專利名稱：一種氨氯地平游離堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨氯地平游離堿的制備方法。 '
背景技術(shù)：
氨氯地平是用于治療心血管疾病如心絞痛、高血壓和充血性心臟停搏的長(zhǎng) 期鈣通道阻滯劑。由于該化合物含有游離的氨基，所以合成上一般稱其氨氯地平 游離堿，由于其易吸濕，不符合制劑的要求，常常將其轉(zhuǎn)化為鹽的形式，成鹽所 用酸為醫(yī)學(xué)上認(rèn)可的有機(jī)酸或無機(jī)酸，這些酸與氨氯地平游離堿反應(yīng)后，生成包 含無毒陰離子的氨氯地平鹽，已見文獻(xiàn)報(bào)道的酸有苯磺酸、鹽酸、氫溴酸、富 馬酸、馬來酸、磷酸、甲磺酸、乳酸、乙酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄酸等。
氨氯地平自上市以來，已成為全球銷售領(lǐng)先的藥物之一。氨氯地平在我國
大城市醫(yī)院的用藥普及率達(dá)90%以上，銷售額約占我國降壓藥物銷售額的6%左
右。隨著社會(huì)節(jié)奏的不斷加快，體力勞動(dòng)日益減少，飲食結(jié)構(gòu)趨于高熱高脂，高 血壓患者人數(shù)上升的趨勢(shì)逐漸加快，市場(chǎng)對(duì)氨氯地平等抗高血壓藥物的需求將不 斷增加。
該化合物目前較普遍的合成方法一般經(jīng)過如下步驟
(II ) ( I )
本反應(yīng)為脫保護(hù)反應(yīng)， 一般所用脫保護(hù)劑為水合肼、甲胺水溶液和甲胺醇溶 液。由于肼毒性較大，且有爆炸危險(xiǎn)， 一般很少采用。甲胺水溶液雖然可以實(shí)現(xiàn) 脫保護(hù)的目的，但是由于帶保護(hù)基的環(huán)合物一般難溶于甲胺水溶液，反應(yīng)實(shí)際在
兩相之間進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。美國專利US 6653481、 US 4572908等中采用了 甲胺醇溶液作為脫保護(hù)劑的方法，反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，將化合物(II)在適量甲胺醇 溶液中室溫?cái)嚢鑾仔r(shí)即可脫保護(hù)，但由于甲胺的沸點(diǎn)較低、反應(yīng)活性較大使得
3該反應(yīng)的過程及產(chǎn)率不夠穩(wěn)定，而且該反應(yīng)的后處理方法和純化方法也不夠理 想，目前該反應(yīng)的后處理一般有如下3種方法
方法一、反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，采用柱色譜方法分離出化合物(I)。這種 后處理方法得到的化合物(I)純度雖然比較高，但是操作復(fù)雜，不適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
方法二、反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，向體系中加入適量甲苯，室溫?cái)嚢?，抽濾， 蒸干濾液中的甲苯即可得到化合物(I )的粗品。這種后處理過程中的抽濾非常困 難，具體操作時(shí)必須要使用加壓抽濾，由于甲苯沸點(diǎn)較高對(duì)該體系溶解選擇性較 差，往往由于體系殘留溶劑較多和雜質(zhì)較多，無法得到固體物質(zhì)，而且得到的化 合物(I)純度較低，此外，使用該法得到的濾餅中含有較多量的化合物(I)，使 得該法產(chǎn)率一般只有70%左右。
方法三、反應(yīng)結(jié)束后，直接向體系中加入鹽酸、馬來酸、苯磺酸或者其他醫(yī) 藥上認(rèn)可的有機(jī)酸或無機(jī)酸，使這些酸與化合物(I )反應(yīng)生成包含無毒陰離子的 氨氯地平鹽。這種操作雖然簡(jiǎn)單、快速，但是往往不夠穩(wěn)定，有時(shí)成鹽產(chǎn)率極低 或者根本無法得到相應(yīng)氨氯地平鹽，即使得到相關(guān)產(chǎn)物，產(chǎn)品的純度也較低，由 于其已經(jīng)成鹽，使得精制較為困難。
基于化合物(I )的醫(yī)藥價(jià)值及良好的市場(chǎng)前景，尋找一種過程容易控制、 產(chǎn)品收率高的制備方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種易操作、過程穩(wěn)定、較高收率、較高純度的化 合物(I )的制備方法及純化方法。本質(zhì)而言，本方法是對(duì)用甲胺醇進(jìn)行化合物(I ) 合成的美國專利的改進(jìn)通過向反應(yīng)體系中加入尿素作為催化劑解決了上述美國 專利方法的不穩(wěn)定性，用四氫呋喃代替甲苯解決了上述美國專利方法中抽濾困難 和難得到固體的問題，而用乙酸乙酯化合物(I )純化則對(duì)上述美國專利方法的一 個(gè)補(bǔ)充，通過上述改進(jìn)使得整個(gè)過程非常穩(wěn)定，容易控制，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)， 并且提高了化合物(I )的產(chǎn)率，同時(shí)可以得到純度非常高的脫保護(hù)過程中脫掉的 基團(tuán)生成的化合物，這種化合物由于在工業(yè)化生產(chǎn)中數(shù)量較多，可能會(huì)成為一種 化工原料。
本專利提供制備化合物(I )的制備方法及純化方法。(I "
本發(fā)明包括向下述通式(II)與甲胺醇和尿素反應(yīng)后蒸干溶劑的淡黃色泡 沫狀固體中加入四氫呋喃，攪拌，抽濾，蒸干四氫呋喃后所得淡黃色固體，為化 合物(I )的粗品。用乙酸乙酯對(duì)該固體進(jìn)行打漿和重結(jié)晶操作，得到較高純度的 化合物(I)
(II)
本發(fā)明的特征是反應(yīng)過程穩(wěn)定、操作簡(jiǎn)單、容易控制、產(chǎn)品收率較高、純 度較高。
本發(fā)明的詳細(xì)公開
合成化合物(I )所用催化劑為尿素，后處理過程和純化過程所用溶劑分別為 四氫呋喃和乙酸乙酯，其中尿素的用量為l~10g/100g化合物(II),優(yōu)選
3~5g/100g，四氫呋喃的用量為3 30ml/g化合物(11)，優(yōu)選10~15ml/g，攪拌溫 度為0 66。C，優(yōu)選20 40。C，乙酸乙酯打漿和重結(jié)晶所用的量分別為l~10ml/g 化合物(II )和8ml~20ml/g化合物(II )，分別優(yōu)選3~6ml/g和12~15ml/g，打 漿和重結(jié)晶的溫度分別為0 4(TC和77°C，打槳溫度優(yōu)選10~15°C。 具體實(shí)施例
以下實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例l
向500ml三口燒瓶中依次加入329.6ml甲胺醇溶液、20.6g化合物(II )和 0.6g尿素，室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，得黃色泡沫狀固體，向其中加入267.8ml 四氫呋喃，室溫(27 °C)攪拌2小時(shí)，抽濾，蒸干濾液中的溶劑，得到淡黃色
5固體，60°<:真空干燥后得到13.28淡黃色固體(1)，產(chǎn)率為82.1%。 實(shí)施例2
向2000ml三口燒瓶中依次加入1440ml甲胺醇溶液、90g化合物(II )和 lg尿素，室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，得黃色泡沫狀固體，向其中加入1300ml 四氫呋喃，回流攪拌l小時(shí)，冰水浴冷卻至5~10°C抽濾，蒸干濾液中的溶劑， 得到淡黃色固體，60 。C '真空干燥后得到56.2g淡黃色固體(I)粗品，產(chǎn)率為 80.1%。將上述淡黃色固體(I )粗品和250ml乙酸乙酯加入500ml三口燒瓶中， 室溫快速攪拌1小時(shí)，抽濾，少量乙酸乙酯淋洗，得到淺黃色固體濾餅，60 °C 真空干燥后得到51.3§淺黃色固體，產(chǎn)率91.2%。 實(shí)施例3
向500ml三口燒瓶中依次加入340ml甲胺醇溶液、20g化合物(II )禾口 lg 尿素，室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，得黃色泡沬狀固體，向其中加入300ml四氫 呋喃，室溫G1。C)攪拌2小時(shí)，抽濾，蒸干濾液中的溶劑，得到淡黃色固體， 60 °C真空干燥后得到13g淡黃色固體(I )粗品，產(chǎn)率為83.1%。將上述淡黃色 固體(I)粗品和163ml乙酸乙酯加入250ml三口燒瓶中，機(jī)械攪拌，加熱至回流 狀態(tài)，保持回流狀態(tài)30分鐘，自然冷卻至室溫，抽濾，少量乙酸乙酯淋洗，得 到淺黃色固體濾餅，60。C真空干燥后得到10.4g淺黃色固體，產(chǎn)率80.2%。 實(shí)施例4
向2000ml三口燒瓶中依次加入1328ml甲胺醇溶液、83g化合物(II)和 2.5g尿素，室溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，得黃色泡沬狀固體，向其中加入1000ml 四氫呋喃，室溫(23 °C)攪拌2小時(shí)，抽濾，蒸干濾液中的溶劑，得到淡黃色 固體，60。C真空干燥后得到54g淡黃色固體(I)粗品，產(chǎn)率為83.6%。將上述 淡黃色固體(I )粗品和270ml乙酸乙酯加入500ml三口燒瓶中，室溫?cái)嚢?小時(shí)， 抽濾，乙酸乙酯淋洗，得淡黃色濾餅，60ec真空干燥后得到50g淺黃色固體， 產(chǎn)率92%。將上述淺黃色固體和750ml乙酸乙酯加入1000ml三口燒瓶，機(jī)械攪 拌，加熱至回流狀態(tài)，保持回流狀態(tài)30分鐘，自然冷卻至室溫，抽濾，少量乙 酸乙酯淋洗，得到淺黃色固體濾餅，60。C真空干燥后得到40.6g類白色固體， 產(chǎn)率81.3%。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物的制備方法，其包括以下步驟(a)以尿素做為催化劑，將式II化合物與甲胺醇反應(yīng)，蒸干溶劑得淡黃色泡沫狀固體，加入四氫呋喃，攪拌，抽濾，蒸干得淡黃色固體，為化合物I粗品；(b)用乙酸乙酯對(duì)化合物I粗品進(jìn)行打漿、重結(jié)晶，得到高純度的化合物I。
2. 權(quán)利要求i所述的方法，其中尿素的用量為l-iog/ioog化合物n。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其中四氫呋喃的用量為3 30ml/g化合物I1。
4. 權(quán)利要求l所述的方法，其中攪拌溫度為0 66t:。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其中用于打漿和重結(jié)晶所用的乙酸乙酯量分別為 l~10ml/g化合物II和8ml~20ml/g化合物II ，打漿和重結(jié)晶的溫度分別為0~40 。C和77°C。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中用乙酸乙酯對(duì)化合物I進(jìn)行純化，可以為淋洗、 打漿和或重結(jié)晶的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高效制備化合物(I)的方法及對(duì)該化合物的純化方法，該化合物是重要的藥物中間體氨氯地平游離堿。
文檔編號(hào)C07D211/00GK101560181SQ20081010415
公開日2009年10月21日 申請(qǐng)日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者史蘭香, 康彥龍, 張宏濤, 張志強(qiáng), 焦育紅, 諶倫華 申請(qǐng)人:北京萬全陽光醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司