專利名稱：一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的制備芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯(Z-HYP-0ME)的方法，即L-羥基脯氨酸 (L-HYP-0H)同無水甲醇于50-60。C在氯化亞砜(socl2)催化下反應(yīng)制得L-羥基 脯氨酸鹽酸鹽(L-HYP-OME.HCL)，然后L-HYP-OME. HCL與芐氧羰基氯(z-cl)在 PH=8. 5-9. 5條件下制得Z-HYP-OME。
① 合成L-HYP-OME. HCL時(shí)需用socl2在50-60。C高溫回流反應(yīng)，此條件下socl2 放出的氣溫刺激性很強(qiáng)，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。
② 由于Z-HYP-OME不易結(jié)晶，最終狀態(tài)為油狀，在由L-HYP-OME. HCL接z_cl 制取時(shí)，由于z-cl是過量的，在反應(yīng)后不易完全清洗干凈，導(dǎo)致純度不易上去。
③ 由于在處理L-HYP-OME. HCL接z-cl的過程中，需多次清洗未反應(yīng)的z-cl， 導(dǎo)致最終產(chǎn)率降低，且處理過程中耗資增加。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，主要解決現(xiàn) 有制備方法的不易于工業(yè)化生產(chǎn)以及產(chǎn)品的收率、純度不高的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案為 一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，包括以下步 驟
a、 冰水冷卻下，將L-HYP-OH (羥基脯氨酸)加入含有碳酸氫鈉的水溶液中，按 物質(zhì)比1 : 1.2-1.3滴加z-cl (芐氧羰基氯)，同時(shí)用2N氫氧化鈉控制pH在 8.5-9.5左右，反應(yīng)6-8小時(shí)；
b、 上述反應(yīng)液水相加鹽飽和，用少量醋酸乙酯洗去多余的未反應(yīng)的芐氧羰基氯， 然后水相加醋酸乙酯以6N鹽酸酸化p^2-3左右，分去水相，醋酸乙酯層用飽和 鹽水洗2次，加無水硫酸鈉干燥過夜，次日濾去干燥劑，醋酸乙酯濃縮干加石油 醚得固體芐氧羰基-羥脯氨酸(Z-HYP-OH);
c、 按lg:6-8ml的比例加入甲醇使其溶解，冰鹽降溫-5'C左右，按物質(zhì)量比1: 0.5-0.6滴加socl2(氯化亞砜)，加完后撹拌反應(yīng)12-24小時(shí)，反應(yīng)完全后反應(yīng)液倒入水中，以石油醚少許洗2次，水相加乙醚加鹽飽和提產(chǎn)品，分去水相，乙 醚層用碳酸氫鈉的水溶液調(diào)pH=7-8，分去堿水相，乙醚層用飽和鹽水洗2次， 加入無水硫酸鈉干燥過夜，次R濾去干燥劑，乙醚溶液濃縮干，得油狀產(chǎn)品 Z-HYP-0ME。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明由于改變了制備工藝，與傳統(tǒng)的制備工藝逆向 合成，簡化了操作步驟，使反應(yīng)總收率達(dá)68.8% (以L-羥基脯氨酸計(jì))，含量》 98. 5%。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:將L-羥基脯氨酸300g (2. 29mol)溶于3升加有碳酸氫鈉的水溶 液中，外用冰鹽降溫至Or以下，在機(jī)械攪拌下，慢慢滴加芐氧羰基氯469g (2. 75mol )，并用2N氫氧化鈉調(diào)pH=9. 5反應(yīng)，反應(yīng)6小時(shí)后，水相加鹽飽和， 加入1升醋酸乙酯攪拌洗去未反應(yīng)的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用 6N鹽酸酸化至pH:2-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯層用飽和鹽水洗2次，每 次1升，醋酸乙酯層加無水硫酸鈉200g干燥過夜。次日濾去干燥劑，醋酸乙酯 溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空旋轉(zhuǎn)蒸干醋酸乙酯溶劑，加石油醚2升結(jié)晶得固體 Z-HYP-0H，烘干540g。將Z-HYP-0H540g，加入5升三口瓶中加入甲醇3升，機(jī) 械攪拌至清，三口瓶外用冰鹽降溫至-5C左右，用250nd恒壓滴液漏斗慢慢滴加 socl290ml (1.375mol)，加完后不拆冰鹽，攪拌反應(yīng)12小時(shí)，然后反應(yīng)液倒入 IO升水中，石油醚洗2次，每次1升，水相加鹽飽和用3升乙醚提產(chǎn)品，分去 水相，乙醚層加入3升飽和鹽水中，用碳酸氫鈉調(diào)pH=7-8，分去水相，乙醚層 用飽和鹽水洗2次，.每次1升，乙醚層加無水硫酸鈉300g干燥過夜，次日濾去 干燥劑，乙醚溶劑用真空旋轉(zhuǎn)蒸干，得油狀產(chǎn)品Z-HYP-0ME440g。薄板層析(氯
仿甲醇醋酸=90: 8: 2)，顯示一個(gè)主點(diǎn)，碘瓶中其上有個(gè)小淡點(diǎn)?？偸章?br> 68.8%，比旋光度[a]u25 -47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。 實(shí)施例2 _
將L-羥基脯氨酸300g (2.29mol)溶于3升加有碳酸氫鈉的水溶液中，外 用冰鹽降溫至0。C以下，在機(jī)械攪拌下，慢慢滴加芐氧羰基氯507g(2.98mo1)， 并用2N氫氧化鈉調(diào)p^8.5反應(yīng)，反應(yīng)7小時(shí)后，水相加鹽飽和，加入l升醋酸 乙酯攪拌洗去未反應(yīng)的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用6N鹽酸酸化至
4pH=2-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯層用飽和鹽水洗2次，每次l升，醋酸 乙酯層加無水硫酸鈉200g干燥過夜。次曰濾去干燥劑，醋酸乙酯溶液在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上真空旋轉(zhuǎn)蒸干醋酸乙酯溶劑，加石油醚2升結(jié)晶得固體Z-HYP-0H，烘干 540g。將Z-HYP-0H540g,加入5升三口瓶中加入甲醇4升，機(jī)械攪拌至清，三 口瓶外用冰鹽降溫至-5'C左右，用250ml恒壓滴液漏斗慢慢滴加socl283ml G.145mo1)，加完后不拆冰鹽，攪拌反應(yīng)18小時(shí)，然后反應(yīng)液倒入10升水中， 石油醚洗2次，每次1升，水相加鹽飽和用3升乙醚提產(chǎn)品，分去水相，乙醚層 加入3升飽和鹽水中，用碳酸氫鈉調(diào)pH-7-8，分去水相，乙醚層用飽和鹽水洗2 次，每次1升，乙醚層加無水硫酸鈉300g干燥過夜，次日濾去干燥劑，乙醚溶 劑用真空旋轉(zhuǎn)蒸干，得油狀產(chǎn)品Z-HYP-0ME450g。薄板層析(氯仿甲醇醋酸 =90: 8: 2)，顯示一個(gè)主點(diǎn)，碘瓶中其上有個(gè)小淡點(diǎn)?？偸章?8.8%，比旋光度 [a]/5-47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。 實(shí)施例3
將L-羥基脯氨酸300g (2. 29mol)溶于3升加有碳酸氫鈉的水溶液中，外用 冰鹽降溫至Ot:以下，在機(jī)械攪拌下，慢慢滴加芐氧羰基氯487g (2.86mol)，并 用2N氫氧化鈉調(diào)pH=8. 5反應(yīng)，反應(yīng)6小時(shí)后，水相加鹽飽和，加入1升醋酸乙 酯攪拌洗去未反應(yīng)的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用6N鹽酸酸化至 pH4-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯層用飽和鹽水洗2次，每次1升，醋酸 乙酯層加無水硫酸鈉200g干燥過夜。次日濾去干燥劑，醋酸乙酯溶液在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上真空旋轉(zhuǎn)蒸干醋酸乙酯溶劑，加石油醚2升結(jié)晶得固體Z-HYP-0H，烘干 540g。將Z-HYP-OH540g，加入5升三口瓶中加入甲醇5升，機(jī)械攪拌至清，三 口瓶外用冰鹽降溫至-5T左右，用250ml恒壓滴液漏斗慢慢滴加socl291ml (1.26mol)，加完后不拆冰鹽，攪拌反應(yīng)20小時(shí)，然后反應(yīng)液倒入10升水中， 石油醚洗2次，每次1升，水相加鹽飽和用3升乙醚提產(chǎn)品，分去水相，乙醚層 加入3升飽和鹽水中，用碳酸氫鈉調(diào)pH-7-8，分去水相，乙醚層用飽和鹽水洗2 次，每次1升，乙醚層加無水硫酸鈉300g干燥過夜，次日濾去干燥劑，乙醚溶 劑用真空旋轉(zhuǎn)蒸干，得油狀產(chǎn)品Z-HYP-OME460g。薄板層析(氯仿甲醇醋酸 =90: 8: 2)，顯示一個(gè)主點(diǎn)，碘瓶中其上有個(gè)小淡點(diǎn)?？偸章?8.8%，比旋光度 [a]。25 -47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。
權(quán)利要求
1、一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟羥基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)，其反應(yīng)液水相加乙酸乙酯，得到芐氧羰基-羥脯氨酸，芐氧羰基-羥脯氨酸再與甲醇在氯化亞砜作用下反應(yīng)得芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯。
2、 根據(jù)權(quán)利1所述的一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在于 羥基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)時(shí)，羥基脯氨酸加入含有碳酸氫鈉的水溶液中，羥 基脯氨酸與芐氧羰基氯的添加比例按物質(zhì)量比1:1. 2-1. 3。
3、 根據(jù)權(quán)利1所述的一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，特征在于羥 基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)時(shí)，用加氫氧化鈉控制反應(yīng)液pH在8. 5-9. 5。
4、 根據(jù)權(quán)利1所述的一種芐氧羰基，羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在于-. 羥基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)在冰水浴下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為6-8小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利1所述的一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在于 羥基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)后，水相加鹽飽和，用醋酸乙酯洗去多余的未反應(yīng) 的芐氧羰基氯，然后水相加醋酸乙酯以6N鹽酸酸化使得溶液pH=2-3，分去水相， 醋酸乙酯層用飽和鹽水洗2次，加無水硫酸鈉干燥過夜，次日濾去干燥劑，醋酸 乙酯濃縮干加石油醚得固體芐氧羰基-羥脯氨酸。
6、 根據(jù)權(quán)利1.和5所述的一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在 于所獲得的固體芐氧羰基-羥脯氨酸按lg:6-8ml的比例加入甲醇使其溶解，冰 鹽降溫-5。C，按物質(zhì)量比1:0. 5-0.6滴加氯化亞砜，反應(yīng)完全后反應(yīng)液倒入水中， 以石油醚洗2次，水相加乙醚加鹽飽和提產(chǎn)品，分去水相，乙醚層用碳酸氫鈉的 水溶液調(diào)pH=7-8，分去堿水相，乙醚層用飽和鹽水洗2次，加入無水硫酸鈉干 燥過夜，次日濾去千燥劑，乙醚溶液濃縮干，得油狀產(chǎn)品芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯。
7、 根據(jù)權(quán)利1所述的一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，其特征在于 芐氧羰基-羥脯氨酸與氯化亞砜反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法。主要解決現(xiàn)有制備方法的不易于工業(yè)化生產(chǎn)以及產(chǎn)品的收率、純度不高的技術(shù)問題。一種芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯的制備方法，包括以下步驟羥基脯氨酸與芐氧羰基氯反應(yīng)，其反應(yīng)液水相加醋酸乙酯，得到芐氧羰基-羥脯氨酸，芐氧羰基-羥脯氨酸再與甲醇在氯化亞砜作用下反應(yīng)得芐氧羰基-羥脯氨酸-甲酯。
文檔編號C07D207/16GK101544588SQ20081004319
公開日2009年9月30日 申請日期2008年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者儲昭和, 徐紅巖, 竇肖俊 申請人:丹陽吉爾生化有限公司