專利名稱：非索非那定的制備方法
非索非那定的制備方法
非索非那定的制備方法包括將4-[4-[4-(羥基二苯基曱基)-l-哌 啶基]-l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸烷基酯水解為4-[4-[4-(羥基二苯 基曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸，后者被催化氫化 成非索非那定羧酸鹽。
本發(fā)明涉及非索非那定的制備方法，其式如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>式I
所述方法提供用于4-[4-[4-(羥基二苯基曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁 基]-a,a-二曱基苯乙酸烷基酯在堿存在下在水和任選的有機(jī)溶劑的混 合物中的水解，所述化合物也如下所示<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R為烷基，獲得4-[4-[4-(羥基二苯基曱基)-l-哌啶基]-l-氧代 丁基]-a,a-二曱基苯乙酸的羧酸鹽，如下所示
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中M+為羧酸鹽的陽離子(換句話說，或者是用于水解的堿的陽 離子)，該化合物作為羧酸鹽在合適催化劑的存在下在堿性環(huán)境中被溶液而被沉淀的非索非那定的羧酸 鹽
現(xiàn)有技術(shù)
起始于文獻(xiàn)報道的式II化合物的非索非那定制備方法描述了作
為酮基還原優(yōu)選方法的用氫化硼鈉的還原作用，如在US4254129中 所述。該反應(yīng)可能在酯水解之前或之后進(jìn)行。所提及的催化還原的 方法被描述為效率較低。這些反應(yīng)在有機(jī)溶液中以式II的化合物或 其對應(yīng)酸進(jìn)行。在這些條件下，反應(yīng)產(chǎn)率已經(jīng)被證明非常低，因為 完全氫解作用引起雜質(zhì)形成和在苯曱基位置的一個或兩個氧的丟 失，該雜質(zhì)構(gòu)成由氬化獲得的產(chǎn)物的約32%。
發(fā)明描述
在新方法中，式II化合物
其中R是烷基，優(yōu)選C,-C4烷基，更優(yōu)選曱基，溶解或懸浮在堿 存在下的有機(jī)溶劑和水的混合物中，或者僅在水和堿中，在包含0。C 和混合物回流溫度之間的溫度下通過攪拌水解。有機(jī)溶劑優(yōu)選是極 性溶劑，通常是質(zhì)子型，優(yōu)選Q-C4醇，更優(yōu)選曱醇。堿優(yōu)選是無 機(jī)性的，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，更優(yōu)選NaOH。
當(dāng)使用時，所述有機(jī)溶劑以與水的體積比為0.25-16的范圍存 在；或者所述水和有機(jī)溶劑的混合物優(yōu)選以是化合物II的6-7體積 存在；而堿優(yōu)選以式II化合物的摩爾過量使用，優(yōu)選摩爾比為3-5。
式III化合物從該反應(yīng)獲得
5<formula>formula see original document page 6</formula>式m
其中M+是羧酸鹽的陽離子，優(yōu)選Na+。
將合適的金屬類氫化催化劑加到體系中從而獲得，優(yōu)選地選自 合適載體上的鈀、鉑或釕(優(yōu)選披釔碳)，并且在0°C與溶劑沸點(diǎn)之間 的溫度在1-100bar、優(yōu)選1-10bar壓力范圍下被氬化。
式I的非索非那定，通過氫化反應(yīng)獲得
<formula>formula see original document page 6</formula>式I
其然后通過用酸優(yōu)選乙酸中和溶液中存在的堿來沉淀。 以下實施例純粹為闡述性而并非限制本發(fā)明。
實施例1
在配有機(jī)械攪拌器的四頸瓶中，裝入100g 4-[4-[4-(羥基二苯基 曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml曱醇和 60ml 30%氫氧化鈉?；亓骷訜峄旌衔锊⒃跀嚢柘戮S持約5小時。當(dāng) 酯完全水解后，將10g 5。/。的披鈀碳裝入反應(yīng)器并在50。C和6 bar壓 力下氫化，直到苯曱酮完全轉(zhuǎn)化為相的醇。 一旦反應(yīng)完成，濾去催 化劑并通過用乙酸調(diào)節(jié)pH至5-8來沉淀非索非那定。將所獲得的固 體過濾并在65°C真空干燥。
平均得到85g HPLC純度>99%的粗非索非那定。氫化作用最適 溫度35-45°C;沉淀的pH為5-6。
實施例2
在配有機(jī)械攪拌器的四頸瓶中，裝入lOOg 4-[4-[4-(羥基二苯基曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml水、 150ml異丙醇和73ml 30%氬氧化鈉?；亓骷訜峄旌衔锊⒃跀嚢柘戮S 持約5小時。當(dāng)酯完全水解后，將10g 5%的披鈀碳裝入反應(yīng)器并且 在50°C和6 bar壓力下氫化，直到苯曱酮完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。一 旦反應(yīng)完成，濾去催化劑并通過用乙酸調(diào)節(jié)pH至5-8來沉淀非索非 那定。將所獲得的固體過濾并在65°C真空干燥。
平均得到85g HPLC純度〉99%的粗非索非那定。氫化作用最適 溫度35-45。C;沉淀pH為5-6。
實施例3
在配有機(jī)械攪拌器的四頸瓶中，裝入100g 4-[4-[4-(羥基二苯基 曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a,a-二曱基苯乙酸曱酯、600ml曱醇和 60ml 30%氫氧化鈉?；亓骷訜峄旌衔锊⒃跀嚢柘戮S持約5小時。當(dāng) 酯完全水解后，將10g 5%的披鈀碳裝入反應(yīng)器并且在50°C和10 bar 壓力下氫化，直到苯曱酮完全轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。 一旦反應(yīng)完成，濾 去催化劑并通過用乙酸調(diào)節(jié)pH至5-8來沉淀非索非那定。將所獲得 的固體過濾并在65°C真空干燥。
平均得到85g HPLC純度>99%的粗非索非那定。氫化作用最適 溫度35-45°C;沉淀pH為5-6。
實施例4
在配有機(jī)械攪拌器的四頸瓶中，裝入100g 4-[4-[4-(羥基二苯基 曱基)-l-哌啶基]-l-氧代丁基]-a，a-二曱基苯乙酸曱酯和600ml曱醇。 當(dāng)酯完全溶解后，將10g 5%披鈀碳裝入反應(yīng)器并且在50°C和6 bar 壓力下氫化，直到苯曱酮完全轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的醇。 一旦反應(yīng)完成，濾 去催化劑，加入60ml 30%氫氧化鈉，回流加熱混合物并在攪拌下維 持約5小時直至酯完全水解。通過用乙酸調(diào)節(jié)pH至5-8來沉淀非索 非那定。將所獲得的固體過濾并在65。C真空干燥。得到55g HPLC純度約60%的粗非索非那定和通過分子量計算少 于一個氧(one less oxygen)且A。/。等于32的雜質(zhì)。
權(quán)利要求
1. 制備非索非那定的方法，其中將式II化合物在堿存在下水解得到式III化合物其中R是烷基其中M+是羧酸鹽的陽離子；隨后將式III化合物氫化得到非索非那定。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中R是d-C4烷基，優(yōu)選曱基。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中所述水解在有機(jī)溶劑和水的混合物 或僅在水中進(jìn)行。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)溶劑是極性有機(jī)溶劑，優(yōu) 選質(zhì)子溶劑。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)溶劑是C廣C4醇，優(yōu)選曱醇。
6. 權(quán)利要求3的方法，其中所述有機(jī)溶劑以與水的體積比為 0.25-16的范圍存在。
7. 權(quán)利要求3的方法，其中所述水和有機(jī)溶劑的混合物以是所 述化合物的6-7體積存在。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述堿以式II化合物的摩爾過量使 用，優(yōu)選摩爾比為3-5。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中所述堿是堿金屬或堿土金屬的氬氧化物，優(yōu)選NaOH。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中M+是Na+。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述氫化作用在氫化催化劑存在下 進(jìn)行。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述催化劑選自鈀、鉑和釕。
13. 權(quán)利要求ll的方法，其中所述催化劑為披鈀碳。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述氫化作用在0°C至溶劑沸點(diǎn) 之間的溫度下進(jìn)行。
15. 權(quán)利要求11的方法，其中所述氫化作用在1-100 bar、優(yōu)選 1-10 bar壓力下進(jìn)行。
全文摘要
描述了非索非那定的制備方法，所述方法提供用于使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸-烷基酯在水和任選的有機(jī)溶劑的混合物中在堿的存在下的水解；從而獲得4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸的羧酸鹽，其作為羧酸鹽在具有氫的堿性環(huán)境并存在合適的氫化催化劑時被還原，以得到通過中和溶液來沉淀的非索非那定的羧酸鹽。
文檔編號C07D211/22GK101522619SQ200780027692
公開日2009年9月2日 申請日期2007年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月27日
發(fā)明者D·弗加尼, G·伯托利尼, G·莫塔, M·加利納 申請人:阿爾基米卡公司