.0(M) iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺 標題化合物是類似于對于實施例2所述的程序，由4-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-噻吩-2-磺酰氯開始制備的，得到需要的化合物，為微褐色固體。MS(ISN)m/e 458.0，459.9，(M-H)+ 實施例59 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-噻吩 該化合物是類似于對于實施例52i)所述的程序，使用4-甲氧基-2-甲基-苯基硼酸制備的，得到2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-噻吩，910mg，m/e 218.2(MH+)。
ii)5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 該化合物是類似于對于實施例50i)所述的程序，使用2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-甲基-噻吩制備的，得到5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯，為淡黃色油狀物，350mg，m/e 316.1(MH+)。
iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-甲基噻吩-2-磺酰胺 將5-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(95mg，0.30mmol，1.5equiv.)溶解于0.3ml MeCN中，接著加入氰酸鈉(28.6mg，0.44mmol，2.2equiv.)。在強攪拌下，將吡啶(0.055ml，0.68mmol，3.4equiv.)滴加到反應(yīng)混合物中，將其進一步于rt攪拌4小時。加入2-氨基-5-溴噻唑.HBr(52mg，0.20mmol，1.0equiv.)，并且將反應(yīng)物攪拌1小時。將水(20ml)和70％乙酸(2ml)加入到懸浮液中，將其過濾，用水和冷MeOH洗滌。將粗制固體溶解于MeCN-DMSO中，且在10min.內(nèi)經(jīng)過用A＝0.1％HCOOH和B＝MeCN且用40％至90％B的梯度的HPLC75x30mm RP185μm柱的色譜。將需要的餾分凍干，得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，16mg，m/e 499.9(MH-)。
實施例60 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 i)N-叔丁基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由4-溴-n-叔丁基-3-甲基-苯(1g，3.26mmol)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(550mg，3.6mmol，1.1equiv.)開始制備的，得到995mg的標題化合物，為無色膠。MS(ES)m/e 333.3(M-H) ii)4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由n-叔丁基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(930mg，2.78mmol)開始制備的，得到750mg的標題化合物，為白色固體。MS(ES)m/e 277.3(M-H) iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(200mg，0.72mmol)開始制備的，得到33mg的標題化合物，為淡褐色無定形固體。MS(ES)m/e 481.2(M-H) 實施例61 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-異丁基-3-甲基-噻吩 將在無水二乙醚中含有2-溴-3-甲基噻吩(1.5g，8.5mmol)的一部分溶液滴加入鎂(308mg，12.7mmol，1.5equiv.)在無水二乙醚中的懸浮液中，直到混合物開始回流。滴加余下的溶液。于室溫滴加甲苯-4-磺酸異丁酯(2.9g，12.7mmol，1.5equiv.)在無水二乙醚中的溶液，然后將混合物進一步回流2小時。在冷卻至室溫后，將混合物用飽和氯化銨溶液猝滅，并且用叔丁基甲基醚萃取。將合并的有機萃取物用水，鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)，得到黃色油狀物。在庫格爾若蒸餾之后，得到630mg的標題化合物，為無色油狀物。GC-MS(EI)M＝154 ii)5-異丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 190mg的標題化合物，GC-MSM＝252，是類似于對于實施例50所述的程序，由2-異丁基-3-甲基-噻吩(350mg，1.93mmol)開始制備的。
iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 此化合物是類似于實施例2，由5-異丁基-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(187mg，0.74mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(140mg，0.54mmol，0.73equiv.)開始制備的。在用制備HPLC純化后，得到49mg的標題化合物，為白色無定形固體。MS(ES)m/e 436.1(M-H) 實施例62 3-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫代]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲?；?苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例2，由3-甲基-苯磺酰氯(122mg，0.64mmol)和4-甲基-5-三氟甲硫基-噻唑-2-基胺(100mg，0.466mmol，0.73equiv.)開始制備的。在用制備HPLC純化后，得到46mg的標題化合物，為白色無定形固體。MS(ES)m/e 410.0(M-H) 實施例63 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩 此化合物是類似于實施例61，由2-溴-3-甲基噻吩(1.5g，8.5mmol)和甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.9g，12.7mmol，1.5equiv.)開始制備的。將粗產(chǎn)物由用洗脫劑正庚烷和叔丁基甲基醚的硅膠純化。得到標題化合物，為淡黃色油狀物，490mg。GC-MS(EI)M＝156 ii)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 此化合物是類似于實施例61，由2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩(250mg，1.6mmol)開始制備的。得到標題化合物，為淡黃色油狀物220mg。GC-MS(EI)M＝254。
iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 此化合物是類似于實施例2，由5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(210mg，0.742mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(141mg，0.542mmol，0.73equiv.)開始制備的。在用制備HPLC純化后，得到標題化合物，為白色無定形冷凍干燥固體38mg。MS(ES)m/e 438.0(M-H) 實施例64 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 i)4-溴-N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺 向4-溴-3-甲基-苯磺酰氯(11g，40.8mmol)和N’N-二異丙基乙基胺(8.5ml，49mmol，1.2equiv.)在二氯甲烷中的、攪拌的、冰冷卻溶液中，滴加叔丁胺(5.2ml，49mmol，1.2equiv.)。于室溫2小時后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并且用二氯甲烷萃取。將有機萃取物在減壓下濃縮，將剩余物與正庚烷一起攪拌，且過濾，得到11.2g需要的化合物，為黃色固體。MS(ES)m/e 304.2(M-H) ii)N-叔丁基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例52，由4-溴-n-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺(11g，36.2mmol)開始制備的，得到10.8g需要的化合物，為淡黃色膠。MS(ES)m/e 321.3(M-H) iii)4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺 于50℃，將n-叔丁基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(10.4g，32.4mmol)用225ml三氟乙酸和25ml水的混合物處理2小時。將混合物濃縮，并且將剩余物溶解于乙酸乙酯中，且用碳酸氫鈉水溶液萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)，得到7.3g的標題化合物，為淡黃色固體。MS(ES)m/e 264.9(M-H) iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 向4-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(4.2g，16mmol)和三乙胺(5.1ml，36.8mmol，2.3equiv.)在130ml乙腈中的溶液中，于0℃滴加氯甲酸苯酯(2.4ml，19.2mmol，1.2equiv.)。于室溫攪拌1小時后，將5-溴-噻唑-2-基胺(4.3g，24mmol，1.5equiv.)以一份加入。將混合物溫熱至60℃，然后加入甲磺酸(1.5ml，24mmol，1.5equiv.)，且將反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時。在冷卻至室溫后，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化，得到2.67g的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 470.7(M-H) 實施例65 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-氟-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶 此化合物是類似于實施例52，由2-溴-3-甲基噻吩(2.6g，15mmol)和2-氟-5-吡啶-硼酸(2.3g，16.5mmol，1.1equiv.)開始制備的，得到2.2g需要的化合物，為淡黃色油狀物。MS(ES)m/e 194.2(M+H) ii)5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 此化合物是類似于實施例50i)，由2-氟-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶(1.1g，5.7mmol)開始制備的。得到350mg的標題化合物，為淡黃色固體。MS(EI)M＝291.1 iii)5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯(310mg，1.06mmol)溶解于二噁烷中，且用冰浴冷卻。在攪拌下，滴加過量的氫氧化銨溶液25％。于室溫2小時后，中和反應(yīng)物，并且蒸發(fā)二噁烷。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由用乙酸乙酯/正庚烷洗脫劑的硅膠純化，得到218mg的標題化合物，為白色固體。MS(ES)m/e 271.2(M-H) iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 此化合物是類似于實施例64iv)，由5-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(200mg，0.734mmol)和5-溴-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(286mg，1.1mmol，1.5equiv.)開始制備的。在用制備HPLC純化后，得到13mg的標題化合物，為白色無定形固體。MS(ES)m/e 474.7(M-H) 實施例66 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-4-氟苯磺酰胺 此化合物是類似于對于實施例59iii)所述的程序，使用3-氯-4-氟-苯磺酰氯制備的，結(jié)晶后得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-氯-4-氟苯磺酰胺，257mg，m/e 412.1(MH-)。
實施例67 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯 于0℃，將4-甲基-苯磺酰氯(21g，110.0mmol，1.1equiv.)加入到3-甲氧基-丙-1-醇(9g，100.0mmol，1.0equiv.)在吡啶(16.1ml，200.0mmol，2.0equiv.)中的溶液中。于0℃1hr后，生成白色固體。將其用水稀釋，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物用KHSO4/K2SO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并且從乙醚(吸濕)中結(jié)晶，得到甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯，21.4g，m/e 245.0(MH+)。
ii)2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-噻吩 將鎂屑(365mg，15.0mmol，1.5equiv.)懸浮于15ml無水二乙醚中。加入晶體碘和在10ml乙醚中的幾滴2-溴-3-甲基噻吩，直至反應(yīng)開始(在加熱至30℃的情況下3min.)。滴加余下的2-溴-3-甲基噻吩(共2.44g，10.0mmol，1.0equiv.)溶液，以保持反應(yīng)物回流。將反應(yīng)混合物回流30min.。滴加溶解于5ml二乙醚中的甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(2.13g，12.0mmol，1.2equiv.)，并且將黃色溶液再回流2小時。將褐色懸浮液冷卻，用1N HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物用KHSO4/K2SO4和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且經(jīng)過用庚烷，然后用MTBE-庚烷1:9作為溶劑的50g硅膠筒的色譜，得到2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-噻吩，410mg，m/e 170.0(MH+)，采用GC/MS。
iii)5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯 將溶解于1ml DCE中的2-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-噻吩(409mg，2.4mmol，1.0equiv.)滴加到三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(441mg，2.88mmol，1.2equiv.)在2ml DCE中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物加熱至55℃15min.，然后冷卻至rt。將亞硫酰二氯(0.21ml，2.88mmol，1.2equiv.)滴加到混合物中，然后加熱至80℃1hr。于rt，將反應(yīng)物用冰處理15min.，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且經(jīng)過用乙酸乙酯-庚烷1:2作為溶劑的20g硅膠筒的色譜純化，得到褐色液體，其被確定為5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯，400mg，m/e 268.0(MH+)。
iiii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 該化合物是類似于對于實施例59iii)所述的程序，使用5-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯制備，結(jié)晶后得到N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，18mg，m/e 452.0(MH-)。
實施例68 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基苯磺酰胺 i)N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸 將4-溴-N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺(10g，32.6mmol)溶解于無水四氫呋喃中，然后冷卻至-78℃。將硼酸三異丙酯(27.7ml，120.8mmol，3.7equiv.)以一份加入，接著于-78℃滴加正丁基鋰溶液1.6M(75.5ml，120.8mmol，3.7equiv.)。將混合物攪拌過夜，然后用水滴加猝滅。蒸發(fā)有機溶劑，并且用0.5M HCl將pH調(diào)節(jié)至3。將剩余物用乙酸乙酯萃取，且將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化，得到2.82g的標題產(chǎn)物，為黃色蠟狀固體。MS(ES)m/e 270(M-H) ii)4-(2-甲氧基-4H-1λ*4*-噻唑-4-基)-3-甲基-苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例52，由N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸(1.0g，3.69mmol)和4-溴-2-甲氧基-噻唑(0.78g，4.05mmol，1.1equiv.)開始制備的。在用正庚烷/叔丁基甲基醚的硅膠純化，得到510mg叔丁基保護的磺酰胺。類似于實施例98脫保護，得到260mg的標題化合物，為淡黃色固體。MS(ES)m/e 270(M-H) iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由4-(2-甲氧基-4H-1λ*4*-噻唑-4-基)-3-甲基-苯磺酰胺(180mg，0.633mmol)開始制備的，得到118mg需要的化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 487.0(M-H) 實施例69 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 i)N-叔丁基-4-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例52，由N-叔丁基-3-甲基-苯磺酰胺硼酸(0.5g，1.84mmol)和5-溴-3-氟吡啶(357mg，2.03mmol，1.1equiv.)開始制備的。在由用正庚烷/乙酸乙酯的硅膠純化后，得到335mg的標題化合物，為淡黃色固體。MS(ES)m/e 321.1(M-H) ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由N-叔丁基-4-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-苯磺酰胺(174mg；0.653mmol)開始制備的。在由使用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化后，得到107mg的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 468.9(M-H) 實施例70 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)5-甲氧基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 將2-甲氧基-3-甲基-噻吩(1g，7.8mmol)溶解于無水四氫呋喃中。于-78℃，滴加在正己烷中的正丁基鋰1.6M(5.1ml，8.2mmol，1.1equiv.)。于-78℃1小時后，將二氧化硫氣體鼓泡通過反應(yīng)混合物的表面30min.。將反應(yīng)混合物用二乙醚稀釋，并且將其溫熱至室溫。蒸發(fā)溶劑，并且將剩余物溶解于二氯甲烷中。將N-氯琥珀酰亞胺(1.1g，8.2mmol，1.1equiv.)以一份加入。攪拌2小時后，過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液。將剩余物溶解于丙酮中，并且加入過量的25％氫氧化銨水溶液，且將混合物于室溫攪拌30min.。蒸發(fā)溶劑，并且將余下的油狀物溶解于乙酸乙酯中，用水萃取，用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。在由用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化后，得到210mg的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 206.0(M-H) ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由5-甲氧基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(100mg，0.482mmol)開始制備的。在由用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化后，得到53mg的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 409.9(M-H) 實施例71 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-噻吩 于120℃，將2-甲氧基-3-甲基-噻吩，(1.5g，11.7mmol)2-甲氧基-乙醇(3.8g，50.5mmol，4.3equiv.)和無水硫酸氫鈉(100mg，0.833mmol，0.07equiv.)在甲苯中攪拌3.5小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋，且用碳酸氫鈉溶液萃取。有機溶劑用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。在庫格爾若蒸餾后，得到980mg的標題化合物，為淡黃色油狀物GC-MS(EI)M＝172。
ii)5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 此化合物是類似于實施例70，由2-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-噻吩(910mg，5.28mmol)開始制備的。在由使用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化后，得到180mg的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 250.0(M-H) iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 此化合物是類似于實施例64，由5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(165mg，0.657mmol)開始制備的。在由用乙酸乙酯/正庚烷的硅膠純化后，得到106mg的標題化合物，為淡褐色固體。MS(ES)m/e 453.8(M-H) 實施例72 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶硼酸 標題化合物，MSm/e 166.0(M-H)，是類似于對于實施例68所述的程序，使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶制備的。
ii)2-甲氧基-4-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶 標題化合物，MSm/e 220.3(M+H)，是類似于對于實施例52所述的程序，使用5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶硼酸制備的。
iii)5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 標題化合物，MSm/e 297.2(M-H)，是類似于對于實施例70所述的程序，使用2-甲氧基-4-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-吡啶制備的。
iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 500.8(M-H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制備的。
實施例73 N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 i)(3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇 在惰性氣氛下，將硼氫化鈉(6.0g，158.5mmol，2equiv.)懸浮于無水四氫呋喃中。于10℃，滴加3-甲基-噻吩-2-甲醛(10g，79.2mmol，1equiv.)在無水四氫呋喃中的溶液。將混合物于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用稀酸猝滅且過濾。將濾液用二乙醚萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。庫爾格若蒸餾粗制產(chǎn)物得到8.33g的標題化合物，為淡黃色油狀物。GC-MS(EI)M＝128 ii)2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩 在惰性氣氛下，將氫化鈉(2.2g～60％，55.2mmol，1.2equiv.)懸浮于無水四氫呋喃中。于5℃，滴加(3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇(5.16g，46mmol)在無水四氫呋喃中的溶液。將混合物于室溫攪拌1小時，然后滴加碘代甲烷(7.8g，55.2mmol，1.2equiv.)。將混合物于室溫攪拌過夜，然后用稀酸猝滅，用二乙醚萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)，得到5.7g的標題化合物，為淡綠色油狀物。GC-MS(EI)M＝142。
iii)5-甲氧基甲基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 標題化合物，MSm/e204.0(M-H)，是類似于對于實施例70所述的程序，使用2-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩制備的。
iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺 標題化合物，MSm/e 423.7(M-H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制備的。
實施例74 N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 388.0(M-H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用甲苯-3-磺酰胺和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例75 N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 439.9(M-H)，是類似于對于實施例2所述的程序，使用3-二氟甲氧基-苯磺酰氯和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例76 3-甲基-N-[(4-甲基-5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 355.0(M-H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用甲苯-3-磺酰胺和4-甲基-5-硝基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例77 N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺 i)4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺 將在甲醇中的1，3-二溴丙酮(15g，52mmol)和硫脲(4.05g，53.2mmol，1.02equiv.)回流過夜。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并且用HCl25％將pH調(diào)節(jié)至1，接著用乙酸乙酯萃取。使用固體碳酸鈉，將水層的pH調(diào)節(jié)至8-9。將水層用乙酸乙酯萃取，且將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，用二水合硫酸鎂干燥，過濾且蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物由用乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑的硅膠(NH2-改性后)純化，得到白色固體340mg。MS(ES)m/e 145(M+H) ii)5-溴-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺 將4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(170mg，1.1mmol)溶解于乙腈中，并且將N-溴琥珀酰亞胺(231mg，1.3mmol，1.1equiv.)以一份加入。將混合物于室溫攪拌2小時，然后過濾，且蒸發(fā)濾液。在由用乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑的硅膠純化后，得到260mg的淡紅色固體MSm/e 222.8(M+H)。
iii)N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-甲基苯磺酰胺 標題化合物，MSm/e 417.9(M-H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用甲苯-3-磺酰胺和5-溴-4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺制備的。
實施例78 5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基甲?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 i)2-氨基-5-溴-噻唑-4-羧酸乙酯 將2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(1.4g，8mmol)溶解于乙腈(15ml)中，并且將N-溴琥珀酰亞胺(1.7g，9.6mmol，1.2equiv.)以一份加入。將混合物于室溫攪拌3小時，然后過濾，且蒸發(fā)濾液。在由用乙酸乙酯/正庚烷作為洗脫劑的硅膠純化后，得到0.71g的灰白色固體MSm/e 248.9(M-H)。
ii)5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基甲?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 標題化合物，MSm/e 449.9(M+H)，是類似于對于實施例64所述的程序，使用甲苯-3-磺酰胺和2-氨基-5-溴-噻唑-4-羧酸乙酯制備的。
實施例79 N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺 于80℃，將N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺(41mg，0.11mmol)用在甲醇(3.1ml)中的甲硫醇鈉(31mg，0.42mmol)處理4天。在用制備HPLC純化后，意相不到地得到9mg的標題化合物，為白色無定形的冷凍干燥的固體。MS(ES)m/e 340.1(M-H) 實施例80 N-{[5-溴-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺 于室溫，將5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基甲?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(50mg，0.11mmol)用在四氫呋喃(2ml)中的硼氫化鈉(21mg，0.56mmol)處理2天。加入0.5M HCl，并且將猝滅后的反應(yīng)混合物用制備HPLC純化，得到21mg的標題化合物，為無定形固體。MS(ES)m/e 404.1(M-H) 標題化合物，MSm/e 487.1(MH-)，是類似于對于實施例11所述的程序，使用5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺制備的。
實施例A 式I化合物可以以本身已知的方式作為活性成分用于制備下列組成的片劑 每片 活性成分 200mg 微晶纖維素 155mg 玉米淀粉 25mg 滑石 25mg 羥丙基甲基纖維素 20mg425mg 實施例B 式I化合物可以以本身已知的方式作為活性成分用于制備下列組成的膠囊 每片 活性成分100.0mg 玉米淀粉20.0mg 乳糖95.0mg 滑石4.5mg 硬脂酸鎂0.5mg 220.0mg
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，
其中
R1是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基，-S-R4，-O-R4或硝基；
R2是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基，烷氧基烷基，羥基烷基或烷氧基羰基；
或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成芳基；
R3是苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基或異噁唑基，其中苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基和異噁唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，氨基，硝基，烷氧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷氧基和羥基烷氧基；
R4是烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基，芳烷基或鹵代烷基；
及其藥用鹽和酯，條件是R1和R2不同時都為氫，并且其中不包括
N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-4-甲基-苯磺酰胺；
N-((2-苯并噻唑基氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；
N-(((5，6-二甲基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；
N-(((4-氯-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；
2-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺；
N-(((6-乙氧基-2-苯并噻唑基)氨基)羰基)-2-甲基-苯磺酰胺；和
4-甲基-N-(((4-甲基-2-噻唑基)氨基)羰基)-苯磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳烷基，-S-R4或-O-R4；
R2是氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素或鹵代烷基；
或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成芳基；
R3是苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基或異噁唑基，其中苯基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，噁唑基和異噁唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，烷氧基，羥基，鹵素，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基氧基，氨基和硝基；和
R4是烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基烷基或芳烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫，甲基，鹵素，噻吩基或-S-R4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項的化合物，其中R1是溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項的化合物，其中R2是氫，甲基或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項的化合物，其中R2是氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子一起形成苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項的化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑基，其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，芳氧基，(二氯甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，環(huán)己基-甲基-噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基甲基)-吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基，甲氧基吡啶基，6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基，烷氧基-烷基-苯基，烷氧基吡啶基，氟吡啶基和甲氧基-噻唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項的化合物，其中R3是苯基，噻吩基，吡啶基或噻唑基，其中苯基，噻吩基，吡啶基和噻唑基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，芳氧基，3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基，4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基，2-甲基-1-吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷基，6-甲氧基吡啶-3-基，6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基，4-甲氧基-2-甲基苯基，甲氧基-吡啶基，5-異丁基-4-甲基噻吩基，6-氟吡啶-3-基，5-氟吡啶-3-基和2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，芳氧基，(二氯-甲基-1H-吡唑基)氧基，甲基噻唑基，環(huán)己基-甲基-噁唑基，噁唑基，噻二唑基，甲基噁唑基，甲基吡咯烷基，(甲氧基甲基)-吡咯烷基，(甲基乙基)-吡咯烷基和甲氧基吡啶基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)烷基，鹵素，鹵代烷氧基，芳氧基，(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基，2-甲基-4-噻唑基，4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基，噁唑基，1，2，3-噻二唑-4-基，4-甲基-5-噁唑基，2-甲基-1-吡咯烷基，2-(甲氧基甲基)-1-吡咯烷基，2-(1-甲基乙基)-1-吡咯烷基和6-甲氧基吡啶-3-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項的化合物，其中R3是苯基，噻吩基或吡啶基，其中苯基，噻吩基和吡啶基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自烷基，環(huán)丙基，鹵素，鹵代烷氧基，苯基，二氟苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，甲基噁唑基和甲氧基吡啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項的化合物，其中R4是烷基，烷基噁唑基甲基或苯基甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項的化合物，其中R4是甲基或((1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基)甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，所述的化合物選自
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠3(二氟甲氧基)苯磺酰胺；
4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氯苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2′，4′-二氟聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-氯苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4，5-二氯噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(2-氯苯氧基)-苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-[(3，4-二氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-苯基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲氧基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，4-二氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-環(huán)己基-2-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基苯氧基)-苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-硝基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3，5-二氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-乙基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(三氟甲氧基)-苯磺酰胺；
N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
3-甲基-N-{[5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺；
N-[(4-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
N-{[5-(芐硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺；
N-(1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲?；?-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-乙基-3′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2，6-二甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-6-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯-6-(2-異丙基吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-乙基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-異丙基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯磺酰胺；和
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任何一項的化合物，所述的化合物選自
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-(二氟甲氧基)-苯磺酰胺；
4-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-氯噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3，4-二氯苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-氯-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2′，4′-二氟聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-{[(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)甲基]硫代}-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基-2′-甲基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-2-乙基聯(lián)苯-4-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-乙基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；
3-氯-N-{[5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-環(huán)丙基-苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-2-氯苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；和
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項的化合物，所述的化合物選自
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-氯-5-(2-甲氧基乙基)噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-異丁基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
3-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫代]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(6-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-氯-4-氟苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-5-(3-甲氧基丙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺；
N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-(二氟甲氧基)苯磺酰胺；
3-甲基-N-[(4-甲基-5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠苯磺酰胺；
N-{[5-溴-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺；
5-溴-2-({[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基甲?；鶀氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯；
N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲?；鵠-3-甲基苯磺酰胺；和
N-{[5-溴-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀-3-甲基苯磺酰胺。
18.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的式I化合物的方法，
該方法包括下列反應(yīng)之一
a)根據(jù)式II的化合物，
R3-SO2ClII
在NaOCN存在下與式III化合物的反應(yīng)，
或
b)根據(jù)式V的化合物，
在式VI化合物存在下的反應(yīng)，
R3SO2NH2 VI；
其中R1至R3是根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項定義的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于預防和治療由與酶果糖-1，6-二磷酸酶相關(guān)的病癥引起的疾病。
21.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物和治療惰性載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述的藥物用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血。
23.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其用于制備用于治療和/或預防II型糖尿病或I型糖尿病的藥物。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至17中任何一項的化合物。
25.一種用于治療和/或預防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受損(IFG)，葡萄糖耐量減低(IGT)，糖尿病并發(fā)癥或局部缺血的方法，該方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至17中任何一項所定義的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，該方法用于治療和/或預防II型糖尿病或I型糖尿病。
27.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
式(I)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1至R3具有權(quán)利要求1中給出的含義，并且所述的化合物及其藥用鹽和酯可以以藥物組合物的形式使用。
文檔編號C07D277/38GK101454301SQ200780019506
公開日2009年6月10日 申請日期2007年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者馬塞爾·居布萊, 沃爾夫?qū)す? 保羅·哈貝森, 埃里克·A·基塔斯, 伯德·庫茵, 魯?shù)婪颉·明德, 布里吉特·斯科特, 漢斯·P·韋塞爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司