專利名稱：作為細胞色素p450抑制劑的吡唑衍生物的制作方法
本申請要求于2006年7月5日遞交的美國申請60/806,596、于2007年4月10日遞交的美國申請60/910,988和于2007年6月4日遞交的美國申請60/941,808的優(yōu)先權，上述專利申請通過引用全文插入本文。
背景技術：
細胞色素P450(CYP450)酶體系負責將活性藥物生物轉化成失活代謝物，溶劑化合物易于通過身體排泄。而且，某些藥物通過CYP450酶體系快速代謝可以明顯改變其藥物動力學(PK)譜圖，并且可以導致這些藥物的血漿水平長期處于亞治療量。在抗感染治療領域中，諸如在治療病毒感染(諸如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染)的領域中，這種亞治療量的藥物血漿水平可能提高病毒的抗性。
利托那韋(Ritonavir，RTV)是一種市售HIV蛋白酶抑制劑(PI)，由于其能夠抑制細胞色素P450 3A4酶，因而也被用于“促進”一些同時服用的抗逆轉錄病毒藥的藥物動力學暴露。然而，RTV具有在臨床上顯著的胃腸道副作用和代謝副作用，包括惡心、嘔吐、腹瀉和異常脂肪血癥。服用低劑量的具有有效抗病毒活性的化合物還會促進對HIV的抗藥性菌株的選擇。新型的CYP3A4抑制劑能夠促使抗病毒藥象RTV那樣有效，而沒有抗病毒活性和顯著的副作用，其在那些患有HIV病毒感染的患者的治療過程中提供了明顯的優(yōu)勢和治療效果。本發(fā)明公開了一種化合物，其可用于抑制CYP450酶體系，并且可用于促進同時服用的藥物(包括抗逆轉錄病毒藥)的藥物動力學暴露。還公開了含有這種化合物的藥物制劑，其制備方法以及使用方法。


發(fā)明內容
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了式(I)化合物
其中 R1是C1-C8烷基、-(CR9R10)tR11、-(CR9R10)tC(O)R11、-(CR9R10)tC(O)N(R13R14)、-(CR9R10)t-(3-10元雜環(huán)基)-R11或-(CR9R10)t-(5-9元雜芳基)-R11； R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代；或者 R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代； 各個R16獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 本發(fā)明提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(I)化合物，其中R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代。
在另一實施方式中提供了式(I)化合物，其中R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代。
進一步的實施方式提供了式(IIa)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代；或者 R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
進一步提供了式(IIa)化合物，其中R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代。
在另一實施方式中提供了式(IIa)化合物，其中R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代。
本文進一步提供了式(IIb)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文還提供了式(IIb)化合物，其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3是氫； R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文進一步提供了式(IIb)化合物，其中 R2是吡啶基、吡唑基、嘧啶基或咪唑基，它們可選被一個或多個R11基團取代； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； R11選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(IIb)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(IIc)化合物，
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R18和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(IId)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
進一步的實施方式提供了式(IIe)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文進一步提供了式(IIf)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文還提供了式(IIf)化合物，其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3是氫； R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文進一步提供了式(IIf)化合物，其中 R2是吡啶基、吡唑基、嘧啶基或咪唑基，它們可選被一個或多個R11基團取代； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； R11選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(IIf)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20是氫；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文進一步提供了式(IIg)化合物
其中 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R19和R20如式(IIb)化合物中所定義； R21是氫或C1-C8烷基； R22選自氫、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及 各個R23和R24獨立地選自氫和C1-C8烷基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中提供了式(IIg)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； R19和R20是氫； R21是氫或C1-C8烷基； R22選自氫、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、-S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及 各個R23和R24獨立地選自氫和C1-C8烷基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
進一步的實施方式提供了式(IIg)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是氟； R19和R20是氫； R21是氫或C1-C8烷基； R22選自氫、-C(O)R23、-C(O)2R23、-S(O)R23、S(O)2R23、-S(O)N(R23R24)、-S(O)2N(R23R24)和-C(O)N(R23R24)；以及 各個R23和R24獨立地選自氫和C1-C8烷基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
進一步的實施方式提供了式(IIg)化合物，其中 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R19和R20如式(IIb)化合物中所定義；以及 R21和R22與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
另一實施方式提供了式(IIg)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是鹵素； R19和R20是氫；以及 R21和R22與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
另一實施方式提供了式(IIg)化合物，其中 R2是吡啶基； R3是氫； R4、R5、R7和R8是氫； R6是氟； R19和R20是氫；以及 R21和R22與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基；或者 提供了這種化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在還要進一步的實施方式中提供了式(IIIa)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
另一實施方式中提供了式(IIIb)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
另一實施方式提供了式(IIIb)化合物，其中R11是5-9元雜芳基，其中所述雜芳基可選被一個或多個R15基團取代。在一個實施方式中，在式(IIIb)化合物中，R11是5元雜芳基，其中所述雜芳基可選被一個或多個R15基團取代。進一步的實施方式提供了式(IIIb)化合物，其中R11為
在另一實施方式中提供了式(IVa)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
另一實施方式提供了式(IVb)化合物
其中 R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代； R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9； 各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基； 各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代； 各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代； 各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH； R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及 各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2選自吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基。進一步提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡唑基、3-嘧啶基和4-咪唑基。在另一實施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R2是4-吡啶基。
進一步的實施方式提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R3是氫。
在另一實施方式中，提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R19和R20是氫。本文還提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R4、R5、R7和R8是氫，R6是鹵素。還提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R6是氯或氟。另一實施方式提供了式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物，其中R6是氟。
進一步實施方式提供了選自如下的化合物 4-[5-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]吡啶； 1-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]丙-2-醇； N-環(huán)丁基-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)乙酰胺； 2-(4-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙基}哌嗪-1-基)嘧啶； N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-異丙基乙酰胺； 4-{5-(4-氟芐基)-1-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)乙酰胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-4-甲基哌嗪； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌嗪； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(2R)-2-羥丙基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(2S)-2-羥丙基]乙酰胺； (3R)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-胺； 4-[5-(4-氟芐基)-1-(1-丙?；s環(huán)丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶； 4-(3-{3-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁-1-基}-3-氧代丙基)嗎啉； 2-({3-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁-1-基}羰基)嘧啶； 5-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酰胺； 4-(5-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)嗎啉； N-[2-(乙酰氨基)-2-甲基丙基]-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； (3R)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺； (3S)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基吡咯烷-3-胺； [(2R)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-2-基]甲醇； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-醇； [(2S)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-2-基]甲醇； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(2-吡嗪-2-基乙基)乙酰胺； N-[(1-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； N-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(1-甲基-2-吡嗪-2-基乙基)乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺； (1R，2S)-2-({[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀氨基)環(huán)戊烷羧酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(3-甲基異噁唑-5-基)甲基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]乙酰胺； N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]乙酰胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-4-[甲基(丙基)氨基]哌啶-4-羧酰胺； N-(1，1-二氧代四氫-3-噻吩基)-2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(順式-4-羥基環(huán)己基)乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)乙酰胺； 4-{5-(4-氟芐基)-1-[2-氧代-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吡唑-3-基}嘧啶； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀氮雜環(huán)丁-3-醇； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺； N-[(3R)-1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀吡咯烷-3-基]乙酰胺； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)丙酰胺； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)乙磺酰胺； 4-[(3R)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀吡咯烷-3-基]嗎啉； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯； 1-乙基-3-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)脲； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基脲； 2-(4-{[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌嗪-1-基)嘧啶； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙磺酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-異丙基乙酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸異丙酯； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸乙酯； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯； 3-乙基-1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1-甲基脲； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸異丙酯； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-二甲基脲； 3-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； 4-[1-{2-[4-(1，1-二氧代異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶； 4-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀氮雜環(huán)丁-3-基)嗎啉； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺； 2-[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮雜環(huán)丁-3-基)氨基甲酸甲酯； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氮雜環(huán)丁-3-基)甲磺酰胺； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀氮雜環(huán)丁-3-基)-3-甲基脲； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀氮雜環(huán)丁-3-基)乙酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸甲酯； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀吡咯烷-3-基)-1，3-二甲基脲； [(3S)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀吡咯烷-3-基]氨基甲酸甲酯； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-4-[2-(甲磺酰基)乙基]哌嗪； 4-[5-(4-氟芐基)-1-{2-[3-(甲磺?；?吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基]吡啶；和 N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟芐基)-3-噠嗪-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽。
在另一實施方式中，提供了選自如下的化合物 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮； 4-(5-(4-氟芐基)-1-{2-[4-(甲磺酰基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)吡啶； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-異丙基哌啶-4-胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基環(huán)丁烷羧酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基環(huán)丙烷羧酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸甲酯； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N′-異丙基-N-甲基脲； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N′-異丙基脲； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)環(huán)丁烷羧酰胺； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-3-醇； 1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-4-[甲基(丙基)氨基]哌啶-4-羧酰胺； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)丙酰胺； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)乙磺酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸甲酯； 1-乙基-3-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)脲； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-3-甲基脲； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺； N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙磺酰胺； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸異丙酯； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸乙酯； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸乙基； 3-乙基-1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1-甲基脲； (1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)氨基甲酸異丙酯； 1-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1，3-二甲基脲； 3-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮； N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺； 4-[1-{2-[4-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；和 N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；或者 提供了上述化合物的藥學上可接受鹽。
在另一實施方式中，提供了選自如下的化合物1-乙?；?4-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌嗪；2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]-N-(順式-4-羥基環(huán)己基)-N-甲基乙酰胺；1′-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-1，4′-連哌啶-2-酮和4-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)嗎啉；或者提供了這些化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
在另一實施方式中，提供了選自如下的化合物N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺；N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺；N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺；4-[1-{2-[4-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶；和N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺；或者提供了這些化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。在另一實施方式中，提供了化合物N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺或其藥學上可接受鹽或溶劑化物。
進一步提供了本文所含化合物的藥學上可接受鹽，其中所述鹽選自甲磺酸鹽和磷酸鹽，或者提供了本文所含化合物的藥學上可接受溶劑化物。在另一實施方式中，提供了本文所含化合物的藥學上可接受鹽，其中所述鹽選自甲磺酸鹽，或者提供了本文所含化合物的藥學上可接受溶劑化物。進一步提供了N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的藥學上可接受鹽，其中所述鹽選自甲磺酸鹽和磷酸鹽。在另一實施方式中，提供了N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽。在另一實施方式中，提供了水合形式和無水形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽。本文進一步包含N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽。
本文進一步提供了固體形式的本文所含任意化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，包括無定型形式的所述化合物以及結晶形式(包括這種結晶形式的所有多晶型形式)。
在另一實施方式中，提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.47的特征峰。另一實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.47和約13.80的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.47、約13.80和約18.44的特征峰。本文還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.47、約13.80、約18.44和約19.32的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.47±0.05的特征峰。另一實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.47±0.05和13.80±0.05的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.47±0.05、13.80±0.05和18.44±0.05的特征峰。本文還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.47±0.05、13.80±0.05、18.44±0.05和19.32±0.05的特征峰。
還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其熔融溫度介于約128℃和約139℃之間。
另一實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約17.99的特征峰。還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約17.99和約14.36的特征峰。進一步包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約17.99、約14.36和約22.27的特征峰。另一實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為17.99±0.05的特征峰。還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為17.99±0.05和14.36±0.05的特征峰。進一步包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為17.99±0.05、14.36±0.05和22.27±0.05的特征峰。
還提供了還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺，其熔融溫度介于約180℃和約183℃之間。
進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約19.46的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約19.46和約15.03的特征峰。還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約19.46、約15.03和約21.70的特征峰。進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為19.46±0.05的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為19.46±0.05和15.03±0.05的特征峰。還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為19.46±0.05、15.03±0.05和21.70±0.05的特征峰。
進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約18.78的特征峰。還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約18.78和約20.15的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約18.78、約20.15和約16.51的特征峰。進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為18.78±0.05的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為18.78±0.05和20.15±0.05的特征峰。進一步提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為18.78±0.05、20.15±0.05、16.51±0.05的特征峰。
還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，其熔融溫度介于197℃和約201℃之間。
進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.68的特征峰。還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.68和約18.33的特征峰。還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為約20.68、約18.33和約19.43的特征峰。進一步的實施方式提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.68±0.05的特征峰。還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.68±0.05和18.33±0.05的特征峰。還包含結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其在粉末x射線衍射譜圖中具有以度數2-θ表示為20.68±0.05、18.33±0.05和19.43±0.05的特征峰。
還提供了結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽，其熔融溫度介于213℃和220℃之間。
在其它實施方式中，提供了藥物組合物，其包含有效量的至少一種式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)的任意化合物和藥學上可接受載劑。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含有效量的至少一種式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和藥學上可接受鹽。本文還提供了這樣的藥物組合物，其進一步包含有效量的至少一種通過細胞色素P450代謝的額外化合物。還提供了上述藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物是6-環(huán)戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羥基-5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮或其藥學上可接受鹽。
進一步提供了這樣的藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物是抗HIV化合物。還提供了這樣的藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物是HIV蛋白酶抑制劑。在另一實施方式中，提供了這樣的藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物選自安普那韋(amprenavir)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir，invirase)、洛匹那韋(lopinavir)、TMC-126、阿扎那韋(atazanavir)、帕利那韋(palinavir)、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋(indinavir)、替拉那韋(tipranavir)、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣(fosamprenavir calcium)。另一實施方式提供了這樣的藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。另一實施方式提供了這樣的藥物組合物，其中所述至少一種額外化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
另一實施方式提供了這樣的藥物組合物，其包含至少一種式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和抗HIV化合物作為組合制劑，上述化合物同時、分別或先后施予感染HIV的哺乳動物從而治療所述哺乳動物中的HIV。
另一實施方式提供了藥物組合物，其包含有效量的(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)，至少一種式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和藥學上可接受載劑。另一實施方式提供了這樣的藥物組合物，其包含有效量的(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、至少一種式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)化合物和藥學上可接受載劑。
另一實施方式提供了一種抑制哺乳動物中通過細胞色素P450代謝的第一化合物的新陳代謝的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。進一步提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是抗HIV化合物。還提供了這樣的方法，其中所述抗HIV化合物是HIV蛋白酶抑制劑。在另一實施方式中，提供了這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。在另一實施方式中，提供了這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。還包含這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
還提供了一種抑制哺乳動物中通過細胞色素P450代謝的第一化合物的新陳代謝的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是6-環(huán)戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羥基-5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮或其藥學上可接受鹽，所述第二化合物是式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)中任意一種。
本文還包含一種抑制哺乳動物中通過細胞色素P450代謝的第一化合物的新陳代謝的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)，所述第二化合物是式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)中任意一種。本文進一步提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。
在另一實施方式中，提供了一種改善哺乳動物第一化合物的藥物動力學的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物選自選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。本文還包含這樣的方法，其中所述第一化合物是6-環(huán)戊基-6-[2-(2，6-二乙基吡啶-4-基)乙基]-3-[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-4-羥基-5，6-二氫-2H-吡喃-2-酮或其藥學上可接受鹽。本文還包含這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。本文還包含這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。
在另一實施方式中，提供了一種改善哺乳動物第一化合物的藥物動力學的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抗HIV化合物并且其中所述第二化合物選自選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。本文還包含這樣的方法，其中所述抗HIV化合物是HIV蛋白酶抑制劑。在另一實施方式中，提供了這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。進一步包含這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。另一實施方式提供了這樣的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制劑是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。進一步的實施方式提供了上述方法中任意一種，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同時施予所述第一和第二化合物。
另一實施方式提供了一種治療感染HIV哺乳動物中的HIV的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物有效量的第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抗HIV化合物，所述第二化合物選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。另一實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。在另一實施方式中，提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。進一步的實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是HIV蛋白酶抑制劑。進一步的實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。另一實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。本文還提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。進一步的實施方式提供了上述方法中任意一種，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同時施予所述第一和第二化合物。
本文還提供了一種抑制感染HIV哺乳動物中的HIV復制的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物有效量的第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第一化合物是抑制HIV復制的化合物，所述第二化合物選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物。還提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。進一步包含這樣的方法，其中所述第一化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。在另一實施方式中，提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是HIV蛋白酶抑制劑。另一實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。進一步包含這樣的方法，其中所述第一化合物選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。另一實施方式提供了這樣的方法，其中所述第一化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。進一步包含任意一種上述方法，其中先后施予所述第一和第二化合物，或者同時施予所述第一和第二化合物。
進一步的實施方式提供了第一化合物和第二化合物在制備用于治療感染HIV哺乳動物中的HIV感染的藥劑中的用途，其中所述第一化合物選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物，所述第二化合物是抗HIV化合物。另一實施方式包含這樣的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。本文還包含這樣的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。還包含這樣的用途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制劑。還包含這樣的用途，其中所述第二化合物選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。本文還提供了這樣的用途，其中所述第二化合物選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。在另一實施方式中，提供了這樣的用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
包含在本文中的另一實施方式提供了第一化合物和第二化合物在制備用于改善所述第二化合物在哺乳動物中的藥物動力學的藥劑中的用途，其中所述第一化合物選自式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物，所述第二化合物通過細胞色素P450代謝。本文進一步提供了這樣的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁酰基-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。進一步的實施方式提供了這樣的用途，其中所述第二化合物是(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺)。另一實施方式提供了這樣的用途，其中所述第二化合物是抗HIV化合物。進一步包含這樣的用途，其中所述第二化合物是HIV蛋白酶抑制劑。進一步提供了這樣的用途，其中所述第二化合物選自安普那韋、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、DPC-681、DPC-684、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。還要進一步提供了這樣的用途，其中所述第二化合物選自安普那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、帕利那韋、茚地那韋、替拉那韋、duranavir、(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺和福沙那韋鈣。在另一實施方式中，提供了這樣的用途，其中所述第二化合物是(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁?；鶀-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
進一步提供了本文所述任何一種藥劑，其中所述藥劑被同時、分別或先后施予感染HIV的哺乳動物從而治療HIV。
在另一實施方式中，提供了上述方法或用途中任意一種，其中所述細胞色素P450酶是3A4異型體。
本文所用術語“包含”和“包括”為開放式，具有非限制性含義。
本文所用術語“HIV”意指人類免疫缺陷病毒。本文中所用術語“HIV整合酶”意指人類免疫缺陷病毒整合酶。
本文所用術語“C1-C8烷基”意指一價飽和烴基，其具有直鏈或支化片段，并且含有1至8個碳原子。這種基團的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
除非另有聲明，本文所用術語“C2-C8烯基”包括具有至少一個碳碳雙鍵的烷基片段，其中烷基如上所定義，該烷基片段包含所述烯烴片段的E型和Z型異構體并且具有2至8個碳原子。
除非另有聲明，本文所用術語“C2-C8炔基”包括具有至少一個碳碳三鍵的烷基片段，其中烷基如上所定義，所述烷基片段含有2至8個碳原子。
術語“C3-C8環(huán)烷基”意指具有總共3至8個碳環(huán)原子的飽和、單環(huán)、稠環(huán)、螺環(huán)、或多環(huán)環(huán)結構。這種基團的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。
本文所用術語“C6-C10芳基”意指由含有6至10個碳原子的芳族烴衍生的基團。這種基團的實例包括但不限于苯基或萘基。本文所用術語“Ph”和“苯基”意指-C6H5苯基。本文所用術語“芐基”意指-CH2C6H5基團。
本文所用術語“3-10元雜環(huán)基”意指環(huán)系中具有總共3-10個原子并且含有1至9個碳原子和1至4個雜原子(各個雜原子獨立地選自O、S和N)的非芳族、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)基團，但附加條件是所述基團的環(huán)中不包含兩個相鄰的O原子或兩個相鄰的S原子。而且，所述3-10元雜環(huán)基可以包括多環(huán)、螺環(huán)環(huán)系。而且，所述基團可選被苯環(huán)稠化。另外，所述3-10元雜環(huán)基可以包含氧代(oxo)取代基，該取代基可處于任何可用的原子上從而獲得穩(wěn)定的化合物。例如，所述基團包含的氧代原子可以處于可用的碳原子或氮原子上。如果化學上可行的話，上述基團可以包含一個以上氧代取代基。另外，應當理解到當上述C2-C10雜環(huán)基團包含硫原子時，所述硫原子可以被一個或兩個氧原子氧化從而得到亞砜或砜。4元雜環(huán)基團的實例是氮雜環(huán)丁基(源自氮雜環(huán)丁烷)。5元雜環(huán)基團的實例是噻唑基，10元雜環(huán)基團的實例是喹啉基。這種C2-C10雜環(huán)基團的其它實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、高哌啶基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氮氧雜卓基、二氮雜卓基、氮硫雜卓基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、1，3-二氧環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫代環(huán)戊烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。
本文所用術語“5-9元雜芳基”意指環(huán)中具有總共5-9個原子并且含有1至8個碳原子和1至4個雜原子(各個雜原子獨立地選自O、S和N)的芳族雜環(huán)基團，但附加條件是所述基團的環(huán)中不包含兩個相鄰的O原子或兩個相鄰的S原子。所述雜環(huán)包括苯并稠環(huán)體系。芳族雜環(huán)基團的實例是吡啶基、咪唑基、1，2，4-噁二唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、二氮雜萘基(phthalazinyl)、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)和糠吡啶基(furopyridinyl)?？赡艿脑?，可以對所述雜芳基進行C-連接或N-連接。例如，由吡咯衍生的基團可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C連接)。而且由咪唑衍生的基團可以是咪唑-1-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。
本文所用術語“鹵素”和“鹵”意指氟、氯、溴或碘。
術語“被取代的”意指特定基團或片段具有一個或多個取代基。術語“未被取代的”指特定基團不具有取代基。術語“可選被取代的”指特定基團未被取代或被一個或多個取代基取代。應當理解到，在本發(fā)明的化合物中，當認為基團“未被取代”或被個數少于使化合物中所有原子的化合價飽和的取代基“取代”時，這個基團中剩余的化合價用氫飽和。例如，如果C6芳基(此處也被稱為“苯基”)被一個額外的取代基取代時，本領域任何普通技術人員都能認識到，這個基團C6芳環(huán)的碳原子上剩余了4個開放位置(6個初始位置減去一個鍵合的本發(fā)明化合物的殘基再減去一個額外的取代基等于4)。在這種情況下，剩余的4個碳原子各自與一個氫原子鍵合從而使其化合價飽和。類似地，如果認為本發(fā)明化合物中的C6芳基被“雙取代”，那么本領域任何普通技術人員都能認識到，這意味著C6芳基剩余三個未被取代的碳原子。這3個未被取代的碳原子各自與一個氫原子鍵合從而使其化合價飽和。
本文所用術語“溶劑化物”意指藥學上可接受溶劑形式的本發(fā)明化合物，其保留化合物本身的生物有效性。溶劑化物的實例包括但不限于與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物結合的本發(fā)明化合物。特別預料到，在本發(fā)明中，一個溶劑分子可以與本發(fā)明化合物的一個分子締合，諸如水合物。而且，特別預料到，在本發(fā)明中，一個以上溶劑分子可以與本發(fā)明化合物的一個分子締合，諸如二水合物。另外，特別預料到，在本發(fā)明中，一個以下的溶劑分子可以與本發(fā)明化合物的一個分子締合，諸如半水合物。而且，本發(fā)明的溶劑化物被預期為保留非水合形式的化合物的生物有效性的本發(fā)明化合物的溶劑化物。
本文所用術語“藥學上可接受鹽”意指本發(fā)明化合物的鹽，其保留特定衍生物的游離酸和堿的生物有效性，并且不是生物學上或其它方式上不能接受的。
本文所用術語“抑制細胞色素P450的用量”和“抑制細胞色素P450酶活性的用量”指在一種化合物的存在下，為了降低細胞色素P450酶或特定的細胞色素P450酶異型體的活性所需要的上述化合物的用量。通過本領域技術人員已知的方法和本文中所述的方法可以確定降低細胞色素P450活性的特定化合物以及這種化合物的所需量。
本文所用術語“抑制”或“抑制作用”指利用一種試劑降低細胞色素P450酶的活性，這種試劑在施予哺乳動物(諸如人類)后在體外或體內降低上述活性?？梢詫⑺龌衔镏苯渔I合到細胞色素P450酶上來產生上述抑制。另外，當酶和所述化合物之間不能進行上述直接鍵合時，可以在這種化合物的存在下降低所述細胞色素P450酶的活性。而且，這種抑制可以是競爭性的、非競爭性的或無競爭性的，正如T.F.Woolf在Handbookof Drug Metabolism，Marcel Dekker，Inc.，New York，1999中所述?？梢圆捎帽绢I域普通技術人員已知的方法利用體外體系、體內體系或二者的組合來測定上述抑制。
本文所用術語“生物利用度”指施予哺乳動物的特定用量的化學化合物的系統(tǒng)利用度。生物利用度可以通過如下來評估在施予哺乳動物化合物后，測定未改變形式化合物的曲線下面積(AUC)或者最高血清或血漿濃度(Cmax)。AUC是對曲線下面積的測定，該曲線采用化合物的血清濃度或血漿濃度縱坐標(Y軸)與時間橫坐標(X軸)進行繪制。一般而言，采用本領域普通技術人員已知的方法可以計算特定化合物的AUC，所述方法如G.S.Banker在Modern Pharmaceutics，Drugs and the PharmaceuticalSciences，v.72，Marcel Dekker，New York，Inc.，1996中所述。Cmax值被定義為在施予哺乳動物化合物后，從哺乳動物的血清或血漿中獲得的化合物的最高濃度。采用本領域普通技術人員已知的方法可以測定特定化合物的Cmax值。本文所用短語“提高生物利用度”意指第一化合物當與本發(fā)明的化合物聯(lián)合施予時，其在哺乳動物中的系統(tǒng)利用度(被測定為AUC或Cmax)高于未進行上述聯(lián)合施予的情形。
本文所用術語“改善化合物在哺乳動物中的藥物動力學”意指，提高特定化合物在哺乳動物中的總暴露量。本文所用術語“暴露量”指特定化合物在所測定的哺乳動物血漿中在一段時間內的濃度。特定化合物在哺乳動物中的暴露量的增量可以通過如下來測定首先在未施予本發(fā)明化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)的情況下，將適當形式的化合物施予哺乳動物；在預定時間取出血漿樣品；采用適當的分析技術，諸如液相色譜或液相色譜/質譜，對血漿中化合物的含量進行測定。然后重復同樣的研究，不同之處在于，本發(fā)明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)與特定化合物聯(lián)合服用。測定血漿中存在的特定化合物在某個時刻的含量，并將所有樣品的濃度數據和時間數據繪制成曲線。計算這條曲線下面積，從而獲得特定化合物在哺乳動物中的暴露量。在存在和缺少本發(fā)明化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)的情況下，曲線下面積的差異就是測定到的特定化合物在哺乳動物血清中的暴露量的增量。術語“暴露量”、“曲線下面積”和“濃度/時間曲線下面積”具有相同的含義，并且在全文中可互換使用。
本文所用術語“施予”和“投遞“指將化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，或者將含有這種化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物的藥物組合物給予哺乳動物，從而所述化合物被哺乳動物的血清或血漿吸收。
本文所用術語“聯(lián)合施予”指施予第一化合物和本發(fā)明化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物的組合物?？梢赃M行上述聯(lián)合施予，使第一化合物和本發(fā)明的化合物是同種組合物的一部分或者是相同的單一劑型的一部分?！奥?lián)合施予”還包括分別施予第一化合物和本發(fā)明的化合物，但作為同一治療方案的一部分。如果分別施予兩個組分，那么不必基本上同時施予這兩個部分，但如果希望的話也可以同時施予。因此聯(lián)合施予例如包括以單獨的劑量或劑型施予第一化合物和本發(fā)明的化合物，但同時進行施予。聯(lián)合施予還包括在不同時間以任意次序分別進行施予。
本文所用術語“藥學上可接受制劑”意指本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物與可與本發(fā)明的化合物相容的載劑、稀釋劑和/或賦型劑的組合，并且該藥學上可接受制劑對其受試者無害?？梢酝ㄟ^本領域普通技術人員已知的過程來制備藥物制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物與普通的賦型劑、稀釋劑或載劑進行調配，并形成片劑、膠囊等。適用于這種制劑的賦型劑、稀釋劑和載劑的實例包括以下填料和增量劑，諸如淀粉、蔗糖、甘露醇和硅衍生物；粘結劑，諸如羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、海藻酸鹽、明膠和聚乙烯基吡咯烷酮；保濕劑，諸如丙三醇；繃解劑，諸如聚維酮(povidone)、淀粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；延緩溶解的試劑，諸如石蠟；再吸收促進劑，諸如季銨化合物；表面活性劑，諸如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯；吸收載劑，諸如高嶺土和斑脫土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂以及固體聚乙二醇。最終的藥物形式可以是藥丸、片劑、散劑、酊劑、小藥囊、貼劑(cachet)或無菌包粉末等，這依賴于所用賦型劑的形式。另外，特別預料到，本發(fā)明的藥學上可接受制劑可以包含一種以上的活性成分。例如，這種制劑可以包含一種以上本發(fā)明的化合物?；蛘撸@種制劑可以包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及一種或多種額外的抗HIV試劑。
術語“抑制HIV復制”意指抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)在細胞中的復制。所述細胞可以存在于體外，或者可以存在于體內，諸如存在于例如人類的哺乳動物中的體內或體外。這種抑制可以通過如下來實現(xiàn)以抑制HIV的用量，將本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物施予諸如哺乳動物的細胞中?？梢岳帽绢I域普通技術人員已知的方法來測定對HIV在諸如哺乳動物的細胞中復制的抑制量。例如，可以將一定量的本發(fā)明的化合物單獨或者以藥學上可接受制劑的一部分的形式施予哺乳動物。然后，從哺乳動物中抽取血樣，并利用本領域普通技術人員已知的方法對樣品中HIV病毒的含量進行定量。樣品中HIV病毒的含量與未施予本發(fā)明的化合物血液中HIV病毒的含量相比減少了，則表示抑制了HIV病毒在哺乳動物中的復制。將本發(fā)明的化合物施予諸如哺乳動物中的細胞可以以單一劑量形式施予，或者可以以一系列劑量形式施予。在一個以上劑量的情況下，可以在一天內服用該劑量或者可以在多天內服用該劑量。
本文所用術語“抗HIV化合物”和“抑制HIV的試劑”意指能夠抑制HIV在細胞(諸如在哺乳動物的細胞)中復制的化合物或化合物組合。這種化合物可以通過本領域普通技術人員已知的任何機理抑制HIV的復制。
本文所用術語“抑制人類免疫缺陷病毒的用量”、“抑制HIV的用量”和“抑制HIV復制的用量”指為了抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)在諸如哺乳動物的體內或者在體外的復制所需要的抗HIV化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物的用量。導致上述抑制所需要的這種化合物的用量可以采用本文所述方法和本領域普通技術人員已知的方法通過常規(guī)實驗進行測定。
本文所用術語“治療有效量”或“有效量”意指，本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物當被施予需要上述治療的哺乳動物中時足以實現(xiàn)本文所定義治療效果的用量。因此，治療有效量或有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物在數量上足以調節(jié)或者抑制特定酶目標的活性或者生物學過程。具體地，本發(fā)明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)意欲調節(jié)或者抑制細胞色素P450酶或特定P450異型體(諸如3A4異型體)的活性，結果減少了通過上述細胞色素P450酶進行的其它化合物的新陳代謝。除了用于治療特定疾病的第二化合物以外，還將本發(fā)明的化合物(包括式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIIa)、(IIIIb)、(IVa)或(IVb)那些化合物)也施予哺乳動物的情況下，預料到本發(fā)明的化合物將減少所述第二化合物的新陳代謝，從而提高所述第二化合物在哺乳動物中的暴露量。提高所述第二化合物在哺乳動物中的暴露量將改善第二化合物對特定疾病或病癥的治療。
術語“治療”和“治療作用”指對哺乳動物(特別是人類)中任何疾病或病癥的任何一種治療，包括(i)防止易患病癥的研究對象中出現(xiàn)疾病或病癥，從而所述治療包括對病理病癥進行的預防性治療；(ii)調節(jié)或預防疾病或病癥，即阻止其發(fā)展；(iii)治療疾病或病癥，即使疾病或病癥消退；或(iv)緩解和/或減輕疾病或病癥或者緩解和/或減輕由疾病或病癥產生的癥狀，例如緩解炎癥反應，但是不會解決根本的疾病或病癥。
本文所用術語“耐藥的”、“耐藥性”和“耐藥HIV”指對特定藥物具有低敏感性的HIV病毒。感染有HIV的哺乳動物對特定抗HIV試劑或試劑組合具有抗性通常表現(xiàn)為，盡管連續(xù)服用所述試劑但是HIV病毒的載量不斷增加。耐藥性可能是基因型的，這意味著HIV的遺傳結構發(fā)生突變；或者可能是表型的，這意味著，在抗HIV試劑或這些試劑組合的存在下，通過成功地培育HIV病毒的實驗室培養(yǎng)物而獲得的耐藥性。
本文所用術語“蛋白酶抑制劑”和“HIV蛋白酶抑制劑”指干擾HIV蛋白酶固有機能的化合物或化合物組合，這些HIV蛋白酶負責將病毒蛋白的長螺旋裂解成構成病毒核心的單個蛋白。
本文所用術語“病毒載量”和“HIV病毒載量”意指在哺乳動物(諸如人類)的循環(huán)血液中的HIV的含量。哺乳動物的血液中HIV病毒的含量可以通過如下來測定采用本領域普通技術人員已知的方法測量血液中HIV RNA的數量。
術語“本發(fā)明的化合物”指上述化合物以及實施例那些化合物中的任意一種，實施例中的那些化合物如下，包括一般性描述的那些或者具體描述的那些。該術語還指這些化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
本文所用術語“結晶”意指特定固體形式的本發(fā)明化合物，其在三維尺寸上具有長程有序性。結晶材料可以采用本領域已知的技術進行表征，諸如采用粉末X射線衍射(PXRD)結晶學，固體NMR，或采用熱技術，諸如差示掃描量熱(DSC)。
本文所用術語“無定型”意指特定固體形式的本發(fā)明的化合物，其在三維尺寸上基本上無序。術語“無定型”不僅包括基本上無序的材料，還包括具有一些低有序度的材料，但是這種有序決不是在三維尺寸上以及/或者僅僅是在短程上的。無定型材料可以采用本領域已知的技術進行表征，諸如采用粉末X射線衍射(PXRD)結晶學，固體NMR，或采用熱技術，諸如差示掃描量熱(DSC)。



圖1是由實施例19得到的結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的X射線衍射圖譜。
圖2是由實施例141得到的結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的X射線衍射圖譜。
圖3是由實施例142得到的結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸酸鹽的水合物的X射線衍射圖譜。
圖4是由實施例143得到的結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽的非水合形式的X射線衍射圖譜。
圖5是由實施例144得到的結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽的非水合形式的X射線衍射圖譜。

具體實施例方式 本發(fā)明的化合物可以與額外化合物組合施予哺乳動物，諸如施予人類，結果額外化合物在哺乳動物中的暴露量增加。本文所用術語“暴露量”指額外化合物或第二化合物在所測定的哺乳動物的血漿中在一段時間內的濃度。額外化合物或第二化合物在哺乳動物中的暴露量的增量可以通過如下來測定首先在未施予本發(fā)明化合物的情況下，將適當形式的額外化合物或第二化合物施予哺乳動物；在預定時間取出血漿樣品；采用適當的分析技術，諸如液相色譜或液相色譜/質譜，對血漿中化合物的含量進行測定。然后重復同樣的研究，不同之處在于，本發(fā)明的化合物與額外化合物或第二化合物聯(lián)合服用。測定血漿中存在的額外化合物或第二化合物在某個時刻的含量，并將所有樣品的濃度數據和時間數據繪制成曲線。計算這條曲線下面積，從而獲得化合物在哺乳動物中的暴露量。在存在和缺少本發(fā)明化合物的情況下，曲線下面積的差異就是測定到的額外化合物或第二化合物在哺乳動物血清中的暴露量的增量。術語“暴露量”、“曲線下面積”和“濃度/時間曲線下面積”具有相同的含義，并且在全文中可互換使用。
如上所述，可以這樣聯(lián)合服用本發(fā)明的化合物以及第二化合物或額外化合物，其中本發(fā)明的化合物與上述額外試劑可以存在同一制劑中?；蛘撸梢允┯柽@樣的組合，其中本發(fā)明的化合物與額外的試劑分別存在于不同的制劑中。如果分別施予本發(fā)明的化合物以及額外試劑，那么這種施予可以同時進行或者可以在二者之間間隔適當的時間段而先后進行。根據本領域普通技術人員的常識可以對在同一制劑中是否包含本發(fā)明的化合物以及額外試劑進行選擇。
根據本領域常規(guī)，本文結構式中的符號

描述片段或取代基與核心結構或主鏈結構連接點的鍵。根據另一常規(guī)，在本文一些結構式中，碳原子和其所結合的氫原子并未明確示出，例如

代表甲基、

代表乙基、

代表環(huán)戊基等。
術語“立體異構體”指具有相同化學構造，但其原子或基團的空間排列不同的化合物。更詳細地，術語“對映異構體”指彼此鏡像不能重疊的兩種化合物的立體異構體。本文所用術語“外消旋”或“外消旋混合物”指特定化合物的對映異構體的11混合物。另一方面，術語“非對映異構體”涉及包含兩個或多個非對稱中心且彼此不互為鏡像的一對立體異構體之間的關系。
本發(fā)明的化合物可具有非對稱碳原子。本文中可使用實線(——)、實楔形線

或虛楔形線

描述本發(fā)明化合物的原子之間的鍵。用實線描述的與非對稱碳原子的結合鍵表示，在該碳原子上包括所有可能的立體異構體。用實或虛楔形線描述的與非對稱碳原子的結合鍵表示，僅包括唯一的所示立體異構體。本發(fā)明的化合物可含有一個以上非對稱碳原子。在這些化合物中，用實線描述的與非對稱碳原子的結合鍵表示，包括所有可能的立體異構體。用實線描述在本發(fā)明的化合物中與一個或更多個非對稱碳原子的結合鍵并且用實或虛楔形線描述在同一化合物中與其它非對稱碳原子的結合鍵意指，存在非對映異構體的混合物。
如果用在本發(fā)明方法中的衍生物為堿，則所需鹽可通過本領域已知的任何合適方法而制成，所述方法包括使用下述酸處理游離堿無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、吡喃糖基酸(諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、氨基酸(諸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對-甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果用在本發(fā)明方法中的衍生物為酸，則所需鹽可通過本領域已知的任何合適方法而制成，所述方法包括使用無機或有機堿，諸如胺(伯、仲或叔)、堿金屬或堿土金屬氫氧化物等，處理游離酸。合適鹽的說明性實例包括有機鹽，其衍生自氨基酸(諸如甘氨酸和精氨酸)、氨水、伯、仲和叔胺、和環(huán)狀胺(諸如哌啶、嗎啉和哌嗪)；以及無機鹽，其衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰。
“溶劑化物”意指藥學上可接受溶劑形式的本發(fā)明化合物，其保留這種化合物的生物有效性。溶劑化物的實例包括但不限于，與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物組合的本發(fā)明化合物。
“藥學上可接受鹽”意指鹽，其保留特定衍生物的游離酸和堿(含有藥學上可接受陰離子)的生物有效性，并且不是生物學上或其它方式上不能接受的。藥學上可接受鹽的實例包括但不限于，乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(諸如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽和甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酸性亞硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、二氫磷酸鹽、依地酸鹽、己二磺酸鹽(edislyate)、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸(glycollylarsanilate)鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、己基間苯二酸鹽、海巴敏(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、一氫磷酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、氯茶堿鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodode)和戊酸鹽。
在性質上是堿性的那些本發(fā)明的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成各種不同的鹽。盡管施予動物的這些鹽必須是藥學上可接受的，但是實踐中通常需要首先將本發(fā)明的化合物以藥學上不可接受鹽的形式從反應混合物中分離出來，然后采用堿性試劑進行處理將上述藥學上不可接受鹽簡單地轉化成游離堿化合物，隨后將該游離堿轉化成藥學上可接受酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽可以通過如下來制備在水性溶劑介質中或者在適當的有機溶劑(諸如甲醇或乙醇)中，采用基本上等量的選定無機酸或有機酸對堿性化合物進行處理。在蒸發(fā)溶劑后，獲得所需固體鹽。還可以通過向游離堿在有機溶劑中的溶液中添加適當的無機酸或有機堿，將所需酸鹽從所述溶液中沉淀出來。
在性質上是酸性的那些本發(fā)明的化合物能夠與各種藥學上可接受陽離子形成堿鹽。這種鹽的實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，具體包括鈉鹽和鉀鹽。這些鹽都通過常規(guī)技術制備。制備本發(fā)明的藥學上可接受堿鹽的化學堿試劑是那些與本發(fā)明的化合物形成無毒堿鹽的化學堿。這種無毒堿鹽包括由諸如鈉、鉀、鈣和鎂等藥學上可接受陽離子衍生的堿鹽。這些鹽可以通過如下制備采用含有所需藥學上可接受陽離子的水溶液對相應的酸性化合物進行處理，然后將所得溶液蒸發(fā)至干燥，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)?；蛘哌@些鹽還可以通過如下制備將酸性化合物的低級醇溶液與所需堿金屬烷氧化物混合在一起；然后以前述相同方式將所述溶液蒸發(fā)至干燥。在任意一種情況下，為了確保反應完全并且使所需最終產物的產率最高，優(yōu)選采用化學計量的試劑。
在試劑是固體的情況下，本領域技術人員將理解到，本發(fā)明的化合物、試劑和鹽可以以不同的晶體形式或多晶型形式存在，所有這些都包含在本發(fā)明和具體化學式的范圍內。
可以將本發(fā)明的化合物配制成本領域技術人員認為合適的任何藥物形式的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物以及惰性、藥學上可接受載劑或稀釋劑。
所采用的藥物載劑可以是固體或液體。示例性的固體載劑是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠(acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸等。示例性的液體載劑是糖漿、花生油、橄欖油、水等。類似地，本發(fā)明的組合物可以包含本領域已知的長效或緩釋物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其可單獨使用或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯等組合使用。例如，可以添加生物利用度增強劑，諸如


等，或者可以添加調節(jié)劑，諸如CMC(羧甲基纖維素)、PG(丙二醇)或PEG(聚乙二醇)。例如當制備膠囊制劑時，可以添加

一種半固體載體，其保護活性成分免受光線、濕氣和氧化的損害。
如果使用固體載劑，那么制劑可以是藥片，可以以粉末或小球形式置于硬質明膠膠囊中或者可被形成片劑或錠劑。固體載劑的用量可以變化，但通常為約25mg至約1g。如果使用液體載劑，那么制劑可以是糖漿、乳液、軟質明膠膠囊、安瓿或小瓶中的無菌可注塑溶液或懸浮液、或者非水液體懸浮液。如果施予半固體載劑，那么制劑可以是硬質和軟質明膠膠囊制劑。本發(fā)明的組合物被制備成適于施予模式(例如胃腸外給藥或口服給藥)的單位劑型。
為了獲得穩(wěn)定的水溶性劑型，本發(fā)明化合物的藥學上可接受鹽可以溶于無機酸或有機酸的水性溶液中，諸如溶于琥珀酸或檸檬酸的0.3M溶液中。如果可溶性鹽形式不可用，那么該試劑可溶于適當共溶劑中或者組合共溶劑中。適當共溶劑的實例包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨糖醇80、丙三醇等，其濃度在0-60％總體積的范圍內。在示例性的實施方式中，式I化合物溶于DMSO中，并用水稀釋。所述組合物可以是鹽形式的活性成分在適當水性載體(諸如水或等壓鹽水)中的溶液，或者可以是右旋糖溶液。
適當制劑取決于所選擇的給藥途徑。對于注射，可以將本發(fā)明化合物的試劑配制成水性溶液，優(yōu)選配制成在生理學上可相容緩沖液(諸如Hanks溶液、Ringer溶液或生理鹽水)中的水性溶液。對于透皮給藥，制劑中使用適于待滲透屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領域已知的。
對于口服給藥，所述混合物可以通過如下配制將活性化合物與本領域已知的藥學上可接受載劑組合。這種載劑能夠將本發(fā)明的化合物配制成片劑、藥丸、糖衣丸、膠囊、液體、凍膠、糖漿、漿液、懸浮液等，從而被受治研究對象經口攝取。經口服用藥物制劑可以通過如下制得將固體賦型劑與活性成分(試劑)混合，可選研磨所得混合物，并且在添加適當佐劑(如果需要)后加工顆粒混合物，從而得到片劑或糖丸核。適當的賦型劑包括，填料，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素衍生物，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，諸如交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
可以在糖丸核上提供適當的包衣。為了這個目的，可以使用濃縮的糖液，其可選包含阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、Carbopol凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦，并且可以使用包漆溶液以及適當的有機溶劑或溶劑混合物。為了識別或者為了區(qū)分活性試劑的不同組合，可以將染料或顏料加入片劑或糖丸包衣中。
可經口服用的藥物制劑可以包括，由明膠制成的推進式膠囊(push-fitcapsule)以及由明膠和增塑劑(諸如丙三醇或山梨醇)制成的軟質密封膠囊。所述推進式膠囊可以包含活性成分，以及與其混合的填料(諸如乳糖)、粘結劑(諸如淀粉)和/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)和可選的穩(wěn)定劑。在軟質膠囊中，活性試劑可以溶于或懸浮于適當的液體中，諸如在脂肪油中、液體石蠟中或液體聚乙二醇中。另外，可以添加穩(wěn)定劑。所有口服用制劑應當為適于這種施予方式的劑量。對于口腔施予，組合物可以表現(xiàn)為以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
對于鼻內施予或者通過吸入施予，本發(fā)明的化合物通常可以以氣霧劑噴霧形式由加壓的容器、霧化器，可使用合適的推進劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化物或其它合適的氣體，來進行輸送。在加壓氣霧器的情況下，通過用于輸送定量藥物的閥來確定劑量單位。在吸入器或吹入器中使用的凝膠膠囊或彈藥筒可被配制成含有化合物和合適粉末基質(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
化合物可被配制成通過注射進行胃腸外施予，例如通過藥丸注射或者連續(xù)輸注。用于注射的制劑可以以單位劑量形式存在，例如存在于安瓿中或多劑量溶劑中，其具有額外的防腐劑。所述組合物可以表現(xiàn)為上述在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液形式，并且可以包含調配試劑，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于胃腸外施予的藥物制劑包括水溶性活性化合物的水溶液。另外，還可以制備適當油性注射懸浮液形式的活性試劑懸浮液。適當的親脂性溶劑或載體包括脂肪酸(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂質體。水性注射懸浮液可以包含會提高所述懸浮液粘性的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖?？蛇x地，懸浮液還可以包含適當的穩(wěn)定劑，或者可以包含會提高化合物的溶解性從而允許制備高濃度溶液的試劑。
或者，活性成分可以為粉末形式，并且在使用前與諸如無菌無熱原水的適當載體組合。
除了上述制劑以外，本發(fā)明的化合物還可以被配制成藥庫劑型(depotform)。這種長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌肉)或者通過肌肉注射施予。因此，例如，化合物或微溶衍生物形式(例如微溶鹽形式)的化合物可以與適當的聚合材料或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制。疏水性化合物的藥物載劑是共溶劑體系，其包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水可混溶有機聚合物和水相。所述共溶劑體系可以是VPD共溶劑體系。VPD是3％w/v苯甲醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300在無水乙醇中的溶液。VPD共溶劑體系(VPD5W)是被5％右旋糖的水溶液以11稀釋的VPD。這種共溶劑體系充分溶解疏水性化合物，并且本身在系統(tǒng)施予中產生較低毒性。共溶劑體系的比率可以適當改變，而不會損害其溶解特性和毒性。而且，共溶劑的各組分可以改變，例如，其它較低毒性的非極性表面活性劑可用于替代聚山梨醇酯80；可以改變聚乙二醇的片段尺寸；其它生物相容性聚合物可以替代聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可用于替代右旋糖。
或者，可以采用其它疏水性藥物化合物的輸送體系。脂質體和乳液是疏水性藥物的輸送載體或載劑的已知實例。還可以采用某些有機溶劑，諸如二甲基亞砜，但通常DMSO的毒性較高。而且，化合物可以采用緩釋體系來輸送，諸如含有治療試劑的固體疏水性聚合物的半透性基質。本領域技術人員可以確定并且了解各種緩釋體系。根據化合物的化學性質，緩釋膠囊可以釋放該化合物長達數周乃至長達100天。根據治療試劑的化學性質和生物學穩(wěn)定性，可以采用使蛋白質穩(wěn)定的其它策略。
藥物組合物還可以包含固相或凝膠相載劑或賦型劑。這些載劑和賦型劑可以明顯地改善溶解性較差的藥物的生物利用度。這種載劑或賦型劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，諸如聚乙二醇。而且，可以使用如下添加劑或賦型劑，諸如








等。而且，藥物組合物可以摻入皮膚貼劑中，從而直接將藥物輸送到皮膚上。
應當認識到，本發(fā)明各試劑的試劑劑量可以根據所用具體試劑、所配制的具體組合物、給藥模式和具體場所、宿主以及所治療的疾病而改變。本領域技術人員利用常規(guī)劑量測定方法根據特定化合物的實驗數據可以確定在一組特定條件下的最佳劑量。對于口服，通常使用的示例性日劑量為約0.001至約1000mg/(kg體重)，以適當間隔重復治療過程。
而且，本發(fā)明的藥學上可接受制劑可以包括如下用量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，用量為約10mg至約2000mg、約10mg至約1500mg、約10mg至約1000mg、約10mg至約750mg、約10mg至約500mg、約25mg至約500mg、約50mg至約500mg或約100mg至約500mg。
另外，本發(fā)明的藥學上可接受制劑可以包含如下用量的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，用量為約0.5w/w％至約95w/w％、約1w/w％至約95w/w％、約1w/w％至約75w/w％、約5w/w％至約75w/w％、約10w/w％至約75w/w％、約10w/w％至約50w/w％。
為了治療或預防HIV引起的疾病或病癥，以適當制劑形式的本發(fā)明藥物組合物與至少一種抗HIV試劑組合施予。本發(fā)明化合物與至少抗HIV試劑的組合制劑可以通過如下制備將治療有效量(即抑制HIV復制從而實現(xiàn)治療療效的有效用量)的至少一種本發(fā)明化合物(作為活性成分)與一種或多種抗HIV試劑以及至少一種藥學上適當的載劑組合，上述適當載劑例如可以選自便于使活性化合物配制入最終藥物制劑中的稀釋劑、賦型劑和佐劑。
或者，為了治療或預防HIV引起的疾病或病癥，以適當制劑形式的本發(fā)明藥物組合物與至少一種抗HIV試劑同時施予，所述至少一種抗HIV試劑是單獨的藥學上可接受制劑?？梢詫ι鲜鼋o藥方案進行設計，結果可以在施予含有至少一種抗HIV試劑的藥物制劑之前、同時或者之后，將本發(fā)明的化合物施予感染HIV的哺乳動物。本發(fā)明化合物的藥學上可接受制劑可以通過如下制備將化合物與至少一種藥學上適當的載劑組合，上述適當載劑例如可以選自便于使活性化合物配制入最終藥物制劑中的稀釋劑、賦型劑和佐劑。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物可以單獨或者與抗HIV試劑組合作為藥學上可接受制劑的一部分施予被HIV感染的哺乳動物，諸如人類，一天一次，一天兩次或者一天三次。
本領域普通技術人員將理解到，根據本領域普通技術人員的常識可以選擇并可以確定本發(fā)明的化合物的特定藥物制劑、劑量和每天給予需要所述治療的哺乳動物的給藥次數以及特定的抗HIV試劑，而無需大量實驗。例如參見可在2006年5月31日的http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/上的“Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adultsand Adolescents，”United States Department of Health and Human Services。
本發(fā)明的化合物可以與其它試劑組合施予，從而治療感染HIV病毒、AIDS、與AIDS相關復合癥(ARC)的哺乳動物，例如人類，或者治療與HIV病毒感染相關的任何其它疾病或病癥。可以與本發(fā)明的化合物組合使用的試劑包括，但不限于，可用作HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、CCR5抑制劑、HIV融合抑制劑的那些化合物、可用作免疫調節(jié)劑的化合物、通過未知機理抑制HIV病毒的化合物、可用于治療皰疹病毒的化合物、可用于抗感染的化合物以及以下所述其它化合物。
可用作HIV蛋白酶抑制劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，141 W94(安普那韋)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋(invirase)、洛匹那韋、TMC-126、阿扎那韋、帕利那韋、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、茚地那韋、替拉那韋、TMC-114、DPC-681、DPC-684、福沙那韋鈣(Lexiva)、WO 03053435中公開的苯磺酰胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005和(4R)-N-烯丙基-3-{(2S，3S)-2-羥基-3-[(3-羥基-2-甲基苯甲?；?氨基]-4-苯基丁酰基}-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺。
可用作HIV逆轉錄酶抑制劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，阿巴卡韋(abacavir)、FTC、GS-840、拉米夫啶(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、β-氟-ddA、扎西他賓(zalcitabine)、去氫肌苷(didanosine)、司坦夫定(stavudine)、齊多夫定(zidovudine)、泰諾福韋(tenofovir)、amdoxovir、SPD-754、SPD-756、racivir、reverset(DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定alovudine，F(xiàn)LT)、dOTC、DAPD、恩替卡韋(entecavir)、GS-7340、恩曲他并(emtricitabine)和阿洛夫定(alovudine)。
可用作HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，依法韋倫(efavirenz)、HBY-097、奈維拉平(nevirapine)、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、伊曲韋林(etravirine)、地拉韋定(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、TMC-120、卡普韋林(capravirine)、GW-678248、GW-695634、calanolide和WO 03062238中公開的三環(huán)嘧啶酮衍生物。
可用作CCR5抑制劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，TAK-779、SC-351125、SCH-D、(N-{(1S)-3-[3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基]-外-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二氟環(huán)己烷羧酰胺、1-內-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁?；?2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)7、PRO-140和GW-873140(Ono-4128、AK-602)。
可用作HIV整合酶抑制劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，GW-810781、WO 03032204中公開的1，5-萘啶-3-羧酰胺衍生物、WO 03047564中公開的化合物、WO 03049690中公開的化合物和WO 03035076中公開的5-羥基嘧啶-4-羧酰胺衍生物。
用于治療HIV的融合抑制劑可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，恩夫韋地(enfuvirtide T-20)、T-1249、AMD-3100和JP2003171381中公開的融合三環(huán)化合物。
可以與本發(fā)明的化合物組合使用的其它HIV抑制劑化合物包括但不限于，Soluble CD4、TNX-355、PRO-542、BMS-806、阿德福韋富馬酸酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)和JP 2003119137中公開的化合物。
用于治療或操縱除HIV以外的病毒引起的感染的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，阿昔洛韋(acyclovir)、福米韋生(fomivirsen)、噴昔洛韋(penciclovir)、HPMPC、奧塔諾新G(oxetanocin G)、AL-721、西多福韋(cidofovir)、細胞巨化病毒免疫球蛋白、更昔洛韋(cytovene)、fomivganciclovir、法昔洛韋(famciclovir)、膦甲酸鈉(foscarnet sodium)、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛韋(valacyclovir)、利巴韋林病毒唑(virazole ribavirin)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、ME-609、PCL-016。
作為免疫調節(jié)劑的化合物可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，AD-439、AD-519、α干擾素、AS-101、溴匹立明(bropirimine)、醋孟南(acemannan)、CL246、738、EL10、FP-21399、γ干擾素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、IL-2、免疫球蛋白靜脈注射劑、IMREG-1、IMREG-2、伊木巰二乙基二硫氨基甲酸酯、α-2干擾素、蛋氨酸腦啡肽、MTP-PE、粒細胞集落刺激因子、remune、rCD4、重組可溶人體CD4、干擾素α-2、SK&F106528、可溶性T4 yhymopentin、腫瘤壞死因子、(TNF)、妥卡雷索(tucaresol)、重組人體干擾素β和干擾素αn-3。
抗感染劑可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，阿托伐醌(atovaquone)、阿齊霉素(azithromycin)、克拉紅霉素(clarithromycin)、甲氧芐啶(trimethoprim)、曲氟沙星(trovafloxacin)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、柔紅霉素(daunorubicin)、具有首喹的氯潔霉素、氟康唑(fluconazole)、pastill、依氟鳥氨酸(ornidyl)、依氟鳥氨酸噴他脒(eflornithine pentamidine)、利福霉素(rifabutin)、螺旋霉素(spiramycin)、伊曲康唑-R51211(intraconazole-R51211)、三甲曲沙(trimetrexate)、道諾霉素(daunorubicin)、重組人體紅細胞生成素、重組人體生長激素、甲地孕酮乙酸酯(megestrol acetate)、睪固酮(testerone)和全量腸內營養(yǎng)品。
抗真菌劑可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，阿尼芬凈(anidulafungin)、C31G、卡泊芬凈(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconzaole)、伊他康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬凈(micafungin)、泊沙康唑(posaconazole)和伏立康唑(voriconazole)。
其它化合物也可以與本發(fā)明的化合物組合使用，它們包括但不限于，acmannan、安沙霉素(ansamycin)、LM427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、卡德蘭硫酸鹽(curdlan sulfate)、右旋糖苷硫酸酯(dextran sulfate)、STOCRINE EL10、金絲桃素(hypericin)、洛布卡韋(lobucavir)、novapren、多肽T octabpeptide序列、膦甲酸三鈉(trisodium phosphonoformate)、丙丁酚(probucol)和RBC-CD4。
另外，本發(fā)明的化合物可以與抗癌試劑(anti-proliferative agent)組合使用，從而治療諸如Kaposi肉瘤的病癥。上述試劑包括但不限于，金屬-基質蛋白酶抑制劑、A-007、貝伐單抗(bevacizumab)、BMS-275291、鹵夫酮(halofuginone)、白介素-12、利妥昔單抗(rituximab)、紫杉醇(paclitaxel)、卜吩姆鈉(porfimer sodium)、rebimastat和COL-3。
對額外試劑的具體選擇取決于各種因素，這些因素包括但不局限于，被治療哺乳動物的身體狀況、被治療的具體病癥、本發(fā)明化合物以及額外化合物的特性以及被用于治療哺乳動物的任意額外化合物的特性。根據本領域普通技術人員的常識，可以具體選擇并可以確定本發(fā)明的化合物以及額外試劑，而無需大量實驗。
本發(fā)明的化合物可以與上述額外試劑中任意一種組合施予，從而治療感染HIV病毒、AIDS、與AIDS相關復合癥(ARC)的哺乳動物，例如人類，或者治療與HIV病毒感染相關的任何其它疾病或病癥。上述組合可被施予哺乳動物，結果本發(fā)明的化合物與上述額外試劑存在于同一制劑中。或者，上述組合可被施予被HIV病毒感染的哺乳動物，結果本發(fā)明的化合物與額外制劑分別存在于不同的制劑中。如果分別施予本發(fā)明的化合物以及額外試劑，那么這種施予可以同時進行或者可以在二者之間間隔適當的時間段而先后進行。根據本領域普通技術人員的常識可以對在同一制劑中是否包含本發(fā)明的化合物以及額外試劑進行選擇。
可以采用以下反應路線和合成示意圖制備本發(fā)明的試劑，其中采用本領域可利用的技術并且采用容易獲得的原料。以下實施例中詳細描述了本發(fā)明某些實施方式的化合物的制法，但是本領域普通技術人員將認識到，所述制法易被調整為制備本發(fā)明的其它實施方式的化合物。例如，本領域技術人員通過如下明顯的修正可以合成本發(fā)明的非示例性化合物，例如適當地保護干擾基團、轉換成本領域已知的其它適當試劑或者對反應條件進行常規(guī)修正?；蛘?，本文公開的或者本領域公知的其它反應被認為適于制備本發(fā)明的其它化合物。
如示意圖A所示，可以在適當的溶劑中(例如THF)中，采用適當的堿(諸如甲氧化鈉)和雜環(huán)羧酸烷基酯A-2(諸如吡啶-4-甲基酯)或者雜環(huán)Weinreb酰胺衍生物A-2(諸如噠嗪-4-weinreb-酰胺)對被取代的苯基丙酮(諸如4-氟苯基丙酮A-1)進行處理，從而得到相應的β-二羰基化合物。然后，可以使這種β-二羰基化合物與肼進行反應，從而得到吡唑A-3?？梢允惯吝蚺c適當的親電試劑(諸如溴乙酸甲酯)在適當堿(諸如氫化鈉)的存在下進行反應，從而得到N-取代的吡唑A-4。在以位置異構體(regioisomer)混合物形式得到N-取代的吡唑A-4化合物的情況下，可以采用本領域已知的方法對這種位置異構體進行分離，例如采用超臨界流體色譜(SFC)、可商購柱子進行，而無需大量實驗。可以利用本領域普通技術人員已知的條件(諸如NaOH的甲醇水溶液，環(huán)境溫度)將化合物A-4轉化成相應的酸A-5。然后可以在本領域普通技術人員已知的條件(例如EDCl和HOBt，在諸如N-甲基嗎啉或三乙胺的適當堿的存在下)下，使相應的酸與伯胺或仲胺進行反應，從而得到相應的酰胺化合物A-6。示意圖A
如示意圖B所示，可以使根據示意圖A所概括的方法制備的經保護的胺B-1與本領域普通技術人員已知的試劑(諸如TFA)或試劑組合在諸如二氯甲烷的溶劑中進行反應，從而實現(xiàn)N-BOC保護基團的裂解，得到脫保護的胺B-2。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了實現(xiàn)保護基團裂解的適當條件。然后可以在適當堿(諸如三乙胺)的存在下使化合物B-2分別與諸如乙酰氯、磺酰氯、氯仿或異氰酸酯的適當親電試劑進行反應，從而得到化合物B-3至B-6。
示意圖B
如示意圖C所示，可以使諸如化合物A-3的吡唑化合物與可起到烷基親電試劑作用的試劑或試劑組合進行反應。例如，可以在適當堿(諸如氫化鈉)的存在下使化合物A-3與適當的經二苯甲基保護的氮雜環(huán)丁烷衍生物進行反應，從而得到化合物C-1。然后，可以使化合物C-1與試劑或試劑組合進行反應，從而實現(xiàn)保護基團的裂解。例如，可以采用本領域普通技術人員已知的條件，諸如在適當溶劑(諸如甲醇)中、室溫下，在碳上鈀(5或10％w/w)的存在下使用甲酸銨，除去式C-1化合物上的二苯甲基，從而得到脫保護的產物C-2。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene& Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了實現(xiàn)保護基團裂解的適當條件。然后可以使化合物C-2與羧酸以及本領域普通技術人員已知的試劑或試劑組合進行反應，從而得到酰胺化合物C-3。例如，可以在適當堿的(諸如N-甲基嗎啉或三乙胺)存在下使化合物C-2與酸EDC1和HOBt進行反應，從而得到C-3。或者C-3化合物可以通過如下制備在適當堿(諸如三乙胺)的存在下、在非質子溶劑(諸如乙腈或氯仿)中，采用適當的乙酰鹵(諸如乙酰氯)對C-2進行處理。而且，可以使C-2與磺酰氯進行反應，從而得到磺酰胺化合物C-4，上述磺酰氯可商購或者可以通過本領域普通技術人員已知的方法制備。
示意圖C
如示意圖D所述，可以使諸如A-5的羧酸化合物與試劑或試劑組合進行反應，從而得到噁二唑化合物，諸如化合物D-1和D-3。例如，可以使羧酸化合物A-5與CDI或者與EDCI和HOBt進行反應，接著采用酰胺肟進行處理從而得到酯中間體，其中，可以采用四丁基氟化銨對所述酯中間體進行處理，從而使其環(huán)化成相應的噁二唑(例如參見Tetrahedron Letters，2001，42，1441)。酰胺噁二唑化合物，諸如D-2，可以通過如下制備在適當溶劑(諸如甲醇)中采用適當的伯胺或仲胺對諸如D-1的酯化合物進行處理。位置異構的1，3，4-噁二唑化合物，諸如D-4，可以通過如下制備采用適當的活性試劑(諸如CDI)對羧酸化合物諸如A-5進行處理，接著與乙酰肼偶聯(lián)，從而形成二肼中間體，隨后可以采用諸如Burgess試劑(參見Tett.Lett.1999，40(16)，3275)的試劑或試劑組合使所述二肼中間體脫水，從而獲得噁二唑化合物D-4。
示意圖D
如示意圖E所示，例如可以使雜環(huán)乙酸酯化合物E-2(諸如1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮)與適當的堿(諸如甲氧化鈉)和苯基乙酸酯化合物E-1(諸如(4-氟苯基)乙酸甲酯)在適當的溶劑(諸如THF)中進行反應，從而得到化合物β-二羰基化合物E-3。可以使β-二羰基化合物E-3與肼進行反應，從而獲得吡唑化合物E-4?？梢允惯吝蚧衔顴-4與適當的親電試劑(諸如叔丁基溴乙酸酯)和適當的堿(諸如氫化鈉)進行反應，從而得到N-取代的吡唑化合物E-5?？梢缘玫街饕且环N位置異構體形式或者是位置異構體混合物形式的化合物E-5，然后可以采用本領域已知的方法對上述位置異構體混合物進行分離，例如采用超臨界流體色譜(SFC)、可商購柱子進行，而無需大量實驗。然后可以在本領域普通技術人員已知的條件下將化合物E-5轉化成相應的羧酸化合物，其中上述反應將會使咪唑氮原子脫保護，并在諸如乙腈的溶劑中諸如使用三氟乙酸使所述酯轉化成相應的羧酸，從而得到化合物E-6。Protective Groups in Organic Synthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了實現(xiàn)保護基團裂解的適當條件。然后可以使化合物E-6與伯胺或仲胺在本領域普通技術人員已知的試劑或試劑組合(例如EDCI和HOBt)的存在下并且在適當堿(諸如N-甲基嗎啉或三乙胺)的存在下進行反應，從而得到酰胺化合物E-7。
示意圖E
如示意圖F所示，例如可以使雜環(huán)乙酸酯化合物F-2(諸如1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮)與適當的堿(諸如甲氧化鈉)和取代的苯基乙酸酯化合物E-1(諸如(4-氟苯基)乙酸甲酯)在適當的溶劑(諸如THF)中進行反應，從而β-二羰基化合物F-3。可以使化合物F-3與肼進行反應，從而獲得吡唑化合物F-4?？梢允惯吝蚧衔颋-4與適當的親電試劑(諸如叔丁基溴乙酸酯)和適當的堿(諸如氫化鈉)進行反應，從而得到N-取代的吡唑化合物F-5?？梢缘玫街饕且环N位置異構體形式或者是位置異構體混合物形式的化合物F-5，然后可以采用本領域已知的方法對上述位置異構體混合物進行分離，例如采用超臨界流體色譜(SFC)、可商購柱子進行，而無需大量實驗。然后可以使化合物F-5與試劑和試劑組合(諸如氫氧化鈉水溶液)在可混溶有機溶劑中進行反應，其中上述反應實現(xiàn)向相應羧酸化合物F-6的轉化。然后可以使化合物F-6與伯胺或仲胺在本領域普通技術人員已知的試劑或試劑組合(例如EDCI和HOBt)的存在下并且在適當堿(諸如N-甲基嗎啉或三乙胺)的存在下進行反應，從而得到酰胺化合物F-7。然后，可以利用本領域普通技術人員已知的試劑或試劑組合(例如在保護基團是對甲氧基芐基時采用三氟乙酸進行處理)使化合物F-7中的保護基團裂解，從而得到化合物F-8。Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene & Wuts，Wiley-Interscience，New York，3rd edition，1999中描述了實現(xiàn)保護基團裂解的適當條件。
示意圖F
可以采用本領域普通技術人員已知的方法測定本發(fā)明化合物對細胞色素P450酶體系的抑制作用。例如，參見Morrison，J.F.的Biochim BiophysActa.，1969，185269-86；和Szedlascek，S.E.，Ostafe，V.，Serban，M.和Vlad，M.O.的Biochem.J.，1988，254311-312。
實施例 以下實施例僅用于闡述本發(fā)明的具體實施方式
，但并不意味著以任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。
在下述實施例中，除非另有聲明，以下說明中的所有溫度為攝氏度(℃)，并且除非另有聲明，所有份數和百分比為重量比。
除非另有聲明，各種起始原料和其它試劑由商業(yè)供應商諸如AldrichChemical Company或Lancaster Synthesis Ltd.，提供，且不需要進一步純化即可使用。
下述反應在環(huán)境溫度(除非另有聲明)下，在無水溶劑中，在氮氣、氬氣正壓力下或使用干燥管進行。在玻璃布底的硅膠60℉ 254平板(Analtech(0.25毫米))上進行薄層色譜分析并采用合適的溶劑比(v/v)洗脫。通過高壓液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法(TLC)分析反應，并根據對原料消耗的判斷來終止反應。通過紫外線、磷鉬酸染色或碘染色使TLC平板顯像。
在以300MHz操作的Bruker儀器上記錄1H-NMR光譜，且在75MHz下記錄13C-NMR光譜。使用氯仿(7.25ppm和77.00ppm)或DMSO-d6(2.50ppm和39.52ppm)作為參考標準，得到DMSO-d6或CDCl3溶液的NMR光譜(以ppm表示)。若必要，可使用其它NMR溶劑。當報道波峰的多重性時，使用以下縮寫s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，dd＝雙二重峰，dt＝雙三重峰。所給出的耦合常數以赫茲(Hertz)表示。
以純油，KBr壓片或CDCl3溶液的形式在Perkin-Elmer FT-IR分光計上記錄紅外線光譜，且以波數(厘米-1)表示。使用LC/MS以APCI獲得質譜。所有熔點未經校正。
所有最終產物的純度高于95％(在220nm和254nm的波長下通過HPLC測定)。
除非另有聲明，本文化合物的所有元素分析都提供了C、H和N分析的數值，這些數值都在理論數值的0.4％的范圍內，并且被表示為“C、H、N”。
在以下實施例和制備方法中，“LPA”指二異丙基氨化鋰，“Et”指乙基，“Ac”指乙?；癕e”指甲基，“Ph”指苯基，“(PhO)2POCl”指氯二苯基磷酸酯，“HCl”指鹽酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Na2CO3”指碳酸鈉，“NaOH”指氫氧化鈉，“NaCl”指氯化鈉，“NEt3”指三乙胺，“THF”指四氫呋喃，“DIC”指二異丙基碳二酰亞胺，“HOBt”指羥基苯并三唑，“H2O”指水，“NaHCO3”指碳酸氫鈉，“K2CO3”指碳酸鉀，“MeOH”指甲醇，“i-PrOAc”指乙酸異丙酯，“MgSO4”指硫酸鎂，“DMSO”指二甲基亞砜，“AcCl”指乙酰氯，“CH2Cl2”指二氯甲烷，“MTBE”指甲基叔-丁基醚，“DMF”指二甲基甲酰胺，“SOCl2”指二氯亞砜，“H3PO4”指磷酸，“CH3SO3H”指甲磺酸，“Ac2O”指乙酸酐，“CH3CN”指乙腈，“KOH”指氫氧化鉀。
實施例14-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶
在安裝有機械攪拌、熱電偶和具有N2入口轉接器的回流冷凝器的22升三口圓底燒瓶中加入THF(6.0L)、異煙酸甲酯(259.1g，1.89mol)和4-氟苯基丙酮(287.5g，1.89mol)。分批添加甲氧化鈉(204.3g，3.78mol)。在添加甲氧化鈉時略微放熱。所述反應混合物變成桔色，并將其加熱至回流2小時。2小時后，LC-MS證實沒有異煙酸甲酯并且形成了β-二酮。在添加乙醇(6L)和乙酸(380mL)后，反應混合物的溫度降至45℃。然后用滴加漏斗替換回流冷凝器，并滴加肼(387g，6.0mol)。在滴加過程中，反應溫度升高至60℃。然后，將反應混合物緩緩攪拌過夜，同時冷卻至室溫。通過旋轉蒸發(fā)除去大多數溶劑。使反應混合物在水(4.5L)和乙酸乙酯(4.5L)之間分配。分離各層，并用乙酸乙酯(4.5L)萃取水層。然后，將合并的有機層用稀釋的NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。所得固體用醚(2L)研磨，并通過過濾分離固體。所得固體用醚(1.5L)洗滌，直到濾液無色。這個過程得到190g(40％)標題化合物。然后通過柱色譜利用5％甲醇95％二氯甲烷分離額外的材料(5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 13.10(s，1H)，8.44-8.60(m，2H)，7.68(d，2H)，7.30(t，2H)，7.13(t，2H)，6.62(s，1H)，4.00(s，2H)；C15H12N3F的m/z(APCI+)為254.2(M+H)+。
實施例2[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯
在安裝有機械攪拌、具有熱電偶和N2入口轉接器的Claisen轉接器和250ml滴加漏斗的22升三口圓底燒瓶中加入THF(10L)和4-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(385.5g，1.52mol)。用水/冰/鹽浴將所得溶液冷卻至5℃。然后分批添加氫化鈉(60％的礦物油分散液，66.9g，1.67mol)，從而使內部溫度不會超過15℃。將所得紅色混合物在5℃下攪拌1.5小時。然后以一定的速度滴加溴乙酸甲酯(254g，1.67mol)，使溫度不會超過15℃。然后使混合物緩緩達到室溫過夜。然后將混合物通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌該硅藻土。通過旋轉蒸發(fā)除去大多數THF。然后加入乙酸乙酯(4L)和水(4L)。分離各層，并用乙酸乙酯(2×3L)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。然后通過硅膠，利用100％的乙酸乙酯洗脫異構體的混合物(GC-MS測定為8020)。使含有所述異構體的級分濃縮，并將固體懸浮于醚(3L)中。加熱至沸騰后，加入乙酸乙酯(2L)，直到固體溶解，接著加入己烷(4L)。冷卻過夜后，將固體過濾并在低真空下干燥，從而得到紅色固體狀標題化合物(235g，47％)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ ppm 8.56(d，2H)7.61(d，2H)7.20(t，2H)7.03(t，2H)6.42(s，1H)4.86(s，2H)3.96(s，2H)3.71(s，3H)；C18H16N3O2F的m/z(APCI+)為326.1(M+H)+。
實施例3[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸
在安裝有機械攪拌的12升三口圓底燒瓶中加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸甲酯(235g，0.72mol)、THF(3.5L)、甲醇(1.2L)和2M LiOH(1.2L)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。在LC-MS證實沒有原料后，通過旋轉蒸發(fā)除去大多數THF。然后用2M HCl(pH＝3)對所述溶液進行酸化，過濾白色沉淀物并用水對其進行洗滌。在減壓下干燥后，得到210g(93％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.68(d，2H)，7.31(t，2H)，7.14(t，2H)，6.57(s，1H)，5.00(s，2H)，4.01(s，2H)；C17H14N3O2F的m/z(APCI+)為312.2(M+H)+。
實施例41-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-4-嗎啉-4-基氮雜環(huán)庚烷馬來酸鹽
在室溫下，將HOBt(72mg，0.53mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、NMM(0.24mL，2.16mmol)和4-嗎啉-4-基氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽(185mg，0.72mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(150mg，0.48mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后將混合物超聲至細微懸浮液并在室溫下攪拌16小時。在高真空下除去揮發(fā)物，然后將殘余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之間分配。除去水層，將有機層用鹽水(30mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑(strip)，從而得到粗制產物，該粗制產物通過Biotage快速色譜(25M柱子，采用DCM/MeOH/NH4OH梯度液洗脫)純化，從而得到無色樹膠狀母體化合物。將母體化合物置于EtOAc(7mL)中，并在攪拌的同時加入馬來酸(112mg，0.96mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液。收集沉淀出的固體，然后用EtOAc(50mL)進行洗滌并真空干燥，從而得到灰白色固體狀標題化合物，184mg，59％(存在的馬來酸的1.5eq.)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.54(2H，d，J＝5.81Hz)7.68(2H，d，J＝5.31Hz)7.29(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)7.03-7.20(2H，m)6.54(1H，s)6.09(3H，s)5.02-5.37(2H，m)3.95(2H，s)3.02-3.91(13H，m)1.42-2.38(6H，m)；C27H32N5O2F的m/z(APCI+)478.1(M+H)+。
實施例51-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮
在室溫下，將HOBt(78mg，0.58mmol)、EDCI(111mg，0.58mmol)、NMM(0.20mL，1.84mmol)和1-哌啶-4-基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(150mg，0.73mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(164mg，0.53mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后將混合物超聲至細微懸浮液并在室溫下攪拌64小時。在高真空下除去揮發(fā)物，然后將殘余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之間分配。除去水層，將有機層用NaHCO3(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑，從而得到灰白色固體狀標題化合物，123mg，51％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.51-8.54(2H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.25-7.35(2H，m)，7.11-7.21(2H，m)，6.53(1H，s)，5.11-5.28(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.14Hz)，3.90-4.05(4H，m)，3.23-3.31(2H，m)，3.08-3.20(1H，m)，2.57-2.70(1H，m)，2.22(2H，t，J＝8.08Hz)，1.84-1.95(2H，m)，1.40-1.73(4H，m)；C26H28N5O2F的m/z(APCI+)462.2(M+H)+。
實施例64-(5-(4-氟芐基)-1-{2-[4-(甲磺?；?哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)吡啶
在室溫下，將HOBt(72mg，0.53mmol)、EDCI(102mg，0.53mmol)、NMM(0.13mL，1.20mmol)和4-(甲磺?；?哌啶(117mg，0.72mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(150mg，0.48mmol)在DMA(3mL)中的溶液中，然后將混合物超聲至細微懸浮液并在室溫下攪拌18小時。在高真空下除去揮發(fā)物，然后將殘余物在EtOAc(70mL)和水(25mL)之間分配。除去水層，將有機層用NaHCO3(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑，從而得到灰白色固體狀標題化合物，144mg，66％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.46-8.56(2H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.25-7.37(2H，m)，7.07-7.19(2H，m)，6.53(1H，s)，5.10-5.41(2H，m)，4.40(1H，d，J＝13.14Hz)，3.97-4.15(1H，m)，3.95(2H，s)，3.34-3.49(1H，m)，3.12(1H，t，J＝12.00Hz)，2.96(3H，s)，2.64(1H，t，J＝11.62Hz)，2.06(2H，d，J＝12.88Hz)，1.59-1.79(1H，m)，1.36-1.54(1H，m)；C23H25N4O3F的m/z(APCI+)為457.1(M+H)+。
實施例71-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺
在室溫下，將HOBt(1.79g，13.26mmol)、EDCI(2.54g，13.26mmol)、NMM(3.31mL，30.15mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.84g，13.26mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(3.75g，12.06mmol)在DMA(40mL)中的溶液中，然后將混合物超聲至溶液并在室溫下攪拌18小時。在高真空下除去揮發(fā)物，然后將殘余物在EtOAc(300mL)和水(100mL)之間分配。除去水層，將有機層用NaHCO3(100mL)、水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑，得到白色固體狀(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。然后將其置于DCM(40mL)中并且在攪拌的同時加入TFA(40mL)，然后將所得溶液在環(huán)境溫度下攪拌18小時。在真空下除去揮發(fā)物，然后將殘余物懸浮于DCM(200mL)，接著在攪拌下加入2M NaOH(200mL)。然后將兩相溶液攪拌15分鐘，然后各相分離。將有機層在MgSO4上干燥、過濾并脫溶劑，從而得到粗制產物，該粗制產物然后通過Biotage快速色譜(45M藥盒)純化，并采用DCM/MeOH/NH4OH梯度液洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，4.6g，94％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(d，2H)，7.66(d，2H)，7.29(t，2H)，7.15(t，2H)，6.51(s，1H)，5.16(q，2H)，4.04(d，1H)，3.95(s，2H)，3.79(d，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.76-2.89(m，1H)，2.27(s，3H)，1.71-1.86(m，2H)，1.59-1.65(m，1H)，1.18-1.31(m，1H)，1.03-1.14(m，1H)；C23H26N5OF的m/z(APCI+)為408.2(M+H)+。
實施例81-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺
如實施例7所述制備標題化合物，不同之處在于，使用[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(3.40g，10.93mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.36g，12.02mmol)。分離得到灰白色固體狀標題化合物，3.8g，90％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.66(d，2H)，7.30(t，2H)，7.14(t，2H)，6.51(s，1H)，5.16(q，2H)，4.09(d，1H)，3.94(s，2H)，3.78(d，1H)，3.07(t，1H)，2.68-2.83(m，2H)，1.63-1.79(m，2H)，1.13-1.28(m，1H)，0.99-1.12(m，1H)；C22H24N5OF的m/z(APCI+)為394.2(M+H)+。
實施例91-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-異丙基哌啶-4-胺
將丙酮(56μL，0.76mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-胺(0.3g，0.76mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，然后將溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加NaBH(OAc)3(0.242g，1.14mmol)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用CH2Cl2(20mL)和2M NaOH稀釋，并將雙相溶液攪拌20分鐘。將混合物用CH2Cl2(2 x 25mL)萃取，然后將合并的有機層在MgSO4上干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜(90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(0.19g，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.51(d，2H)，7.66(d，2H)，7.30(t，2H)，7.14(t，2H)，6.51(s，1H)，5.13-5.20(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.93(s，2H)，3.77-3.87(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.69-2.79(m，2H)，1.72-1.86(m，5H)；C25H30N5OF的m/z(APCI+)為436.1(M+H)+。
實施例10N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基丙酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和丙酰氯(32μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，108mg，63％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)7.57-7.76(2H，m)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.05-5.43(2H，m)，4.46-4.62(0.5H，m)，4.38(1H，d，J＝12.63Hz)，3.85-4.00(3.5H，m)，3.05-3.23(1H，m)，2.77(2H，s)，2.65(1H，s)，2.55-2.63(1H，m)，2.39(1H，q，J＝7.33Hz)，2.29(1H，q，J＝7.33Hz)，1.41-1.80(4H，m)，0.98(3H，q，J＝7.49Hz)；C26H30N5O2F的m/z(APCI+)為464.2(M+H)+。
實施例11N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N，2-二甲基丙酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和2-甲基丙酰氯(32μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，147mg，83％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δppm 8.47-8.60(2H，m)7.62-7.72(2H，m)7.31(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)7.15(2H，t，J＝8.97Hz)6.53(1H，s)5.07-5.35(2H，m)4.43-4.61(0.5H，m)4.38(1H，d，J＝12.88Hz)3.95(3.5H，s)3.05-3.29(1H，m)2.88-3.04(0.5H，m)2.53-2.89(4.5H，m)1.39-1.86(4H，m)0.91-1.08(6H，m)；C27H32N5O2F的m/z(APCI+)為478.2(M+H)+。
實施例12N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基環(huán)丁烷羧酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和環(huán)丁烷碳酰氯(42μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，154mg，85％。1H NMR(mix of rotomers，400MHz，DMSO-D6)δppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)，7.66(2H，d，J＝6.06Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.97Hz)，6.52(1H，s)，5.08-5.33(2H，m)，4.42-4.57(0.5H，m)，4.38(1H，d，J＝13.39Hz)，3.95(3H，s)，3.64-3.79(0.5H，m)，3.36-3.48(0.5H，m)，3.24-3.34(0.5H，m)，3.03-3.20(1H，m)，2.55-2.76(4H，m)，2.01-2.28(4H，m)，1.39-1.99(6H，m)；C28H32N5O2F的m/z(APCI+)為490.2(M+H)+。
實施例13N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N-甲基環(huán)丙烷羧酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和環(huán)丙烷碳酰氯(34μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，162mg，92％。1H NMR(rotomers，400MHz，DMSO-D6)δ ppm8.43-8.59(2H，m)，7.59-7.72(2H，m)，7.31(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.10-5.36(2H，m)，4.22-4.60(2H，m)，3.95(3H，s)，3.03-3.26(1H，m)，2.53-3.01(4H，m)，1.42-2.10(5H，m)，0.62-0.79(4H，m)；C27H30N5O2F的m/z(APCI+)為476.2(M+H)+。
實施例14N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N-甲基甲磺酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和甲磺酰氯(29μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，137mg，76％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.47-8.56(2H，m)，7.61-7.68(2H，m)，7.23-7.35(2H，m)，7.03-7.19(2H，m)，6.52(1H，s)，5.10-5.29(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.39Hz)，3.90-3.99(3H，m)，3.74-3.89(1H，m)，3.06-3.19(1H，m)，2.93(3H，s)，2.68(3H，s)，2.58-2.65(1H，m)，1.62-1.77(3H，m)，1.42-1.59(1H，m)；C24H28N5O3FS的m/z(APCI+)為486.2(M+H)+。
實施例15(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸甲酯
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和氯甲酸甲酯(29μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，122mg，71％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝4.80Hz)，7.66(2H，d，J＝5.05Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.34，5.81Hz)，7.15(2H，t，J＝8.72Hz)，6.52(1H，s)，5.10-5.27(2H，m)，4.38(1H，d，J＝12.63Hz)，3.99-4.16(1H，m)，3.85-4.00(3H，m)，3.59(3H，s)，3.04-3.16(1H，m)，2.70(3H，s)，2.56-2.67(1H，m)，1.41-1.75(4H，m)；C25H28N5O3F的m/z(APCI+)為466.2(M+H)+。
實施例16N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)-N′-異丙基-N-甲基脲
在室溫下，將異丙基異氰酸酯(36μL，0.37mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀-N-甲基哌啶-4-胺(150mg，0.37mmol)在DCM(3mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。在真空下除去揮發(fā)物，并使殘余物與EtOAc共沸，從而得到固體，該固體用EtOAc研磨得到白色固體狀標題化合物，102mg，56％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.52(2H，d，J＝6.06Hz)，7.66(2H，d，J＝6.06Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.46，5.68Hz)，7.15(2H，t，J＝8.84Hz)，6.52(1H，s)，5.87(1H，d，J＝7.58Hz)，5.05-5.30(2H，m)，4.37(1H，d，J＝12.88Hz)，4.11-4.24(1H，m)，3.95(2H，s)，3.92(1H，s)，3.69-3.83(1H，m)，3.08(1H，t，J＝12.13Hz)，2.54-2.65(4H，m)，1.32-1.71(4H，m)，1.05(6H，d，J＝6.57Hz)；C27H33N6O2F的m/z(APCI+)為493.2(M+H)+。
實施例17N-(1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-N′-異丙基脲
在室溫下，將異丙基異氰酸酯(164mg，1.93mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-胺(635mg，1.61mmol)在THF(10mL)中的溶液，然后將溶液在50℃下攪拌16小時。在真空下除去揮發(fā)物，殘余物用水研磨得到白色固體，672mg，82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.02(d，J＝6.55Hz，6H)，1.08-1.21(m，J＝7.18，7.18Hz，1H)，1.23-1.39(m，1H)，1.65-1.90(m，2H)，2.81(t，J＝10.95Hz，1H)，3.05-3.25(m，J＝11.33，11.33Hz，1H)，3.50-3.72(m，2H)，3.80(d，J＝13.60Hz，1H)，3.95(s，2H)，4.07(d，J＝13.35Hz，1H)，5.03-5.33(m，2H)，5.58(d，J＝7.81Hz，1H)，5.75(d，J＝7.81Hz，1H)，6.56(s，1H)，7.02-7.26(m，2H)，7.22-7.40(m，2H)，7.64-7.79(m，2H)，8.56(d，J＝6.04Hz，2H)；C26H31FN6O2的m/z(APCI+)為479.6(M+H)+。
實施例18N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)環(huán)丁烷羧酰胺
在室溫下，先后將三乙胺(56μL，0.40mmol)和環(huán)丁烷碳酰氯(43μL，0.38mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-胺(150mg，0.38mmol)在DCM(4mL)中的溶液，然后將溶液攪拌10分鐘。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的快速色譜的Biotage 25柱子上，并用2-8％ MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，138mg，76％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.43-8.56(2H，m)，7.60-7.70(3H，m)，7.24-7.35(2H，m)，7.09-7.21(2H，m)，6.51(1H，s)，5.09-5.31(2H，m)，4.13(1H，d，J＝13.39Hz)，3.93(2H，s)，3.70-3.88(2H，m)，3.15(1H，t，J＝11.37Hz)，2.89-3.04(1H，m)，2.69-2.82(1H，m)，2.03-2.17(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，1.81-1.92(1H，m)，1.66-1.80(3H，m，)1.29-1.48(1H，m)，1.13-1.27(1H，m)；C27H30N5O2F的m/z(APCI+)為476.2(M+H)+。
實施例19N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺
先后將三乙胺(442.0μL，3.20mmol)和磺酰氯(223.0μL，2.87mmol)加入1-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-胺(1.13g，2.87mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液，然后將溶液在25℃下攪拌1小時。真空除去溶劑，然后將殘余物置于EtOAc(200mL)中，并用水(2×50mL)、鹽水(100mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑。所得樹膠與EtOAc(2 x 200mL)共沸，從而得到白色固體。將白色固體置于MeOH(25mL)中并同時加熱，靜置結晶過夜，從而得到無色針狀小晶體。輕輕倒出甲醇，然后晶體采用MeOH(3×15mL)、EtOAc(3×30mL)以及最后采用己烷(2×25mL，然后100mL)洗滌并在室溫下干燥，從而得到白色針狀標題化合物，968mg，72％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.53(d，2H)，7.65(d，2H)，7.30(t，2H)，7.20(s，1H)，7.15(t，2H)，6.52(s，1H)，5.18(q，2H)，4.10(d，1H)，3.93(s，2H)，3.83(d，1H)，3.36-3.46(m，1H)，3.17(t，1H)，2.94(s，3H)，2.80(t，1H)，1.79-1.92(m，2H)，1.41-1.52(m，1H)，1.23-1.34(m，1H)；C23H26N5O3FS的m/z(APCI+)為472.1(M+H)+。
在室溫下，將標題化合物的游離堿(2.0g，4.24mmol)懸浮于1，4-二氧雜環(huán)己烷(150mL)和異丙醇(150mL)中。攪拌～15分鐘后，混合物變得均勻。將1N甲磺酸溶液(4.67mL，4.67mmol)加入上述溶液中，然后將所得澄清溶液在室溫下攪拌約2小時，然后在冰浴中冷卻。繼續(xù)攪拌另外2小時，此后將混合物置于冰箱中約16小時，從而形成白色沉淀物。通過過濾分離沉淀物，然后將其在40℃的真空烘箱中干燥約8小時。然后，將該固體(2.05g)懸浮于無水甲苯(125mL)中，并加熱至約90℃，同時攪拌約5小時。通過過濾分離所得固體，并在40℃的真空烘箱中干燥，從而得到1.96g標題化合物的甲磺酸鹽。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm8.85(d，2H)8.29(d，2H)7.39-7.15(m，5H)6.85(s，1H)5.36(q，2H)4.14(d，1H)4.00(s，2H)3.85(d，1H)3.43(m，1H)3.21(t，1H)2.99(s，3H)2.82(t，1H)2.32(s，3H)1.99-1.81(m，2H)1.61-1.25(m，2H)。
PXRD波峰數據 角度 d值 (2-θ°) (

) 5.81 15.21 6.98 12.65 7.59 11.63 10.26 8.62 13.80 6.41 15.03 5.89 15.85 5.59 17.22 5.15 18.44 4.81 19.32 4.59 19.74 4.49 20.47 4.34 22.31 3.98 23.31 3.81 24.95 3.57 26.22 3.40 27.79 3.21 29.67 3.01 30.23 2.95 實施例204-[1-[1-(聯(lián)苯甲基)氮雜環(huán)丁-3-基]-5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶
將NaH(0.584g，14.6mmol)加入4-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(3.7g，14.6mmol)在DMF(40mL)中的溶液，然后將溶液在氮氣下攪拌10分鐘。然后加入3-碘-N-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷(5.61g，16.1mmol)，然后在氮氣下將反應混合物加熱至110℃ 2小時。真空下除去溶劑，然后用H2O稀釋殘余物，并用EtOAc萃取。將有機層用H2O、鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑，從而得到位置異構體的粗制混合物。通過快速色譜(5:95MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，從而得到位置異構體的純混合物，這種混合物通過SF色譜分離得到凍干的固體狀標題化合物，2.35g，34％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.62(d，2H)，7.69(d，2H)，7.42(d，4H)，7.24-7.31(m，4H)，7.14-7.24(m，2H)，7.02-7.09(m，2H)，6.97(s，2H)，6.36-6.39(m，1H)，4.74-4.87(m，1H)，4.57(s，1H)，3.94(s，2H)，3.51-3.62(m，4H)；C32H27N4F的m/z(APCI+)為475.3(M+H)+。
實施例214-(5-(4-氟芐基)-1-(氮雜環(huán)丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
向裝有NH4CO2H(6.2g，98.4mmol)的燒瓶中添加MeOH(50mL)并攪拌該溶液，然后添加4-[1-[1-(聯(lián)苯甲基)氮雜環(huán)丁-3-基]-5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(2.3g，4.85mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液，接著攪拌混合物形成均勻溶液。將這種溶液在N2下加入含有10％ Pd/C(0.84g)的MeOH(100mL)溶液的第二燒瓶，然后將反應混合物在N2下加熱至57℃ 5小時。將混合物冷卻至室溫，并通過過濾穿過GF/F過濾組件除去固體。將濾液濃縮，并用水(50mL)稀釋，然后用NaOH飽和。接著先后采用CH2Cl2(3 x 100mL)和Et2O(4 x 100mL)萃取乳液。將合并的有機層在MgSO4上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜(90:10:1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化粗制殘余物，從而得到白色固體狀標題化合物，0.892g，60％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.61(d，2H)，7.69(d，2H)，7.06-7.14(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，6.42(s，1H)，4.91-5.08(m，1H)，4.29(t，2H)，3.98(s，2H)，3.61(t，2H)；C18H17N4F的m/z(APCI+)為309.2(M+H)+。
實施例221-(3-(5-(4-氟芐基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁-1-基)丙-1-酮
將丙酰氯(22μL，0.24mmol)和三乙胺(37μL，0.26mmol)加入4-{[5-(4-氟芐基)-1-(氮雜環(huán)丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(75mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，然后將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的Biotage 25柱子上，并通過快速色譜(0-5％ MeOH/CH2Cl2)純化，從而得到白色固體狀標題化合物，68mg，78％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.57(d，2H)，7.74(d，2H)，7.26(t，2H)，7.16(t，2H)，6.72(s，1H)，5.25-5.34(m，1H)，4.32-4.45(m，2H)，4.07-4.13(m，4H)，2.09(q，2H)，0.97(t，3H)；C21H21N4FO的m/z(APCI+)為365.1(M+H)+。
實施例234-{5-(4-氟芐基)-1-[1-(甲磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
將甲磺酰氯(19μL，0.24mmol)和三乙胺(37μL，0.26mmol)加入4-{[5-(4-氟芐基)-1-(氮雜環(huán)丁-3-基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(75mg，0.24mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液，然后將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然后，直接將該溶液加載到預先潤濕的Biotage 25柱子上，并通過快速色譜(0-5％ MeOH/CH2Cl2)純化，從而得到白色固體狀標題化合物，77mg，83％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.58-8.67(2H，m)，7.59-7.69(2H，m)，6.97-7.13(4H，m)，6.49(1H，s)，4.84-4.98(1H，m)，4.45(2H，dd，J＝8.97，6.44Hz)，4.05(2H，t，J＝8.34Hz)，4.01(2H，s，)3.05(3H，s)；C19H19N4O2SF的m/z(APCI+)為387.1(M+H)+。
實施例244-{5-(4-氟芐基)-1-[1-(1H-咪唑-2-基羰基)氮雜環(huán)丁-3-基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
先后將HOBt(45mg，0.33mmol)、EDCI(64mg，0.33mmol)、NMM(76L，0.69mmol)以及咪唑-2-羧酸(34mg，0.30mmol)加入4-(5-(4-氟芐基)-1-(氮雜環(huán)丁-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(85mg，0.28mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液，然后將混合物在室溫下攪拌16小時。真空下除去揮發(fā)物，并通過Biotage快速色譜直接純化殘余物，其中采用2-6％ MeOH/DCM洗脫，從而得到澄清的樹膠。加入醚(5mL)，并對混合物進行超聲，從而得到白色沉淀物，接著濾出該白色沉淀物，用醚洗滌，并在真空下干燥，從而得到白色固體狀標題化合物，78mg，70％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 13.04-13.12(m，1H)，8.54(d，2H)，7.74(d，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.18(t，2H)，7.03-7.12(m，1H)，6.66(s，1H)，5.33-5.46(m，1H)，4.77-4.92(m，2H)，4.26-4.36(m，2H)，4.12(s，2H)；C22H19N6FO的m/z(APCI+)為403.1(M+H)+。
實施例252-(5-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-基)嘧啶
將CDI(240mg，1.41mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(200mg，0.64mmol)在THF(2mL)和DMF(2mL)中的懸浮液，然后攪拌2小時，從而形成澄清的溶液。向上述溶液中加入N′-羥基嘧啶-2-甲脒(N′-hydroxypyrimidine-2-carboximidamide)(115mg，0.84mmol)，然后將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。濾出固體得到粗制的N′-({2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}氧)嘧啶-2-甲脒，并將其懸浮于THF(2mL)中，接著加入TBAF溶液(1M THF溶液，0.64mL，0.64mmol)，并將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后，在真空下除去揮發(fā)物，并通過Biotage快速色譜純化殘余物，其中采用2-6％ MeOH/DCM洗脫，從而得到蠟狀白色固體的標題化合物，100mg，37％。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 9.00(d，2H)，8.56(d，2H)，7.68-7.73(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，7.05(t，2H)，6.77(s，1H)，6.00(s，2H)，4.18(s，2H)；C22H16N7FO的m/z(APCI+)為414.1(M+H)+。
實施例265-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯
從[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(1000mg，3.21mmol)和(2Z)-氨基(羥基亞氨基)乙酸乙酯(637mg，4.82mmol)出發(fā)，以與實施例24相類似的方式制備標題化合物，從而得到白色固體狀標題化合物，313mg，52％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.55-8.70(2H，m)，7.62(2H，dd，J＝4.55，1.52Hz)，7.13(2H，dd，J＝8.34，5.31Hz)，6.99(2H，t，J＝8.72Hz)，6.48(1H，s)，5.52(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7.07Hz)，4.08(2H，s)，1.43(3H，t，J＝7.07Hz)；C21H18N5O3F的m/z(APCI+)為408.1(M+H)+。
實施例275-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-NN-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-羧酰胺(馬來酸鹽)
將二甲基胺(2M的MeOH溶液，4mL)加入5-{[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]甲基}-1，2，4-噁二唑-3-羧酸乙酯(73mg，0.18mmol)在EtOH(3ml)中的懸浮液，并將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，并通過快速色譜(2:98 MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，從而得到清油。將清油置于EtOAc(5ml)中，并將馬來酸(15mg，0.13mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入上述溶液中。將所得鹽懸浮液攪拌30分鐘、過濾并干燥過夜，從而得到灰白色固體狀標題化合物(57mg，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ ppm 8.62(d，2H)，7.82(d，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.12(t，2H，)6.82(s，1H)，6.00(s，2H)，4.18(s，2H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)；C21H19N6O2F的m/z(APCI+)為407.1(M+H)+。
實施例28-4-{5-(4-氟芐基)-1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]-1H-吡唑-3-基}吡啶
將CDI(345mg，2.12mmol)加入[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酸(300mg，0.96mmol)在THF(5ml)和DMF(2mL)中的懸浮液，并將懸浮液超聲5分鐘，從而得到溶液，接著將該溶液在室溫下攪拌2小時。向上述溶液中加入乙酰肼(210mg，2.89mmol)，然后將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。將所得懸浮液用水(50mL)稀釋，然后濾出固體并將其用水(30mL)和EtOAc(50mL)洗滌，從而得到純N′-乙?；?2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰肼。將上述產物懸浮于THF(5mL)中，然后加入Burgess’試劑(279mg，1.17mmol)，接著將混合物加熱至回流2小時。將上述反應冷卻至環(huán)境溫度，在真空下除去揮發(fā)物，并將殘余物置于EtOAc(50mL)中，用水(2 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑。將殘余通過Biotage快速色譜純化，其中采用1-4％MeOH/DCM洗脫，從而得到白色固體狀標題化合物，200mg，73％。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.50-8.68(2H，m)，7.52-7.70(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.59，5.31Hz)，6.93-7.08(2H，m)，6.44(1H，s)，5.40(2H，s)，4.08(2H，s)，2.47(3H，s)；C19H16N5FO的m/z(APCI+)為350.1(M+H)+。
實施例292-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙醇
向異煙酸甲酯(2g，14.58mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加4-氟苯基丙酮(2.54mL，18.9mmol)，然后在攪拌的同時一次性加入甲氧化鈉粉末(1.6g，29.17mmol)。將所得懸浮液在氮氣下加熱至75℃ 2小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，并先后加入AcOH(3mL)和EtOH(60mL)，從而形成深桔色溶液。然后加入2-肼基乙醇(3.5mL，過量)，并將混合物在室溫下攪拌16小時。真空下除去揮發(fā)物，并將殘余物用EtOAc(250mL)稀釋，用水(3 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并脫溶劑，得到紅色油。TLC顯示了位置異構體的混合物，該混合物通過Biotage快速色譜純化，采用2-6％ MeOH/DCM洗脫，然后通過手性SF色譜分離，從而得到純異構體，這些純異構體通過NOE NMR進行表征。分離出白色固體狀標題化合物，1.0g，23％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.48-8.62(2H，m)，7.52-7.65(2H，m)，7.14(2H，dd，J＝8.59，5.31Hz)，6.94-7.08(2H，m)，6.38(1H，s)，4.05-4.14(2H，m)，3.94-4.05(4H，m)，3.42-3.60(1H，m)；C17H16N3FO的m/z(APCI+)為297.9(M+H)+。
實施例302-[3-(4-氟芐基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙醇
由實施例29制備的預制品出發(fā)通過手性SF色譜分離出白色固體狀標題化合物，817mg，19％。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 8.53-8.75(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.17-7.29(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.72Hz)，6.14(1H，s)，4.17-4.30(2H，m)，3.99-4.09(2H，m)，3.97(2H，s)，3.69-3.80(1H，m)；C17H16N3FO的m/z(APCI+)為297.9(M+H)+。
實施例314-(5-(4-氟芐基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
將NaH(19mg，0.48mmol)加入4-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(0.122g，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液，然后將溶液在氮氣下攪拌20分鐘。然后加入甲氧基乙基溴化物(45μL，0.48mmol)，然后在氮氣下將反應混合物加熱至100℃ 18小時。真空下除去溶劑，然后通過徑向色譜(2mm平板，采用EtOAc洗脫)純化殘余物，從而得到清油狀標題化合物(90mg，60％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-D2)δ ppm 8.54(d，2H)，7.61(d，2H)，7.18-7.24(m，2H)，7.03(t，2H)，6.32(s，1H)，4.19(t，2H)，4.05(s，2H)，3.72(t，2H)，3.28(s，3H)；C18H18N3FO的m/z(APCI+)為312.0(M+H)+。
實施例323-(5-(4-氟芐基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
將NaH(80mg，1.97mmol)加入4-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]吡啶(0.5g，1.97mmol)在DMF(10mL)中的溶液，然后將懸浮液在氮氣下攪拌20分鐘。然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(457μL，1.97mmol)，然后在氮氣下將反應混合物加熱至100℃過夜。除去溶劑得到粗制4-(5-(4-氟芐基)-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)丙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶，將該產物在0℃下置于THF(10mL)中，然后加入TBAF(1M THF溶液，1.97mL，1.97mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，并將殘余物用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，在MgSO4上干燥，過濾并濃縮。將殘余物快速色譜(2-5％ MeOH/CH2Cl2)純化，然后用3％MeOH/EtOAc再次純化，接著用Et2O研磨，從而得到白色固體狀標題化合物(0.33g，54％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-D2)δ ppm 8.55(d，2H)，7.60(d，2H)，7.16-7.24(m，2H)，7.04(t，2H)，6.40(s，1H)，4.18(t，2H)，4.03(s，2H)，3.57(t，2H)，1.87-1.96(m，2H)；C18H18N3FO的m/z(APCI+)為312.2(M+H)+。
實施例331-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛
在冰浴下，將Et3N(70mL，0.375mol)加入1H-咪唑-4-甲醛(30.0g，0.30mol)在DMF(200mL)中的溶液，然后分批加入Trt-Cl(105g，0.375mol)，接著將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下蒸發(fā)，并將殘余物用無水Et2O(4 x 50mL)洗滌，接著干燥所得沉淀物，從而得到黃色固體狀標題化合物(100g，100％)。
實施例34中間體81-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制法
在0℃下，向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(10.0g，0.03mol)在無水THF(100mL)中的溶液滴加甲基溴化鎂(1.4M己烷溶液，52.8mL，0.075mol)。添加后，將混合物在室溫下攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液(50mL)猝滅該反應，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取混合物。將有機層合并，將其用1N NaOH水溶液(3×20mL)、水(3×20mL)和鹽水(100mL)洗滌，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚1:5)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(8.0g，75.0％)。
實施例35中間體91-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮的制法
在0℃下，向1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(4.0g，11.3mmol)的無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(150mL)的溶液中添加活化的MnO2(2.5g，28.2mmol)。將混合物回流2小時。TLC(EtOAc/石油醚12)表明原料完全消耗完了，接著過濾混合物。濾餅用無水CH2Cl2(5×50mL)洗滌，并蒸發(fā)濾液，從而得到白色固體狀標題化合物(4.0g，100％)。
實施例364-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，3-二酮
在0℃下，向1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮(1.5g，4.26mmol)在無水THF(25mL)中的溶液添加NaH(0.23g，8.52mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，并在0℃下加入(4-氟苯基)乙酸甲酯(1.43g，12.78mmol)。將混合物回流過夜。將混合物蒸發(fā)，并通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚1:5)純化殘余物，從而得到無色油狀標題化合物(1.018g，48.0％)。
實施例375-(4-氟芐基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑
在0℃下，向4-(4-氟苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丁烷-1，3-二酮(80g，0.165mol)和無水EtOH/AcOH(400mL/100mL)的混合物滴加NH2NH2.H2O(80mL，0.96mol)。添加后，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑混合物，將殘余物用無水Et2O(4×250mL)洗滌，然后將所得沉淀物在烘箱中干燥，從而得到黃色固體狀標題化合物(58.8g，73.0％)。
實施例38[5-(4-氟芐基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯
向5-(4-氟芐基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑(0.5g，1.03mmol)在無水THF(15mL)中的溶液添加NaH(0.045g，1.10mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，并在0℃下添加溴乙酸叔丁酯(0.24g，1.20mmol)。添加后，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物并將殘余物通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚1:1)純化，從而得到白色固體狀標題化合物(0.4g，65.0％)。
實施例39[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸
在0℃下，向[5-(4-氟芐基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸叔丁酯(0.5g，0.80mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加TFA(10mL)。添加后，將混合物在0℃下攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物用Et2O(3×10mL)洗滌并在烘箱中干燥，從而得到白色固體狀標題化合物(0.2g，80.0％)。
實施例40(3R)-1-{[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-3-醇
在室溫下，將[5-(4-氟芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酸(0.5g，1.67mmol)、(R)-哌啶-3-醇(0.30g，2.50mmol)、EDCI(0.58g，3.0mmol)、HOBt(0.40g，3.0mmol)和NMM(1.0mL，10.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物攪拌過夜。將混合物真空濃縮，并用水(5mL)稀釋殘余物。用CH2Cl2(3×5mL)萃取混合物，并將有機層合并，用1N NaOH水溶液(3×10mL)、水(3×5mL)和鹽水(25mL)洗滌，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚14)純化，從而得到粗制產品(201.0mg)，將所得粗制產品通過制備HPLC進一步純化，從而得到白色固體狀標題化合物(100mg，15％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm8.837(s，1H)，7.699(s，1H)，7.303(m，2H)，7.078(m，2H)，6.337(s，1H)，3.992-3.039(m，7H)，1.994-1.400(m，4H)。
實施例41中間體141-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯的制法
在0℃下，向對甲氧基芐基疊氮化物(125.0g，0.77mol)在無水DMF(300mL)中的溶液滴加丙酸乙酯(166g，1.77mol)。添加后，將混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)混合物，從而得到黃色油狀粗制標題化合物(190.0g，95.0％)，該標題化合物直接使用無需進一步純化。
實施例421-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸
在0℃下，向1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯(190.0g，0.73mol)和MeOH/H2O(350mL/100mL)的混合物分批添加LiOH.H2O(42.0g，0.97mol)，并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，將殘余物用水(250mL)稀釋，然后用Et2O(3×75mL)萃取，以除去中性雜質。用濃HCl將水層的pH調節(jié)至3-4，然后濾出沉淀物，從而得到白色固體狀標題化合物(160g，94.0％)。
實施例43N-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺
在冰浴中，向1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸(33.0g，0.14mol)在無水CH2Cl2(80mL)中的溶液添加CDI(27.5g，0.16mol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入O，N-二甲基-羥基胺(14.5g，0.15mol)，接著將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(120mL)稀釋，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將合并的有機相用水(3×50mL)、鹽水(100mL)，洗滌，在Na2SO4上干燥，并蒸發(fā)從而得到白色固體狀標題化合物(35.0g，84.4％)。
實施例441-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮
在0℃下，向N-甲氧基-1-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-羧酰胺(8.0g，0.03mol)在無水THF(75mL)中的溶液滴加甲基溴化鎂(3.0M的己烷溶液，20mL，0.058mol)。添加后，將混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用飽和的NH4Cl水溶液(30mL)猝滅，然后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。將有機相合并，用1N NaOH水溶液(3×20mL)、水(3×20mL)、鹽水(50mL)洗滌，在MgSO4上干燥，并蒸發(fā)從而得到白色固體狀標題化合物(8.0g，75.0％)。
實施例454-(4-氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]丁烷-1，3-二酮
在0℃下，向1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]乙酮(1.0g，4.30mmol)在無水THF(25mL)中的溶液添加NaH(0.38g，9.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后在0℃下添加(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(1.67g，10.0mmol)，并將混合物回流過夜。蒸發(fā)反應混合物，并將殘余物通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚15)純化，從而得到無色油狀標題化合物(0.6g，38.0％)。
實施例464-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑
在0℃下，向4-(4-氟苯基)-1-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]丁烷-1，3-二酮(0.6g，1.6mmol)和無水EtOH/AcOH(20mL/5mL)的混合物滴加NH2NH2·H2O(1.0mL，9.6mmol)，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)混合物，然后將殘余物用無水Et2O(4×5mL)洗滌，并將得到的沉淀物在烘箱中干燥，從而得到黃色固體狀標題化合物(0.5g，84.0％)。
實施例47{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯
在0℃下，向4-[5-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]-1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑(19.0g，0.052mol)在無水THF(100mL)中的溶液添加NaH(2.6g，0.06mol)，然后將混合物在室溫下攪拌2小時。然后在0℃下添加溴乙酸叔丁酯(12.5g，0.057mol)，并將混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)混合物，然后將殘余物通過柱色譜(硅膠，EtOAc/石油醚11)純化，從而得到黃色固體狀標題化合物(20.0g，76.0％)。
實施例48{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸
向{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸叔丁酯(14.0g，29.3mmol)在混合溶劑MeOH/THF(60mL/20mL)中的溶液添加NaOH(3.5g，88mmol)在H2O(20mL)中的溶液，然后將反應混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發(fā)混合物，然后將殘余物用水(100mL)稀釋，并用EtOAc(2×100mL)洗滌。采用濃HCl將水層的pH調節(jié)至3-4。將沉淀物過濾并真空干燥，從而得到黃色固體狀標題化合物(11.0g，90.0％)。
實施例49N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-2-{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺
將{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酸(1.0g，2.37mmol)、1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基胺(0.375g，2.37mmol)、HATU(0.71g，2.85mmol)和Et3N(0.71g，7.1mol)在DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物，然后將殘余物用水(50mL)和CH2Cl2(50mL)進行處理。水層用CH2Cl2(2×20mL)萃取。將合并的有機層在Na2SO4上干燥，并蒸發(fā)，從而得到黃色油狀粗制標題化合物(1.3g，92％)，該產物直接使用在下一步中而無需進一步純化。
實施例50N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-2-[5-(4-氟芐基)-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺
將N-(1，1-二甲基-2-嗎啉-4-基乙基)-2-{5-(4-氟芐基)-3-[1-(4-甲氧基芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}乙酰胺(1.3g，2.31mmol)在TFA(30mL)中的溶液回流過夜。在真空下濃縮混合物，然后將殘余物用水(30mL)和CH2Cl2(40mL)進行處理。采用Et3N將混合物的pH調節(jié)至8-9。分離有機層，然后將其在Na2SO4上干燥，并濃縮。然后將殘余物在制備HPLC上純化，從而得到黃色糖漿狀標題化合物(380mg，38％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ ppm 8.003(s，1H)，7.322(m，2H)，7.100(m2H)，6.399(s，1H)，4.916(m，3H)，4.089(s，2H)，3.899-3.189(m，9H)，1.472(s，6H)。
實施例51-133本領域普通技術人員通過對上述實施例1-50的方法、試劑和原料進行適當地修正就可以如下制備下表中的實施例51至133，而無需進行大量實驗。用于制備實施例51至133的適當原料要么可商購，要么可以由本領域普通技術人員制備，而無需進行大量實驗。

























實施例138實施例1至137的體外活性數據 1.測定化合物的Kiapp 如下對本發(fā)明化合物的抗重組CYP3A4酶的Kiapp進行測定。在添加底物和抑制劑后，該試驗在pH7.0的100mM磷酸鈉緩沖液5mM TCEP和2％的二甲基甲酰胺(最終濃度)中進行。在室溫下并且在黑色固體Costaru型底96-孔聚丙烯板上進行測定Kiapp數值的典型反應。各個孔中，在抑制劑的存在下，將重組的CYP3A4酶(5.5nM或8nM，最終濃度取決于商購酶的來源)在試驗緩沖液中預培養(yǎng)至少30分鐘。當預培養(yǎng)完成(～30min)時，通過添加NADPH(200uM，最終濃度)和7-芐基氧-4-(三氟甲基)-香豆素(BFC)(5uM，最終濃度)來引發(fā)反應。采用96孔板讀數儀POLARstar(BMG LABTECH，Offenburg，Germany)記錄對香豆素底物的氧化作用。
在缺乏抑制劑和存在各種濃度的抑制劑的情況下，在反應初始的5分鐘內測量初始反應速率，其中，這段時間內熒光產物的釋放與時間成線性關系。對于非局部抑制劑和局部抑制劑，分別通過Morrison，JF(MorrisonJF.Biochim Biophys Acta.1969，185269-86)和Szedlaseck SE等(Szedlascek，S.E.，Ostafe，V.，Serban，M.，and Vlad，M.O.Biochem.J.1988，254311-312)的用于緊密結合抑制劑的方程來測定Kiapp數值。
熒光底物BFC購自Sigma(St Louis，MO)。在本項研究中，使用兩種商購的重組酶購自Invitrogen(Carlsbad，CA)的重組CYP3A4-b5酶

和購自BD Biosciences(Woburn，MA)的重組CYP3A4+b5酶
2.通過測量對睪丸激素新陳代謝的抑制作用來確定抗CYP3A4的IC50 利用標準96孔板進行這項試驗。由在6個濃度(例如750、250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下的各個測試化合物確定的抑制百分率來計算IC50數值。培養(yǎng)底物混合物包含25μM睪丸激素、0.1mg/mL人肝微粒體、1mM NADPH和磷酸鉀緩沖液(100mM，pH7.4)。通過LC-MS/MS分析來確定代謝物相對于內標的峰面積比。通過與代謝物的標準曲線進行比較，測定培養(yǎng)8分鐘后由睪丸激素新陳代謝生成的6-β-OH-睪丸激素。
以MRM模式，利用具有Paradigm MS4二元泵(Michrom BioResourcesInc.，Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自動取樣器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)的Sciex API 3000質譜(Applied Biosystems，F(xiàn)oster City，CA)對樣品進行分析。Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)用于分離，其中流動相的組成為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。所用梯度如下 樣品注射體積為10μL，液流在柱子后部分裂，其中0.4mL/min流向質譜。采用如下設定的API 3000質譜進行分析 儀器設置 3.通過測量對咪唑安定新陳代謝的抑制作用來確定抗CYP3A4的IC50 利用標準96孔板進行這項試驗。由在6個濃度(例如750、250、83.3、27.8、9.3和3.1nM)下的各個測試化合物確定的抑制百分率來計算IC50數值。培養(yǎng)底物混合物包含2μM咪唑安定(midazolam)、0.1mg/mL人肝微粒體、1mM NADPH和磷酸鉀緩沖液(100mM，pH7.4)。通過LC-MS/MS分析來確定代謝物相對于內標的峰面積比。通過與代謝物的標準曲線比較，測定培養(yǎng)8分鐘后由咪唑安定新陳代謝生成的1-羥基咪唑安定。
以MRM模式，利用具有Paradigm MS4二元泵(Michrom BioResourcesInc.，Auburn，CA)和LEAP CTC PAL自動取樣器(LEAP Technologies，Carrboro，NC)的Sciex API 3000質譜(Applied Biosystems，F(xiàn)oster City，CA)對樣品進行分析。Phenomenex Synergi，4μ，Polar-RP，10 X 2.0mm柱(Phenomenex，Torrance，CA)用于分離，其中流動相的組成為0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。所用梯度如下 樣品注射體積為10μL，液流在柱子后部分裂，其中0.4mL/min流向質譜。采用如下設定的API 3000質譜進行分析 儀器設置




實施例139獲得粉末X射線衍射(PRXR)數據 在具有GADDS探測儀的Bruker D8 Discover粉末X射線衍射儀上獲得粉末X射線衍射數據。X射線源為Cu，電壓為40KV，電流為40mA。通常，使約3-4mg樣品化合物在鎳盤上均勻地充滿直徑為約0.2英寸的的圓環(huán)。獲取時間為2分鐘XY-擺動。
實施例140獲得差示掃描量熱(DSC)數據 在得自TA Instruments的DSC-1000上獲得差示掃描量熱數據，其中所述設備采用具有小孔的密封盤，并且掃描速率為10℃/分鐘。通常，使用約1至2mg的樣品化合物。
實施例141N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺 將N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺(200mg)加入EtOAc，然后加熱混合物直到大多數固體溶解。加入Norit，然后緩緩加熱所得混合物并將其過濾。濃縮所得溶液，然后加入少量己烷，接著使所述溶液冷卻至室溫。收集所得白色固體，將其用30％ EtOAc/己烷洗滌，然后在60℃、約12Torr的真空下干燥。
PXRD峰數據 角度 d值 (2-θ°) (

) 7.25 12.19 14.36 6.16 15.33 5.77 16.09 5.50 17.99 4.93 18.71 4.74 19.59 4.53 20.67 4.29 21.17 4.19 22.27 3.99 23.66 3.76 24.52 3.63 25.14 3.54 26.36 3.38 28.47 3.13 29.83 2.99 31.05 2.88 實施例142水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽 將N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺(51mg，0.11mmol)溶于異丙醇(4mL)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL)的混合物中。向所得溶液中添加1N甲磺酸(121μL，0.12mmol)。將所得澄清混合物在室溫下攪拌2小時，然后冷卻并攪拌額外2小時。過濾所得固體，從而得到57mg水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽，將其在40℃的真空烘箱中干燥過夜。
PXRD峰數據 角度 d值 (2-θ°) (

) 9.47 9.33 11.45 7.72 15.03 5.89 16.85 5.26 17.80 4.98 19.46 4.56 21.70 4.09 25.13 3.54 26.24 3.39 28.86 3.09 實施例143非水合形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽 將水合物形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺的甲磺酸鹽(得自實施例141)在甲苯中、90℃下漿化2小時。通過過濾收集所得固體，然后將其在真空、40℃下干燥，從而得到固體。
PXRD峰數據 角度 d值 (2-θ°) (

) 6.51 13.56 10.50 8.42 12.88 6.87 13.75 6.44 16.51 5.36 17.05 5.20 18.78 4.72 20.15 4.40 21.33 4.16 22.35 3.97 23.65 3.76 25.32 3.51 26.27 3.39 27.71 3.22 30.50 2.93 33.572.67 34.562.59 35.442.53 實施例144N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽 結晶形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽通過如下制備將N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)甲磺酰胺(197mg)溶于被溫熱至65℃的乙腈(10mL)中。使所得溶液冷卻至室溫，并加入2M磷酸(210μL)，從而形成了沉淀物。將所得混合物在65℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫，接著通過真空過濾收集所得白色固體(濕重235mg)。將固體在真空烘箱中60℃下干燥，并在甲苯中90℃下漿化過夜，接著過濾并在真空烘箱中60℃下干燥，從而得到非水合形式的N-(1-{2-[5-(4-氟芐基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-1-基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲磺酰胺的磷酸鹽。
PXRD峰數據 角度d值 (2-θ°)(

) 11.21 7.89 13.31 6.64 15.76 5.62 16.88 5.25 17.69 5.01 18.33 4.84 18.81 4.71 19.43 4.57 20.68 4.29 21.97 4.04 22.47 3.95 23.34 3.81 23.81 3.73 24.75 3.59 25.97 3.43 26.76 3.33 27.17 3.28 28.19 3.16 29.01 3.08 31.94 2.80 33.97 2.6權利要求
1.一種式(I)化合物
其中
R1是C1-C8烷基、-(CR9R10)tR11、-(CR9R10)tC(O)R11、-(CR9R10)tC(O)N(R13R14)、-(CR9R10)t-(3-10元雜環(huán)基)-R11或-(CR9R10)t-(5-9元雜芳基)-R11；
R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基；
各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代；
R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代；或者
R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代；
各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代；
各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH；
R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及
各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
3.如權利要求1所述的化合物，其中R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
4.一種式(IIa)化合物
其中
R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基；
各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代；
R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代；或者
R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代；
各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代；
各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH；
R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及
各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R13和R14獨立地選自氫、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基可選被一個或多個R15基團取代，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
6.如權利要求4所述的化合物，其中R13和R14與它們連接的氮原子一起形成3-10元雜環(huán)基，所述3-10元雜環(huán)基可選被一個或多個R15基團取代，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
7.一種式(IIb)化合物
其中
R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基；
各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代；
各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代；
各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH；
R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及
各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
8.一種式(IIc)化合物，
其中
R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基；
各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代；
各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代；
各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH；
R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及
各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
9.一種式(IId)化合物
其中
R2是5-9元雜芳基，其可選被一個或多個R11基團取代；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)tOR11、-(CR9R10)tN(R11R12)、-CN、-NO2、-CF3、-C(O)R9和-C(O)2R9；
各個R9和R10獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基；
各個R11和R12獨立地選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基、5-9元雜芳基、-CN、鹵素、-(CR16R17)tOR18和-(CR16R17)tC(O)R18，其中所述C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、3-10元雜環(huán)基和5-9元雜芳基中的每一個可選被一個或多個R15基團取代；
各個R15獨立地選自-(CR9R10)tR16、-(CR9R10)t(3-10元雜環(huán)基)、-(CR9R10)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CR9R10)t(5-9元雜芳基)、-(CR9R10)t(C6-C10芳基)、-(CR9R10)tN(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)R17、-(CR9R10)tOR16、-(CR9R10)tC(O)R16、-(CR9R10)tC(O)2R16、-(CR9R10)tC(O)N(R16R17)、-(CR9R10)tNR16C(O)OR17、-(CR9R10)tNR16S(O)N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)2N(R17R18)、-(CR9R10)tNR16S(O)R17、-(CR9R10)tNR16S(O)2R17、-(CR9R10)tNR16C(O)N(R17R18)、-(CR9R10)t(鹵)、-(CR9R10)t-OR16和-(CR9R10)tS(O)2R16，其中所述3-10元雜環(huán)基、C3-C8環(huán)烷基、5-9元雜芳基和C6-C10芳基中的每一個可選被一個或多個R16基團取代；
各個R16、R17和R18獨立地選自氫、C1-C8烷基、-(CH2)t(C3-C8環(huán)烷基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-9元雜芳基)、-(CH2)t(3-10元雜環(huán)基)、鹵素、-OCH3和-OH；
R19和R20獨立地選自氫和C1-C8烷基；以及
各個t獨立地選自0、1、2、3和4；或者
上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
10.如權利要求1至9中任意一項所述的化合物，其中，R2選自吡啶基、吡唑基、嘧啶基和咪唑基，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
11.如權利要求10所述的化合物，其中，R2選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡唑基、3-嘧啶基和4-咪唑基，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
12.如權利要求11所述的化合物，其中，R3是4-吡啶基，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
13.如權利要求1至12中任意一項所述的化合物，其中，R3是氫，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
14.如權利要求1至13中任意一項所述的化合物，其中，R19和R20是氫，或者上述化合物的藥學上可接受鹽或溶劑化物。
15.一種藥物組合物，包含有效量的至少一種權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，并且包含藥學上可接受載劑。
16.一種抑制哺乳動物中通過細胞色素P450代謝的第一化合物的新陳代謝的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物選自權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物。
17.一種改善哺乳動物中第一化合物的藥物動力學的方法，所述方法包括施予所述哺乳動物所述第一化合物和有效量的第二化合物，其中所述第二化合物選自權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物。
18.第一化合物和第二化合物在制備用于治療感染HIV哺乳動物中的HIV感染的藥劑中的用途，其中所述第一化合物選自權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，所述第二化合物是抗HIV化合物。
19.第一化合物和第二化合物在制備用于改善所述第二化合物在哺乳動物中的藥物動力學的藥劑中的用途，其中所述第一化合物選自權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，所述第二化合物通過細胞色素P450代謝。
20.第一化合物在制備用于改善第二化合物在哺乳動物中的藥物動力學的藥劑中的用途，其中所述第一化合物選自權利要求1至14中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑化物，所述第二化合物通過細胞色素P450代謝。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物、其藥學上可接受鹽或溶劑化物，并且提供了其制備方法、其使用方法以及含有上述化合物或藥學上可接受鹽或溶劑化物的藥物制劑。
文檔編號C07D413/14GK101511812SQ200780032889
公開日2009年8月19日 申請日期2007年6月25日 優(yōu)先權日2006年7月5日
發(fā)明者西蒙·保羅·普蘭肯, 斯科特·常寧·薩頓, 榮良·陳 申請人:輝瑞產品公司