專利名稱：：作為呼吸道合胞病毒復(fù)制抑制劑的含嗎啉基的苯并咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗病毒活性尤其是對呼吸道合胞病毒(RSV)的復(fù)制具有抑制活性的含嗎啉基的笨并咪唑。本發(fā)明還涉及它的制備和包含這些化合物的組合物。
背景技術(shù)：
：人RSV或呼吸道合胞病毒為大的RNA病毒，屬于副粘病毒科、亞科肺病毒屬(pneumoviridae)和牛RSV病毒的成員。人RSV是造成全世界所有年齡人群中呼吸道疾病范圍的原因。它是嬰兒和兒童期下呼吸道疾病的主因。所有嬰兒中超過一半在他們生命的第一年遇到RSV，在他們的第一個二年內(nèi)幾乎全會遇到。年幼兒童中的感染可引起持續(xù)多年的肺損傷，并可能在以后生活中造成慢性肺病(慢性哮鳴、哮喘)。在RSV感染時，年長兒童和成人經(jīng)常遭受(嚴重)普通感冒的痛苦。年老時，易感性再次增加，在年老時的大量肺炎發(fā)作中都牽涉到RSV，這導(dǎo)致相當大的死亡率。來自給定亞族的病毒的感染不能在接下來的冬季中抵抗從相同亞族中分離出的RSV的隨后感染。RSV的再感染因此是常見的，盡管只存在兩個亞型A和B。目前只有三種藥物被批準用于抗RSV感染。第一種是病毒唑，一種核苷類似物，對住院治療兒童的嚴重RSV感染提供氣霧劑治療。毒性(致畸性風(fēng)險)、費用和非常易變的效力限制了氣霧劑給藥途徑的應(yīng)用。其它兩種藥物RespiGam⑧和帕利珠單抗為多克隆和單克隆抗體免疫增強藥，規(guī)定為以預(yù)防方式使用。到現(xiàn)在為止，開發(fā)安全和有效的RSV疫苗的其它努力都遭受了失敗。滅活疫苗不能抵抗疾病，事實上，有時在并發(fā)感染期加重了疾病。嘗試了活體減毒疫苗，但成功很少。顯然，需要有效的無毒且易于給藥的抗RSV復(fù)制的藥物。先前，WO01/00611、WO01/00612和WO01/00615中描述了作為RSV復(fù)制抑制劑的苯并咪唑和咪唑并吡啶。在janssenPharmaceuticaN,V.的專利、專利申請和出版物中已經(jīng)性質(zhì)的4匕合物。參見例如EP-A-5318、EP-A-99139、EP-A-145037、WO-92/01687、JanssensF.等人在JournalofMedicinalChemistry,Am.Chem.Soc.，Vol.28,no.12,1934-1943頁(1985)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及可用式(I)表示的RSV復(fù)制抑制劑、其前藥、TV-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式G為直鍵或任選被一個或多個取代基取代的d.K)鏈烷二基，其中取代基獨立地選自羥基、d-6烷氧基、A—C^烷氧基、d-6烷疏基、A一d-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-0)n-、d_6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-或A—Cw烷氧基(-CH2-CH2-OV;Rt為A一或選自哌啶基、哌溱基、吡啶基、吡溱基、噠溱基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、囉唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基，異B惡唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并吹喃基、苯并鐾吩基、苯并咪唑基、苯并囌哇基、苯并瘞唑基、吡啶并吡咬基、naphthiridinyl、1H-咪唑并4,5-b吡咬基、3H-咪唑并[4，5-b吡啶基、咪唑并[l，2-a吡啶基、2，3-二氫-l，4-二氧芑并(dioxino)[2，3-b吡啶基的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或下式的基團其中:其中所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的每一個都可任選被1個或可能時多個如2、3、4或5個取代基取代，其中取代基獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、羧基、Cw烷基、Cw烷氧基、d—6烷硫基、CL6烷氧基d-6烷基、Ar1、A一d—6烷基、A一d-6烷氧基、羥基d—6烷基、一或二(d-6烷基)氨基、一或二(C^烷基)氨基Q—6烷基、多卣代d-6烷基、d-6烷基羰基氨基、d-6烷基-S02-NR5、、A一-S02-NR5、、C"烷氧基羰基、-C(=0)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH20)n-、卣代(-CH2-CH2-OV、d.6烷氧基(-CHrCH2-OV、A—d-6烷氧基(-CH;rCH2-0)n-和一或二(d.6烷基)氨基(-CH2-CH2-OV;每個n獨立地為1、2、3或4;每個m獨立地為l或2;每個p獨立地為l或2;每個t獨立地為0、1或2;Q為R7、被117取代的吡咯烷基、被117取代的哌啶基或被1^取代的高哌啶基，其中F^為被雜環(huán)取代的Cw烷基或lf為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的Cw烷基，其中所述雜環(huán)選自n惡唑烷、噻唑烷、l-氧代(oxo)-噻唑烷、l，l-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、l，l-二氧代辟u代嗎啉基、六氫氧氮雜(hexahydrooxazepine)、六氬好^氮雜(hexahydrothiazepine)、l畫IU戈-六氫硫氮雜、l，l-二氧代-六氫硫氮雜；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基Q-6烷基、羥基、羧基、d-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(Cw烷基)氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、氨基磺?；鸵换蚨?Cw烷基)氨基磺?；囊粋€或二個取代基取代；R8為氫、CN6烷基或A—d-6烷基；R"和R^中的一個選自鹵素、任選一或多取代的d—6烷基、任選一或多取代的<:2_6烯基、硝基、羥基、Ar2、N(R4aR4b)、]\(1145114|1)磺?；?、N(R"R4b)羰基、d—6烷氧基、A—氧基、Ar2d-6烷氧基、羧基、d-6烷氧基羰基或-C(-Z)A—;R2a和R3a中的另一個是氫；其中--Z為-O、=CH-C(=0)-NR5aR5b、=CH2、=CH-C16)^^i>、=N-OH或-N-O-Cw烷基；并且-CL6烷基和CV6烯基上任選的取代基可彼此相同或不同，并各自獨立地選自羥基、氰基、卣素、硝基、N(R4aR4b)、N(R"R樸)磺酰基、Het、Ar2、d-6烷氧基、C，—6烷基-S(-0)t、A—氧基、Ar2-S(=0)t、Ar2Cw烷氧基、Ar2Cu6烷基-S(-0)t、Het-氧基、Het-S(=0)t、HetC,.6烷氧基、Hetd-6烷基-S(-0)t、羧基、d-6烷氧基羰基和-C(-Z)Ar2;在R^不為氫時，則R"為氫、C,-6烷基或卣素，R^為氫；在R^不為氫時，則R"為氫、C,-6烷基或卣素，R^為氫；R"和R"可彼此相同或不同，并各自獨立地選自氫、Cw烷基、Ar2Cw烷基、(Ar2)(羥基)C,-6烷基、Het-C^烷基、羥基C^烷基、一和二(d-6烷氧基)Q-6烷基、(羥基d-6烷基)氧基Cw烷基、A—C,-6烷氧基-d-6烷基、二羥基Cw烷基、(Cw烷氧基)(羥基)CL6烷基、(A—d-6烷氧基)(羥基)Cu6烷基、A—氧基-d—6烷基、(A—氧基)(羥基)-d-6烷基、氨基C,-6烷基、一和二(Cw烷基)氨基-Cw烷基、羧基-Cw烷基、C,-6烷氧基羰基C"烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(Cl6烷基)氨基羰基Cw烷基、d-6烷基羰基Q-6烷基、(d-4烷氧基)2-P(-0)-CV6烷基、(C,-4烷氧基)2P(-0)-0-Cmj坑基、氨基磺?；?d-6烷基、一和二(Cw烷基)氨基磺?；?Cw烷基、Cw烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、A—d—6烷基羰基、Het-d，6烷基羰基、d—6烷基磺?；?、氨基磺?；?、一和二(Cw烷基)氨基磺?；?、A—磺酰基、Ar2Cw烷基磺?；r2、Het、Het-磺?；etC^烷基磺?；?；R5為氫或Cw烷基；RSa和RSb可彼此相同或不同，并各自獨立地為氫或Cw烷基；或R5a和R5b可一起形成式-(CH2)s-的雙價基團，其中s為4或5;RSc和RSd可彼此相同或不同，并各自獨立地為氫或Cw烷基；或RSe和RSd可一起形成式-(CH2)s-的雙價基團，其中s為4或5;A—為苯基或被1或多個如2、3或4個取代基取代的苯基，其中取代基選自面素、羥基、Cw烷基、羥基C"6烷基、多卣代d-6烷基和C"6坑私基;A—為苯基、與C5-7環(huán)烷基稠合的苯基或被l或多個如2、3、4或5個取代基取代的苯基，其中取代基選自鹵素、氰基、C^烷基、Het-Cuj烷基、Ar^C,-6烷基、氰基d_6烷基、C2_6烯基、氰基C2_6烯基、R6b-0-C3_6烯基、<:2.6炔基、氰基Cw炔基、1161)-0-(:3.6炔基、A一、Het、R6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-S02-、R6b-0-Q-6烷基-S02畫、-N(R6aR6b)、多卣代Cw烷基、多鹵代烷氧基、多鹵代Q-6烷硫基、R6e-C(=0)-、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、R6b-0-CM。烷基、R^-S-C^烷基、R"-S(-0)2-d.6烷基、N(R"R6b)醫(yī)d.6烷基、R"-C(-0)-d.6烷基、R6b-0-C(-0)畫C,-6烷基、N(R6aR6b)-C^O)-CL6烷基、R6c-C(=0)-NR6b-、R6c-C(=0)-0-、R"國C(-0)-NR6b-d.6烷基、R6c-C(=0)-0-CK6烷基、N(R6aR6b)S(=0)2-、H2N-C(=NH)-;R"為氫、Q-6烷基、Ar1、ArLCw烷基、C^烷基羰基、A一羰基、A一Cw烷基羰基、C"烷基磺?；—磺?；?、A一d-6烷基磺?；?、C,-6烷氧基Ci.6烷基、氨基d_6烷基、一或二(Cl-6烷基)氨基C_6烷基、羥基Cw烷基、(羧基)-Cw烷基、(Cw烷氧基羰基)-d-6烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基羰基Cw烷基、氨基磺酰基-Cw烷基、一和二(Ci-6烷基)氨基磺酰基-C,-6烷基、Het、Het-Cw烷基、Het-羰基、Het-磺?；?、Het-CMi烷基羰基；R"為氫、Cw烷基、A—或A—d-6烷基；R"為d_6烷基、Ar1或A—Cw烷基；Het為雜環(huán)，選自四氫吹喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、嚷唑基、咪唑基、異遙哇基、吡唑基、異B惡哇基、囉二唑基、蓉二唑基、哌咬基、高喊咬基、哌漆基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二嚅烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、吲哚基，所述雜環(huán)中的每一個都可任選被氧代或被氨基、Ar1、Cu4烷基、氨基Cw烷基、A—Cw烷基、一或二(Q-6烷基)氨基d-6烷基、一或二(Cw烷基)氨基、(羥基Cw烷基)氨基取代，并還任選被一個或二個Cw烷基基團取代。本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其前藥、7V-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式的用途，用于生產(chǎn)抑制RSV復(fù)制的藥物?；虮景l(fā)明涉及抑制溫血動物中RSV復(fù)制的方法，所述方法包括給藥有效量的式(I)的化合物或其前藥、7V-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)的新型化合物以及制備這些化合物的方法。本申請中使用的術(shù)語"前藥，，是指藥理學(xué)可接受衍生物，例如酯和酰胺，該衍生物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物為式(I)化合物中限定的活性藥物。本文引入概括地描述了前藥的Goodman和Gilman(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thed.，McGraw-Hill,Int.Ed.1992,'BiotransformationofDrugs",13-15頁)作為參考。前藥特征在于良好的水溶性和生物利用度，并在體內(nèi)容易代謝成活性抑制劑。如在R"和Rh定義中使用的術(shù)語"多取代C"烷基"和"多取代C2—6烯基"包括具有二個或多個取4戈基例如2、3、4、5或6個取代基、尤其是2或3個取代基、更尤其是2個取代基的Cw烷基。取代基數(shù)目的上限由可被取代的氳原子的數(shù)目以及取代基的一般性質(zhì)如它們的大小來確定，這些性質(zhì)能使熟練技術(shù)人員確定所述上限。在G的定義中使用的術(shù)語"任選被一個或多個取代基取代的Cwo鏈烷二基(alkanediyl)"包括沒有取4戈基、具有1個、2個或多個取代基的Cwo鏈烷二基，例如沒有取代基、具有l(wèi)、2、3、4、5或6個取代基，尤其是沒有取代基、有l(wèi)、2或3個取代基，更尤其是沒有取代基、有1或2個取代基。同樣，取代基數(shù)目的上限由上述因素確定，在上文和下文中使用的作為基團或基團一部分的"多囟代Cw烷基"被定義為一或多卣代的C"烷基，尤其是被至多1、2、3、4、5、6或更多個離原子取代的Cw烷基，如具有1個或多個氟原子的曱基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。另外還包括全氟C^烷基，即其中全部氫原子都被氟原子取代的d-6烷基，例如五氟乙基。在多鹵代Cw烷基的定義中，在一個以上卣原子連接到烷基的情況下，卣原子可相同或不同。Ri定義中的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的每一個都可任選被1個或可能時被多個取代基如2、3、4或5個取代基取代。尤其是所述雜環(huán)可任選被最多4個、最多3個、最多2個取代基或最多1個取代基取代。每個Ar1或Ar2可為未取代的笨基或被一個或多個取代基取代的苯基，如被5或4個取代基、優(yōu)選最多3個取代基、或最多2個取代基或1個取代基取代。在例如Ar2取代基中提到的基團"R6b-0-C3_6烯基"或"R"-0-C^C3-6炔基"尤其在飽和碳原子上具有R氣0-基團。在氧原子或氮原子上被取代時的羥基C^烷基優(yōu)選為羥基C^烷基，其中羥基和氧或氮被至少兩個碳原子分開。在例如R"和R"定義中提到的二羥基d—6烷基為具有2個羥基取代基的尤其是在不同碳原子上被取代的Cw烷基。術(shù)語(Cw烷氧基)(羥基)C,-6烷基、二(d-6烷氧基)Cw烷基、(A—d.6烷氧基)(羥基)d.6烷基指取代基分別為Q-6烷氧基和羥基、二個d-6烷氧基、和A—d-6烷氧基和羥基的Cw烷基。在這些基團中優(yōu)選C^烷基上的取代基在與連接到氮原子的碳不同的碳原子上，其中氮原子連接有R4a和/或R4b。本文使用的作為基團或基團一部分的Cw烷基指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基等；作為基團或基團一部分的Cw烷基指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如Cw烷基定義中的基團和丁基等;作為基掛或基團一都分的C2-4烷基指具有2-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基等；作為基團或基團一部分的Cw烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如C^-4烷基定義中的基團和戊基、己基、2-甲基丁基等；作為基團或基團一部分的Cw烷基指具有l(wèi)-9個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如為Cw烷基定義中的基團和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；作為基團或基團一部分的Cwo烷基指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如Cw烷基定義中的基團和癸基、2-甲基壬基等。作為基團或基團一部分的本文中所用術(shù)語"C;Mi烯基"包括具有至少一個雙鍵或優(yōu)選具有一個雙鍵和3-6個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基，如丙烯基、丁烯-l-基、丁烯-2-基、戊烯-l-基、戊烯-2-基、己烯小基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-l-基等。作為基團或基團一部分的本文中所用術(shù)語"<:2_6烯基"包括C3-f,烯基和乙烯基。術(shù)語"C3_fi炔基，，是指具有一個三鍵和3-6個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基，如丙炔基、丁炔-l-基、丁炔-2-基、戊炔-l-基、戊炔-2-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、2-甲基丁炔小基等。作為基團或基團一部分的本文中所用術(shù)語"C^烯基"包括C^炔基和乙炔基。Cw環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的總稱。C2.s鏈烷二基指具有2-5個碳原予的雙價直鏈和支鏈飽和烴基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2,3-丁烷二基、1，5-戊烷二基等，C^鏈烷二基指具有l(wèi)-4個碳原子的雙價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1,2-乙烷二基、，3-丙烷二基、，4-丁烷二基等；Cw鏈坑二基指包括Cw鏈烷二基和具有5-6個碳原子的它的高級同系物，例如l，5-戊烷二基、，6-己烷二基等；Cwn鏈烷二基指包括Cw鏈烷二基和具有7-10個碳原子的它的高級同系物，例如1，7-庚烷二基、1,8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、，10-癸烷二基等。本文使用的術(shù)語"R"為被基團-ORS和雜環(huán)兩者取代的Cw，烷基，，是指Cw，烷基帶有2個取代基，即基團-ORS和雜環(huán)，并通過C"烷基部分的碳原子連接到分子其余部分上。優(yōu)選-OR8基團連接到不鄰著雜原子(如氮原子)(不在a-位)的CL6烷基部分的碳原子上。更優(yōu)選Cm烷基被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的基團117為可用式-CH2-CH(OR8)-CH2-表示的基團。f中的雜環(huán)優(yōu)選通過它的氮原子連接到基團d,，烷基上?；鶊F六氫氧氮雜、六氫硫氮雜、1-氧代-六氫硫氮雜和！，l-二氧六氫硫氮雜優(yōu)選為1,4-六氫氧氮雜、1,4-六氫硫氮雜、l-氧-，4-六氫硫氮雜和，l-二氧代-l，4-六氫硫氮雜。本文前面使用的術(shù)語(-O)在連接到碳原子時形成羰基部分，在連接到疏原于時形成亞砜部分，在兩個所述(-O)連接到硫原子時形成磺酰部分。術(shù)語(-N-OH)在連接到碳原子時形成羥基亞胺部分.術(shù)語鹵素是氟、氯、溴和碘的總稱。在上文和下文中使用的作為基團或基團一部分的多鹵代c"烷基定義為一或多卣素取代的c"烷基，尤其是具有一個或多個氟原子的曱基，例如二氟甲基或三氟甲基。在多鹵代Q-4烷基的定義中，在一個以上卣原子連接到烷基的情況下，鹵原子可以相同或不同'應(yīng)注意到，在定義中所用任何分子部分上的基團位置可在該部分上的任何位置處，只要它是化學(xué)穩(wěn)定的即可。除非另外說明，在變量定義中使用的基團包括所有可能的異構(gòu)體。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。當任何變量在任何成分中出現(xiàn)一次以上時，每個定義是獨立的。在下文中不管何時使用，術(shù)語"式(I)的化合物"或"本發(fā)明的化合物"或類似術(shù)語都包括通式(I)的化合物、它們的前藥、W-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。令人感興趣的式(I)化合物的子族或其任何子族為式(I)化合物的7V-氧化物、鹽和立體異構(gòu)形式。應(yīng)i人識到，式(I)的部分化合物可包含一個或多個手性中心，并以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。上文中使用的術(shù)語"立體化學(xué)異構(gòu)形式"是指由用相同的鍵順序鍵合的相同原子組成但具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的所有可能化合物，式(I)的化合物可具有這些^f匕合物。除非另外說明或指示，化合物的化學(xué)名稱包括了所述化合物可具有所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可包含具有所述化合物基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。純形式的或彼此混合物形式的本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文提到的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本不含具有所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)形式。尤其是術(shù)語"立體化學(xué)純"涉及立體異構(gòu)超出量為至少80%(即一種異構(gòu)體最少90%,另一可能的異構(gòu)體最多10%)到立體異構(gòu)超出量為100%(即一種異構(gòu)體為100%,沒有其它異構(gòu)體)的化合物或中間體，更尤其是立體異構(gòu)超出量為90°/。到100%的化合物或中間體，甚至更尤其是立體異構(gòu)超出量為94%到100%,最尤其是立體異構(gòu)超出量為97%到100%。術(shù)語"對映異構(gòu)純"和"非對映異構(gòu)純"應(yīng)按照類似的方式理解，但分別涉及到所討論混合物的對映異構(gòu)超出量和非對映異構(gòu)超出量。立體;*形丄。例如，利用旋光活'll酸或堿通過選擇性結(jié)晶它們的非對映鹽可彼此分離對映異構(gòu)體。其例子有酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二曱苯曱酰酒石酸和樟腦磺酸?；蛘?，可通過使用手性固定相的色譜技術(shù)分離對映異構(gòu)體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可從適當原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，只要反應(yīng)定向地進行。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，通過立體定向的制備方法合成所述化合物。這些方法有利地使用對映異構(gòu)純的原料?？赏ㄟ^常規(guī)方法單獨得到式(I)的非對映異構(gòu)外消旋物。可有利地使用的適宜物理分離方法為例如選擇性結(jié)晶和色譜法，例如柱色鐠法。對于式(I)的部分化合物，它們的前藥、N-氧化物、鹽、溶劑化物、季胺或金屬絡(luò)合物和其制備中使用的中間體，沒有在實驗上測定絕對的立體化學(xué)構(gòu)型。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能使用本領(lǐng)域眾所周知的方法如例如X-射線衍射測定這類化合物的絕對構(gòu)型。本發(fā)明還包括在本發(fā)明的化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。作為一般非限制性例子，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。對于治療應(yīng)用，式(I)的化合物的鹽為其中反離子是可藥學(xué)接受的那些。但是，非可藥用酸和堿的鹽也可用于例如可藥用化合物的制備或純化。所有鹽，不管是藥物可接受的還是非可藥用的，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上文中提到的可藥用酸和堿加成鹽包括式(I)的化合物能形成的治療活性的無毒酸和堿加成鹽形式?？伤幱玫乃峒映甥}可按常規(guī)通過用這種適宜的酸處理堿形式得到。適宜的酸包括例如無機酸，如氬卣酸例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸如例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、樸酸等。反之，通過用適宜的堿處理可將所述鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。通過用適宜的有機和無機堿處理還可將包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適宜的堿鹽形式包括例如氨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽，例如千星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海蔥次香鹽(hydrabaminesalt)，和與氨基酸的鹽如例如精氨酸、賴氨酸等等。上文使用的術(shù)語加成鹽還包括式(I)的化合物以及它的鹽能形成的溶劑化物。這種溶劑化物為例如水合物、醇化物等。上文使用的術(shù)語"季胺"指式(I)的化合物能通過式(I)化合物的堿性氮和適宜的季銨化試劑如例如任選取代的烷基面、芳基卣或芳基烷基由例如甲基碘或節(jié)基碘之間的反應(yīng)形成的季銨鹽。還可使用具有好的離去基團的其它反應(yīng)物，如烷基三氟甲烷磺酸鹽、烷基甲烷磺酸鹽和烷基對甲苯磺酸鹽。季胺具有帶正電的氮?？伤幱梅措x子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽和乙酸鹽?？墒褂秒x子交換樹脂將選擇的反離子引入。本發(fā)明的化合物的N-氧化物形式包括式(I)的化合物中一個或幾個氮原子被氧化得到通常所說的N-氧化物。應(yīng)認識到，式(I)的化合物可具有金屬結(jié)合、螯合、絡(luò)合性質(zhì)，并因此可作為金屬絡(luò)合物或金屬螯合物存在.式(I)化合物的這種金屬化衍生物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)的部分化合物還可以以它們的互變異構(gòu)形式存在。在上述式中盡管沒有明示這類形式，但其也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的一種實施方案涉及式(I-a)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Q、R5、G、R1、R2a、Ra如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義。本發(fā)明的一種實施方案涉及式(I-b)的化合物其中Q、R5、G、R1、R3a、R"如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義。本發(fā)明的一種特別實施方案涉及式(I-a-1)的化合物其中Q、R5、G、R1、R"和R^如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義；和Alk為Cw鏈烷二基；R9、R1G、RU彼此獨立地具有與式(I)化合物定義中的Ai^上的取代基相同的含義；R"和/或R"還可為氫。本發(fā)明的另一特別實施方案涉及式(I-b-1)的化合物其中Q、R5、G、R1、R"和Rn如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義；和Alk為Cw鏈烷二基；R9、R1。、R"彼此獨立地具有與式(I)化合物或其任何亞族的定義中的Ar2上的取代基相同的含義；R1D和/或R11還可為氫。本發(fā)明的還一實施方案為用式或用式,R幼(I-d)表示的化合物組，其中在(I-c)或(I-d)中，基團R5、G、R1、R2aR和2bR3a、R^如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義;>3bAiy為d-6鏈烷二基；R"為雜環(huán)，后者具有式(1)化合物或式(I)化合物任何亞族的定義中為基團R"規(guī)定的雜環(huán)含義。感興趣的亞族為包括以下式化合物的那些R5(I-c-l)(I々3)(I《-5)(I-c-6)(I-d-1),R1G其中在(I-c-l)、(I-c畫2)、(I-c-3)、(I-c-4)、(I-c-5)、(I-c-6)、(I-d-1)或(I隱d-2)中，基團R5、G、R1、R2a、R2b、R3a、R外如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義；基團Alk、Alk1、R7a、R9、R1G、R"如上述或式(I)化合物任何亞族中所定義；在(I-c-5)和(I-c-6)中，R"和R化如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞族中所定義。優(yōu)選的亞族為其中R^為雜環(huán)的式(I)化合物的那些亞族，所述雜環(huán)選自嚼唑烷、噻唑烷、嗎啉基、疏代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫疏氮雜；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被一個或二個取代基取代，取代基選自C^烷基、羥基C"烷基、氨基羰基-d-6烷基、羥基、羧基、CL4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(Cw烷基)氨基羰基、d-4烷基羰基氨基、氨基磺?；鸵换蚨?Cw烷基)氨基磺酰基；或優(yōu)選地，其沖所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自Cw烷基、羥基d-6烷基、氨基羰基Cw烷基、羧基、d-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(Cw烷基)氨基羰基中的一個或二個基團取代；或更優(yōu)選地，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d-6烷基、羥基C!-6烷基、氨基羰基d-6烷基中的一個或二個基團取代。更優(yōu)選的亞組為其中R^為雜環(huán)的式(I)化合物的那些亞組，其中所述雜環(huán)為嗯唑烷、噻唑烷、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d—6烷基、羥基C"烷基、氨基羰基d—6烷基中的一個或二個取代基取代。還更優(yōu)選的亞組為其中R^為雜環(huán)的式(I)化合物的那些亞組，其中所述雜環(huán)為嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自C"烷基、羥基C^烷基和氨基羰基d—6烷基中的一個或二個取代基取代。再更優(yōu)選的亞組為其中R^為雜環(huán)的式(I)化合物的那些亞組，其中所述雜環(huán)為嗎啉基，其可任選被選自d-6烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基C"烷基中的一個或二個取代基取代。最優(yōu)選的亞組為其中R^為嗎啉基的式(I)化合物的那些亞組。還優(yōu)選的亞組為其中Alk為亞乙基或亞甲基的那些，更優(yōu)選其中AIk為亞甲基。還優(yōu)選的亞組為其中Alk1為d-4鏈烷二基的那些，更優(yōu)選其中Alk1為Cw鏈烷二基。在(I-a畫l)、(I-b-l)、(I-c-3)或(I-c-4)中，11"優(yōu)選為氬、羥基Cw烷基、氨基羰基Cw烷基。在(I-a-l)、(I-b-l)、(I-c)、(I畫d)、(I國c-l)、(I-c-2)、(I畫c-3)、(I曙c誦4)、(I-c-5)、(I-c誦6)、(I畫d-l)或(I-d-2)中，基團32R9、R1。、R"優(yōu)選并彼此獨立地為d-6烷基或R6b-0-CV6烷基；R"和/或RH還可為氫；或R9、Rlfl更優(yōu)選并彼此獨立地為d—6烷基或R"-0-d.6烷基；R11為氬；或R9、R"還更優(yōu)選為C^烷基且R"為氫；或R9為d-6烷基、R"為R6b-0-d—6烷基且R"為氫。應(yīng)認識到，式(I-a)、(I-b)等的化合物的上述亞組以及本文定義的任何其它亞組還包括這類化合物的任何前藥、7V-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式。式(I)化合物的特定亞組為式(I)的下述化合物，或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中G為Cwo鏈烷二基，更尤其是其中G為亞甲基。式(I)化合物的其它特定亞組為式(I)的下述化合物，或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(a)W不為Ar1;或其中(b)W為A—或如式(I)化合物或其任何亞組中所定義的雜環(huán)。式(I)化合物的又一特定亞組為式(I)的下述化合物，或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(c)W為任選被l或2個取代基取代的吡啶基，其中取代基獨立地選自卣素、羥基、氨基、氰基、羧基、Cw烷基、C"烷氧基、d_6烷硫基、d-6烷氧基Q-6烷基、Ar1、A一d-6烷基、A一d-6烷氧基、羥基Cw烷基、一或二(C"烷基)氨基、一或二(Cw烷基)氨基C^6烷基、多鹵代d_6烷基、d_6烷基羰基氨基、C^6烷基-S02-NR4a-、AAS02-NR4a-、Cw烷氧基羰基、-C(=0)-NR4aR4b、HO(-CH2-CH2-0)n-、鹵代(-CH2-CH2-0)n-、d_6烷氧基(國CH2畫CH2-0)n-、A—d.6烷氧基(-CH2-CH2-OV和一或二(d一6烷基)氨基(-CH2-CH2-OV;或更尤其是U)W為被獨立選自羥基、Cw烷基、離素、d-6烷氧基、A—d-6烷氧基和(Cw烷氧基)C^6烷氧基中的1或2個取代基取代的吡啶基；優(yōu)選其中(e)Rt為被獨立選自羥基、d-6烷基、鹵素和Cw烷氧基中的1或2個取代基取代的吡啶基；或其中(f)W為被獨立選自羥基和Cw烷基中的1或2個取代基取代的吡啶基；更優(yōu)選其中(g)Ri為被羥基和d—6烷基取代的吡啶基；或更優(yōu)選其中(h)W為被羥基和甲基取代的吡啶基；或其中(i)R1為3-羥基-6-甲基吡啶-2-基。另一實施方案包括式(I)的下述化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中(j)W為Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、下式的基團、、NA(CH2)m吡秦基或吡咬基；或其中(k)W為Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、其中m為2的式(c-4)的基團、吡嗪基或吡啶基；其中(j)和(k)中的基團中的每一個可任選被式(I)化合物的定義中規(guī)定的取代基取代，尤其是吡啶基可如(a)-(i)上面規(guī)定的被取代。另一實施方案包括式(I)的下述化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中(1)W為Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m為2的式(c-4)的基團、吡嗪基或吡啶基，其中這些基團中的每一個可任選被選自鹵素、羥基、d—6烷基、Cw烷氧基、A—d-6烷氧基、(d-6烷氧基)CV6烷氧基中的1個、2個或3個基團取代；或更尤其是其中(m)W為Ar1、喹啉基、苯并咪唑基或其中m為2的式(c-4)的基團、吡嗪基或吡啶基，其中逸些基團中的每一個可任選被選自鹵素、羥基、d-6烷基、Cw烷氧基、芐氧基中的1個、2個或3個基團取代；或更尤其是其中(n)R1為任選被選自卣素、羥基、C"烷基、C"烷氧基中的1個、2個或3個基團取代的苯基；喹啉基；其中m為2的基團(c-4)，任選被選自Cw烷基的最多2個基團取代；任選被Cw烷基取代的苯并咪唑基；任選被選自羥基、鹵素、C,-6烷基、芐氧基和C,-6烷氧基中的1個或2個基團取代的吡啶基，任選被選自C^烷基的最多3個取代基取代的吡嗪基；或按(a)-(i)中上面規(guī)定被取代或任選取代的吡啶基；或其中(o)W為任選被選自鹵素、羥基、Cw烷基、C^烷氧基中的1個或2個基團取代的苯基；(p)W為喹啉基；(q)Rt為其中m為2的基團(c-4),任選被選自C"烷基的最多2個基團取代；(r)F^為任選被d，6烷基取代的苯并咪唑基；任選被選自羥基、鹵素、Cw烷基、芐氧基和C^烷氧基中的1個或2個基團取代的吡啶基，(s)Ri為任選被選自Cw烷基的最多3個取代基取代的吡溱基。優(yōu)選的式(I)化合物的亞組或式(I)化合物的任何亞組為其中G為直鍵或亞甲基且W如(a)-(s)中上面規(guī)定的那些。更優(yōu)選的為其中G為直鍵且W為基團(c-4)的式(I)化合物或本文規(guī)定的任何亞組，其中基團(c-4)為尤其m是2，任選被選自Cw烷基的最多2個取代基取代。還優(yōu)選的是其中G為亞甲基且W如(a)-(s)中上面規(guī)定的但不同于基團(c-4)的式(I)化合物或本文規(guī)定的任何亞組。式(I)化合物的另一特別亞組為其中R5為氫的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組。式(I)化合物的另一特別亞組為其中Q為R卩的式(1)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任^T亞組。感興趣的化合物為其中Q為If且后者為被雜環(huán)取代的d一6烷基或R"為被基團-ORS和雜環(huán)兩者取代的Cw烷基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中所述雜環(huán)選自n惡唑烷、蓉唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被一個或二個取代基取代，取代基選自d，6烷基、羥基C"烷基、氨基羰基Cw烷基、羥基、羧基、d—4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(Cw烷基)氨基羰基、d"烷基羰基氨基、氨基磺?；鸵换蚨?Cw烷基)氨基磺酰基；或優(yōu)選地，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d，6烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基Cw烷基、羧基、C"烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(d-4烷基)氨基羰基中的一個或二個取代基取代；或更優(yōu)選地，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d—6烷基、羥基d-6烷基、氨基羰基C^烷基中的一個或二個取代基取代。感興趣的化合物亞組為其中Q為W且后者為被雜環(huán)取代的Cw烷基或R"為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的Cw烷基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中所述雜環(huán)為嚅唑烷、蓉唑烷、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基C^烷基中的一個或二個取代基取代。另一感興趣的化合物亞組為其中Q為W且后者為被雜環(huán)取代的d_6烷基或R7為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的d-6烷基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中所述雜環(huán)為嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d-6烷基、羥基d-6烷基和氨基羰基Cw烷基中的一個或二個取代基取代。又一感興趣的化合物亞組為其中Q為R且后者為被嗎啉基取代的C^烷基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，嗎啉基可任選被選自d，6烷基、羥基d，6烷基、氨基羰基C"烷基中的一個或二個取代基取代，或優(yōu)選其中Q為W且后者為被嗎啉基取代的d，6烷基。式(I)化合物的其它特定亞組為其中Q為被W取代的吡咯烷基、被W取代的哌啶基或被R卩取代的高哌啶基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組；尤其是其中Q為被R"取代的哌啶基。式(I)化合物的又一特定亞組為其中Q為被R卩取代的吡咯烷基、被W取代的哌啶基或被W取代的高哌啶基的式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組；尤其是其中Q為被R"取代的哌咬基；其中(a)每個R卩為被雜環(huán)取代的d一6烷基或117為被基團-0118和雜環(huán)兩者取代的d-6烷基，其中所述雜環(huán)為囌唑烷、噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜；其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被一個或二個取代基取代，取代基選自C^烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基Cw烷基、羥基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(Cw烷基)氨基羰基、Cw烷基羰基氨基、氨基磺?；鸵换蚨?Cw烷基)氨基磺酰基；或優(yōu)選地，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基Cw烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、一和二(d"烷基)氨基羰基中的一個或二個取代基取代；或更優(yōu)選地，其中所述雜環(huán)中的每一個可^f壬選被選自d-6烷基中的一個或二個取代基取代；或(b)其中每個W為被雜環(huán)取代的d-6烷基或W為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的C^烷基，其中所述雜環(huán)為噁唑烷、噻唑烷、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基和氨基羰基Cw烷基中的一個或二個取代基取代；或(c)其中每個R7為被雜環(huán)取代的d-6烷基或R7為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的d—6烷基，其中所述雜環(huán)為嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個可任選被選自d-6烷基、羥基C"烷基和氨基羰基Cw烷基中的一個或二個取代基取代；或(d)其中每個W為被嗎啉基取代的Cw烷基，嗎啉基可任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基d-6烷基中的一個或二個取代基取代；或優(yōu)選(e)其中Q為R"且后者為被嗎啉基取代的Cw烷基。尤其感興趣的為其中RS為氫的式(I)化合物或本文規(guī)定的任何亞組。式(I)化合物的其它亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(a)R4a和R4b各自獨立地選自氫、d_6烷基、Ar2d_6烷基、(Ar"(羥基)C^烷基、Het-Cw烷基、羥基Cw烷基、一和二(Ci-6烷氧基)Cw烷基、(羥基Cw烷基)氧基C"烷基、A一Cw烷氧基-d-6烷基、二羥基Cw烷基、(Cw烷氧基)(羥基)CL6烷基、(A—Cw烷氧基)(羥基)d-6烷基、Ar1氧基-Cw烷基、(A一氧基)(羥基)-d-6烷基、氨基Cw烷基、一和二(d.6烷基)氨基-Cw烷基、羧基-Cw烷基、C-6烷氧基羰基C，-6烷基、氨基羰基烷基、一和二(C"烷基)氨基羰基Cw烷基、d_6烷基羰基Cw烷基、(Cw烷氧基)2P(-0)-Cw烷基、(d-4烷氧基)2P(-0)-0-C-6烷基、氨基磺酰基-Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基磺酰基-d-6烷基、Cw烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2d_6烷基羰基、Het-Cw烷基羰基、Ar2和Het;或其中(b)R4a和R4b各自獨立地選自氫、d_6烷基、Ar2CN6烷基、(A一)(羥基)Cw烷基、Het-C"烷基、羥基C"烷基、一和二(Cw烷氧基)C^烷基、(羥基d-6烷基)氧基Cw烷基、Arid-6烷氧基-d-6烷基、二羥基d"烷基、(Cw烷氧基)(羥基)Cw烷基、(A一d-6烷氧基)(羥基)d-6烷基、Ar1氧基-C"烷基、(A一氧基)(羥基)-d"烷基、氨基d-6烷基、一和二(Cw烷基)氨基-CL6烷基、羧基-Cw烷基、d，6烷氧基羰基Cw烷基、氨基羰基Cl6烷基、一和二(C,.6烷基)氨基羰基CN6烷基、C,.6烷基羰基d_6烷基、(Q-4烷氧基)2P(-0)-d-6烷基、(d-4烷氧基)2P(-0)-0-d-6烷基、氨基磺酰基-C"6烷基、一和二(Ci-6烷基)氨基磺酰基-d-6烷基、A—和Het;或其中(c)R4a和R4b各自獨立地選自氫、d-6烷基、Ar2(^6烷基、(Ar"(羥基)Cw烷基、Het-d—6烷基、羥基C"6烷基、(C"烷氧基)d-6烷基、(羥基Cw烷基)氧基Cw烷基、A一Ci-6烷氧基-Cw烷基、Ar1氧基-C,-6烷基、(A—氧基)(羥基)-C^烷基、氨基Cw烷基、一和二(C"烷基)氨基-Q-6烷基、羧基d—6烷基、d—6烷氧基羰基C,-6烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基羰基d—6烷基、(d-4烷氧基)2P(-0)-C,-6烷基、(d_4烷氧基)2P(0)-0-Cw烷基、氨基磺?；?Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基磺?；?Q-6烷基和Ar1;或其中(d)R4a和R4b各自獨立地選自氫、d-6烷基、(Ar2)(羥基)Cu6烷基、Het-Cw烷基、羥基Cw烷基、(C"6烷氧基)Cw烷基、(羥基Cw烷基)氧基Cw烷基、A一d-6烷氧基-Cw烷基、Ar1氧基C，_6烷基、(Ar1氧基)(羥基)-C,-6烷基、氨基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基-d-6烷基、羧基Q-6烷基、氨基羰基Cl6烷基、一和二(d.6烷基)氨基羰基Cw烷基、(Cw烷氧基)2P(-0)-Q-6烷基、(d-4烷氧基)2P(-0)-0-Cw烷基、氨基磺酰基-Cw烷基、一和二(d-6烷基)氨基磺?；?C"烷基和Ar1。感興趣的式(I)化合物的亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(e)R"和R"各自獨立地選自氫、嗎啉基-Cw烷基、羥基C^烷基、(d_6烷氧基)Cw烷基、氨基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基-C,-6烷基、羧基Cw烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基羰基Cw烷基、氨基磺?；?d—6烷基、一和二(Cw烷基)氨基磺?；?CL6烷基和Ar1;或其中(f)和R4b各自獨立地選自氫、羥基d_6烷基、(d_6烷氧基)C,-6烷基、氨基C"6烷基、一和二(Cw烷基)氨基d—6烷基、羧基Cw烷基、氨基羰基Q-6烷基、一和二(d-6烷基)氨基羰基CL6烷基；或其中(g)R4a和R4b各自獨立地選自氫、鞋基d-6烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(Cw烷基)氨基羰基C"烷基；或其中(h)R4a和R4b各自獨立地選自氫、羥基Cw烷基和氨基羰基d-6烷基。其它感興趣的式(I)化合物的亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中R"為氫，R"如上面限制性定義(a)-(h)中所規(guī)定。式(I)化合物的其它亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(a)A一為苯基、與<:5.7環(huán)烷基稠合的苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，其中取代基選自卣素、氰基、d，6烷基、Het-d—6烷基、Al^-d-6烷基、氰基Cw烷基、C2—6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-0-C3—6烯基、Cw炔基、氰基<:2.6炔基、R6b-0-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-S02-、R6b-0-d—6烷基-S02-、-N(R6aR6b)、CF3、CFr氧基、CF3-硫基、R6c-C(=0)-、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、R6b-0-Cw烷基、R^S-Cw烷基、R"-S(-0)2-Ck6烷基、NfR^R^-Cw烷基、R6e-C^O)-d.6烷基、R6b-0-C(-0)-C,.6烷基、N(R"R6b)畫C(-0)-d.6烷基、R6e-C(=0)-NR6b-、R6e-C(=0)-0-、R6c-C(=0)-NR6b-CV6烷基、R6c-C(-0)國0-d陽6烷基、N(R6aR6b)-S(=0)2-、H2N-C(=NH)-;(b)A—為苯基、與Cs-7環(huán)烷基稠合的苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，其中取代基選自卣素、氰基、Ck烷基、Het-d—6烷基、Ai^-Cw烷基、氰基d-6烷基、<:2_6烯基、氰基(:2.6烯基、R6b-0-C^烯基、Cw炔基、氰基Cw炔基、R6b-0-C3_6炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-S-、R"-SO陽、R6c-S02-、R6、0-C^6烷基-S02-、-N(R6aR6b)、CF3、R6c-C(=0)-、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、R^-O-Cw烷基、R"-S國Q.6烷基、R6e-S(-0)rd-6烷基、N(R"R6b)-cl6烷基、R6、C(-0)-d.6烷基、R6b-0-C(-0)-d-6烷基、N(R6aR6b)-C^O)-d-6烷基、R6c-C(=0)-NR6b-、H2N-C(=NH)-;(c)A—為苯基、與C^環(huán)烷基稠合的苯基或被l、2或3個或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基選自卣素、氰基、d—6烷基、Het-d-6烷基、ArLCw烷基、氰基d.6烷基、<:2.6烯基、氰基(:2.6烯基、R6b-0-C3,6烯基、<:2.6炔基、氰基C2-6炔基、116、0-<:3.6炔基、Ar1、Het、R6bO-、R6bS-、R6c-S02-、-N(R6aR6b)、CF3、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、R6b-0-C,-6烷基、R6b-S-Cw烷基、R"國S(-0)2陽Cl6烷基、N(R"R6h)-C"6烷基、R"-C(-0)-d-6烷基、R6b-0-C(-0)-Cw烷基、N(R"R6b)國C(-0)-d曙6烷基、R6e-C(=0)-NR6b-;(d)A—為苯基、用Cs-7環(huán)烷基稠合的苯基或被1、2或3個或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基選自Q，6烷基、Het-Cw烷基、A一-Cw烷基、氰基Cw烷基、C2-6烯基、氰基Cz-6烯基、R6b-0-C3-6烯基、C2_6炔基、氰基C2_6炔基、R6b-0-C3_6炔基、R6b-0-d-6烷基、R6b-S-CN6烷基、R"-S(-0)2-Cl6烷基、N(R"R6b)-d.6烷基、R6b-0-C(-0)-d.6烷基、N(R"R6b)-C^O)-cl6烷基；(e)Ar2為苯基或被1、2或3個或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基選自C^烷基、Het-Cw烷基、Ar^d-6烷基、氰基d-6烷基、C之-6辟基、氛基C2-6蜂基、幾基"C3-6蜂基、C之-6塊基、氛基C2-6塊基、羥基-(:3.6炔基、R6b-0-Cw烷基、氨基-S(0)2-Cw烷基、N(R6aR")-d.6烷基、R6b-0-C(-0)-Cw烷基、氨基-C(-O)-Cw烷基、一和二-d-6烷基氨基-C(O)-Cw烷基；(f)Ar2為苯基或被1、2或3個或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基選自Cw烷基、Het-Q-6烷基、ArLCw烷基、氰基C^烷基、C2-6歸基、氛基C2-6蜂基、C2-6塊>^、氛基C!-6快基、R6b-0-Cl-6坑基、氨基-S(-0)2-Cw烷基、R6b-0-C(-0)-d.6烷基、氨基-C(-O)-Cw烷基、一和二-Cw烷基氨基-C(-O)-Cw烷基；(g)Ar2為苯基或被1、2或3個或被1或2個取代基取代的苯基，其中取代基選自d-6烷基、R"-0-C"烷基和氨基-C^O)-C,.6烷基；或選自C"烷基、羥基-Cw烷基和氨基-C(-OH^6烷基。對在上述(a)-(g)下規(guī)定的對Ai^上取代的限制優(yōu)選適用于為基團R"或R^—部分的任何Ar2，基團Rh或Rh為被基團-NR"R"取代的d—6烷基，其中R"和/或R"為基團Ar2。式(I)化合物的其它亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(h)Ar2為凈皮d-6烷基、Het-Cw烷基、Ai^-Cw烷基、氰基C.6烷基、<:2_6烯基、氰基(:2_6烯基、C2-6炔基、氰基<:2.6炔基、R6b-0-Cw烷基、氨基-S(-0)2-Cw烷基、R6b-O-C(-0)-C,-6烷基、氨基-C(-0)-C,.6烷基、一和二-Ci-6烷基氨基-C(-0)-C,.6烷基取代的苯基；并且任選地還被限制(a)-(g)中上述A一的l個或2個取代基取代；或(i)Ar2為被R6b-0-d-6烷基、氨基-C(-0)-d-6烷基取代的苯基；或為被羥基-Q-6烷基、氨基-C(-0)-d—6烷基取代的苯基；并且任選地還被限制(a)-(g)中上述Ar2的1個或2個取代基取代。對在上述(h)-(i)下規(guī)定的對Ar2上取代的限制優(yōu)選適用于為基團R"或R"—部分的任何Ar2，基團R"或Rh為被基團A一取代的其它亞組為式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中(a)R6a尤其為氫、d-6烷基、Ar1、A—d-6烷基、C^烷基羰基、A—羰基、A—d-6烷基羰基、d-6烷氧基Cw烷基、氨基Q-6烷基、一或二(Q-6烷基)氨基Cw烷基、羥基Q—6烷基、(羧基)-Q-6烷基、(C,—6烷氧基羰基)-Cw烷基、氨基羰基d-6烷基、一和二(C"烷基)氨基羰基d.6烷基、氨基磺?；?Q-6烷基、一和二(CL6烷基)氨基磺?；?CL6烷基、Het、Het-d-6烷基、Het-羰基、Het-d.6烷基羰基；(b)R"更尤其為氫、Cw烷基、Ar1、A一C,-6烷基、C,_6烷氧基Cw烷基、氨基Cw烷基、一或二(C^烷基)氨基CK6烷基、羥基Cw烷基、(羧基)-Cw烷基、(C"烷氧基羰基)-C,-6烷基、氨基羰基C^烷基、一和二(CL6烷基)氨基羰基d—6烷基、氨基磺?；?Cw烷基、一和二(d-6烷基)氨基磺酰基-C,-6烷基、Het、Het-d—6烷基；(C)R"還尤其為氫、Cw烷基、A一Cw烷基、C,-6烷氧基Q-6烷基、氨基Cw烷基、一或二(Q-6烷基)氨基Cw烷基、羥基C^烷基、(羧基)-Cw烷基、(d-6烷氧基羰基)-d—6烷基、氨基羰基d-6烷基、一和二(Cw烷基)氨基羰基C"烷基、氨基磺?；?d—6烷基、一和二(d—6烷基)氨基磺?；?d—6烷基、Het-C"烷基；(d)R"還尤其為氫、d-6烷基、A—C^烷基、氨基d-6烷基、羥基Cw烷基、(羧基)-Cw烷基、氨基羰基Cw烷基、氨基磺?；?C^烷基、嗎啉基基-C^烷基；(e)R"還尤其為氫、羥基Cw烷基、氨基羰基C,-6烷基、氨基磺?；?Cw烷基；或其中(e)R"為氫、C!-6烷基、A—或A一Cw烷基；或R"為氫或d-6烷基；或R"為氫。其它亞組為式(I)化合物或式(I)化合物的任何亞組，其中:(f)R"優(yōu)選為氫或C^烷基；或更優(yōu)選為氬；(g)R"優(yōu)選為d-6烷基。在式(I)化合物的組中或在式(I)化合物的任何亞組中(a)A一優(yōu)選為苯基或被最多3個取代基或最多2個取代基或1個取代基取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、d—6烷基、羥基Cw烷基、三氟甲基和d—6烷氧基；(b)A,更優(yōu)選為苯基或被最多3個取代基或最多2個取代基或1個取代基取代的苯基，其中取代基選自囟素、羥基、C,—6烷基和d-6烷氧基；(c)A^更優(yōu)選為苯基或被最多3個取代基或最多2個取代基或1個取代基取代的苯基，其中取代基選自卣素和Cw烷基。式(I)化合物的其它亞組為式(I)的下述化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物的任何亞組，其中(a)Het為四氫吹喃基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異n惡唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氫會啉基、喹啉基、異奮啉基、苯并二B惡烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxoyl)、二氫吲哚基、吲哚基，它們可任選被氧代或被氨基、Ar1、d"烷基、氨基Cw烷基、A—Cw烷基、一或二(Cw烷基)氨基Cw烷基、一或二(d—6烷基)氨基、(羥基Cw烷基)氨基取代，并還任選被一個或二個Cw烷基基團取代；或(b)Het為四氫呋喃基、呋喃基、噻吩基、蓉唑基、嚅唑基、咪唑基、吡唑基、異噁哇基、哌啶基、高喊咬基、派溱基、嗎淋基、吡咬基、吡嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二嚅烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、吲咪基，它們可任選被氧代或被氨基、Ar1、C"烷基、氨基d-4烷基取代，并還任選被一個或二個Cw烷基基團取代；或(c)Het為吹喃基、噢吩基、吡唑基、異囉哇基、嗎淋基、嘧梵基、喹啉基、二氫吲哚基，它們可任選被一個或二個Cw烷基基團取代。(d)Het為嗎啉基，它可任選被一個或二個Cw烷基基團取代；或(d)Het為嗎啉基。本發(fā)明的一種特別實施方案涉及其中Q、G、Ri和RS如上述式(1)化合物；其中一，,。,(a)R2a和R3a中的一個選自-N(R4aR4b)、(R4aR4b)N-CO-、被選自羥基、氰基、Ar2、Het或-N(R"R")的1或2個取代基取代的C"烷基和被氰基或A—取代的<:2.6烯基；R"和Rh中的另一個是氫；或(b)R2a和R3a中的一個選自-N(R4aR4b);(R4aR4b)N-CO-;任選被羥基、氰基、Ar2、Het或-N(R"R4b)取代的C^烷基；被羥基和Ai"2取代的d-6烷基；和被氰基或A一取代的(:2_6烯基；Rh和R"中的另一個是氫；或(C)R2a和R3a中的一個選自(R4aR4b)N-CO-;任選被羥基、A一、Het或-N(R"R4b)取代的Cw烷基；被A一取代的<:2—6烯基；R"和R3a中的另一個是氫；和在R"不為氫時，則R"為氫、Q-6烷基或卣素，且R"為氫；在Rh不為氫時，則R外為氫、C,-6烷基或卣素，且R"為氫；Ar2、Het、R"和R"如式(I)化合物或如本文規(guī)定的任何亞組中的定義。本發(fā)明的另一種特別實施方案涉及其中q、G、！^和rS如上迷式式(I)化合物；一"'(d)R2a和R3a中的一個選自(R4aR4b)N-CO-;任選被羥基、Ar2、Het或-N(R"R,取代的d.6烷基；和被Ar1取代的C2.6烯基；R2a和Rh中的另一個是氫；或(e)R"和R3a中的一個選自(R4a)HN-CO-;任選被羥基、Ar2、Het、-NH(R")或-N(R4a)Ar2取代的CMj烷基；和被A—取代的(:2-6烯基；Rh和R"中的另一個是氫；或(f)R"和R3a中的一個為任選被羥基、Ar2、Het、^11(11")或-N(R4a)Ar2取代的d-6烷基；R"和R3a中的另一個是氫；或(g)R2a和R3a中的一個為任選被羥基、Ar2、-1\11(11")或-1^(11411^1"2取代的C^烷基；R"和Rh中的另一個是氫；(h)1123和R3a中的一個為任選被-NH(R4a)或-N(R")Ar2取代的C,_6烷基；Rh和R"中的另一個是氫；(i)R"和R3a中的一個為任選被-NH(R4a)取代的d-6烷基；R2a和R^中的另一個是氫；(j)Rh和R3a中的一個為任選被-N(R4a)Ar2取代的d-6烷基；R2a和Rh中的另一個是氫；在Rh不為氫時，則R"為氫或C,-6烷基，R化為氫；在R"不為氫時，則R""為氫或Cj-6烷基，R"為氫；Ar2、Het、R"和R"如式(I)化合物或如本文規(guī)定的任何亞組中的定義。本發(fā)明的另一種特別實施方案涉及其中Q、G、！^和RS如上述式式(I)化合物；其中Rh和Rh如l面(a)-(j);定義，并且R2b和R"都為氫。本發(fā)明的另一種實施方案涉及其中q、G、！^和rS如上述式(1)化合物；其中」、"p、,(k)R"和R"中的一個為Cw烷基；Rh和Rh中的另一個是氫；在Rh不為氫時，則R"為Cw烷基，R^為氫；在Rh不為氫時，則1131>為Cw烷基，R"為氫。本發(fā)明的還一種實施方案涉及其中q、G、！^和rS如上述式(1)化合物；其中^ZP、"R^和R3a中的一個選自被-N(R"R")取代的Cw烷基，其中R4b為氫；Rh和R"中的另一個是氫；在R^不為氫時，則R"為氫，R^為氫；在R^不為氫時，則l^b為氫，R"為氫。本發(fā)明的又一種實施方案涉及其中Q、G、1^和115如上述規(guī)定或如本文規(guī)定的化合物任何亞組中所規(guī)定的式(I)化合物；和R2a和R3a中的一個選自被-N(R"R4b)取代的d_6烷基；R2a和R3a中的另一個是氫；和在R"不為氫時，則R^為氫，R^為氫；在R"不為氫時，則R^為氫，R^為氫；進一步地，其中R"為Ar2，并且R4b為d-6烷基、A一d-6烷基、Cw烷氧基CL6烷基、羥基d_6烷氧基C"烷基、A—CV6烷氧基CL6烷基、(d-6烷氧基)(羥基)d-6烷基、(A,d-6烷氧基)(羥基)CL6烷基、氨基d—6烷基、一和二(Cw烷基)氨基C^烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基d—6烷基、一和二(C"烷基)氨基羰基Cw烷基、CL4烷氧基羰基d—6烷基、羥基羰基Cw烷基、Het或Het-Cw烷基。優(yōu)選的化合物為表l到13中列出的那些化合物，更尤其是化合物編號1-128、131-153、161-164、171-182、185和192-293。最優(yōu)選的為畫表1中的化合物3，在實施例11中列舉，其名稱為2-[6-{[2-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇，陽表2中的化合物58，在實施例14中列舉，其名稱為2-[6-{[(3，5-二甲基-苯基)-(2-羥基-乙基)-氨基-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基曱基-6-曱基』比咬-3-醇，-表2中的化合物59,其名稱為2，2-6-{[(3，5-二甲基-苯基)-(3-氨基羰基-丙基)-氨基-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基曱基-6-甲基-吡啶-3-醇以及它們的前藥、7V-氧化物、加成鹽、季胺和金屬絡(luò)合物，尤其是所述三種化合物和它們的酸加成鹽。式(I)化合物或其任何亞組可按照下面的反應(yīng)制備。仰(l")(I)在該式中，Q、G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R5具有上面式(I)化合物或其任何亞組定義中的含義。W為合適的離去基團，優(yōu)選它為氯-或渙-。該式的反應(yīng)一般在合適的溶劑中進4亍，溶劑如醚例如THF，卣化烴例如二氯曱烷、CHC13、曱笨，極性非質(zhì)子溶劑如DMF、DMSO、DMA等?？稍诜磻?yīng)過程中加入堿中和釋放的酸。如果需要，可加入一些催化劑如碘化物鹽(例如KI)。按照本領(lǐng)域已知的官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括下文描述的那些可將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化。例如可用LiAlH4將其中Rh或1133為d-6烷氧基羰基或被Cw烷氧基羰基取代的Cw烷基的式(I)化合物還原成其中R"或R"為羥基Cw烷基的相應(yīng)化合物。后一基團可被氧化成醛基，例如用Mn02,其可進一步用胺衍生，例如利用還原胺化過程，成為相應(yīng)的C^烷基胺或衍生的胺?；蛘?，其中R^或R^為羥基Cw烷基的式(I)化合物可被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的卣代d，6烷基化合物，例如通過用合適的卣化劑如SOCh或POCls處理，這種化合物隨后與胺或胺衍生物反應(yīng)。這些反應(yīng)可用下面的反應(yīng)式表示，其中化合物(I-l-a)或(I-l-b)被還原得到化合物(I-2-a)或(I-2-b)，隨后(I-2-a)或(l-2-b)中的醇基被用溫和氧化劑氧化得到中間體(I-3-a)或(I-3-b)，隨后(I-3-a)或(I-3-b)被烷基化得到(I-4-a)或(I-4-b)，其被進一步烷基化得到(I-5-a)或(I-5-b)，其中R"為Cw烷基，其中11441和1141>如本說明書和權(quán)利要求中定義但不是氫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在下面的式中，(I-2-a)或(I-2-b)中的醇基被轉(zhuǎn)化成離去基團，隨后使這樣得到的產(chǎn)物與胺反應(yīng)，從而得到(I-6-a)或(I-6-b):1-轉(zhuǎn)化成離去基團(l-2-a)-2-N-烷基化或芳基化1-轉(zhuǎn)化成離去基團(l-2-b)-i2-N-烷基化或芳基化可通過Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)將其中R^或R^為醛的式(i)化合物轉(zhuǎn)化成其中R"或Rh為<:2.6晞基或取代<:2.6烯基的相應(yīng)化合物。在前一情況下，使用Wittig型試劑，如在合適反應(yīng)惰性溶劑如醚中的triphenylphosphoniumylide，由三苯基膦和卣代衍生物開始。Wittig-Horner反應(yīng)在非質(zhì)子有機溶劑中在堿優(yōu)選強堿的存在下使用膦酸酯如例如式二(Cw烷氧基)-P(0)-CH2-CH2-CN的試劑進行。其中R^或R"為Cw烯基或取代<:2_6烯基的化合物例如可在合適催化劑如阮內(nèi)Ni存在下用氫還原成相應(yīng)的飽和烷基。這些反應(yīng)可按下面的反應(yīng)式表示，其中使用Wittig或Wittig-Horner過程將中間體(I-3-a)或(I-3-b)轉(zhuǎn)化成化合物(I-7-a)或(I-7-b);選擇性還原(I-7-a)或(I-7-b)中的雙鍵，從而得到化合物(I-8-a)或(I-8-b);將(I-9-a)或(I-9-b)中的氰基還原成亞曱基-胺基，由此得到化合物(I-10-a)或(I-10-b);后者被一或二烷基化，后者由此得到化合物(I-ll畫a)或(I-ll隱b);或(I-12-a)或(I-12-b)，其中AlW為<:4.6鏈烷二基，Rh"為如本說明書和權(quán)利要求中定義的烯基上的任何取代基，并優(yōu)選其中112"為A—或CN。.CH2-NR4aR4b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>還可利用Grignard型反應(yīng)衍生化其中R"或R^為醛的式(I)化合物來引入芳基或烷基。硝基可被還原成氨基，其隨后可被烷基化成一或二烷基氨基，或酰化成芳基羰基氨基或烷基羰基氨基等類似基團。氰基可被還原成氨基亞甲基，其同樣可被衍生化。用于制備式(I)化合物的大量中間體為已知化合物或為已知化合物的類似物，它們可通過熟練技術(shù)人員容易得到的本領(lǐng)域已知方法的以下變化制備。下文中稍稍更詳細地給出了中間體的大量制備。在第一個步驟中，在合適的溶劑如二甲苯中用脲環(huán)化二氨基苯(IV)得到笨并咪唑酮(V)。后者被轉(zhuǎn)化成苯并咪唑衍生物(V)，其中W為如上所規(guī)定的離去基團，尤其通過(V)與合適卣化劑如POCl3的反應(yīng)，使得到的中間體(VI)與胺衍生物(VII)反應(yīng)得到中間體(II)。按照將三價氮轉(zhuǎn)化成它的N-氧化物形式的本領(lǐng)域已知方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)可通常通過使式(I)的原料與合適的有機或無機過氧化物反應(yīng)進行。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氬、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸例如benzenecarboperoxoicacid或卣取代的benzenecarboperoxoicacid如3-氯benzenecarboperoxoicacid、過氧鏈烷酸例如過氧乙酸、烷基氬過氧化物例如叔丁基氫過氧化物。合適的溶劑為例如水、低級醇如乙醇等、烴例如甲苯、酮例如2-丁酮、卣化烴如二氯甲烷和這些溶劑的混合物?？赏ㄟ^應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式?？赏ㄟ^物理方法如選擇性結(jié)晶和色譜技術(shù)如逆流分布、液相色譜法等分離非對映異構(gòu)體。按上述方法制備的式(I)化合物通常為可按本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離的對映異構(gòu)體的外消旋混合物。充分堿性或酸性的式(I)的外消旋化合物可分別通過與合適的手性酸和手性堿反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)體鹽形式。隨后分離所述非對映異構(gòu)體鹽形式，例如通過選擇性或分級結(jié)晶，用堿或酸從中釋放對映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對映異構(gòu)形式的替代方式包括液相色譜法，尤其是使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可從合適原料的相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，條件是反應(yīng)立體定向地發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構(gòu)體，將通過立體定向的制備方法合成所述化合物。這些方法有利地使用光學(xué)異枸純原料。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括治療有效量的本和可藥用栽體。本文中的治療有放量是足以預(yù)防抵抗、穩(wěn)定或減少感染患者或有感染危險的患者中的病毒感染尤其是RSV病毒感染的量。還一方面，本發(fā)明涉及制備本文指定的藥物組合物的方法，該方法包括緊密混合可藥用載體和治療有效量的本文規(guī)定的式(I)化合物或本文規(guī)定的式(I)化合物任何亞組的化合物。因此，本發(fā)明的化合物或其任何亞組可被配制成各種藥物形式用于給藥目的。至于合適的組合物，可舉出通常用于系統(tǒng)給藥藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的任選加成鹽形式或金屬絡(luò)合物形式的特定化合物與可藥用載體混合成緊密混合物，載體可采取各種形式，取決于給藥所需的制劑形式。這些藥物組合物在適合于尤其是口服、直腸、經(jīng)皮或通過腸胃外注射給藥的單位劑型中是所需要的。例如，在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如，在為口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液時，為水、二醇、油、醇等；或固體栽體，如在粉劑、藥丸、膠嚢和片劑時，為淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠嚢代表了最有利的口服單位劑型，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。對于腸胃外組合物，載體將通常包括無菌水，至少大部分上，盡管可包括其它成分例如以增加溶解性。例如，可制備載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物的注射液。還可制備可注射混懸液，在這種情況下，可使用合適的液體載體、懸浮劑等。另外還包括用于在使用前不久被轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選地包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與少量任意性質(zhì)的合適添加劑混合，這種添加劑不會對皮膚造成明顯的有害影響。本發(fā)明的化合物還可借助本領(lǐng)域中用于經(jīng)由口腔吸入或吹入逸種方式給藥的方法和配方來給藥。因此，本發(fā)明的化合物通?？梢砸匀芤骸⒒鞈乙夯蚋煞鄣男问奖唤o藥到肺中，優(yōu)選溶液。為經(jīng)由口腔吸入或吹入來輸送溶液、混懸液或干粉而開發(fā)的任何系統(tǒng)都適合于本發(fā)明化合物的給藥。因此，本發(fā)明還提供適合于經(jīng)由口通過吸入或吹入來給藥的藥物組合物，其包括式(I)化合物和可藥用載體。優(yōu)選地，通過吸入噴霧劑或氣霧劑形式的溶液給藥本發(fā)明的化合物。為了便于給藥和劑量均勻性，配制單元劑型的上述藥物組合物是尤其有利的。本文使用的單元劑型是指適合單位劑量的物理分散單元，每個單元都包含為得到所需治療效果而計算的預(yù)定量活性成分和所需的藥物載體。這種單元劑型的例子為片劑(包括scored或包衣片劑)、膠囊、藥丸、栓劑、粉劑袋、包藥干糊片、注射液或混懸液等，和它們的析得(segregated)復(fù)合物。式(I)化合物表現(xiàn)出抗病毒性質(zhì)。使用本發(fā)明的化合物和方法可治療的病毒感染包括由正粘液病毒和副粘液病毒尤其是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的那些感染。本發(fā)明的大量化合物而且有抗RSV變異菌林的活性。另外，本發(fā)明的大量化合物表現(xiàn)出有利的藥代動力學(xué)曲線，并在生物利用度方面具有吸引人的性質(zhì)，包括可接受的半衰期、AUC和峰值，且沒有不利現(xiàn)象如不適當?shù)目焖侔l(fā)作和組織停滯?？共《净钚?，并也可在病毒收率減少分析中得到證實?？稍谌鏦yde等人所述的使用棉鼠的試驗?zāi)Ｐ?AntiviralResearch(1998)，38，31-42)中證實本發(fā)明化合物對RSV的體內(nèi)抗病毒活性。由于它們的抗病毒性質(zhì)，尤其是它們的抗RSV性質(zhì)，式(I)化合物或其任何亞組、它們的前藥、7V-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物和立體化學(xué)異構(gòu)形式都用于治療經(jīng)受病毒感染尤其是RSV感染的個體，并用于預(yù)防這些感染。通常，本發(fā)明的化合物可用于治療被病毒尤其是呼吸道合胞病毒感染的溫血動物。因此本發(fā)明的化合物或其任何亞組可用作藥物。作為治療藥物或方法的所述應(yīng)用包括為病毒感染患者或易受病毒感染患者系統(tǒng)給藥能有效抵抗與病毒感染尤其是RSV感染有關(guān)的病癥的數(shù)量。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其任何亞組在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防病毒感染尤其是RSV感染的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及治療被病毒感染或有^皮病毒尤其是RSV感染風(fēng)險的溫血動物的方法，所述方法包括給藥抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物或本文指定的式(I)化合物任何亞組的化合物。通常，預(yù)計抗病毒有效日用量為0.01mg/kg-500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-50mg/kg體重。在全天內(nèi)以適當間隔以2、3、4或更多次亞劑量給藥所需的劑量可能是合適的。所述亞劑量可配成單元劑型，例如，每單元劑型包含l-1000mg尤其是5-200mg活性成分。給藥的確切劑量和頻次取決于^f吏用的式(I)的具體化合物、被治療的具體病癥、被治療病癥的嚴重程度、年齡、體重、性別、疾病程度和具體患者的通常身體條件以及個體正服用的其它藥物，這對本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員來說是眾所周知的。另外，顯然可根據(jù)被治療患者的反應(yīng)和/或根據(jù)開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評價減少或增加所述有效日用量。因此，上文提到的有效日用量范圍僅是指導(dǎo)原則。另外，可使用其它抗病毒藥物和式(I)化合物的聯(lián)合作為藥物。因此，本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，其包含(a)式(I)化合物和(b)其它抗病毒化合物，作為用于抗病毒治療中同時、間隔或依次使用的聯(lián)合制劑。可在單一制劑中混入不同的藥物連同可藥用載體。例如，為了治療或預(yù)防RSV感染，本發(fā)明的化合物可與干擾素-p或腫瘤壞死因子-a聯(lián)合。具體實施例方式實施例下面的實施例用于說明本發(fā)明而不是限制它。在這些實施例中使用的術(shù)語化合物58、化合物143等是指表中的相同化合物。使用下面的設(shè)備通過LC/MS分析化合物L(fēng)CT:正離子掃描下的電噴霧離子化，掃描方式100-900amu;XterraMSC18(Waters,Milford，MA)5fim，3.9x150mm);流速lml/min。使用兩個流動相(流動相A:85%6.5mM乙酸銨+15%乙腈；流動相B:20%6.5mM乙酸銨+80%乙腈)運行，100%A保持3分鐘，在5分鐘內(nèi)到100%8,100%8保持6分鐘，在3分鐘內(nèi)到100。/。A,再用100%A平衡3分鐘)。ZO:正和負離子(脈沖)掃描下的電噴霧離子化，掃描方式100to1000amu;XterraRPC18(Waters,Milord,MA)5jim，3.9x150mm);流速lml/min。使用兩個流動相(流動相A:85°/。6.5mM乙酸銨+15%乙腈；流動相B:20%6.5mM乙酸銨+80%乙腈)運行，100%A保持3分鐘，在5分鐘內(nèi)到100"/。B，100。/。B保持6分鐘，在3分鐘內(nèi)到100%A，再用100%A平衡3分鐘)。實施例1示意圖A在回流下攪拌3，4-二氨基苯甲酸乙酯(0.166mol)和脲(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物12小時。冷卻反應(yīng)物至室溫。濾出沉淀物，用二甲苯和二異丙醚漂洗，然后干燥，得到32g中間體a-l(93%，熔點>260*C)。在100t:下攪拌a-l(0.073mol)在POCl3(150ml)中的混合物。非常小心地滴加濃HC1(大約1.5ml)直到a-1溶解。在120X:下攪拌混合物6小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到(takenup)H20/冰中，用K2C03(粉末)堿化并用乙酸乙酯+10%曱醇萃取。分離有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑，得到13.5g中間體a-2(83%，熔點178匸)。在120*C下攪拌a-2(0.0356mol)和N-丙基氨基-嗎啉(0.0427mol)的混合物4小時，然后溶于CH2Cl2/CH3OH中。用10%的K2CO;j水溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2C12/CH3OH/NH4OH94/6/0.2;15-40nm)純化殘余物(11.9g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到6g中間體a-3(47%)。在80XT下攪拌a-3(0.018mol)、a-4(0.027mol)和K2C03(0.054mol)在CBbCN(100ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物12小時。將溶劑蒸干。殘余物吸投入到CH2C12/H20中。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。用2-丙酮結(jié)晶殘余物。過濾沉淀物，用1120洗滌并干燥，得到2.8g中間體a-6(34%，熔點176"C)。蒸發(fā)母液層至干，并通過硅膠色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.7;15-4(Him)純化。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用CHbCN/二異丙醚結(jié)晶殘余物，得到1.6g中間體a-5(20%,熔點184X:)。在N2氣流下將a-5(0.0035mol)在四氬呔喃(60ml)中的混合物冷卻至5"C。分批加入LiAlH4(0.0105mol)。在5"C下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌2小時。加入最少量的H20。加入CH:jCl2。分離有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀物并干燥，得到1.2g中間體a-7(83%)。用2-丙酮/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶該級份的一部分(O.lg)。濾出沉淀物并干燥，得到0.074g(熔點192"C)。按類似的方式制備中間體a-8(熔點184"C)。在室溫下攪拌a-7(0.0024mol)和Mn02(2g)在CH2C12(50ml)中的混合物12小時，然后用硅藻土過濾。用H20洗滌硅藻土。將濾液的溶劑蒸干，得到0.9g中間體a-9(90%，熔點2060。按類似的方式制備中間體a-10。實施例2示意圖B在5"C下和N2氣流中向四氫呋喃(200ml)溶液中分批加入LiAlH4(0.146mol)。然后滴加b-l(0.073mol)的四氬吹喃(200ml)溶液。在5C下攪拌混合物3小時。然后加入最少量的H20，然后加入CH2Cl2/CH3OH(90/10)溶液。干燥(MgS04)得到的混合物，過濾并蒸干溶劑，得到12.6g中間體b-2(95%,熔點179"C)。在125*C下攪拌b-2(0.069mol)和N-丙基氨基-嗎啉(0.207mol)的混合物4小時，然后溶于CH2Cl2/CH3OH中。用10。/。的K2CO3水溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色語法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.5;20-45jim)純化殘余物(37g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到16.5g中間體b-3(82%)。在室溫下攪拌b-3(0.0396mol)、b-4(0.0475mol)和K2C03(0.1188mol)在二甲基曱酰胺(110ml)中的混合物12小時。將反應(yīng)物倒入冰/水中。用K2C03(粉末M吏水層飽和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)的溶液萃取。通過硅膠色諳法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1;20-45jim)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到5.4g中間體1>-5(33%，熔點192"C)和5g中間體b-6(31%，熔點134"C)。在5'C下向b-5(0.0006mol)在CH2C12(10ml)中的混合物滴加SOCl2(0.81ml)。在5T下攪拌混合物2小時，然后升至室溫并攪拌12小時。將溶劑蒸干，得到0.42g中間體b-7(100%)。實施例3示意圖C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在O'C下向c-l(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙-2-烯-l-醇，0.0026mol)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加TiCl3(在H20中，15%)(0.026mol)。在0"C下攪拌混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌12小時，倒入到1120中，并在O"C下用K;jC03緩慢堿化。加入EtOAc。用硅藻土過濾混合物。用EtOAc洗滌硅藻土。傾析濾液。用1120洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾，并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色鐠法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)純化殘余物(0.4g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量O.lg中間體c-2(3陽(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-2-烯誦1-醇，24%)。實施例4示意圖D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在回流下攪拌d-l(4-甲基-2-硝基-苯酚，0.00653mol)、2-溴-乙醇(0駕53mo1)和K2C03(0.0131mol)在CH3CN(15ml)中的混合物6小時，然后冷卻至室溫。濃縮溶、液。殘余物投入到CH2C12中，并用1120洗涂。分離有機層，干燥(用MgSOj,過濾并濃縮。產(chǎn)量1.3g中間體d-2(2-(4-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙醇，100%)。該化合物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在3bar壓力和室溫下氫化d-2(2-(4-甲基-2-硝基-苯氧基)-乙醇，0.0066mol)和阮內(nèi)鎳(1.3g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小時。用硅藻土墊過濾溶液。用CH3OH漂洗墊并濃縮濾液。殘余物投入到CH2Cl2中。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.41g中間體d-3(2-(2-氨基-4-甲基-苯氧基)-乙醇，37%，熔點135TC)。實施例5示意圖Ee-1e>2e々在下攪拌e-l(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酸乙酯，0.0063mol)在NH3/CH3OH7N(20ml)溶液中的混合物24小時，然后冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物投入到CH;jCl2中。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.78g中間體e-2(3-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丙烯酰胺，60%,熔點208"C)。在室溫下氫化e-2(3-(4-曱基-2-硝基-苯基)-丙烯酰胺，0.0037mol)和阮內(nèi)鎳(0.7g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小時，然后用硅藻土過濾。用CBbOH洗滌硅藻土。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.7ge-3(3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙烯酰胺，100%)。實施例6示意圖F在室溫和3bar壓力下氫化f-l(2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇，0.002mol)和阮內(nèi)鎳(0.002mol)在CH3OH(20ml)和噢汾(0.5ml)中的混合物l小時，然后用硅藻土過濾。用CBbOH洗滌硅藻土。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.4gf-2(2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇,91%)。在室溫下和N2氣流氣中向f-2(2-(2-氨基-4-溴-苯基)-乙醇，0.0046mol)和Pd(PPh3)4(0.0004mol)在二口惡烷(20ml)中的混合物中滴加三丁基-乙烯基-錫烷(0.0092mo1)。在80X:下攪拌混合物12小時，倒入到H20中并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色語法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.1;15-40jim)純化殘余物(3.4g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.21gf-3(2-(2-氨基-4-乙烯基-苯基)-乙醇，28%)。實施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>示意圖G<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>在回流下攪拌g-l(4-溴-l-甲基-2-硝基-苯，0細4mo1)、g隱2(3畫蓉吩硼酸，0.0156mol)、在H20(30ml)中的2MNa2C03和Pd(PPh3)Cl2(0.00104mol)在二嚅烷(30ml)中的混合物2小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，并加入乙酸乙酯。分離有機層，用NaCl的飽和溶液洗滌，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量3.7gg-3(3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-噢吩，100%)。該粗制化合物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在90t:下攪拌g-3(3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-噻吩，0.00502mol)、多聚曱醛(O麓mol)和TritonB40%在H20(0.11ml)在DMSO(1.1ml)中的混合物3小時。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2C12)純化粗溶液。產(chǎn)量0.44gg-4(2-(2-硝基-4-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，35%)。在室溫和3bar壓力下氳化g-4(2-(2-硝基-4-蓉吩-3-基-苯基)-乙醇，0.00176mol)和阮內(nèi)鎳(0.4g)在CH3OH(40ml)中的混合物2小時，然后用硅藻土過濾。用CH30H洗滌硅藻土。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.37gg-5(2-(2-氨基-4-噻吩-3-基-苯基)-乙醇，96%)。實施例8示意圖H在回流下攪拌h-l(2-(4-溴-2-硝基-苯基)-乙醇，0.00205mol)、h-2(呋喃-3-硼酸，0.00307mol)、在H20(7.5ml)中的2MNa2C03和Pd(PPh3)Cl2(0細205mo1)在二。惡烷(7.5ml)中的混合物3小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，并加入乙酸乙酯。分離有機層，用NaCl的飽和溶液洗滌，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2C12)純化殘余物。產(chǎn)量0.8gh-3(2-(4-吹喃-3-基-2-硝基-苯基)-乙醇，73%)。在室溫和3bar壓力下氫化h-3(2-(4-呋喃-3-基-2-硝基-苯基)-乙醇，0.0015mol)和阮內(nèi)鎳(0.3g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小時，然后用硅藻土過濾。用CH30H洗滌硅藻土。蒸發(fā)濾液。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.2;10nm)純化殘余物。產(chǎn)量:0.09gh畫4(2-(2-氨基-4-呋喃-3-基-苯基)-乙醇，30%)。實施例9示意圖I在微波爐(IOO"C，100W)中攪拌i-l(l-碘-4-甲基-2-硝基-苯，0.0038mol)、曱基-乙烯基酮(0.0076mol)、Et3N(0.0076mol)和Pd(OAc)2(0.00019mol)在CH3CN(6ml)中的混合物5分鐘。然后通過硅藻土墊過濾反應(yīng)物，并濃縮濾液。通過珪膠柱色諉法(洗脫液CH2CV環(huán)己烷70/30)純化殘余物。產(chǎn)量0.65gi-2(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯畫2-酮，78%，熔點58"C)。在O"C下向i-2(4-(4-甲基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-酮，0.00316mol)的CH3OH(10ml)溶液中滴加NaBH4(0.00633mol)。在0X2下攪拌反應(yīng)物1小時然后倒到冰上。用乙酸乙酯萃取水層。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.65gi-3(4-(4-曱基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2-醇，100%)。該粗制化合物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在室溫和3bar壓力下氫化i-3(4-(4-曱基-2-硝基-苯基)-丁-3-烯-2畫醇，0.00316mol)和阮內(nèi)鎳(0.6g)在CH3OH(20ml)中的混合物2小時，然后用硅藻土過濾。用CBbOH洗滌硅藻土。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.5gi-4(4-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丁-2-醇，88%)'實施例10示意圖J在室溫下向j-l(0.0004mol)、3,5-二甲基-苯胺(O.OOOSmol)和NaBH3CN(0.0005mol)在CH3CN(25ml)中的混合物加入CH3C02H(0.2ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，加入CH3C02H(0.2ml)。在室溫下攪拌混合物12小時。將容劑蒸干。殘余物投入到CH2C12中。用10%的K2C03水溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.2;10nm)純化殘余物(0.24g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/CBbCN/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.15g，60%)。濾出沉淀物并干燥，得到0.121g2-[6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基+2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基曱基卜6-甲基-吡啶-3-醇(j-2的例子，化合物23，48%，熔點199"C)。實施例11示意圖K在室溫下向k-1(0.0004mol)、3-(2-氨基-4-甲基-苯基)-丙-l-醇(0.0005mol)和固體載體上的BH3CN(0.0007mol)在CH3OH(20ml)中的混合物加入CBbC02H(0.2ml)。在室溫下攪拌混合物12小時。濾出固體載體，用CBbOH漂洗，并濃縮濾液。用10°/。的K2C03水溶液溶解殘余物，并用CH2a2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色i普法(洗脫液CH2C:i2/CH3OH/NH4OH92/8/1;lOfim)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀物并干燥，得到0.223g2-[6-{[2-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基氨基-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇(k-2的例子，化合物3，82%,熔點208"C)。實施例12示意圖L在N2氣流下向1-1(0.0051mol)、Pd(PPh3)Cl2(0細5mo1)和Cul(0細5mo1)在Et3N(15ml)中的混合物中滴加1-2(0.0103mol)。在室溫下攪拌混合物4小時，倒入H20中并用EtOAc萃取。用H20洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷70/30)純化殘余物(2.1g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量lg中間體l-3(79%)。在室溫下向1-4(0.0004mol)和1-3(0.0007mol)在CH3OH(3ml)中的混合物中加入CH3C02H(5滴)，然后加入在固體栽體上的BH3CN(0.0009mol)。在室溫下攪拌混合物48小時，然后過濾并用CH2Cl2/CH3OH洗滌。蒸發(fā)濾液。產(chǎn)量0.4g中間體1-5(100%)。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在60X:下攪拌l-5(0.0004mol)和吡咬條對甲苯磺酸鹽(0.00004mol)在EtOH(15ml)中的混合物12小時。加入HC13N(5滴)。在601C下攪拌混合物3小時，然后冷卻至室溫并蒸發(fā)。殘余物投入到CH2Cl2/CH3OH中。用10。/。K2C03洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5)純化殘余物(0.33g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用二異醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.016g2-[6-{[2-(3-羥基-丙-1-炔基)-5-甲基-苯基氨基1-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基卜6-甲基-吡啶-3-醇(1-6，化合物34，6%，熔點225"C)。實施例13示意圖Mm4在80"C下攪拌m-l(0.000347mol)、m-2(0.00041mol)和K2C03(0.00173mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物3小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，并倒入到10%的K2C03水溶液中。用K2C03(粉末)使溶液飽和，并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液(a)苯胺n-2的合成:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5;lOfiin)純化殘余物((U5g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.03g中間體m-3(15%，混合物E/Z(89/11))。在室溫和3bar壓力下氫化m-3(0.000106mol)和Pd/C10°/。(0.020g)在CBbOH(15ml)和四氫呋喃(15ml)中的混合物6小時。用硅藻土過濾反應(yīng)物。漂洗硅藻土并將濾液蒸干。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5;lOjan)純4匕殘余物(0.06g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.028g)，得到0.021g3-(4-{[3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基卜3，5-二甲基-苯基)-丙腈(m-4，化合物49，35°/。，熔點114匸)。由中間體a-10開始以類似于示意圖J和K中描述的過程合成在苯并咪唑部分上5位被取代的異構(gòu)體。實施例14示意圖N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>呢、，甲苯在回流下攪拌3-溴-苯胺(0.037mol)、2-溴-乙醇(0.074mol)和三乙胺(0.0555mol)在甲苯(35ml)中的混合物12小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，濾去沉淀。將濾液的溶劑蒸干。通過硅膠柱色語法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;20-45jim)純化殘余物(22g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到4.8g2-(3-溴-苯基氨基)-乙醇(60°/。)，類似地制備5-(3，5-二甲基-苯基氨基)-戊酸乙酯和3-(3-溴-苯基氨基)-丙酸乙酯和4-間-甲苯基氨基-丁烷-l-磺酰胺和磷酸2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙酯二乙酯和[2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙基-磷酸二乙酯和4-間-甲苯基氨基-丁烷-l-磺酸甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在訓(xùn)"C下攪拌3，5-二甲基-苯胺(0.04mol)、2_溴國乙醇(0.O:33mo1)和K2C03(0.033mol)在CH3CN(50ml)中的混合物12小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，并蒸發(fā)溶劑。殘余物投入到CH2Cl2/CH3OH(95/5)中，并用K2CO;j飽和水溶液洗滌。分離有機層，干燥(用MgSOj,過濾并蒸干溶劑。通過珪膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1;20-45fim)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到1.9g2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙醇(29%)。類似地制備3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯和4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丁酸乙酯和(3，5-二甲基-苯基)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-胺和[2-(3，5-二曱基-苯基氨基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯。O在密封容器中在80C下攪拌在NHs的7NCBbOH溶液中的3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯。冷卻反應(yīng)物至室溫，并蒸干溶劑，得到0.5g3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酰胺(100%)。類似地制備4-(3，5-二曱基-苯基氨基)-丁酰胺和4-間-甲苯基氨基-丁酰胺和3-間-甲苯基氨基-丙酰胺和3-(3-溴-苯基氨基)-丙酰胺。在5"C和N2氣流下向LiAlH4(0.0034mol)在四氬吹喃(10ml)的漿液中滴加在四氫呋喃(5ml)中的3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙酸乙酯(0.00226mol)。在5"C下攪拌混合物1小時。加入最少量的水和CH2Cl2/CH3OH(95/5)。干燥(用MgS04)溶液，過濾并蒸干溶劑，得到0.35g3-(3，5-二甲基-苯基氨基)-丙-l-醇(80°/。)。類似地制備5-(3，5-二曱基-苯基氨基)-戊-l-醇。在120t:下攪拌3，5-二甲基-苯胺(0.0289mol)、1-溴-3-甲基-丁-2-酮(0.0347mol)和NEt3(0.0433mol)在甲苯(80ml)中的混合物24小時。過濾沉淀。將濾液蒸干。通過硅膠柱色谞法(環(huán)己烷/AcOEt95/5;15-40nm)純化殘余物(6.3g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.789gl-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-酮(13°/。)。在5"C下向l-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-酮(0.0038mol)在四氫呋喃(10ml)和CH3OH(10ml)中的溶液中分批加入NaBH4(0.0046mol)。在室溫下攪拌混合物6小時，倒入10%K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過珪膠柱色譜法(洗脫液CH2a2/CH3OH/NH4OH99/1/0.1;20nm)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.25gl-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-甲基-丁-2-醇(52%,熔點651C)。在80"C下攪拌3，5-二甲基-苯胺(0.0422mol)和2-苯氧基甲基-環(huán)氧乙烷(0.0422mol)在EtOH(50ml)中的混合物12小時，然后冷卻至室溫。過濾沉淀物，用1120洗條并干燥。將母液層蒸干。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2C12;10nm)純化殘余物。收集兩種級份，并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.4g中間體l-(3，5-二甲基-苯基氨基)-3-苯氧基-丙-2-醇(4%，熔點65*C)。(b)最終化合物n-4和n-5的合成:在80"C下攪拌n-3(0.000695mol)、2-(3，5-二甲基-苯基氨基)-乙醇(0.0009mol)和K2C03(0.0035mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物4小時。加入H20。用K2C03(粉末)4吏溶液飽和，并用CH2CI2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5;15-40nm)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.120g級份l(31%)和0.045g級份2(12%)。用CH3CN/二異丙醚結(jié)晶級份l。過濾沉淀，用二異丙醚漂洗并干燥，得到0.1g2-[6-([(3，5-二甲基-苯基)-(2-羥基-乙基)-氨基，曱基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物58,化合物n-4的例子；26%，熔點180t:)。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶級份2。過濾沉淀，用二異丙醚漂洗并干燥，得到0.016g2-[6-4-(2-羥基-乙基氨基)-2，6-二甲基卡基_2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基1-6-甲基-吡啶-3-醇(化合物143，化合物n-5的例子；4%，熔點162*C)。在室溫下攪拌如化合物(n-4)中所述制備的4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉基-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基卜氨基}-丁酸乙酯(化合物71)(0.000175mol)和LiOH/H20(0.00035mol)在四氫呔喃(8ml)和H20(8ml)的混合物12小時。蒸發(fā)四氫吹喃，加入NaOH的1N水溶液。用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取溶液。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘余物投入到H20中。濾出沉淀物并干燥，得到0.059g4-{(3，5-二曱基-苯基)-[3-(3-羥基-6-甲基-p比啶-2-基曱基)-2-(3-嗎啉基-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基卜丁酸(化合物在室溫下攪拌如化合物n-4中所述制備的(2-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羥基-6-甲基-p比啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.00012mol)在HC1的水(10ml)和四氫呋喃(10ml)的3N溶液中的混合物12小時。濾出沉淀物并投入到10%的K2C03水溶液中。用K2C03(粉末)使溶液飽和并用CH2Cl2/CHbOH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgSOj,過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/1;lOpm)純化殘余物(0.07g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用CH3CN/CH30H/二異丙醚結(jié)晶殘佘物，得到0.03g2-[6-{[(2-氨基-乙基)-(3，5-二甲基-苯基)-氨基-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基-6-曱基-吡啶-3-醇(化合物66，44%，熔點196匸)。實施例15示意圖O在80"C下攪拌o-l(0.0125mol)、o-2(0.0145mol)和Cs2C03(0.0605mol)在二曱基甲酰胺(300ml)中的混合物4小時，倒入到冰水中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5;15-4(Hun)純化殘余物(11.3g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量2.6g(35%)。用2-丙酮/CH30H/二異丙醚結(jié)晶該級份。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量2.17g4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羥基-6-曱基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基曱基-氨基卜丁酰胺(o畫3，化合物59，29%，熔點；170"C)。實施例16在130X:下攪拌p-l(O.OOllmol)和N-(丙基氨基)-嗎啉(0.0044mol)的混合物4小時，然后升至室溫，投入到H20中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色謙法(洗脫液CH2CVCH30H/三乙胺99/1/0.1-90/10/1;10jim)純化殘余物(0.328g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.216g中間體p-2(68%)。在70"C下攪拌p-2(0.0007mol)、p-3(0.0008mol)和K2C03(0，003mol)在二曱基甲酰胺(6ml)中的混合物12小時，然后達到室溫，投入到H20中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5然后是甲苯/iPrOH/NBUOH80/20/1;10pm)純化殘余物(0.5g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.13g級份l和0.036g級份2。級份l示意圖P投入到二異丙醚中。濾出沉淀物并千燥，得到O.lg2-[4,6-二曱基-2-(3-嗎啉_4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基-6-曱基-吡啶-3-醇(p-4，化合物154,33。/。，熔點228"C)。級份2投入到二異丙醚中。濾出沉淀物并干燥，得到0.03g2-[5，7-二甲基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基-6-甲基-吡啶-3-醇(p-5，化合物156,10%，熔點234t:)。實施例17示意圖O在IOO"C下加熱q-l(0.06mol)和POCl3(lOOml)的混合物，并非常小心地滴加12NHC1(2.5ml)。然后在120"C下攪拌反應(yīng)物12小時并使其冷卻至室溫。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并向殘余物中加入10%的碳酸鉀水溶液。濾出得到的沉淀物，用水漂洗并干燥，得到10gq-2(93%，熔點152"C)。在130TC下攪拌q-2(0.022mol)和q畫3(0.088mol)12小時。然后4吏反應(yīng)物冷卻至室溫，殘余物投入到丙酮中并濾出沉淀。在減壓下濃縮丙酮溶液。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.1)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到5gq-4(72。/。)。在70"C下攪拌q-4(0.0158mol)、q-5(0.019mol)和碳酸鉀(0.0553mol)在二曱基曱酰胺(100ml)中的混合物24小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2Cl2/CH3OH(90/10)中。用10%的K2C03水溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物投入到2-丙酮中。濾出沉淀物，用1120洗滌并干燥，得到5gq-6和q-7(50/50混合物，73%)。在60"C下攪拌q-6和q-7(0.0103mol)在48°/的HBr水(50ml)溶液中的混合物12小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2Cl2/CH3OH(卯/10)中。加入10%的K2C03水溶液。用K2C03(粉末)使水層飽和。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑，得到3.7gq-8和q-9(100"/。)。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在室溫下攪拌q-8(0.0006mol)、q-9(0.0006mol)、N-(2-氯畫乙基)-嗎啉、HC1(0.0016mol)和K2C03(0.0048mol)在二曱基甲酰胺(30ml)中的混合物48小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2C12中。過濾混合物。將濾液蒸干。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.5;10jim)純化殘余物(1.2g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.023g級份1(4%)和0.12g級份2(18%)。用CH30H/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶級份1。濾出沉淀物并干燥，得到0.02g2-[5，7-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基卜6-甲基-吡啶-3-醇(q-10，化合物162，3%,熔點226。C)。用CH30H/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶級份2。濾出沉淀物并干燥，得到O.lg2-[4，6-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基乙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-l-基曱基-6-甲基-吡啶-3-醇(q-ll，化合物170，15%,熔點237"C)。在N2氣流中和5°C下向3-{4-[1-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-lH-苯并咪唑-2-基氨基]-哌啶-l-基卜丙酸乙酯(r-l;0.00009mol;熔點172"C)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中加入LiAlH4(0.0002mol)。在5"C下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌3小時。加入最少量的1120和乙酸乙酯。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸干溶劑。用2-丙酮/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀并干燥，得到0.026g2-{2-[1-(3-羥基-丙基)-哌啶-4-基氨基-4，6-二甲基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-曱基-吡啶-3-醇(r畫2;68%,熔點209"C)。在冰浴中冷卻r-2(O.OOOlmol)和CH2C12(15ml)的混合物。滴加SOCl2(0.0005mol)。在5"C下攪拌混合物1小時，然后在室溫下攪拌12小時。加入SOCl2(0.0005mol)。在室溫下攪拌混合物4小時。將溶劑蒸干，得到0.06g中間體r-3(HC1，100%)。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在70"C下攪拌r-3(O.OOOlmol)、嗎啉(0.0003mol)和K2C03(O.OOllmol)在CH;jCN(15ml)中的混合物6小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2C12/H20中。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸千溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH88/11/1;5jim)純化殘余物(0.06g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.016g2-[4，6-二曱基-2-(2-嗎啉-4-基丙基-哌啶-4-基氨基)-苯并咪唑-1-基曱基]-6-甲基-吡啶-3-醇(r-4，化合物161，18°/。，熔點223"C)。實施例19示意圖S在回流下攪拌s-l(0.166mol)和脲(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物12小時。冷卻反應(yīng)物至室溫。濾出沉淀物，用二曱苯和二異丙醚漂洗，然后干燥，得到32g中間體s-2(93%,熔點>260*C)。在1001C下攪拌s-2(0.073mol)在POCl3(150ml)中的混合物。非常小心地滴加濃HC1(約1.5ml)直到s-2溶解。在120"C下攪拌混合物6小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到H20/冰中，用K2C03(粉末)堿化，并用乙酸乙酯+10%甲醇萃取。分離有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑，得到13.5g中間體s-3(83%,熔點178匸)。在160X:下攪拌s-3(0.051mol)和s-4(0.056mol)的混合物2小時。殘余物投入到CH2C12/H20中并用10%的K2C03水溶液堿化。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/甲醇/NH40H95/5/0.5)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到15.3g中間體s-5(79°/。)。攪掉和回流s-5(0.0396mol)、s-6(0.059mol)和K2C03(0.1584mol)在CH3CN(180ml)中的混合物12小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2Cl2中。用H20洗滌有機層，千燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液甲苯/2-丙醇/NBUOH85/15/1;20-45jim)純化殘余物。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑，得到5.3g級份1(27%)和6.3g級份2(32。/n)。在2-丙酮/CBbCN/二異丙醚中結(jié)晶級份1兩次。濾出沉淀物并干燥，得到4.9g中間體s-7(25%,熔點179匸)。在5"C下和N2氣流中向s-7(0.003mol)在四氬吹喃(60ml)中的混合物中分批加入LIA1H4(0.009mol)。在5"C下攪拌反應(yīng)物1小時然后在室溫下攪拌12小時。小心地加入乙酸乙酯和H20，并用K2C03(粉末)使水層飽和。分離有機層，干燥(用MgS04)，然后用硅藻土過濾。將濾液蒸干，得到1.3g中間體s-8(97°/。)。該粗產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在40"C和8bar壓力下氬化s-8(0.0028mol)和Pd/C10%(2.5g)在CH3OH(40ml)中的混合物12小時，然后用硅藻土過濾。用CH3OH/四氫吹喃(50/50)的溶液洗滌硅藻土。將濾液蒸干，得到1.8g中間體s-9(95%,熔點260)。在50t:下攪拌s-9(0.0027mol)、1^-(2-氯-乙基)-嗎啉、HC1(0.0032mol)和三乙胺(0.0067mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物48小時，倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取三次。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH;85/14/1;35-70nm)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。殘余物投入到2-丙酮/二異丙醚中。濾出沉淀并干燥，得到0.8g中間體s-10(化合物168，61%，熔點147r)。在室溫下攪拌s-10(0'0014mo1)和Mn02(1.6g)在CH2C12(50ml)中的混合物12小時，然后用硅藻土過濾。將濾液的溶劑蒸干。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀并干燥，得到0.47g中間體s-ll(67°/。，熔點136C)。在室溫下向s誦ll(0.0005mol)、3，5-二甲基-苯胺(0.0006mol)和NaBH3CN(0.0006mol)在CH3CN(30ml)中的混合物中加入CH3C02H(0.3ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。加入CH3C02H(0.3ml)。在室溫下攪拌混合物6小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到CH2C12中。用10°/。的K2C03水溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1;5|im)純化殘余物(0.26g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用CBbCN/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.12g，36%)。濾出沉淀物并干燥，得到0.07g2-{6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基畫2-[2-(2-嗎啉-4-基乙基)-哌啶-4-基氨基-苯并咪唑-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-3-醇(s-12，化合物163，21%,熔點150匸)。實施例20示意圖Tt<3在5"C下和N2氣流中向NaH(0.0037mol)在四氬吹喃(15ml)中的混合物中加入芐基二乙基膦酸酯(0.0019mol)。在5r下攪拌混合物30分鐘。滴加t-l(0.0006mol)的四氫吹喃(10ml)溶液。在5"C下攪拌混合物l小時，然后在室溫下攪拌12小時。加入BbO。用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。用CH3OH結(jié)晶殘余物。濾出沉淀物并干燥，得到0.13g6-甲基-2-{2-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基-6-苯乙烯基-苯并咪唑-l-基甲基}-吡啶-3-醇(t-2，化合物169,37%，熔點224匸)。在室溫和8bar壓力下氳化t-2(0.0002mol)和Pd/C10。/(0.035g)在CH3OH(5ml)中的混合物6小時，然后用硅藻土過濾。用H20洗滌硅藻土。將濾液蒸干。殘余物投入到2-丙酮中。過濾沉淀，用H20洗滌并干燥，得到0.08g6-甲基-2-(2-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基卜6-苯乙基-苯并咪唑-1-基甲基}-吡啶-3-醇(t-3，化合物165,72%，熔點159X:)。實施例21示意圖UYy+一人^^t、a0\+人hN火CH3CN"'""^^丫，V、n^^n一0、hu.2U-301u4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>在80匸下攪拌u-l(順式+反式)(0.0379mol)、u-2(0.0416mol)和K;jC03((U136mo1)的混合物12小時，加入H20。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1;35-70|im)純化殘余物(10g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑，得到3g中間體u-3(反)(29%)和7.3g中間體u-4(順式)(71%)。在室溫下攪拌u-4(0.0279mol)在HC1的水(50ml)和四氫呋喃(50ml)中的3N溶液中的混合物12小時。加入K2C03(粉末)。加入CH2C12。用K2C03(粉末)使水層飽和。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到4.39g中間體u-6(93%)。類似地，制備u-5。在120"C下攪拌u-7(0.0085mol)和u-6(0.0255mol)的混合物4小時。加入10%的K2C03水溶液。用K2C03(粉末)^吏水層飽和。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過珪膠柱色語法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1;15-40fim)純化殘余物(4.1g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑，得到1.6g中間體u誦8(59%)。在室溫下攪拌u-8(0.0048mol)、u-9(0.0058mol)和K2C03(0.0145mol)在二甲基曱酰胺(30ml)中的混合物24小時，倒入到H20中，用K2C03(粉末)飽和并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/0.5;15-40fim)純化殘余物(3.3g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑，得到0.55g中間體u-10(26%)和0.36g中間體u-ll(17%)。用2-丙酮/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶中間體u-10的小部分。濾出沉淀并干燥，得到0.04g(化合物175,熔點199t:)。用2-丙酮/CH3CN/二異丙醚結(jié)晶中間體u-11的小部分。濾出沉淀并干燥，得到0.04g(化合物187，熔點227匸)。在室溫下攪拌u-10(O.OOllmol)和Mn02(lg)在CH2C12(50ml)和CH3OH(3ml)中的混合物12小時，然后用硅藻土過濾。用H20洗滌硅藻土。將濾液蒸干，得到0.5g中間體u-12(100°/)。該粗產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。向u-12(0細5mo1)、3，5-二甲基-苯胺(0.0006mol)和NaBH3CN(0.0006mol)在CH2C12(30ml)中的混合物中加入CH3C02H(0.25ml)。在室溫下攪拌混合物12小時。加入10%的K2C03水溶液。用K2C03(粉末)使混合物飽和。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1;35-70jun)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/CH;jCN/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.25g，80%)。濾出沉淀并干燥，得到0.183g2-{2-[3-(2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-丙基氨基]-6-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-曱基卜苯并咪唑-1-基曱基}-6-甲基-吡啶-3-醇U-13，化合物172，59%，熔點192匸)。實施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>示意圖V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>在室溫下攪拌嗎啉(O.0116mol)、表氯醇(O.0116mol)在乙醇(30ml)中的混合物24小時。將溶劑蒸干，得到2.08g中間體v-1(100%)。該粗產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在回流下攪拌v-1(0.0116mol)、鄰苯二甲酰亞胺鉀(0.01276mol)在二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物4小時。蒸發(fā)溶劑。殘余物投入到CH2Cl2中，并用H20洗滌。分離有機層，干燥(用MgS04),過濾并蒸干溶劑，得到3.4g中間體v-2(10(T/c))。該粗產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在80"C下攪拌v-2((U16mo1)和肼(15ml)在乙醇(350ml)中的混合物l小時。冷卻反應(yīng)物至室溫。濾出沉淀并用乙醇和CH2Cl2漂洗。加入10%的K2C03水溶液。用K2C03(粉末)使水層飽和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑，得到14.8g中間體v-3(80%)。該粗產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟中。按與中間體u-8中所述的過程類似的方法制備中間體v-5。按與制備u-10和u-11中所述的過程類似的方法制備中間體v-7(2g;31%,熔點184"C)和v-8(2.1g;33%，熔點208*C)。按與制備中間體u-12中所述的過程類似的方法制備中間體v-9(0.77g;77%,熔點152"C)。在室溫下向v-9(0.00047mol)、3，5-二甲基-苯胺(0.00056mol)和在固體載體上的BH3CN(0.000705mol)在CH3OH(10ml)中的混合物中加入CH3C02H(0.2ml)。在室溫下攪拌混合物18小時。濾出固體栽體，用CH3OH漂洗，濃縮濾液。殘余物投入到10%的K2C03水溶液中。用K2C03(粉末)使水層飽和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1;35-70nm)純化殘余物。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.2g)。濾出沉淀并干燥，得到(U54g2-[6-[(3，5-二曱基-苯基氨基)-甲基1-2-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基-6-曱基-吡咬_3_醇(v畫io;化合物171,62%,熔點198"C)。實施例23示意圖Ww-2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>按與中間體u-8中所述的過程類似的方式制備中間體w-2。按與中間體u-10和u-11中所述的過程類似的方式制備中間體w-4(0.28g;28%)和w-5(0.025g;26%)。按與中間體u-12中所述的過程類似的方式制備中間體w-6(0.020g;80%)。按與化合物v-10中所述的過程類似的方式制備2-[5-[(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基]-2-(3-[l，4去曱羥安定(oxazepan)-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基]-6-甲基-吡啶-3-醇(w-7，化合物174，0.007g;28%)。實施例24示意圖X<formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula>在80"C下攪拌x-l(0.0635mol)、x-2(0.0635mol)和K2C03(0.19mol)在CH3CN(110ml)中的混合物12小時，然后冷卻至室溫，倒到水上并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量20.2g(96%)。然后加入3NHCl(200ml)和四氫呋喃(200ml)，并在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。加入K2C03。加入CHZC12。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。產(chǎn)量8.4g中間體x-3(60%)。在125t:下攪拌x-4(0.0173mol)和x-3(0.026mol)的混合物4小時，然后投入到CH2Cl2/CH3OH中。用飽和K2C03溶液洗滌有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色谞法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH卯/10/0.5;20-45fim)純化殘余物(9g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.7g中間體x-5(10%)。在室溫下攪拌x-5(0.0018mol)、x-6(0.0022mol)和K2C03(0.0056mol)在二甲基甲跣胺(20ml)中的混合物12小時，倒到冰上，用K2C03使其飽和并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過珪膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5;5-40nm)純化殘余物(1.4g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.29g中間體x-7(31%)和0.2g中間體x-8(22%)。在5"C下向x-7(0.0003mol)在CH2C12(20ml)中的混合物中加入SOCh(0.0015mol)。在5"C下攪拌混合物2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到二異丙醚中。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.198g中間體x-9(HC1鹽，100%)。在80"C下攪拌x-9(0.0003mol)、3，5-二甲基苯胺(0.0003mol)和K2C03(0.0015mol)在二曱基甲酰胺(20ml)中的混合物4小時，倒到冰水上，用K2C03飽和，并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干、溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.5;10,)純化殘余物(0.17g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.023g中間體x-10(13%)。在5"C下向x-10(0.00004mol)在四氫呔喃(10ml)中的混合物中加入LiAlH4(0.00008mol)。在5"C下攪拌混合物2小時，倒到H20中。加入CH2Cl2。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH92/8/0.5;10nm)純化殘余物(0.023g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.009g2-(6-(3，5-二甲基-苯基氨基)-甲基卜2-{3-[2-(2-羥基-乙基)-嗎啉-4-基-丙基氨基}-苯并咪唑-l-基曱基)-6-甲基-吡啶-3-醇(x-11，化合物181,41%)。實施例25示意圖Y在160"C下攪拌y-2(0'0012mo1)和y-l(0.0073mol)的混合物2小時，然后投入到CH2Cl2/CH3OH中。用10%的K;jC03洗滌有機層，干燥(用MgS04，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2;15-40,)純化殘余物(1.5g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.08g中間體y-3(11%)。在80t:下在密封容器中攪拌y-3(O.OOOlmol)的NH3/CH3OH7N(15ml)溶液24小時。將溶劑蒸干。產(chǎn)量0.075g中間體y-4(100%)。該粗制化合物直接用于下一反應(yīng)步驟中。在室溫和3bar壓力下氫化y-4(O.OOOlmol)和Pd/C(0.03g)在CH3OH(30ml)中的混合物2小時，然后用硅藻土過濾。用H20洗滌硅藻土。將濾液蒸干。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物。濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量0.034g2-(4-(3-l-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二甲基-111-苯并咪唑-2-基氨基-丙基}-嗎啉-2-基)-乙酰胺(y-5，化合物191，55%，熔點)。實施例26示意圖ZSOCI2CH2CI2z-2z.2KjC03,DMF,HCI在5"C下向z-l(0.0007mol)在CH2C12(30ml)中的混合物滴加SOCb(0.0035ml)。在5"C下攪拌混合物2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到二異丙醚中。濾出沉淀，用H20洗滌并干燥，產(chǎn)量0.415g中間體z-2(4HC1,100%)。在80"C下攪拌z-2(0.0014mol)、z-3(0.0016mo1)和K2C03(0.007mol)在二甲基甲酰胺(80ml)中的混合物4小時，倒到冰水中，用KzC03飽和，并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/1;lOfmi)純化殘余物(lg)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量0.22g游離堿(26%)。將該級份溶解在2-丙酮/二異丙醚/HCl7N中并轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.25g4-((3，5-二甲基苯基)-[3-(3-羥基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-丁酰胺，HC1鹽(z-4，化合物178，4HCI，24%，熔點164X:)。實施例27示意圖AA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>在室溫下攪拌aa-l(0.0104mol)、aa-2(0.0114mol)和Cs2CO(0.0034mol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物12小時，倒到冰上，用K2C03飽和，并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.5)純化殘余物(8.6g)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物為Fl和F2。用CH30H/2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶Fl。過濾沉淀并干燥。產(chǎn)量0.75g中間體aa-3(化合物311，16%,熔點160*C)。用少量013011/2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶F2。過濾沉淀，用二異丙醚洗滌并干燥。產(chǎn)量0.4g中間體aa-4(化合物336，9%，熔點202T)。在室溫下攪拌aa畫3(0.0005mol)和Mn02(2.5g)在CH2C12(50ml)和CH3OH(少量)中的混合物，然后用硅藻土過濾。用CH2Ch洗滌硅藻土。將濾液蒸干。產(chǎn)量0.21g中間體aa-5(84%)。在室溫下攪拌aa-5(0.0004mol)、aa-6(0.0005mol)和在固體載體上的BH3CN(0.0007mol)在CH3OH(15ml)和CH3C02H(1.5ml)中的混合物24小時，然后過濾。將濾液蒸干。通過硅膠柱色諳法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5;5nm)純化殘余物(0.25g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮結(jié)晶殘余物。濾出沉淀物并干燥。產(chǎn)量0.068g2-(2-{[3-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基)-4-甲基-苯基)-乙醇(aa-7，化合物193，25%,熔點162"C)。實施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>示意圖AB在5"C下向aa-3(0.0003mol)的CH2C12(0.0016mol)溶液中滴加SOCl2(0.0016mol)。在5t:下攪拌混合物2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將溶劑蒸干。殘余物投入到二異丙醚中。濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量0.16g中間體ab-l(4HC1,78%)。在801C下攪拌ab-l(0,0003mol)、ab-2(0細3mo1)和Cs2C03(0.0016mol)在二曱基甲酰胺(25ml)中的混合物3小時，倒到冰上，用K2C03飽和，并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(用MgSOj，過濾并蒸干溶劑。通過珪膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH89/10/1;lOjim)純化殘余物(0.45g)。收集純級份并蒸發(fā)溶劑。用2-丙酮/二異丙醚結(jié)晶殘余物(0.07g)。過濾沉淀，用H20洗滌并干燥。產(chǎn)量0.07g4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫奮喔啉-5-基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基卜丁酰胺(ab-3，化合物213，17%，熔點109"C)。實施例29示意圖ACac-1HOClao2K2C03,DMFac~3-CH2CI2ON-HOac>5~>ON-在固體栽體W上的BH3CNCH3COjH,CH,OHac>4HO.ac-7按照中間體aa-3和aa-4中所述的過程但使用K2C03替代Cs2C03來合成中間體ac-3(化合物327，24°/。，熔點254匸)和ac-4(化合物359,17%,熔點242*C)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體ac-5(80%，熔點208'C)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物2-6-{[2-(2-羥基-乙基)-5-甲基-苯基氨基卜甲基}-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基-吡啶-3-醇(ac-7，化合物192，81%,熔點192"C)。實施例30按照中間體ab-l中所述的過程合成中間體ad-l(4HC1，100%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程合成最終化合物4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(3-羥基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3￡[-苯并咪唑-5-基甲基卜氨基}-丁酰胺(ad-3，化合物228，17%，熔點170"C)。示意圖AD實施例31示意圖AE向ae-l(0.0205mol)和NaH(O.0226mol)在二甲基甲酰胺(70ml)中的混合物中加入ae-2(0.0246mol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液。在50匸下攪拌混合物48小時。將、溶劑蒸干。加入H20。用CH2Cl2萃取混合物三次。分離有機層，干燥(用MgS04)，過濾并蒸干溶劑。通過硅膠柱色譜法(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.5-93/7/0.5;15-40!im)純化殘余物(llg)。收集兩種級份并蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)量3.6g中間體ae-3(41%)和2.3g中間體ae-4(26%)。按照為中間aa-5中所述的過程合成中間體ae-5(62%，熔點130"C)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物3-(4-甲基-2-U2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3-(3，5，6-三甲基-吡嗪-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基}-苯基)-丙-1-醇(ae-7，化合物255，41%，熔點120匸)。實施例32示意圖AF按照中間體ab-l中所述的過程合成中間體af-l(4HC1，100%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程但使用K2C03替代Cs2C03合成最終化合物2-{(3，5-二甲基-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-3-(3，5，6-三曱基-吡嗪-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基1-氨基}-乙醇(af-3，化合物233，24%,熔點140"C)。實施例33示意圖AG叩"3紹4按照中間體aa-3和aa-4中所述的過程合成中間體ag-3(31%)和ag-4(30%)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體ag-5(86"/。)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物3-(2-{[3-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(ag-7，化合物267，56%，熔點141"C)。實施例34示意圖AH按照中間體ab-l中所述的過程合成中間體ah-l(4HC1，89%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程合成最終化合物4-[[3-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-(3，5-二甲基-苯基)-氨基-丁酰胺(ah-3，化合物261,18%,熔點82"€)。實施例35示意圖AI按照中間體ae-3和ae-4中所述的過程合成中間體ai-3(化合物325,19%,熔點167*C)和ai-4(化合物358，9%，熔點173T)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體ai-5(100%)。按照最終化合物aa-7中所迷的過程合成最終化合物3-(4-甲基-2-{[3-(1-甲基-111-苯并咪唑-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-311-苯并咪唑-5-基曱基1-氨基}-苯基)-丙-1-醇(ai-7，化合物218，70%，熔點198匸)。買施例36示意圖AJ按照中間體ab-l中所述的過程合成中間體aj-l(4HC1，100%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程合成最終化合物4-{(3，5-二甲基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-苯丙咪唑-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基卜丁酰胺(aj-3，化合物230，21%，熔點206"C)。實施例37示意圖AK按照中間體aa-3和aa-4中所述的過程但使用K2C03替代Cs2C03來合成中間體ak-3(化合物346，16%，熔點135"C)和ak-4(化合物360，12%，熔點)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體ak-5(70%)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物3-(2-{[3-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基曱基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-311-苯并咪唑-5-基甲基-氨基}-4-甲基-苯基)-丙-1-哮(ak-7，化合物219，38°/。，熔點mx:)。實施例38示意圖ALNH2按照中間體ab-l中所述的過程合成中間體al-l(4HC1，100%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程合成最終化合物-{(3，5-二曱基-苯基)-[3-(3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基)-丁酰胺(al-3，化合物210，16%,熔點130"C)。實施例39示意圖AM按照中間體aa-3和aa-4中所述的過程來合成中間體am-3(化合物308，8%，熔點230匸)和am-4(化合物322，12%,熔點235"C)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體am-5(46%)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物4-溴-2-[6-{[2-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基氨基]-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-苯并咪唑-l-基甲基苯酚(am-7，化合物201，42%,熔點134"C)。實施例40示意圖ANan<3an4按照中間體aa-3和aa-4中所述的過程但使用K2C03替代Cs2C03來合成中間體an-3(22%,熔點198*C)和an-4(19%，熔點200"C)。按照中間體aa-5中所述的過程合成中間體an-5(82%,熔點148"C)。按照最終化合物aa-7中所述的過程合成最終化合物3-(4-甲基-2-{[2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3-喹啉-8-基甲基-311-苯并咪唑-5-基甲基]-氨基卜苯基)-丙-l-醇(an-7，化合物234，50%,熔點165"C)。按照中間體ab-l中所述的過禾呈合成中間體ao-l(4HC1，100%)。按照最終化合物ab-3中所述的過程但使用K2C03替代Cs2C03來合成最終化合物4-{(3，5-二曱基-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)-3-壹啉-8-基甲基-3H-苯并咪唑-5-基甲基-氨基卜丁酰胺(ao-3，化合物223，16%，熔點154°C)。下面的表列出了按照上面實施例的任何一個制備的化合物.<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>表4:按照合成示意圖N或O制備的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>表5:按照合成示意圖N或O制備的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>按照示意圖N制備的化合物:按照示意圖N制備的化合物:表7:按照合成示意圖P制備的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>臢晶體完全溶解。最后，在兩個波長(540和690nm)下在八通道計算機控制光度計(MultiskanMCC,FlowLaboratories)中讀取吸光率。在690nm處測得的吸光率自動減去540nm處的吸光率，以消除非特定吸收的影響。權(quán)利要求1.式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)形式其中G為直鍵或任選被一個或多個取代基取代的C1-10鏈烷二基，其中取代基獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、Ar1C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1為Ar1或選自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基，異噁唑基、噁二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、naphthiridinyminl.gif、minl.gifH-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2，3-二氫-1，4-二氧芑并[2，3-b]吡啶基的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，下式的基團其中所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)的每一個都任選被1個或可能時多個如2、3、4或5個取代基取代，其中取代基獨立地選自鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar1、Ar1C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、Ar1-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、Ar1C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每個n獨立地為1、2、3或4；每個m獨立地為1或2；每個p獨立地為1或2；每個t獨立地為0、1或2；Q為R7、被R7取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R7取代的高哌啶基，其中其中R7為被雜環(huán)取代的C1-6烷基或R7為被基團-OR8和雜環(huán)兩者取代的C1-6烷基，其中所述雜環(huán)選自噁唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜、1-氧代-六氫硫氮雜、1，1-二氧代-六氫硫氮雜；其中所述雜環(huán)中的每一個任選被選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(C1-4烷基)氨基磺?；囊粋€或二個取代基取代；R8為氫、C1-6烷基或Ar1C1-6烷基；R2a和R3a中的一個選自鹵素、任選一或多取代的C1-6烷基、任選一或多取代的C2-6烯基、硝基、羥基、Ar2、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺?；(R4aR4b)羰基、C1-6烷氧基、Ar2氧基、Ar2C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar2；R2a和R3a中的另一個是氫；其中-＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；和-C1-6烷基和C2-6烯基上任選的取代基相同或彼此不同，并各自獨立地選自羥基、氰基、鹵素、硝基、N(R4aR4b)、N(R4aR4b)磺?；et、Ar2、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)t、Ar2氧基、Ar2-S(＝O)t、Ar2C1-6烷氧基、Ar2C1-6烷基-S(＝O)t、Het-氧基、Het-S(＝O)t、HetC1-6烷氧基、HetC1-6烷基-S(＝O)t、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝Z)Ar2；在R2a不為氫時，則R2b為氫、C1-6烷基或鹵素，且R3a為氫；在R3a不為氫時，則R3b為氫、C1-6烷基或鹵素，且R2b為氫；R4a和R4b相同或彼此不同，并各自獨立地選自氫、C1-6烷基、Ar2C1-6烷基、(Ar2)(羥基)C1-6烷基、Het-C1-6烷基、羥基C1-6烷基、一和二(C1-6烷氧基)C1-6烷基、(羥基C1-6烷基)氧基C1-6烷基、Ar1C1-6烷氧基-C1-6烷基、二羥基C1-6烷基、(C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、(Ar1C1-6烷氧基)(羥基)C1-6烷基、Ar1氧基-C1-6烷基、(Ar1氧基)(羥基)-C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2-P(＝O)-C1-6烷基、(C1-4烷氧基)2P(＝O)-O-C1-6烷基、氨基磺?；?C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺?；?C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar2羰基、Het-羰基、Ar2C1-6烷基羰基、Het-C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；被酋；?、一和二(C1-6烷基)氨基磺?；?、Ar2磺酰基、Ar2C1-6烷基磺?；?、Ar2、Het、Het-磺?；etC1-6烷基磺?；籖5為氫或C1-6烷基；R5a和R5b相同或彼此不同，并各自獨立地為氫或C1-6烷基；或R5a和R5b一起形成式-(CH2)s-的雙價基團，其中s為4或5；R5c和R5d相同或彼此不同，并各自獨立地為氫或C1-6烷基；或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的雙價基團，其中s為4或5；Ar1為苯基或被1或多個如2、3或4個取代基取代的苯基，其中取代基選自鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基；Ar2為苯基、與C5-7環(huán)烷基稠合的苯基或被1或多個如2、3、4或5個取代基取代的苯基，其中取代基選自鹵素、氰基、C1-6烷基、Het-C1-6烷基、Ar1-C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-O-C3-6烯基、C2-6炔基、氰基C2-6炔基、R6b-O-C3-6炔基、Ar1、Het、R6b-O-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-SO2-、R6b-O-C1-6烷基-SO2-、-N(R6aR6b)、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷硫基、R6c-C(＝O)-、R6b-O-C(＝O)-、N(R6aR6b)-C(＝O)-、R6b-O-C1-10烷基、R6b-S-C1-6烷基、R6c-S(＝O)2-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-C1-6烷基、R6b-O-C(＝O)-C1-6烷基、N(R6aR6b)-C(＝O)-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-NR6b-、R6c-C(＝O)-O-、R6c-C(＝O)-NR6b-C1-6烷基、R6c-C(＝O)-O-C1-6烷基、N(R6aR6b)-S(＝O)2-、H2N-C(＝NH)-；R6a為氫、C1-6烷基、Ar1、Ar1-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、Ar1羰基、Ar1C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?、Ar1磺?；r1C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、(羧基)-C1-6烷基、(C1-6烷氧基羰基)-C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基羰基C1-6烷基、氨基磺酰基-C1-6烷基、一和二(C1-6烷基)氨基磺酰基-C1-6烷基、Het、Het-C1-6烷基、Het-羰基、Het-磺?；?、Het-C1-6烷基羰基；R6b為氫、C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；R6c為C1-6烷基、Ar1或Ar1C1-6烷基；Het為雜環(huán)，選自四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、四氫喹啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基、吲哚基，所述雜環(huán)中的每一個都任選被氧、氨基、Ar1、C1-4烷基、氨基C1-4烷基、Ar1C1-4烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基、(羥基C1-6烷基)氨基取代，并還任選被一個或二個C1-4烷基基團取代。2.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R5、G、R1、R2a、R2b、R3a、113|)如權(quán)利要求1中所定義；并且AlW為Cw鏈烷二基；R"為選自o惡唑烷、噻唑烷、1-氧代-瘞唑烷、l，l-二氧代蓉唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、l，l-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜、1-氧代-六氫硫氮雜和l，l-二氧代-六氫硫氮雜的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)中的每一個任選被選自Cw烷基、羥基、羧基、Cw烷氧基羰基、氨基羰基、一或二(d，4烷基)氨基羰基、C,-4烷基羰基氨基、氨基磺酰基和一或二(Cw烷基)氨基磺?；囊粋€或二個取代基取代。3.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R5、G、R1、R2a、R2b、R3a、R外如權(quán)利要求1中所定義，Alk和R^如權(quán)利要求2中所定義。4.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R5、G、R1、R2a、R2b、R3a、R3b如權(quán)利要求1中所定義，Alk和R"如權(quán)利要求2中所定義。5.權(quán)利要求l的化合物，其中該化合物所下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I-c-3)其中R5、G、R1、R3b、R"如權(quán)利要求l中所定義，AlW和R7a如權(quán)利要求2中所定義；并且R9、R10、R"各自獨立地選自卣素、氰基、Cw烷基、Het-Q-6烷基、A一-d-6烷基、氰基d-6烷基、C2-6烯基、氰基C2-6烯基、R6b-0-C3-6烯基、<:2_6炔基、氰基(:2_6炔基、1161)-0-(:3_6炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-S02-、R6b-0-d-6烷基-S02-、-N(R6aR6b)、多卣代d-6烷基、多面代Cw烷氧基、多鹵代d-6烷硫基、R"-C(O)-、R6b-0-C(=0)-、N(R6aR6b)-C(=0)-、R6b-0-d—6烷基、R^-S-C"烷基、R6c誦S(-0)2畫d.6烷基、N(R"R6b)-d.6烷基、R"-C(-0)-d.6烷基、R6b-0-C^O)畫C,-6烷基、N(R"R6b)-C(-0)陽CL6烷基、R6c-C(=0)-NR6b-、R6c-C(=0)-0-、R"畫C(-0)-NR6b-d-6烷基、R"-C(-0)畫0-d.6烷基、N(R6aR6b)-S(=0)2-、H2N-C(=NH)-;Alk為Ci-6鏈烷二基。6.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R5、G、R1、R4a、R2b如權(quán)利要求l中所定義，AU^和R7a如權(quán)利要求2中所定義；R9、Rlfl、R"和Alk如權(quán)利要求5中所定義。7.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物具有式其中R5、G、R1、R外如權(quán)利要求1中所定義，AlW和R"如權(quán)利要求2中所定義；R9、RW和Alk如權(quán)利要求5中所定義；R"為氫、Cw烷基、Ar1、A—Cw烷基、CL6烷基羰基、A—羰基、A一d-6烷基羰基、d一6烷基磺?；一磺?；一CL6烷基磺?；w烷氧基Cw烷基、氨基Cw烷基、一或二(d-6烷基)氨基Cw烷基、羥基Q-6烷基、(羧基)-d-6烷基、(C,—6烷氧基羰基)-CMi烷基、氨基羰基Cw烷基、一和二(C"烷基)氨基羰基CK6烷基、氨基磺?；?C,-6烷基、一和二(Cw烷基)氨基磺?；?d-6烷基、Het、Het-Cw烷基、Het-羰基、Het-磺?；et-Q-6烷基羰基；R"為氫、Cw烷基、A一或A一d-6烷基。7.<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>8.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物具有式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R5、G、R1、R化如權(quán)利要求1中所定義，AlW和R^如權(quán)利要求2中所定義；R9、R"和Alk如權(quán)利要求5中所定義；R"和R"如權(quán)利要求7中所定義。9.權(quán)利要求l的化合物，其中化合物具有式(W-i)或如下式所示,R1(I-d-2)其中R5、G、R1、R2a、R2b、R3a、113|)如權(quán)利要求1中所定義，Alk1和R"如權(quán)利要求2中所定義。10.權(quán)利要求2-10中任意一項所述的化合物，其中R"為選自噁唑烷、瘞唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、六氫氧氮雜、六氫硫氮雜中的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)中的每一個任選被選自C"烷基、羥基C"烷基、氨基羰基Cw烷基中的一個或二個取代基取代。11.權(quán)利要求2-10中任意一項所述的化合物，其中R"為雜環(huán)，所述雜環(huán)為嚜唑烷、噻唑烷、嗎啉基或硫代嗎啉基，其中所述雜環(huán)中的每一個任選被選自Cw烷基、羥基Cw烷基、氨基羰基C"烷基中的一個或二個取代基取代。12.權(quán)利要求2-10中任意一項所述的化合物，其中l(wèi)fa為嗎啉基。13.權(quán)利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中Alk為亞甲基。14.權(quán)利要求2-10中任意一項所述的化合物，其中AlW為C"鏈烷二基。15.權(quán)利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中R9、R1D、R11選自鹵素、氰基、Q-6烷基、Het-C"6烷基、Ar^-Cw烷基、氰基d-6烷基、C2-6歸基、氛基C2-6歸基、R6b-O-C3-6錄基、C2-6快基、氛基C2-6炔基、R6b-0誦C^6炔基、Ar1、Het、R6b-0-、R6b-S-、R6c-SO-、R6c-S02-、R6b-0-CL6烷基-SO:r、-N(R6aR6b)、CF3、R6c-C(=0)-、R6b-0-C(=0)-、N(r6ar6b)-C(=0)-、r"'-0畫d—6烷基、r"畫S-d-6烷基、r6、S(-0)2誦Q-6烷基、N(R"R6b)-d—6烷基、R"-C(-0)-CL6烷基、R6b畫0-C(0)-Cw烷基、翠6aR6b)-C^O)-C,-6烷基和R6c-C(=0)-NR6b-、H2N-C(=NH)-。16.權(quán)利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中R9、R，R11選自Cw烷基、Het-Cw烷基、A一-d-6烷基、氰基d-6烷基、Cw烯基、氰基C2-6烯基、R"-0-C3-6烯基、Cw炔基、氰基C2—6炔基、R6b-0-C3-6炔基、R6b-0-d.6烷基、R6b-S-Cw烷基、R"-S(-0)2-d-6烷基、N(R6aR6b)-C,.6烷基、R6b畫0國C(-0)-C,.6烷基和N(R"R6b)-C(-0)-C,.6烷基。17.權(quán)利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中R9、R1G、R11選自Cw烷基、Het-Cw烷基、A一-d-6烷基、氰基Q-6烷基、(:2_6烯基、氰基C2-6烯基、C2_6炔基、氰基C2.6炔基、R6b-0-Cw烷基、氨基-S(-0)2-Cw烷基、R6b-0-C(-0)-d-6烷基、氨基-C(-0)-C,-6烷基、一和二氨基-C(-O)-Cw烷基。18.權(quán)利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中R9、R1()、R11為Cw烷基或R6b-0-C"烷基；R1G和/或R11還可為氫。19.權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中G為Cwo鏈烷二基。20.權(quán)利要求1-18中任意一項所述的化合物，其中G為亞甲基。21.權(quán)利要求1-19中任意一項所述的化合物，其中W為Ar1、會啉基、苯并咪唑基、下式所示的基團、吡嗪基或吡啶基；或其中Ar1、喹啉基、苯并咪唑基、式(c-4)的基團被獨立選自鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C!-6烷基、C，-(i烷氧基、d-6烷疏基、C",烷氧基Cw烷基、Ar1、A一C^烷基、Ar'C,.6烷氧基、羥基d—6烷基、一或二(CL6烷基)氨基、一或二(C"烷基)氨基Cw烷基、多卣代Cw烷基、C"烷基羰基氨基、。.6烷基-S02-NR5、、A一-S02-NR5c-、C"垸氧基羰基、-C(-0)-NRScR5d、HO(-CHrCHrO)n-、鹵代(-CH2-CH2-0)n-、d.6烷氧基(-CH2-CHb-OV、Ar'C,.r,烷氧基(-CHHTH2-0)n-和一或二(CMi烷基)氨基(-CH2-CHrOV中的1個取代基或可能時2或3個取代基取代；其中每個n獨立地為l、2、3或4;每個m獨立地為l或2;Ar1、R5e、R5d如權(quán)利要求1中所定義。22.權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中R'為Ar'、*啉基、笨并咪唑基或其中m為2的式(e-4)的基團、吡嗪基或吡啶基，其中這些基團中的每一個任選被選自鹵素、羥基、Cw烷基、C^烷氧基、AriC^烷氧基、(C"烷氧基)C"烷氧基中的1個、2個或3個基團取代。23.權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中W為任選被選自鹵素、羥基、C"烷基、C"烷氧基中的1個、2個或3個基團取代的苯基；喹啉基；任選被選自C^烷基的最多2個基團取代的其中m為2的基團(c-4);任選被d-6烷基取代的苯并咪唑基；任選被選自羥基、鹵素、Cw烷基、芐氧基和C,-6烷氧基中的1個或2個基團取代的吡啶基，任選被選自Cw烷基的最多3個取代基取代的吡溱基；或被選自鹵素、羥基、C,-fi烷基、d.fi烷氧基、A—Cw烷氧基、(Cw,烷氧基)C，.fi烷氧基中的1或2個基團取代或任選取代的吡啶基。24.權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中R'為任選被選自羥基、鹵素、C,—6烷基、芐氧基和Cw;烷氧基中的1個或2個基團取代的吡咬基。25.權(quán)利要求1-20中任意一項所述的化合物，其中R'為任選被選自羥基和Cw烷基、C^烷氧基中的1個或2個基團取代的吡啶基。26.權(quán)利要求1-25中任意一項所述的化合物，其中在應(yīng)用時，R2a和R3'"中的一個選自-N(R4aR41，)、(R4aR4h)N-CO-、被選自羥基、氰基、Ar2、Het或-N(R"R"')的1或2個取代基取代的Cw烷基和被氰基或A—取代的Cw,烯基；R"和R^中的另一個是氫；并且在R"不為氫時，則W為氫、Cw烷基或鹵素，并且R"'為氫；在Rh不為氫時，則R化為氫、CMi烷基或囟素，并且R"'為氫。27.權(quán)利要求1-26中任意一項所述的化合物，其中在應(yīng)用時，R2"和r3a中的一個選自(r4ar4b)N-CO-;任選被羥基、Ar2、Het或-N(r4"R41》取代的CMi烷基；被A—取代的(:2-6烯基；R2a和R3a中的另一個是氫；或在R"不為氫時，則R"'為氫或Cw烷基，且W為氫；在Rh不為氫時，則R外為氫或C,-6烷基，且R"'為氫；Ar2、Het、R"和R^如式(I)化合物的定義或如本文指定的任何亞組中定義。28.權(quán)利要求25、26或27中任意一項所述的化合物，其中在應(yīng)用時R"'和R"都為氬。29.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-f6-{口-(3-羥基-丙基)-5-甲基-苯基氨基1-甲基}-2-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-苯并咪唑-1-基甲基卜6-甲基-吡啶-3-醇。30.如權(quán)利要求1-29中任意一項所述的化合物用作藥物。31.—種藥物組合物，包含可藥用載體、和治療有效量的權(quán)利要求1-29中任意一項所述的化合物作為活性成分。32.如權(quán)利要求1-29中任意一項所述的化合物用于生產(chǎn)抑制RSV的藥物的用途。33.—種制備權(quán)利要求1-29中任意一項所述的化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)的中間體與試劑(111)按下面的反應(yīng)方案反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(III)(I)(b)按下面的反應(yīng)方案，還原化合物(l-l-a)或(l-l-b)得到化合物(I-2-a)或(I-2-b)，隨后用溫和氧化劑氧化(l-2-a)或(I-2-b)中的醇基得到中間體(I-3-a)或(I國3畫b)，隨后烷基化(13國a)或(I-3-b)得到(I-4-a)或(I誦4-b)，其被進一步烷基化得到(I-5-a)或(I-5-b)，其中議12為Cw烷基，其中R"和R"如權(quán)利要求1-28中所定義但不是氫(c)轉(zhuǎn)化(I-2-a)或(I-2-b)中的醇基成離去基團，隨后使這樣得到的產(chǎn)物與胺反應(yīng)，從而得到(I-6-a)或(I-6-b):(l-2-a)1-轉(zhuǎn)化成離去基團l2-N-烷基化或芳基化(l-6-a)(I-2-b)1-轉(zhuǎn)化成離去基團^2-N-烷基化或芳基化R5(d)使用Wittig或Wittig-Horner過程將中間體(I-3-a)或(I-3誦b)轉(zhuǎn)化成化合物(I-7-a)或(I-7-b);選擇性還原(I-7-a)或(I-7-b)中的雙鍵，從而得到化合物(I-8-a)或(I-8-b);將(I-9-a)或(I-9-b)中的氰基還原成亞甲基-胺基，由此得到(I-10-a)或(I-10-b);—或二烷基化后者，由此得到化合物(I-ll-a)或(I-ll-b);或(I-12-a)或(I-12-b)，其中AlW為Cu6鏈烷二基，112"為權(quán)利要求1-28中任意一項所定義的烯基上的任何取代基，并優(yōu)選R^"為A一或CN:(l-7-a)(Ha)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>烷基化-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>芳基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>烷基化-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>芳基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并任選地通過用合適的堿或酸處理將這樣得到的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成它們的可藥用堿加成或酸加成鹽形式，并用酸或堿反過來處理堿加成或酸加成鹽形式得到式(I)化合物的游離形式。全文摘要本發(fā)明涉及對呼吸道合胞病毒的復(fù)制具有抑制活性并具有式(I)的含嗎啉基的苯并咪唑、其前藥、N-氧化物、加成鹽、季胺、金屬絡(luò)合物或立體化學(xué)異構(gòu)形式，G為直鍵或任選取代的C_1-10鏈烷二基；R¹為Ar¹或單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，Q為R⁷、被R⁷取代的吡咯烷基、被R7取代的哌啶基或被R⁷取代的高哌啶基；R^2a和R^3a中的一個選自鹵素、任選一或多取代的C_1-6烷基、任選一或多取代的C_2-6烯基、硝基、羥基、Ar²、N(R^4aR^4b)、N(R^4aR^4b)磺?；(R^4aR^4b)羰基、C_1-6烷氧基、Ar²氧、Ar²C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基或-C(＝Z)Ar²；R^2a和R^3a中的另一個是氫；R^2a不為氫時，R^2b為氫、C_1-6烷基或鹵素且R^3b為氫；R^3a不為氫時，R^3b為氫、C_1-6烷基或鹵素且R^2b為氫。本發(fā)明還涉及它們的制備和包含它們的組合物、它們作為藥物的應(yīng)用。文檔編號C07D401/14GK101412709SQ20081016605公開日2009年4月22日申請日期2004年12月20日優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日發(fā)明者C·邁耶,F·M·M·道布爾特,J·-F·邦范蒂,J·M·C·福廷,K·J·L·安德里斯,P·M·M·B·蒂默曼,P·馬勒,R·E·威倫布羅德斯,T·V·J·格韋斯申請人:泰博特克藥品有限公司