專利名稱：一種氟苯尼考丁二酸酯鈉制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開一種氟苯尼考丁二酸酯鈉(化學(xué)名氟甲砜霉素丁二酸酯鈉) 的制備方法，屬于有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景氟苯尼考(化學(xué)名氟甲砜霉素)是新一代氯霉素類動物專用廣譜抗生素， 具有抗菌譜廣、吸收好、體內(nèi)分布廣、安全高等特點，尤其是無潛在的致再 生障礙性貧血、致癌和致突變作用，對敏感菌所致的動物疾病療效顯著，是治 療傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門桿菌引起的各種感染的首選藥物，該藥目前已 在20多個國家上市，由于氯霉素有嚴(yán)重致再生障礙性貧血的不良反應(yīng)，已禁用 于食品動物，因此在食品動物疾病防治上，氟苯尼考具有廣闊的應(yīng)用前景。在國內(nèi)氟苯尼考已被批準(zhǔn)用于豬、牛、禽、魚多種動物，應(yīng)用制劑主要為預(yù)混劑、注射劑和可溶性粉等。氟苯尼考預(yù)混劑、可溶性粉、注射劑對雞腸桿菌病的有效率70%、 90%、 93.3%，氟苯尼考飲水劑和注射劑可有效控制重癥大 腸桿菌病，預(yù)混劑可作為預(yù)防用藥或早期輕度感染的治療，可見氟苯尼考的水 溶性會影響其生物利用度。研究人員從溶劑入手，推出了很多氟苯尼考注射 劑及氟苯尼考專用溶劑，但在使用中仍存在一些問題。如溶解過程中若有水存 在，氟苯尼考將會析出，溶液變混濁。低溫下溶解速度較慢或已配好的溶液有 氟苯尼考沉淀，用有機溶劑助溶的氟苯尼考溶液在集團化養(yǎng)殖濃配時，常因析 出造成飲水器阻塞，給規(guī)模化養(yǎng)殖帶來極大不便。目前常用30%氟苯尼考注射 液都以有機溶劑配制，常引起局部剌激及毒性反應(yīng)，有機溶劑的添加還提高制 劑成本，給養(yǎng)殖戶增加了經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。鑒于上述原因，開發(fā)性能優(yōu)良的水溶性氟苯尼考一直是獸藥領(lǐng)域研究的熱 點。文獻報道的提高氟苯尼考水溶性的方法可分為兩大類 一是物理方法包括 加助溶劑微粉化、環(huán)糊精包合、羥丙e-環(huán)糊精包合等，此類方法的助溶效果 普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、難以滿足制劑和濃配使用的需求，另 一是化學(xué)方法即將氟苯尼考制成無活性的前藥進入動物體后代謝為氟苯尼考 發(fā)揮作用其特征是水溶性遠(yuǎn)大于物理方法。目前國內(nèi)主要從改變藥物劑型的角度改善氟苯尼考水溶性，而國外已著手 對其結(jié)構(gòu)進行修飾和改造，制成了氟苯尼考磷酸酯，極大改善了其水溶性，但 該產(chǎn)品化學(xué)合成反應(yīng)條件苛刻，價格昂貴，不易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種氟苯尼考丁二酸酯鈉(化學(xué)名氟甲砜霉素丁二酸酯 鈉)的制備方法。本發(fā)明制備方法，可制成水溶性高的氟苯尼考丁二酸酯鈉， 提高了其在水中的溶解度，極大地提高了其制劑的生物利用度，可方便地制成 注射液、水溶液、凍干粉針。且本發(fā)明制備方法簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。 作為氟苯尼考的前藥，對于畜禽類疾病的防治具有重要的意義。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，是氟苯尼考在有機溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應(yīng)溫度為10-5(TC，與丁二酸酐反應(yīng)制得氟苯尼考丁二酸酯， 氟苯尼考丁二酸酯在有機溶劑中，再與氫氧化鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5-10°C，生 成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁 二酸酐的摩爾比為l: 2-4 ; 1.5-3。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，氟苯尼考與丁二酸酐合成反應(yīng)所 用有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，氟苯尼考丁二酸酯與氫氧化鈉成 鹽反應(yīng)所用的有機溶劑為甲醇、無水乙醇、丙醇和異丙醇。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，所制備的氟苯尼考丁二酸酯鈉經(jīng) 過紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等儀器檢測，所得的圖譜與結(jié)構(gòu)相符。本發(fā)明氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，可以制成注射液、水溶液、凍干粉針等制劑。本發(fā)明合成工藝路線如下:


圖1氟苯尼考丁二酸酯鈉注射后血漿中氟苯尼考的藥代動力學(xué)曲線具體實施方式
實施例1將氟苯尼考7. 16克(0.02摩爾)、三乙胺6.07克(0.06摩爾)、丁二酸酐 4克(0.04摩爾)，加入到盛有二氯甲烷的帶有干燥系統(tǒng)的園底燒瓶中，20'C下攪拌，G254薄層檢測跟蹤(展開劑為氯仿甲醇乙酸乙酯水=15: 6: 15: 1產(chǎn)品的Rf=0. 32，氟苯尼考的Rf二O. 74 )，約2小時反應(yīng)完畢，以10%的鹽酸洗 滌有機層，再用水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)濃縮得到氟苯尼考丁二 酸單酯9克，收率為98.3%。將所得的氟苯尼考丁二酸單酯9克溶解于無水乙醇中，l(TC和氫氧化鈉溶 液進行反應(yīng)，得到氟苯尼考丁二酸酯鈉9.2克，收率為98%。實施例2將氟苯尼考7. 16克(0.02摩爾)、三乙胺6.07克(0.06摩爾)、丁二酸酐 4克(0.04摩爾)，加入到盛有氯仿的帶有干燥系統(tǒng)的園底燒瓶中，2(TC下攪拌約2小時，以10%的鹽酸洗滌有機層，在用水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 經(jīng)濃縮得到氟苯尼考丁二酸單酯8. 5克。將所得的氟苯尼考丁二酸單酯8.5克溶解于無水乙醇中，l(TC和氫氧化鈉 溶液進行反應(yīng)，得到氟苯尼考丁二酸酯鈉8.7克，收率為98%。實施例3將氣苯尼考7.16克(0.02摩爾)、三乙胺6.07克(0.06摩爾)、丁二酸酐 4克(0.04摩爾)，加入到盛有乙酸乙酯的帶有干燥系統(tǒng)的園底燒瓶中，2(TC下 攪拌約2小時以10%的鹽酸洗滌有機層，在用水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥， 經(jīng)濃縮得到氟苯尼考丁二酸單酯8. 8克。將所得的氟苯尼考丁二酸單酯8.8克溶解于無水乙醇中，10。C和氫氧化鈉 溶液進行反應(yīng)，得到氟苯尼考丁二酸酯鈉9.0克，收率為98%。實施例4將按實施例1方法所得的氟苯尼考丁二酸酯鈉10克溶解到100毫升蒸餾水 中，無菌過濾、分裝，制成注射液，注射給三頭重為10-15公斤的豬，提供大 約6.7毫克/公斤重的劑量。藥物給藥后收集血漿制品，并且測定氟苯尼考的濃 度，由圖中可見血漿中氟苯尼考的濃度迅速增加(圖1)，這些數(shù)據(jù)表明，氟苯 尼考丁二酸酯鈉在進入血液后，迅速分解為氟苯尼考，從而發(fā)揮抗菌消炎作用， 為臨床上的使用提供理論根據(jù)。
權(quán)利要求
1. 一種氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，其特征在于氟苯尼考在有機溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應(yīng)溫度為10-50℃，與丁二酸酐反應(yīng)制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有機溶劑中，再與氫氧化鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5-10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，其特征在于氟苯 尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩爾比為1: 2-4 ; 1.5-3。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，其特征在于氟苯 尼考與丁二酸軒合成反應(yīng)所用有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，其特征在于氟苯 尼考丁二酸酯與氫氧化鈉反應(yīng)所用的有機溶劑為甲醇、無水乙醇、丙醇和異丙 醇。
5、 氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，其特征在于可以制成抹射液、水溶液、凍千 粉針。
全文摘要
一種氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，是氟苯尼考在有機溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應(yīng)溫度為10-50℃，與丁二酸酐反應(yīng)制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有機溶劑中，再與氫氧化鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5-10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩爾比為1∶2-4∶1.5-3。氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，可以制成注射液、水溶液、凍干粉針。氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，可用于畜禽類疾病的防治。
文檔編號C07C315/04GK101279941SQ20081001557
公開日2008年10月8日 申請日期2008年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者阮明華 申請人:阮明華