專利名稱：：可用作janus激酶抑制劑的去氮雜嘌呤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作Janus激酶(JAK)抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用這些組合物治療各種疾患的方法。
背景技術(shù)：
：Janus激酶(JAK)是酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號發(fā)送中發(fā)揮決定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括轉(zhuǎn)錄信號傳感與活化(STAT)蛋白。JAK3已經(jīng)在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性石更化，以及實體與血液惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK2已經(jīng)在骨髓增殖疾患中有牽連，這包括真性紅細(xì)胞增多、自發(fā)性血小板增多、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉(zhuǎn)化、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、慢性嗜曙紅細(xì)胞性白血病、嗜曙紅細(xì)胞過多綜合征和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞疾病。因此，迫切需要開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。確切而言，將需要開發(fā)可用作JAK家族激酶抑制劑的化合物。發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物是有效的蛋白激酶、特別是JAK家族激酶的抑制劑。這些化合物具有通式I:或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)a、r1、r和ie是如本文定義的。這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療患者的多種疾患或者減輕其嚴(yán)重性，包括增殖疾患、心臟疾患、神經(jīng)變性疾患、自身免疫疾患、與器官移植有關(guān)的病癥、炎性疾患或免疫學(xué)介導(dǎo)的疾患。由本發(fā)明提供的化合物和組合物也可用于生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的JAK激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新的激酶抑制劑的對比評價。發(fā)明詳細(xì)說明定義和通用術(shù)語本文應(yīng)當(dāng)適用下列定義，另有指示除外。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版HandbookofChemistryandPhysics,75thEd.1994加以鑒別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在"OrganicChemistry"，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks,Sausalito:1999，and"March'sAdvancedOrganicChemistry"，5thEd.，Smith,M.B.andMarch,J.，eds.JohnWiley&Sons,NewYork:2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上面概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。將被領(lǐng)會的是，措辭"可選被取代的"與措辭"取代或未取代的"是可互換使用的。一般而言，術(shù)語"取代"無論前面有無術(shù)語"可選"，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)被指定取代基的基團(tuán)所代替。除非另有指示，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每個可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被一個以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個位置上是相同或不同的。正如本文所述，當(dāng)術(shù)語"可選被取代的"位于一個列表之前時，所述術(shù)語表示該列表中所有隨后可取代的基團(tuán)。如果取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)沒有被確定或定義為"可選被取代的"，那么該取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)是未取代的。例如，如果X是卣素；可選被取代的Cw烷基或苯基；X可以是可選被取代的烷基或可選被取代的苯基。同樣，如果術(shù)語"可選被取代的，，跟在一個列表之后，所述術(shù)語也表示該在先列表中所有可取代的基團(tuán)，另有指示除外。例如如果X是囟素、Cw烷基或苯基，其中X可選地被jx取代，那么Cw烷基和苯基都可以可選地被r取代。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的，諸如H、囟素、N02、CN、NH2、OH或0CF3等基團(tuán)將不被包括在內(nèi)，因為它們不是可取代的基團(tuán)。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文所用的術(shù)語"穩(wěn)定的"表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時基本上不變的化合物。在有些實施方式中，應(yīng)性條件的存在下、在401C或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。本文所用的術(shù)語"脂族"或"脂族基團(tuán)"表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有l(wèi)-20個脂族碳原子。在有些實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-io個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。在其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個脂族碳原子，在其他實施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。脂族基團(tuán)的進(jìn)一步實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、乙烯基和仲丁基。術(shù)語"環(huán)脂族"(或者"碳環(huán)"或"環(huán)烷基")表示這樣一種烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單個的環(huán)具有3-7個成員。除非另有指定，術(shù)語"環(huán)脂族基"表示單環(huán)C廠C8烴或二環(huán)C8-d2烴。適合的環(huán)脂族基團(tuán)包括但不限于環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。脂族基團(tuán)的進(jìn)一步實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)庚烯基。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"表示單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選擇的雜原子，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但不是芳族的，并且具有單一的與分子其余部分連接的點。在有些實施方式中，"雜環(huán)，，、"雜環(huán)基，，或"雜環(huán)的，，基團(tuán)具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立選自氧、疏、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。雜環(huán)的實例包括但不限于下列單環(huán)2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代基、3-嗎啉代基、4-嗎啉代基、2-硫嗎啉基、3-硫嗎啉基、4-硫嗎啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌漆基、l-哌啶基、2-艱咬基、3-哌啶基、l-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、l-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；和下列二環(huán)3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并疏雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1，3-二氫-咪峻-2-酮。術(shù)語"雜原子"表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅，包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式、任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。本文所用的術(shù)語"不飽和的"意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。單獨或者作為更大部分"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"的一部分使用的術(shù)語"芳基"表示具有總計六至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員，并且具有單一的與分子其余部分連接的點。術(shù)語"芳基，，可以與術(shù)語"芳基環(huán)"互換使用。芳基環(huán)的實例將包括苯基、萘基和蒽。單獨或者作為更大部分"雜芳烷基"或"雜芳基烷氧基，，的一部分使用的術(shù)語"雜芳基，，表示具有總計五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員，并且具有單一的與分子其余部分連接的點。術(shù)語"雜芳基"可以與術(shù)語"雜芳基環(huán)"或術(shù)語"雜芳族基"互換使用。雜芳基環(huán)的進(jìn)一步實例包括但不限于下列單環(huán)2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡咬基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、2-噢喳基、4-蓬喳基、5-漆唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-瘞二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列二環(huán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲咪基(例如2-吲咮基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異會啉基(例如l-異喹啉基、3-異會啉基或4-異會啉基)。在有些實施方式中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個或多個取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基選自在下文W和R4的定義中所列舉的那些。其他適合的取代基包括鹵素；-R。；-0R°;-SR。；1，2-亞曱二氧基；1，2-亞乙二氧基；苯基(Ph)，可選地被R。取代；-O(Ph),可選地被R。取代；-(CH2)h(Ph)，可選地被R。取代;-CH-CH(Ph),可選地被R。取代;-N02;-CN;-N(R。)2;-NR。C(0)R。;-NR。C(S)R。;-NR。C(0)N(R。)2-NR°C(S)N(R。)2;-NR°C02R°;-NR。NR°C(0)R。；-NR。NR°C(0)N(R°)-NRoNR°C02R°;-C(O)C(O)R。；-C(0)CH2C(0)R0-C02R。；-C(O)R。；-C(S)R0-C(0)N(R。)2;-C(S)N(R0)2;-0C(0)N(R。)2;-0C(0)Ro;-C(0)N(0Ro)R0;-C(N0R。)R°;-S(0)2R°;-S(0)3R。；-S02N(R°)2;-S(0)R。；-NR。S02N(R。)2;-NR。S02R。;-N(0R。)R。;-C(-NH)-N(R。)2;或者-(CH》。-2NHC(0)R。；其中每次獨立出現(xiàn)的R。選自氫、可選被取代的C卜J旨族基、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)的環(huán)、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不同取代基上兩次獨立出現(xiàn)的R°與每一R?；鶊F(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5一8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R。的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(Ch脂族基)、N(Ch脂族基)2、卣素、Cw脂族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、C0JCh脂族基)、O(面代Ch脂族基)或卣代d-4脂族基，其中R。的每一上述C卜4脂族基團(tuán)是未取代的。在有些實施方式中，脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的環(huán)可以含有一個或多個取代基。脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的飽和碳上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團(tuán)=0、=S、-NNHR'、-NN(R')2、-NNHC(O)R'、=NNHC02(烷基)、-NNHS02(烷基)或-NR'，其中每個R'獨立地選自氫或者可選被取代的d—J旨族基。R'的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(Ch脂族基)、N(Ch脂族基)2、卣素、Ch脂族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、C(UCh脂族基)、O(卣代Ch脂族基)或S代4脂族基，其中R'的每一上述Ch脂族基團(tuán)是未取代的。在有些實施方式中，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基包括一IT、-NOT)2、-C(0)R+、-C02R+、-C(0)C(0)R+、-C(0)CH2C(0)IT、-S02R+、-S02N(R+)2、-C(=S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-NR+S02R+;其中R+是氫、可選被取代的Ch脂族基、可選被取代的苯基、可選被取代的-0(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)卜2(Ph)、可選被取代的-CH-CH(Ph)、或者具有一至四個獨立選自氧、氮或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者在相同取代基或不同取代基上的兩次獨立出現(xiàn)的R+與每個R+基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8元環(huán)烷基環(huán)，其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子。R+的脂族基團(tuán)或苯基環(huán)上可選的取代基選自冊2、NH(Ch脂族基)、N(Cw脂族基)2、鹵素、Ch脂族基、0H、O(Ch脂族基)、N02、CN、C02H、C(UCh脂族基)、0(卣代CH脂族基)或鹵代(d-4脂族基)，其中R+的每一上述CH脂族基團(tuán)是未取代的。如上所述，在有些實施方式中，兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)可以與每個變量所鍵合的原子一起構(gòu)成5—8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3—8元環(huán)烷基環(huán)。兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個變量所鍵合的原子一起所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構(gòu)成一個環(huán)，例如N(R。)2，其中出現(xiàn)的兩個R。與氮原子一起構(gòu)成哌咬-l-基、哌溱-l-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)鍵合于不同原子，并且與這些取代，這兩次出現(xiàn)的R。與它們所鍵合的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán)Yo:將被領(lǐng)會到，兩次獨立出現(xiàn)的R。(或者R+或任意其他在本文中有相似定義的變量)與每個變量所鍵合的原子一起可以構(gòu)成多種其他環(huán)，并且上述詳細(xì)實例不旨在是限制性的。在有些實施方式中，烷基或脂族鏈可以可選地被另一原子或基團(tuán)中斷。這意味著烷基或脂族鏈的亞甲基單元可選地被所述其他原子或基團(tuán)代替。這類原子或基團(tuán)的實例將包括但不限于-NR-、-0-、-S-、-CO廣、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(-N-CN)、-NRC0-、-NRC(O)O-、-S02NR-、-NRSO廣、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRS02NR-、-S0-或-S0r"，其中R是如本文定義的。除非另有指定，所述可選的代替生成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物?？蛇x的中斷可以發(fā)生在鏈內(nèi)，也可以發(fā)生在鏈的末端；也就是在連接點和/或也在末端。兩個可選的代替也可以在鏈內(nèi)彼此相鄰，只要導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。除非另有指定，如果代替或中斷發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3可選地被-0-中斷，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH20CH3或-CH2CH20H。正如本文所描述的，從取代基畫到多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)一個環(huán)中心的鍵(如下所示)代表該取代基取代在該多環(huán)系統(tǒng)內(nèi)任意環(huán)中任意可取代的位置。例如，圖a代表在圖b所示任意位置中的可能取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>這也適用于與可選的環(huán)系(將以虛線代表)稠合的多環(huán)系統(tǒng)。例如，在圖c中，X是環(huán)A和環(huán)B的可選取代基。ff。BVx不過，如果多環(huán)系統(tǒng)中兩個環(huán)各自具有從每個環(huán)中心畫出的不同取代基，那么除非另有指定，每個取代基僅代表它所連接的環(huán)上的取代。例如，在圖d中，Y僅是環(huán)A的可選取代基，X僅是環(huán)B的可選取代基。除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每個不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被"C-或"C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。本發(fā)明化合物的說明本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是5-元單環(huán)雜芳基，具有l(wèi)-4個選自氮、氧或硫的雜原子，經(jīng)由碳原子連接于去氮雜噪呤，其條件是在環(huán)A中存在不多于一個的氧或硫雜原子，并且如果存在氧或硫雜原子，那么在環(huán)A中存在不多于兩個的氮雜原子，其中環(huán)A可選地被至多1-3次出現(xiàn)的W取代；W是-(C卜J旨族基)p-R4，其中W可選地被l-3次出現(xiàn)的,取代;R2是-(Ch脂族基)d-R5，其中R2可選地被1-3次出現(xiàn)的JR2取代；p和d各自獨立地是O或1;r是H、卣素、CN、NH2、N02、CF3、d—J旨族基、環(huán)丙基、線、0CH3、-C(=0)NH2、-C(-O)CH"-NC(=0)CHs或OH;R5是H、鹵素、CN、NH2、N02、CF3、d—4脂族基、環(huán)丙基、線、0CH3、-CH))肌、-C(=0)CH3、-NC(-0)CH3或OH;每個J"獨立地選自卣素、0CH3、0H、N02、NH2、SCH3、線、CN或未取代的Cw脂族基；或者兩個J"與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或00;每個J"獨立地選自卣素、0CH3、0H、N02、NH2、SCH3、線、CN或未取代的d-J旨族基；或者兩個:T與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或C=0;R3是-(U)m-X;U是Ch脂族基，其中至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被G"代替，并且其中U可選地被l-4個r取代；G"是-NH-、-NR6-、-0-、-S-、-C02-、-0C(0)-、-C(0)CO-、-C(0)-、-C(0)NH-、-C(0)NR6-、-NC(=N-CN)N-、-NHCO-、-NR6C0-、-NHC(0)O-、-NR6C(0)0-、-S02NH-、-S02NR6-、-NHS02-、-NR6S02-、-NHC(O)NH-、-NR6C(0)NH-、-NHC(0)NR6-、-NR6C(0)NR6、-OC(O)NH-、-OC(0)NR6-、-NHS02NH-、-NR6S02NH-、-NHS02NR6-、-NR6S02NR6-、-30-或-302-；W是C卜J旨族基或Cw。環(huán)脂族基；或者兩個116基團(tuán)與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-7元環(huán)脂族基或雜環(huán)基，其中所述脂族基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基可選地被R"、-OR"、-SR"、-N02、-CF3、-CN、-C02R，，、-COR"、0C0R，，、C0NHR，，或NHC0R，，取代，其中R"是H或未取代的Ch脂族基；m是0或1;X是H、鹵素、CN、N02、S(0)R、S02R,或者選自C^脂族基、Ch。壞脂族基、Ch。芳基、5—10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個r取代；R是可選被取代的基團(tuán)，選自d—J旨族基、Cw。環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，其中R獨立地和可選地被l-6次出現(xiàn)的f取代；每個JR獨立地選自卣素、L、-(U-R'、-(U-N(R')2、-(U-SR'、-(U-0R'、(Cw。環(huán)脂族基)、-(U-(C6—1D芳基)、-(U-(5-IO元雜芳基)、-(Ln)-(5-IO元雜環(huán)基)、氧代基、Cw鹵代烷氧基、CH卣代烷基、-(Ln)-N02、-(U-CN、-(IJ-OH、-(Ln)-CF3、-COW、-C02H、-COR'、-COH、-0C(0)、-C(0)NHIT、C(0)N(R')2、-NHC(0)IT或NR'C(0)R';或者相同或不同取代基上的兩個r基團(tuán)與每個尸基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)；每個r獨立地選自卣素、L、-(U-R'、-(Ln)-N(RO2、-(Ln)-SR'、-(U-OR'、-(U-(C3—w環(huán)脂族基)、-(Ln)-(Cw。芳基)、-(U-(5-IO元雜芳基)、-(U-(5-IO元雜環(huán)基)、氧代基、Cw鹵代烷氧基、d—4卣代烷基、-(U-N02、-(U-CN、-(U-OH、-(Ln)-CF3、-COW、-C02H、-COR'、-COH、-0C(0)R'、-C(0)NHR'、C(0)N(R')2、-NHC(0)R'或NR'C(0)R?；蛘呦嗤虿煌〈系膬蓚€r基團(tuán)與每個^基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)；每個jx獨立地選自鹵素、L、-(U-FT、-(U-N(R')2、-(U-SR'、-(L)-OR'、-(U-(Cw。環(huán)脂族基)、-(Ln)-(Ch。芳基)、-(U-(5-IO元雜芳基)、-(U-(5-10元雜環(huán)基)、氧代基、d—4鹵代烷氧基、d—4鹵代烷基、-(Ln)-N02、-(U-CN、-(IJ-OH、-(Ln)-CF3、-COW,-C02H、-COIT、-COH、-OC(0)IT、-C(0)NHR'、C(0)N(FT)2、-NHC(0)R'或NR'C(O)R';或者相同或不同取代基上的兩個r基團(tuán)與每個r基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)；毎個L獨立地是Ch脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR7-、-o-、-s-、-co2-、一oc(o)-、-c(o)co-、-c(o)-、-c(o)冊一、-C(0)NR7-、-NC(-N-CN)N、-NHCO-、-NR7C0-、-NHC(0)0-、-NR7C(0)0-、-S02NH-、-S02NR7-、-NHSO廣、-NR7S02-、-NHC(O)NH-、-NR7C(0)NH-、-NHC(0)NR7-、-NR7C(0)NR7、-OC(O)NH-、-0C(0)NR7-、-NHS02NH-、-NR7S02NH-、-NHS02NR7-、-NR7S02NR7-、-S(K^-S02-代替；每個n獨立地是O或1;每個R'獨立地是H或Ch脂族基；或者兩個R'基團(tuán)與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-6元環(huán)脂族基或雜環(huán)基，其中所述脂族基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基可選地被R'、-OR'、-SR'、-N02、-CF3、-CN、-C02R'、-COR.、0C0R'、冊COR'取代，其中R'是H或d-J旨族基；R7選自Ch脂族基、Cw。環(huán)脂族基、C6—n芳基、5-10元雜芳基或5-IO元雜環(huán)基；或者相同或不同取代基上的兩個R'基團(tuán)與每個Re基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元雜環(huán)基；每個R8獨立地是-(Cw脂族基)廣R9，其中R8可選地被1-5次出現(xiàn)的J"取代；每個y獨立地是O或1;f是鹵素、CN、NH2、N02、CF3、d—4脂族基、環(huán)丙基、NHR1。、N(R1。)2、OR1。、C(O)OR1。、-C(0)NH2、-C(O)R1。、-NC(0)R1?；騉H;R"是Ch脂族基；每個J"獨立地選自卣素、OCH3、0H、N02、NH2、SCH3、跳、CN或未取代的Ch脂族基；或者兩個:r與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或C=0;其條件是所述化合物不是在一種實施方式中，W是H、鹵素或d-4脂族基。在進(jìn)一步的實施方式中，！^是H或鹵素。在更進(jìn)一步的實施方式中，在一種實施方式中，R2是H、鹵素或Ch脂族基。在進(jìn)一步的實施方式中，R2是H、Cl、F或CH3。在更進(jìn)一步的實施方式中，R2是H。在一種實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中環(huán)A可選地被l-3次出現(xiàn)的R8取代。在進(jìn)一步的實施方式中，環(huán)A選自如下:其中環(huán)A可選地4皮1-3次出現(xiàn)的R8取代。在更進(jìn)一步的實施方式中，環(huán)A選自如下:其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下:其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代，W和R2都是H,在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中環(huán)A可選地,皮1-3次出現(xiàn)的R8取代。在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代，R'和R2都是H在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在另一種實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中環(huán)A可選地被l-3次出現(xiàn)的R8取代。在一種實施方式中，環(huán)A未被R8取代。在另一種實施方式中，環(huán)A被一次出現(xiàn)的R8取代，以及R8是鹵素。在一種實施方式中，W不是H。在另一種實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(0)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NH(CH2)卜3、C(0)NR6(CH2)!—3、NHC(0)(CH2)卜3、NR6C(0)(CH2)卜3、C(0)(CH2)w、C(0)0(CH2)卜3、(CH2)hC(0)NH、(CH2)hC(0)NR6、(CH2)^3NHC(0)、(CH2)hNR6C(0)、(CH2)hC(0)或(CH2)hC(0)0。在進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(O)O、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)OCH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。在更進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)OCH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。在更進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(0)、C(0)、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(O)CH2或NR6C(0)CH2。在另一種實施方式中，R6是Ch脂族基，可選地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-C02H、-C02CH3、NHCOH、NHCOCH3、C0冊2或C0NHCH3取代。在進(jìn)一步的實施方式中，W是Cw脂族基，可選地纟皮-0H、-CF;或-CN取代。在另一種實施方式中，m是O，U不存在。在另一種實施方式中，X是選自d—6脂族基、Cw環(huán)脂族基、Cw。芳基、5-8元雜芳基或5-8元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。在進(jìn)一步的實施方式中，X是選自Ch脂族基、C3—6環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-7元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。在更進(jìn)一步的實施方式中，X是Cw直鏈或支鏈烷基、Cw直鏈或支鏈烯基、Cw直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氫-1H-吡咯基、四氫-lH-吡喃基、四氫呋喃基，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。在另一種實施方式中，X不是可選被取代的C^。芳基。在進(jìn)一步的實施方式中，X不是可選被取代的苯基。在一種實施方式中，每個jx獨立地選自鹵素、R'、-(U-N(R')2、-(U-SR'、-(U-0R'、-(Ln)-(C3—6環(huán)脂族基)、氧代基、d-4囟代烷基、-(U-CN、-(U-OH、-(U-CF3、-C02R'、-C02H、-COR'、-COH、-OC(O)R'、-C(0)NHR'或-NC(0)R';或者相同或不同取代基上的兩個jx基團(tuán)與每個jx基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)。在進(jìn)一步的實施方式中，每個jx獨立地選自Ch脂族泰、C3—7環(huán)脂族基、卣素、(CH2)?！?0H、(CH2)。—3OCH3、(CH2)?！?OCH2CH3、氧代基、(CH2)?！?、(CH2)?！?NHCH3、(CH2)。—3N線)2、(CH2)?！?SH、(CH2)。_3SCH3、(CH2)?！?SCH2CH3、(CH2)?！?CN、線)。—3CF3、C02H、-C02CH3、-C02CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(0)CH3、-C(0)NHCH3或-NC(0)CH3。在更進(jìn)一步的實施方式中，每個jx獨立地選自Cw直鏈或支鏈烷基、C2-4直鏈或支鏈烯基、Ch直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氯、氟、-0H、-0CH3、-CH2OCH3、-CH20H、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、C02H、-(:02(^3或-0)(^3。在另一種實施方式中，jx不是苯基。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A和ie是如上定義的。0151]在式II的一種實施方式中，環(huán)A選自如下\NzR3其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在式II的進(jìn)一步實施方式中，環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在式II的另一種實施方式中，環(huán)A選自如下其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的Rs取代,[oiss]在式II的更進(jìn)一步實施方式中，環(huán)A選自如下:其中環(huán)A可選地被l-3次出現(xiàn)的R8取代在式II的另一種實施方式中，環(huán)A選自如下R3。R3或xrr。X其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的Rs取代。在式II的另一種實施方式中，環(huán)A選自如下H'N、R3I(T^、R3NsX或《，其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。在式II的一種實施方式中，環(huán)A未被R8取代。在式II的另一種實施方式中，W不是H。在式II的另一種實施方式中，m是l，U選自C(O)NH、C(0)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NH(CH2)卜3、C(0)NR6(CH2)卜3、NHC(0)(CH2)卜3、NR6C(0)(CH2)卜3、C(0)線)卜3、C(0)0(CH2)w、(CH2)hC(0)NH、(CH2)wC(0)NR6、(CH2)^NHC(0)、(CH2)hNR6C(0)、(CH丄—3C(0)或(CH丄-3C(0)0。在進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(0)、C(O)、C(O)O、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)OCH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。在更進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(0)NH、C(0)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)OCH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。在更進(jìn)一步的實施方式中，m是1，U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(0)、C(O)、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2或NR6C(0)CH2。在式II的另一種實施方式中，R6是Cw脂族基，可選地被-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-C02H、-C02CH3、NHCOH、NHCOCH3、C0冊2或C0NHCH3取代。在進(jìn)一步的實施方式中，1(6是C—3脂族基，可選地被-OH、-CFg或-CN取代。在式II的另一種實施方式中，m是O,U不存在。在式II的另一種實施方式中，X是選自Cw脂族基、Cw環(huán)脂族基、Ch。芳基、5-8元雜芳基或5-8元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被l-4個jx取代。在進(jìn)一步的實施方式中，X是選自Cw脂族基、Cw環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-7元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。在更進(jìn)一步的實施方式中，X是C卜4直鏈或支鏈烷基、Cw直鏈或支鏈烯基、Cw直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氫-1H-吡咯基、四氬-lH-吡喃基、四氬呋喃基，其中所述基團(tuán)可選地^:1-4個Jx取代。在另一種實施方式中，X不是可選被取代的C6—^芳基。在進(jìn)一步的實施方式中，X不是可選被取代的苯基。在式n的一種實施方式中，每個f獨立地選自鹵素、R'、-(Ln)-N(R')2、-(U-SR'、-(U-OIT、-(U-(C3—6環(huán)脂族基)、氧代基、Ch鹵代烷基、-(U-CN、-(LJ-OH、-(U-CF3、-C02R'、-C02H、-COIT、-COH、-OC(O)R'、-C(0)NHR'或-NC(0)R';或者相同或不同取代基上的兩個jx基團(tuán)與每個jx基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)。在進(jìn)一步的實施方式中，每個r獨立地選自C卜4脂族基、C3—7環(huán)脂族基、鹵素、(CH2)?！?0H、(CH2)。_3OCH3、(CH2)?！?OCH2CH3、氧代基、(CH2)?！?、(CH2)。_3NHCH3、(CH2)0-3N(CH3)2、(CH2)0—3SH、(CH2)0—3SCH3、(CH2)0-3SCH2CH3、(CH2)0-3CN、(CH2)。_3CF3、C02H、—C02CH3、-C02CH2CH3、-COCH3、-COCH2CH3、-COH、-OC(0)CH3、-C(0)NHCH3或-NC(0)CH3。在更進(jìn)一步的實施方式中，每個jx獨立地選自Cw直鏈或支鏈烷基、Cw直鏈或支鏈烯基、Cw直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氯、氟、-OH、-OCH3、-CH2OCH3、-CH2OH、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CFs、C02H、-C02CH3或-COCH3。在另一種實施方式中，r不是苯基。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK激酶的Ki低于所述化合物抑制一種或多種選自Aurora-2(AUR-A)、Src、CDK2或Flt-3的激酶(也就是更有力)。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK2的Ki低于所述化合物抑制一種或多種選自JAK3、Aurora-2、Src、CDK2或Flt-3的激酶。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供式I或II化合物，其中所述化合物抑制JAK激酶的Ki低于所述化合物抑制ERK2。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供表l化合物表1<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>在另一種實施方式中，本發(fā)明提供表2化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>用途、制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物在另一種實施方式中，本發(fā)明提供包含式I或II化合物的藥物組合物。在進(jìn)一步的實施方式中，該組合物另外包含選自如下的治療劑化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨疾患的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液疾患的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷疾患的藥物。按照另一種實施方式，本發(fā)明提供組合物，包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的栽體、助劑或賦形劑。本發(fā)明組合物中的化合物含量就可測量地抑制生物樣品或患者中的蛋白激酶、特別是JAK家族激酶而言是有效的。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物被配制成對需要這類組合物的患者給藥。最優(yōu)選地，本發(fā)明組合物被配制成對患者口服給藥。本文所用的術(shù)語"患者"表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。也將被領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的前體藥物、鹽、S旨、這類酯的鹽或者任意其他加合物或衍生物，在對有需要的患者給藥后能夠直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語"其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物"意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是UK家族激酶的抑制劑。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應(yīng)等。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences,1977，66，1一19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基疏酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(d—4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。在適當(dāng)時，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如閨化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。如上所述，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本文所使用的，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington'sPharmaceuticalSciences,第十六版，E.W，Martin(MackPublishingCo.，EastonPa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。本文所用的術(shù)語"可測量地抑制"表示在包含所述組合物和JAK激酶的樣品與包含JAK激酶而沒有所述組合物存在的等同樣品之間JAK激酶活性有可測量的改變。本發(fā)明組合物可以被口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經(jīng)由植入儲庫給藥。本文所用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物是口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸液。這些懸液可以按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑加以配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶刑中的無菌可注射溶液或懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任意溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因為它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液或懸液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧曱基纖維素或相似的分散劑，它們常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳劑和懸液。出于配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其他乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑，它們常用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其他劑型。藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以口服給藥，任意口服可接受的劑型包括但不限于膠囊劑、片劑、水懸液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就膠嚢劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口用需要水懸液時，將活性成分與乳化及懸浮劑混合。如杲需要的話，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。作為替代選擇，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物可以以栓劑形式給藥，供直腸給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部用藥容易達(dá)到的部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據(jù)每個這些部位或器官加以制備。下腸道局部用藥可以利用直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進(jìn)行。也可以使用局部透皮貼劑。就局部用藥而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在適合的軟骨中，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。本發(fā)明化合物的局部給藥載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，藥物組合物可以配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、節(jié)醇和水。就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化懸液或者優(yōu)選地在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制在軟骨中，例如礦脂。藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。這類組合物是按照藥物制劑領(lǐng)域熟知的技術(shù)制備的，可以制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶劑或分散劑。最優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的本發(fā)明組合物被配制成口服給藥?？诜o藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮刑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制備物，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制備物也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上釆用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所釆用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或栽體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉或磷酸二鉀，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物混合。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠嚢劑中的填充劑，膠嚢所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟骨劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。為了便于給藥和劑量的一致性，本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式。本文所用的表達(dá)方式"劑量單元形式"表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)摹２贿^將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本發(fā)明化合物可以與栽體材料聯(lián)合在單一劑型中形成組合物的量將因所治療的宿主、特定的給藥方式而異。優(yōu)選地，組合物應(yīng)當(dāng)是這樣配制的，以便能夠?qū)邮苓@些組合物的患者給予0.01-100mg/kg體重/天的抑制劑劑量。依賴于所要治療或預(yù)防的特定病癥或疾病，在本發(fā)明的組合物中也可能存在在正常情況下給藥治療或預(yù)防該病癥的附加治療劑。本文所用的在正常情況下給藥治療或預(yù)防特定疾病或病癥的附加治療劑已知為"就所治療的疾病或病癥而言適當(dāng)?shù)?。例如，可以將化學(xué)治療劑或其他抗增殖劑與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療增殖性疾病和癌癥。已知化學(xué)治療劑的實例包括但不限于Gleevec、阿霉素、地塞米松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干擾素和鉑衍生物。其他可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合的藥物的實例非限制性地包括治療阿爾茨海默氏病的，例如人^061@和Excelon;治療帕金森氏病的，例如L-多巴/卡比多巴、entacapone、ropinrole、pramipexole、溴隱亭、培高利特、trihexephendyl和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物，例如|3-干擾素(例如Avonex⑧和Rebif)、Copaxone⑧和米托蒽醌；治療氣喘的，例如沙丁胺醇和Singulair;治療精神分裂癥的藥物，例如zyprexa、risperdal、seroquel和氟旅咬醇；抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇、TNF阻滯劑、IL-1RA、石危唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡咬；免疫調(diào)制與免疫制劑劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、mycophenolatemofetil、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MA0抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和治帕金森氏病藥；治療心血管疾病的藥物，例如p-阻滯劑、ACE抑w別、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療肝疾病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液疾忠的然物，例如皮質(zhì)類固醇、治白血病藥和生長因子；和治療免疫缺陷疾患的藥物，例如y-球蛋白。附加治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不多于通常在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中給藥的量。優(yōu)選地，附加治療劑在本文所公開的組合物中的量將是通常在包含該治療劑作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50°/。至100%。化合物和組合物的用途在一種實施方式中，本發(fā)明提供抑制患者中JAK激酶活性的方法，包含對所述患者給予本發(fā)明的化合物或組合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明包含治療患者JAK-介導(dǎo)的病癥或疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法。本文所用的術(shù)語"JAK-介導(dǎo)的疾病"表示已知JAK家族激酶、特別是JAK2或JAK3在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。在進(jìn)一步的實施方式中，本發(fā)明包含治療JAK3-介導(dǎo)的疾病的方法。這類病癥非限制性地包括免疫應(yīng)答(例如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng))、哞喘、自身免疫疾病(例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化)、神經(jīng)變性疾病(例如家族型肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS))以及實體與血液惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在另一種實施方式中，本發(fā)明包含治療JAK2-介導(dǎo)的疾病的方法，例如骨髓增殖疾病。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供治療選自如下的疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法增殖疾患、心臟疾患、神經(jīng)變性疾患、自身免疫疾患、與器官移植有關(guān)的病癥、炎性疾患、免疫疾患或免疫學(xué)介導(dǎo)的疾患，包含對所述患者給予本發(fā)明的化合物或組合物。在進(jìn)一步的實施方式中，該方法包含對所述患者給予選自如下的附加治療劑的附加步驟化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷疾患的藥物，其中所述附加治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)模⑶宜龈郊又委焺┡c所述組合物一起給藥，作為單一劑型，或者與所述組合物分開給藥，作為多元劑型的一部分。在一種實施方式中，該疾病或疾患是變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)、嗜喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、AIDS-有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS，LouGehrig氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌細(xì)胞肥大、再灌注/局部缺血、中風(fēng)、斑殼、移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化和實體與血液惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)。在進(jìn)一步的實施方式中，所迷疾病或疾患是哞喘。在另一種實施方式中，所述疾病或疾患是移植排斥。在另一種實施方式中，本發(fā)明的化合物或組合物可以用于治療骨髄增殖疾患。在一種實施方式中，骨髓增殖疾患是真性紅細(xì)胞增多、自發(fā)性血小板增多或慢性特發(fā)性骨髓纖維化。在另一種實施方式中，骨髄增殖疾患是伴有骨髄纖維化的骨髄性組織轉(zhuǎn)化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病、慢性嗜曙紅細(xì)胞性白血病、嗜曙紅細(xì)胞過多綜合征、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞疾病、非典型性CML或青少年骨髓單核細(xì)胞性白血病。在另一種實施方式中，本發(fā)明提供抑制生物樣品中JAK激酶活性的方法，包含使所述生物樣品接觸本發(fā)明的化合物或組合物。本文所用的術(shù)語"生物樣品"表示來自體內(nèi)的樣品，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；組織或器官樣品或其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。抑制生物樣品中激酶活性、特別是JAK激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物學(xué)測定。在本發(fā)明的某些實施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的"有效量"是就治療一種或多種上述疾患或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療疾患或疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需精確量將因受治療者而異，依賴于受治療者的物種、年齡與一般條件、感染的嚴(yán)重性、特定的藥物、其給藥方式等。在替代的實施方式中，本發(fā)明的方法包含對所述患者單獨給予附加治療劑的附加步驟。在單獨給予這些附加治療劑時，它們可以在本發(fā)明組合物的給藥之前、同時或之后對患者給藥。本發(fā)明化合物或其藥物組合物也可以用于涂覆可植入的醫(yī)藥裝置，例如假體、人工瓣膜、血管移植物、脈管斯坦特氏印模和導(dǎo)管。脈管斯坦特氏印模(支架)例如已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。不過，使用斯坦特氏印?；蚱渌芍踩胙b置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險。通過將該裝置預(yù)先涂覆包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以防止或減輕這些所不希望的效果。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099，562、5，886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。涂有本發(fā)明化合物的可植入裝置是本發(fā)明的另一種實施方式。這些化合物也可以被涂覆在可植入的醫(yī)藥裝置上，例如珠粒，或者與聚合物或其他分子共同配制，得到"藥物儲庫"，從而允許藥物經(jīng)過比藥物水溶液給藥更長的時間被釋放?；衔锏暮铣珊丸b別方法本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于類似化合物的方法或者如下實施例所描繪的那些方法加以制備。例如參見WO2005/095400和WO2006/127587所述實施例，全文引用在此作為參考。在實施例中提供的所有參考文獻(xiàn)都引用在此作為參考。本文所用的所有縮寫、符號和約定都與當(dāng)前科技文獻(xiàn)所用的那些相一致。例如參見JanetS.Dodd,ed.，TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors,2ndEd.，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，全文引用在此作為參考。通用合成流程<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>P=保護(hù)基團(tuán)，例如甲苯磺?；蚣谆酋；琈=代硼酸、代硼酸酯、三烷基錫烷或鋅酸酯本發(fā)明化合物可以遵循如上概括的通用方法加以合成。從適當(dāng)被保護(hù)的4-碘去氮雜嘌呤開始，用雜芳基代硼酸或頻哪醇硼烷酯可以實現(xiàn)鈀-介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)。作為替代選擇，在交叉偶酸酯。去氮雜嘌呤的去保護(hù)繼之以R基團(tuán)的進(jìn)一步加工，得到所需的化合物?？梢杂迷谏鲜龊铣闪鞒讨械氖痉缎噪s芳基前體是如下列出版物所描述的W02004/081008;W02005/063755;W02003/053925;Wendt等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(12):3063-3068(2004);Hocek等人，J.Med.Chem.48(18):5869-(2005);Mal諸as等人，J.Med.Chem，47(21):5021-5040(2004);Xu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(10):2533-2536(2005);以及AdvancedSynthesis&Catalysis345(9，10):1103-(2003)。另外，一些雜芳基前體是可商購的。實施例實施例1:本發(fā)明的噻唑基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備X是卣素；Y是保護(hù)基團(tuán)(例如曱苯磺酸酯)(a)三正丁基(l-乙氧基乙烯基)錫，Pd(PPh3)2Cl2，曱苯，90°C(b)6NHC1，MeOH，THF(c)HBr，HOAc4-氯-7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶歷經(jīng)5分鐘向[IOg，65.1mmol]4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬在250mL無水THF中的溶液小心地逐份加入[2.86g，71.6mmol]氫化鈉(60。/。油分散體)。然后在氮氣過濾層下，使反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。然后一次性加入[12.96g，68.0mmol]固體甲苯磺酰氯，使反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌另外一小時。然后向反應(yīng)小心加入10mL水(淬滅過量氬化物)，在減壓下除去溶劑至原』會體積的1/4。然后將殘余物懸浮在300mL水中，在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，經(jīng)由抽吸過濾分離白色固體。將產(chǎn)物用另外的水洗滌,蔣濕塊懸浮在少量乙腈中，在環(huán)境溫度下攪拌過夜。經(jīng)由抽吸過濾分離沉淀，用冷乙腈小心洗滌，用己烷洗滌；產(chǎn)物風(fēng)干。收率17.2g灰白色固體(85%)。NMR:500MHz/CDCL358.75(s，lH)，8.09(d，2HJ=8.5Hz)，7.78(d，1HJ=4.1Hz)，7.36(d，2HJ-8.5Hz)，6.70(d，1HJ=4.lHz)，2.4(s，3H)4-碘-7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將[5g.16.2mmo1]4-氯-7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并U,3-d]嘧啶分小份加入到100mL在Ot:下冷卻攪拌著的47%穩(wěn)定化氫碘酸中，冷卻攪拌一小時；然后使溫度升至環(huán)境溫度，攪拌另外5小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，經(jīng)由抽吸過濾分離固體，固體用另外的水洗涂。將粗固體溶于二氯曱烷，用飽和碳酸氬鈉溶液洗涂兩次，用鹽水處理，干燥(Na2S04)，在減壓下除去溶劑，用己烷/MTBE的2:1混合物研制，得到5.7g白色產(chǎn)物(88%)。4-(1-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺酰基)刁H-吡咯并[2，3-d]嘧啶將[10g，25mmo1]4-碟-7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶與[2.0g，2.85mmo1]雙-三苯膦二氯化鈀(II)一起溶解/懸浮在200mL無水甲苯中。將混合物用氮氣凈化-5分鐘，然后在氮氣氛下，在油浴中加熱至90匸。歷經(jīng)2小時緩慢滴加[12.66mL，13.54g，37.5mmol]三正丁基(l-乙氧基乙烯基)錫的100mL無水甲苯溶液。完成加入后，將混合物在氮下加熱另外6小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，在減壓下除去溶劑，直至剩余體積是原來的1/5。向這種漿液加入160mL石油醚，將混合物攪拌1小時，經(jīng)由抽吸過濾分離固體，用石油醚洗滌。將潮濕的固體懸浮在乙腈中，攪拌一小時，經(jīng)由抽吸過濾再次分離固體，風(fēng)干。得到淡黃色固體7.2g，收率82%，無需進(jìn)一步處理即可使用。NMR:500MHz/CDCL358.9(s，lH)，8.07(d，2HJ-8.5Hz)，7.7(d，1H，J-4.1Hz)，7.28(d，2H，J=8.5Hz)7,04(d，lH,J=4.lHz)，5.7(d，1H，J-2Hz)，4.58(d，1H，J=2Hz)4.0(四重峰，2H)，2.4(s，3H)，1.5(t，3H)。Me^O1-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-4-基]-乙酮將[7.25g，21.12mmo1]4-(l-乙氧基-乙烯基)-7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶于各50mL的甲醇和THF，在環(huán)境溫度下與lOmL6NHC1攪拌4，0小時。在減壓下除去溶劑，使殘余物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)級分用鹽水處理，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物用MTBE與石油醚的混合物(1:4)研制若干小時，最后經(jīng)由抽吸過濾分離固體，風(fēng)干。得到5.95g淡黃色產(chǎn)物，收率89%,無需進(jìn)一步純化即可使用。NMR:500MHzCDCL359.O(s，lH)，8.08(d，2H，J=8.4Hz)，7.87(d，，1H，J-4.1Hz)，7.3(m，3H)，2.8(s，3H)，2.4(s，3H)。Ts2-溴-1-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮將[5.95g，18.88mmol]1-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮溶解/懸浮在90mL水乙酸和[7.53mL，10.197g,37.76mmol]30%溴化氫的乙酸溶液中。歷經(jīng)1.0小時向在環(huán)境溫度下攪拌著的這種混合物滴加[O.970mL，3.02g，18.88mmol]溴的10mL水乙酸溶液。將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌另外4.0小時，在此期間有黃色沉淀生成。在減壓下除去溶劑，使殘余物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下除去溶劑。將粗固體用MTBE研制/攪拌過夜，經(jīng)由抽吸過濾分離固體，風(fēng)干，得到4.2g淡黃色固體，收率56.6%。NMR:500MHz/CDCL359.l(s，lH)，8.09(d，2H，J=8.5Hz)，7.93(d，lH，J-4.OHz)，7.33(d，2H，J-8.5Hz).7,29(d，lH，J=4.OHz)，4.83(s，2H)，2.4(s，3H)?！?231]4-[7-(曱苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]一噻唑一2—基胺向75mL丙酮連續(xù)加入[4.2g，10.65mmol]2-溴-l-[7-(曱苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-乙酮繼之以[O.81g，10.65mmol]硫脲。然后將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌4.0小時。經(jīng)由抽吸過濾收集淡黃色沉淀，用更多的丙酮洗滌。將粗塊懸浮在20mL三乙胺中，攪拌一小時。然后將產(chǎn)物用水稀釋，抽吸過濾分離固體。將濕塊用乙腈研制，再次抽吸過濾分離固體，風(fēng)干。得到米色固體2.6g，游離堿的收率72%。腿500MHzinCDCL358.92(s，1H)，8.08(d，2HJ=8.5Hz)，7.73(d，lH，J=4.lHz)，7.70(s，lH)，7.42(d，1H，J=4.lHz)，7.28(d，2H，J=8.5Hz)，5.1(brm，2H，exch)，2.4(s，3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>3-甲基-N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-丁酰胺(化合物31):在微波小瓶中，向[60mg，0.1615mmols]4-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺的lmL無水吡咬溶液連續(xù)加入[46mg，0.242mmol]EDCI和[27uL，25mg，0.242mmol]異戊酸。將反應(yīng)經(jīng)由微波加熱至150°C(150W)達(dá)10分鐘。打開小瓶，在氮流下除去吡咬，然后將殘余物重新溶于THF/曱醇混合物(2:1)。向這種溶液加入3滴50°/。氫氧化鈉，將反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌大約一小時。HPLC測定水解是完全的，加入濃鹽酸(ll.OM)調(diào)至低pH。經(jīng)由氮氣流除去溶劑，將殘余物溶于DMSO,使顆粒沉降下來，然后經(jīng)由dsHPLC純化粗產(chǎn)物，使用水/乙腈/三氟乙酸作為洗脫劑。含水HPLC級分的冷凍干燥后得到14mg終產(chǎn)物，為TFA鹽；收率20.8%。按照類似的方式從4-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基胺衍生所有其他酰胺衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>3-甲基-N-丙基-N-{4-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺將[100mg;0.22mmol]3-甲基-N-(4-[l-(曱苯-4-磺?；?-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺溶于lmL無水DMF，向這種溶液加入[13.0mg;0.27mmol]氫化鈉(60%油分散體)，將反應(yīng)在40C下攪拌10分鐘，然后一次性加入[21.5uL;37.37mg;0.22mmol]正丙基碘。將反應(yīng)在40t:下攪拌一個多小時。測定反應(yīng)完全后，在減壓下除去溶劑，將殘余物用甲基叔丁基醚研制，從油中潷析濾液。再次進(jìn)行研制，將粗反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，產(chǎn)物固化。經(jīng)由抽吸過濾分離產(chǎn)物，用更多的醚洗滌，再用石油醚洗滌，風(fēng)干。得到深米色粉末83mg，收率76%。3-曱基-N-丙基-N-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-漆嗤-2-基]-丁酰胺(化合物103):向55mg3-甲基-N-丙基-N-{4-[7-(甲苯-4-磺?；?-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-丁酰胺的2mL無水THF溶液加入5滴1M四正丁基氟化銨的THF溶液，將小瓶密封，在80。C下加熱/攪拌4小時。經(jīng)由HPLC測定反應(yīng)是完全的，冷卻反應(yīng)。在N2流下除去溶劑；使殘余物在DCM與水之間分配。將有機(jī)層用鹽水處理，用無水硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。在ds二氧化硅上純化粗產(chǎn)物，以水/乙腈/TFA作為洗脫劑，分離15mg黃色固體，收率39%。實施例2:本發(fā)明的吡咯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備4-(7H-吡咯并[2，3-d]嗜啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-2-羧酸曱基酯(30在Ns下，在微波中，將化合物1'(1.3g，8.49mmol)、化合物(1.1當(dāng)量，9.34mmol)和K2C03(3.3當(dāng)量，28mmol)溶于9mL二噁烷和3mLH20。向這種反應(yīng)混合物加入催化量的Pd(PPh3)4,將試管在170C下用微波照射10min。冷卻反應(yīng)混合物后，打碎產(chǎn)物，濾出固體，分別用H20和CH3CN洗滌，定量得到標(biāo)題化合物3\MS+1=397.2。4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(40向含有前步化合物3'的微波試管加入LiOH(4當(dāng)量，33.96mmol)，繼之以THF(8mL)和H20(4mL)。將反應(yīng)混合物在150。C下用微波照射10min。將反應(yīng)混合物倒入燒杯中，向反應(yīng)混合物滴加2NHC1，調(diào)節(jié)溶液的pH至4-5。在酸化溶液的過程中，生成沉淀，濾出固體，用H20充分洗滌，然后用少量CH3CN洗滌。干燥，定量得到標(biāo)題化合物4'。MS+1=229.14-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-111-吡咯-2-羧酸酰胺(5')在小瓶中，向化合物4'(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液加入EDC(2當(dāng)量，0.2mmol)和HOBt(0.5當(dāng)量，0.05mmol)，將LiOH/THF/H20反應(yīng)混合物在室溫下攪拌半小時。加入胺(1.2當(dāng)量，0,12mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-3小時。利用反相HPLC純化最終的化合物。實施例3:本發(fā)明的吹喃基-吡咯并[2，3-d]嘧咬的制備5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-甲醛(8')在N2下，在微波中，將化合物l"O.875g，5.7mmol)、化合物(l.Olg，7.2mmol)和KF(3.3當(dāng)量，18.8mmol)溶于10mL二噁烷。向這種反應(yīng)混合物加入催化量的Pd2(dba)3(0.015。/。mol)和P(t-Bu)3(0.045%mol),將試管在160'C下用微波照射15min。濃縮后，向反應(yīng)混合物加入CH3CN。有產(chǎn)物沉淀出來，濾出固體，分別用H20和CH3CN洗滌，得到標(biāo)題化合物化合物8'。MS+1=214.1。5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-羧酸(9')在0X:和N2下，將磷酸二氫鈉(210mg，1.75mmol)、2-甲基-2-丁烯(O.742mL，7.0mmol)和亞氯酸鈉(127mg，1.4mmol)連續(xù)加入到化合物8'(74.5mg，0.35mmol)在t-BuOH(6mL)與H20(2.4mL)中的溶液中，將溶液在室溫下攪拌過夜。向溶液加入水，用20%磷酸水溶液調(diào)節(jié)水層至pH2。有沉淀生成，濾出，用&0洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物9'(32mg，40%)。5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-呋喃-2-羧酸酰胺(10')在小瓶中，向化合物9'(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液加入EDC(2當(dāng)量，0.2mmol)和HOBt(0.5當(dāng)量，0.05mmol),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌半小時。加入胺(1.2當(dāng)量，0.12mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2-3小時。利用反相HPLC純化最終的化合物。實施例4:本發(fā)明的吡唑基-吡咯并[2，3-d]嘧咬的制備4-(lH-吡唑-4-基)-7-曱苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬(130:通入&使4-碘-7-曱苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d〗嘧啶(12,，0.800g，2mmo1)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-l-H-吡唑-l-羧酸酯、3.5ml2MK0Ac、0.12g(0.lmmol)四-三苯膦鈀與lOmL1，4-二噁烷的反應(yīng)混合物脫氧2Qmin。在微波合成儀上將反應(yīng)混合物在14GC下加熱10min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。濾餅為2.0g95%純的標(biāo)題產(chǎn)物，收率50°/。。4-(1-(己烷-3-基)-lH-吡唑-4-基)-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(14'的實例):將4一(lH-吡唑-4-基)-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-溴己烷與CsC03的DMF懸液在80C下攪拌過夜。LC/MS顯示有產(chǎn)物峰和一些原料。無需處理，反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行下一步。沒有計算收率。4-(l-(己烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(15'的實例，化合物94):向4-(1-(己坑-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的粗產(chǎn)物混合物加入lmL1MNaOH溶液，將反應(yīng)混合物在80'C下攪拌3小時。LC/MS顯示沒有原料。將反應(yīng)混合物通過注射濾器過濾，注射上制備型HPLC，收集產(chǎn)物級分，在EZ2-plus上干燥。沒有計算收率。實施例5:本發(fā)明的噻唑基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備i)代硼酸酯，DMF/H202:1，K3P04，Pd(Ph3P)4，110°C;ii)NaH2P04，DMS0/H20，10°C，NaC102;iii)DMF，PyB0P，NMM，NHITRtCHO4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醛將lg[4.5mMols]4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)呋喃-2-甲醛、550mg[3.6mMols]4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬和1.52g[6.7mMols]磷酸三鉀置于20mLDMF和10mL水中，用氮氣凈化，同時在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。向這種攪拌著的懸液一次性加入[400mg，0.45mMols]四-三苯膦鈀(0)，將反應(yīng)容器置于預(yù)加熱至110t:的加熱浴中。將反應(yīng)在氮氣氛下攪拌和加熱30分鐘(根據(jù)分析型液相色鐠認(rèn)為完全)。將反應(yīng)混合物冷卻，抽吸過濾除去作為沉淀存在的配體，用少量DMF/H202:1洗滌。合并濾液，在減壓下濃縮至原始體積的1/4,緩慢用水稀釋，同時攪拌。離心所得微細(xì)沉淀，用更多的水洗滌，再次離心，用乙腈轉(zhuǎn)移至RB。在減壓下濃縮這種溶劑至干燥。得到產(chǎn)物670mg(收率87%)，為淺米色粉末，無需進(jìn)一步純化即可進(jìn)行。LC/msm+l=214。4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-羧氛；V600mg[2.82mMols]4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-甲醛溶于5.OmLDMS0/2.OmL水，與210mg[1.75mMols]磷酸二氫鈉攪拌，盡可能地降低溫度，以免結(jié)晶。向這種攪拌著的溶液緩慢滴加532mg亞氯酸鈉[5.88mMols]的4.OmL水溶液。使溶液升溫至環(huán)境溫度，用水稀釋，進(jìn)行沉淀。離心微細(xì)絮狀產(chǎn)物，用水洗滌，再次離心。將油性沉淀用乙腈轉(zhuǎn)移至RB，在減壓下除去溶劑。將殘余物與MTBE/乙腈混合物(4:l)攪拌過夜，早晨經(jīng)由抽吸過濾分離粉末，用相同的混合物洗滌，風(fēng)干。得到產(chǎn)物(收率64.6%)，為米色粉末，無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MSm+l230/m-l228。-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺(化合物230):按照類似的方式制備N-(2-氰基乙基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呔喃-2-酰胺，純化得到6.Omg米色粉末，收率7.9%。N-(環(huán)丙基曱基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(2,2，2-三氟乙基)呋喃-2-酰胺(化合物231):將35mg4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)呋喃-2-羧酸溶于1.5mLDMF，在環(huán)境溫度下與120mgPyB0P、50)iL[46mg，0.46mMols]N-甲基嗎啉和50mgN-(2，2，2-三氟乙基)N-2-環(huán)丙基乙基胺攪拌過夜。在30。C氮流下除去溶劑，將殘余物溶于含有若干滴TFA的甲醇，以質(zhì)子化所存在的胺。粗產(chǎn)物經(jīng)由Cw二氧化硅純化，使用水/乙腈/TFA5%-95%梯度作為洗脫劑。得到產(chǎn)物4mg，為米色粉末(在濾液的冷凍干燥之后)，收率丄CF3、人NN-(環(huán)丙基曱基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺(化合物229):按照類似的方式制備N-(環(huán)丙基曱基)-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(3，3，3-三氟丙基)呋喃-2-酰胺，純化得到4.Omg米色粉末，收率5.2%。實施例6:本發(fā)明的呋喃基-吡咯并[2，3-d]嗜咬的制備5-二羥硼基呋喃-3-羧酸(17'):在Q。C下，將139mg化合物16'[1mmol]溶于3mL丙酮，在5min內(nèi)向其中緩慢加入5當(dāng)量瓊斯試劑。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物倒入10mL醚中，濾出固體。除去醚，得到粗化合物2。MS-1=155.0。5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)呋喃-3-羧酸(180:向含有50mg化合物17'的微波試管加入2mL二噁烷，繼之以化合物r(1.1當(dāng)量)、KF(3.3當(dāng)量)、Pd2(dba)3(10%mol當(dāng)量)和P(t-Bu)3(30%mol當(dāng)量)，使反應(yīng)試管在160C下受到微波照射達(dá)15min。反應(yīng)冷卻后，濾出固體，用少量CH3CN洗滌，得到標(biāo)題化合物18'。MS+1=229.9。5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)呋喃-3-酰胺(W):在小瓶中，向化合物18'(0.1ranol)的DMF(1邁L)溶液加入PyBOP(2當(dāng)量，0.2mmol)和N腿(2當(dāng)量，0.2mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌半小時。加入所需的胺(l.2當(dāng)量，0.12mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2—3小時。利用反相HPLC純化最終的化合物19'。按照與本文所列實施例類似的方式可以合成其他本發(fā)明化合物。實施例7:分析結(jié)果下表3和4給出了某些本發(fā)明化合物的示范性力-NMR數(shù)據(jù)(NMR)和液相色謙質(zhì)傳數(shù)據(jù)，以質(zhì)量加質(zhì)子報告(M+H),由電噴霧法測定，和保留時間(RT)，其中表3和4中的化合物編號分別對應(yīng)于表1和2所給出的化合物(NMR欄中的空格表明結(jié)果不可獲得)。如果制備和測試了多個批次，僅給出第一批測試結(jié)果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>實施例8:JAK3抑制作用測定法利用下示測定法針對其抑制JAK3的能力篩選化合物。反應(yīng)是在激酶緩沖液中進(jìn)行的，其中含有100mMHEPES(pH7.4)、lmMDTT、10mMMgCl2、25mMNaCl和0.01%BSA。測定中的底物濃度為5|iMATP(20(VCi/,lATP)和l^Mpoly(Glu)Jyr。反應(yīng)是在25。C和InMJAK3下進(jìn)行的。向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5pl候選JAK3抑制劑以及50pl激酶緩沖液，其中含有2^Mpoly(Glu)4Tyr和10|iiMATP。然后混合之，加入含有2nMJAK3酶的50jil激酶緩沖液開始反應(yīng)。在室溫(25。C)下20分鐘后，用也含有0.4mMATP的5(^120%三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。然后利用TomTek細(xì)胞收獲器將每孔全部內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至96孔玻璃纖維過濾平板。洗滌后，加入60ial閃爍流體，在PerkinElmerTopCount上檢測"P的結(jié)合。實施例9:JAK2抑制作用測定法測定法如上實施例36所述，除了使用JAK-2酶，最終poly(Glu)Jyr濃度為15^M，最終ATP濃度為12pM。表5和6描繪某些示范性化合物的酶抑制數(shù)據(jù)(Ki)。表5和6中的化合物編號分別對應(yīng)于表1和2所給出的那些化合物。表5和6中，"A"代表Ki小于0.lpM，"B"代表Ki在0.1與<0.5pM之間，"C"代表Ki大于0.5pM但小于5.OpM，"D，，代表Ki大于5.OpM。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實施方式，不過顯然可以改變我們的基本實例，以提供其他采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實施方式。因此，將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的范圍受權(quán)利要求而非借助實例所代表的具體實施方式的限制。權(quán)利要求1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A是5-元單環(huán)雜芳基，具有1-4個選自氮、氧或硫的雜原子，經(jīng)由碳原子連接于去氮雜嘌呤，其條件是在環(huán)A中存在不多于一個的氧或硫雜原子，并且如果存在氧或硫雜原子，那么在環(huán)A中存在不多于兩個氮雜原子，其中環(huán)A可選地被至多1-3次出現(xiàn)的R8取代；R1是-(C1-2脂族基)p-R4，其中R1可選地被1-3次出現(xiàn)的JR1取代；R2是-(C1-2脂族基)d-R5，其中R2可選地被1-3次出現(xiàn)的JR2取代；p和d各自獨立地是0或1；R4是H、鹵素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、環(huán)丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；R5是H、鹵素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、環(huán)丙基、NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；每個JR1獨立地選自鹵素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者兩個JR1與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或C＝O；每個JR2獨立地選自鹵素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者兩個JR2與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或C＝O；R3是-(U)m-X；U是C1-6脂族基，其中至多兩個亞甲基單元可選地和獨立地被GU代替，并且其中U可選地被1-4個JU取代；GU是-NH-、-NR6-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR6-、-NC(＝N-CN)N-、-NHCO-、-NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH-、-NR6C(O)NH-、-NHC(O)NR6-、-NR6C(O)NR6、-OC(O)NH-、-OC(O)NR6-、-NHSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO-或-SO2-；R6是C1-6脂族基或C3-10環(huán)脂族基；或者兩個R6基團(tuán)與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-7元環(huán)脂族基或雜環(huán)基，其中所述脂族基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基可選地被R”、-OR”、-SR”、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R”、-COR”、OCOR”、CONHR”或NHCOR”取代，其中R”是H或未取代的C1-6脂族基；m是0或1；X是H、鹵素、CN、NO2、S(O)R、SO2R，或者選自C1-6脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個JX取代；R是可選被取代的基團(tuán)，選自C1-6脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基，其中R獨立地和可選地被1-6次出現(xiàn)的JR取代；每個JR獨立地選自鹵素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元雜芳基)、-(Ln)-(5-10元雜環(huán)基)、氧代基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的兩個JR基團(tuán)與每個JR基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)；每個JU獨立地選自鹵素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元雜芳基)、-(Ln)-(5-10元雜環(huán)基)、氧代基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′或NR′C(O)R′；或者相同或不同取代基上的兩個JU基團(tuán)與每個JU基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)；每個JX獨立地選自鹵素、L、-(Ln)-R′、-(Ln)-N(R′)2、-(Ln)-SR′、-(Ln)-OR′、-(Ln)-(C3-10環(huán)脂族基)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln)-(5-10元雜芳基)、-(Ln)-(5-10元雜環(huán)基)、氧代基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4鹵代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R′、-CO2H、-COR′、-COH、-OC(O)R′、-C(O)NHR′、C(O)N(R′)2、-NHC(O)R′；每個L獨立地是C1-6脂族基，其中至多三個亞甲基單元被-NH-、-NR7-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR7-、-NC(＝N-CN)N、-NHCO-、-NR7CO-、-NHC(O)O-、-NR7C(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR7-、-NHSO2-、-NR7SO2-、-NHC(O)NH-、-NR7C(O)NH-、-NHC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7、-OC(O)NH-、-OC(O)NR7-、-NHSO2NH-、-NR7SO2NH-、-NHSO2NR7-、-NR7SO2NR7-、-SO-或-SO2-代替；每個n獨立地是0或1；每個R′獨立地是H或C1-6脂族基；或者兩個R′基團(tuán)與它們所連接的原子一起可選地構(gòu)成3-6元環(huán)脂族基或雜環(huán)基，其中所述脂族基、環(huán)脂族基或雜環(huán)基可選地被R*、-OR*、-SR*、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R*、-COR*、OCOR*、NHCOR*取代，其中R*是H或C1-6脂族基；R7選自C1-6脂族基、C3-10環(huán)脂族基、C6-10芳基、5-10元雜芳基或5-10元雜環(huán)基；或者相同或不同取代基上的兩個R7基團(tuán)與每個R6基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成3-8元雜環(huán)基；每個R8獨立地是-(C1-3脂族基)y-R9，其中R8可選地被1-5次出現(xiàn)的JR8取代；每個y獨立地是0或1；R9是鹵素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-4脂族基、環(huán)丙基、NHR10、N(R10)2、OR10、C(O)OR10、-C(O)NH2、-C(O)R10、-NC(O)R10或OH；R10是C1-4脂族基；每個JR8獨立地選自鹵素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN或未取代的C1-2脂族基；或者兩個JR8與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)丙基環(huán)或C＝O；其條件是所述化合物不是或2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是H、鹵素或d—4脂族基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中W是H或鹵素。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W是H。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項的化合物，其中R2是H、鹵素或d-J旨族基。6.根據(jù)權(quán)利要求的化合物5，其中R2是H、Cl、F或CH"7.根據(jù)權(quán)利要求的化合物6，其中W是H。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項的化合物，其中環(huán)A選自如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A選自如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中環(huán)A選自其中環(huán)A可選地被l-3次出現(xiàn)的R8取代。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中環(huán)A選自NrS，其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代,12.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A選自R3R:o、R3S、r3或r。Yr其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的118取代。13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中環(huán)A選自R3o、r3S、r3或其中環(huán)A可選地被l-3次出現(xiàn)的R8取代，Ri和R'都是H,14.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中環(huán)A選自'0、，R3H'N.一R3.S其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的118取代或o15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任意一項的化合物，其中環(huán)A未被R8取代,16.根據(jù)權(quán)利要求1-14任意一項的化合物，其中環(huán)A被一次出現(xiàn)的R8取代并且Rs是閨素。17，根據(jù)權(quán)利要求1-16任意一項的化合物，其中R3不是H。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中ni是1，U選自C(0)NH、C(0)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NH(CH2)3、C(0)NR6線)卜3、NHC(0)(CH2)卜3、NR6C(0)(CH2)卜3、C(0)(CH2)卜3、C(0)0(CH2)卜3、(CH2)hC(0)NH、(CH2)hC(0)NR6、(CH2)卜3匿(0)、(CH2)卜3NR6C(0)、(CH2)卜3C(0)或(CH2)卜3C(0)0。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(0)、C(O)、C(O)O、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)0CH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中U選自C(0)NH、C(O)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2或NR6C(0)CH2。21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任意一項的化合物，其中W是Cw脂族基，可選地被-OH、-0CH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-C02H、-C02CH3、NHCOH、NHC0CH3、C0冊2或C0NHCH3取代。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中W是Ch脂族基，可選地被-0H、-CF3或-CN取代。23.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中m是0。24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任意一項的化合物，其中X是選自Ch脂族基、Cw環(huán)脂族基、C6—w芳基、5-8元雜芳基或5-8元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個:T取代。25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中X是選自Cw脂族基、C3-6環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-7元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個r取代。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中X是Cw直鏈或支鏈烷基、C2-4直鏈或支鏈烯基、Ch直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氫-lH-吡咯基、四氫-lH-吡喃基、四氫呋喃基，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個"取代。27.根據(jù)權(quán)利要求l-26任意一項的化合物，其中每個r獨立地選自由素、『、-(U-N(IT)2、-(Ln)-SIT、-(LJ-OR'、-(Ln)-(Cw環(huán)脂族基)、氧代基、Ch卣代烷基、-(U-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-C02R'、-C02H、-COR'、-COH、-OC(O)R'、-C(0)NHR'或-NC(0)IT。28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中每個r獨立地選自Ch脂族基、C3—7環(huán)脂族基、卣素、(CH2)。—30H、(CH2)?！?OCH3、(CH2)Q—3OCH2CH3、氧代基、(CH2)?！?NH2、(CH2)。-3NHCH3、(CH2)。-3N(CH3)2、(CH2)。—3SH、(CH2)?！?SCH3、(CH2)?！?SCH2CH3、(CH2)q_3CN、(CH2)?！?CF3、C02H、-C02CH3、-C02CH2CH3、-C0CH3、-COCH2CH3、-COH、-0C(0)CH3、-C(0)NHCH3或-NC(0)CH3。29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中每個r獨立地選自Cw直鏈或支鏈烷基、C2—4直鏈或支鏈烯基、C2—4直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氯、氟、-OH、-0CH3、-CH2OCH3、-CH20H、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、C02H、-C02CH3或-COCH3。30.根據(jù)權(quán)利要求i的化合物，具有式n或其藥學(xué)上可接受的鹽。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中環(huán)A選自如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的W取代。32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的118取代<34，根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的Rs取代。35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的R8取代，W和R2都是H,36.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中環(huán)A選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中環(huán)A可選地被1-3次出現(xiàn)的W取代37.根據(jù)權(quán)利要求30-36任意一項的化合物，其中環(huán)A未被R8取代<38.根據(jù)權(quán)利要求30-37任意一項的化合物，其中R3不是H,39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中m是1，U選自C(0)NH、C(0)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)0、C(0)NH線)卜3、C(0)NR6(CH2)卜3、匿(0)(CH2)h、NR6C(0)(CH2)h、C(0)(CH2)w、C(0)0(CH2)卜3、(CH2)hC(0)NH、(CH2)卜3C(0)NR6、(CH2)卜3NHC(0)、(CH2)hNRT(0)、線)卜3C(0)或(CH2)〗—3C(0)0。40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中U選自C(O)NH、C(O)NR6、NHC(O)、NR6C(0)、C(O)、C(O)O、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2、NR6C(0)CH2、C(0)CH2、C(0)0CH2、CH2C(0)NH、CH2C(0)NR6、CH2NHC(0)、CH2NR6C(0)、CH2C(0)或CH2C(0)0。41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中U選自C(O)冊、C(O)NR6、NHC(0)、NR6C(0)、C(0)、C(0)NHCH2、C(0)NR6CH2、NHC(0)CH2或NR6C(0)CH2。42.根據(jù)權(quán)利要求30-41任意一項的化合物，其中f是d—4脂族基，可選地被-OH、-0CH3、-SH、-SCH3、-CF3、-CN、-C02H、-C02CH3、NHCOH、NHC0CH3、C0NH2或C0NHCH3取代。43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中R6是d—3脂族基，可選地被-OH、-CF3或-CN取代。44.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中m是0。45.根據(jù)權(quán)利要求30-44任意一項的化合物，其中X是逸自Cw脂族基、Cw環(huán)脂族基、C6—w芳基、5-8元雜芳基或5-8元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個T取代。46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中X是選自Ct-J旨族基、C3—6環(huán)脂族基、苯基、5-6元雜芳基或5-7元雜環(huán)基的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。47.根據(jù)權(quán)利要求46的化合物，其中X是Cw直鏈或支鏈烷基、C2-4直鏈或支鏈烯基、Ch直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌啶基、吡咯烷基、二氫-lH-吡咯基、四氫-lH-吡喃基、四氫呋喃基，其中所述基團(tuán)可選地被1-4個jx取代。48.根據(jù)權(quán)利要求30-47任意一項的化合物，其中每個r獨立地選自囟素、R'、-(U-N(RO2、一(U-SR'、一(U-OR'、-(U-(C3—6環(huán)脂族基)、氧代基、Cw卣代烷基、-(U-CN、-(U-OH、_(Ln)-CF3、-COW、-C02H、-COR'、-C0H、-OC(O)R'、-C(0)NHR'或-NC(0)FT;或者相同或不同取代基上的兩個r基團(tuán)與每個jx基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成5-7元飽和、不飽和或部分飽和的環(huán)。49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中每個jx獨立地選自d—4脂族基、Cw環(huán)脂族基、囟素、(CH2)。_3OH、(CH2)?！?OCH3、(CH2)。—風(fēng)CH"氧代基、(CH》。-萬、(CH2)。_3NHCH3、(CH2)?！?N(CH3)2、(CH2)?！?SH、(CH2)?！L(fēng)、(CH2)。_3SCH2CH3、(CH2)?！?CN、(CH2)?！?CF3、C02H、-C02CH3、—C02CH2CH3、-C0CH3、-COCH2CH3、-COH、-0C(0)CH3、-C(0)NHCH3或-NC(0)CH3。50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中每個r獨立地選自Cw直鏈或支鏈烷基、CH直鏈或支鏈烯基、CH直鏈或支鏈炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氯、氟、-OH、-0CH3、-CH2OCH3、-CH20H、氧代基、-CH2CN、-CH2CF3、-CN或-CF3、C02H、-0)2(:113或-0)(:113。51.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自表l。52.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自表2。53.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-52任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。54.根據(jù)權(quán)利要求53的組合物，所述組合物另外包含選自如下的治療劑化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨疾患的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液疾患的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷疾患的藥物。55.抑制生物樣品中JAK激酶活性的方法，包含使所述生物樣品接觸根據(jù)權(quán)利要求1-52任意一項的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求53或54的組合物。56.抑制患者中JAK激酵活性的方法，包含對所述患者給予根據(jù)權(quán)利要求1-52任意一項的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求53或54的組合物。57.治療患者選自如下的疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法增殖疾患、心臟疾患、神經(jīng)變性疾患、自身免疫疾患、與器官移植有關(guān)的病癥、炎性疾患或免疫學(xué)介導(dǎo)的疾患，包含對所述患者給予根據(jù)權(quán)利要求1-53任意一項的化合物或包含所述化合物的組合物的步58.權(quán)利要求57的方法，包含對所述患者給予選自如下的附加治療劑的附加步驟化療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療糖尿病的藥物或治療免疫缺陷疾患的藥物，其中所述附加治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)摹?9.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中所述疾病或疾患是變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)、津喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、AIDS-有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，LouGehrig氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌細(xì)胞肥大、再灌注/局部缺血、中風(fēng)、斑禿、移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、實體惡性肺瘤、血液惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓增殖疾患。60.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是哮喘。61.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是移植排斥。62.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。63.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病或疾患是牛皮癬。64.根據(jù)權(quán)利要求59的方法，其中所述疾病是骨髓增殖疾患，選自真性紅細(xì)胞增多、特發(fā)性血小板增多、慢性自發(fā)性骨髓纖維化、伴有骨髓纖維化的骨髓性組織變形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓單核細(xì)胞性白細(xì)胞、慢性嗜酸細(xì)胞性白血病、嗜酸細(xì)胞過多綜合征或系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病。全文摘要本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶、特別是JAK家族激酶的抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種疾病、病癥或疾患的方法。文檔編號C07D487/04GK101460499SQ200780020405公開日2009年6月17日申請日期2007年4月5日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者A·皮爾斯,C·福斯特,D·梅瑟史密斯,F·薩里圖羅,F·馬爾泰斯,G·馬丁內(nèi)斯-博特利亞,J·達(dá)菲,L·法默,M·沃納梅克,M·萊德博爾,V·馬羅內(nèi),曹景蓉,王天生,淮高申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司