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      通過用螺硼酸酯進行硼烷還原肟醚而催化不對稱合成伯胺的制作方法

      文檔序號:3561652閱讀:567來源:國知局

      專利名稱::通過用螺硼酸酯進行硼烷還原肟醚而催化不對稱合成伯胺的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      :本發(fā)明涉及一種用穩(wěn)定的螺硼酸酯還原將醚而在真實催化過程中以優(yōu)良對映選擇性制備對映純伯胺的方法。
      背景技術(shù)
      :用硼烷在手性催化劑即1,3,2-氧氮雜硼烷(l,3,2-oxazaborolidines)存在下不對稱還原肟醚在對映純胺的制備中已經(jīng)是一個重要的合成策略,并且在過去的二十年里在學術(shù)和工業(yè)研究方面已經(jīng)受到了很多關(guān)注。具有高對映選擇性的高反應效率通常需要應用比化學計算量更多的手性1,2-氨基醇原位制備手性還原劑1,3,2-氧氮雜硼烷-硼烷配合物。現(xiàn)有技術(shù)中有一種方法認為需要2.5當量(S)-二苯基纈氨醇實現(xiàn)高選擇性和至cv-甲節(jié)胺的完全轉(zhuǎn)化。少數(shù)情況下使用催化量的催化劑?,F(xiàn)有技術(shù)中另一種方法例如報導了可以在催化模式下完成還原;然而對映選擇性不高(參見圖1)。當存在10V。的(S)-二苯基纈氨醇作為催化劑的情況下用硼烷還原O-節(jié)基苯乙酮將(la)時,僅得到52%ee的a-曱千胺。通常由于不完全還原也可以得到O-節(jié)氧胺2a。最近已經(jīng)使用衍生自(5)脯氨酸和(/)-或(5>1,1,-聯(lián)-2-萘酚的螺硼酸酯還原O-甲基芳基烷基將醚。用2當量的硼烷和10%的催化劑還原作為典型化合物的苯乙酮O-甲基肝僅產(chǎn)生了58。/。的產(chǎn)率和42。/。ee。因此需要l當量催化劑來增加反應的產(chǎn)率和對映選擇性。先前已經(jīng)以中度到優(yōu)良的對映體過量(ee)使用至少1當量昂貴的手性200780040255.9硼烷催化劑像氧氮雜硼烷實現(xiàn)了對映選擇性還原肟醚以制備手性胺。我們以前已經(jīng)開發(fā)了一種還原前手性酮的新型實用催化體系。這描述于M.Ortiz-Marciales等人于2006年8月30日提交的題為"由衍生自手性1,2-氨基醇的手性螺硼酸酯催化的用硼烷進行的高對映選擇性羰基還原"的美國專利申請?zhí)?1/512,599中,將其完整引用于此作為參考。本發(fā)明涉及一種用這些穩(wěn)定的螺硼酸酯還原肟醚而在真實催化過程中以優(yōu)良對映選擇性制備對映純伯芳基烷基胺的方法。更特別地如圖2中5-10所示我們開發(fā)且合成了衍生自對映純1,2-氨基醇的穩(wěn)定的手性螺硼酸酯作為不對稱還原酮的一種新型催化劑?;谶@些試劑的高反應性和卓越的對映選擇性,我們應用這些催化劑還原肟醚。此處我們報導了還原肟醚的第一種成功催化的高對映選擇性方法。下述參考文獻提供了額外的背景,將這些參考文獻均完整地引入作為參考(la)Fontaine,E.;Namane,C;Meneyrol,J.;Geslin,M.;Serva,L.;RousseyE.;Tissandi6S.;Maftouh,M.;Roger,P.四面體不對稱(7Wr"/^^wi:爿砂w附"o;)2001,",2185-2189。(lb)Demir,A.S.;純粹及應用化學(Pw"&/^p/.C7^附.)1997,69,105-108。(lc)Sakito,Y.;Yoneyoshi,Y.;Suzukamo,G.四面體通訊(r掛由^wi丄e汰)1988,",223-224。(ld)Krzeminski,M.P.;Zaidlewicz,M.四面體不對稱(7>^*"/^會0".-勿畫勿)2003,",1463-1466。(le)Itsuno,S.;Mats腿oto,T.;Sato,D.;Inoue,T./.C7^附.2000,65,5879-5881。(lf)Lantos,I.;FlisakJ.;Liu,L;Matsunoka,R.;Mendelson,W.;Stevenson,D.;Tubman,K.;TuckerL.;Zhang,W.-Y.;Adams,J.;Sorenson,M.;Garigipati,R.;ErhardtK.;Ross,S.Og.CTie附,1997,62,5358-5391。(lg)InoueT.;Sato,D.;Komura,K.;ItsunoS.四面體通i孔(r"rfl/^rfraw/^汰)1999,W,5379-5382.(lh)Bolm,C;Felder,M.爭/Wl994,655-666。(li)Sailes,H.E.;Watts,J.P.;Whiting;A.J.CA柳.紋7>肌/2000,3362-3374。(lj)Itsuno,S.;Nakano,M.;Miyazaki,K.;MasudaH.;ItoK./.C7^附/V由"7>薩/1985,2039-2044。(lk)Cho,B.T.;Ryu,M.H.Bw〃./To"awC7^附.5W.1994,15,191-192。(11)ItsunoS.;Sakurai,Y.;Shimizu,K.;ItoK./CT^/w.T^rA^Vis7>顯/1990,1859-1863。(2)Glushkov,V.A.;Tolstikov,A.G./纖C7^附,Zev.(EngI.Transl.)2004,73,581-608,以及其中引用的文獻。(3a)Tillyer,R.D.;Boudreau,C;Tschaen,D.;Dolling,U.H.;Reider,p.丄四面體通i凡(7^m/^/fwi丄e汰)1995,36,4337-4340。(3b)Shimizu,M.;Kamei,M.;Fujisawa,T.四面體通i孔(7^m/^rfnm丄饑)1995,36,8607-8610。(3c)Shimizu,M.;Tsukamoto,K.;Matsutani,T.;Fujisawa,T.四面體(r"m/^&o")1998,54,10265-10274。(3d)Masui,M.;Shioiri,T.四面體通i凡(r"m/^rfnwle".),1998,39,5195-5198。(4)Itsuno,S.;Sakurai,Y.;Ito,K.;Hirao,A.;Nakahama,S.^Bw〃.C7^附.1987,6。,395-396。(5)Chu,Y.;Shan,Z.;Liu,D.;Sun,N./.Org.C7re附.2006,7/,3998-4001。(6)Stepanenko,V.;Ortiz-Marciales,M.;Correa,W.;De-Jesiis,M.;Espinosa,S.;Ortiz,L四面體不對稱(rwra/^rfraw..2006,〃,112-115。發(fā)明概述8與本發(fā)明有關(guān)的細節(jié)出版在Stepanenko,V.;Ortiz-Marciales,M.;Correa,W.;De畫Jesiis,M.;Espinosa,S;Ortiz,L爿s戸附^v,2006,77,112-115以及XiaogenHuang,KunHuang,MargaritaOrtiz-Marciales,*ViatcheslavStepanenko,F(xiàn)ranciscoG.Merced,AngelM.AyalaWildelizCorrea和MelvinDeJesiis,2007,9,1793-1795中,將這些文獻均完整地引入作為參考。對映純螺硼酸酯(5-10)被證實是不同反應條件下硼烷還原苯乙酮肟醚(R=Me,4-MeOBn,4-CF3Bn;2-NO;tBn)的手性轉(zhuǎn)移催化劑以便最優(yōu)化針對合成用于其它前手性肟的相應伯胺的轉(zhuǎn)化率和對映選擇性。最初發(fā)現(xiàn)催化劑5(衍生自(S)-二苯基纈氨醇)是還原典型化合物苯乙酮千基將醚的最佳試劑,使用在甲苯中50%的催化劑和2當量硼烷-DMS于5(TC進行12小時。隨后將反應混合物于110。C加熱3小時以實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化為甲節(jié)胺。通過使用較少的催化負荷、不同的硼烷來源或試劑和較高數(shù)量的硼烷當量改變用于苯乙酮千基肟醚的還原工藝導致僅使用10%的催化劑5在室溫下以良好的對映選擇性(87%ee)將肟醚完全轉(zhuǎn)化為(S)-a-甲節(jié)胺。通過改變溫度、溶劑和具有不同電負性效應的節(jié)基并且與催化劑的苯基具有可能的7T堆垛相互作用的將醚實現(xiàn)進一步優(yōu)化。因此研究了4-MeOBn、4-CF3Bn;2-N02Bn取代基,在二嗜、烷中使用硼烷-THF于0。C下對于4-CF3Bn取代的肟獲得了99%ee。因為用所有O-芐基化苯乙酮肟觀察到了類似的高對映選棒性,所以用標準方法制備芳基烷基酮和吡啶基烷基酮的代表性(£>節(jié)肟,并且使其經(jīng)受最優(yōu)化還原條件(0.1-0.3當量的5,二噍烷,25°C-0°C)。產(chǎn)物胺分離為它們的N-乙酰基衍生物。通常該方法在0。C提供優(yōu)良的對映選擇性(83-990/。)??偟膩碚f公開了一種從肟醚第一次真實催化不對稱合成胺的基于硼烷的高效新型方法,如圖3中所示。所述新方法使用了衍生自(S)-二苯基纈氨醇(5)的易于制備且穩(wěn)定的螺硼酸酯,僅使用10%的催化劑作為手性轉(zhuǎn)移劑。螺硼酸酯不需要原位制備用于隨后的反應,并且足以在惰性氣氛條件下穩(wěn)定地儲存長達1年。該方法使用簡單的過程提供了便利的途徑獲得高度多樣性的且重要的非外消旋胺,用于在制備藥物化合物中合成中間體和催化劑。重要的是指出了可以在制備和合成許多通常在藥物行業(yè)中制備和/或使用的化合物中實施本發(fā)明。附圖簡述圖l是說明現(xiàn)有技術(shù)的催化還原的示意圖。圖2是說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案衍生自手性氨基醇的螺硼酸酯的示意圖。圖3是說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案對映選擇性還原肟醚的示意圖。圖4是說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案使用催化劑對映選擇性還原O-節(jié)基苯乙酮將的示意圖。圖5是說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案合成肟及相應的O-千化芳基酮肟的示意圖。圖6是說明根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案使用催化劑合成且對映選擇性還原O-節(jié)基吡啶基酮肟13的示意圖。
      發(fā)明內(nèi)容在藥物中間體制備中合成和使用對映選擇性還原酮、將和亞氨衍生物的氧氮雜硼烷是廣泛已知的。本發(fā)明在工業(yè)上有利,因為它提供了一種通過用硼烷還原而在我們最新開發(fā)的螺硼酸酯存在下更有效且更容易地制備對映純胺的新方法,該螺硼酸酯是與眾所周知的氧氮雜硼烷催化劑類似的高效手性轉(zhuǎn)移催化劑。該方法可用于在可行的催化方式中以相等或更好的立體選擇性進行對映純藥物的制備。所公開的發(fā)明可用于使用衍生自纈氨醇和乙二醇的螺硼酸酯作為試劑通過硼烷還原4-CF3Bn肝醚合成用于制備抗腫瘤肽鏈海兔毒肽(Dolastatin10)的前體(5)-羅漢芬寧((5)-dol叩henine)(如美國專利號6,020,495中公開的)。上述專利提及可通過提議的方法使用已發(fā)現(xiàn)的催化劑制備的具有藥物性能的重要手性胺的其它實例,如具有抗抑郁活性的3-苯基-l-茚滿胺(如Bogeso,K.P.等人在"多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺吸收的潛在抗抑郁活性及有效抑制作用",C7^附.,1985,28,1817-1828中公開),以及抗抑郁藥1-#^-4-芳基四氫化萘(如Welch,W.M.等人在"衍生自順式和反式l-^J^-4-芳基四氫化萘的非三環(huán)抗抑郁藥",C7^附.,1984,1984,27,1508-1515中公開)。j」遞3還^^乙釈0-卡差厲不對#合^0!-^卡麼我們開發(fā)且合成了衍生自對映純1,2-氨基醇的純的且相對穩(wěn)定的手性螺硼酸酯5-10(圖2)作為酮的不對稱還原的新型催化劑。這些試劑表現(xiàn)出高反應性及卓越的對映選擇性。因此將它們用作還原肟醚的催化劑。我們最初研究了作為典型反應的純(E)-千基肟醚la的還原,在具有0.5當量催化劑5-10和2當量BH;s.DMS的甲苯中于50。C進行12小時,然后于110。C進行3小時,如圖4中所示。在這些條件下,催化劑5-10定量提供了伯胺3,其通過乙氧羰基衍生物4在手性柱上的GC分析表現(xiàn)出中度到高度對映選擇性,其中催化劑5最有效,因為它提供了93%ee的a-甲節(jié)胺3,如表1中列表說明。表1:用曱苯中的螺硼酸酯5-10對映選擇性還原O-千基苯乙酮將<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如果表1中沒有另外說明,則根據(jù)GC分析所有反應是100%轉(zhuǎn)化。通過手性GC分析節(jié)胺乙氧羰基衍生物4確定ee。對于欄目7,將催化體系預熱至50。C,在5小時內(nèi)添加甲苯中的肟醚,然后加熱至110。C。對于欄目5沒有觀察到反應。對于欄目9和10得到了3的(/)對映體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,反應于室溫下在THF中使用不同當量的催化劑5和硼烷以及不同的硼烷來源像硼烷-DMS和硼烷-THF進行,NaBH4或N-異丙基N-甲基叔丁胺作為添加劑。結(jié)果羅列在表2中。表2.使用不同催化負荷的5和不同硼烷來源還原O-千基苯乙酮將醚的最佳條件欄目催化劑當量,時間產(chǎn)物(%)硼烷試劑(小時)3(%)1501,BH3DMS4806094502,BH3DMS361585963504,BH3DMS120100934252,BH3DMS481758935256,BH3DMS12085896202.4,BH3THF36991897102.4,BH3DIEA361644868104,BH3THF360100(75)87對于表2中列出的反應,用GC分析確定產(chǎn)物的比率。通過乙氧基脲衍生物的手性GC分析確定化合物3的ee。對于欄目2,在10小時內(nèi)添加THF中的將,然后室溫下攪拌24小時。對于欄目6、7和8,用O.005M的N-異丙基N-甲基叔丁胺穩(wěn)定硼烷試劑。對于欄目8,純化乙氧基脲后得到了括號內(nèi)的產(chǎn)率。如表2中所示,當BH3'DMS的量從1當量增加至4當量時,用50mol%的5進行的還原更快發(fā)生并且完全轉(zhuǎn)化為伯胺3(欄目3)??墒菍τ尺x擇性僅有微小降低。用25mol。/。催化劑并且使用6當量的BH3.DMS,發(fā)生部分轉(zhuǎn)化(85%,欄目5)。對于更具反應性的BH3THF試劑,用20%催化劑并且使用2.4當量BH3'THF得到幾乎完全轉(zhuǎn)化為3的轉(zhuǎn)化率(91%,欄目6)。相反,BH3'DIEA無效。有趣的是,用10%催化劑和4當量BH3.THF實現(xiàn)了肟醚1的完全還原,這以75%的產(chǎn)率得到伯胺3,但ee稍微降低(87%,欄目10)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,評估不同溶劑,并且通常醚溶劑給予了較高12ee,而在甲苯中轉(zhuǎn)化率很好但ee降低,反應在CHC13中沒有得到促進,如表3中所示。室溫(rt)下還原的最佳溶劑是二喁烷,其提供了90。/。ee(欄目4)。此外,在選定溶劑中所述選擇性不隨著肟醚添加時間而改變(欄目4與欄目5)。表3.用10%催化劑5在不同溶劑中還原肟醚la<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對于表3中的欄目,用0.005M的N-異丙基N-甲基叔丁胺穩(wěn)定BH3■THF試劑。硼烷的量為4當量對應1當量肟醚,并且反應在室溫下進行36小時。對于欄目1-4,在第11小時內(nèi)添加所選溶劑中的肝。對于欄目5-8,在第1小時內(nèi)添加所選溶劑中的肟。根據(jù)本發(fā)明的其它方面,使用不同溫度和試劑最優(yōu)化二^惡烷中的還原效率和選捧性。結(jié)果如下面表4中所示。表4.進一步修改使用10%催化劑5進行的la還原_<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>對于欄目1-2,用0.005M的N-異丙基N-甲基叔丁胺穩(wěn)定BH3.THF試劑。對于欄目3-5,用0.005M的NaBH4穩(wěn)定BKbTHF試劑。還如表4中所示,反應在0。C需要更長的還原時間(欄目1),但完全轉(zhuǎn)化(100。/。)并且對映選擇性更高,為97%。然而在-20。C,60小時后用GC分析沒有檢測到伯胺3。用NaBH4穩(wěn)定的BH3.THF室溫下在二噁烷中提供了95%ee(欄目3),并且在O'C胺3的ee略微增加至97%。在THF中0。C時的ee為94%(欄目5),這低于二嚅、烷中的ee值。對于BH3'DMS,二S惡烷中的ee顯著地降至37%(欄目6)。當溶劑變?yōu)門HF時,產(chǎn)物的ee為82%。表4中欄目1所示的高度對映選擇性催化過程擴展至圖2中的其它螺硼酸酯,如表5中所示。表5.用10%手性螺硼酸酯6-10于室溫下在二嗜、烷中還原將醚13欄目催化劑構(gòu)型轉(zhuǎn)化率(%)ee(%)16100592710065381005449/10088510IOO(O'C)77對于表5中的還原,催化劑6-i0的反應性在or相當?shù)?。因此除了催化劑IO(欄目5)之外反應溫度變?yōu)槭覝?。很明顯伯胺的立體化學結(jié)果取決于催化劑中氨基的手性。與催化劑5相比所有催化劑顯示出較低的選擇性。但衍生自氨基茚滿醇的催化劑9(欄目4)在室溫下為(i)-對映體提供了88%的cc。本發(fā)明的另一方面涉及苯乙酮肟lb-e在圖5所示還原的對映選擇性中的芳基取代效果。如表6中所示,除了能容易地提供99%ee的4-CF3^基肟,空間和電子因子不顯著改變ee。表6.手性螺硼酸酯5催化還原不同的O-取代的將醚欄目肟醚___3的產(chǎn)率(%)ee(%)1lbMe85952lc4國MeOBn70973Id4-CF3Bn6099144_^_2-N02Bn_^_97這些研究表明仔細修改能使我們發(fā)現(xiàn)不對稱還原肟醚具有良好至優(yōu)良的產(chǎn)率并且具有卓越的對映選擇性。^對缺逸#^還^/七4#的茅族銜0-,差^根據(jù)本發(fā)明的另一方面,使用未取代的o-節(jié)基肟醚將最優(yōu)化合成方法擴展至其它底物,因為千基溴不僅比較便宜而且提供了純(E)-千基化產(chǎn)物。用圖5所示的一般方法制備代表性的芳族千基肟11,并且使用0.1當量催化劑5在二^i烷中于室溫下及0。C下還原。結(jié)果如表7中所示。在酸性后處理后,在二氯甲烷中在三乙胺和DMAP存在下用乙酐乙酰化相應的粗(S)伯胺。使用1當量肟醚lla-lll、0.1當量催化劑5和4當量用NaBHU穩(wěn)定的硼烷在二W悉烷中將表7中的反應進行36小時或者直到轉(zhuǎn)化率為100%。通過柱色譜法純化所有產(chǎn)物12并且使用CrompackChirasil-Dex-CBGC柱確定ee。如表7中所示,柱色i普法純化的純乙酰胺12a-12i的產(chǎn)率為良好至高,通常反應的對映選擇性在0。C較高,ee至多為99。/。。表7.用0.1當量催化劑5不對稱還原代表性的將節(jié)基醚11<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>C)^手^銀褶凝^15不^/"稱iE^0-,差裙5t^處差薪厲"根據(jù)本發(fā)明的另一方面,在催化劑5存在下在不同反應條件下制備且還原2-、3-或4-吡咬基烷基肝醚,如圖6和表8中所示。4-乙酰吡咬O-節(jié)基肟13a用5當量BH3'THF于0。C在二嗜、烷中以99%ee提供了N-(l-吡咬-4-基乙基)乙酰胺14a,但化學產(chǎn)率低,如欄目4所示。盡管在冰浴中將混合物攪拌了4天,但TLC表示剩余原料。篩選THF和叔丁基曱基醚以還原4-吡咬基肟醚(欄目1-3)。然而二惡烷是最佳溶劑。為了提高轉(zhuǎn)化率,還原于室溫下在THF中進行。2天后反應完成,但ee值降低(欄目2)。還在不同溫度和不同催化負荷下研究3-吡#-肟醚的還原。我們發(fā)現(xiàn)在將反應攪拌48小時后用30%催化劑在二嗜、烷中于10。C下反應是完全的。分離的產(chǎn)物為84。/。且ee值〉98V。,如欄目8所示。就還原13c進行類似的最優(yōu)化研究。在1.0當量催化劑、2.0當量硼烷的存在下,獲得了60。/。ee(欄目IO)并且具有中等產(chǎn)率。使用0.3當量催化劑5于10。C在二^惡烷中并且用BEt3保護吡咬氮(欄目11),反應不令人滿意。添加BF3導致較高產(chǎn)率但較低的對映選擇性(欄目12)。要求化學計算量的催化劑5以完成2-吡咬基肝卡基醚的還原,但具有中等ee值(欄目10)。表8.在不同還原條件下不對稱還原13a-13c欄目底物催化劑5(當量)BH3THF(當量)溫度(°c)溶劑時間(小時)產(chǎn)率(%)(%)113a0.150THF72469213a0.1525THF485389313a0.150、。一724293413a0.10二噁烷725099513b0.150THF723899613b0.1525THF4863卯713b0.2510二噁烷726494813b0.3510二鳴烷488498913b0.5510二噁烷4879981013c1.0210二噁烷7257601113c0.35(lBEt3)10二噁烷723441213c1.02(1BF3)10二噁烷487354對于表8中列出的反應,通過柱色語法分離產(chǎn)物。使用手性柱(CP-Chirasil-DexCB)通過乙?;苌锏腉C分析確定ee。根據(jù)本發(fā)明的另一方面,我們對還原圖6中的吡咬基烷基酮的代表性O-節(jié)基肟衍生物應用了表8中的最優(yōu)條件(0.3當量的5,5當量BH3-THF,二噁烷,10°C)。如表9中所示,使用30%的5的螺硼酸酯獲得3-和4-吡17啶基衍生物的優(yōu)良對映選擇性,并且有高化學產(chǎn)率。表9.用30%的5在10。C下不對稱還原代表性的吡啶基烷基肟醚欄目1315時間(h)產(chǎn)率(%)Ee(%),OBnNHAc1MJ15a487598r|OBnNHAc2C^Tl3b488499NHAc313d、/■k一15d728898丫,NHAc4N15e608999NHAc515f608596使用1當量肟醚13、0.3當量催化劑5和5當量用NaBH4穩(wěn)定的硼烷在二噁烷中進行表9中的反應。通過柱色譜法純化所有產(chǎn)物15并且使用CrompackChirasil畫Dex畫CBGC柱確定ee。下面將解釋本發(fā)明的一般性還原程序。程序根據(jù)文獻程序合成(/)-2-氨基-l,l,2-三苯基乙醇\(5>2-氨基-1,1,2-三苯基乙醇1及(5)-2-氨基-3-甲基-1,1-二苯基丁-1-醇2。這些文獻包括(1)83(±,J.;Berenger,R.;Garcia,J.;Loscertales,T.;Vilairasa,J.CAe附.1996,6/,9021-9025;和(2)Itsuno,S.;Ito,K.J.Org.C7^附,1984,49,555-557。采購笨乙酮肟、2-氨基-3-甲基丁酸(5>曱基酯、2-氨基-2-苯基乙酸(S)-甲基酯、2-氨基誦2-苯基乙酸(/)-甲基酯、(L/,25)-2-氨基-l-苯基丙畫l-醇、(1/,25)-l-氨基-2,3-二氫-lH-茚-2-酚、(5)-二苯基(p比咯烷-2-基)甲醇、4-三氟甲基芐基溴、2-硝基芐基溴、4-甲氧基芐基氯、硼酸三異丙酯、BH3DMS(THF中的2M溶液)、BH3THF(THF中的1M溶液,用O.005MNaBHU穩(wěn)定)、BH3.THF(THF中的1M溶液,用O.005M的N-異丙基N-甲基叔丁胺穩(wěn)定)、4-二曱氨基吡啶和氯曱酸乙酯,并且不經(jīng)純化直接使用。所有反應在N2氣氛下在干燥的玻璃器亞中進行。通過注射器轉(zhuǎn)移對空氣和濕氣敏感的液體和溶液。除非另外說明,所有試劑商購獲得。普通的溶劑通過標準程序干燥且蒸餾。無水甘醇二甲醚和二甘醇二曱醚從Aldrich購得并從密封瓶取出直接使用。使用快速色譜法在Merck硅膠Si60(200-400目)上完成產(chǎn)物的色i普法純化。使用對'H、13C和"B分別在400.152MHz、100.627MHz和128.384MHz下操作的標準脈沖序列在BrukerAvance400MHz分光計上記錄^、13C和"B光譜。在配備有ChrompackChiralsil醫(yī)Dex-CB柱(30mx0.25mmx0.25/im)的HewlettPackardGC5890上進行手性氣相色譜法分析。使用RestekRTX-5MS柱在FinniganTraceGC/PolarisQMass檢測器上進行GC-MS分析。制備手性螺硼酸酯5-10的一般方法在帶有隔片和氮氣流的50ml圓底燒并瓦中加入無水乙二醇(0.31g,5.0mmol,1當量)。然后加入無水甲苯(10ml),隨后加入硼酸三異丙酯(1.17mL,5.1mmol,1.02當量)。將反應混合物加熱至回流直到形成均勻的無色溶液。將無水甲苯(10ml)中的非外消旋氨基醇(5mmo1,1當量)溶液加入反應混合物中,同時在該過程中觀察到白色沉淀物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮混合物,然后在高真空下干燥過夜。得到的白色固體不經(jīng)進一步純化直接用于我們的反應。制備O-曱基和O-芐基肟醚la-e、11和13的一般方法向在DMF中的NaH(l.l當量)懸浮液中,于0。C逐滴加入坊溶液(1當量)。加入后將反應混合物攪拌1小時。然后于0。C逐滴加入在DMF中的RBr(Cl)或Me1(1.05當量)。將得到的混合物室溫下攪拌過夜。然后用飽和NH4C1水溶液使其驟滅并且用乙醚萃取?;旌嫌袡C相且在無水Na2S04上干燥。真空下蒸發(fā)溶劑且通過硅膠柱色譜法純化殘余物。在("-肟不純的情況下從PE/CH2C12中再結(jié)晶?;衔飈c的數(shù)據(jù)如下HNMR(400MHz)5(ppm)7.77(d,/=8.0Hz,2H),7.44(m,2H),7.23(m,3H),6.90(d,《/=8.0Hz,2H),5.36(s,2H),3.39(s,3H),2.16(s,3H)。化合物ld的數(shù)據(jù)如下HNMR(400MHz)S(ppm)7.66(m,2H),7.55(m,1H),7.39(m,2H),5.32(s,2H),2.32(s,3H)?;衔飈e的數(shù)據(jù)如下HNMR(400MHz)6(ppm)8.11(m,1H),7.66(m,2H),7.42(m,2H),5.68(s,2H),2.37(s,3H)。(E)-l-苯基-丙-l-酮O-千基肝(lla)的數(shù)據(jù)如下^-NMR(C6D6)5(ppm)1.14(t,3H,CH3),2.76(q,2H,CH2)5.33(s,2H,CH2),7.2(m,6H,Ar),7.45(d,2H,Ar),7.75(dd,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)511.0,19.9,76.3,126.4,127.5,127.8,127.9,128.0,128.3,128.6,135.8,138.6,159.3;GC/MSRT(分鐘)14.8,m/z239.2(M+),132.1(M+畫OBn),222.3,91.1。(E)-l-苯基-丁-l-酮O-千基肝(llb)的數(shù)據(jù)如下^-NMR(C6D6)6(ppm)0.90(t,3H,CH3),1.57(m,2H,CH2),2.78(t,2H,CH2),5.27(s,2H,CH2),7.19(dd,2H,Ar),7.25(d-d,3H,Ar),7.42(dd,3H,Ar),7.70(d-d,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)"4.0,20.0,28.1,76.1,127.8,127.9,128.1,128.6,129.0,135.9,138.6,158.2;MSm/z:253.攀+),146.1(M+-OBn),91.1,77.1?;衔?E)-l-(4-曱氧基苯基)乙酮O-千基肟(lle)的數(shù)據(jù)如下!H畫醒R(C6D6)5(ppm)2.18(s,3H,CH3),3.37(s,3H,CH30),5.34(q,2H,CH2),6.8(dd,/=6.8Hz),2H,Ar),7'29(dd/=8.2Hz,2H,Ar),7.27(m,3H,Ar),7.70(dd,J:6.8Hz,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)512.4,21.3,30.2,76.4,113.9,127.74,127.79,127.9,128.0,128.3,128.5,128.6,138.9,154.1,160.8;MSm/z:255.3(M+);HRMS對C16H18N02[M+H+20的計算值為256.13375,實測256.13279?;衔?E)-l-(4-曱基苯基)乙酮O-節(jié)基肟(lld)的數(shù)據(jù)如下iH畫醒R(C6D6)5(ppm)2.17(s,3H,CH3),2.51(s,3H,CH2),5.32(s,2H,CH2),7.05(dd,2H,Ar),7.19(m,1H,Ar),7.26(m,2H,Ar),7.44(dd,2H,Ar),7.65(dd,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)612.2,20.9,76.2,126.1,127.4,128.1,128.0,129.0,134.0,138.6,138.7154.2,161.6;MSm/z:239,31(M+);HRMS對d6H^NO[M+H廣的計算值為240.13884,實測240.13782?;衔?E)-l-(4-甲基苯基)丙酮O-節(jié)基肟(1le)的數(shù)據(jù)如下lH-NMR(C6D6)5(ppm)L16(t,/=7.6Hz,3H,CH3),2.17(s,3H,CH3),2.74(q,《/=7.6Hz,2H,CH2),5'26(s,2H,CH2),7.06(dd,/=8.4Hz,2H,Ar),7.18(m,1H,Ar),7.27(m,3H,Ar),7.46(d,/=7.6Hz,2H,Ar),7.72(d,J:8.0Hz,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)511.1,19.9,20.9,76.2,126.3,127.6,127.8,128.0,128.2,129.1,133.0,138.6,159.2;MSm/z:253.2(M),146.1(M+-OBn),91.1;HRMS對CnH2。NO[M+H+的計算值為254.15449,實測254.15348。化合物(E)-l-(4-氯苯基)乙酮O-千基肟(llf)的數(shù)據(jù)如下!H-醒R(400MHz,C6D6)".99(s,3H,CH3),5.31(s,2H,CH2),7.14(m,2H,Ar),7.19(m,3H,Ar),7'29(m,2H,Ar),7.45(m,2H,Ar);13C-NMR(100MHz,C6D6):512.2,76.6,127.6,127.9,128.2,128.6,135,1,135.3,138.5,153.4;IR(KBr,cm1):v3039,2868,1610,1455,1397,1308,1093,1039,693。MSm/z258.9(M+),168.1(M+-OBn),91.1。對C15H14ClNO進行分析計算;C,69.36;H,5.43;N,5.39。實測C,69.90;H,5.83;N,5.44?;衔?E)-2,3-二氫-l-茚酮O-4-三氟甲基爺基肟(llg)的數(shù)據(jù)如下!H-醒R(C6D6):S(ppm)2.90(t,2H,CH2),3.0(t,2H,CH2),5.29(s,2H,CH2),7.2誦7.0(m,8H,Ar);13C-NMR(C6D6)522.7,26.6,28.6,75.2,121.7,125.9,125.6,127.6,129.6,130.4,135.9,142.5,148.3,163.6。21化合物(E)-四氫萘酮O-千基肟(llh)的數(shù)據(jù)如下力-NMR(C6D6)S(ppm)0.90(t,3H,CH3),1.5(m,2H,CH2),2.42(t,2H,CH2),2.75(t,2H,CH2),5.27(s,2H,CH20),7.1(m,5H,Ar),7.48(d,2H,Ar),8.3(dd,1H,Ar);13C-NMR(C6D6)521.6,24.8,29.9,76.6,124.8,126.6,127.8,128.5,128.6,128.8,129.1,131.2,138.9,139.6,154.1;HRMS對CnH!8NO[M+H]+的計算值為252.13884,實測254.13794?;衔?E)-6-曱氧基-3,4-二氫-2H-萘-l-酮O-千基肟(lli)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(95:5V/V)上通過柱色語法純化為白色固體;產(chǎn)率84%(1.8g);熔點64畫65。C;^NMR(400MHz,CDC13):51.89(m,2H,CH2),2.75(m,2H,CH2),2.85(m,2H,CH2),3.85(s,3H,OCH3),5.26(s,2H,OCH2),6.69(m,1H,Ar),6.81(m,1H,Ar),7.31-7.49(m,5H,Ph),7.99(m,1H,Ar);"C醒R(100MHz,CDC13)5(ppm)21.6,24.5,30.1,55.3,76.1,112.8,112.9,123.6,126.0,127.7,128.1,128.3,138.4,141.3,154.2,160.2;MSm/z281.2(M+)?;衔?E)-苯并二氫吡喃-4-酮O-千基肟(llj)的數(shù)據(jù)如下在珪膠/己烷乙酸乙酯梯度上通過柱色i普法純化為無色油,2.10g,產(chǎn)率(88%);iH-醒R(CDCl3)5(ppm)3.03(t,2H),4.27(t,2H),5.31(s,2H),7.03(dd,2H),7.31(d,1H),7.37(d,1H),7.41(d,2H),7.46(d,1H),7.51(d,1H),8.01(d,1H);13C-NMR(CDCl3)5(ppm)24.3,65.0,76.5,117.7,118.6,121.4,124.4,127.9,128.3,128.4,130.9,137.9,148.8,156.6;GC/MSRT(分鐘)18.17分鐘,m/z253.1(M+),91.1(PhCH2+)。(E)-6-氯苯并二氫吡喃-4-酮O-千基將(llk)的數(shù)據(jù)如下在硅膠上用己烷乙酸乙酯梯度通過柱色傳法純化為淺黃色油,1.62g,產(chǎn)率(84%);iH-醒R(CDCl3)S(ppm)2.99(t,2H),4.24(t,2H),5.31(s,2H),7.23(dd,2H),7.25(dd,2H),7.41(s,1H),7.44(d,1H),7.50(d,1H),7.97(s,1H);13C-NMR(CDCl3)S(ppm)24.0,65.1,76.7,118.8,119.8,123.8,126.6,128.0,128.3,128.5,130.7,137.7,147.7,155.1GC/MSRT(分鐘):20.64分鐘,m/z287.0(M+),91.1(PhCH2+)。(E)-二氫苯并噻喃-4-酮0-節(jié)基肟(llI)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷乙酸乙酯梯度上通過柱色謙法純化為淺黃色油;1.89g,產(chǎn)率84%;iH-NMR(CDCl3)S(ppm)2.99(t,2H),3.21(t,2H),5.32(s,2H),7.17(dd,1H),7.26(dd,2H),7.31(dd,2H),7.39(dd,1H),7.49(dd,2H),8.06(d,1H);13C-NMR(CDC13)5(ppm)26.0,26.9,76.6,125.4,126.2,127.1,127.8,127.9,128.1,130.7,131.0,136.0,137.9,152.3;GC/MSRT(分鐘)20.95分鐘,m/z269.0(M+),91.1(PhCH2+)。裙O-,化合物(E)-l-吡啶-4-基乙酮0-節(jié)基肝(13a)的數(shù)據(jù)如下在珪肪己烷:乙酸乙酯(5:1)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率89%(5.75g);熔點41-42。C。iHNMR(400MHz,CDC13)6(ppm)2.30(s,3H,CH3),5.32(s,2H,OCH2),7.37-7.47(m,5H,Ph),7.58(m,2H,Ar),8.66(m,2H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13)S(ppm)12.1,76.7,120.2,128.0,128.3,128.5,137.6,143.8,150.1,152.7;MSm/z226.2(M+)?;衔?E)-l-吡啶-3-基乙酮0-千基肟(13b)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷:乙酸乙酯(5:1)上通過柱色語法純化為無色油;產(chǎn)率92%(6.21g);^醒R(400MHz,CDCI3):5(ppm)2.37(s,3H,CH3),5.31(s,2H,OCH2),7.30-7.49(m,6H,Ar),7.99(m,1H,Ar),8.63(m,1H,Ar),8.92(m,1H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):"2.5,76.5,123.2,127.9,128.3,128.4,132.3,133.3,137.8,147.5,150.0,152.5;MSm/z226.2(M+)?;衔?E)-l-吡啶-2-基乙酮0-千基肟(13c)的數(shù)據(jù)如下在珪MV己烷:乙酸乙酯(5:l)上通過柱色i普法純化為無色油;產(chǎn)率88%(6.21g);iH醒R(400MHz,CDCl3)6(ppm)2.43(s,3H,CH3),5.33(s,2H,OCH2),7.28畫7.49(m,6H,Ar),7.69(m,1H,Ar),7.96(m,1H,Ar),8.64(m,1H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13)S(ppm)11.4,76.5,120.7,123.5,127.8,128.1,128.4,136.1,138.0,148.8,154.4,156.2;MSm/z226.2(M+)。化合物(E)-l-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮0-千基肟(13d)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(5:l)上通過柱色語法純化為無色油;產(chǎn)率卯。/。(1.41g);23!HNMR(400MHz,CDC13):52.29(s,3H,CH3),4.00(s,3H,OCH3),5.27(s,2H,OCH2),6.76(m,1H,Ar),7.36畫7.48(m,5H,Ph),7.98(m,1H,Ar),8.42(m,1H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):512.4,53.6,76,3,110.7,125.9,127.8,128.2,1284,136,2,138.0,144.8,152.4,164.6;MSm/z256.1(M+)。(E)-吡咬-3-基丙-l-酮0-節(jié)基將(13e)的數(shù)據(jù)如下在硅M/己烷乙酸乙酉旨(5:l)上通過柱色譜法純化為無色油;產(chǎn)率80。/。(0.96g);iHNMR(400MHz,CDC13):51.19(t,3H,/=7.6Hz,CH3),2.86(q,2H,/=7.6,CH2),5.29(s,2H,OCH2),7.31-7.48(m,6H,Ar),7.98(m,1H,Ar),8.64(m,1H,Ar),8.89(m,1H,Ar);"CNMR(100MHz,CDC13):S10.9,19.9,76.5,123.3,127.9,128.2,128.4,131.3,133.5,137.9,147.7,150.0,157.6;MSm/z240.2(M+)。化合物(E)-l-吡啶-4-基丙-l-酮0-節(jié)基肟(13f)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(5:l)上通過柱色i普法純化為白色固體;產(chǎn)率89%(5.75g);!H醒R(400MHz,CDC13):5(ppm)1.19(t,3H,/=013),2.82(q,2H,J=,CH2),5.31(s,2H,OCH2),7.37畫7.47(m,5H,Ph),7.58(m,2H,Ar),8.66(m,2H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):610.9,19.5,76.7,120.4,128.0,128.2,128.4,137.7,142.9,150.2,157.7;MSm/z240.2(M+)。不對稱還原芳族O-爺基將醚的一般方法在25ml兩頸燒并瓦中于氮氣下加入催化劑5-10(0.1mmol,0.1當量)。然后引入大約4-10ml的無水二悉烷并且一次性加入4mlBH3.THF(在THF中為1M)。室溫下攪拌得到的混合物大約30分鐘至大約1小時,直到形成透明溶液。然后通過注射泵逐滴加入在5mlTHF或者二^悉烷中的將醚(lmmol,1當量)。攪拌得到的混合物直到完全轉(zhuǎn)化為胺。用6NHC1然后用6NNaOH使反應驟滅直到溶液為強堿性。用二乙醚萃取水溶液得到伯胺,用飽和NaCl溶液洗滌混合的有機相并且在無水Na2S04上干燥。真空下除去溶劑并且乙?;瘹堄辔镆灾苽漉0费苌?。在吡咬基化合物的情況下,用甲醇(5ml)使反應混合物驟滅,然后回流6小時。真空下蒸發(fā)溶劑并且直接乙?;瘹堄辔?。通過GC分析(HewlettPackardGC5890)確定轉(zhuǎn)化率;對于化合物la:13.3分鐘,化合物2a:12.6分鐘,以及化合物3:3.9分鐘。所述比率用面積累加計算。化合物2a的數(shù)據(jù)如下力NMR(400MHz)6(ppm)7.2-7.6(m,IOH),5.64(s,1H),4.65(dd,2/=11.48Hz,2H),4.20(q,V=6.64Hz,1H),1.40(d,V=6.64Hz,3H)。測定伯胺對映選擇性的一般方法向在無水CH2C12中的粗胺3溶液中加入DMAP(25mg,10%)、Et3N(0.30ml,l.lmmol,1.1當量)和氯甲酸乙酯(0.2ml,l.lmmol,1.1當量)。將得到的混合物攪拌3小時。然后用水使其驟滅并且用CH2Ch萃取(3x30mL)。收集有機相并且在無水Na2S04上干燥。真空下蒸發(fā)溶劑并且以PE/EA(6/1)通過硅膠柱色鐠法純化殘余物,得到相應的產(chǎn)物并且用手性GC分析。將從Aldrich采購的(士)-a-曱基節(jié)胺和對映純(S)-a-曱基千胺的乙氧羰基衍生物制備為手性GC分析的標準樣品(S)-對映體24.6分鐘,(R)-對映體25.5分鐘?;衔?的乙氧羰基衍生物的數(shù)據(jù)如下&NMR(400MHz)5(ppm)7.2-7.5(m,5H),4.85(m,1H),4.1(m,2H),1.5(d,3H),1.2(m,3H)。對于乙酰胺衍生物的合成,將乙酐(O.llmL,l.Ommol,2.0當量)與DMAP(13mg,10%)和Et3N(0.2mL,lmmol,2.0當量)一起加入在無水CH2Cl2中的粗胺溶液(10mL)中。將得到的混合物攪拌3小時。真空下除去溶劑。在珪膠上通過柱色傳法直接純化殘余物,用PE/EA(lv/lv)洗脫得到相應的酰胺。通過先用乙醚然后用CH2Cl2/CH3OH(10v/lv)洗脫用柱色i普法純化吡啶基化合物(15a-15h)。使用手性柱通過GC分析純酰胺。乙酰胺表征的實例-差處差乙瘋廢(S)-N-(l-苯基丙基)乙酰胺(lh)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯25(1:1)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率89%(0.16g);^-NMR(400MHz,C6D6)S(pm)0.96(t,3H,CH3),1.55(m,2H,CH2),l'89(s,3H,CH3),5.12(dd,1H,CH),8.27(s,1H,NH),7.26(dd,3H,Ar),7.32(dd,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)S(ppm):8.6,23.6,27,6,55.4,126.1,128.1,128.9,139.9,170.7;MSm/z:177.2(M+),148.0(M+-Ac),91.1(M-C5H12NO);手性GC:RT.10.05分鐘(83%ee)。(S)-N-(l-苯基丁基)乙酰胺(12b)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(l:l)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率71%(0.07g);熔點80-82°C。'H國醒R(400MHz,CDCl3)5(pm):0'93(t,/=7.6Hz,3H,CH3),1.36(m,2H,CH2),1.7(m,2H,CH2),1.99(s,3H,CH3),4.98(dd,1H,CH),5.77(s,1H,NH),7.2(dd,3H,Ar),7.30(dd,2H,Ar);13C-NMR(C6D6)S(ppm):13.8,19.5,23.5,38.3,53.3,126.6,127.3,128.6,142.5,169.1;MSm/z:191.1(M+),148.0(M+-Ac),91.1(M-C5H12NO);手性GC:RT.35.26分鐘(99%ee)。(S)-N-[l-(4-甲氧基苯基)乙基l乙酰胺(12c)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷:乙酸乙酯(l:l)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率90%(0.174g);iH-NMR(C6D6)5(ppm)1.44(t,3H,CH3),2.02(s,3H,CH3),3.72(s,3H,CH3),4.94(q,1H,CH),8.27(s,1H,NH),6.88(dd,2H,Ar),7.22(dd,2H,Ar);MSm/z150.2(M+),136.1(M+-NH2),107.2(M-C7H7O);手性GC:RT.27.49分鐘(85%ee)。(S)-N-[l-(4-甲基苯基)乙基乙酰胺(12d)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷:乙酸乙酯(l:l)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率92%(0.103g);iH國醒R(CDCl3)5(ppm)1.49(d,V=7.2Hz,3H,CH3),1,99(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),5.12(m,1H,CH),5.64(s,1H,NH),7.17(d,3/=7.9Hz,2H,Ar),7.28(d,3/=8.0Hz,2H,Ar);手性GC:RT.11.99分鐘(98%ee)。(S)-N-[l-(4-曱基苯基)丙基乙酰胺(12e)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷乙酸乙酯(l:l)上通過柱色i普法純化為白色固體;產(chǎn)率91%(0.098g);^-醒R(CDCl3)5(ppm)0.92(t,/=7.6Hz,3H,CH3),1.83(m,2HCH2),1.91(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),4.86(q,V=7.6Hz,1H,CH),5.68(s,1H,NH),7.15(dd,2H,Ar),7.28(dd,2H,Ar);MSm/z149.2(M+),148.1(M-H),132.1(M-NH2),91.1(M-CHCH2CH3NH2);手性GC:RT.15.47分鐘(93%ee)。(S)-N-[l-(l氯苯基乙基乙酰胺(12f)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(1:1)上通過柱色"^普法純化為白色固體;產(chǎn)率77%(0.153g);^NMR(400MHz)51.2(3/=6.8Hz,d,3H),2.05(s,3H),5.1(m,1H),5.7(s,1H,NH),7.2畫7.5(m,4H)。手性GC;RT.23.6分鐘(94%ee)。(S)-N-茚滿-l-基乙酰胺(12g)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(l:1)上通過柱色譜法純化為白色固體;產(chǎn)率77%(66mg)。'HNMR(CDCl3):5(ppm)1.75(口口m,1H,CH),1.96(s,3H,CH3),2.54(m,1H,CH),2.81(m,1H,CH),1.91(m,1H,CH),5.40(m,1H,CH),5.58(s,1H,NH),7.19(m,4H,Ph)。13CNMR(100MHz,CDC13):5168.7,142.5,142.1,127.0,125.8,123.0,53.8,33.1,29.2,28.7,22.5。手性GC:(97%ee)。(S)-N-(l,2,3,4-四氫萘-l-基)乙酰胺(12h)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷乙酸乙酯(1:1)上通過柱色^普法純化為白色固體;產(chǎn)率85%(0.160g)。^畫醒R(CDCl3)6(ppm)1.6(m,2H,CH2),1.86(m,2H,CH2),2.1(m,3H,CH3),2.8(s,2H,CH2),5.2(m,1H,CH),5.7(s,1H,NH),7.1(m,1H,Ar),7.2(m,1H,Ar),7.28(m,2H,Ar)。手性GC:(84%ee)。(S)-N-(^甲氧基-l,:2,:3,^四氫萘-l-基)乙酰胺(Ui)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯(l:l)上通過柱色鐠法純化為白色固體;熔點133-135。C產(chǎn)率24%(26mg);^醒R(400MHz,CDC13):S(ppm)1.84-1.89(m,3H,CH2),2.05(m,2H,CH2),3.83(s,3H,CH3),5.12(m,1H,CH),5.67(s,1H,NH),6.66(m,1H,Ar),6.79(m,1H,Ar),7.24(m,1H,Ar);"CNMR(100MHz,CDC13):619.8,23.6,29.6,30.2,47.0,55.3,112.7,1135,128.9,130.1,139.0,158.7,169.;MSm/z219.1(M+)。在150。C進行手性GC分析,(5分鐘),然后以5。C/分鐘增加至195°C:(S)-對映體,31.249分鐘;(R)-對映體,32.540分鐘(96%ee)。(S)-N-苯并二氫吡喃-4-基乙酰胺(12j)的數(shù)據(jù)如下在珪^/己烷乙酸乙酯梯度上通過柱色鐠法純化為白色固體,0.145g,產(chǎn)率76%;熔點186-187。C;'H-NMR(CDCl3)6(ppm)2.08(s,3H),2.26(m,2H),4.21(t,2H),5.18(q,1H),5.60(s,1H),6.87(dd,1H),6.96(dd,1H),7.23(dd,1H),7.25(dd,1H);13C-NMR(CDC13)5(ppm)23.5,29.0,43.7,63.2,117.2,120.8,121.9,129.3,129.4155.2,169.4;GC/MSRT(分鐘)14.35分鐘,m/z191.1(M+),132.0(M+-NHAc)。手性GC:94%ee。(S)-N-6-氯苯并二氫吡喃-4-基乙酰胺(12k)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/己烷乙酸乙酯梯度上通過柱色譜法純化為白色固體,熔點188-190°C;0.16g,產(chǎn)率73%;GC/MSRT(分鐘)12.67分鐘,m/z183.1(M+),167.1(M+-NHAc)。手性GC:76%ee。(S)-N-二氫苯并噻喃-4-基乙酰胺(121)的數(shù)據(jù)如下在硅^/己烷乙酸乙酯上通過柱色譜法純化為白色固體,熔點186-188。C,0.150g,產(chǎn)率71%;!H-NMR(CDCl3)5(ppm)2.04(s,3H),2.44(q,2H),2.98(t,2H),5.22(t,1H),5.91,(s,1H),7.08(dd,1H),7.10(dd,1H),7.25(dd,1H),7.13(dd,1H);13C-NMR(CDCl3)S(ppm)22.7,23.4,28.1,46.8,124.5,125.5,126.8,130.5,132.6,133.5,169.1;GC/MSRT(分鐘):16.28分鐘,m/z207.0(M+),149.0(M+畫NHAc)。手性GC:99%ee。裙定差處羞乙瘋麼;(S)-N-(l-吡啶-4-基乙基)乙酰胺(lSa)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/(:112(:12:CH3OH(10:l)上通過柱色譜法純化為無色油;產(chǎn)率75%(61mg);aI20D=-74.0(c1.40,CHC13);iHNMR(400MHz,CDC13)61.35(d,3H,/=7.2Hz,CH3),L92(s,3H,CH3),4.98(m,1H,/=7.2Hz,CH),6'7(s,1H,NH),7.15(d,2H,/=6.0Hz,Ar),8.43(d,2H,/=4.4Hz,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):621.4,23.1,47.9,121.3,149.8,152.7,169.7;MSm/z164.2(M十)。在150。C進行手性GC分析98%ee(保持5分鐘),然后以5。C/分鐘增加至170°C:(S)-對映體,17.514分鐘;(W)-對映體,18.208分鐘;在170。C:(5>對映體,14.033分鐘;(/)-對映體,14.649分鐘;在140。C:(5)-對映體,63.084分鐘;(7)-對映體,69.534分鐘。(S)-N-(l-吡啶-3-基乙基)乙酰胺(15b)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/(:112<:12:CH3OH(10:l)上通過柱色譜法純化為無色油;產(chǎn)率84%(69mg);[a2V-28.3(c1.30,CHC13);iH匪R(400MHz,CDC13)5(ppm)L35(d,3H,J=7.2Hz,CH3),1.88(s,3H,CH3),5.00(m,1H,/=7.2Hz,CH),7.16(m,1H,Ar),7.58(m,1H,Ar),7.87(m,1H,Ar),8.36(m,1H,Ar),8.48(s,1H,NH);13CNMR(100MHz,CDC13):521.6,22.8,46.5,123.3,133.9,139.5,147.8,147.9,169.7;MSm/z164.1(M+)。在170°C進4亍手性GC分析(S)-對映體,13.628分鐘;(/)-對映體,14.073分鐘;在150。C,(保持15分鐘),然后以2。C/分鐘增加至160。C:(S)-對映體,27.035分鐘;(/)-對映體,28.076分鐘。(99%ee)。(S)-N-(l-吡咬-2-基乙基)乙酰胺(lSc)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/CH2Cl2:CH3OH(10:l)上通過柱色鐠法純化為白色固體;產(chǎn)率72%(60mg);熔點100-101°C。iHNMR(400MHz,CDC13):51.40(d,3H,/=6.8Hz,CH3),1.96(s,3H,CH3),5.07(m,1H,/=6.8Hz,CH),6.89(s,1H,NH),7.14國7.20(m,2H,Ar),7.62(m,1H,Ar),8.47(m,1H,Ar);"C醒R(100MHz,CDC13):522.7,23.5,49.7,121.8,122.5,137.2,148.8,161.0,169.4;MSm/z164.2(M+)。在170。C進行手性GC分析(S)-對映體,7.634分鐘;(/)-對映體,7.860分鐘;在160。C:(S)-對映體,10.067分鐘;(W)-對映體,10.502分鐘;在150。C:(S)-對映體,14.864分鐘;(T)-對映體,15.458分鐘(60%ee)。(S)-N-[l-(f甲氧基吡啶-:3-基)乙基乙酰胺(15d)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/CH2Ch:CH3OH(10:l)上通過柱色傳法純化為白色固體;產(chǎn)率88%(85mg);熔點47國48。C;'HNMR(400MHz,CDC13):6"C醒R(100MHz,CDC13):S21.3,23.4,46.3,53.5,110.9,131.4,137.2,144.6,163.6,169.2;MSm/z194.1(M+)。在100。C進行手性GC分析10分鐘,然后以5。C/分鐘增加至170。C:(S)-對映體,39.331分鐘;(i)-對映體,39.827分鐘;(98%ee)。[a]20D=-63.5(cl.85,CHC13)。29(S)-N-(l-吡啶-3-基丙基)乙酰胺(15e)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/<:112(:12:CH3OH(10:l)上通過柱色譜法純化為無色油;產(chǎn)率89%(80mg);a20D=-109.7(c1.30,CHC13);力NMR(400MHz,CDC13):50.96(t,3H,/=7.6Hz,CH3),1.88(m,2H,J=7.6Hz,CH2),4.95(m,1H,/=7.6Hz,CH),6.10(s,1H,NH),7'29(m,1H,Ar),7.64(m,1H,Ar),8.54(m,1H,Ar),8.60(m,1H,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):S10.7,23.3,28.8,53.0,123.5,134.5,137.8,148.4,148.7,169.5;MSm/z178.1(M+)。在120。C進行手性GC分析15分鐘,然后以2。C/分鐘增加至150°C:(S)-對映體,61.44分鐘;(R)-對映體,62.77分鐘(99%ee)。(S)-N-(l-吡啶-4_基丙基)乙酰胺(15e)的數(shù)據(jù)如下在硅膠/CH2Cl2:CH3OH(10:l)上通過柱色譜法純化為無色油;產(chǎn)率85%(76mg);a20D=-114(c1.15,CHC13);iH醒R(400MHz,CDC13):50.97(t,3H,/=7.6Hz,CH3),l'84(m,2H,J^7.6HzCH2),4.93(m,1H,/=7.6Hz,CH),5,87(s,1H,NH),7.23(dd,2H,/=1.6,6.0Hz,Ar),8.60(dd,2H,J=1.6,6.0Hz,Ar);13CNMR(100MHz,CDC13):510.5,23.3,28.6,54.0,121.7,150.1,169.8;MSm/z178.1(M+)。在120。C進行手性GC分析15分鐘,然后以2。C/分鐘增加至150°C:(S)-對映體,62.43分鐘;(W)-對映體,65.87分鐘(96%ee)。盡管已經(jīng)結(jié)合特定實施方案對本發(fā)明進行了描述,但顯然根據(jù)前述說明書許多可選方法和修改對所屬
      技術(shù)領(lǐng)域
      的普通技術(shù)人員是顯而易見的。因此本發(fā)明意在包含落入所附權(quán)利要求的精神及范圍內(nèi)的所有可選方法及修改。權(quán)利要求1.一種不對稱還原式IV的前手性酮肟醚的方法其中R5、RL和RS不同,并且各自為未取代或取代的芳基、烷基、芳烷基或雜芳基,所述方法包括使式IV的前手性酮肟醚與衍生自硼烷試劑的硼烷在式II的手性輔助物存在下反應其中基團R和R1相同或者不同;為氫原子或取代或未取代的芳基、烷基、環(huán)烷基或芳烷基;基團R2和R3不同;為氫原子或取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基;并且基團R4是H或環(huán)烷基或芳烷基;其中取代基R、R1、R2、R3和R4基本上是非反應性的,以形成式I的手性伯胺(R)或(S)其中RL和RS與如上針對式IV的前手性酮肟醚的定義相同。2.如權(quán)利要求l所述的方法,其中基團R和W各自為H、苯基或芳烷基。3.如權(quán)利要求l所述的方法,其中112和113不同;為H、曱基、取代的烷基、苯基或芳烷基,并且基團R"是H或環(huán)戊基。4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中Rl是未取代或取代的芳基、芳烷基、雜芳基、未取代或取代的吡啶基,并且Rs是未取代或取代的烷基、環(huán)H2NH(y)或(5)烷基、吡!^或雜芳基,RS是甲基、未取代的節(jié)基或用硝基、三氟甲基、曱氧基取代的千基。5.如權(quán)利要求1所述的方法,其中還原要求大約0.1-0.3當量的所述手性輔助物。6.如權(quán)利要求l所述的方法,其中所述手性輔助物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.如權(quán)利要求1所述的方法Ph其中所述手性輔助物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.如權(quán)利要求l所述的方法,其中所述手性輔助物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>9.如權(quán)利要求l所述的方法,其中所述手性輔助物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>10.如權(quán)利要求l所述的方法,其中所述手性輔助物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>11.如權(quán)利要求l所述的方法,其中所述手性輔助物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>12.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述手性輔助物在還原所述前手性酮肟醚之前至少一個月制備。13.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述手性輔助物在基本上沒有濕度的環(huán)境下添加。14.如權(quán)利要求13所述的方法,其中將溶劑和所述硼烷試劑添加至所述混合元件中產(chǎn)生混合物。15.如權(quán)利要求14所述的方法,其中得到的溶液通過在室溫下將所述混合物攪拌預定時間來形成。16.如權(quán)利要求15所述的方法,其中將存在有效量溶劑的所述前手性酮將醚選擇性添加到得到的溶液中。17.如權(quán)利要求16所述的方法,其中攪拌得到的溶液和所述前手性酮將醚直到形成胺。18.如權(quán)利要求17所述的方法,其中用有效量的至少一種酸性化合物和至少一種堿性化合物驟滅反應產(chǎn)生堿性溶液。19.如權(quán)利要求18所述的方法,其中用溶劑萃取水溶液產(chǎn)生伯胺。20.如權(quán)利要求19所述的方法,其中用飽和化合物溶液洗滌混合的有機相并且進一步用干燥劑干燥。21.如權(quán)利要求20所述的方法,其中在真空條件下除去任何殘余溶劑。22.如權(quán)利要求21所述的方法,其中將得到的殘余物乙?;a(chǎn)生胺衍生物。23.如權(quán)利要求17所述的方法,其中用有效量的甲醇驟滅反應,然后回流預定時間。24.如權(quán)利要求14所述的方法,其中溶劑包含大約4-10ml的二^T悉烷。25.如權(quán)利要求14所述的方法,其中硼烷試劑包含大約4-5當量的BH3THF。26.如權(quán)利要求15所述的方法,其中所述預定時間包括大約30-60分鐘。27.如權(quán)利要求16所述的方法,其中所述選擇性添加在逐滴基礎上進行。28.如權(quán)利要求23所述的方法,其中用大約5ml的甲醇驟滅反應,然后回流大約6小時。29.如權(quán)利要求1所述的方法,其中所述手性輔助物能還原所述前手性酮將醚得到至多99%的對映體過量。30.—種包含如權(quán)利要求1所述方法合成的胺的藥物化合物。全文摘要本發(fā)明提出了通過衍生自非外消旋1,2-氨基醇的幾種手性螺硼酸酯催化用硼烷不對稱還原芳基烷基和吡啶基烷基酮肟醚。肟完全轉(zhuǎn)化為伯胺高度依賴于催化劑、硼烷的來源和數(shù)量以及溫度。轉(zhuǎn)化率和對映選擇性通過肟的芐基取代確定。在最優(yōu)化后,衍生自二苯基纈氨醇的催化劑能成功地為伯胺提供良好產(chǎn)率和至多99%ee的對映選擇性。使用該開發(fā)的方法,也以高化學產(chǎn)率和優(yōu)良的對映選擇性制備了其它相關(guān)的非外消旋伯吡啶基烷基甲胺。文檔編號C07C209/52GK101547890SQ200780040255公開日2009年9月30日申請日期2007年8月17日優(yōu)先權(quán)日2006年8月29日發(fā)明者M·奧爾蒂斯-馬爾恰萊斯,M·弗朗西斯克,M·德耶蘇,V·斯捷潘年科,坤黃,黃小根申請人:知識產(chǎn)權(quán)和技術(shù)辦公室
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