專利名稱：作為ppar-y的部分激動(dòng)劑的稠環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作預(yù)防或治療糖尿病的藥物的稠環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
作為稠環(huán)化合物，描述于下述文獻(xiàn)的化合物是已知的。 (1)作為具有內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制作用的化合物，WO2006/075955描述了 下式的化合物
^巾
R1為任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基； W和RM蟲(chóng)立地為氫原子、卣素原子、Cw烷基等；且
R3為任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或C3—7環(huán)烷基。
(2)作為具有15-脂氧合酶抑制作用的化合物，US2005/0070589公開(kāi)了 下式表示的化合物
J'為化學(xué)鍵、-C(O)-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -NR4-、 -NR4-CCM^-CONR4-; J2為化學(xué)4建、-CO-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -NR4a-、-服43-0;0)-或-€:(0)服43-; js為亞烷基、亞烯基、亞炔基等，各自任選被烷基等取代； R'和ie獨(dú)立地為氬原子、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基等，各自任
K，一J1
其中
6選被烷基等取代；
R3為-NR3aS02Z、 -NR3aC(0)OZ、 -NR3aC(0)Z、 -NR3aC(0)NR3bZ等；
R3a、 R3b、 W和R"獨(dú)立地為氫原子、烷基等；
Z為-NR5116、 -C(O)R7、 -(2(0)0117等；
RS和F^獨(dú)立地為氫原子、烷基等；
R"為氫原子、烷基等；且
M為氫原子、烷基等，
條件是排除R'-J'-和R、f-均為氫原子的化合物。
(3) 作為具有15-脂氧合酶抑制作用的化合物，US2005/0070588公開(kāi)了下式的化合物
<formula>formula see original document page 7</formula>
其中
K和L中之一為-j2-R2，且另一個(gè)為-j3-R ;
J'為化學(xué)鍵、-C(O)-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -NR4-、-服4-<:0-或-(:0服4-;J2為化學(xué)鍵、-CO畫(huà)、-OC(O)-、 -C(O)O-、 -NR4a-、 -NR4a-C(0)-或-C(0)NR4a誦;f為亞烷基、亞烯基、亞炔基等，各自任選被烷基等取代；W和RM蟲(chóng)立地為氫原子、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基等，各自任選被烷基等取代；
R3為-NR3aS02Z、 -NR3aC(0)OZ、 -NR3aC(0)Z、 -NR3aC(0)NR3bZ等；
R3a、 R3b、 W和R"獨(dú)立地為氬原子、烷基等；
Z為-NR5R6、 -C(O)R7、 -C(0)OR7等；
RS和RS獨(dú)立地為氫原子、烷基等；
R"為氫原子、烷基等；且
M為氫原子、烷基等，
條件是排除其中R'-JL和R、J、均為氫原子的化合物。
(4) 作為用于神經(jīng)炎的治療藥物，WO99/42092公開(kāi)了下式表示的化合
NIM其中
R'至RS獨(dú)立地為氫原子、羥基、卣素原子、-R、 -OR、 -OCOR、 -OA或NZZ;
119為C,.s烷基或芳基；Z為氫原子、-R、羥基或-COR;
R為Cw烷基、d.s烷氧基、曱磺?；驎醣交酋；?；且A為-R-苯基。
過(guò)氧化物酶體增生物激活受體y (PPAR力，其為類固醇激素受體和曱狀腺激素受體代表的細(xì)胞核激素受體超家族中的一員，PPARy在脂肪細(xì)胞分化開(kāi)始時(shí)表現(xiàn)出被誘導(dǎo)的表達(dá)，且在脂肪細(xì)胞分化中作為主要調(diào)節(jié)劑起重要作用。PPAR y與配體結(jié)合形成與視黃醇類X受體(RXR)的二聚體，且該二聚體與核中的靶基因的效應(yīng)元件結(jié)合以直接控制(活化)轉(zhuǎn)錄效率。
(5)作為Tie2受體酪氨酸激酶抑制劑，WO2004/013141公開(kāi)了下式表示的化合物
其中
A為5-元芳香雜環(huán)；G為O、 S或NR5;Z為N或CR6;
q'為芳基或雜芳基，各自任選被取代;R2為h、氨基等；(g) (h)
R1和R2獨(dú)立地為H、 Cw烷基等；
W為卣素原子、c，—6烷基等；114和116獨(dú)立地為11、卣素原子或-(CH2)n-b-r5
r3、 r4、 R5和R6獨(dú)立地為h、 oh、卣素原子、q4-X、等；q"為芳基、芳基-c"烷基、雜芳基、雜芳基-c"烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-c"烷基；且
m為0、 1或2。
(6)作為erk/map抑制劑，wo2002/072576描述了下式表示的化合物
其中
Het為下述中的任一個(gè):
9B為化學(xué)鍵、-O-、 -S畫(huà)、畫(huà)CO-等;
RS和R7獨(dú)立地為H、任選被取代的苯基、任選被取代的d.u)雜芳基、任選被取代的d.,。雜環(huán)基等；
W為H、任選被取代的苯基、任選被取代的Cwo雜芳基、任選被取代的Cwq雜環(huán)基等；且
s為0-5的整數(shù)。
(7)作為催化劑，Journal of organic Chemistry, 2006, 71(24), pp.9244-9247
公開(kāi)了下述化合物

發(fā)明內(nèi)容
需要開(kāi)發(fā)用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物，其具有優(yōu)異的降血糖作用，且伴隨更少的副作用，如體重增加等。
具有優(yōu)異的降血糖作用，且對(duì)于預(yù)防或治療的糖尿病是有用的，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及式(r)表示的化合物或其鹽(下文縮寫(xiě)為化合物(r)》
x—w
(i')
環(huán)A和環(huán)B相同或不同，且各自為任選被取代的5-至7-元單環(huán);環(huán)D，為任選被取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)，其中Y，為N或C;X為在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基；且W為下列表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2，-CONRlaS(0)mOR2,-CONRlaCONRlcR2,-CONRlaS(0)mNRlcR2，-NRlbCONRlaS(0)mR2,-NRlbS(0)mNRlaCOnR2,-S(0)mNRlaCOnR2,-S(0)mNRlaCONRlcR2,」OCONRlaS(0)mR2，-OCONRlaS(0)mNRlcR2,-ONRlaCOnR2,_OCONRlcR2,或-ONRlaCONRlcR2^巾
R'a和R"相同或不同，且各自為氫原子或Cw烷基；
R"為氫原子、Cw烷基或CL6烷氧基；
W為氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基；且
m和n相同或不同，且各自為1或2的整數(shù)，或含NH的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被取代，條件是
1) 當(dāng)環(huán)D，為被取代的咪唑時(shí)，W不為2-氨基-lH-咪唑-5-基、1H-咪唑-2-基、3,5-二曱基-1 H-吡唑-4-基和哌嗪-1 -基；
2) 當(dāng)環(huán)D，為被取代的吡唑，且X為-CH-時(shí)，W不為4-氧代-2-硫代-1,3-。塞唑烷-5-亞基、任選被苯基取代的5-氧代-2-硫代咪唑烷-4-亞基、3-曱基-5-氧代-l，5-二氬-4H-吡唑-4-亞基、2，4,6-三氧代四氫嘧啶-5(2H)-亞基和4,6-二氧代-2-硫代四氫嘧啶-5(2H)-亞基；且
3) 排除5-(6-曱氧基-2-萘基)-l-(吡咯烷-2-基曱基)-lH-l,2,3-三唑；[2]式(I)表示的化合物或其鹽(下文縮寫(xiě)為化合物(I)):<formula>formula see original document page 12</formula>其中
環(huán)A和環(huán)B相同或不同，且各自為任選被取代的5-至7-元單環(huán)； 環(huán)D為任選被取代的5-元單環(huán)，其中Y為N、 C或CH; X為在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基；且 W為下列表示的基團(tuán) -CONRlaS(0)mR2, -CONRlaCONRlcR2, -CONRlaS(0)mNRlcR2， -NRlbCONRlaS(0)mR2, -S(0)mNRlaCOnR2， -OCONRlaS(0)mR2, -OCONRlaS(0)mNRlcR2， -ONRlaCOnR2, -OCONRlcR2,或 -ONRIaCONRlcR2 其中
Rla和Rlb相同或不同，且各自為氫原子或烷基；
R'e為氫原子、Cw烷基或C.6烷氧基；
R"為氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基；且
m和n相同或不同，且各自為1或2的整數(shù)，或 含NH的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被取代， 條件是
1) 當(dāng)環(huán)D為被耳又代的咪唑時(shí)，W不為氨基咪唑；且
2) 當(dāng)環(huán)D為被取代的吡唑，且X為-CH-時(shí)，W不為氧代硫代p塞唑烷 基和氧代硫代咪唑烷基；[3]上述[l]的化合物，其中環(huán)D，為任選被取代的吡唑；上述[2]的化合物，其中環(huán)D為任選被取代的吡唑；上述[1]或[2]的化合物，其中X為(^-4亞烷基或(:2_4亞烯基；上述[1]或[2]的化合物，其中W為下列表示的基團(tuán) -CONRlaS(0)mR2,其中各個(gè)符號(hào)如上述[l]中定義； (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(實(shí)施例9),
(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰 基)丙烯酰胺(實(shí)施例27),
(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺(實(shí)施例33)，
(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(戊基氨基) 磺酰基]丙烯酰胺(實(shí)施例62)，
((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基〉磺?；?氨基 曱酸環(huán)丙基曱酯(實(shí)施例189),
((2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡。定-l-基)-l-曱基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑 -4-基]乙基}磺?；?氨基甲酸丁酯(實(shí)施例197)，
(2￡)-3-[1,3-二甲基-5-(5-曱基-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-1-基)-111-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(實(shí)施例232)，
(2E)畫(huà)3畫(huà)[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶國(guó)l-基)-l,3-二曱基腸lH-吡唑-4國(guó) 基]-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺酰基)丙烯酰胺(實(shí)施例264),
N誦[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基畫(huà)l隱 曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(實(shí)施例279),
(2E)-N-(丁基磺?；?-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 —1H-吡唑4-基]丙烯酰胺(實(shí)施例283),
N-[(丁基氨基)羰基]-2-U，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-l-基]-lH-吡唑4-基)乙磺酰胺(實(shí)施例29勺，或吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}乙基)磺?；鵠氨基曱酸丁酯(實(shí)施例295)，
或它們的鹽；化合物(I，)的前藥；[9]藥物，其包含化合物(I')或其前藥； [10]上述[9]的藥物，其為胰島素增敏劑； [11]上述[9]的藥物，其為用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物； [12]改善哺乳動(dòng)物胰島素抵抗的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥化合物 (I')或其前藥；預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥化合物 (I')或其前藥；化合物(I，)或其前藥在制備胰島素增敏劑中的用途；化合物(r)或其前藥在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物中的用
途；等。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，提供了用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物，該藥物具有優(yōu)異的 降血糖作用，且伴隨更少的副作用，如體重增加等。 [發(fā)明詳述]
本發(fā)明在下面詳細(xì)說(shuō)明。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"鹵素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子 或碘原子。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"Cw亞烷基二氧基"是指亞曱基二氧基、
亞乙基二氧基、三亞曱基二氧基等。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"CL6烷基，，是指甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、
己基、異己基、l，l-二曱基丁基、2，2-二曱基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基
丁基等。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"C"6烷氧基"是指甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"CL6烷氧基-羰基"是指曱氧基羰基、乙氧
基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
除非另有說(shuō)明，本說(shuō)明書(shū)中的"CV6烷基-羰基，，是指乙?；?、丙?；⒍?br> ?；惗□；⑽祯；愇祯；?、己酰基等。式(r)和(i)中的各個(gè)符號(hào)的定義在下面詳細(xì)描述。 w為下列表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2, -CONRlaS(。)mOR2, -CONR'aCONR,cR2， -CONRlaS(0)mNRlcR2， -NRlbCONRlaS(0)mR2, -NRlbS(0)mNRlaCOnR2， -S(0)mNRlaCOnR2, -S(0)mNRlaCONRlcR2, -OCONRlaS(0)mR2, -OCONRlaS(0)mNRlcR2, -ONRlaCOnR2， 畫(huà)OCONR'CR2,或 _ONRlaCONRlcR2 其中
Rla和R"相同或不同，且各自為氫原子或C,.6烷基；
R"為氫原子、CL6烷基或CL6烷氧基；
f為氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基；且 m和n相同或不同，且各自為1或2的整數(shù)，或 含NH的5-或6-元雜環(huán)基，且任選被取代。
作為對(duì)于f的"任選被取代的烴基"的"烴基"，可以提及例如d.K)烷基、
C2.,Q烯基、Cw()炔基、C3.H)環(huán)烷基、Cwo環(huán)烯基、C4-K)環(huán)二烯基、C6-，4芳基、 Cw3芳烷基、Cs-,3芳基烯基等。
作為Cwo烷基，可以提及例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁
基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、己基、異己基、
1,1-二曱基丁基、2,2-二曱基丁基、3，3-二曱基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛 基、壬基、癸基等。其中，優(yōu)選d-6烷基。
作為Cwo烯基，可以提及例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4畫(huà)曱基-3國(guó)戊烯基、l-己烯基、3-己烯基、5畫(huà)己烯基、i-庚烯基、i-辛烯基等。其中，優(yōu)選<:2.6烯基。
作為Cwo炔基，可以提及例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、
2-丁炔基、3-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、l-己炔基、 2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、l-庚炔基、l-辛炔基等。其中，
優(yōu)選C2,6炔基。
作為C3-,Q環(huán)烷基，可以提及例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán) 庚基、環(huán)辛基等。其中，優(yōu)選(:3-6環(huán)烷基。
作為Cwo環(huán)烯基，可以提及例如2-環(huán)戊烯-l-基，3-環(huán)戊烯-l-基、2-環(huán)己
歸小基、3-環(huán)己烯-l-基等。其中，優(yōu)選C3-6環(huán)烯基。
作為CMo環(huán)二烯基，可以提及例如2，4-環(huán)戊二烯-l-基、2,4-環(huán)己二烯-1-
基、2，5-環(huán)己二烯-1-基等。其中，優(yōu)選<:4.6環(huán)二烯基。
上述Cw。環(huán)烷基、Cw。環(huán)烯基和CMo環(huán)二烯基每個(gè)任選與苯環(huán)稠合形 成稠環(huán)基團(tuán)，且作為稠環(huán)基團(tuán)，可以提及例如，茚滿基、二氫萘基、四氫萘 基、芴基等。
此外，上述Cw。環(huán)烷基、C3-H)環(huán)烯基和C4-H)環(huán)二烯基每個(gè)可為C7.H)橋
連(cross-linked)的烴基。作為C，橋連的烴基，可以提及二環(huán)[2.2.1]庚基(降 冰片基)、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1] 壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基、二環(huán)[4.3.1]癸基、金剛烷基等。
此外，上述Cwo環(huán)烷基、(:3.1()環(huán)烯基和(:4_1()環(huán)二蹄基每個(gè)任選與c3-10
環(huán)烷、Cwo環(huán)烯或C4.u)環(huán)二烯一起形成螺環(huán)基團(tuán)。作為C3.K)環(huán)烷、C^o環(huán)
烯和CMo環(huán)二烯，可以提及相應(yīng)于上述Cwo環(huán)烷基、(:3_1()環(huán)烯基和(:4.10環(huán)
二烯基的環(huán)。作為螺環(huán)基團(tuán)，可以提及螺[4.5]癸烷-8-基等。
作為Q-,4芳基，可以提及例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯(lián)苯基
等。其中，優(yōu)選C6—，2芳基。
作為Cw3芳烷基，可以提及例如節(jié)基、苯乙基、萘基曱基、聯(lián)苯基曱基等。
作為Q-,3芳基烯基，可以提及例如苯乙烯基等。
作為上述"烴基"示例的Q.K)烷基、C2.K)烯基和Cwo炔基任選在可取代
的位置上具有1-3個(gè)取代基。
作為這些取代基，可以提及例如，
(l)Cwo環(huán)烷基(如，環(huán)丙基、環(huán)己基)；(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6-M芳基(如，苯基、萘基)
(a) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的C!-6烷基，
(b) 羥基，
(c) 任選被l-3個(gè)卣素原子取代的d-6烷氧基，和
(d) 卣素原子；
(3) 任選被l-3個(gè)選自下列的取代基取代的芳香雜環(huán)基(如，噻吩基、呋 喃基、吡咬基、吡唑基、咪唑基、四唑基、-惡唑基、。塞唑基、嗜二哇基、p塞 二哇基)
(a) 任選被l-3個(gè)卣素原子取代的Q—6烷基，
(b) 羥基，
(c) 任選被l-3個(gè)囟素原子取代的Q-6烷氧基，和
(d) 卣素原子;
(4) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(如，四氫呋喃 基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌吱基，吡咯烷基，哌嗪基)
(a) 任選被l-3個(gè)卣素原子取代的Cw烷基，
(b) 羥基，
(c) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的Q-6烷氧基，和
(d) 卣素原子；
(5) 任選被選自下列的取代基單或二取代的氨基
(a) 任選被1-3個(gè)選自卣素原子和Cwo環(huán)烷基(如，環(huán)丙基)的取代
基取代的d—6烷基，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的C,—6烷基-羰基，和
(c) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的Cw烷氧基-羰基；
(6) 任選被1-3個(gè)鹵素原子取代的Cw烷基-羰基；
(7) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Q-6烷氧基-羰基
(a) 鹵素原子，和
(b) Cw烷氧基；
(8) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的CL6烷基磺?；?如，曱基磺酰基、乙 基磺酰基、異丙基磺?；?；
(9) 任選被d-6烷基單-或二-取代的氨基曱?；?，所述C,-6烷基任選被
l-3個(gè)鹵素原子取代；(10) 任選被d-6烷基單-或二-取代的硫代氨基曱?；?，所述d—6烷基任 選被1-3個(gè)卣素原子取代；(11) 任選被d-6烷基單-或二-取代的氨磺酰基，所述C"6烷基任選被1-3個(gè)卣素原子取代；(12) 羧基；(13) 羥基；(14) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cw烷氧基(a) 鹵素原子，(b) 羧基，(C)C,-6烷氧基，(d) Cw烷基-羰基，(e) C,-6烷氧基-羰基，(f) 任選被選自CL6烷基和C^烷氧基-羰基的取代基單-或二-取代的氨基，(g) C"4芳基(如，苯基)，和(h) Cwo環(huán)烷基(如，環(huán)丙基)；(15) 任選被1-3個(gè)卣素原子取代的C2—6烯基氧基(如，乙烯基氧基)；(16) (:6.14芳基氧基(如，苯基氧基、萘基氧基)；(17) CL6烷基-羰基氧基(如，乙酰基氧基、叔丁基羰基氧基)；(18) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的(:6.14芳基-羰基(如，苯曱酰基)(a) 鹵素原子，和(b) 任選被1-3個(gè)囟素原子取代的C"烷基；(19) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基羰基(如，吡 咯烷基羰基，嗎啉基羰基，l，l-二氧化硫代嗎啉基羰基)任選被l-3個(gè)面素原 子取代的Cw烷基；(20) 巰基；(21) 任選被l-3個(gè)卣素原子取代的C,-6烷基硫基(如，曱基疏基，乙基硫基)；(22) Cw3芳烷基硫基(如，千基辟u基)；(23) C6-4芳基硫基(如，苯基石?；?、萘基硫基)；(25) 硝基；(26) 鹵素原子；(27) Cw亞烷基二氧基；(28) 任選被1-3個(gè)CL6垸基取代的芳香雜環(huán)基羰基(如，吡唑基羰基、吡 嗪基羰基、異哺唑基羰基、吡吱基羰基、噻唑基羰基)，所述d，6烷基任選被 1-3個(gè)卣素原子取代；(29) 任選被CL6烷基(如，曱基)取代的羥基亞氨基，所述Cw烷基任選 被1-3個(gè)C6.M芳基(如，苯基)取代；(3 0) C, _6烷基石黃酰基氧基(如，曱基磺酰基氧基)等。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。作為上述"烴基"示例的Cw()環(huán)烷基、C3-K)環(huán)烯基、CMO環(huán)二烯基、C6.14芳基、C7_13芳烷基和C^3芳基烯基任選在可取代的位置上具有l(wèi)-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以提及例如，(1) 作為對(duì)于上述Cwo烷基等的取代基而示例的基團(tuán)；(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的d《烷基(a) 卣素原子，(b) 羧基，(c) 羥基，(d) Cw烷氧基-羰基，(e) 任選被硅烷基取代的d-6烷氧基，所述硅烷基任選被1-3個(gè)d_6 烷基取代(如，三曱基硅烷基)，(f) 任選被C,-6烷基單-或二-取代的氨基，和(g) 任選被1-3個(gè)Q-6烷氧基取代的<:6-14芳基(如，苯基)；(3) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的(:2.6烯基(如，乙烯基、1-丙 烯基)(a) 囟素原子，(b) 羧基，(c) 羥基，(d) Cw烷氧基-羰基，(e) Cw烷氧基，和(f) 任選被C,-6烷基單-或二-取代的氨基；(4)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cw3芳烷基(如，千基)(a) 任選被1-3個(gè)囟素原子取代的C"烷基，(b) 羥基，(C)C,-6烷氧基，和(d)鹵素原子；等。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。 作為對(duì)于R2的"任選被取代的雜環(huán)基，，的"雜環(huán)基"，可以提及芳香雜環(huán) 基和非芳香雜環(huán)基。 -作為芳香雜環(huán)基，可以提及例如5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)基(其除碳原子 外，還含有1 -4個(gè)選自氧原子、^5克原子和氮原子的雜原子作為組成環(huán)的原子)， 和稠和芳香雜環(huán)基。作為稠和芳香雜環(huán)基，可以提及例如衍生自稠環(huán)的基團(tuán)，其中相應(yīng)于5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)基與1或2個(gè)選自含1或2個(gè)氮原子的 5-或6-元芳香雜環(huán)的環(huán)(如，p比咯，n米唑，吡唑，吡，秦，吡啶，嘧咬)、含有1 個(gè)硫原子的5-元芳香雜環(huán)(如，p塞吩)和苯環(huán)的環(huán)稠和，等。 作為芳香雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例，可以提及單環(huán)芳香雜環(huán)基，如呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-瘞吩基)、吡吱基(如，2-p比。a、 3-吡咬基、4-吡。定基)、嘧口定基(如， 2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嘧"^J0、。達(dá)溱基(如，3-p達(dá)噢基、4-卩達(dá)嗪基)、吡噢基 (如，2-吡口秦基)、吡咯基(如，l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如， l-咪唾基、2-咪唾基、4-咪哇基、5-。米唑基)、p比哇基(如，l-吡唑基、3-吡唑 基、4-吡唑基)、p塞唑基(如，2-遙唑基、4-蓬唑基、5-噢唑基)、異遂唑基(如， 4-異噻唑基)、P惡唑基(如，2-喁唑基、4-，惡唑基、5--惡唑基)、異哺唑基、喝二 唑基(如，1，2，4-嗜、二唑-5-基、1，3,4-P惡二唑-2-基)、p塞二唑基(如，1，3，4-噻二唑 -2-基)、三唑基(如，1,2，4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1，2,3-三唾-1-基、1,2,3-三峻-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四哇基(如，四哇-l-基、四唑-5-基)、三。秦基(如， 1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,3,5-三嗪-1-基)等；稠和芳香雜環(huán)基，如喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉 基)、喹喔啉基(如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并喝 唑基(如，2-苯并w惡唑基)、苯并異P惡唑基(如，7-苯并異喏唑基)、苯并噻唑基(如， 2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(如，苯并咪唑-l-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑 -5-基)、苯并三唑基(如，lH-l,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(如，吲咮-l-基、 p引咮-2-基、。引哚-3-基、p引咪-5-基)、p引唑基(如，lH-。引唑-3-基)、吡咯并吡。秦 基(如，lH-吡咯并[2，3-b]吡溱-2-基、lH-吡咯并[2,3-b]吡溱-6-基)、吡咯并吡 啶基(如，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)、咪唑并吡咬基(如，1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[l,2-a]吡咬-3-基)、咪唑 并吡。秦基(如，1H-咪唑并[4，5-b]吡溱-2-基)、吡唑并p比咬基(如，lH-他唑并 [4,3-c]吡咬-3-基)、他哇并p塞吩基(如，2H-吡唑并[3，4-b]漆喻-2-基)、吡唑并 三嗪基(如，吡唑并[5,l-c][l，2,4]三嗪-3-基)等； 等。作為非芳香雜環(huán)基，可以提及例如5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)基(其除碳 原子外，還含有1 -4個(gè)選自氧原子、硫原子(該疏原子任選被氧化)和氮原子 的雜原子作為組成環(huán)的原子)，和稠和非芳香雜環(huán)基。作為稠和非芳香雜環(huán) 基，可以提及例如，衍生自稠環(huán)的基團(tuán)，其中相應(yīng)于5-至7-元單環(huán)非芳香雜 環(huán)基的環(huán)與1或2個(gè)選自含1或2個(gè)氮原子的5-或6-元芳香雜環(huán)(如，吡咯, 咪唑，p比。坐，吡。秦，p比。定，嘧咬)、含1個(gè)硫原子的5-元芳香雜環(huán)(如，噢吩) 和苯環(huán)的環(huán)稠和，其中上述基團(tuán)是部分飽和的，等。此外，作為非芳香雜環(huán) 基，可以提及其中上述非芳香雜環(huán)基的環(huán)上的構(gòu)成環(huán)的碳原子中的任一個(gè)被 1-3個(gè)氧代基團(tuán)和/或硫代基團(tuán)取代。作為非芳香雜環(huán)基優(yōu)選的實(shí)例，可以提及單環(huán)非芳香雜環(huán)基，如四氫呋喃基(如，2-四氫呋喃基)、二氫吡咯基(如， 2,3-二氫-lH-吡咯-l-基)、吡咯烷基(如，l-吡咯烷基)、l，l-二氧化四氳蓬吩基 (如，1,1-二氧化四氪-3-噻吩基)、噥梵基(如，哌啶子基)、嗎啉基(如，嗎啉 代)、硫代嗎啉基(如，硫代嗎啉代)、U-二氧化疏代嗎啉基(如，U-二氧 化硫代嗎啉代)、哌。秦基(如，l-旅。秦基)、六亞曱基亞氨基(如，六亞曱基亞 氨-l-基)、喝唑啉基(如，2,5-二氫-惡唑-3-基、3,4-二氫喏唑-3-基)、p塞唑啉基 (如，2,5-二氫噻唑-3-基、3，4-二氫噻唑-3-基)、咪唑啉基(如，2-咪唑啉-3-基)、-惡唑烷基(如，嚅唑烷-3-基)、噻唑烷基(如，p塞唑烷-3-基)、咪唑烷基 (如，咪唑烷-3-基)、二氧雜環(huán)戊烯基(如，1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)、二氧雜21環(huán)戊烷基(如，1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)、二氫嗜二唑基(如，4,5-二氫-1，2，4-"惡 二唑-3-基)、硫代嘈、唑烷基(如，2-硫代-l,3-哺唑烷-5-基)、四氬吡喃基(如， 4-四氫吡喃基)、四氫噻喃基(如，4-四氫噻喃基)、1,1-二氧化四氫噻喃基(如， 1，1-二氧化四氫噻喃-4_基)、p比峻啉基(如，吡唑啉-3-基)、p比峻烷基(如，吡 唑烷-l-基)、氧代四氫喊噢基(如，3-氧代-2，3，4，5-四氫噠嗪-4-基)等；
稠和非芳香雜環(huán)基，如二氫異吲咮基(如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、 二氫苯并呋喃基(如，2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯 基(如，2,3-二氬-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-基)、二氫苯并二氧雜卓基(如， 3，4-二氫扁2H-l，5-苯并二氧雜卓-2-基)、四氫苯并呋喃基(如，4,5，6，7-四氬-1匪 笨并呋喃-3-基)、四氫苯并噻唑基(如，4,5,6,7-四氫-1-苯并噻唑-2-基)、四氫 苯并-惡唑基(如，4，5,6,7-四氫-l-苯并嚅唑-2-基)、色烯基(如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氫喹啉基(如，1,2-二氫會(huì)啉-2-基)、四氬全啉基(如， 1,2,3,4-四氫喹啉-2-基)、二氫異喹啉基(如，1，2-二氫異喹啉-2-基)、四氫異 喹啉基(如，1，2,3,4-四氫異喹啉-4-基、1,2,3，4-四氫異喹淋-2-基)、二氫酞嗪 基(如，1,4-二氬酞溱-4-基)、四氫吲唑基(如，4,5，6，7-四氫-2H-吲唑-2-基)、 四氬奮唑淋基(如，5,6，7,8-四氬會(huì)唑啉-6-基)、四氫噻唑并吡咬基(如， 4,5,6,7-四氫噻唑并[5.4《]吡啶-6-基)、四氫咪峻并吡p先基(如，1，2,3,4-四氫咪 唑并[4.5-c]吡啶-2-基)、四氫吡唑并吡啶基(如，1，2,3，4-四氫吡唑并[34-c]吡 咬-2-基)、四氫三唑并吡溱基(如，1,2,3,冬四氫三唑并[《3-a]吡嗪-2-基)、四 氫咪唑并吡溱基(如，1，2,3,4-四氫咪唑并[1.2-a]吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氫咪唑 并[3.4-a]吡。秦-2-基)、四氫吡啶并嘧咬基(如，5，6，7，8-四氫吡啶并[5.4-c]嘧啶 -6-基)等。
對(duì)于R2的"任選被取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"任選在可取代的位置上具 有l(wèi)-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以提及那些與對(duì)于f的"任選被取代 的烴基"的"烴基"所任選具有的取代基而示例的Q-,o環(huán)烷基等類似的取代 基。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。
R'M尤選為氬原子。
R'b優(yōu)選為氳原子。
R"優(yōu)選為氫原子或d-6烷基(優(yōu)選曱基)，更優(yōu)選氫原子。
W優(yōu)選為
(1)氫原子，(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、乙基、
丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、l-丙基丁基、
4-曱基戊基) ，
(a) 任選被1-3個(gè)d-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的(:6-14芳基(優(yōu)選苯
基)，
(b) C,-6烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)，
(C)Cw烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 鹵素原子(優(yōu)選氟原子)；
(3) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的(:6_14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的CL6烷基(優(yōu)選甲基、
丁基)，
(C)C!-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和 (d)羥基；
(4) 03-1()環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)d-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 p塞吩基、咪峻基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并 呋喃基、嗎啉基、艱咬基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) d-6烷基(優(yōu)選甲基)，和
(d) d_3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)。 m優(yōu)選為2。
對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的"含NH的5-或6-元雜環(huán)基，，為5-或6-元雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)未取代的NH(即，-NH-)作 為構(gòu)成環(huán)的成員，且進(jìn)一步含有4或5個(gè)選自碳原子(該碳原子任選被氧代 基團(tuán)或硫代基團(tuán)取代)、氧原子、疏原子(該硫原子任選被氧化)和氮原子的原 子作為組成環(huán)的原子?？梢蕴峒袄?，5-或6-元芳香雜環(huán)基和5-或6-元非芳香雜環(huán)基，每個(gè)含有NH。
作為"含NH的5-或6-元芳香雜環(huán)基"的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及吡咯 基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。
作為"含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基"的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及吡 咯啉基、2，5-二氧代吡咯啉基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯 烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、三唑啉基、三唑烷基、四唑啉基、四唑烷基、派咬基、2，6-二氧代哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌。秦基、2-氧代哌n秦基、六亞甲基亞 氨基、哺唑啉基、氧代-惡唑啉基、-惡唑烷基、2，4-二氧代嗜唑烷基、p塞唑啉 基、噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、異p惡唑啉基、異嚅唑烷基、異噻唑啉 基、異噻唑垸基、l，l-二氧化異噻唑烷基、1,1-二氧化-3-氧代異噻唑烷基、嚅 二唑啉基、嘈、二唑烷基、氧代嚅二唑啉基、氧代嚅二唑烷基、p塞二唑啉基、 噻二唑烷基、1，1-二氧化-3-氧代噻二唑烷基、二氫吡咬基、四氫吡咬基、二 氫嘧啶基、四氫嘧啶基、2,6-二氧代六氫嘧啶基、二氫p達(dá)。秦基、四氫p達(dá)"秦基、 二氫吡嗪基、四氫吡嗪基、1,l-二氧化-l，2-p塞。秦烷基(thiazinanyl)、 1,1-二氧化 -3-氧代-1，2-噻嗪烷基等。
對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的"含NH的5-或6-元雜環(huán)基"任選在可取代的位置上具有1-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以 提及那些與對(duì)于R2的"任選被取代的烴基，，的"烴基，，任選具有的取代基而示 例的Cwo環(huán)烷基等類似的取代基。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可 以相同或不同。
作為對(duì)于"含NH的5-或6-元雜環(huán)基，，的優(yōu)選取代基，可以提及d，6烷基 (優(yōu)選丙基、異丙基)等。
對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基，，的"含NH的5-或6-元雜環(huán)基"優(yōu)選為含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基，更優(yōu)選氧代-惡二唑啉基 (優(yōu)選5(4印-氧代-1，2,4--惡二唑-3-基)、2,4-二氧代噻唑烷基(優(yōu)選2，4-二氧代 噻唑烷-5-基)、2，4-二氧代咪唑烷基(優(yōu)選2，4-二氧代咪唑烷-3-基)、2-氧代哌 嗪基(優(yōu)選2-氧代哌嗪-l-基)或l,l-二氧化-3-氧代噻二唑烷基(優(yōu)選l，l-二氧 化-3-氧代-l,2,5-噻二唑烷-5-基)。
W優(yōu)選為下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2,-CONRlaS(0)mOR、
-CONR)aS(0)mNRlcR2，
-NRlbCONRlaS(0)mR2,
-NRlbS(0)mNRlaCOnR2，
-S(0)mNRlaCOnR2，
-S(0)mNRlaCONRlcR2，
-OCONRlaS(。)mR2,
-OCONRlaS(0)mNRlcR2,
-ONRlaCOnR2，
-OCONR'cR2,或
-ONR'aCONRlcR2
其中各個(gè)符號(hào)如上定義，或 含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基，其任選被取代。其中，其優(yōu)選為下式 表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2, -CONRlaS(。)mNRlcR2， -S(0)mNRlaCOnR2，或 -S(0)mNRlaCONRlcR2 其中各個(gè)符號(hào)如上定義，
尤其優(yōu)選-CONR"S(0)ml^表示的基團(tuán)，其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
作為W的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及
(A)下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2，
-CONRlaS(0)mOR2,
-CONRlaS(0)mNRlcR2,
-NRlbCONRlaS(0)mR2，
-NRlbS(0)mNRlaCOnR2,
-S(0)mNRlaCOnR2，
-S(0)mNRlaCONR'cR2，
-OCONRlaS(0)mR2，
-OCONRlaS(0)mNRcR2,-ONRlaCOnRz, -OCONRlcR2,或 -ONRlaCONRlcR2 其中
R'a為氫原子； R"為氫原子；
Rk為氫原子、(^.6烷基(優(yōu)選曱基)或d-6烷氧基(優(yōu)選丙氧基)； R2為
(1) 氫原子，
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選甲基、乙基、 丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、l-丙基丁基、 4-曱基戊基》
(a) 任選被1-3個(gè)CL6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)取代的Cw4芳基(優(yōu)選苯
基)，
(b) Cw烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)，
(C)Cw烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 鹵素原子(撫選氟原子)；
(3) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6-14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的Cw烷基(優(yōu)選甲基、
丁基)，
(C)C,-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和
(d)羥基；
(4) C3-1()環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)C,-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 p塞吩基，咪峻基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氬苯并 呋喃基、嗎啉基、哌啶基)
(a)氧代基團(tuán)，(b)羥基，
(C)C卜6烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) d-3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)； m為2;且 n為1或2，和
(B)任選被1-3個(gè)CL6烷基(優(yōu)選丙基，異丙基)取代的含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基[優(yōu)選氧代-惡二唑啉基(優(yōu)選5(4H)-氧代-l,2,4-哺二唑-3-基)、 2,4-二氧代噻唑烷基(優(yōu)選2，4-二氧代瘞唑烷-5-基)、2，4-二氧代咪唑烷基(優(yōu)選 2,4-二氧代咪唑烷-3-基)、2-氧代噥。秦基(優(yōu)選2-氧代哌。秦-l-基)、1,1-二氧化-3-氧代噻二唑烷基(優(yōu)選1,1 -二氧化-3-氧代-1,2，5-，塞丄唑烷-5-基)〗。
作為W的尤其更優(yōu)選的實(shí)例，可以提及下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2,
-CONRlaS(0)mNRlcR2,
-S(0)mNRlaCOnR2,或
-S(0)mNRlaCONRlcR2
*巾
R'a為氬原子；
R'e為氫原子，C^烷基(優(yōu)選甲基)或C,-6烷氧基(優(yōu)選丙氧基)； 112為
(1) 氫原子，
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選甲基、乙基、 丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-丙基丁基、4-甲基戊基)
(a) C6-14芳基(優(yōu)選苯基)，
(b) Cw烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)，
(c) C,_6烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) C3-,o環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 鹵素原子(優(yōu)選氟原子)；
(3) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Q-!4芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的C卜6烷基(優(yōu)選曱基、(C)C,-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，和
(d)羥基；
(4) 。3-1()環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)C,-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選p夫喃基、p塞吩基、咪唑基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并呋喃基、嗎啉基、艱咬基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) d-6烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) C,-3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)；m為2;且
n為1或2。
W的尤其優(yōu)選的實(shí)例，可以提及下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2
其中
R"為氫原子；112為
(1) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、丙基、丁基、戊基、4-甲基戊基)
(a) C6-14芳基(優(yōu)選苯基)，和
(b) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的CW4芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的CL6烷基(優(yōu)選曱基、
丁基)，
(C)C,-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，和
(d)羥基；P)C3-K)環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(4)任選被1-3個(gè)C,-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、噻吩基、咪唑基)；或
(5)任選被l-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并呋喃基、嗎啉基、哌啶基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) Cw烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) CN3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)；且m為2。
環(huán)A和環(huán)B相同或不同，且各自為任選被取代的5-至7-元單環(huán)。作為對(duì)于環(huán)A或環(huán)B的"任選被取代的5-至7-元單環(huán)，，的"5-至7-元單環(huán)"，可以提及"5-至7-元單環(huán)芳香環(huán)，，和"5-至7-元單環(huán)非芳香環(huán)，，。
作為"5-至7-元單環(huán)芳香環(huán)，，，可以提及苯、5-至7-元環(huán)(如，吡咯、吡唑、咪唑、p塞吩、吡咬)，所述5-至7-元環(huán)選自相應(yīng)于對(duì)于112的"任選被取代的雜環(huán)基，，的"雜環(huán)基"而示例的單環(huán)芳香雜環(huán)基中的單環(huán)芳香雜環(huán)。
作為"5-至7-元單環(huán)非芳香環(huán)"，可以提及選自相應(yīng)于對(duì)于112的"任選被
取代的烴基"的"烴基"而示例的C3.H)環(huán)烷基、Cwo環(huán)烯基和Cn。環(huán)二烯基的
Cwo環(huán)烷、C3-,。環(huán)烯和CMo環(huán)二烯中的5-至7-元環(huán)(即，C5-7環(huán)烷、C5-7環(huán)烯和Cw環(huán)二烯)，以及選自相應(yīng)于對(duì)于112的"任選被取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基，，而示例的單環(huán)非芳香雜環(huán)基的單環(huán)非芳香雜環(huán)中的5-至7-元環(huán)(如，吡咯啉)。
在本ijt明書(shū)中，式(r)和式(i)的<formula>formula see original document page 29</formula>
表示的部分為衍生自雙環(huán)的基團(tuán)，該雙環(huán)是通過(guò)環(huán)A和環(huán)B具有一個(gè)共用化學(xué)鍵而形成(即，它們稠合)。在雙環(huán)形成中涉及的環(huán)A的化學(xué)鍵類型(bond multiplicity)與環(huán)B的化學(xué)鍵類型是相同的。例如，當(dāng)式(I，)和式(I)的<formula>formula see original document page 29</formula>表示的部分為(A)表示的基團(tuán)則環(huán)A應(yīng)該為"吡咯"，且環(huán)B應(yīng)該為"苯"。當(dāng)該部分為
則環(huán)A應(yīng)該為"吡咯啉"，且環(huán)B應(yīng)該為"苯"。
作為對(duì)于環(huán)A的"任選被取代的5-至7-元單環(huán)"的"5-至7-元單環(huán)"的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及苯、5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯、吡唑、咪唑、噻吩)、5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯啉)等。
作為對(duì)于環(huán)B的"任選被取代的5-至7-元單環(huán)，，的"5-至7-元單環(huán)，，的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及苯、5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡啶)等。
作為下式表示的部分的特別優(yōu)選的實(shí)例，
可以提及1H-吲咪-l-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-。引唑-l-基、1H-吲唑-3-基、2H-吲唑-2-基、lH-苯并咪唑-l-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、l-苯并噻吩-3-基、2-苯并噻吩-l-基、l-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、2-苯并呋喃-l-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基、lH-吡唂并[2，3-b]p比咬-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、2,3-二氬-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基、2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基、lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、1H』比咯并[2,3-c]吡啶-3-基、l-萘基、2-萘基、喹啉-5-基、全啉-6-基、喹啉-7-基、查啉-8-基、異會(huì)啉-5-基、異喹啉-6-基、異會(huì)啉-7-基、異會(huì)啉-8-基等。
環(huán)A或環(huán)B的"任選被取代的5-至7-元單環(huán)"的"5-至7-元單環(huán)"，任選在可取代的位置上具有l(wèi)-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以提及那些與對(duì)于R2的"任選被取代的烴基"的"烴基"任選具有的取代基而示例的Cwo環(huán)烷基等類似的取代基。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同?？梢蕴峒?br> (1) 鹵素原子(優(yōu)選氯原子、氟原子、溴原子)，
(2) 羥基，
(3) 氰基，
(4) 任選被l-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的Q-6烷基(優(yōu)選曱基)，
(5) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的d.s烷氧基(優(yōu)選曱氧基、乙氧基、異丙氧基)
(a) C6—14芳基(優(yōu)選苯基)，
(b) d-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，
(c) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，和
(d) C,-6烷基-羰基(優(yōu)選乙?；?，
(6) 03-10環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，
(7) d—6烷基磺酰基氧基(優(yōu)選曱基磺?；趸?，
(8) C6.14芳基(優(yōu)選苯基)，
(9) 芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基，噻吩基)，
(10) 非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選吡咯烷基)，
(11) 任選被d-6烷基(優(yōu)選曱基，乙基)單-或二-取代的氨基，所述d-6烷基任選被1-3個(gè)Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)取代。等。
環(huán)A優(yōu)選為任選被取代的苯、任選凈皮取代的5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯、吡唑、咪唑、噻吩)或任選被取代的5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選p比略啉)。
作為環(huán)A的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及苯、5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯、吡唑、咪唑、噻吩)和5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯啉)，每個(gè)
任選被1-3個(gè)選自卣素原子(優(yōu)選氯原子)和d-6烷基(優(yōu)選曱基)的取代基取代。
環(huán)B優(yōu)選為任選被取代的苯或任選#1取代的5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)
選吡旬。
作為環(huán)B的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及苯和5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡啶)，每個(gè)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代(1)卣素原子(優(yōu)選氯原子、氟原子、溴原子)，(2) 羥基，
(3) 紘
(4) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的C,-6烷基(優(yōu)選曱基)，
C5)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基、乙
氧基、異丙氧基)
(a) C^4芳基(優(yōu)選苯基)，
(b) d-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，
(c) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，和
(d) d-6烷基-羰基(優(yōu)選乙?；?，
(6) C3-1Q環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，
(7) C"6烷基磺酰基氧基(優(yōu)選曱基磺?；趸?，
(8) C6—14芳基(優(yōu)選苯基)，
(9) 芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基，噻吩基)，
(10) 非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選吡咯烷基)，和
(11) 任選被Cw烷基(優(yōu)選曱基、乙基)單-或二-取代的的氨基，該d-6烷基任選4皮1-3個(gè)Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)取代。
在式(I)中，環(huán)D為任選被取代的5-元單環(huán)，其中Y為N、 C或CH，其為構(gòu)成環(huán)D-的原子。作為對(duì)于環(huán)D的"任選被取代的5-元單環(huán)，，的"5-元單環(huán)"，可以提及"5-元單環(huán)芳香環(huán)"和"5-元單環(huán)非芳香環(huán)"。
作為"5-元單環(huán)芳香環(huán)"，可以提及5-元環(huán)(如，吡唑)，其選自相應(yīng)于對(duì)于R2的"任選被取代的雜環(huán)基，，的"雜環(huán)基，，而示例的單環(huán)芳香雜環(huán)基的單環(huán)芳香雜環(huán)。
作為"5-元單環(huán)非芳香環(huán)"，可以提及環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯和5-元環(huán)(如，吡唑烷、吡唑啉、咪唑啉、咪唑烷)，其選自相應(yīng)于對(duì)于f的"任選被取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基，，而示例的單環(huán)非芳香雜環(huán)基的單環(huán)非芳香雜環(huán)。
在環(huán)D中，Y (構(gòu)成環(huán)D的原子)和環(huán)D上的碳原子(與環(huán)A相連)通過(guò)單
4建或雙鍵:二波此相連。
對(duì)于環(huán)D的"任選被取代的5-元單環(huán)"的"5-元單環(huán)"，優(yōu)選為5-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡唑)等。
對(duì)于環(huán)D的"任選被取代的5-元單環(huán)"的"5-元單環(huán)"，任選在可取代的位置上具有l(wèi)-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以提及那些與對(duì)于f的"任選被取代的烴基"的"烴基"任選具有的取代基而示例的Cwo環(huán)烷基等類似的取代基。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。作為對(duì)于環(huán)D優(yōu)選的取代基，可以提及
(1)任選被1-3個(gè)選自卣素原子(優(yōu)選氟原子)和d-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)的取代基取代的C"6烷基(優(yōu)選甲基)等。
環(huán)D優(yōu)選為任選被取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)，更優(yōu)選任選被取代的吡
唾
作為環(huán)D的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及任選被1 -3個(gè)選自下列的取代基取代的吡唑
(1)任選被1-3個(gè)選自卣素原子(優(yōu)選氟原子)和C^烷氧基(優(yōu)選曱氧
基)的取代基取代的C卜6烷基(優(yōu)選曱基)。
在式(I，)中，環(huán)D，為任選被取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)，其中Y，為N或C，其為構(gòu)成環(huán)D，的原子。作為對(duì)于環(huán)D，的"任選凈皮取^a的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)"的"5-元單環(huán)芳香雜環(huán)"，可以提及5-元環(huán)(如，吡唑、咪唑、吡咯、三唑、四唑、p塞吩、呋喃、嘮、唑、噻唑、異"惡唑、異噻唑、嚅二唑、噻二唑)，其選自相應(yīng)于對(duì)于R2的"任選被取代的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"而示例的單環(huán)芳香雜環(huán)基的單環(huán)芳香雜環(huán)。其中，其優(yōu)選為吡唑、p塞吩、咪唑或吡咯，尤其優(yōu)選吡唑(其(i)在5-位連接環(huán)A，且在4-位連接X(jué), (ii)在3-位連接環(huán)A，且在4-位連接X(jué)，或(iii)在5-位連接環(huán).A，且在1-位連接X(jué),優(yōu)選(i)在5-位連接環(huán)A，且在4-位連接X(jué))。
在環(huán)D，中，Y，(構(gòu)成環(huán)D，的原子)和環(huán)D，上的碳原子(與環(huán)A相連)通過(guò)單鍵或雙鍵彼此相連。
對(duì)于環(huán)D，的"任選被取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)"的"5-元單環(huán)芳香雜環(huán)"，在可取代的位置上具有1-3個(gè)取代基。作為這些取代基，可以提及那些與對(duì)于112的"任選被取代的烴基"的"烴基"任選具有的取代基而示例的Cwo環(huán)烷基等類似的取代基。當(dāng)使用2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。
作為對(duì)于環(huán)D，的優(yōu)選的取代基，可以提及
(1)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的d-6烷基(優(yōu)選曱基、乙基、丁基)(a) 卣素原子(優(yōu)選氟原子)，
(b) C,-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和
(c) 任選被1-3個(gè)C^烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的(:6.4芳基(優(yōu)選苯
基)，
(2) d—6烷氧基-羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)，
(3) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基) 等。
環(huán)D，優(yōu)選為吡唑、噻喻、咪唑或吡咯，每個(gè)任選被取代，更優(yōu)選任選 被取代的吡唑(其(i)在S-位連接環(huán)A,且在^位連接X(jué)， (ii)在3-位連接 環(huán)A，且在4-位連接X(jué),或(iii)在5-位連接環(huán)A，且在1-位連接X(jué),優(yōu)選(i) 在5-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué))。
作為環(huán)D，的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及任選被1-3個(gè)選自下列的取代基 取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡唑、噻吩、咪唑、吡咯，更優(yōu)選p比哇(其(i) 在5-位連接環(huán)A，且在4-位連接X(jué)， (ii)在3-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué)， 或(iii)在5-位連接環(huán)A，且在1-位連接X(jué),優(yōu)選(i)在5-位連接環(huán)A，且在 4-位連接X(jué))):
(1) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的d-6烷基(優(yōu)選曱基、乙基、 丁基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氟原子)，
(b) Q-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和
(c) 任選被1-3個(gè)d-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代的(:6_14芳基(優(yōu)選苯
基)，
(2) Cw烷氧基-羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)，和 ("Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)。 X為在主鏈中具有1-4個(gè)原子的間隔基。
對(duì)于X的"在主鏈中具有1-4個(gè)原子的間隔基"的"主鏈"為與Y，(構(gòu)成環(huán) D，的原子)或Y(構(gòu)成環(huán)D的原子)和基團(tuán)W相連的直鏈，且計(jì)數(shù)主鏈的原子 數(shù)使得主鏈中的原子數(shù)最少。在間隔基中的總原子數(shù)沒(méi)有特別限制，只要求 主鏈由l-4個(gè)原子構(gòu)成，且間隔基任選具有4個(gè)或更多個(gè)原子。構(gòu)成"主鏈" 的l-4個(gè)原子選自碳原子(碳原子任選被氧代基團(tuán)取代)和雜原子(如，0、 S、 N)，且可以是飽和的或不飽和的。而且，當(dāng)基團(tuán)W為"任選被取代的含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基"，且非芳香雜環(huán)基在構(gòu)成環(huán)的飽和碳原子處與X 相連時(shí)，對(duì)于X的"在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基"的基團(tuán)W-側(cè)末端可 以為雙4建(如，-CH=)。
作為"在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基"，可以提及例如，C"4亞烷基， C2—4亞晞基，C2.4亞炔基，C3-6環(huán)亞烷基，-Xla-Z-X2a-(其中Z為NH、0或S， X'a和X"相同或不同，且各自為直鏈d.3亞烷基，且X"和X"的總碳數(shù)為 3或更少)，-X3a-CH=(其中X^為化學(xué)鍵或直鏈d-3亞烷基)，等。
作為"在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基"的具體實(shí)例，可以提及
(1) C"4亞烷基(如，-CH2-、 -(CH2)2-、 -(CH2)3-、 -(CH2)4-、 -CH(CH3)-、 -CH(C2H5)-、 -CH(C3H7)-、 -CH(i-C3H7)-、 -CH(CH3)-CH2-、 -CH2CH(CH3)-、 -CH(CH3)(CH2)2-、 -(CH2)2CH(CH3)-、 -CH2-CH(CH3)-CH2-、 -C(CH3)2-、 -(CH(CH3))2-、 -CH(CH3)-CH(CH3)-、 -CH2-C(CH3)2-);
(2) (:2.4亞烯基(如，-CH=CH-、 -CH=CH-CH2-、 -CH2-CH=CH-、 -C(CH3)2-CH=CH-、 -CHrCH=CH-CHr、 -CH2-CH2-CH=CH-、 -CH=CH-CH=CH-、 -C(CH3)=CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH=C(C2H5)-);
(3) C2.4亞炔基(如，-C三C-、 -CH2-OC-、 -CH2-OC-CH2-);
(4) (:3-6亞環(huán)烷基(如，1,2-亞環(huán)丙基、1，2-亞環(huán)丁基、1，3-亞環(huán)丁基、1,2-亞環(huán)戊基、1，3-亞環(huán)戊基、1,2-亞環(huán)己基、1,3-亞環(huán)己基、1,4-亞環(huán)己基)；
(5) -Xla-Z-X2a-，其中Z為NH、 O或S， X^和x2a相同或不同，且各自 為直鏈C,.3亞烷基，X"和x2a的總碳數(shù)為3或更少(如，-CHrNH-CHr、 -CH2-0-CH2-、 -CH2-S-CH2-);
(6) -X3a-CH=,其中X化為化學(xué)鍵或直鏈d-3亞烷基(如，-CH=、 -CH2-CH2-CH=、 -CH2-CH2-CH2-CH=》等。
X優(yōu)選為C,-4亞烷基，C24亞烯基，C3-6亞環(huán)烷基，-乂13^2、或-乂33-01= 其中各個(gè)符號(hào)如上定義，更優(yōu)選CM亞烷基或C2-4亞烯基。 作為X的特別優(yōu)選的實(shí)例，可以提及
(1) C,—4亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-;
(2) C2—4亞烯基(優(yōu)選-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CHrCH=CH-);
(3) C^亞環(huán)烷基(優(yōu)選1,2-亞環(huán)丙基)；
(4) -Xla-Z-X2a-，其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH2-OCH2-);和(5)-X3a-CH=其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH-、 -CH2-CH2-CH=);
更優(yōu)選
(1) C"4亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-;和
(2) C24亞烯基(優(yōu)選-CHK:H-、 -CH=C(CH3)-、 -CH2-CH<:H-)。
在化合物(I)中，
1) 當(dāng)環(huán)D為被取代的咪唑時(shí)，則W不應(yīng)該為氨基咪唑；且
2) 當(dāng)環(huán)D為被取代的吡唑，且X為-CI^時(shí)，則W不應(yīng)該為氧代硫代 噻唑烷基和氧代硫代咪唑烷基。
在化合物(r)中，
1) 當(dāng)環(huán)D，為被取代的咪唑時(shí)，則W不應(yīng)該為2-氨基-lH-咪唑-5-基、lH-咪唑-2_基、3 ，5-二曱基-1 H-吡唑-4-基和哌嗪-1 -基；
2) 當(dāng)環(huán)D，為被取代的吡唑，且X為-CH-時(shí)，則W不應(yīng)該為4-氧代-2-硫代-1,3-噻唑烷-5-亞基、任選被苯基取代的5-氧代-2-硫代咪唑烷-4-亞基、 3—曱基—5-氧代-l,5-二氫-4H-吡唑-4-亞基、2，4,6-三氧代四氫嘧啶-5(2H)-亞基 和4,6-二氧代-2-硫代四氫嘧啶-5(2H)-亞基；和
3) 排除5-(6-甲氧基_2-萘基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-111-1,2,3-三唑。 作為化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例，可以提及下述化合物。
化合物(I)，其中
環(huán)D為任選被取代的吡唑；
X為CM亞烷基或C2-4亞烯基；且
W為下列表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 化合物(I),其中
環(huán)A為苯、5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯、吡唑、咪唑、噻吩)或5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯啉)，每個(gè)任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氯原 子)取代；
環(huán)B為苯或5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡啶)，每個(gè)任選^皮1-3個(gè)選自 下述的取代基取代(1) 卣素原子(優(yōu)選氯原子、氟原子)，
(2) 羥基，
(3) 氰基，
(4) 任選被1-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的d-6烷基(優(yōu)選曱基)，和
(5) 任選被1-3個(gè)C6—14芳基(優(yōu)選苯基)取代的Q-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基); 環(huán)D為任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的吡唑
(1)任選被1-3個(gè)選自鹵素原子(優(yōu)選氟原子)和CL6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)
的取代基取代的Cw烷基(優(yōu)選曱基)； X為
(1) C,—4亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CHr、 -CH2CH2CH2-);
(2) C2—4亞烯基(優(yōu)選-CHK:H-、 -CH=C(CH3)-、 -CH2-CH=CH-);
(3) _Xla-Z-X2a-， 其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH2-0-CH2-);或
(4) -X3a-CH=，其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH-，-CH2-CH2-CH=);且 W為
(A)，下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2，
-CONRlaS(0)mNRlcR2，
-NRlbCONRlaS(0)mR2，
-OCONRlaS(0)mR2,或
-OCONRlaS(。)mNRlcR2
其中
R"為氫原子； R'b為氫原子；
R'e為氫原子或C,-6烷基(優(yōu)選曱基)；
R2為
(1)任選被l-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、乙基、 丁基、戊基、l-乙基丙基、l-丙基丁基、4-曱基戊基)
(a) 任選被1-3個(gè)CL6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)取代的(36.14芳基(優(yōu)選苯
基)，
(b) C,-6烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)， (C)C,-6烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，和(d)C3-H)環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6.14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的Cu6烷基(優(yōu)選曱基、
丁基)，和
(c) C"烷氧基(優(yōu)選曱氧基)；
(3) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(4) 芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、噻吩基)；或
(5) 非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并呋喃基、嗎啉基)；且 m為2， 或
(B)氧代嘈、二唑啉基(優(yōu)選5(4印-氧代-1，2,4-哺二唑-3-基)或2,4-二氧代 噻唑烷基(優(yōu)選2,4-二氧代噻唑烷-5-基)。 [化合物C] 化合物B,其中 X為
(1) C"4亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CHr);或
(2) C2—4亞烯基(優(yōu)選-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CHrCH=CH-);且 W為下列表示的基團(tuán)-CONRlaS(0)mR2
其中
R"為氫原子； R2為
(1) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、戊基、 4-曱基戊基)
(a) C6-,4芳基(優(yōu)選苯基)，和
(b) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的<:6_14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)囟素原子(優(yōu)選氟原子)取代的C^烷基(優(yōu)選曱基、
丁基)，和
(c) d—6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)； (:3)C3-,o環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；(4) 芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基，噻吩基)；或
(5) 非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并呋喃基、嗎啉基)；且 m為2。
作為化合物(r)的優(yōu)選實(shí)例，可以提及下述化合物。
化合物(r),其中
環(huán)A為苯、5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯、吡唑、咪唑、喀吩)或5-至7-元單環(huán)非芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡咯啉)，每個(gè)任選^皮1-3個(gè)選自卣素原子(優(yōu)選 氯原子)和Cw烷基(優(yōu)選曱基)的取代基取代；
環(huán)B為苯或5-至7-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選吡啶)，每個(gè)任選被1-3個(gè)選自 下列的取代基取代
(1) 鹵素原子(優(yōu)選氯原子、氟原子、溴原子)，
(2) 羥基，
(3) 氰基，
(4) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的CL6烷基(優(yōu)選甲基)，
(5) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的d-6烷氧基(優(yōu)選甲氧基、乙 氧基、異丙氧基)
(a) C^芳基(優(yōu)選苯基)，
(b) C,—6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，
(c) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，和
(d) Cw烷基-羰基(優(yōu)選乙酰基)， 問(wèn)Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)，
(7) d-6烷基磺酰基氧基(優(yōu)選甲基磺?；趸?，
(8) C6—14芳基(優(yōu)選苯基)，
(9) 芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、噻吩基)，
(10) 非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選吡咯烷基)，和
(11) 任選被d-6烷基(優(yōu)選曱基、乙基)單-或二-取代的氨基，該Cw烷 基任選被1-3個(gè)C3.,。環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)取代；
環(huán)D，為任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)(優(yōu)選 吡唑、噻吩、咪唑、吡咯，更優(yōu)選吡唑(其(i)在5-位連接環(huán)A，且在4-位 連接X(jué)， (ii)在3-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué),或(iii)在5-位連接環(huán)A，且在1-位連接X(jué),優(yōu)選(i)在5-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué))):
(1)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C^烷基(優(yōu)選曱基、乙基、 丁基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氟原子)，
(b) d—6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和
(C)任選被1-3個(gè)CL6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)取代的C^4芳基(優(yōu)選苯
基)，
("d-6烷氧基-羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)，和
(3)Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)； X為
(1) C"4亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-);
(2) (:2-4亞烯基(優(yōu)選-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH2-CH=CH-);
(3) C3—6亞環(huán)烷基(優(yōu)選1,2-亞環(huán)丙基)；
(4) -Xla-Z-X2a-，其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH2-OCH2-);或
(5) -X3a-CH=，其中各個(gè)符號(hào)如上定義(優(yōu)選-CH-、 -CHrCH2-CH=);且 W為
(A)下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2,
-CONRlaS(0)mOR2，
-CONRlaS(0)mNRlcR2，
-NRlbCONRlaS(0)mR2，
-NRlbS(0)mNRlaCOnR2,
-S(0)mNRlaCOnR2,
-S(0)mNRlaCONRlcR2，
-OCONRlaS(0)mR2，
-OCONRlaS(0)mNRlcR2，
_ONRlaCOnR2，
畫(huà)OCONR'CR2,或
-ONRlaCONR'cR2
其中
R"為氫原子；R"為氫原子；
Rk為氫原子、CL6烷基(優(yōu)選曱基)或C^6烷氧基(優(yōu)選丙氧基)；
R2為
(1) 氫原子，
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、乙基、 丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、l-丙基丁基、 4-曱基戊基)
(a) 任選被1-3個(gè)C^烷氧基(優(yōu)選曱氧基)取代的C^4芳基(優(yōu)選苯
基)，
(b) Cw烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)，
(C)d—6烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 鹵素原子(優(yōu)選氟原子)；
C3)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C^4芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)卣素原子(優(yōu)選氟原子)取代的d,6烷基(優(yōu)選曱基、
丁基)，
(C)C"6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和 (d)羥基；
(4) (:3-1()環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)d-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 p塞吩基、咪峻基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并 呋喃基、嗎啉基、哌咬基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) Cw烷基(優(yōu)選甲基)，和
(d) d-3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)； m為2;且
n為1或2,或(B)任選被1-3個(gè)C!-6烷基(優(yōu)選丙基，異丙基)取代的含NH的5-或6-元非芳香雜環(huán)基[優(yōu)選氧代喁二唑啉基(優(yōu)選5(4H)-氧代-l,2，4-p惡二唑-3-基)、2，4-二氧代噻唑烷基(優(yōu)選2,4-二氧代噢唑烷-5-基)、2,4-二氧代咪唑烷 基(優(yōu)選2,4-二氧代咪唑烷-3-基)、2-氧代哌嗪基(優(yōu)選2-氧代哌溱-l-基)、 1，1-二氧化-3-氧代噻二唑烷基(優(yōu)選1,1-二氧化-3-氧代-1,2,5-噻二唑烷-5-基)]。 化合物BB-l,其中 W為下式表示的基團(tuán) -CONRlaS(0)mR2, -CONRlaS(0)mNRlcR2, -S(0)mNRlaCOnR2,或 -S(0)mKRlaCONRlcR2 其中
R"為氫原子；
Rle為氫原子、Q-6烷基(優(yōu)選曱基)或Q-6烷氧基(優(yōu)選丙氧基)； W為
(1) 氫原子，
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選甲基、乙基、 丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-丙基丁基、4-曱基戊基)
(a) C6-14芳基(優(yōu)選苯基)，
(b) Q-6烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)，
(c) d-6烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) Q-)o環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 卣素原子(優(yōu)選氟原子)；
(3) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6.14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 卣素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的C,-6烷基(優(yōu)選甲基、
丁基)，
(C)C卜6烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，和(d)羥基；
(4) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)CL6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 漆吩基、咪峻基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯并 呋喃基、嗎啉基、哌咬基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) Cw烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) d-3亞烷基二氧基(Cw alkylenedioxy group)(優(yōu)選亞乙基二氧
基)；
m為2;且 n為1或2. [化合物BB-3] 化合物BB-l,其中 X為
(1) Cw亞烷基(優(yōu)選-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CHr;或
(2) C2—4亞烯基(優(yōu)選-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH2-CH=CH-);且 W為下式表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2, -CONRlaS(0)mNR1cR2， -S(0)mNRlaCOnR2，或 -S(0)mNRlaCONRlcR2 其中
R"為氫原子；
R"為氫原子、d—6烷基(優(yōu)選甲基)或Q-6烷氧基(優(yōu)選丙氧基)；
W為
(1) 氫原子，
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cwo烷基(優(yōu)選曱基、乙基、 丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-丙基丁基、4-曱基戊基)
(a) C6-14芳基(優(yōu)選苯基)，
43(b)Cw烷氧基(優(yōu)選異丙氧基)， (C)C,-6烷氧基-羰基(優(yōu)選乙氧基羰基)，
(d) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)，
(e) 羥基，和
(f) 鹵素原子(優(yōu)選氟原子)；
(3)任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6_14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 鹵素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的d-6烷基(優(yōu)選曱基、
丁基)，
(c) Cw烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和
(d) 羥基；
(勺Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)己基)；
(5) 任選被1-3個(gè)C,-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 噻吩基、咪唑基)；或
(6) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氬苯并 呋喃基、嗎淋基、派咬基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) Cw烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) C,—3亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)； m為2;且
n為1或2。 [化合物CC] 化合物BB-1，其中 X為
(1) d-4亞烷基(優(yōu)選-CHr、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-);或
(2) (32.4亞烯基(優(yōu)選-CH-CH-、 -CH=C(CH3)-、 -CH2-CH=CH-);且 W為下列表示的基團(tuán)
-CONRlaS(0)mR2 其中
R"為氫原子；R2為
(1) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的Cw。烷基(優(yōu)選曱基、丙基、 丁基、戊基、4-曱基戊基)
(a) C6-14芳基(優(yōu)選苯基)，和
(b) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(2) 任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代的C6.14芳基(優(yōu)選苯基)
(a) 鹵素原子(優(yōu)選氯原子)，
(b) 任選被1-3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選氟原子)取代的d-6烷基(優(yōu)選曱 基、丁基)，
(C)C,-6烷氧基(優(yōu)選曱氧基)，和 (d)羥基；
(3) Cwo環(huán)烷基(優(yōu)選環(huán)丙基)；
(4) 任選被1-3個(gè)d-6烷基(優(yōu)選曱基)取代的芳香雜環(huán)基(優(yōu)選呋喃基、 p塞吩基、咪哇基)；或
(5) 任選被l-3個(gè)選自下列的取代基取代的非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選二氫苯 并呔喃基、嗎啉基、派。定基)
(a) 氧代基團(tuán)，
(b) 羥基，
(c) Cw烷基(優(yōu)選曱基)，和
(d) Cw亞烷基二氧基(優(yōu)選亞乙基二氧基)；且 m為2。
(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊 基磺酰基)丙烯酰胺(實(shí)施例9)，
(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰 基)丙烯酰胺(實(shí)施例27)， '
(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b〗吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]丙雄酰胺 (實(shí)施例33)，
(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-[(戊基氨基) 石黃?；鵠丙烯酰胺(實(shí)施例62),
((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基》磺酰基)氨基曱酸環(huán)丙基曱酯(實(shí)施例189)，
({2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑 -4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯(實(shí)施例19"，
(2￡)-3-[1,3-二曱基-5-(5-曱基-1&吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基)-111-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(實(shí)施例232)，
(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-{[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺酰基}丙烯酰胺 (實(shí)施例264)，
N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(實(shí)施例279),
(2E)-N-(丁基磺酰基)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 —1H—吡唑_4—基]丙烯酰胺(實(shí)施例283),
1^-[(丁基氨基)羰基]-2- {1,3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-l-基]-lH-吡唑-4-基}乙磺酰胺(實(shí)施例294),或吡啶-1-基]-11^吡唑-4-基}乙基)磺?；鵠氨基曱酸丁酯(實(shí)施例295),
或它們的鹽。
式(I，)表示的化合物和式(I)表示的化合物的鹽優(yōu)選為藥理學(xué)可接受的 鹽，且可以提及例如，與無(wú)積J威的鹽、與有才幾堿的鹽、與無(wú)機(jī)酸的鹽、與有 機(jī)酸的鹽、與堿性或酸性氨基酸的鹽等。
與無(wú)機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬 鹽，如鉤鹽、鎂鹽等；鋁鹽、銨鹽等。
與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三曱基胺、三乙胺、吡吱、曱基吡咬、 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羥基曱基)曱基胺]、叔丁基 胺、環(huán)己基胺、卡基胺、二環(huán)己基胺、N，N，-二卡基亞乙基二胺等的鹽。
與無(wú)機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氬溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的貝。
與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與曱酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二曱酸、 富馬酸、草酸、酒石酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、曱磺酸、苯磺 酸、對(duì)曱苯磺酸等的鹽。
與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥(niǎo)氨酸等的鹽。 與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。化合物(r)和(i)(下文中稱為化合物(i))的前藥為在活體內(nèi)生理?xiàng)l件下由 于酶、胃酸等的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物(i)的化合物，即通過(guò)酶促氧化、還原、水
解等轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物；由于胃酸通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合
物，等?；衔?I)的前藥可以為通過(guò)將化合物(I)中的氨基?；?，烷基化或磷 酸化得到的化合物(如，通過(guò)將化合物(I)中的氨基二十烷?；⒈滨；?br> 戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四 氫呋喃基化、四氫吡喃基化、吡咯烷基曱基化、新戊?；趸鶗趸蚴宥?基化得到的化合物)；通過(guò)將化合物(I)中的羥基酰化、烷基化、磷酸化或硼 酸化得到的化合物(如，通過(guò)將化合物(I)中的羥基乙?；?、棕櫚?；?、丙酰 化、新戊?；㈢牾；⒏获R?；?、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化、 或四氪吡喃基化得到的化合物)；通過(guò)將化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化得 到的化合物(如，通過(guò)將化合物(I)中的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧基曱基 酯化、二甲基氨基曱基酯化、新戊酰基氧基曱基酯化、乙氧基羰基氧基乙基 酯化、酞基酯化、(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱基酯化、環(huán)己基 氧基羰基乙基酯化或曱基酰胺化得到的化合物)等。任何這些化合物可以通 過(guò)本身已知的方法從化合物(I)制備。
化合物(I)的前藥可以為在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為化合物(I)的化合物，描述于 Development of Pharmaceutical Products, vol. 7， Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990)中。
化合物(I)可以為晶體形式，且該晶體的晶型可以為單晶或多 晶o 晶 體可
通過(guò)本身已知的結(jié)晶方法制備。在本說(shuō)明書(shū)中，熔點(diǎn)是指使用例如，微熔點(diǎn)
儀(Yanaco, MP-500D或Buchi, B-545)或DSC (差示掃描量熱儀)設(shè)備(SEIKO， EXSTAR6000)[加熱速率5。C/分鐘]等測(cè)量。
通常，熔點(diǎn)根據(jù)測(cè)量?jī)x器、測(cè)量條件等而改變。本說(shuō)明書(shū)中的晶體可以 表現(xiàn)出不同的本說(shuō)明書(shū)中所述的熔點(diǎn)值，只要它們?cè)谕ǔ５恼`差范圍內(nèi)。
化合物(I)的晶體具有優(yōu)異的物化性質(zhì)(熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性等)和生物 學(xué)性質(zhì)(藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝、排泄)、功效表達(dá)等)，且因此極其 有用的作為藥物。
化合物(I)可以為溶劑合物(如，水合物)或非溶劑合物，它們均包括在化 合物(I)中。
化合物(I)可以用同位素(如，3H、 14C、 35S、 1251等)等標(biāo)記。其也包括在化合物(I)中。
氘代轉(zhuǎn)化的化合物(其中&已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為2H(D))也包括在化合物(I)中。
在哺乳動(dòng)物(如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)，化 合物(I)或其前藥(下文有時(shí)簡(jiǎn)寫(xiě)為本發(fā)明的化合物)表現(xiàn)出低毒性(如，急性毒 性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心毒性、藥物相互作用、致癌性)， 且可以以其本身使用或作為與公知藥學(xué)可接受的栽體等混合的藥物組合物 使用，作為預(yù)防或治療下述多種疾病的藥物、胰島素增敏劑等。
在此，作為藥理學(xué)可接受的載體，可以使用多種通常用作制劑材料的有 機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)。將它們摻入作為固體制劑的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和 崩解劑；液體制劑的溶劑、溶解助劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑和安撫劑等。 需要時(shí)，可以使用制劑添加劑，如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
作為賦形劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、 淀粉、cc-淀粉、糊精、結(jié)晶纖維素、低取代的羥基丙基纖維素、羧基曱基纖 維素鈉、阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸(light anhydrous silicic acid)、 人造硅酸鋁、偏硅酸鋁鎂等。
作為潤(rùn)滑劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二 氧化硅等。
作為粘合劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及oc-淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、曱 基纖維素、羧基曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、 聚乙烯吡咯烷酮等。
作為崩解劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及乳糖、蔗糖、淀粉、羧基曱基纖維素、 羧基曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羧基曱基淀粉鈉、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、
低取代的羥基丙基纖維素等。
作為溶劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及注射用水、生理鹽水、林格溶液、乙醇、
丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。
作為溶解助劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海 藻糖、苯曱酸千酯、乙醇、三氨基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬 酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。
作為助懸劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、節(jié)索氯銨、單硬脂酸甘油
酯等；親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基曱基纖維素鈉、曱基 纖維素、羥基曱基纖維素、幾基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等；聚山梨酯、 聚氧乙烯氬化蓖麻油等。
作為等滲劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、
葡萄糖等。
作為緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及緩沖劑，如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、 檸檬酸鹽等，等。
作為安撫劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及千醇等。
作為防腐劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及對(duì)氧基苯曱酸酯、氯丁醇、卡醇、苯 乙基醇、脫水乙酸、山梨酸等。
作為抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及亞辟u酸鹽、抗壞血酸等。 作為著色劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及水溶性食用色素(如，食用色素如食
品紅2號(hào)和3號(hào)、食品黃4號(hào)和5號(hào)、食品藍(lán)1號(hào)2號(hào)等)、水溶性色淀染 料(如，上述水溶性食用色素的鋁鹽)、天然染料(如，p-胡蘿卜素、葉綠素、 氧化鐵紅)等。
作為甜味劑的優(yōu)選實(shí)例，可以提及糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜 菊糖(stevia)等。
上述藥物組合物的劑型為例如，口服藥物，如片劑(包括糖衣片劑、膜 衣片劑、舌下片劑和口服崩解片劑)、膠嚢(包括軟膠嚢和微嚢)、顆粒劑、粉 劑、錠劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、膜劑(如，口服崩解膜)等；胃腸外藥物， 如注射劑(如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌內(nèi)注射劑、腹膜內(nèi)注射劑、點(diǎn) 滴)、外用藥物(如，透皮制劑、膏劑)、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸 劑、鼻用制劑、肺用制劑(吸入劑)、眼用制劑等，等。這些可以通過(guò)口服或 胃腸外(如，局部、直腸、靜脈給藥等)途徑安全地給藥。
這些制劑可以為控釋制劑(如，緩釋微嚢)，如速釋制劑、緩釋制劑等。
藥物組合物可以通過(guò)制劑技術(shù)領(lǐng)域中常規(guī)使用的方法制備，如描述于日 本藥典等中的方法。
而藥物組合物中的本發(fā)明化合物的含量根據(jù)劑型而變化，本發(fā)明化合物 等的劑量為例如，約0.1-100 wt0/o。
本發(fā)明化合物具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素增敏作用、提高胰島素敏感性作用和過(guò)氧化物酶體生長(zhǎng)受體(PPAR)y (GenBank Accession No. L40904)激動(dòng)(激活)作用。在此，PPAR丫可以與視黃醇X受體(RXR)a (GenBank Accession No. X52773)、 RXR卩(GenBank Accession No. M84820)和 RXRy (GenBank Accession No. U38480)中的任何一個(gè)形成異源二聚體受體。
已經(jīng)報(bào)導(dǎo)與對(duì)于PPARy的完全激動(dòng)劑(如，p塞唑烷二酮化合物)相比，對(duì) 于PPARy的選擇性部分激動(dòng)不伴隨如體重增加、脂肪細(xì)胞累積、心臟肥大 等(Molecular Endocrinology, vol. 17, NO. 4,第662頁(yè)，2003)等副作用。因此， 本發(fā)明化合物是有用的降血糖藥物，其與對(duì)于PPARy的完全激動(dòng)劑相比， 不伴隨副作用，如體重增加、脂肪細(xì)胞累積、心臟肥大等。
本發(fā)明化合物可以用于，例如，預(yù)防或治療糖尿病(如，I型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病)的藥物；預(yù)防或治療高脂血癥(如，高 甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低-HDL-血癥、餐后高脂血癥)的藥物；胰 島素增敏劑；增加胰島素敏感性的藥物；預(yù)防或治療葡萄糖耐量受損[IGT (葡萄糖耐量受損)]的藥物；和預(yù)防葡萄糖耐量受損發(fā)展成為糖尿病的藥物。
對(duì)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，日本糖尿病協(xié)會(huì)報(bào)導(dǎo)了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)該報(bào)導(dǎo)，糖尿病為具有下述任何現(xiàn)象的狀況空腹葡萄糖水平(靜 脈血漿的葡萄糖濃度)不小于126 mg/dl， 75 g 口服葡萄糖耐量檢測(cè)(75 g OGTT) 2 h水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于200 mg/dl，且非空腹葡萄糖 水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于200mg/dl。沒(méi)有降到上述糖尿病水平以 下且不同于"表現(xiàn)為空腹葡萄糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)小于110 mg/dl 或75g 口服葡萄糖耐量檢測(cè)(75gOGTT)2h水平(靜脈血漿的葡萄糖濃 度)小于140 mg/dl的狀況，，的狀況(正常型)稱為"邊緣型"。
而且，ADA(美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))和WHO報(bào)導(dǎo)了糖尿病的新診斷標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)這些報(bào)導(dǎo)，糖尿病為表現(xiàn)為空腹葡萄糖水平(靜脈血漿的葡萄糖濃 度)不小于126mg/dl， 75 g 口服葡萄糖耐量檢測(cè)2h水平(靜脈血漿的葡萄糖 濃度)不小于200 mg/dl的狀況。
根據(jù)上述ADA和WHO的報(bào)導(dǎo)，葡萄糖耐量受損為表現(xiàn)為75 g 口服葡 萄糖耐量檢測(cè)2 h水平(靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于140 mg/dl且小于200 mg/dl的狀況。根據(jù)ADA的報(bào)導(dǎo)，表現(xiàn)為空腹葡萄糖水平(靜脈血漿的葡萄 糖濃度)不小于100mg/dl且小于126 mg/dl的狀況稱為IFG(空腹葡萄糖受損)。另一方面，WHO定義IFG(空腹葡萄糖受損)為表現(xiàn)出空腹葡萄糖水平 (靜脈血漿的葡萄糖濃度)不小于110mg/dl且小于126mg/dl的狀況，且成其 為IFG (空腹血糖受損)。
本發(fā)明化合物也可用作預(yù)防或治療糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐量受損、 IFG (空腹葡萄糖受損)和IFG (空腹血糖受損)的藥物，這些疾病根據(jù)上述新 診斷標(biāo)準(zhǔn)確定。而且，本發(fā)明化合物可預(yù)防邊緣型、葡萄糖耐量受損、IFG(空 腹葡萄糖受損)或IFG(空腹血糖受損)發(fā)展成為糖尿病。
本發(fā)明化合物也可用作預(yù)防或治療例如下述疾病的藥物，糖尿病并發(fā)癥 [如，神經(jīng)病，腎病，視網(wǎng)膜病，白內(nèi)障，大血管病變，骨質(zhì)減少，糖尿病高滲 性昏迷，感染性疾病(如，呼吸道感染，泌尿道感染，腸胃道感染，皮膚軟組 織感染，下肢感染)，糖尿病性壞疽，口干燥癥，聽(tīng)覺(jué)減退，腦血管疾病，夕卜 周血液循環(huán)疾病]，肥胖癥，骨質(zhì)疏4公，惡病質(zhì)(如，癌性惡病質(zhì)，結(jié)核性惡病 質(zhì)，糖尿病性惡病質(zhì)，血液病性惡病質(zhì)，內(nèi)分泌病性惡病質(zhì)，傳染性疾病性 惡病質(zhì)或由于獲得性免疫缺陷綜合征引起的惡病質(zhì))，脂肪肝，高血壓，多嚢 性卵巢綜合征，腎疾病(如，糖尿病性腎病，腎小球腎炎，腎小Ji^更化癥，腎 病綜合征，高血壓性腎硬化，腎終末期疾病)，肌肉萎縮癥，心肌梗塞，心絞 痛，腦血管意外(如，腦梗塞，大腦卒中)，胰島素抵抗綜合征，綜合征X，代 謝綜合征(具有3種或更多種選自高甘油三酸酯血癥(TG)，低HDL膽固醇血 癥(HDL-C),高血壓，腹部肥胖和葡萄糖耐量受損的病理)，高胰島素血癥， 高胰島素血癥-誘導(dǎo)的感覺(jué)障礙，腫瘤(如，白血病，乳腺癌，前列腺癌，皮膚 癌)，過(guò)敏性腸綜合征，急性或慢性腹瀉，炎性疾病(如，動(dòng)樂(lè)^更化(如，動(dòng)脈 粥樣硬化)，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，變形性脊推炎，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，痛風(fēng)， 手術(shù)后或外傷性炎癥，腫脹，神經(jīng)痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括非酒精性 脂肪肝)，肺炎，胰腺炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，肺慢性阻塞性疾病 (COPD))，內(nèi)臟肥胖綜合征，腿潰瘍，敗血病，牛皮癬等。
而且，本發(fā)明化合物也可用于減輕下述疾病，如腹部疼痛，惡心，嘔吐， 上腹不適等，它們伴隨消化性潰瘍，急性或慢性胃炎，膽嚢運(yùn)動(dòng)障礙，膽嚢炎 等，等。
本發(fā)明化合物也可用作預(yù)防或治療涉及TNF-oc的炎性疾病的藥物。在 此，涉及TNF-a的炎性疾病為由于TNF-a的存在而發(fā)展的炎性疾病，其可 以通過(guò)TNF-oc抑制作用而治療。作為這些炎性疾病，可以提及例如，糖尿病并發(fā)癥(如，視網(wǎng)膜病，腎病，神經(jīng)病，大血管病變)，慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎, 變形性脊推炎，骨關(guān)節(jié)炎，腰痛，通風(fēng)，手術(shù)后或外傷性炎癥，腫脹，神經(jīng)痛, 咽喉炎，膀胱炎，肝炎，肺炎，胃黏膜損傷(包括由阿司匹林引起的胃黏膜損 傷)等。
本發(fā)明化合物具有凋亡抑制作用，且也可用作預(yù)防或治療涉及凋亡增進(jìn) 的疾病的藥物。作為涉及凋亡增進(jìn)的疾病，可以提及例如，病毒疾病(如，
AIDS,暴發(fā)性肝炎)，神經(jīng)變性疾病(如，阿爾茨海默病，帕金森綜合征，肌 萎縮側(cè)索硬化，色點(diǎn)，小腦變性)，脊髓發(fā)育不良(如，再生障礙性貧血)，局部 缺血疾病(如，心肌梗塞，大腦卒中)，肝病(如，酒精肝，乙肝，丙肝)，關(guān)節(jié) 疾病(如，骨關(guān)節(jié)炎)，.動(dòng)脈粥樣硬化等。
本發(fā)明化合物也可用于減少內(nèi)臟脂肪，抑制內(nèi)臟脂肪累積，糖代謝改善， 脂肪代射改善，胰島素抵抗改善，氧化的LDL產(chǎn)生抑制，脂蛋白代謝改善， 冠狀動(dòng)脈代謝改善，預(yù)防或治療心血管并發(fā)癥，預(yù)防或治療心力衰竭并發(fā)癥, 血液殘余物減少，預(yù)防或治療不排卵，預(yù)防或治療多毛癥，預(yù)防或治療雄激 素過(guò)多癥等。
本發(fā)明化合物也可用作上述多種疾病(如，心血管事件如心肌梗塞等)的 發(fā)展的二級(jí)預(yù)防和抑制。
而本發(fā)明化合物的劑量根據(jù)給藥受試者、給藥途徑、靶向疾病、狀況等 而改變，例如對(duì)于成年糖尿病患者口服給藥通常為約0.005-50 mg/kg體重， 優(yōu)選0.01-2 mg/kg體重，更優(yōu)選0.025-0.5 mg/kg體重，理想地每天給藥1-3 次。
本發(fā)明化合物可以與藥物(下文縮寫(xiě)為組合藥物)組合使用，所迷藥物 如糖尿病的治療藥物，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物，高脂血癥的治療藥物，抗 高血壓藥，抗肥胖癥藥，利尿藥，化療藥物，免疫治療藥，抗血栓藥，骨質(zhì)疏 松的療藥物，抗癡呆藥，勃起功能障礙減輕藥物，尿失禁或尿頻的療藥物， 排尿困難的療藥物等。這些組合藥物可以為低分子量的化合物，高分子量蛋 白質(zhì)，多肽，抗體或核酸(包括反義核酸，siRNA, shRNA),疫苗等。
本發(fā)明化合物和并用藥物的給藥時(shí)間沒(méi)有限制，且這些可以同時(shí)給藥， 或可以以4普開(kāi)的時(shí)間給藥。
作為本發(fā)明化合物和并用藥物的給藥方式，可以提及下述方式(1)本 發(fā)明化合物和并用藥物同時(shí)配制以得到被給予的單一制劑。(2)本發(fā)明化合
52物和并用藥物分別配制以得到兩種制劑，其以相同給藥途徑同時(shí)給藥。(3)本 發(fā)明化合物和并用藥物分別配制以得到兩種制劑，其在錯(cuò)開(kāi)的時(shí)間以相同給
藥途徑給藥。(4)本發(fā)明化合物和并用藥物分別配制以得到兩種制劑，其通 過(guò)不同給藥途徑同時(shí)給藥。(5)本發(fā)明化合物和并用藥物分別配制以得到兩 種制劑，其在錯(cuò)開(kāi)的時(shí)間通過(guò)不同的給藥途徑給藥(例如，以本發(fā)明化合物 然后并用藥物的順序給藥，或以相反順序)，等。
并用藥物的劑量可以根據(jù)臨床使用的劑量適當(dāng)?shù)卮_定。本發(fā)明化合物和 并用藥物的混合比例可以根據(jù)給藥受試者、給藥途徑、靶向疾病、癥狀、組 合等適當(dāng)?shù)卮_定。當(dāng)給藥受試者是人時(shí)，相對(duì)于1重量份的本發(fā)明化合物， 并用藥物的用量為例如0.01-100重量^\
糖尿病的治療藥物的實(shí)例包括胰島素制劑(如，從牛或豬的胰腺提取的 動(dòng)物胰島素制劑；使用大腸桿菌或酵母遺傳合成的人胰島素制劑；鋅胰島素； 魚(yú)精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(如，INS-1)、 口服胰島素制劑)、 胰島素增壽文劑(如，吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選 馬來(lái)酸鹽)、替格列扎(Tesaglitazar)、羅格里扎(Ragaglitazar)、莫格列他、依 格列宗(Edaglitazone)、 Metaglidasen、 Naveglitazar、 AMG-131、 THR-0921)、 a-葡糖苷酶抑制劑(如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、雙 胍類(如，二曱雙胍、丁福明或其鹽(如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、 促胰島素分泌劑[磺酰脲類(如，曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺 丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列p比脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑)、 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其4丐鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(如， Alogliptin或其鹽(優(yōu)選笨曱酸鹽)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀 (Sitagliptin)、 Saxagliptin、 T-6666、 TS-021)、 (33激動(dòng)劑(如，AJ-9677)、 GPR40 激動(dòng)劑、GLP-1受體激動(dòng)劑[如，GLP-1、 GLP-1MR藥物、NN-2211 、 AC-2993 (exendin-4)、 BIM-51077、 Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2、 CJC-1131〗、淀粉狀蛋 白激動(dòng)劑(如，普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(如，釩酸鈉)、糖原異 生抑制劑(如，糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、高血糖素拮 抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(如，T-109"、 lip-羥基甾 體脫氫酶抑制劑(如，BVT-3498)、脂連素或其激動(dòng)劑、IKK抑制劑(如， AS-2868)、瘦素抵抗改善藥物、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑、葡糖激酶活化劑(如， Ro-28-1675)、 GIP (葡萄糖-依賴促胰島素肽)等。糖尿病并發(fā)癥的治療藥物的實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑(如，托瑞司他、
依帕司、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達(dá)司他、CT-112、 ranirestat (AS-3201))、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其增加藥物(如，NGF、 NT-3、 BDNF、神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)因子產(chǎn)生-分泌促進(jìn)劑(如，4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑基)-5-嗜唑丙醇、 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-l-咪唑基)-5-喝唑丁醇，4-(4-氯苯基)-5-[3-(l-咪唑基)丙 基]-2-(2-曱基-l-咪唑基)嚅唑、4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑基)-5-嚅唑戊醇、 4-(4-氯苯基)-5-[4-(l-咪唑基)丁基]-2-(2-曱基-l-咪唑基)哺唑、3-[3-[4-(4-氯苯 基)-2-(2-曱基-1 -咪唑基)-5-喝唑基]丙基]-1 -曱基-2、 4-咪唑烷二酮，4-(4-氯苯 基)-5-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-甲基-l-咪唑基)嚅唑、4-(4-氯苯 基)-5-[3-(3-曱氧基苯氧基)丙基]-2-(2-曱基-1-咪唑基)哺唑，4-(4-氯苯 基》5-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-2-(2-曱基-1 -咪唑基)嘈唑、4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑基)-5-[3-(2-曱基苯氧基)丙基]喝唑、[4-(((2E)-3-[5-(4-氟苯基)小 曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)節(jié)基]膦酸二乙酯、(2E)-N-(4-[(2，4-二 氧代-l，3-噻唑烷-S-基)甲基]苯基卜3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯 酰胺、(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[4-(lH-咪唑-l-基曱基) 苯基]丙烯酰胺、(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[4-(lH-吡唑-l-基曱基)苯基]丙烯酰胺、[4-({(2￡)-3-[1-曱基-5-(2-噻吩基)-111-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}氨基)芐基]膦酸二乙酯、(2￡)-3-[5-(4-氟苯基)-1-甲基-舊-吡唑-4-基]-^{4-[(3-甲基-2，4-二氧代-1，3-噻唑烷_(kāi)5-基)曱基]苯基}丙烯酰胺、 (2E)-N-[4-(lH-苯并咪唑-l-基曱基)苯基]-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酰胺、(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(4-[(曱基磺酰基) 曱基]苯基}丙烯酰胺、(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(4-[羥基 (2-吡啶基)曱基]苯基}丙烯酰胺、(2E)-3-[5-(4-氟苯基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[4-(4-嗎啉基曱基)苯基]丙燁酰胺、(2E)-N-(4-[(乙基磺?；?甲基]苯 基}-3-[5-(4-氟苯基)-1-曱基-111-吡唑-4-基]丙烯酰胺)、PKC抑制劑(如， ruboxistaurin曱磺酸鹽))、AGE抑制劑(如，ALT946、匹馬吉定、N-苯曱酰 曱基噻唑镥溴化物(ALT々66)、 EXO-226、 Pyridorin、吡多胺)、活性氧清除 劑(如，硫辛酸)、腦血管擴(kuò)張藥(如，tiapuride、美西律)、生長(zhǎng)抑素受體激 動(dòng)劑(如，BIM23190)、凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1 (ASK-1)抑制劑等。
高脂血癥治療藥物的實(shí)例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(如，西立伐他 汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀或其鹽(如，鈉鹽、鉤鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(如，
lapaquistat或其鹽(優(yōu)選乙酸鹽))、貝特類化合物(如，^L貝特、氯貝丁酯、 雙貝特、克利貝特)、ACAT抑制劑(如，阿伐麥布、Eflucimibe)、離子交換 樹(shù)脂(如，考來(lái)烯胺)、普羅布考、煙酸藥物(如，尼可莫爾、戊四煙酯)、二 十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(如，soysterol、 y-谷維素)等.
抗高血壓藥物的實(shí)例包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如，卡托普利、依 那普利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(如，坎地沙坦酯、氯沙坦、依普 羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦medoxomil、他索沙坦、 1-[[2，-(2,5-二氫-5-氧代-411-1，2，4-11惡二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-111-苯并咪唑-7-曱酸)、鉤通道阻滯劑(如，馬尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨 氯地平、依福地平)、鉀通道開(kāi)放劑(如，左色滿卡林、L-27152、 AL0671、 NIP-121)、可樂(lè)定等。
抗肥胖癥藥物的實(shí)例包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗肥胖癥藥物(如，右 芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他命、馬吲 哚、苯基丙醇胺、氯千苯丙胺；MCH受體拮抗劑(如，SB-568849; SNAP-7941; 描述于WO01/82925和WO01/87834的化合物)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(如， CP-422935);大麻素受體拮抗劑(如，SR-141716、 SR-147778); ghrelin拮抗 劑；lip-羥基甾體脫氫酶抑制劑(如，BVT-3498))、胰脂肪酶抑制劑(如，奧 利司他、cetilistat (ATL-962))、卩3激動(dòng)劑(如，AJ-9677)、肽減食欲劑(如，來(lái) 普汀、CNTF (Ciliary Neurotropic Factor))、膽嚢收縮素激動(dòng)劑(如，林替曲特、 FPL-15849)、拒食劑(如，P-57)等。
利尿藥的實(shí)例包括黃嘌呤衍生物(如，水楊酸鈉和可可石咸、水楊酸鈣和 可可堿)、p塞噪制劑(如，乙瘞溱、環(huán)戊噻溱、三氯噻溱、氫氯噻溱、氫氟噻 溱、雙氫氯噻嗪(bentylhydrochlorothiazide)、戊氟瘞溱、泊利。塞。秦、曱氯p塞。秦)、 抗醛固酮制劑(如，螺內(nèi)酯、氨苯蝶咬)、碳酸脫水酶抑制劑(如，乙酰唑胺)、 氯苯磺酰胺制劑(如，氯噢酮、美夫西特、。引達(dá)帕胺)、阿佐塞米、異山梨醇、 依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
化療藥物的實(shí)例包括烷基化藥物(如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、代謝拮 抗劑(如，曱氨蝶呤、5-氟尿嘧啶及其衍生物)、抗肺瘤抗生素(如，絲裂霉素、 多柔比星)、植物源抗腫瘤藥物(如，長(zhǎng)春新44、長(zhǎng)春地辛、紫杉醇)、順柏、 卡鉑、依托泊苷等。其中，優(yōu)選氟鐵龍或新氟鐵龍(NeoFurtuIon),其為5-氟
55尿嘧咬衍生物，等。
免疫治療藥物的實(shí)例包括微生物或細(xì)菌成分(如，胞壁酰二肽衍生物、 溶鏈菌)、具有免疫強(qiáng)化活性的多糖(如，香菇多糖、裂殖菌多糖、云芝多糖)、 通過(guò)基因工程技術(shù)得到的細(xì)胞因子(如，干擾素、白介素(IL))、集落刺激因子
(如，粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素)等、優(yōu)選白介素如IL-1、 IL-2、 IL-12等。
抗血栓形成藥物的實(shí)例包括肝素(如，肝素鈉、肝素4丐、達(dá)肝素鈉)、華 法林(如，華法林鉀)、抗凝血酶藥物(如，aragatroban)、溶血栓藥(如，尿激 酶、替來(lái)激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集 抑制劑(如，鹽酸塞氯匹定、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉、
鹽酸沙格雷酯)等。
用于骨質(zhì)疏松的治療藥物的實(shí)例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、 鮭降鈣素、雌三醇、依普黃酮、利塞膦酸二鈉、氨羥二磷酸二鈉、阿侖膦酸 鈉水合物、伊卡膦酸二鈉等。
抗癡呆藥物的實(shí)例包括他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等。 勃起功能障礙減輕藥物的實(shí)例包括阿樸嗎啡、枸櫞酸西地那非等。 尿失禁或尿頻的治療藥物的實(shí)例包括黃酮哌酯鹽酸鹽、鹽酸奧昔布寧、 鹽酸丙哌維林等。
排尿困難的治療藥物的實(shí)例包括乙酰膽堿酯酶抑制劑(如，溴地斯的明)等。
并用藥物的實(shí)例包括在動(dòng)物模型和臨床環(huán)境中建立的具有惡病質(zhì)-減輕 作用的藥物，如環(huán)氧合酶抑制劑(如，吲哚美辛)、黃體酮衍生物(如，醋酸 曱地孕酮)、糖甾類(如，地塞米松)、甲氧氯普胺藥物、四氫大麻酚藥物、脂 肪代謝改善藥物(如，二十碳五烯酸)、生長(zhǎng)激素、IGF-1、或?qū)τ趷翰≠|(zhì)-誘 導(dǎo)因子的抗體如TNF-a、 LIF、 IL-6、制瘤素M等。
作為并用藥物，可以提及神經(jīng)再生促進(jìn)藥物(如，Y-128、 VX853、 prosaptide)、抗抑郁藥(如，地昔帕明、阿米替林、丙米噢)、抗癲癇劑(如， 拉莫三。秦)、抗心律不齊藥(如，美西律)、乙酰膽堿受體配體(如，ABT-594)、 內(nèi)皮素受體拮抗劑(如，ABT-627)、單胺攝取抑制劑(如，曲馬多)、麻醉性鎮(zhèn) 痛藥(如，嗎啡)、GABA受體激動(dòng)劑(如，加巴噴丁)、 a2受體激動(dòng)劑(如， 可樂(lè)定)、局麻藥(如，辣椒辣素)、抗焦慮藥(如，苯并噻氮卓類)、多巴胺受體激動(dòng)劑(如，阿樸嗎啡)、咪達(dá)唑侖、酮康唑等。
并用藥物優(yōu)選為胰島素制劑、胰島素增敏劑、OC-葡萄糖普酶抑制劑、雙 胍、促胰島素分泌劑(優(yōu)選磺酰脲)等。
上述并用藥物可以以其2種或更多種以適合的比例使用。
當(dāng)本發(fā)明化合物與并用藥物組合^f吏用時(shí)，考慮到其副作用每種藥物的劑 量可以降低到安全范圍內(nèi)。尤其是，胰島素增敏劑、促胰島劑和雙胍類的劑 量可以低于通常劑量水平。因此，這些藥物引起的副作用可以被安全地預(yù)防。 而且，糖尿病并發(fā)癥的治療藥物、高脂血癥的治療藥物和抗高血壓藥的劑量 可以降低，且結(jié)果是這些藥物可能產(chǎn)生的副作用能夠被有效預(yù)防。
本發(fā)明化合物的制備方法在下面解釋。
化合物(I)可以根據(jù)本身已知的方法制備，例如，根據(jù)下述方法A1、方
法A2、方法B至方法G、方法H1、方法H2、方法I至方法N、方法Ol、 方法02、方法P至方法R、方法S1、方法S2、方法AA至方法AL、方法 AU和方法AW或其類似方法。
在每種制備方法中，起始原料化合物可以以鹽的形式使用。對(duì)于這些鹽， 可以使用與式(I)表示的化合物的鹽類似的那些鹽。
化合物(I-1)(其為化合物(I)，其中W為-CONT^S(0)mR2其中各個(gè)符號(hào) 如上定義)根據(jù)例如下述方法Al制備。<formula>formula see original document page 57</formula>
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-1)可以通過(guò)將化合物(II)進(jìn)行縮合反應(yīng)而制備。該
反應(yīng)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，直接縮合化合物(n)與化合物(m)的方 法，或使化合物(n)的反應(yīng)活性衍生物與化合物(m)反應(yīng)的方法，等。作為化 合物(n)的反應(yīng)活性衍生物，可以提及例如，酰鹵(如，酰氯、酰溴)，咪唑
(imidazolide)，混合酸酐(如，與碳酸曱酯、碳酸乙酯或碳酸異丁酯等的酸酐)等。直接縮合化合物(n)與化合物(in)的方法在縮合劑存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有 不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為縮合劑，可以提及本領(lǐng)域已知的縮合劑，例如，碳二亞胺縮合試劑，
如二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基 碳二亞胺和其鹽酸鹽等；磷酸縮合試劑，如氰基磷酸二乙酯、疊氮基磷酸二 笨酯等；2-曱基-6-硝基苯曱酸酐、N,N，-羰基二咪唑、2-氯-l,3-二曱基咪唑镥
四氟硼酸鹽等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺，如N，N-二甲基 曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴，如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴，如 苯、曱苯等；醚，如四氫呋喃、二嗜烷、乙醚等；乙腈、丙腈、乙酸乙酯、 吡啶、水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。這些溶劑可以以適 合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(II),化合物(III)的用量通常為0.1-10 mol，優(yōu)選0.3-3.
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II)，縮合劑的用量通常為0.1-10 mol,優(yōu)選0.3-5
mol。
當(dāng)碳二亞胺縮合試劑或2-曱基-6-硝基苯甲酸酐用作縮合劑時(shí)，視需要， 反應(yīng)效率通過(guò)使用適合的縮合促進(jìn)劑(如，l-羥基-7-氮雜苯并三唑、1-羥基 苯并三唑、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二曱酰亞胺、4-二甲基氨基吡啶 等)而提高。當(dāng)磷酸縮合試劑或2-曱基-6-硝基苯甲酸酐用作縮合劑時(shí)，通常 反應(yīng)效率可通過(guò)加入有機(jī)胺堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺等而提高。
對(duì)于每1 mol化合物(II)，縮合促進(jìn)劑和有機(jī)胺堿的用量分別通常為 0.1-10 mol,優(yōu)選0.3-5 mol。
反應(yīng)溫度通常為-30。C至100°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-100小時(shí)。
當(dāng)酰囟用作化合物(II)的反應(yīng)活性衍生物時(shí)，反應(yīng)如下進(jìn)行通過(guò)在對(duì) 反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中使化合物(II)與卣化劑反應(yīng)，且在堿存在下使所
得化合物與化合物(in)反應(yīng)。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，卣代烴如氯仿、二氯
曱烷等；芳香烴如苯、曱苯等；醚如四氫呋喃、二-惡烷、乙醚等；酰胺如 N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺等；乙腈、乙酸乙酯、水等。這些溶
58劑可以以適合的比例的混合物^:用。
作為囟化劑，可以提及例如，亞硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基嗎
啉、N，N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶等；堿金屬
鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(II),化合物(m)的用量通常為0.1-10 mol，優(yōu)選0.3-3
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II),囟化劑的用量通常為1-50 mol,優(yōu)選1-10 mol。 對(duì)于每1 mol化合物(II)，堿的用量通常為1-20 mol，優(yōu)選1-5 mol。 反應(yīng)溫度通常為-30。C至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
當(dāng)混合酸酐用作化合物(II)的反應(yīng)活性衍生物時(shí)，反應(yīng)如下進(jìn)行使化
合物(n)與氯碳酸酯在堿存在下反應(yīng)，然后使所得化合物與化合物(ni)反應(yīng)。 作為氯碳酸酯，可以提及例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N,N-二曱基苯胺等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。 對(duì)于每1 mol化合物(II),化合物(III)的用量通常為0.1-10 mol，優(yōu)選0.3-3
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II)，氯碳酸酯的用量通常為1-10 mol,優(yōu)選1-5 mol。 對(duì)于每1 mol化合物(II),石威的用量通常為1-20 mol,優(yōu)選1-5 mol。 反應(yīng)溫度通常為-30。C至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
當(dāng)咪唑(imidazolide)用作化合物(II)的反應(yīng)活性衍生物時(shí)，反應(yīng)如下進(jìn)行 使化合物(II)與N，N，-羰基二咪唑反應(yīng)，然后使所得化合物與化合物(III)在堿
存在下反應(yīng)。
作為堿，可以提及那些與上述酰卣的反應(yīng)所用的堿類似的堿。
對(duì)于每1 mol化合物(n)，化合物(III)的用量通常為0.1-10 mol,優(yōu)選0.3-3
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II)， N,N，-羰基二咪唑的用量通常為1-10 mol，優(yōu) 選1-5 mol。對(duì)于每1 mol化合物(II)，石咸的用量通常為1-20 mol，優(yōu)選卜5 mol。 反應(yīng)溫度通常為-30。C至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
化合物(II)可以例如，根據(jù)下述方法Tl至方法T5，方法N的步驟1或 與其類似的方法制備?；衔?III)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-la)的堿金屬鹽(I-lb)(其為化合物(I)其中W為-CONR"S(0;g^ 其中R'a為氫原子且其它符號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法A2制備。
(I 一 1 a) (I — l b)
其中Ma為堿金屬，其它符號(hào)如上定義。 作為堿金屬M(fèi)a，可以提及鈉、鉀等。
在該方法中，化合物(I-lb)可以通過(guò)使化合物(I-la)與堿反應(yīng)而制備。該 反應(yīng)在堿存在下，在含水溶劑中，根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸氫鉀、碳酸氳鈉等，等。 對(duì)于每1 mol化合物(I-la)，堿的用量通常為1-2 mol。 作為含水溶劑，可以提及例如，水與l種或多種溶劑的混合溶劑，所述 溶劑選自醇如曱醇、乙醇等；醚如四氫呋喃、二-惡烷、乙醚等；二曱基亞 砜、丙酮等，等。
反應(yīng)溫度通常為-30至150°C,優(yōu)選-10至50°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至20小時(shí)。
化合物(I-la)可以例如，根據(jù)上述方法Al,下述方法AI、方法AJ、方 法AL或與其類似的方法制備。
化合物(I-2a)(其為化合物(I)，其中W為-CONR'aS(0)mNR10112其中m 為2,且其它符號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法B制備。
1 > L1—CO—L2 (V I)
2 > NHR1'—S(O)m'R2 (III)
.X一OH
.X —0—CO—NRLS(0)m-R2
(I 一3)
其中iJ和I^獨(dú)立地為離去基團(tuán)，且其它符號(hào)如上定義。
作為離去基團(tuán)U或L2，可以提及例如，羥基、鹵素原子、咪唑基、琥
珀酰亞氨基氧基、-0S02RS其中W為d-4烷基(優(yōu)選曱基)、任選被d-4烷基 取代的C6-，o芳基(優(yōu)選曱苯基)，等。
作為化合物(VI)，可以提及例如，N,N，-羰基二咪唑、雙光氣、三光氣等。 在該方法中，化合物(I-3)可以乂人化合物(V)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的 方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(V)與化合物(VI)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶 劑中，于-10。C至100°C下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，然后使所得化合物與化合物(m) 在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至100。C下反應(yīng)0.5-50小時(shí)。 該反應(yīng)可以在1-5 mol的堿(對(duì)于每1 mol化合物(V))存在下反應(yīng)。 作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二曱基氨 基吡啶等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。這些堿可以以適 合的比例混合使用。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，例如，酰胺如N，N-二曱基曱酰胺， N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯，曱苯等；
61醚如四氫呋喃，二"惡烷，乙醚等；乙腈，乙酸乙酯，吡吱，水等可以提及。這
些溶劑可以以適合的比例的混合物^使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，化合物(VI)的用量通常為1-10 mol,優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V),化合物(III)的用量通常為1-10 mol,優(yōu)選1-5
mol。
化合物(V)可以例如，根據(jù)下述方法U1或方法U2或與其類似方法制備。 化合物(VI)可以根據(jù)本身已知的方法制備。 [方法D]
R'—SOj"N=C=0 (VII) 丫 廠z H 2
(v) (I-3a)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-3a)(其為化合物(I-3)其中R"為氫原子，且m為 2)可以通過(guò)使化合物(V)與化合物(VII)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不 利影響的溶劑中進(jìn)行。
該反應(yīng)可以在1-5 mol的堿(對(duì)于每1 mol化合物(V))存在下進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、p比咬、4-二甲基氨 基吡啶等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。這些堿可以以適 合的比例混合使用。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二曱基曱 酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、甲 苯等；醚如四氬呋喃、二喵烷、乙醚等；乙腈、乙酸乙酯、吡咬、水等。這 些溶劑可以以適合的比例的混合物〗吏用。
對(duì)于每1 mol化合物(V),化合物(VII)的用量通常為1-10 mol,優(yōu)選1-5
mol。
反應(yīng)溫度通常為-30。C至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。
化合物(vn)可以根據(jù)本身已知的方法制備?；衔?I-4)(其為化合物(I)其中W為-OCONR"I^其中各個(gè)符號(hào)如上定 義)例如根據(jù)下述方法E或方法F制備。<formula>formula see original document page 63</formula>其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-4)可以從化合物(V)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的 方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(V)與化合物(VI),在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的 溶劑中，于-10。C至100。C反應(yīng)0.5至10小時(shí)，然后使所得化合物與化合物 (Vin)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至100°C反應(yīng)0.5至30小時(shí)。
該反應(yīng)可以在1-5 mol的堿(對(duì)于每1 mol化合物(V))存在下進(jìn)行。 作為堿和對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及上述方法C中示例的那些。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，化合物(VI)的用量通常為l-10mo1,優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V),化合物(VIII)的用量通常為1-10mol,優(yōu)選1-5
mol。
化合物(vin)可以根據(jù)本身已知的方法制備。<formula>formula see original document page 63</formula> 其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-4a)(其為化合物(I-4)其中R"為氬原子)可以通 過(guò)使化合物(V)與化合物(VII-2)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法D中所述 的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行?；衔?vn-2)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-5)(其為化合物(I)其中W為-NR"CONR"S(0)J^其中各個(gè)符 號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法G、方法Hl或方法H2制備。 [方法G]
1 ) L'~CO—L2 (V I )
2 ) NHR'a—S(0>m.Rz (III)
.X—NHR"
(卜5)
(I X)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(i-5)可通過(guò)使化合物(ix)順序與化合物(vi)和(m)反 應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法c中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(IX)，例如，根據(jù)下述方法VI或方法V2或與其類似方法制備。 [方法Hl]
r2~so「n=c-0 (VII)
.X—NHR，'
X —NR^CO—fj—SOj~R2 H
(I — 5 a)
(1 X)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-5a)(其為化合物(I-5)其中R"為氫原子，且m為 2),可以通過(guò)使化合物(IX)與化合物(VII)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法 D中所述方法相同的方式進(jìn)行。
"(PhO>2P(0)N3 2> NHR，'一S(0)m'R2 (III)
.x—co,h
z X —N—CO—NRiS(0)m-R2 Y H
(I 一5 b)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-5b)(其為化合物(I-5)其中R"為氫原子)可從化 合物(II)制備。該反應(yīng)通過(guò)使化合物(II)與疊氮磷酸二苯酯在堿存在下，在對(duì) 反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至40。C反應(yīng)0.5至10小時(shí)，然后使 所得酰疊氮(acylazide)通過(guò)熱分解產(chǎn)生的異氰酸酯與化合物(III)在石咸存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于60°C至150°C反應(yīng)0.5至30小時(shí)。 作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎
啉、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二曱基氨
基吡口定等；堿金屬鹽如碳酸氬鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二曱基曱
酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、曱
苯等；醚如四氪呋喃、二嚅烷、乙醚等；乙腈、乙酸乙酯、吡啶、水等。這
些溶劑可以以適合的比例的混合物^吏用。
對(duì)于每1 mol化合物(II),疊氮基磷酸二苯酯的用量通常為l-10mo1，優(yōu)
選1-5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II),堿的用量通常為1-10mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II),化合物(III)的用量通常為1-lOmol,優(yōu)選l-5
mol。
化合物(I-6a)(其為化合物(I)其中W為-OCONR"S(0)mNRkRS其中Rla 為氬原子，m為2，且其它符號(hào)如上定義)，和化合物(I-6b)(其為化合物(I) 其中W為-OCONE^S(0)mNRkl^其中R^為Cw烷基，m為2，且其它符號(hào) 如上定義)，例如根據(jù)下述方法I制備。
(I —6 b)
其中！^為離去基團(tuán)，R^為Cw烷基，且其它符號(hào)如上定義。 作為對(duì)于l7離去基團(tuán)，可以提及上述lJ或l/示例的那些。其中，其優(yōu) 選為卣素原子，尤其優(yōu)選為氯原子。 [步驟1]
65在該步驟中，化合物(I-6a)可以從化合物(V)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知 的方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(V)與化合物(X)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的 溶劑中，于-10。C至100。C下反應(yīng)0.1-10小時(shí)，然后使所得化合物與化合物 (VIII)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至100°C下反應(yīng)0.5酯50小時(shí)。
該反應(yīng)可以在1-10 mol的堿(對(duì)于每1 mol化合物(V))存在下進(jìn)行。 作為化合物(X)的具體實(shí)例，可以提及氯磺?；惽杷狨サ?。 作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N，N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲基氨 基吡咬等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二甲基曱 酰胺、N，N-二曱基乙酰胺等；囟代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、曱 苯等；醚如四氬呋喃、二"惡烷、乙醚等；乙腈、丙腈、乙酸乙酯、吡啶、水 等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，化合物(X)的用量通常為l-10mo1，優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，化合物(Vin)的用量通常為1-30 mol,優(yōu)選1-10
mol。
在該步驟中，化合物(I-6b)可以通過(guò)使化合物(I-6a)與化合物(VIII-l)反應(yīng) 制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，Synthesis,第1頁(yè)，(1981)中 描述的方法或與其類似方法。即，該反應(yīng)通常為在有機(jī)磷化合物和親電試劑 存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為有機(jī)磷化合物，可以提及例如，三苯基膦、三丁基膦等。
作為親電試劑，可以提及例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙 酯、偶氮二羰基二哌嗪等。
對(duì)于每1 mol化合物(I-6a)，有才幾磷化合物和親電試劑的用量分別通常為 1-20 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(I-6a)，化合物(VIII-l)的用量通常為l-10mo1。 作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醚如乙醚、四氫呋喃、 二嗝烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、曱苯、二曱苯等；酰
66胺如N,N-二甲基曱酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等，等。這些溶劑可以以適合 的比例的混合物-使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至150。C,優(yōu)選-10至100。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
化合物(x)和化合物(vni-i)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-7a)(其為化合物(I)其中W為-S(0)mNR'aCOJ^其中n為1，且 其它符號(hào)如上定義)，例如根據(jù)下述方法J制備。 [方法J]
(XI) (I-7a) 其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-7a)可以通過(guò)使化合物(XI)與化合物(XII)反應(yīng)制 備。該反應(yīng)以與上述方法A1中所述縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XI)可以，例如根據(jù)下述方法W或與其類似方法制備?；衔?(XII)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-7b)(其為化合物(I)其中W為-S(0)mNRhCOnR2其中n為2, 且其它符號(hào)如上定義)，例如根據(jù)下述方法K或下述方法AU制備。
(XI) (I—7b)
其中Q'為卣素原子，且其它符號(hào)如上定義。 對(duì)于Q'的卣素原子，優(yōu)選為氯原子。
在該方法中，化合物(I-7b)可以通過(guò)使化合物(XI)與化合物(XIII)反應(yīng)制備。
對(duì)于每1 mol化合物(XI),化合物(XIII)的用量通常為0.5-200 mol。 該反應(yīng)以與上述方法Al中所述縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
67化合物(xm)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-8)(其為化合物(I)其中W為
、o
、o
例如根據(jù)下述方法L制備。 [方法L]
《
NH，
步驟2
-CO—L2 (V I)
(X I V)
(X 1 V—2)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(XIV-2)可通過(guò)使化合物(XIV)與羥胺(或羥基氯化銨) 反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在石咸存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N,N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二曱基氨 基吡啶等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。
對(duì)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醚如乙醚、四氫呋喃、 二噹烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷、1，2-二氯乙烷等；芳香烴如苯、曱苯、 硝基苯等；酰胺如N，N-二甲基曱酰胺等；亞砜如二甲基亞砜等；酮如丙酮等； 乙酸乙酯、水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(XIV)，羥胺的用量通常為1-10 mol。
對(duì)于每1 moI化合物(XIV)，石咸的用量通常為1-10 mol。
反應(yīng)溫度通常為-30至180°C,優(yōu)選-10至120。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。
化合物(XIV)可以例如，根據(jù)下述方法X或與其類似方法制備。 [步驟2]
備。該反應(yīng)在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為化合物(VI),可以^提及例如，N,N，-羰基二咪唑、雙光氣、三光氣等。 對(duì)于每1 mol化合物(XIV-2),化合物(VI)的用量通常為l-50mo1,優(yōu)選1-5 mol。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氪氧化鈉、碳酸氬鈉、 碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二曱基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H^—碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬 C,-6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XIV-2),堿的用量通常為1-50 mol，優(yōu)選1-10 mol。 作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、 四氫呋喃、二哺烷、1,2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰 胺如N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亞石風(fēng)如 二曱基亞砜等；酮如丙酮等；乙腈等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物 使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至150。C,優(yōu)選-10至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。
化合物(I-9a)(其為化合物(I)其中W為下式表示的基團(tuán)
其中X"如上定義)，和化合物(I-9b)(其為化合物(I)其中W為下式表示的基 團(tuán)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
作為對(duì)于環(huán)E的"任選被取代的含C-CO-NH的5-或6-元雜環(huán)"的"含
「、，且X為-X3a-CH:
其中X"如上定義)，例如根據(jù)下述方法M制備。 [方法M]
A^T"N 步驟l /^Y^NC-CO-NH的5-或6-元雜環(huán)"，可以提及含C-CO-NH作為構(gòu)成環(huán)的成員的環(huán)(如，2，5-二氧代吡咯啉、2-氧代吡咯烷、2,5-二氧代吡咯烷、2,4-二氧代咪唑烷、2，6-二氧代哌啶、2,4-二氧代噻唑烷、1,1-二氧化-3-氧代異瘞唑烷、2，6-二氧代六氫嘧啶、1，l-二氧化-3-氧代-l,2-遂:溱烷)，選自相應(yīng)于上述對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的"含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的環(huán)。作為對(duì)于環(huán)E的"任選被取代的含C-CO-NH的5-或6-元雜環(huán)"的取代基，可以提及那些與對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的取代基相似的取代基。
在該步驟中，化合物(I-9a)可以通過(guò)使化合物(XV)與化合物(XVI)反應(yīng)而
制備。該反應(yīng)在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。對(duì)于每1 mol化合物(XV),化合物(XVI)的用量通常為1-10 mol。作為堿，可以提及例如，胺如哌啶、吡咯烷、嗎啉、吡啶、二乙基胺等；
堿金屬碳酸鹽如碳酸鐘、碳酸鈉等；；威金屬C^醇鹽如曱醇鈉等；堿金屬氫
氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XV),堿的用量通常為0.01-10 mol，優(yōu)選0.05-5 mol。對(duì)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙
醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等；芳香烴如苯、曱苯、
二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二嚅烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N,N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等；乙酸等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物^使用。
反應(yīng)溫度通常為0-150。C，優(yōu)選20-120。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
化合物(XV)可以例如根據(jù)下述方法Z1 -方法Z3，方法T4的步驟2，方法AO，方法AQ,方法AV或與其類似方法制備?；衔?XVI)可以4艮據(jù)本
身已知的方法制備。[步驟2]
在該步驟中，化合物(I-9b)可以通過(guò)使化合物(I-9a)進(jìn)行氫化反應(yīng)而制備。該反應(yīng)可，例如，在金屬催化劑如釔-碳、鈀黑、氯化釔、氧化鈀、鈀黑、鉑-4巴、阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷等和氫源的存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中
70進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(I-9a),金屬催化劑的用量通常為0.001-1000 mol,優(yōu)選0.01-100 mol。
作為氫源，可以提及例如，氫氣、曱酸、曱酸的胺鹽、次膦酸鹽、肼等。對(duì)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、，&丁醇等；芳香烴如苯、甲苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二哺烷、1，2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1，1,2,2-四氯乙烷等；酰胺如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；乙酸乙酯、乙酸等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為0至120°C，優(yōu)選10至80。C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-200小時(shí)?；衔?I-9c)(其為化合物(I)其中W為
(XVI I -6〉 (I 一9 c)
其中W為C,-6烷基，(^為卣素原子，且其它符號(hào)如上定義。
71對(duì)于R"的"d-6烷基"優(yōu)選為曱基、乙基、叔丁基等。對(duì)于(^的"囟素原子"優(yōu)選為氯原子或溴原子。[步驟1]
在該步驟中，化合物(XVII-l)可以通過(guò)使化合物(XV-la)與丙酮酸反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在堿存在下，在含水溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每lmol化合物(XV-la)，丙酮酸的用量通常為l-10mo1。
作為堿，可以提及例如，胺如哌啶、吡咯烷、嗎啉、吡啶、二乙基胺等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬CL6醇鹽如曱醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氬氧化鉀、氪氧化鈉、氬氧化鋰等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-la)，堿的用量通常為O.Ol-lOmol,優(yōu)選0.05-5
mol。
作為含水溶劑，可以提及例如1種或多種溶劑的混合溶劑，所述溶劑選自醇(如，甲醇、乙醇等)等和水，等。
反應(yīng)溫度通常為0至150°C，優(yōu)選20至120。C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
化合物(XV-la)可例如根據(jù)下述方法Zl、方法Z2、方法AO、方法AQ、方法AV或與其類似方法而制備。[步驟2]
在該步驟中，化合物(XVII-2)可以通過(guò)將化合物(XVII-1)進(jìn)行酯化反應(yīng)而制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(XVII-1)或化
合物(xvn-i)的反應(yīng)活性衍生物與醇反應(yīng)。作為化合物(xvn-i)的反應(yīng)活性衍
生物，可以提及例如，酰囟(如，酰氯、酰溴)、咪唑(imidazolide)、混合酸酐(如，與碳酸曱酯、碳酸乙酯或碳酸異丁酯等形成的酸酐)等。
化合物(XVII-1)與醇的反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。
作為醇，可以提及曱醇、乙醇等。
大量過(guò)量的醇用作反應(yīng)溶劑。
作為酸，可以提及無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XVII-l)，酸的用量通常為0.05-1000 mol。
反應(yīng)溫度通常為0至200°C,優(yōu)選20至120。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-200小時(shí)。
該使用化合物(XVII-1)的反應(yīng)活性衍生物的方法以與上述方法Al中使用化合物(II)的反應(yīng)活性衍生物的方法或與其類似方法相同的方式進(jìn)行。[步驟3]
在該步驟中，化合物(XVII-3)可以通過(guò)使化合物(XVII-2)進(jìn)行氬化反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。[步驟4]
制備。該反應(yīng)通常為在還原劑存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為還原劑，可以提及例如，金屬氫化合物如二(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉氫化物、二異丁基鋁氫化物等；金屬氫絡(luò)合化合物如硼氫化鈉、氰基硼氬化鈉、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XVII-3)，還原劑的用量通常為0.5-20 mol。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、^又丁醇等；芳香烴如苯、甲苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氬呋喃、二嗜烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；囟代烴如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、U，2，2-四氯乙烷等；水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為-30至150°C，優(yōu)選-10至100°C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-100小時(shí)。[步驟5]
在該步驟中，化合物(XVII-5)可以通過(guò)使化合物(XVII-4)鹵化而制備。該反應(yīng)在卣化劑存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為卣化劑，可以^:及例如，亞^5克酰氯、草酰氯、磷酰氯、三氯化磷、三溴化磷等。
對(duì)于每1 mol化合物(XVII-4)，卣化劑的用量通常為1-20 mol。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二嘈、烷、1，2-二曱氧基乙烷等；鹵代烴如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物4吏用。反應(yīng)溫度通常為-30至150°C，優(yōu)選-10至100。C。
73反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-50小時(shí)。
在該步驟中，化合物(XVII-6)可以使化合物(XVII-5)與疏脲反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在乙酸鈉或乙酸郜的存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。而且，反應(yīng)效率可以通過(guò)加入1-1.5 mol的缺化鈉或碘化鉀(對(duì)于每1 mol化合物(XVII-5))而提高。
對(duì)于每1 mol化合物(XVII-5)，石克脲的用量通常為1-10 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XVII-5)，乙酸鈉或乙酸鉀的用量通常為l-10mo1。
對(duì)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等；酰胺如N，N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞^U sulforan等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為0至180°C,優(yōu)選50至150°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
在該步驟中，化合物(I-9c)可以通過(guò)使化合物(XVII-6)進(jìn)行水解而制備。該反應(yīng)在酸存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為酸，可以提及無(wú)機(jī)酸如鹽酸、疏酸等，等。對(duì)于每1 mol化合物(XVII-6)，酸的用量通常為0.01-1000 mol。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等；酰胺如N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜、sulforan等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為20至150°C,優(yōu)選50至120°C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
化合物(I-IO)(其為化合物(I)其中W為-ONR"CONRkRZ其中各個(gè)符號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法01或方法02制備。[方法Ol〗
74(XV III) (I — 1 0)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-10)可以通過(guò)使化合物(XVIII)順次與化合物(VI)
和(vni)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法E中所述反應(yīng)相似的方式進(jìn)行。
(XV III)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-10a)(其為化合物(I-10)其中R"為氳原子)可以
通過(guò)使化合物(xvni)與化合物(vn-2)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法d中 所述方法相同的方式進(jìn)行。
化合物(I-lla)(其為化合物(I)其中W為-ONE^CCU^其中n為1，且其 它符號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法P制備。 [方法P]
(XV III)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-lla)可以使化合物(XVin)與化合物(XII)反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法Al相同的方式進(jìn)^f亍。
化合物(I-llb)(其為化合物(I)其中W為-ONR"COnR2其中n為2，且其 它符號(hào)如上定義)例如根據(jù)下述方法Q制備。<formula>formula see original document page 76</formula>
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(i-1 ib)可以通過(guò)使化合物(xvm)與化合物(xm)反應(yīng)
而制備。該反應(yīng)以與上述方法Al相同的方式進(jìn)行。
化合物(1-12)(其為化合物(I)其中W為-CONR"CONRkRZ其中各個(gè)符號(hào) 如上定義)例如根據(jù)下述方法R制備。
(x i x)
NHRla~CO—NR^R'
.Y
X —CO,H
.X —CO—NR^CO—NRLR'
Y
D
(I "
其中各個(gè)符號(hào)如上定義 在該方法中，
備。該反應(yīng)以與上述方法Al相同的方式進(jìn)行。 化合物(XIX)可以根據(jù)本身已知的方法制備。 化合物(1-13)(其為化合物(I)其中W為下式表示的基團(tuán):
一N G NH
(I一l 2)
其中環(huán)G為含NH的5-或6-元雜環(huán)，且除NH外還含有至少 一個(gè)氮原子， 該環(huán)任選被取代)例如根據(jù)下述方法Sl制備。 [方法Sl]
76<formula>formula see original document page 77</formula>
其中"為離去基團(tuán)，116為氮原子-保護(hù)基，且其它符號(hào)如上定義。 作為對(duì)于環(huán)G的"含NH的5-或6-元雜環(huán)，且除NH外還含有至少一個(gè) 氮原子，該環(huán)任選被取代"的"含NH的5-或6-元雜環(huán)，且除NH外還含有至 少一個(gè)氮原子"，可以提及除"NH"外還含有至少一個(gè)氮原子作為構(gòu)成環(huán)的成 員的環(huán)(如，咪唑烷、2-氧代咪唑烷、2,4-二氧代咪唑烷、四氫嘧，定、2，6-二 氧代六氫嘧。定、U-二氧化-3-氧代噻二唑烷、2-氧代哌嗪)，所述環(huán)選自相應(yīng) 于對(duì)于W的"任選被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的"含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的環(huán)。作為對(duì)于環(huán)G的取代基，可以提及那些與對(duì)于W的"任選 被取代的含NH的5-或6-元雜環(huán)基"的取代基相似的取代基。
作為對(duì)于"的"離去基團(tuán)"，可以提及卣素原子、-0302113其中F 如上 定義，等。
作為對(duì)于RG的"氮原子-保護(hù)基"，可以提及d-6烷氧基-羰基(如，叔丁氧 基羰基)、C7.13芳烷基氧基-羰基(如，芐基氧基羰基)、叔丁基、芐基、取代 的芐基(如，4-甲氧基芐基、2,4-二曱氧基芐基)等。
在該步驟中，化合物(V-2)可以通過(guò)使化合物(V)進(jìn)行磺酰化或卣化而制備。
化合物(V)的磺?；褂没酋Ｘ赵趬A存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的 溶劑中進(jìn)行。
磺酰卣優(yōu)選為甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鉀等；胺如吡。定、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氬化物如氫化鐘、氫化鈉等；堿金屬 C,-6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
對(duì)于對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嚅烷、1,2-二曱氧基乙烷等；卣^f戈烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺 如N，N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二 曱基亞砜等；乙腈等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，磺酰卣的用量通常為1-10 mol，優(yōu)選1-5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V)，堿的用量通常為l-10mo1，優(yōu)選l-5mo1。
反應(yīng)溫度通常為-30至150。C，優(yōu)選-10至100°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-50小時(shí)。
化合物(V)的囟化以與上述方法N的步驟5中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉 等；堿金屬C,-6醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如笨、甲苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嗜烷、1，2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N，N-二曱基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等，等。這些溶劑可以 以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V-2)，化合物(XX)的用量通常為l-20mol，優(yōu)選1-10
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V-2),堿的用量通常為l-20mo1，優(yōu)選l-10mo1。 反應(yīng)溫度通常為-30至180°C,優(yōu)選-10至120。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。 化合物(XX)可以根據(jù)本身已知的方法制備。[步驟3]
在該步驟中，化合物(I-i3)可以通過(guò)使化合物(XXI)脫保護(hù)而制備。
當(dāng)W為叔丁氧基羰基、叔丁基、4-曱氧基節(jié)基或2,4-二曱氧基節(jié)基時(shí)， 反應(yīng)在酸存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、疏酸等；有機(jī)酸如三氟乙酸、 對(duì)曱苯磺酸等；通過(guò)將氯化氫溶于曱醇、乙酸乙酯等中而制備的溶液，如氯 化氫-曱醇溶液、氯化氫-乙酸乙酯溶液等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及醚如乙醚、異丙醚、叔丁基 曱基醚、四氫呋喃、二嚅烷、1,2-二甲氧基乙烷等；醇如甲醇、乙醇、異丙 醇、叔丁醇等；乙酸乙酯、水等。這些溶劑可以以適合.的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(XXI),酸的用量通常為0.01-1000 mol，優(yōu)選0.1-100
mol。
反應(yīng)溫度通常為-80至150。C，優(yōu)選-10至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
當(dāng)W為芐基氧基羰基或芐基時(shí)，例如，該反應(yīng)可以在金屬催化劑如把-碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鈀、鈀黑、鉑-4巴、阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷等和氫源存在 下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(XXI),金屬催化劑的用量通常為0.001-1000 mol， 優(yōu)選0.01-100 mol。
作為氫源，可以提及例如，氫氣、曱酸、曱酸的胺鹽、次膦酸鹽、肼等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙
醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等；芳香烴如苯、甲苯、
二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二喝烷、1,2-二甲氧基乙烷等；面代烴如二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯 乙烷、1,1,2，2-四氯乙烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮等；乙酸乙酯、乙酸等。這些溶劑可以以適合的比例的混合
物使用。
反應(yīng)溫度通常為0至120。C,優(yōu)選10至80。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。 [步驟4〗
79而制備。該反應(yīng)以與該方法的上述步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 化合物(XX-1)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-14b)(其為化合物(I)其中X為-X、CH2CHr其中X"為化學(xué)鍵或
直鏈d.2亞烷基)例如，根據(jù)下述方法S2制備。 [方法S2]
(I 一 1 4 a) (I _ 1 4 b)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-14b)可以通過(guò)使化合物(I-14a)進(jìn)行氫化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(I-14a)可以例如，根據(jù)上述方法A1、方法B、方法J、方法K、 方法L、方法R、下述方法AA至方法AC、方法AF至方法AL或方法AU 或與其類似方法制備。
上述方法A1、方法B、方法H2和方法R中作為起始原料化合物使用的 化合物(II)例如，根據(jù)下述方法Tl-方法T5制備。
(I I 一2) (II)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(n)可以通過(guò)使化合物(n-2)水解而制備。該反應(yīng)在 酸或堿存在下，在含水溶劑中，根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。
作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸等；通過(guò)將氯化 氫溶于曱醇、乙酸乙酯等中而制備的溶液，如氯化氫-曱醇溶液、氯化氫-乙 酸乙酯溶液等；有機(jī)酸如三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸等，等。
作為堿，可以提及例如，堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬C,.6
80醇鹽如曱醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氬氧化鋰等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(II-2),酸或堿的用量通常為過(guò)量。對(duì)于每lmol化 合物(II-2),酸的用量?jī)?yōu)選為2-100 mol。對(duì)于每1 mol化合物(II-2),堿的用 量為1-10 mol。
作為含水溶劑，可以提及例如，1種或多種溶劑的混合溶劑，所述溶劑 選自醇如曱醇、乙醇等；醚如四氫呋喃、二p惡烷、乙醚等；二曱基亞砜、丙 酮等，和水，等。
反應(yīng)溫度通常為-30至150。C,優(yōu)選-10至100。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-50小時(shí)。
化合物(II-2)可以例如，才艮據(jù)上述方法N的步驟3至步驟5，下述方法 T2的步驟1或步驟2，方法AM，方法AN,方法AP或與其類似方法制備。
化合物(II-la)(其為化合物(II)其中X為-X、CENCRS-其中W如下定義， 且乂2如上定義)，和化合物(II-lb)(其為化合物(II)其中X為-X2-CH2CHR5-其中R5如下定義， 且X^口上定義)例如，根據(jù)下述方法T2制備。
<formula>formula see original document page 81</formula>
其中RS為C,.3烷基，且其它符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(II-3)可以通過(guò)使進(jìn)行化合物(XV-lb)進(jìn)行碳鏈延長(zhǎng) 反應(yīng)(carbon addition reaction)而制備。該反應(yīng)通常使用有機(jī)磷試劑，在磁存 在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氬氧化鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二曱基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；^咸金屬 d-6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
作為有機(jī)磷試劑，可以提及例如，(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯、2-(二乙 氧基磷酰基)丙酸乙酯、(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯等.
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醇如曱醇、乙醇等；醚如乙醚、異丙醚、 叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二嚅烷、1，2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、 二氯曱烷等；酰胺如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯 烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使 用。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-lb),堿的用量通常為l-20mo1，優(yōu)選1-5 mol。 對(duì)于每1 mol化合物(XV-lb)，有機(jī)磷試劑的用量通常為1-20 mol，優(yōu)選 1-5 mol。
反應(yīng)溫度通常為-80至150°C,優(yōu)選-10至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
化合物(XV-lb)可以例如，根據(jù)下述方法T4的步驟2，方法Z1至方法 Z3,方法AO,方法AQ，方法AV或與其類似方法制備。 [步驟2]
在該步驟中，化合物(II-4)可以通過(guò)使化合物(n-3)進(jìn)行氫化反應(yīng)而制備。 該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟3]
在該步驟中，化合物(II-lb)可以通過(guò)使化合物(II4)水解而制備。該反應(yīng) 以與上述方法T1中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟4]
在該步驟中，化合物(II-la)可以通過(guò)使化合物(II-3)水解而制備。該反應(yīng) 以與上述方法T1中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟5]
在該步驟中，化合物(II-lb)可以通過(guò)使化合物(II-la)進(jìn)行氫化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(II-lc)(其為化合物(II)其中X為-CH-CRSa-其中R"為氫原子或Cw烷基)，例如，根據(jù)下述方法T3制備。[方法T3](XV—1 a) (I I — l c)其中各個(gè)符號(hào)如上定義。在該方法中，化合物(II-lc)可以通過(guò)使化合物(XV-la)進(jìn)行碳鏈延長(zhǎng)反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)通常使用丙二酸或取代的丙二酸，在》威存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi) 有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為取代的丙二酸，可以提及曱基丙二酸(methylmalonate)、乙基丙二 酉臾(ethyl malonate)、 丙基丙二酸(propyl malonate)等。對(duì)于每1 mol化合物(XV-la),丙二酸或取代的丙二酸的用量通常為1-50 mol,優(yōu)選1-20 mol。作為堿，可以提及例如，胺如哌啶、吡咯烷、嗎啉、吡啶、二乙基胺等； 堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀、碳酸鈉等；堿金屬Cw醇鹽如曱醇鈉等；堿金屬 氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰等，等。對(duì)于每l mol化合物(XV-la)，堿的用量通常為0.1-50 mol,優(yōu)選1-20 mol。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇、丙 醇、2-丙醇、2-曱氧基乙醇、丁醇、異丁醇、；權(quán)丁醇等；芳香烴如苯、曱苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嘈、烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二 曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等；乙酸、吡啶等。這 些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為0至200°C，優(yōu)選20至150°C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)?；衔?II-ld)(其為化合物(II)其中X為亞曱基)例如，根據(jù)下述方法 T4制備。[方法T4]83(XV—1 c) (I I —l d)其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]在該步驟中，化合物(II-5)可以通過(guò)使化合物(XV-la)與卣代乙酸酯反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)通常在堿存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為卣代乙酸酯，可以提及溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯等。作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化卸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；^威金屬 C,-6醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四 氫呋喃、二嗜烷、1，2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N,N-二甲基曱酰胺、N,N-二 甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等；醇如曱醇、乙醇、 異丙醇、叔丁醇等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。對(duì)于每1 mol化合物(XV-la)，囟代乙酸酯的用量通常為l-50mo1,優(yōu)選 1-10 mol。對(duì)于每1 mol化合物(XV-la),;威的用量通常為1-30 mol，優(yōu)選1-10 mol。 反應(yīng)溫度通常為-80至150。C,優(yōu)選-20至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-20小時(shí)。 [步驟2]在該步驟中，化合物(xv-lc)可以通過(guò)使化合物(n-5)水解，然后使所得羧反應(yīng)而制備?；衔?II-5)的水解在與上述方法Tl所述反應(yīng)中相同的方式進(jìn)行。 通過(guò)化合物(II-5)水解得到的羧酸的脫羧反應(yīng)在酸存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及那些與上述方法T1的水解所用的含水溶劑相似的溶劑。作為酸，可以提及無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等；有機(jī)酸如乙酸等，等。 對(duì)于每1 mol化合物(II-5),酸的用量通常為0.01-1000 mol。 反應(yīng)溫度通常為-30至150。C，優(yōu)選-10至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。 [步驟3〗在該步驟中，化合物(II-ld)可以通過(guò)使化合物(XV-lc)進(jìn)行氧化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行，例如，使用磷酸二氫鈉、亞氯酸鈉和 2一曱基-2-丁烯，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，叔丁醇和水的混合溶 劑；叔丁醇、四氫呋喃和水的混合溶劑，等。對(duì)于每1 mol化合物(XV-lc)，磷酸二氫鈉、亞氯酸鈉和2-曱基-2-丁烯 的用量分別通常為l-50mo1,優(yōu)選l-20mo1。反應(yīng)溫度通常為-30至150。C，優(yōu)選-10至80°C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)?；衔?II-le)(其為化合物(II)其中X為-X、0-CH2-其中X^如上定義), 例如，根據(jù)下述方法T5制備。 [方法T5]85<formula>formula see original document page 86</formula>其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(II-6)可以通過(guò)使化合物(V-1)與2-溴-1,1-二乙氧基乙
烷。該反應(yīng)通常在堿存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鐘、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、
碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉等；；咸金屬 醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，例如，芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等； 脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氬呋喃、二 ^烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等，等可以提及.這些溶劑可以以 適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V-l)，2-溴-l,l-二乙氧基乙烷的用量通常為1-20 mol,優(yōu)選1-10 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(V-l),石成的用量通常為l-20mo1，優(yōu)選l-10mo1。
反應(yīng)溫度通常為-30至150°C，優(yōu)選-10至100。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
化合物(V-1)可以例如，根據(jù)下述方法Ul或方法U2或與其類似方法制
備在該步驟中，化合物(XV-ld)可以通過(guò)使化合物(II-6)進(jìn)行脫縮醛化 (deacetalation)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在酸存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中， 根據(jù)本身已知的方法制備。
作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等；有機(jī)酸如三氟乙酸、 對(duì)曱苯磺酸等；通過(guò)將氯化氫溶于曱醇、乙酸乙酯等中而制備的溶液，如氯 化氬-甲醇溶液、氯化氫-乙酸乙酯溶液等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及醚如乙醚、異丙醚、叔丁基 曱基醚、四氫呋喃、二喁烷、1,2-二曱氧基乙烷等；醇如曱醇、乙醇、異丙 醇、叔丁醇等；乙酸乙酯、水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(II-6),酸的用量通常為0.01-1000 mol。
反應(yīng)溫度通常為-30至150。C，優(yōu)選-10至100°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至20小時(shí)。
在該步驟中，化合物(II-le)可以通過(guò)使化合物(XV-ld)進(jìn)行氧化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法T4的步驟3中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
用作上述方法C、方法D、方法E、方法F、方法I和方法S1和下述方 法Y中的起始原料化合物的化合物(V)，用作上述方法T5中的起始原料化合 物的化合物(V-1)，和用作下述方法Z3中的起始原料化合物的化合物(V-la), 例如，根據(jù)下述方法Ul或方法U2制備。
化合物(V-la)(其為化合物(V)其中X為-X、CH2-其中X"如上定義)例 如，根據(jù)下述方法Ul或方法U2制備。
(I I 一 7) (V— 1 a)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(V-la)可以通過(guò)使化合物(II-7)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。 該反應(yīng)以與上述方法N的步驟4中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(II-7)可以例如，根據(jù)上述方法T2的步驟1或步驟2 、下述方法
87AM、方法AN、方法AP或與其類似方法制備。[方法U2]
.X"—CHO
、、Y'
OH
(V- 1 a)
(XV)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(V-la)可以通過(guò)使化合物(XV)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。
用作上述方法G和方法HI中的起始原料化合物的化合物(IX),例如，根據(jù)下述方法VI或方法V2制備。[方法VI]
(VI I 1 — 2)
X—L4
.X—NHFT
Y
(IX)
(V—2)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。在該方法中，
備。該反應(yīng)以與上述方法S1的步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(vm-2)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(IX-la)(其為化合物(IX)其中R化為氫原子)，例如，根據(jù)下述方法V2制備。[方法V2](i x-3)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。[步驟1]
在該步驟中，化合物(IX-2)可以通過(guò)使化合物(V-2)與鄰苯二曱酰亞胺鉀(potassium phthalimide)反應(yīng)制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二嗜烷、1,2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺如N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V-2),鄰苯二曱酰亞胺鉀的用量通常為l-10mo1，優(yōu)選1-5 mol。
反應(yīng)溫度通常為-30至150。C,優(yōu)選-10至100。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
在該步驟中，化合物(IX-la)可以通過(guò)使用酸或堿使化合物(IX-2)水解而制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如硫酸等。作為堿，例如，可以提及水合肼。其中，優(yōu)選水合肼。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氪呋喃、二^惡烷、1,2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等；醇如
89曱醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等；水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合
物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(IX-2),酸或堿的用量通常為1-100 mol。反應(yīng)溫度通常為-10至150°C,優(yōu)選10至100。C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。[步驟3]
在該步驟中，化合物(IX-3)可以通過(guò)使化合物(V-2)與疊氮化合物反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。作為疊氮化合物，可以提及疊氮化鈉等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二嚅烷、1,2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺如N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V-2)，疊氮化合物的用量通常為1-10 mol,優(yōu)選1-5
mol。
反應(yīng)溫度通常為-10至150。C,優(yōu)選0至100。C。反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。[步驟4]
在該步驟中，化合物(IX-la)可以通過(guò)使化合物(IX-3)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2或上述方法N的步驟4中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
料化合物)其中R"為氫原子，m為2，且X為-CH-CH-)，和化合物(XI-lb)
(其為化合物(XI)其中R"為氫原子，m為2，且X為-CH2CHr)，例如，根據(jù)下述方法W制備。
90步驟J
(XI—2)
、、，CH=CH —SO廠N—C02tertBu 、、Y H
(X I — 3)
步驟2
步驟3
.CH-CH—SO廠NH,
(x:
,CH2CH2—SOj~NH2
(X I —l b)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1] 在該步驟中，
應(yīng)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行(如，描述于Synthesis,第2321頁(yè) (2003)中的方法，上述方法T2的步驟1或與其類似方法等)。
化合物(XI-2)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
在該步驟中，化合物(XI-la)可以通過(guò)使化合物(XI-3)脫保護(hù)而制備。該 反應(yīng)在酸存在下，沒(méi)有不利影響的溶劑中，根據(jù)本身已知的方法制備。
作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等；有機(jī)酸如三氟乙酸、 對(duì)甲苯磺酸等；通過(guò)將氯化氫溶于甲醇、乙酸乙酯等中而制備的溶液，如氯 化氫-甲醇溶液、氯化氫-乙酸乙酯溶液等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及醚如乙醚、異丙醚、叔丁基 甲基醚、四氫呋喃、二嚅烷、1，2-二甲氧基乙烷等；醇如甲醇、乙醇、異丙 醇、叔丁醇等；乙酸乙酯，水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(XI-3)，酸的用量通常為0.01-1000 mol。
反應(yīng)溫度通常為-80至150°C，優(yōu)選-10至100°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
在該步驟中，化合物(XI-lb)可以通過(guò)使化合物(XI-la)進(jìn)行氬化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XIV-la)(其為化合物(XIV)(用作上述方法L中的起始原料化合物)其中X為-X2-CH=CH-其中X"如上定義)，和化合物(XIV-lb)(其為化 合物(XIV)其中X為-X、CH2CHr,其中X^。上定義)，例如，根據(jù)下述方 法X制備。 [方法X]
步驟I
、Y
步殿2
'Y
(XV— 1 b)
(X I V— 1 a)
(XI V—l b)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(XIV-la)可以通過(guò)使化合物(XV-lb)與二乙基(氰基 曱基)膦酸酯反應(yīng)制備。該反應(yīng)以與上述方法T2的步驟1中所迷的反應(yīng)相同 的方式進(jìn)4亍。
在該步驟中，化合物(XIV-lb)可以通過(guò)使化合物(XIV-la)進(jìn)行氬化反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(xvin-ia)(其為化合物(xvin)(用作上述方法oi、方法02、方
法P和方法Q中的起始原料化合物)其中R"為氫原子)，例如，4艮據(jù)下述 方法Y制備。 [方法Y]
步驟1
,X—O一N,
(XV I I I — 2)
_、Y
(XV I I I — 1 a)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(XVIII-2)可以通過(guò)使化合物(V)與N-羥基鄰苯二曱 酰亞胺反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法I的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方
式進(jìn)行。
(XV— 3)
(XV—2〉 (XV—le〉
其中03為鹵素原子或三氟甲基磺酰基氧基，環(huán)Aa為任選被取代的含 NH的5-至7-元單環(huán)，且其它符號(hào)如上定義。
作為對(duì)于環(huán)Aa的"任選被取代的含NH的5-至7-元單環(huán)"，可以提及含 有至少一個(gè)未取代的NH(-NH-)作為構(gòu)成環(huán)的成員的環(huán)(如，吡咯、吡唑、咪 唑)，選自上述對(duì)于環(huán)A的"任選被取代的含NH的5-至7-元單環(huán)"。
在該方法中，化合物(XV-le)可以通過(guò)使化合物(XV-2)與化合物(XV-3) 反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。該 反應(yīng)可以視需要在有機(jī)金屬催化劑和膦配體存在下進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4,0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鐘、 氬化鈉等；堿金屬d-6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嚅烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二
93甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等，等。這些溶劑可以 以適合的比例的混合物使用。
作為有機(jī)金屬催化劑，可以提及乙酸釔(II)、四(三苯基膦)合鈀(o)、 二氯
二(三苯基膦)合鈀(n)等。
作為膦配體，可以提及2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘(BINAP)、三(2-甲基苯基)膦、l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),化合物(XV-3)的用量通常為l-20mo1,優(yōu) 選1-5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),堿的用量通常為1-20mol,優(yōu)選l-lOmol。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2)，有機(jī)金屬催化劑的用量通常為0.001-1 mol, 優(yōu)選0.01-0.5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),膦配體的用量通常為0.001-1 mol,優(yōu)選 0.01-0.5 mol。
反應(yīng)溫度通常為-10至250°C，優(yōu)選20至150°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
化合物(XV-2)可以，例如，根據(jù)下述方法AR或與其類似方法制備。化 合物(XV-3)可以根據(jù)本身已知的方法制備。 [方法Z2]<formula>formula see original document page 94</formula>
其中當(dāng)化合物(XV-4)為有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯(boronate)時(shí)，Mb為被取 代的硼原子，或當(dāng)化合物(XV-4)為有機(jī)錫試劑時(shí)，Mb為錫原子，且其它符 號(hào)如上定義。
作為對(duì)于Mb的被取代的硼原子，可以提及二羥基硼基、4,4，5,5-四曱基 -1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等。
作為對(duì)于Mb的錫原子，可以提及三曱基錫烷基、三丁基錫烷基等。 在該方法中，化合物(XV-la)可以通過(guò)使用有才幾金屬催化劑使化合物(XV-2)和化合物(XV-4)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)視需要在堿存在下，在
對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)視需要可以在膦配體存在下進(jìn)行。
作為有機(jī)金屬催化劑，可以提及乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)合鈀(o)、三(二 亞千基丙酮)二釔(o) 、 二氯二(三苯基膦)合鈀(II)等。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氮鈉、
碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；金屬氬化物如氬化鉀、氬化鈉等，等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如笨、甲苯、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二"惡烷、1,2-二曱氧基乙烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等；醇如甲醇、乙醇、 異丙醇、叔丁醇等；水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),化合物(XV-4)的用量通常為l-10mo1,優(yōu) 選1-5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2)，有機(jī)金屬催化劑的用量通常為0.001-1 mol,
優(yōu)選0.01-0.5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),堿的用量通常為1-20 mol,優(yōu)選l-10mo1。 作為膦配體，可以提及2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘(BINAP)、三(2-
曱基苯基)膦、U，-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-二環(huán)己基膦基-2，,6，-二甲氧基
聯(lián)苯等。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-2),膦配體的用量通常為0.001-1 mol,優(yōu)選 0.01-0.5 mol。
反應(yīng)溫度通常為0至200。C，優(yōu)選50至150°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。 化合物(XV-4)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
用作上述方法M中的起始原料化合物的化合物(XV),和用作上述方法 T2和方法X中的起始原料化合物的化合物(XV-lb)，例如，根據(jù)下述方法Z3 制備。
95OH
.X"—CHO
(v—la) (xv) 其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該反應(yīng)中，化合物(XV)可以通過(guò)使用化合物(V-la)進(jìn)行氧化反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)通常在氧化劑存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為氧化劑，可以提及例如，金屬氧化劑如二氧化錳、吡-定錙氯鉻酸鹽、 吡啶像重鉻酸鹽、氧化釕等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醚如乙醚、四氫呋喃、 二嗜烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、甲苯、二曱苯等，等。 這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(V-la)，氧化劑的用量通常為l-50mol，優(yōu)選1-10
mol。
反應(yīng)溫度通常為-50至150°C,優(yōu)選-10至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
化合物(V-la)可以，例如，根據(jù)上述方法U1或與其類似方法制備。 化合物(1-15)(其為化合物(I)其中W為-CONR"S(0)mOI^其中m為2， 且其它符號(hào)如上定義)，例如，根據(jù)下述方法AA制備。 [方法AA]
(I I I —a)
X—CO,H
X —CO—NRLso廠0——R'
D
乂 、 u j
(I I) (1 — 15)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I曙15j口j "迎aiK億《、柳UU^億《、柳(iii-aj 備。該反應(yīng)以與上述方法A1中所述的縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 化合物(III-a)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(1-16)(其為化合物(I)其中W為-S(0)mNR"CONR^I^其中各個(gè)符 號(hào)如上定義)，例如，根據(jù)下述方法AB制備。[方法ABJ
X —S(OnvNR^C0—NR^R2
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-16)可以從化合物(XI)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已 知的方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(VIII)與化合物(VI)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利 影響的溶劑中，于-10。C至120。C下反應(yīng)0.5至IO小時(shí)，然后使所得化合 物與化合物(XI)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至120°C下反 應(yīng)0.5-50小時(shí)。該反應(yīng)可以視需要在1-20 mol的石威存在下(對(duì)于每1 mol 化合物(XI))進(jìn)行。
作為化合物(VI)，可以提及例如，N，N，-羰基二咪唑、雙光氣、三光氣等。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N,N-二曱基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二曱基氨 基吡啶等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳S吏鉀等，等。這些堿可以以適 合的比例混合使用。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N，N-二曱基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、曱 笨等；醚如四氬呋喃、二嗜、烷、乙醚等；乙腈、乙酸乙酯、吡咬、水等。這 些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
對(duì)于每1 mol化合物(XI)，化合物(VI)的用量通常為1-10mol，優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XI)，化合物(Vin)的用量通常為卜l.Omol，優(yōu)選 1-5 mol。
化合物(l-7d)(其為化合物(I-7a)(化合物(1)其中W為-S(0)mNR"CCyi2 其中n為1,且其它符號(hào)如上定義)其中W為含NH的非芳香雜環(huán)基)，例 如，根據(jù)下述方法AC制備。
97(I一7c) (I—7d)
其中R"為Q.e烷基，環(huán)J為含NH的非芳香雜環(huán)，且其它符號(hào)如上定義。
對(duì)于Rh的"C,-6烷基"，優(yōu)選為乙基、丙基或丁基。
作為對(duì)于環(huán)J的"含NH的非芳香雜環(huán)"，可以提及吡咯烷、嗎啉、哌溱等。
在該方法中，化合物(I-7d)可以通過(guò)使化合物(I-7c)與化合物(XX-2)反應(yīng) 制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二甲基甲 酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、曱 苯等；醚如四氪呋喃、二w惡烷、乙醚等；乙腈、乙酸乙酯、吡啶、水等。這 些溶劑可以以適合的比例的混合物^使用。
該反應(yīng)可以視需要在1-5 mol的堿存在下(對(duì)于每1 mol化合物(I-7c)) 進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的堿，可以提及上述方法AB示例的那些。 對(duì)于每1 mol化合物(I-7c)，化合物(XX-2)的用量通常為1-10 mol，優(yōu)選 1-5 mol。
反應(yīng)溫度通常為-30。C至150°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。
化合物(I-7c)可以，例如，根據(jù)下述方法AU或與其類似方法制備?；?物(XX-2)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-17a)(其為化合物(I)其中W為-NR化S(0)mNR"COnR2其中m
為2， n為l,且其它符號(hào)如上定義)，例如，根據(jù)下述方法AD制備。 [方法AD]
(XXII) ( I — 1 7 a)
98其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(i-i7a)可以通過(guò)使化合物(xxn)與化合物(xn)反應(yīng)
而制備。該反應(yīng)以與上述方法A1中所述縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)4亍。
化合物(xxn)可以，例如，根據(jù)下述方法AS或與其類似方法制備。
化合物(I-Hb)(其為化合物(I)其中W為-NR化S(0)mNR"COJ^其中m為 2, n為2，且其它符號(hào)如上定義)，例如，根據(jù)下述方法AE制備。 [方法AE]
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(i-i7b)可以通過(guò)使化合物(xxn)與化合物(xni)反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)以與上述方法A1中所述的縮合反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(I-18b)(其為化合物(I),其中環(huán)A為在1-位與環(huán)D相連且在3-位具有卣素原子的吡咯)，例如，根據(jù)下述方法AF制備。 [方法AF]
'其中(^為卣素原子，且其它符號(hào)如上定義。 對(duì)于(54的"卣素原子"，優(yōu)選為氯原子或溴原子。
在該方法中，化合物(I-18b)可以通過(guò)使化合物(I-18a)與卣化劑反應(yīng)制 備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為卣化劑，可以提及N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺等。 對(duì)于每1 mol化合物(I-18a),卣化劑的用量通常為l-10mo1。 反應(yīng)溫度通常為-10。C至150。C,優(yōu)選0至80。C。 反應(yīng)時(shí)間為0.5-50小時(shí)。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以^是及例如，脂肪烴如己烷、庚烷
(XIII) R2—O—CO-Q'
:LC0「R2等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二嗜烷、1,2-二曱氧基
乙烷等；卣代經(jīng)如氯仿、二氯甲烷等；酰胺如N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二曱基亞砜等；乙腈等。這些溶劑 可以以適合的比例的混合物^:用。
化合物(I-18a)可以，例如，根據(jù)上述方法A1、方法B至方法G、方法 Hl、方法H2、方法I至方法N、方法Ol、方法02、方法P至方法R、方
法S1、方法S2、方法AA至方法AE、下述方法AG至方法AL、方法AU
或與其類似方法制備。
化合物(I-19b)(其為在環(huán)B上具有羥基的化合物(I))，化合物(I-19c)(其 為在環(huán)B上具有任選被取代的Cw烷氧基的化合物(I))，和化合物(I-19d)(其 為在環(huán)B上具有任選被取代的C,—6烷基磺?；趸幕衔?1))，例如，才艮 據(jù)下述方法AG制備。
(I 一 1 9 d)
其中W為甲基或節(jié)基，R"為任選被取代的Cw烷基，R8為C，-6烷基， 1^和1^6相同或不同，且各自為離去基團(tuán)，且其它符號(hào)如上定義。
作為對(duì)于L5或L6的"離去基團(tuán)"，可以提及對(duì)于上述L1或L2示例的那些。
作為對(duì)于R"的"任選被取代的C"烷基，，的取代基，可以提及1-3個(gè)選
自下列的取代基(a) C6-14芳基，(b) d-s烷氧基,(c) Cwo環(huán)烷基和(d) C"烷基 -羰基。
100在該步驟中，化合物(I-19b)可以從化合物(I-19a)制備。 當(dāng)R"為甲基或千基時(shí)，該反應(yīng)在三溴化硼存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利 影響的溶劑中進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及卣代烴如二氯甲烷等，等。 對(duì)于每1 mol化合物(I-19a),三溴化硼的用量通常為1-20mol。 反應(yīng)溫度通常為-IOO至150°C，優(yōu)選-80至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
當(dāng)R 為千基時(shí)，該反應(yīng)可以在金屬催化劑如釔-碳、4巴黑、氯化鈀、氧 化鈀、鈀黑、鉑-把、阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷等和氫源存在下，或在酸存在下，在 對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19a)，金屬催化劑的用量通常為0.001-1000 mol， ^尤選0.01-100 mol。
作為氬源，可以提及例如，氫氣、甲酸、曱酸的胺鹽、次膦酸鹽、肼等。
作為酸，可以提及例如，有機(jī)酸如三氟乙酸等。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19a)，酸的用量通常為0.01-1000 mol，優(yōu)選0.1-100
mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如甲醇、乙醇、丙 醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇等；芳香烴如苯、曱笨、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二p惡烷、1,2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯 乙烷、U,2,2-四氯乙烷等；酰胺如N,N-二曱基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮等；乙酸乙酯；乙酸等。這些溶劑可以以適合的比例的混合 物使用。
反應(yīng)溫度通常為0至150。C,優(yōu)選10至80。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
化合物(I-19a)可以，例如，4艮據(jù)上述方法A1、方法B、方法J、方法K、 方法L、方法R、方法AA、方法AB或下述方法AU、或與其類似方法制備。 [步驟2]
應(yīng)而制備。該反應(yīng)通常在堿存在下，在沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)效率可以視需要通過(guò)使用碘化鈉提高。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19b),化合物(XXIII)的用量通常為1-20 mol。 作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氬氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二甲基 苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉 等；堿金屬d-6醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19b),堿的用量通常為1 -20 mol 。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19b),」魂化鈉的用量通常為1-20mol,優(yōu)選1-10
mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、^L丁基曱基醚、四 氫呋喃、二喵烷、1,2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺 如N，N-二甲基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮等；亞砜如二 曱基亞砜等、丙酮、乙腈等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-30至150°C,優(yōu)選-10至100°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
化合物(xxm)可以根據(jù)本身已知的方法制備。十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氬化鉀、氬化鈉 等；堿金屬C,.6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。
對(duì)于每1 mol化合物(I-19b),堿的用量通常為1-20 mol,優(yōu)選1-5 mol。 作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱苯、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嗜烷、1，2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺 如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亞砜如二甲基亞砜等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至150。C，優(yōu)選-IO至100°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。 化合物(XXIV)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-20b)(其為在上環(huán)B具有C^4芳基、芳香雜環(huán)基或C3.u)環(huán)烷
基的化合物(I))，例如，根據(jù)下述方法AH制備。 [方法AH]
<formula>formula see original document page 103</formula>
其中QS為面素原子，Mba為被取代的硼原子(當(dāng)化合物(XXV)為有機(jī)
硼酸或有機(jī)硼酸酯時(shí))，或被取代的錫原子(當(dāng)化合物(xxv)為有機(jī)錫試劑 時(shí))，119為(:6-14芳基、芳香雜環(huán)基或C3-u)環(huán)烷基，且其它符號(hào)如上定義"
對(duì)于Q5的"囟素原子"優(yōu)選為溴原子或碘原子。
作為對(duì)于Mba的"被取代的硼原子"或"被取代的錫原子"，可以提及對(duì)于 上述Mb示例的那些。
在該方法中，化合物(I-20b)可以通過(guò)使用有機(jī)金屬催化劑使化合物 (I-20a)與化合物(XXV)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法Z2中所述 的反應(yīng)相同的方式進(jìn)4亍。
化合物(I-20a)可以，例如，4艮據(jù)上述方法A1、方法B至方法G、方法 Hl、方法H2、方法I至方法N、方法Ol、方法02、方法P至方法R、方 法S1、方法S2、方法AA至方法AG、方法AI至方法AL、方法AU或與 其類似方法制備?；衔?XXV)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(I-ld)(其為化合物(I-l)(化合物(I)，其中W為-CONR"S(0)mR2其 中各個(gè)符號(hào)如上定義)其中112為4-氧代哌啶-l-基))，化合物(I-le)(其為化 合物(I-1)其中F"為4-羥基哌啶-l-基)，和化合物(I-lf)(其為化合物(I-1)其中 R2為4_羥基—4—曱基哌啶-l—基)，例如，根據(jù)下述方法AI制備。其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(I-ld)可以通過(guò)使化合物(I-lc)進(jìn)行脫縮酮 (deketalation)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法T5的步驟2中所述反應(yīng)相同 的方式進(jìn)4亍。
化合物(I-lc)可以，例如，根據(jù)上述方法Al或與其類似方法制備。 [步驟2]
在該步驟中，化合物(I-le)可以通過(guò)使化合物(I-ld)進(jìn)行還原反應(yīng)而制備。 該反應(yīng)以與上述方法N的步驟4中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟3〗
在該步驟中，化合物(I-lf)可以通過(guò)使化合物(I-ld)與曱基化試劑反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為曱基化試劑，可以提及甲基氯化鎂、曱基溴化鎂、甲基鋰等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氬呋喃、二噌、烷、1,2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等，等。 這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至150°C，優(yōu)選-10至S0。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
化合物(I-lh)(其為化合物(I-1)(化合物(I)其中W為-CONRhS(0)mRS其 中各個(gè)符號(hào)如上定義)其中R 為任選被取代的羥基苯基)，例如，根據(jù)下述 方法AJ制備。其中R^為任選被取代的Cw烷基，且其它符號(hào)如上定義。 作為對(duì)于R1G的"任選被取代的d-6烷基"的取代基，可以提及1-3個(gè)卣 素原子(優(yōu)選氟原子)。
在該方法中，化合物(I-lh)可以通過(guò)使化合物(I-lg)與三溴化硼反應(yīng)制備。
該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及卣代烴如二氯曱烷等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(I-lg),三溴化硼的用量通常為1-20 mol。 反應(yīng)溫度通常為-100至150°C，優(yōu)選-80至100。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-50小時(shí)。
化合物(I-lg)可以，例如，才艮據(jù)上述方法Al或與其類似方法制備。
化合物(I-2d)(其為化合物(I-2a)(化合物(I)其中W為 -CONRlaS(0)mNRleR2其中m為2，且其它符號(hào)如上定義)其中服1<:112為(3-羥基-3-曱基丁基)氨基)，例如，根據(jù)下述方法AK制備。
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-2d)可以通過(guò)使化合物(I-2c)進(jìn)行二曱基化反應(yīng)而
制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為曱基化試劑，可以提及曱基氯化鎂、曱基溴化鎂、曱基鋰等。 對(duì)于每1 mol化合物(I-2c)，曱基化試劑的用量通常為2-20mol，優(yōu)選2
-10 mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、甲苯、 二甲笨等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四 氫呋喃、二嘈、烷、1，2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等，等。 這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為-80至100°C,優(yōu)選-10至60。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1至30小時(shí)。
化合物(I-2c)可以，例如，根據(jù)上述方法B或與其類似方法制備。 化合物(I-li)(其為化合物(I-l)(化合物(I)其中W為-CONR'aS(O)mR2其 中各個(gè)符號(hào)如上定義)其中X為-CH-CH-，且環(huán)D為在1-位具有叔丁氧基 羰基的吡唑(在3-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué))),和化合物(I-lj)(其為化 合物(I-1)其中X為-CH-CH-，且環(huán)D為在1-和2-位沒(méi)有取代基的吡唑(在 3-位連接環(huán)A,且在4-位連接X(jué))),例如，根據(jù)下述方法AL制備。
其中R"為任選被取代的C,-6烷基或Q.6環(huán)烷基,且其它符號(hào)如上定義。" 作為對(duì)于R11的"任選被取代的Q-6烷基"的取代基，可以提及1-3個(gè)鹵 素原子(優(yōu)選氟原子)和C^烷氧基。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(XV-1 g)可以通過(guò)4吏化合物(XV-1 f)進(jìn)行脫千基反應(yīng) 而制備。該反應(yīng)在三氟乙酸中于0。C至80。C進(jìn)行1-200小時(shí)。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-lf)，三氟乙酸的用量通常為5-1000 mol。 化合物(XV-lf)可以，例如，才艮據(jù)上述方法Z1、方法Z2、下述方法AO、方法AQ或與其類似方法制備。 [步驟2]
在該步驟中，化合物(II-8)可以通過(guò)使化合物(XV-lg)與乙氧曱?；撞?基三苯基膦(ethyl (triphenylphosphoranylidene)acetate)反應(yīng)制備。^亥反應(yīng)在對(duì) 反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-lg)，乙氧曱?；鶗醪婊交⒌挠昧客ǔ?1-20 mol，優(yōu)選1-5 mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱笨、 二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、7敘丁基曱基醚、四 氫呋喃、二嗜烷、1,2-二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等，乙腈 等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-10至150°C,優(yōu)選10至120°C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-50小時(shí)。
在該步驟中，化合物(n-lf)可以通過(guò)使化合物(II-8)水解而制備。該反應(yīng) 以與上述方法T1中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟4〗
在該步驟中，化合物(II-lg)可通過(guò)使化合物(II-lf)與焦碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyldicarbonate)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利 影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(II-ll),焦碳酸二叔丁基酯的用量通常為1-20 mol。 作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鈉、碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N，N-二曱基 苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉 等；堿金屬d-6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。 對(duì)于每1 mol化合物(n-lf),堿的用量通常為1-10 mol。 作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二曱基 曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；芳香烴如苯、 曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基甲基醚、四氫 呋喃、二喝烷、1,2-二曱氧基乙烷等；鹵代烴如氯仿、二氯曱烷等；乙腈、 乙酸乙酯、水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。反應(yīng)溫度通常為0至150°C，優(yōu)選10至80。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。 [步驟5]
在該步驟中，化合物(I-1 i)可通過(guò)使化合物(II-1 g)與化合物(III)反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法A1中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟6]
在該步驟中，化合物(I-lj)可以通過(guò)使化合物(I-li)進(jìn)行脫保護(hù)而制備。該 反應(yīng)以與上述方法S1的步驟3中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(II-9b)(其為化合物(II-2)其中環(huán)A為在1-位與環(huán)D相連且在3-位具有卣素原子的吡咯)，例如，沖艮據(jù)下述方法AM制備。
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(II-9b)可以通過(guò)使化合物(II-9a)與卣化劑反應(yīng)而制 備。該反應(yīng)以與上述方法AF中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(II-9a)可以，例如，根據(jù)上述方法T2的步驟1或步驟2，下述方 法AN,方法AP或與其類似方法制備。
化合物(II-10b)(其為化合物(II-2)其中X為環(huán)丙烷環(huán))，例如，才艮據(jù)下述 方法AN制備。
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(II-10b)可以通過(guò)使用堿或有機(jī)金屬催化劑使化合物
X —CO^~R4(II-1 Oa)進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)而制備。
使用堿的環(huán)丙烷化反應(yīng)是使用環(huán)丙烷化試劑，在堿存在下，在對(duì)反應(yīng)沒(méi) 有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
作為環(huán)丙烷化試劑，可以提及三曱基珙化亞砜、曱基三苯基溴化鱗、硝
基曱烷等。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳
酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺、N,N-二甲基 笨胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物如氫化鉀、氫化鈉 等；堿金屬C,—6醇鹽如曱醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)金屬如曱基鋰、 丁基鋰等；堿金屬氟化物如氟化銫、氟化鉀等，等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，芳香烴如苯、曱笨、 二甲苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四 氫呋喃、二^惡烷、1,2-二甲氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯曱烷等；酰胺 如N，N-二曱基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亞砜如二 曱基亞砜等；腈如乙腈、丙腈等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合 物使用。
反應(yīng)溫度通常為-70至150°C,優(yōu)選-20至80°C。 反應(yīng)時(shí)間通常為1-100小時(shí),優(yōu)選l-60小時(shí)。
對(duì)于每1 mol化合物(II-10a),環(huán)丙烷化試劑的用量通常為1-50 mol,優(yōu) 選1-5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(n-10a)，堿的用量通常為1-50 mol,優(yōu)選1-5 mol。
使用有機(jī)金屬催化劑的環(huán)丙烷化反應(yīng)視需要使用重氮烷，在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有 不利影響的溶劑中，在配體存在下進(jìn)^f亍。
作為有機(jī)金屬催化劑，可以提及例如，乙酸釔(Il)、三氟曱磺酸亞銅(I)、 乙酸銠(II)二聚體等。
作為重氮烷，可以提及重氮甲烷等。
作為配體，可以提及2，r-二異丙叉基(diisopropylidene)雙[(4S)-4-叔丁基
-2-嗜唑啉]等。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，脂肪烴如己烷、庚烷 等；醚如乙醚、異丙醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二喁烷、二曱氧基乙烷 等；卣代烴如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-70至150°C,優(yōu)選-20至80。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.1-100小時(shí),優(yōu)選0.1-40小時(shí)。 對(duì)于每1 mol化合物(II-10a),有機(jī)金屬催化劑的用量通常為0.01-2 mol， 優(yōu)選0.01-0.5 mol。
對(duì)于每1 mol化合物(II-10a),重氮烷的用量通常為1-50 mol,優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每l mol化合物(II-10a)，配體的用量通常為0.01-2 mol,優(yōu)選0.01-0.5
mol。
化合物(n-10a)可以，例如，根據(jù)上述方法T2的步驟1或與其類似方法 制備。
化合物(XV-lj)(其為化合物(XV)其中環(huán)A為在3-位與環(huán)D相連的N-取代的吡咯)，例如，^^艮據(jù)下述方法AO制備。 [方法AO]
其中R^為d-6烷基，i;為離去基團(tuán)，且其它符號(hào)如上定義。
作為對(duì)于L7的離去基團(tuán)，可以提及對(duì)于上述L1或1/示例的那些。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(XV-li)可以通過(guò)使化合物(XV-lh)脫保護(hù)而制備。
該反應(yīng)以與上述方法Sl的步驟3中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XV-lh)可以，例如，根據(jù)上述方法Z2或與其類似方法進(jìn)行。 [步驟2]
反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法AG的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XXVI)可以根據(jù)本身已知的方法制備?；衔?II-llc)(其為在環(huán)B上具有任選被取代的Cw烷氧基的化合物
(II-2))，和化合物(II-llg)(其為在環(huán)B上具有2-曱氧基-l-曱基乙氧基的化合 物(11-2)),例如，根據(jù)下述方法AP制備。<formula>formula see original document page 111</formula>
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟i]
在該步驟中，化合物(n-llb)可以從化合物(II-lla)制備。該反應(yīng)以與上述 方法AG的步驟1中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(II-lla)可以，例如，根據(jù)上述方法T2的步驟1或步驟，方法AM, 方法AN或與其類似方法制備。
在該步驟中，化合物(II-11 d)可以通過(guò)使化合物(ii-11 b)與2-溴丙酸叔丁 基酯反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法AG的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方 式進(jìn)行。
在該步驟中，化合物(II-lle)可以通過(guò)使化合物(II-lld)進(jìn)行水解而制備。 該反應(yīng)以與上述方法Tl中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟5]
在該步驟中，化合物(II-llf)可以從化合物(n-lle)制備。該反應(yīng)如下進(jìn)行， 例如，通過(guò)使化合物(II-11e)于-10。C至100°C卣化0.5-30小時(shí)，然后4吏所得 化合物于-10。C至100。C進(jìn)行還原反應(yīng)0.1-50小時(shí)。
卣化以與方法N的上述步驟5中所述的反應(yīng)或上述方法A1的卣化相同 的方式進(jìn)4亍。
應(yīng)相同的方式進(jìn)行。 [步驟6]
在該步驟中，化合物(ii-11 g)可以通過(guò)使化合物(n-11 f)與碘曱烷反應(yīng)而制
備。該反應(yīng)以與上述方法AG的步驟2中所述反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XV-1L)(其為化合物(XV)其中環(huán)A為在1-位與環(huán)D相連的2，3-
二氫吡咯)，例如，根據(jù)下述方法AQ制備。 [方法AQ]
(XV-lk) (XV-1U
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(XV-lL)可以通過(guò)使化合物(XV-lk)進(jìn)行氬化反應(yīng)而 制備。該反應(yīng)以與上述方法M的步驟2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XV-lk)可以，例如，根據(jù)上述方法T4的步驟2，上述方法Zl, 方法Z3或與其類似方法制備?；衔?XV-2)中，下式表示的化合物(XV-2a):
<formula>formula see original document page 113</formula>
(其中RU為任選被C6-"芳基取代的C,.6烷基，R"為任選被l-3個(gè)選 自(a)卣素原子和(b)C,-6烷氧基取代基的取代的Cw烷基，或Q.,o環(huán)烷基， Qj為氯原子、溴原子或^映原子，且其它符號(hào)如上定義)，可以，例如，根據(jù) 下述方法AR制備。 [方法AR]
步驟i
<formula>formula see original document page 113</formula>
其中R"為C,-,o烷基，任選被C,-6烷基取代的節(jié)基，或任選被C,—6烷基 取代的C6-,4芳基，且其它符號(hào)如上定義。
R"優(yōu)選為甲基、乙基、叔丁基、芐基、苯基等。 [步驟1]
應(yīng)而制備。該反應(yīng)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-4)，化合物(XV-3)的用量通常為0.1-10 mol，優(yōu) 選0.5-5 mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醚如乙醚、四氫呋喃、 二嗜烷等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、曱苯、二甲苯等；酰 胺如N,N-二曱基曱酰胺等；亞砜如二曱基亞砜等；酮如丙酮、2-丁酮等； 水等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至200。C，優(yōu)選0至150。C。
反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-100小時(shí)。
化合物(XV-3)和化合物(XV-4)可以根據(jù)本身已知的方法制備。 [步驟2]在該步驟中，化合物(XV-2a)可以通過(guò)使化合物(XV-5)與N,N-二曱基曱
酰胺和卣氧化磷(phosphorus oxyhalide)化合物反應(yīng)而制備。該反應(yīng)不使用溶
劑溶劑或在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(XV-5)， N，N-二曱基曱酰胺的用量通常為1-20 mol。 作為卣氧化磷化合物，可以提及例如，三氯氧化磷、三溴氧化磷等。 對(duì)于每1 mol化合物(XV-5),囟氧化磷化合物的用量通常為1-20 mol。 作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，卣代烴如氯仿、二氯
甲烷等；芳香炫如硝基苯等；酰胺如N,N-二曱基甲酰胺等，等。這些溶劑可
以以適合的比例的混合物使用。
反應(yīng)溫度通常為-80至200°C，優(yōu)選0至150。C。 反應(yīng)時(shí)間通常為0.5至30小時(shí)。
化合物(xxn -i)(其為化合物(xxn)其中x為-x、CH2-其中x^如上定
義，且R'b為氫原子)，例如，根據(jù)下述方法AS制備。 [方法AS]
(XXI i -i〉
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(xxn-i)可以通過(guò)用化合物(xxn-2)使化合物(xv)
進(jìn)行還原胺化反應(yīng)而制備。該反應(yīng)如下進(jìn)行通過(guò)用化合物(XXII-2)使化合 物(XV)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-100。C至100°C下進(jìn)行亞胺化 反應(yīng)0.1-30小時(shí)，然后使所得化合物于-100。C至100。C進(jìn)行還原反應(yīng)0.1-50小時(shí)。
亞胺化反應(yīng)可以在酸或堿存在下進(jìn)行。
對(duì)于每1 mol化合物(XV)，化合物(XXII-2)的用量通常為1-10 mol。 作為酸，可以提及例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸等；Lewis酸如三氯化硼、 三溴化硼等；有機(jī)酸如乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等，等。
作為堿，可以提及例如，堿金屬鹽如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、 碳酸鉀等；胺如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、哌啶等；金屬氬化物如氫化鉀、氫化鈉等；堿金屬d-6醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等，等。
對(duì)于每1 mol化合物(XV),酸或^5威的用量通常分別為0.1-50 mol,優(yōu)選 0.5-20 mol。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，醇如曱醇、乙醇等； 芳香烴如苯、曱苯、二曱苯等；脂肪烴如己烷、庚烷等；醚如乙醚、異丙醚、 叔丁基曱基醚、四氫呋喃、二嗜烷、二曱氧基乙烷等；卣代烴如氯仿、二氯 曱烷等，等。這些溶劑可以以適合的比例的混合物使用。
通過(guò)亞胺化反應(yīng)得到的化合物的還原反應(yīng)以與上述方法N的步驟4中所 述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XXII-2)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(IV-1)(其為化合物(IV)其中R"為氫原子)，例如，根據(jù)下述方 法AT制備。
步驟i
1 > L3~SO廠N-C-O (X)
(I V—2)
步驟2
-HZN—SOj~NR55~R2
(I V—l)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。 [步驟1]
在該步驟中，化合物(IV-2)可以通過(guò)使芐醇順次與化合物(X)和化合物
(vin)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法i的步驟i中所迷反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。<formula>formula see original document page 116</formula>
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(I-7b)可以從化合物(XI)制備。該反應(yīng)根據(jù)本身已知 的方法進(jìn)行，例如，通過(guò)使化合物(VI)與化合物(III-la)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影 響的溶劑中，于-10。C至100°C下反應(yīng)0.5至10小時(shí)，然后使所得化合物與 化合物(XI)在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑中，于-10。C至100。C下反應(yīng)0.5-50 小時(shí)。該反應(yīng)可以視需要在1-20 mol的堿(對(duì)于每1 mol化合物(XI))存在 下進(jìn)行。
作為堿，可以提及例如，胺如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、N-曱基嗎 啉、N，N-二曱基苯胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、4-二曱基氨 基吡啶等；堿金屬鹽如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等，等。這些堿可以以適 合的比例混合使用。
作為對(duì)反應(yīng)沒(méi)有不利影響的溶劑，可以提及例如，酰胺如N,N-二甲基曱 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；卣代烴如氯仿、二氯甲烷等；芳香烴如苯、曱 苯等；醚如四氬呋喃、二嗝烷、乙醚等；乙腈、乙酸乙酯、吡咬、水等。這 些溶劑可以以適合的比例的混合物4吏用。
對(duì)于每1 mol化合物(XI),化合物(VI)的用量通常為l-10mo1,優(yōu)選1-5
mol。
對(duì)于每1 mol化合物(XI),化合物(III-la)的用量通常為1-10 mol，優(yōu)選 1-5 mol。
化合物(III-1 a)可以根據(jù)本身已知的方法制備。
化合物(XV-ln)(其為在環(huán)B上具有C屮芳基、芳香雜環(huán)基或(:3.1()環(huán)烷 基的化合物(XV))，例如，根據(jù)下述方法AV制備。 [方法AV](XV-lm) (XV—In)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
在該方法中，化合物(XV-ln)可以通過(guò)使用有機(jī)金屬催化劑使化合物 (XV-lm)和化合物(XXV)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)而制備。該反應(yīng)以與上述方法Z2中所 述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(XV-lm)可以，例如，根據(jù)上述方法Z1至方法Z3或與其類似方
法制備。
化合物(I-6a)的堿金屬鹽(I-6c)(其為化合物(I)其中W為 -OCONR"S(0)mNR'eRZ其中R"為氫原子，m為2，且其它符號(hào)如上定義)， 例如，根據(jù)下述方法AW制備。
X —O—CO—N二SO「NI^"R'
(I 一6 c)
其中各個(gè)符號(hào)如上定義。
作為對(duì)于Ma的堿金屬，可以提及鈉、鉀等。
在該方法中，化合物(I-6c)可以通過(guò)使化合物(I-6a)與堿反應(yīng)而制備。該 反應(yīng)以與上述方法A2中所述的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。
化合物(I-6a)可以，例如，根據(jù)上述方法I或與其類似方法制備。
在上述各個(gè)反應(yīng)中，當(dāng)起始原料化合物具有氨基、羧基、羥基或羰基作 為取代基時(shí)，可以將肽化學(xué)等中常用的保護(hù)基引入到這些基團(tuán)中，且目標(biāo)化合物可以視需要在反應(yīng)后通過(guò)消除保護(hù)基而得到。
氨基—保護(hù)基的實(shí)例包括曱?；?；c,-6烷基-羰基、<:,.6烷氧基-羰基、苯
曱酰基、C7.13芳烷基-羰基(如，芐基羰基)、Cw3芳烷基氧基-羰基(如，節(jié)基
氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基)、三笨甲基、鄰苯二曱?；?、N,N-二曱基氨基
亞甲基、三-取代的硅烷基(如，三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、二曱基苯基
硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二乙基硅烷基)、C2-6烯基(如，1-烯
丙基)等。這些基團(tuán)任選被l-3個(gè)選自鹵素原子、C,-6烷氧基、硝基等的取代
基取代。
羧基-保護(hù)基的實(shí)例包括C,—6烷基、C7.20芳烷基(如，千基)、苯基、三苯
甲基、三-取代的硅烷基(如，三曱基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅
烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二乙基硅烷基)、C2-6烯基(如，l-烯丙基)
等。這些基團(tuán)任選被l-3個(gè)選自鹵素原子、C,-6烷氧基、硝基等的取代基取代。
羥基-保護(hù)基的實(shí)例包括Q-6烷基、苯基、三苯甲基、Cw3芳烷基(如， 千基)、甲酰基、C,-6烷基-羰基、苯甲?；?、Cw3芳烷基-羰基(如，芐基羰基)、
2-四氬吡喃基、2-四氬呋喃基、三-取代的硅烷基(如，三甲基硅烷基、三乙
基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二曱基硅烷基、叔丁基二乙基硅烷基)、
C2—6烯基(如，l-烯丙基)等。這些基團(tuán)任選被l-3個(gè)選自鹵素原子、Cw烷基、 Q—6烷氧基、硝基等的取代基取代。
羰基-保護(hù)基的實(shí)例包括環(huán)狀縮醛(如，1，3-二哺烷)，非環(huán)狀縮醛(如，二 -Cw烷基縮醛)等。
對(duì)于上述保護(hù)基的消除，可以提及本身已知的方法，例如，Organic Synthesis, John Wiley禾口 Sons (1980)中的Protective Groups (Protective Groups in Organic Synthesis)描述的方法等。例如，使用的方法為使用酸、堿、UV 光、肼、苯基肼、N-曱基二硫代氨基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸釔、三烷 基硅烷基卣化物(如，三曱基硅烷基; 典化物、三甲基硅烷基溴化物等)等，還 原等。
純化，所述方式如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、相轉(zhuǎn)移、色 似的已知方式分離和純化。這些起始原料化合物可能以其在反應(yīng)混合物中使用而不用分離，作為下一步驟的起始原料。
當(dāng)化合物(I)含有光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時(shí)， 它們也包括在化合物(I)中，且可以通過(guò)本身已知的合成技術(shù)和分離技術(shù)得到 單個(gè)產(chǎn)物。例如，當(dāng)化合物(I)含有光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，從化合物分離的光學(xué)異構(gòu) 體也包括在化合物(I)中。
下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)例、參考例、實(shí)施例和制劑例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，它們不應(yīng) 理解為限制性的。
實(shí)施例
在下述參考例和實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，"％"是指重量％，且除非另
有說(shuō)明"室溫，，是指1。C至30°C的溫度。
參考例1 5-(1H-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛 向在冰浴中冷卻至0。C的1H-W咮(719mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中加入600/。氫化鈉(在油中，275 mg),同時(shí)4覺(jué)拌，然后混合物 于0。C攪拌30分鐘。于0°C將5-氯-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(900 mg)力口 入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于60°C攪拌5小時(shí)。將水加入到反應(yīng) 混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水疏酸 鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯80:20, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.10g,收率81%),為無(wú)色油狀物。
'H-雨R (300 MHz， CDC13)5:2.56 (s, 3 H), 3.58 (s， 3 H), 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 7.6 Hz， 1 H)， 7.19 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.20 - 7.31 (m， 2 H)， 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 9.52 (s， 1 H).
參考例2 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 向參考例1中得到的5-(lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛(1.09 g)在乙酸(IO mL)中的溶液中加入丙二酸(573 mg)和吡咯烷(495 mg),且混 合物于100。C加熱下攪拌5小時(shí)。再次將丙二酸(239mg)和吡咯烷(648 mg) 加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于IO(TC加熱下攪拌15小時(shí)。使反應(yīng)混合物 冷卻至室溫后，加入1N鹽酸(lmL)和水(20mL)，且混合物于室溫?cái)嚢?30分鐘。所得晶體通過(guò)過(guò)濾收集，并溶于乙酸乙酯中。所得溶液用無(wú)水硫酸 鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化 合物(l.llg，收率87%)，為無(wú)色晶體。'H陽(yáng)NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.38 (s， 3 H)， 3.47 (s, 3 H), 5.40 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H)， 6.97 - 7.11 (m, 2 H)， 7.15 - 7.27 (m, 2 H), 7.57 (d， J = 3.3 Hz, 1 H)， 7.71 - 7.77 (m, 1 H)， 12.13 (s, 1 H).
通過(guò)與參考例1相似的方法，由1H-吲唑和5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛，得到參考例3的較低極性化合物5-(lH-吲唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 -4-曱醛和參考例4的較高極性化合物5-(2H-吲唑-2-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 -4-曱醛。
參考例3 5-(lH-吲唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛
'H誦顧R (300 MHz, CDC13)5:2.58 (s， 3 H), 3.70 (s, 3 H), 7.28 - 7.38 (m, 2
H)， 7.47 - 7.55 (m， 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)， 9.58 (s, 1H).
參考例4 5-(2H-吲喳-2-基)-l，3-二曱基-1^吡唑-4-甲醛
'H-NMR (300固z, CDC13)5:2.56 (s， 3 H)， 3.86 (s, 3 H), 7.17 - 7.22 (m， 1
H)， 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.73 - 7.79 (m， 2 H)， 8.35 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1H).
參考例5 pE)-HS-(lH-吲唑-l-基)-l,:3-二曱基-lH-吡唑^-基]丙烯酸 通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例3中得到的5-(lH-
。引唑-1 -基)-1 ，3-二曱基-1 H-吡唑-4-甲醛和丙二酸得到。
'H-雇R (300 MHz, DMSO-d6)S:2.40 (s, 3 H), 3.51 (s， 3 H)， 5,46 (d， J =
16.2 Hz， 1 H)， 7.08 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7'49 - 7.55 (m, 1
H), 7.96 - 7.99 (m， 1 H), 8.60 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)， 12.16 (s, 1 H).
參考例6 (2E)-3-[5-(2H-吲唑-2-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酸 通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例4中得到的5-(2H-
吲唑-2-基)-l ,3-二曱基-111-吡唑-4-曱醛和丙二酸得到。
!H-NMR (300應(yīng)z， DMSO-d6)S:2.39 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H)， 5.67 (d, J =
16.2 Hz， 1 H), 7.16 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.18 - 7.24 (m, 1 H)， 7.37 - 7.44 (m， 1
H), 7.77 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz， 1 H), 7,84 - 7.86 (m, 1 H), 8.85 (d, J = 0.9 Hz, 1 H)，
12.26 0, 1 H).
參考例7 5-(lH-苯并咪唑-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛 通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從1H-苯并咪唑和5-氯-1，3-二 曱基-1H-吡唑-4-甲醛得到。'H陽(yáng)NMR (300 MHz, CDC13)5:2.58 (s, 3 H)， 3.64 (s， 3 H), 7.19畫(huà)7.21 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 2 H), 7.92 - 7.96 (m， 1 H), 8.03 (s, 1 H)， 9.60 (s, 1 H).
參考例8 (2E)-3-[5-(lH-苯并咪唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯
酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例7中得到的5-(lH-苯并咪唑-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱趁和丙二酸得到。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.40 (s， 3 H)， 3.54 (s， 3 H), 5.49 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 7.22 - 7.28 (m， 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H)， 7.84 - 7.88 (m， 1 H), 8.55 (s, 1 H)， 12.20 (s, 1 H).
參考例9 5-(l-苯并p塞吩-3-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
向l-苯并噻吩-3-基硼酸(1.61 g), 5-氯-1,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(1.20 g), 2.0M碳酸鈉水溶液(8.0 mL)和1，2-二曱氧基乙烷(25 mL)的混合物中加 入四(三苯基膦)合4巴(0) (0.44 g),且反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。 使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用 飽和鹽水洗滌，用無(wú)水疏酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠 柱色譜(己烷-乙酸乙酯70:30 - 50:50, v/v)得到標(biāo)題化合物(0.83 g，收率 42%),為褐色油狀物。
'H-觀R (300 MHz, CDC13)5:2.58 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 7.38畫(huà)7.51 (m， 3 H), 7.62 (s， 1 H)， 7.97 (dd, J = 6.4, 3.0 Hz， 1 H), 9.57 (s， 1 H).
參考例io (犯"-o(i-苯并噻吩-:3-基)-u-二曱基-lH-吡唑4-基]丙烯
酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例9中得到5-(l-苯并 噻吩-3-基)-1 ，3-二曱基-1 &吡唑-4-甲醛和丙二酸獲得。
'H-蘭R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.39 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 7.17 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.51 (m， 3 H)， 8.11 (s， 1 H)， 8.16 (d， J = 7.2 Hz, 1 H)， 12.00 (s， 1 H).
參考例11 1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡吱-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
向lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(5.60 g)在N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)中的溶 液(在0 °C冰浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，2.00 g)，同時(shí)攪拌，且 混合物于(TC攪拌1小時(shí)。于0°C,將5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(5.00 g)加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于60°C攪拌7小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī) 層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)
硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯60:40， v/v)得到標(biāo)題化合物(4.02 g，收率53%)為
無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300顧z, CDC13)5:2.55 (s， 3 H)， 3.68 (s， 3 H), 6.78 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.23 (dd, J = 7.9， 4.7 Hz， 1 H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1 H), 8.36 (dd， J = 4.7， 1.6 Hz， 1 H)， 9.58 (s， 1 H).
參考例12 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]丙烯酸乙酯
向(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(845 mg)在四氬呋喃(15mL)中的溶液 (在0 。C冰浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，163 mg),同時(shí)攪拌，且 混合物于0。C攪拌15分鐘。于0°C，將參考例11中得到的1,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱搭(780 mg)在四氫吹喃(8 mL)中的溶 液加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于0'C攪拌4小時(shí)。將水加入到反 應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫 酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯 65:35, v/v)得到標(biāo)題化合物(929 mg,收率92%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13》:1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.58 (s: 3 H)， 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.70 (d, J = 16.3 Hz， 1 H)， 6.77 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 8.03 (dd, J = 7.9， 1.5 Hz， 1 H), 8.35 (dd, J = 4.9， 1.5 Hz， 1 H).
參考例13 (2E)-3-[l，3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 _4-基]丙烯酸
向參考例12中得到的(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(925 mg)在四氫呋喃(6mL)和乙醇(6mL)的 混合溶劑的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(6mL)，且混合物于60。C加熱 下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用硫酸氫鉀(820 mg)的水溶液(30 mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥， 并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(763 mg,收 率90%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2,36 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H)， 5.48 (d， J =16.2 Hz， 1 H)， 6.88 (d, J = 3,6 Hz， 1 H), 7.05 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.0， 4.9 Hz， 1 H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 4.9， 1.5 Hz， 1 H)， 12.15 (s， 1 H).
參考例14 1，3-二甲基-5-(l-萘基)-lH-吡唑-4-甲醛
通過(guò)與參考例9中相似的方法，標(biāo)題化合物從1-萘基硼酸和5-氯-1,3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛得到。
'H-廳R (300 MHz, CDC13)S:2.61 (s， 3 H), 3.55 (s, 3 H)， 7.42 - 7.63 (m， 5 H)， 7.97 (d, J = 7.2 Hz， 1 H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.43 (s， 1 H).
參考例15 (2E)-3-[]，3-二曱基-5-(l-萘基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例14中得到的1,3-二曱基-5-( 1 -萘基)-1H-吡唑-4-曱醛和丙二酸獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.41 (s， 3 H), 3.45 (s, 3 H)， 5.61 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.31 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.53 - 7.73 (m: 4 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz， 1 H), 11.95 (s， 1 H).
參考例16 1，3-二甲基-5-(4-甲基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-甲酪
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從4-曱基-111-吲哚和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.56 (s， 3 H)， 2.61 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 6.83 (dd， J = 3.4, 0.9 Hz， 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.05 - 7.07 (m, 1 H), 7.16畫(huà) 7.19(m, 2H), 9.51 (s， 1 H),
參考例17 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(4-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例16中得到的1，3-二曱基_5 -(4-甲基-1H- 41哚-1 -基)-1 H-吡唑-4-曱醛和丙二酸獲得。
'H-麗R (300 MHz， DMSO-拳2.37 (s, 3 H), 2.55 (s， 3 H)， 3.46 (s, 3 H), 5.45 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1 H)， 6.98 - 7.01 (m, 1 H)， 7.06 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 7.11 - 7.14 (m， 1 H)， 7.54 (d， J = 3.4Hz， 1 H), 12.13 (s, 1 H).
參考例18 5-(4-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物/人4-氯-1 H-吲哚和5-氯-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.56 (s, 3 H), 3.58 (s， 3 H)， 6.94 (dd, J = 3.4， 0.9 Hz, 1 H), 6.97 - 7,04 (m, 1 H)， 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 9.53 (s， 1 H).
參考例19 (2E)-3-[5-(4-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基〗丙
烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物^v參考例18中得到的5-(4-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛和丙二酸獲得。
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.38 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H)， 5.39 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.89 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 6.99 - 7.09 (m, 2 H)， 7.20畫(huà)7.25 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m， 1 H), 7.72 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 12.15 (s, 1 H).
參考例20 5-(5-氟-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-氟-lH-P引哚和5-氯-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.55 (s, 3 H), 3.58 (s， 3 H), 6,77 (d, J = 3.3 Hz， 1 H)， 7.00 - 7.03 (m， 2 H)， 7.22 (d， J = 3.3 Hz, 1 H)， 7.33 - 7.37 (m， 1 H)， 9.51 (s, 1 H).
參考例21 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲咮-l-基H，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙
烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例20中得到的5-(5-氟-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑斗曱醛和丙二酸獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， DMSO-d6)S:2.37 (s, 3 H), 3.48 (s， 3 H), 5,38 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.85 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.10 (m, 3 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H)， 7.66 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 12.15 (s, 1 H).
參考例22 5-(5-甲氧基-lH-。引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-曱氧基-lH-吲咮和5-氯 -1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)3:2.55 (s， 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.73 (dd， J = 3.3, 0.9 Hz, 1 H), 6.90 (dd， J = 8.5， 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (dd， J = 8.5， 1.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.15 (m, 2 H), 9.51 (s, 1 H).
參考例23 (2E)-3-[5-(5-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例22中得到的5-(5-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l ,3-二甲基-lH-吡唑-4-甲醛和丙二酸得到。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.37 (s， 3 H), 3.47 (s， 3 H), 3.79 (s， 3 H)，
5.40 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 3.4， 0.8 Hz， 1 H), 6.81匿6.85 (m， 1 H)，
6.89 - 6.93 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.51 (d，
J = 3.4Hz, 1 H), 12.13 (s, 1 H).
參考例24 5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-甲醛 通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從6-氯-lH-口引哚和5-氯-1,3-
二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
、H-恵R (300 MHz， CDC13)S:2.56 (s， 3 H), 3.58 (s， 3 H), 6.79 (dd, J = 3.4，
0.8 Hz, 1 H), 7.08-7.10(m， 1 H), 7.18 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.5, 1.9
Hz， 1 H), 7.62 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 9.53 (s, 1 H).
參考例25 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙
烯酸
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例24中得到的5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和丙二酸獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.38 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 5.35 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 7.08畫(huà)7.09 (m: 1 H)， 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9他，1 H), 7.62 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 12.15 (s， 1 H).
參考例26 5-[6-(節(jié)基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從6-(芐基氧基)-lH-吲哚和5-氯-1,3-二曱基-1H-吡唑-4-甲酪獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.56 (s, 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 4.99 - 5.08 (m, 2 H)， 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.98 (dd， J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H)， 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.48 (m, 5 H)， 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 9.52 (s, 1 H).
參考例27 (2E)-3-(5-[6-(節(jié)基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二甲基-lH-吡唑 -4-基}丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例26中得到的5-[6-(節(jié) 基氧基)-1 H-吲哚-1 -基]-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4.甲醛和(二乙氧基磷?；?乙酸 乙酯獲得。'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.46 (s， 3 H), 3.43 (s: 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.00 (s， 2 H), 5.64 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J =2.1 Hz， 1 H), 6.72 (dd, J = 3.2， 0.8 Hz, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 2 H), 7.27 - 7.45 (m， 6 H), 7.58 (d， J = 8.7 Hz， 1 H).
參考例28 (2E)-3-(5-[6-(千基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑
_4_基}丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例27中得到的 (2E)-3-(5-[6-(卡基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸乙
酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.38 (s， 3 H), 3.44 (s， 3 H), 4.99 (d， J = 11.7 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 11.7 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 1,9 Hz, 1 H)， 6.76 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.92 (dd， J = 8,5, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J =
16.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.44 (m, 6 H), 7.60 (d， J = 8.5 Hz， 1 H), 12.13 (s, 1 H). 參考例29 1,3-二曱基-5-(2-萘基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例9中相似的方法，標(biāo)題化合物從2-萘基硼酸和5-氯-1 ，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:2.57 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H)， 7.47 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.58隱7.64 (m， 2 H)， 7.88 - 7.96 (m， 3 H), 8.00 (d， J = 8.5 Hz， 1 H)， 9.67 (s， 1 H).
參考例30 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(2-萘基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例29中得到的1,3, 二甲基-5-(2-萘基)-lH-吡唑-4-曱醛和丙二酸獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.37 (s, 3 H)， 3.68 (s, 3 H)， 5.89 (d， J =
16.2 Hz， 1 H), 7.29 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 7.53 (dd， J = 8.5， 1.7 Hz, 1 H)， 7.60 -7.70 (m， 2 H)， 8.00 - 8.06 (m, 3 H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 12.04 (s, 1 H).
參考例31 1,3-二曱基-5-(喹啉-8-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例9中相似的方法，標(biāo)題化合物從(會(huì)啉-8-基)硼酸和5-氯
-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4.曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.60 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H)， 7.46 - 7.76 (m, 3
H)， 8.04 (dd, J = 8.0， 1.9 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 8.96 (dd, J =
4.2, 1.5 Hz， 1 H), 9.51 (s, 1 H).參考例32 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(喹啉-8-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例31中得到的1，3-二 曱基-5-(壹啉-8-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:1.22 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.51 (s， 3 H)， 3.55 (s, 3H)， 4.11 (q， J = 7.2Hz，2H)，5.91 (d,J=16.4Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.3， 4.3 Hz, 1 H)， 7.62 - 7.74 (m， 2 H)， 7.96隱8.05 (m， 1 H), 8.26 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 8.94 (d, J = 4,1 Hz， 1 H).
參考例33 (2E)-3-[,3-二曱基-5-(會(huì)啉-8-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例32中得到的 (2E)-3-[l，3-二甲基-5-(喹啉-8-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-雇R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.39 (s， 3 H), 3.43 (s, 3 H)， 5.69 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 7.64 (dd， J = 8.3， 4.2 Hz, 1 H), 7.73 -7.88 (m, 2 H), 8.23 (dd， J = 6.8, 2.7 Hz， 1 H)， 8.53 (dd, J = 8.3， 1.7 Hz, 1 H), 8.91 (dd， J = 4.2, 1.7 Hz, 1 H), ll.卯(s, 1 H).
參考例34 5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從5,6-二氟-lH-吲哚和5-氯-1,3-二甲基-111-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.56 (s， 3 H), 3.58 (s, 3 H), 6.76 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz， 1 H), 7.20 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7,46 (dd, J = 10.2, 7.6 Hz, 1 H), 9.54 (s, 1 H).
參考例35 (2E)-3-[5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例34中得到的5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙
酯獲得。
'H-顧R (300 MHz, CDC13)5:1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.50 (s， 3 H)， 4.13 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 5.59 (d， J = 16.3 Hz， 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 2 H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.27 (d, J = 16.3 Hz， 1 H)， 7.45 (dd， J = 10.2, 7.6 Hz, 1 H).
參考例36 (2E)-3-[5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]
丙烯酸通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例35中得到的(2E)-3-[5-(5，6-二氟-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300固z， DMSO-d6)5:2.37 (s， 3 H)， 3.49 (s， 3 H), 5.34 (d, J =16.2 Hz， 1 H)， 6.87 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz， 1 H), 7.06 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd,J = 10.7, 6.8 Hz, 1 H), 7.65 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.76 (dd, J = 10.9， 7.9 Hz， 1 H)，12.18 (s, 1 H).
參考例37 5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛向5-氯-lH-吲哚(2.00g)在N,N-二曱基甲酰胺(lOmL)中的溶液中加入60%氬化鈉(在油中，550 mg),同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。于室溫，將5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛(2.00g)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于70。C加熱下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯85:15 - 65:35, v/v),然后從己烷-異丙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.67 g，收率49%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:2.56 (s, 3 H)， 3.58 (s, 3 H)， 6.76 (dd， J = 3.4，0.8 Hz, 1 H)， 7.02 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.19畫(huà)7.27 (m, 2 H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz， 1H), 9.53 (s, 1 H).
參考例38 (犯)-3-[5-(5-氯-舊-吲哚-1-基)-1,3_二甲基-111-吡唑-4-基]丙
烯酸
向參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛(1.91g)在吡啶(10mL)中的溶液中加入丙二酸(2.90g)和哌啶(1.7 mL)，且混合物于110。C加熱攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層相繼用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水》克酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯65:35 - 25:75， v/v)得到標(biāo)題化合物(1.74g，收率79%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-畫(huà)R (300畫(huà)z, CDC13)5:2,45 (s, 3 H)， 3.51 (s, 3 H)， 5.54 (d, J = 15.9Hz, 1 H)， 6.74 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.90 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 3.4 Hz，1 H), 7.19 (dd,J = 8,7, 2.3 Hz， 1 H)， 7.32 (d,J= 15.9 Hz, 1 H)， 7.68 (d，J= 1.9Hz, 1 H).
參考例39 5-(3-氯-lH-P引唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛將3-氯-1H-吲唑(1.53g),5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛(1.00 g)和碳酸鐘(1.38g)在N,N-二曱基曱酰胺(30mL)中的混合物于120。C加熱攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)7JC琉酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯95:5 - 75:25， v/v)得到標(biāo)題化合物(1.65g，收率60%),為無(wú)色晶體。
'H冒NMR (300 MHz, CDC13) 3:2.56 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 7.28 (dd, J = 7.5，0.9 Hz， 1 H), 7.30 - 7.41 (m， 1 H)， 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.81 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz,1 H),9.60(s， 1 H).
參考例40 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲唑-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙
烯酸
將參考例39中得到的5-(3-氯-lH-吲唑-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛(1.65 g)和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(1.41 g)在四氫呋喃(30mL)中的溶液于0。C冰浴中冷卻，加入60%氫化鈉(在油中，252mg),同時(shí)攪拌,且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且將殘余物溶于四氫呋喃(30mL)和曱醇(30mL)的混合溶劑中。加入4N氫氧化鈉水溶液(4mL)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將1N鹽酸(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(1.59g,收率84%)，為無(wú)色晶體-
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6) 5:2.40 (s, 3 H), 3.56 (s， 3 H), 5.50 (d, J =16.2 Hz, 1 H)， 7.06 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t， J = 7.5Hz, 1 H)， 7,61 - 7.66 (m， 1 H)， 7.89 (d， J = 7.8 Hz， 1 H)， 12.21 (br s， 1 H).
參考例41 1,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-甲醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從6-(三氟曱基)-lH-吲咮和5-氯-1,3 -二甲基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:2.59 (s, 3 H), 3.59 (s， 3 H), 6.71 - 6.99 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.58 (m， 1 H)， 7.82 (d, J = 8.3 Hz， 1 H)， 9.55 (s, 1H),
參考例42 (2E)-3-(l,3-二曱基-5-[6-(三氟甲基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4_基}丙烯酸
通過(guò)與參考例40中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例41中得到的1,3-二曱基-5-[6-(三氟甲基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H陽(yáng)NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.40 (s， 3 H), 3.50 (s, 3 H), 5.35 (d, J =16.3 Hz, 1 H)， 6.87 - 7.19 (m, 2 H)， 7.21 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.65 (m, 1 H),7.85 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.96 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 11.99 (s， 1 H).
參考例43 3-[l，3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸乙酯
將參考例12中得到的(2五)-3-[1，3-二曱基-5-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基)-1 H-p比唑-4-基]丙烯酸乙酯(7.49 g)溶于乙醇(200 mL)中，加入10% 4巴碳(800 mg)，且混合物在1大氣壓氫氣氛于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50-0:100， v/v)得到標(biāo)題化合物(6.64g,收率88%)，為無(wú)色油狀物。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)S:1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.25 - 2.35 (m, 5 H),2.55 - 2.64 (m， 2 H), 3.51 (s， 3 H), 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.70 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.17 (dd, J = 7.8， 4.8 Hz， 1 H), 7.21 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd， J = 7.8， 1.6Hz， 1 H), 8,34 (dd, J = 4.8， 1.6 Hz， 1 H).
參考例44 3-[5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基畫(huà)lH畫(huà)吡唑_4-基]丙酸乙酯
通過(guò)與參考例43中相似的方法，從參考例12中得到的(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得標(biāo)題化合物(較高極性化合物，0.48g，收率6%)，為無(wú)色油狀物，以及參考例43的化合物。
'H陽(yáng)NMR (300鹿z， CDC13)5:1.20 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 -2.45 (m, 2 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 2 H)， 3.63 (s， 3 H)， 3.85 (t， J =8.6 Hz, 2 H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.59 (dd， J = 7.0， 5.3 Hz， 1 H)， 7.34 (dd， J=7.0, 1.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd，J = 5.3, 1.0 Hz, 1 H).
參考例45 3-[l，3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-基)-lH-吡唑-4-基]
丙酸通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例43中得到的3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.08 - 2.17 (m, 2 H)， 2.19 (s， 3 H)， 2.31 -2.45 (m, 2 H), 3.40 (s， 3 H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd， J = 7.8, 4.7 Hz， 1H)， 7.65 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.11 (dd, J = 7.8， 1.6 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 4.7， 1.6Hz， 1 H), 12.02 (s, 1 H).
參考例46 3-[5-(2,3-二氬-1^吡咯并[2,3-1)]吡啶-1-基)-1,3-二曱基-1: -吡唑-4-基]丙酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例44中得到的3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙酸乙
西旨獲得。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:2.08 (s， 3 H), 2.21陽(yáng)2.29 (m, 2 H), 2.37 -2.44 (m, 2 H), 3.15 - 3.22 (m， 2 H), 3.49 (s， 3 H), 3.70 - 3.88 (m， 2 H)， 6.61 (dd， J=7.1， 5.2 Hz, 1 H)， 7.43 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz， 1 H),12.02 0， 1 H).
參考例47 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑一4-基]-2-甲基丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例11中得到的1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和2-(二乙氧基磷?；?
丙酸乙酯獲得。
lH-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.21 (s, 3 H), 1.25 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 2.29 (s:3 H), 3.66 (s, 3 H)， 4.15 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 6,65 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.10 (d， J=3.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J = 8.0, 4.7 Hz, 1 H)， 7.32 (s， 1 H), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1 H), 8.34匿8.40 (m, 1 H).
參考例48 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-2-甲基丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例47中得到的(2E)-3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-2-曱基丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:1.06 (d， J = 1.3 Hz, 3 H), 2.20 (s, 3 H)，3.54 (s， 3 H)， 6.78 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.20 (d， J = 1.3 Hz， 1 H), 7.25 (dd, J = 7.9:4.7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 7.9， 1.5 Hz， 1 H)， 8.30 (dd， J=4.7， 1.5 Hz, 1 H), 12.32 (s， 1 H).
參考例49 5-氯-N-曱氧基-N，l-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺向N,0-二曱基羥基胺鹽酸鹽(6.78 g)和N，N-二曱基曱酰胺(50 mL)的混合物中加入三乙胺(9.68 mL),且混合物于室溫?cái)嚢鐸O分鐘。將5-氯-l-曱基-lH-吡唑-4-甲酸(9.70 g), N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.32 g)和l-羥基苯并三唑單水合物(10.64g)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層相繼用碳酸鉀水溶液和飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jC硫酸鎂干燥，
并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯67:33 -25:75，v/v)得到標(biāo)題化合物(9.92 g,收率81%),為無(wú)色油狀物。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)S:3.33 (s， 3 H)， 3.66 (s, 3 H)， 3.88 (s, 3 H), 7.92(s, 1 H).
參考例50 5-氯-l-甲基-lH-吡唑-4-曱醛
向參考例49中得到的5-氯-N-曱氧基-N,l-二曱基-lH-吡唑-4-曱酰胺(947 g)在四氫呋喃(60 mL)中的溶液中滴加二異丁基鋁氫化物(diisobutylaluminum hydride) (1.5M曱苯溶液，37.2mL)，并于0。C攪拌，且反應(yīng)混合物于0。C攪拌1小時(shí)。逐漸加入硤酸鎂十水合物(19，0g),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾移除沉淀，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯75:25 -33:67， v/v),且從己烷-乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.88 g，收率43%),為無(wú)色晶體。
H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:3.90 (s， 3 H), 7.96 (s， 1 H), 9.83 (s， 1 H).
參考例51 l-甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-甲醛
通過(guò)與參考例i相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例50中得到的5-氯-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲醛和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:3.78 (s， 3 H)， 6.79 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.23(dd， J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.34 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 8.03 (dd， J = 7.9， 1.6 Hz, 1 H):8.10 (s, 1 H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz， 1 H), 9.62 (s， 1 H).
參考例52 (2E)-2-曱基-3-[l-甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑—4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例51中得到的1-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和2-(二乙氧基磷?；?丙酸
乙酯獲得。
'H-NMR (300顧z,CDCl3)5:1.21 (t， J = 7.1 Hz， 3 H)， 2.10 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3.70 (s， 3 H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)， 6.74 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.08 (d, J =
1.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.24 (m， 2 H)， 7,91 (s, 1 H)， 8.02 (dd，〗=7.8, 1.6 Hz, 1 H),8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1 H).
參考例53 (2E)-2-甲基-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例52中得到的(2E)-2-曱基—3-[ 1-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲
《曰付。
'H-NMR (300麗z, DMSO-d6)5:2.00 (s， 3 H)， 3.59 (s， 3 H), 6.84 (s， 1 H)，6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.28 (dd， J = 8.0， 4.5 Hz, 1 H)， 7.73 (d, J = 3.6 Hz, 1 H),
8.02 (s, 1 H), 8.16(dd, J = 8,0， 1.6 Hz， 1 H), 8.28 (dd， J = 4.5， 1.6 Hz， 1 H), 12.19
(s， 1 H).
參考例54 5-(6-羥基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基4H-吡唑-4-曱
醛
將參考例26中得到的5-[6-(千基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛(1.59g)溶于甲醇(120mL)中，加入10%鈀碳(330mg),且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯60:40，v/v)得到標(biāo)題化合物(574mg,收率48%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.45 (s, 3 H)， 3.14 - 3.22 (m， 2 H)， 3.67 (s, 3H)， 3.83 - 3.95 (m， 1 H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H)， 5.54 (br s, 1 H)， 5.80 (d， J = 2.1 Hz:1 H)， 6.28 (dd， J = 8.0， 2.1 Hz， 1 H)， 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 9.77 (s, 1 H).
參考例55 5-(6-曱氧基-2，3-二氫-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-
甲醛
將參考例54中得到的5-(6-羥基-2,3-二氫-111-吲哚-1-基)-1，3-二甲基-111-吡唑-4-曱醛(267mg),碘甲烷(2.61 g)和碳酸鉀(430mg)在丙酮(8mL)中的混合物回流加熱24小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將水加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色傳(己烷-乙酸乙酯75:25, v/v)得到標(biāo) 題化合物(250mg,收率89%),為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz， CDC13) 5:2.48 (s, 3 H)， 3.14 - 3.26 (m， 2 H), 3,68 (s, 3 H)， 3,69 (s, 3 H)， 3.83 - 3.93 (m， 1 H)， 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 5.88 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 6.34 (dd, J = 8.0,2.3 Hz, 1 H)， 7.07 (d， J = 8.0 Hz， 1 H), 9.77 (s, 1 H).
參考例56 (2￡)-3-[5-(6-甲氧基-2,3-二氬-111-吲哚-1-基)-1，3-立曱基-111-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例55中得到的5-(6-曱氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-甲醛和(二乙氧基磷酰 基)乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.26 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.14 -3.25 (m， 2 H)， 3,63 (s， 3 H)， 3.67 (s， 3 H)， 3.75 - 3.95 (m, 2 H), 4.16 (q， J = 7.2 Hz， 2 H), 5.76 (d， J = 2.3 Hz， 1 H)， 5.94 (d， J = 16.1 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz， 1 H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d， J = 16.1 Hz， 1 H).
參考例57 (2￡)-3-[5-(6-甲氧基-2，3-二氬-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例56中得到的 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-2，3-二氫-lH-吲味-l-基)-1 ，3-二甲基-lH-吡唑-4-基〗丙烯 酸乙酯獲得。
'H醫(yī)NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:2.28 (s, 3 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.60 (s, 3 H), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.87 - 3.97 (m, 1 H), 5.65 (d， J = 2.3 Hz, 1 H)， 5.77 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.29 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz， 1 H), 7.08 (d， J = 8.1 Hz， 1 H)， 7.25 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 12.06 (s， 1 H).
參考例58 5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從6-曱氧基-lH-吲哚和5-氯 -l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H陽(yáng)畫(huà)R (300顧z， CDC13)5:2.57 (s， 3 H), 3.59 (s， 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.53 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 6.73 (dd， J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H)， 6.90 (dd, J = 8.6， 2.3 Hz， 1 H), 7.07 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 1 H), 9.54 (s， 1 H).
參考例59 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸乙酯通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例58中得到的5-(6-甲氧基-1 H-。引哚-1 -基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷酰基)乙酸 乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.22 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.47 (s， 3 H)， 3.51 (s， 3 H)， 3.76 (s, 3 H)， 4.12 (q, J = 7.2 Hz， 2 H), 5.65 (d， J = 16.3 Hz, 1 H)， 6.42 (d， J =2.1 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.96 (d， J =3.2 Hz, 1 H), 7.32 (d， J = 16.3 Hz, 1 H)， 7.57 (d, J = 8.7 Hz， 1 H).
參考例60 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例59中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲
《曰付。
'H-醒R (300 MHz， DMSO-d6)5:2.38 (s， 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H)， 5.43 (d， J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.48 (d, J = 2.1 Hz， 1 H), 6.76 (dd， J = 3.4, 0.8 Hz， 1 H), 6.84 (dd， J = 8.7， 2.1 Hz， 1 H), 7.10 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 12.14 (s, 1 H).
參考例61 [5-(5-氯-m-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱醇 將參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛 (4.08g)溶于四氫呋喃(24mL)和曱醇(6mL)的混合溶劑中，加入硼氫化鈉 (845 mg)，且混合物于0。C攪拌3小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗潦，用無(wú)7jC硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(3.99g,收率 97%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1,28 (t， J = 5.2 Hz, 1 H)， 2.38 (s， 3 H), 3.50 (s, 3 H)， 4.22 - 4,39 (m， 2 H), 6.68 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H)， 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.15 - 7.22 (m, 2 H)， 7.66 (d， J = 1.5 Hz， 1 H).
參考例62 [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙醛 將參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲味-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛 (5.26g)溶于四氫呋喃(30mL)和叔丁醇(30 mL)的混合溶劑中，加入叔丁醇 鉀(2.59g)和溴乙酸乙酯(3.53 g)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混 合物通過(guò)硅藻土(06^6@)過(guò)濾，并濃縮濾液。將殘余物溶于四氫吹喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶劑中，加入8N氫氧化鈉水溶液(5 ml),且混合物 于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸(30ml)，且混合物于60。C攪拌3小時(shí)。將水 加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)珪l交色語(yǔ)(己烷-乙酸 乙酯70:30, v/v)得到標(biāo)題化合物(2.89g，收率52%),為淡黃色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2,24 (s， 3 H)， 3.20 - 3.40 (m， 2 H), 3.50 (s, 3 H)， 6.67 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.19(dd, J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H), 7.65 (d, J= 1.5 Hz， 1 H)， 9.51 (t, J=1.5Hz， 1 H).
參考例63 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙醇
通過(guò)與參考例61中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例62得到的[5-(5-氯-lH-。引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙醛獲得。
,H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.31 (s， 3 H)， 2.37 - 2.57 (m， 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 5 H), 6.66 (dd， J = 3.2， 0,8 Hz， 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.7， 2.1 Hz， 1 H)， 7.66 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例64 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H)， 3.49 (s: 3 H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 5.60 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.75 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.11 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.69 (d， J = 1.9 Hz， 1 H)
參考例65 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙酸乙
酯
將參考例64中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑 -4-基]丙烯酸乙酯(5.09 g)溶于四氫呋喃(25 mL)和乙醇(25 mL)的混合溶劑 中，加入氧化鈀(500 mg)，且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?6小 時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯 75:25， v/v)得到標(biāo)題化合物(4.91 g,收率96%)，為無(wú)色油狀物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.12 - 1.19 (m, 3 H)， 2.18 - 2.25 (m， 2 H)， 2.30 (s, 3 H), 2.47 - 2.66 (m, 2 H), 3,41 - 3.45 (m, 3 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 6.66 -6.70 (m, 1 H)，6.92 (d， J = 8.7Hz, 1 H)， 7.11 (d， J = 3.4Hz， 1 H)， 7.19(dd， J = 8.7， 2,1 Hz， 1 H), 7.66 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例66 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇 向參考例65中得到的3-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1，3-二甲基-111-吡唑-4-基]丙酸乙酯(4.11 g)在四氫呋喃(24 mL)中的溶液(在0°C水浴中冷卻)中分 小份加入二異丁基鋁氬化物(1.5M曱苯溶液，20mL)，同時(shí)攪拌。反應(yīng)混合物 于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，且再于0。C水浴中冷卻。將曱醇和水加入到反應(yīng)混合物 中，同時(shí)攪拌?；旌衔锿ㄟ^(guò)ceUte 過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色 譜(己烷-乙酸乙酯50:50, v/v)^尋到標(biāo)題化合物(3.47g，收率96%)為無(wú)色油 狀物。
!H-麗R (300 MHz， CDC13)5:1.44陽(yáng)1.56 (m, 2 H)， 2.20 - 2.40 (m, 5 H), 3.39 - 3.47 (m, 5 H), 6.66 (dd， J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.17 (dd, J = 8.7， 2.1 Hz， 1 H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例67 [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙酸
將參考例62中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 乙醛(501 mg)溶于叔丁醇(5.8mL)和水(1.2 mL)的混合溶劑中。加入磷酸二 氫鈉(627mg)，亞氯酸鈉(sodium chlorite) (236 mg)和2-曱基-2-丁烯(611 mg),且混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃 縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)，并從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到 標(biāo)題化合物(412mg,收率78%)，為淡黃色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.17 (s， 3 H), 3.01 - 3.16 (m, 2 H)， 3.40 (s， 3 H)， 6.75 (d， J = 3.0 Hz， 1 H), 7.04 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J = 8.5， 2.1 Hz， 1 H)， 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)， 12,25 (br s， 1 H).
參考例68 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙酸
通過(guò)與參考例65中相似的方法方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， DMSO-d6)5:2.09 (t, J = 7.8 Hz， 2 H), 2.20 (s, 3 H)， 2.49 - 2.53 (m， 2 H), 3.37 (s, 3 H)， 6.76 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 7.02 (d， J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d， J= 1.9 Hz, 1 H), 12.07 (brs， 1 H),
參考例69 (2E)-4-[5-(5-氯-lH-p引味-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丁 -2-烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例62中得到的[5-(5-氯-1 H』引哚-1 -基> 1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基]乙醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙 酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.18 - 1.29 (m， 3 H)， 2.25 (s， 3 H)， 2.96 - 3.17 (m, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 4.07 - 4.17 (m, 2 H), 5.49 - 5.60 (m， 1 H), 6.65 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 6.92 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.05 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例70 (2E)-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丁 -2-烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例69中得到的 (2E)-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丁-2-烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S: 2.30 (s， 3 H), 3.37 - 3.52 (m, 5 H), 5.32 -5.49 (m， 1 H), 5.88 - 5.98 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.07 (m, 1 H)， 7.14陽(yáng)7.23 (m, 1 H), 7.51 - 7.65 (m， 1 H)， 7.70 - 7.80 (m， 1 H), 12.11 (br s, 1 H).
參考例71 4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑4-基]丁酸
通過(guò)與參考例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例70中得到的 (2E)-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丁-2-烯酸獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S: 1.34 - 1.47 (m， 2 H), 1.95 - 2.32 (m， 7 H), 3.37 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.19 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.55 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.74 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例72 2-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]曱 基卜lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮
于0。C,向參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡 唑_4-基]曱醇(3.52 g)在四氫呋喃(25 mL)中的溶液中加入曱磺酰氯(2.05 g) 和三乙胺(1.94g)，同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將水加入到該 反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物溶于N，N-二曱基曱酰胺(15mL)中。加入鄰苯二曱酰亞胺鉀(Potassiumphthalimide) (2.07 g),且混合物于50。C 攪拌16小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jc硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從 己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(3.23g,收率62%)，為無(wú)色晶體。
'H陽(yáng)NMR (300 MHz, CDC13)5: 2.37 (s， 3 H), 3.41 (s, 3 H), 4.38 (d, J = 15.3 Hz, 1 H)， 4.73 (d, J = 15.3 Hz， 1 H)， 6.59 (dd, J = 3.4， 0.8 Hz， 1 H)， 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 6.89 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.46 (d， J = 1.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 4 H).
參考例73 2-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基〗乙 基卜lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮
通過(guò)與參考例72中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例63中得到的
2- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙醇獲得。
H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 2.23 (s， 3 H)， 2.50 - 2.84 (m, 2 H)， 3.42 (s, 3 H), 3.50畫(huà)3.75 (m， 2 H), 6.65 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H), 6.80 - 6.96 (m， 2 H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.57 (d， J = 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 4 H).
參考例74 2-(3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 基} -1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
通過(guò)與參考例72中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例66中得到的
3- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5: 1.55 - 1.73 (m, 2 H)， 2.15 - 2.54 (m, 5 H), 3.42 - 3.56 (m， 5 H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.88 - 6.97 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m， 2 H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz， 1 H)， 7.65 - 7.97 (m， 4 H).
參考例75 l-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]甲胺 向參考例72中得到的2-{[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]甲基}-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮(543 mg)在四氫呋喃(13 mL)中的溶液中 加入35%肼的水溶液(1.23g)，同時(shí)攪拌，且將混合物回流加熱16小時(shí)。使 反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮后，將水加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙 酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸4^干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液， 且殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(305mg，收率83%),為無(wú) 色晶體。
'H-雨R (300 MHz, CDC13》1.25 (br s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.40 - 3.55 (m,5 H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.14 (d， J - 3.4 Hz, 1 H):
7.19 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.66 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例76 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙胺 通過(guò)與參考例75中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例73中得到的
2-{2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基HH-異。引咮
-1，3(2H)-二酮獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5: 1.12 - 1.32 (m， 2 H), 2.24 - 2.44 (m， 5 H),
2.60 (br s， 2 H)， 3.46 (s， 3 6,67 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6,94 (d, J = 8.7 Hz，
1 H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.65 (d， J = 1.7 Hz, 1 H). 參考例77 3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-胺 通過(guò)與參考例75中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例74中得到的
2-(3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙基)-lH-異吲哚
-1,3(2H)-二酮獲得。
*H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 1,07 - 1.23 (m， 2 H)， 1.34 - 1.46 (m， 2 H),
2.15 - 2.36 (m, 5 H)， 2.50 (br s, 2 H), 3.45 (s, 3 H)， 6.67 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H):
6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.21 (m， 1 H)， 7.65 (d， J
=1.9Hz，lH).
參考例78 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙醛 向celite (4.00 g)在二氯曱烷(35 mL)中的混合物中加入吡咬镥重鉻酸 鹽(pyridiniumdichromate)(4.00g),同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。 將參考例66中得到的3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 -l-醇(2.70g)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混 合物通過(guò)061^@過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯 50:50, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.49g,收率56%),為淡黃色油狀物。
'H畫(huà)應(yīng)R (300 MHz, CDC13)S: 2.31 (s， 3 H), 2.35 (dd, J = 5.7， 1.9 Hz, 2 H)， 2.52 - 2.61 (m, 2 H)， 3.44 (s， 3 H)， 6.69 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.10 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.17 - 7,22 (m, 1 H), 7.66 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 9.53 (s, 1 H).
參考例79 l-(4-曱酰基-l，3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-lH-吲哚-5-曱腈 通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從lH-吲哚-5-曱腈和5-氯-l，3-二 曱 基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:2.56 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 6.90 (d， J = 3,3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.53 (dd， J = 8.7， 1.6 Hz, 1 H)， 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)， 9.54 (s, 1 H).
參考例80 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]
丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例79中得到的l-(4-曱?；?l，3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-lH-吲哚-5-甲腈和(二乙氧基磷?；?乙酸
乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.19 - 1.25 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 4.08 - 4.17 (m, 2 H), 5.60 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.卯(dd， J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.50 (dd, J = 8.5， 1.5 Hz, 1 H)， 8.09 (d, J = 0.9 Hz， 1 H).
參考例81 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例80中得到的 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H畫(huà)薩R (300 MHz, DMSO-d6)S: 2.37 (s, 3 H)， 3.48 (s， 3 H), 5,38 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 6.92畫(huà)7.02 (m， 2 H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.58 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz， 1 H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 8.29 (s, 1 H).
參考例82 5-(6-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛
通過(guò)與參考例i相似的方法，標(biāo)題化合物從6-氟-lH-吲哚和5-氯-1，3-二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-應(yīng)R (300 MHz, CDC13)5:2.56 (s, 3 H), 3.59 (s， 3 H), 6.76 - 6.82 (m, 2 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.63 (dd, J = 8.7， 5.3 Hz， 1 H), 9.54 (s, 1 H).
參考例83 (2E)-3-[5-(6-氟-1 H-。引哚-1 -基)-1 ，3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙
通過(guò)與參考例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例82中得到的5-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-1 ，3-二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛和丙二酸獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S: 2.38 (s， 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 5.33畫(huà)5.42 (m: 1 H), 6.84 - 6.91 (m, 2 H)， 7.01 - 7.11 (m, 2 H)， 7.57 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.73(dd, J = 8.5， 5.5 Hz, 1 H)， 12.17 (br s， 1 H).參考例84 5-(甲氧基曱基)-2-甲基-2,4-二氬-3H-吡唑-3-酉同 于0。C，經(jīng)20分鐘向4-曱氧基乙酰乙酸甲酯(3.48g)在曱苯(110 mL) 中的溶液中滴加甲基肼(UOg)在曱苯(35mL)中的溶液，且混合物于100°C 攪拌1.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。殘余物從異丙 醚-己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(3.20g,收率95%)，為褐色晶體。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:3.29 (s, 2 H), 3.31 (s， 3 H)， 3.39 (s, 3 H), 4.17 (s, 2 H).參考例85 5-氯-3-(甲氧基曱基)-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛 將磷酰氯(201 g)經(jīng)30分鐘滴加至于0。C冷卻的N，N-二曱基曱酰胺 (31.9 g)中。將參考例84中得到的5-(曱氧基曱基)-2-曱基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮(31.0g)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于80。C加熱下攪拌3小時(shí)。使 反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層 用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸^1干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅 膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯90:10-50:50, v/v)得到標(biāo)題化合物(23.5g,收率 57%)，為無(wú)色油狀物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:3.48 (s， 3 H), 3.88 (s, 3 H)， 4.69 (s， 2 H)， 9.90 (s， 1 H).參考例86 5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基甲基)-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-氟-lH-吲哚和參考例85 中得到的5-氯-3-(曱氧基曱基)-1 -曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:3.55 (s， 3 H), 3.64 (s, 3 H)， 4.78 (s， 2 H)， 6.79 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.23 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 9.59 (s, 1 H).參考例87 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基曱基)-l-曱基-lH-吡唑—4-基]丙烯酸乙酯通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例86中得到的5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(甲氧基曱基)-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:1.18 - 1.26 (m, 3 H)， 3.50 (s， 3 H)， 3.55 (s， 3142H)， 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.54 - 4.64 (m， 2 H), 5.76 (d, J - 16.2 Hz， 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.88 - 7.04 (m, 2 H)， 7.13 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.31 (d, J =16.2 Hz, 1 H)， 7.36 (dd， J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H).參考例88 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基曱基)-l-曱基-lH-吡 唑-4-基]丙烯酸通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例87中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基曱基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5: 3.34 (s， 3 H)， 3.55 (s， 3 H)， 4,47 - 4.59 (m， 2 H), 5,47 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.98 - 7.15 (m， 3 H)， 7.52 (dd, J = 9.5,2.2 Hz, 1 H), 7.69 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 12.22 (br s, 1 H).參考例89 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯腈(acrylonitrile)向(氰基甲基)膦酸二乙酯(1.07g)在四氫呋喃(22mL)中的溶液(在0 。C水浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，263 mg)，同時(shí)攪拌，且混合物 于(TC攪拌30分鐘。于0。C，將參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛(1.50 g)在四氫呋喃(8 mL)中的溶液加入到該反應(yīng)混 合物中，且反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且 混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用々包和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò) 濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯70:30， v/v)得到標(biāo) 題化合物(1.49g,收率92%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。'H隱麵R (300 MHz, CDC13)5:2.41 (s, 3 H)， 3.54 (s， 3 H)， 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m， 2 H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz， 1 H), 7.70 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).參考例90 (1Z，2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N'-羥基丙-2-烯亞胺酰胺(11^(1&11^36)向參考例89中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 —4_基]丙烯腈(321 mg)在二曱基亞砜(11 mL)中的溶液中加入氯化羥銨 (hydroxylammonium chloride)(377 mg)和三乙胺(549mg),同時(shí)攪拌，且混合 物于75。C攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌^酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮酯35:65， v/v)得到標(biāo)題化合物 (159mg,收率44°/。)，為無(wú)色晶體。^畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:2.44 (s, 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 4.42 (br s, 2 H)， 5.73 (d, J = 17.0 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 17.0 Hz， 1 H)， 6.73 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (d， J = 2.7 Hz， 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz， 1 H), 7.67 (s, 1 H).參考例91 5-氯-1-{4-[(2,2-二乙氧基乙氧基)曱基]-l，3-二曱基-lH-吡唑 -5-基HH-吲哚向參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 曱醇(1.12g)在N，N-二曱基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入60。/。氫化鈉(在油 中，195mg),同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。將2-溴-l，l-二乙氧基 乙烷(1.20g)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于80。C攪拌72小時(shí)。使反 應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有4幾層用々包和 鹽水洗滌，用無(wú)水辟^酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色 譜(己烷-乙酸乙酯75:25, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.05g,收率66%)，為無(wú)色油 狀物。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.14 (t， J = 7.0 Hz, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 3.31 (d: J = 4.9 Hz, 2 H)， 3.36 - 3.65 (m， 7 H), 4.08國(guó)4.26 (m， 2 H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz， 1 H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.14 - 7.21 (m， 2 H), 7.65 (d, J= 1.9 Hz, 1 H).參考例92 ([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱氧基》乙醛向參考例91中得到的5-氯-1-{4-[(2,2-二乙氧基乙氧基)曱基]-1,3-二曱基 -lH-吡唑-5-基)-lH-吲哚(l.(Bg)在四氫呋喃(S.3mL)中的溶液中加入1N鹽 酸(5.3mL)，且混合物于50。C攪拌2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后， 加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂 干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯40:60， v/v)得到標(biāo)題化合物(643 mg,收率77%)，為淡黃色無(wú)定形固體。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:2.38 (s， 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 5 H)， 3.89 (dd， J =1.8, 0.8 Hz， 2 H), 6.69 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H)， 6.98 (d， J = 8,7 Hz， 1 H)， 7.16 -7.22 (m, 2 H), 7.66 (d， J = 1.5 Hz， 1 H), 9.53 (t, J = 0,9 Hz, 1 H).參考例93 ([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]甲氧基》
乙酸
通過(guò)與參考例67中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例92中得到的 ([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]曱氧基〉乙醛獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5: 2.26 (s, 3 H), 3.39 - 3.45 (m， 5 H)， 3.81 (s: 2 H)， 6.76 (dd, J = 3.2， 0.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.13 (m， 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H)， 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例94 (3￡)-4-[5-(5-氯-111-11引咮-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]畫(huà)2-氧代丁-3-烯酸
將參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱^ (1.03g)溶于甲醇(1SmL)和水(1SmL)的混合卩容劑中，加入丙酮酸(pyruvic acid) (1.32 g)和碳酸鈉(1.59 g),且將混合物回流加熱8小時(shí)。使反應(yīng)混合物 冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到 標(biāo)題化合物(750mg,收率58%)，為淡黃色晶體。
'H-麗R (300畫(huà)z,畫(huà)SO畫(huà)d6)5: 2.43 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H)， 6.22 (d， J = 16.7 Hz， 1 H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.15畫(huà)7.26 (m, 2 H)， 7.70 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.81 (d， J = 1.9 Hz， 1 H), 13.92 (br s， 1 H),
參考例95 (3￡)-4-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1,3-二甲基-^-吡唑-4-基]-2-氧代丁-3-烯酸乙酯
向參考例94中得到的(3E)-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 一4一基]-2-氧代丁-3-烯酸(545mg)在乙醇(10mL)中的溶液中加入鹽酸(0.5 mL),且將混合物回流加熱18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且在減壓下 濃縮。殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到標(biāo)題化合物 (403 mg,收率68%)，為淡黃色油狀物。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:1.22 - 1.29 (m， 3 H), 2.50 (s， 3 H)， 3.56 (s, 3 H)， 4.18 - 4.28 (m， 2 H), 6.43 (d, J = 16.4 Hz， 1 H)， 6.79 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)， 7.13 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.41 -7.50 (m, 1 H)， 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例96 4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-2-羥基 丁酸乙酯
145將參考例95中得到的(3E)-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-2-氧代丁-3_烯酸乙酯(403 mgy溶于四氫呋喃(l5 mL)和乙醇(15 mL)的混合溶劑中，加入10°/。鈀碳(42mg),且混合物于latom氫氣氛下于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。將殘余物溶于四氫呋喃(15mL)和乙醇(15mL)的混合溶劑中，加入硼氫化鈉(41mg),且混合物于0。C攪拌3小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到標(biāo)題化合物(251mg,收率62%)，為淡黃色油狀物。
'H-麗R(300 MHz, CDC13)S:1.08- U8(m，3H)， 1.48 - 1.78 (m, 2 H)，2.19 - 2.51 (m, 5 H)， 2.65 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1 H)， 3.41 - 3.47 (m， 3 H)， 3.95 -4.16 (m, 2 H), 6.65 - 6.69 (m, 1 H), 6.94 (dd， J = 8.8， 2.5 Hz， 1 H)， 7.12 (dd， J =5.0, 3.3 Hz, 1 H)， 7.15 - 7,20 (m, 1 H), 7.65 (d， J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例97 2-氯-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丁酸乙酯
向參考例96中得到的4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-2-羥基丁酸乙酯(241 mg)在四氫呋喃(7mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(229 mg)，且將混合物回流加熱22小時(shí)。〗吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濃縮。殘余物通過(guò)制備HPLC純化(工具Gilson, Inc.,高通量純化系統(tǒng)，柱子YMC Combiprep ODS-A， S-5 pm, 50 x 20 mm,溶劑溶液A;含0.1%三氟乙酸的水，溶液B;含0.1%三氟乙酸的乙腈，梯度循環(huán)O.OO分鐘(溶液A/溶液B = 90/10)， 1.00分鐘(溶液A/溶液B = 90/10), 4.20分鐘(溶液A/溶液B= 10/90)， 5.40分鐘(溶液A/溶液B = 10/90)， 5.50分鐘(溶液A/溶液B = 90/10), 5.60分鐘(溶液A/溶液B = 90/10),流速25 mL/分鐘，4全測(cè)方法:UV 220 nm)得到標(biāo)題化合物(93.7 mg，收率37%)為無(wú)色油狀物。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， CDC13)S:1.13 - 1.23 (m, 3 H), 1.81國(guó)1.94 (m， 2 H),2.30 (s, 3 H), 2.33陽(yáng)2.52 (m， 2 H)， 3.46 (s, 3 H)， 4.00 - 4.17 (m， 3 H)， 6.68 (d, J =3.4 Hz, 1 H), 6.92 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.19 (d, J =8.7 Hz， 1 H), 7.66 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例98環(huán)丙基曱磺酸鈉
將(溴曱基)環(huán)丙烷(3.00g)加入到飽和亞硫酸鈉水溶液(27mL)中，且將混合物回流加熱24小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。將乙醇加入到殘余物中，且混合物于50。C攪拌30分鐘。過(guò)濾混合物，并濃縮濾液。將曱苯加入到殘余物中，且再次減壓下濃縮混合物。干燥殘余物得到標(biāo)題化合物(2.54 g，收率72%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)S: 0.12 - 0.19 (m， 2 H), 0.36 - 0.45 (m, 2 H),0.86 - 0.99 (m, 1 H), 2.32 (d， J = 6.8 Hz, 2 H).
參考例99 4-甲基戊烷-l-磺酸鈉
通過(guò)與參考例98中相似的方法，標(biāo)題化合物從l-溴-4-曱基戊烷獲得。'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5: 0.85 (d, J = 6.6 Hz， 6 H), 1.11畫(huà)1.26 (m，2 H), 1.43 - 1.62 (m, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H).參考例100 1-環(huán)丙基甲磺酰胺
將參考例98中得到的環(huán)丙基曱磺酸鈉(961 mg)溶于N，N-二曱基曱酰胺(0.5mL)和四氫呋喃(12mL)的混合溶劑中，加入亞辟^酰氯(1.45 g),且將混合物回流加熱3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并過(guò)濾，并濃縮濾液。將殘余物溶于四氫呋喃(12mL)中，且于0°C將該溶液加入到35%氨水(6mL)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(579mg,收率70%)，為淡黃色油狀物。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5: 0.28 - 0.37 (m, 2 H), 0.51 - 0.64 (m, 2 H),0.92 - 1.08 (m， 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H).參考例101 4-曱基戊烷-l-磺酰胺
通過(guò)與參考例IOO相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例99中得到的4-曱基戊烷-l-磺酸鈉獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， DMSO-d6)5: 0.87 (d， J = 6.8 Hz, 6 H), 1.13 - 1.31 (m，2 H)， 1.46 ■ 1.75 (m， 3 H)， 2.87國(guó)3.00 (m， 2 H).
參考例102 (嗎啉-4-基磺酰基)氨基甲酸千基酯
于0。C，向千醇(3.00g)在乙腈(200mL)中的溶液中加入氯磺?；惽杷狨?chlorosulfonyl isocyanate)(4.70 g),同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。將吡啶(6.5Sg)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將嗎啉(9.67g)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水力口入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水辟^酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物>^人己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶
得到標(biāo)題化合物(9.23g,收率99%)為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)S:3,15 - 3.21 (m, 4 H), 3,57 - 3.63 (m， 4 H),
5.15 (s, 2 H), 7.31 - 7.45 (m， 5 H), 11.50 (br s, 1 H). 參考例103 {[曱基(戊基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯 通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?br> 和N-甲基戊-l-胺獲得。
)H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)， 1.16 - 1.38 (m， 4 H)， 1.48 - 1.61 (m， 2 H)， 2.90 (s， 3 H)， 3.17 - 3.26 (m, 2 H), 5.17 (s, 2 H)， 7.32 - 7.39 (m， 5 H).
參考例104 [(丁基氨基)磺?；鵠氨基曱酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和丁-l-胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.89 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1.25 — 1.40 (m, 2 H)， 1.42 — 1.57 (m, 2 H), 2.98 — 3.09 (m, 2 H), 5.12 - 5.17 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H)， 7.29 - 7.43 (m, 5 H)， 7,50 (br s， 1 H).
參考例105 {[(1-丙基丁基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯 通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和庚-4-胺。
'H-麗R (300顧z， CDC13)S:0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)， 1.19 - 1.51 (m， 8 H), 3.27陽(yáng)3.42 (m， 1 H)， 4.73 - 4.91 (m, 1 H)， 5.19 (s， 2 H)， 7.33 - 7.46 (m, 5 H). 參考例106 {[(1-乙基丙基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸千基酯 通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和戊-3-胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.86 (t, J = 7.4 Hz， 6 H), 1.35 ■ 1.59 (m， 4 H),
3.16 - 3.36 (m, 1 H)， 4.87 (d， J = 7.3 Hz， 1 H), 5.19 (s, 2 H)， 7.30 (br s， 1 H)， 7.32 -7.43 (m， 5 H).
參考例107 [(環(huán)己基氨基)磺酰基]氨基曱酸千基酯 通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從節(jié)醇、氯磺?；惽杷狨?和環(huán)己基胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.95畫(huà)1.37 (m， 6 H), 1.48 - 1.74 (m, 2 H),
1481.77 - 1.94 (m， 2 H)， 2.97畫(huà)3.33 (m， 1 H), 4.97 (d， J = 6.8 Hz, 1 H)， 5.20 (s, 2 H),
7.29 (br s, 1 H), 7,37 (s, 5 H).
參考例108 {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐酯 于0。C,向芐醇(12.08 g)在乙腈(250mL)中的溶液中加入氯磺?；惽?酸酯(9.75 mL),同時(shí)攪拌，混合物于0。C攪拌30分鐘。將吡咬(17.9 mL) 加入到該反應(yīng)混合物中，并將混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將環(huán)丙基甲基胺 (11.92 g)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將1N鹽酸加 入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸和飽和 鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸 乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.22g,收率67°/。)，為無(wú)色晶體。
,H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.10 - 0.18 (m， 2 H), 0.45畫(huà)0.54 (m， 2 H), 0.82 — 1.04 (m, 1 H), 2.90 (dd, J = 7.2, 5.8 Hz， 2 H)， 5.19 (s， 2 H), 5.22 (br s， 1 H):
7.30 (br s, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 5 H).
參考例109 嗎啉-4-磺酰胺(sulfonamide)
將參考例102中得到的(嗎啉-4-基磺?；?氨基甲酸芐酯(9.23g)溶于四 氬呋喃(100mL)和乙醇(lOOmL)的混合溶劑中，加入10%鈀碳(9" mg)， 且混合物在1大氣壓氬氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮 濾液。殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(4.93g,收率97%),為無(wú)
色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:3.13 - 3.20 (m， 4 H), 3.77 - 3.82 (m， 4 H)， 4.43 (br s, 2 H).
參考例110 N-曱基-N-戊基氨磺酰胺(sulfamide)
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例103中得到的([曱
基(戊基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-薩R (300 MHz， CDC13)5:0.87 - 0.94 (m， 3 H), 1.23 - 1.40 (m， 4 H)， 1,53 - 1.65 (m， 2 H)， 2.80 (s, 3 H), 3.06 - 3.14 (m， 2 H), 4.59 (br s, 2 H).
參考例111 N-丁基氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例104中得到的[(丁 基氨基)磺?；鵠氨基曱酸千基酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.94 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.31 - 1.47 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 2 H)， 4.41 (br s, 1 H), 4.63 (br s, 2 H).參考例112 N-(l-丙基丁基)氨磺酰胺.
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例105中得到的U(l-丙基丁基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.93 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 1.27 - 1.66 (m, 8 H)， 3.29 - 3.50 (m， 1 H)， 4.15 (br s, 1 H), 4.50 (br s， 2 H).
參考例113 N-(l-乙基丙基)氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例106中得到的{[(1-乙基丙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯獲得
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.95 (t, J = 7.4 Hz, 6 H)， 1.26 - 1.78 (m， 4 H), 3.05 - 3.46 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 8.1 Hz， 1 H), 4.55 (br s, 2 H).
參考例114 N-環(huán)己基氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例107中得到的[(環(huán) 己基氨基)磺酰基]氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.06 - 1.49 (m, 6 H), 1.49國(guó)1.83 (m, 2 H)， 1.93 - 2.14 (m, 2 H)， 3.09畫(huà)3.42 (m， 1 H), 4.51 (br s， 1 H)， 4.74 (br s, 2 H).
參考例115 N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺
將從參考例108中得到的{[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺酰基}氨基曱酸千基酯 P0.:30g)溶于四氫呋喃(1S0mL)和乙醇(1S0mL)的混合溶劑中，加入10% 鈀碳(30.39 g)，且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除 催化劑，并濃縮濾液。殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(9.37g， 收率87%)，為無(wú)色晶體。
'H畫(huà)薩R (300 MHz， CDC13)5:0.17 - 0.31 (m, 2 H), 0,49國(guó)0.64 (m， 2 H), 0.94 - 1.18 (m, 1 H)， 3.00 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz， 2 H), 4.40 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 2 H).
參考例116 N-(([(節(jié)基氧基)羰基]氨基H黃酰基)甘氨酸乙酯 于0。C向節(jié)醇(2.01g)在乙腈(40ml)中的溶液中加入氯磺酰基異氰酸 酯(1.70 mL)，同時(shí)攪拌，然后攪拌混合物30分鐘。將吡啶(3.0mL)加入到 該反應(yīng)混合物中，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入甘氨酸乙基酯鹽酸鹽 (3.90g)和N，N-二異丙基乙基胺(6.4 mL)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將 1N鹽酸加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽 酸和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己
150烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(5.70g,收率96%)，為l/4水合物 (tetartohydrate)無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)S:1.28 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 3.96 (d， J = 5.7 Hz, 2 H), 4.21 (q， J = 6.9 Hz, 2 H), 5.21 (s， 2 H)， 5.61 (t， J = 5.7 Hz， 1 H)， 7.31 - 7.49 (m， 5 H).
參考例117 N-(氨基磺酰基)甘氨酸乙酯
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例116中得到的 N-(([(千基氧基)羰基]氨基H黃?；?甘氨酸乙基酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.31 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 3.94 (d, J = 5.7 Hz， 2 H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.80 (br s, 2 H), 5.09 (br s， 1 H).
參考例118 (1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?氨基曱酸千酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從節(jié)醇、氯磺?；惽杷狨?和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷獲得。
H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.66 - 1.86 (m， 4 H)， 3.50 (t， J = 5.8 Hz， 4 H), 3.97 (s, 4 H)， 5.18 (s， 2 H)， 7.17 (br s, 1 H), 7.30 - 7.44 (m, 5 H).
參考例119 {[(3-異丙氧基丙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從卡醇、氯磺?；惽杷狨?和3-異丙氧基丙-l-胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6 H)， 1.70 — 1.91 (m， 2 H): 3.04 — 3.34 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 5.6 Hz， 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 1 H), 5.20 (s， 2 H), 5.85 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 5 H).
參考例120 1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例118中得到的(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?氨基甲酸芐基酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.83 (t， J = 5.9 Hz, 4 H), 3.32 (t， J = 5.8 Hz, 4 H), 3.98 (s， 4 H), 4.38 (br s, 2 H).
參考例121 N-(3-異丙氧基丙基)氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例119中得到的{[(3-異丙氧基丙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸千基酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.16 (d， J = 6.0 Hz， 6 H)， 1.57 - 1.98 (m， 2 H): 3.27 (t， J = 6.1 Hz, 2 H)， 3.33 - 3.69 (m, 3 H), 4.54 (br s, 2 H)， 5.15 (br s, 1 H).
151參考例122 {[(環(huán)己基曱基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺酰基異氰酸酯 和1_環(huán)己基曱胺(cyclohexylmethanamine)獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.78 - 0.98 (m, 2 H)， 1.04 - 1.32 (m， 3 H)， 1.32 - 1.53 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m， 5 H), 2.70 - 2.94 (m， 2 H), 5.06 (t， J = 6.1 Hz: 1 H)， 5.20 (s， 2 H), 7.23 (br s， 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 5 H).
參考例123 N-(環(huán)己基曱基)氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例122中得到的{[(環(huán) 己基曱基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-畫(huà)R(300MHz, CDC13)5:0.83 - 1.05 (m, 2 H)， 1.11 - 1.35 (m， 3 H)， 1.42 - 1.55 (m， 1 H), 1.62 - 1.84 (m， 5 H)， 2.90 - 3.03 (m， 2 H)， 4.30 (br s, 1 H), 4.48 (br s, 2 H).
參考例124 {[(3-曱基丁基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸卡基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺酰基異氰酸酯 和3-曱基丁-l-胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (d, J = 6.6 Hz， 6 H), 1.30 一 1.47 (m, 2 H), 1.50 - 1.73 (m， 1 H)， 2.95 - 3.13 (m， 2 H)， 5.11 (br s， 1 H)， 5.19 (s, 2 H)， 7.38 -7.56 Cm, 6 H).
參考例125 N-(3-曱基丁基)氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例124中得到的{[(3-
曱基丁基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.92 (d， J = 6.6 Hz， 6 H), 1.36 - 1.54 (m， 2 H): 1.59 一 1.75 (m, 1 H)， 3.05 - 3.18 (m, 2 H)， 4.32 (br s, 3 H).
參考例126 [(丙基氨基)磺?；鵠氨基甲酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和丙-l-胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.12 - 1.56 (m， 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H)， 5.14 (s, 2 H), 7.14 - 7.41 (m， 5 H)， 7.76 (t， J = 5.9 Hz， 1 H), 11.20 (s， 1 H).
參考例127 N-丙基氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例126中得到的[(丙基氨基)磺?；鵠氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0,97 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1,55陽(yáng)1.67 (m， 2 H),
3.09 (t， J = 7.2 Hz, 2 H), 4.47 (br s, 3 H).
參考例128 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
乙基酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例1得到的5-(1H-p引 哚-1 -基)-1 ，3-二曱基_ 111-他嗤-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.05畫(huà)1.33 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H)， 3.50 (s, 3 H)， 3.98 - 4.22 (m， 2 H), 5.54 - 5.73 (m， 1 H)， 6.80 (d, J = 2.7 Hz， 1 H), 6.95 一 7.04 (m, 1 H), 7.05 - 7.15 (m， 1 H)， 7.16 - 7.30 (m， 3 H)， 7.65 - 7.78 (m, 1 H).
參考例129 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸乙酯
于室溫下，向參考例128 (5.00 g)中得到的(2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯在乙腈(75 mL)中的溶液中加入N-氯琥珀 酰亞胺(2.16g)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于50。C攪拌2小時(shí)。反 應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且所得殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯 60:40-40:60, v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(4.50 g,收率 81%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.23 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 2.47 (s， 3 H)， 3.50 (s, 3 H), 4.13 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 5.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.96 - 7.01 (m, 1 H),
7.10 (s, 1 H)， 7.27 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.29 - 7.33 (m， 2 H), 7.65 - 7.77 (m， 1 H).
參考例130 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基〗丙
烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例129中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基H，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.38 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 5.44 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.04 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H)， 7.29 - 7.39 (m， 2 H)， 7.61 - 7,77 (m， 1 H), 7.91 (s， 1 H), 12.20 (br s, 1 H).
參考例131 5-(3-氯-1&吡咯并[2，3七]吡啶-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-
曱醛
153通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡。定 和5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:2.55 (s， 3 H)， 3.69 (s, 3 H)， 7.28 - 7.34 (m， 2 H), 8.06 (dd， J = 8.0, 1.6 Hz， 1 H)， 8.41 (dd， J = 4.9, 1.5 Hz， 1 H)， 9.62 (s， 1 H).
參考例132 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例131中得到的5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛和(二乙氧基磷酰 基)乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 2.39 (s, 3 H), 3.52 (s， 3 H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)， 5,60 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 7.09 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 7.41 (dd， J = 7.9， 4.7 Hz， 1 H)， 8.09 (s, 1 H)， 8.18 (dd, J = 8.0， 1.6 Hz， 1 H), 8.39 (dd, J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H).
參考例133 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1H-吡唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例132中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.38 (s， 3 H), 3.52 (s， 3 H)， 5.52 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 7.41 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz， 1 H)， 8.39 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H)， 12.22 (br s, 1 H).
參考例134 1，3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡 啶和5-氯-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.39 (d， J = 1.1 Hz， 3 H), 2.54 (s， 3 H)， 3.68 (s, 3 H), 6.98 - 7.11 (m, 1 H), 7.21 (dd， J = 7.9， 4.7 Hz, 1 H)， 7.97 (dd， J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 9.58 (s， 1 H).
參考例135 (2￡)-3-[1,3-二甲基-5-(3-曱基-111-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酸乙酯通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例134中得到的1,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基 磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H陽(yáng)NMR (300 MHz， CDCI3)5:1.24 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 2.39 (d， J = 1.Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H)， 4.14 (q， J = 7.2 Hz， 2 H)， 5.76 (d， J = 16.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H)， 7.30 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.96 (dd， J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd， J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H).
參考例136 (2E)-3-[l,3-二曱基-5畫(huà)(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l畫(huà) 基)-1H-吡唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例135得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸乙酯獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.36 (s， 6 H)， 3.47 (s, 3 H)， 5.54 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.01 (d， J = 16.4 Hz, 1 H), 7.26 (dd， J = 7.9, 4.7 Hz， 1 H)， 7.46 (s， 1 H)， 8.13 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H), 12.19 (br s, 1 H).
參考例137 5-(lH-吲哚-3-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛 向[l-(叔丁氧基羰基)-lH-吲哚-3-基]硼酸(2.01 §),5-氯-1，3-二曱基-111-吡唑-4-曱醛(2.44g),2.0M碳酸鈉水溶液(8.0mL)和1，2-二曱氧基乙烷(16 mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合釔(0)(0.45 g)，且反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障?回流加熱12小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液， 且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯95:5 -80:20, v/v)得到，褐色固體 的3-(4-曱酰基-l，3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-lH-。引咪-l-甲酸叔丁酯和5-氯-1,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛的混合物(2.86 g)，和淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.44 g, 收率24%)。
將得到的3-(4-曱?；?l,3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-lH-吲哚-l-曱酸叔丁酯 和5-氯-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛的混合物(2.86g)溶于4M氯化氫-乙酸 乙酯溶液(45mL)中，且混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙 酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jC5克酸4^干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且 殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯50:50 - 0:100, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.01 g，收率54%),為淺褐色固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.57 (s， 3 H), 3.76 (s, 3 H), 7.03 ■ 7.73 (m, 5 H), 8.65 (br s, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
參考例138 1,3-二曱基-5-(l-曱基-lH-吲咮-3-基)-lH-吡唑-4-曱醛
向參考例137中得到的5-(lH-吲哚-3-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛 (142g)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入60。/()氫化鈉(在油中, 285 mg),同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。碘曱烷(0.58 mL)力。入到 該反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N鹽酸中和， 然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯卯:IO- 65:35， v/v)，然 后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.15g，收率77%)，為淺褐色晶體。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:2.56 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7.07 -7.57 (m, 5 H)， 9.65 (s, 1 H).
參考例139 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例138中得到的1,3-二甲基-5-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑-4-甲醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙
酯獲得。
'H隱麗R (300 MHz, CDC13)5:1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3 H)， 2.49 (s, 3 H)， 3.70 (s 3 H), 3.90 (s， 3 H)， 4,15 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 6.04 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 7.07匿 7,66 (m, 6 H).
參考例140 (2E)-3-[l，3-二甲基-5-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑-4-基]
丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例139中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.36 (s, 3 H), 3.63 (s， 3 H)， 3.92 (s, 3 H)， 5.88 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.05國(guó)7.16 (m, 1 H)， 7.20 - 7.36 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)， 7.67 (s, 1 H), 11.91 (br s， 1 H).
參考例141 1,3-二曱基-5-(3-甲基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例39中相似的方法，標(biāo)題化合物從3-曱基-lH-。引唑和5-氯 -1,3 -二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
156'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:2.56 (s， 3 H)， 2.67 (s， 3 H), 3.71 (s, 3 H), 6.87 -7.88 (m， 4 H), 9.58 (s, 1 H).
參考例142 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-基〗
丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例141中得到的1,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙
酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.21 (t, J = 7.2 Hz， 3 H)， 2.47 (s， 3 H)， 2.67 (s: 3 H), 3.57 (s， 3 H)， 4.12 (q, J = 7.2 Hz， 2 H), 5.72 (d, J = 16.4 Hz， 1 H)， 7.10 (d, J =8.3 Hz, 1 H), 7,21 - 7.35 (m, 2 H), 7.37 ■ 7.48 (m， 1 H), 7.77 (d， J = 7.9 Hz, 1 H).
參考例1" pE)-Hl，l二甲基-S-0曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑4-基]
丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例142中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-麗R (300 MHz， DMSO-d6)5:2.39 (s, 3 H)， 2.62 (s, 3 H)， 3.51 (s, 3 H)， 5.52 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 7,06 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.20 (d, J = 8.5 Hz， 1 H)， 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 7.44畫(huà)7.57 (m, 1 H)， 7.93 (d， J = 8.1 Hz， 1 H), 12,17 (br s, 1 H).
參考例144 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲 基-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯
向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-醇(5.27g)在丙酮(300 mL)中的溶液中加入 硫酸二曱酯(dimethylsulftiric acid) (4.10 mL)和碳酸鉀(5.50 g),且混合物于室 溫?cái)嚢?3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)celite⑧過(guò)濾，并濃縮濾液。將所得殘余物 溶于N,N-二曱基曱酰胺(80mL)中，加入5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛 (7.47 g)和60%氫化鈉(在油中，2.36g)，同時(shí)攪拌，且混合物于80。C攪拌 15小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘 余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯卯:IO-75:25， v/v)得到褐色固體(7.53g)。
向得到的褐色固體(7.53g)在乙醇(60mL)中的溶液中加入(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(9.37g)和乙醇鈉(3.79 g)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。 將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫S吏鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ) (己烷-乙酸乙酯90:10-65:35, v/v)，并從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物 (1.36g,收率14%)，為無(wú)色晶體。
'H-薩R (300畫(huà)z， CDC13)5:1,24 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.64 (s 3 H), 3.83 (s， 3 H), 4.15 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 5.77 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.54 一 6.76 (m, 2 H)， 6.98 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.35 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 7.86 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
參考例145 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱 基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例144中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙
烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:2.37 (s, 3 H)， 3.56 (s, 3 H)， 3.74 (s， 3 H)， 5,60 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 6.50 - 6.84 (m， 2 H), 7.12 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.43 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 8.04 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 12.15 (br s， 1 H),
參考例146 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙
烯酸叔丁酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁
酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.42 (s, 9 H), 2.45 (s， 3 H)， 3.49 (s， 3 H), 5.61 (d, J = 16.4 Hz， 1 H), 6.73 (dd, J = 3.4， 0.8 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 8.9 Hz, 1 H)， 7.11 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.17 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.8， 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d， J= 1.7 Hz, 1 H).
參考例147反-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]環(huán) 丙烷曱酸叔丁酯
于室溫，向三曱基缺化亞砜(trimethylsulfoxonium iodide) (4.71 g)在二曱 基亞砜(20 mL)中的溶液中加入60%氫化鈉(在油中，mg)，同時(shí)攪拌， 且混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將參考例146中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲
158咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸叔丁酯(3.97 g)在二曱基亞砜(60 mL)中的溶液中加入到該反應(yīng)混合物中，同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?8 小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液和水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯 萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾，然后濃縮 濾液。所得殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯100:0-60:40， v/v)得到標(biāo) 題化合物(2.21g,收率54%)，為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.36 - 0.65 (m, 1 H), 0.99畫(huà)1.22 (m, 2 H)， 1.26 (s, 5 H)， 1.33 (s, 4H), 1.86 - 2.00 (m， 1 H), 2.32 (s， 3 H)， 3.47 (s， 1.5 H)， 3.49 (s， 1.5 H), 6.53 - 6.72 (m, 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.07 (dd， J = 11.0, 3.4 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.66 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例148反-2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]環(huán) 丙烷曱酸
將參考例147中得到的反-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 _4—基]環(huán)丙烷甲酸叔丁酯(2.15g)溶于4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(10mL)中， 且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后于50。C攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻 至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥， 并過(guò)濾，然后濃縮濾液。所得殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合 物(0.52 g,收率43°/。)，為無(wú)色晶體(為具有0.05 mol乙酸乙酯/mol的溶劑合 物)。
H陽(yáng)固R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.40畫(huà)0.60 (m, 1 H), 0.71 - 0.87 (m, 0.5 H), 0.88 - 1.03 (m， 0.5 H), 1.11 - 1.24 (m， 0.5 H), 1.25層1.38 (m， 0.5 H), 1.80 -1.97 (m, 1 H), 2.22 (s， 3 H), 3.38 (s， 1,5 H)， 3.38 (s, 1,5 H), 6.76 (dd, J = 2.3， U Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 9.3 Hz， 1 H)， 7.13畫(huà)7.25 (m， 1 H), 7.58 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.74 (t， J = 1.9 Hz, 1 H)， 12.09 (br s, 1 H).
參考例149 5-環(huán)丙基-2-曱基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮 向3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸曱酯(39.8g)在甲苯(150mL)中的溶液中加入 曱基肼(13.0 g),且混合物于回流加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 并在減壓下濃縮。殘余物從乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(37.9g,收率98%)，為 無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.74 - 0.82 (m， 2 H)， 0.92畫(huà)1.01 (m, 2 H), 1.71 - 1.83 (m， 1 H), 3,05 (s，2H)，3.26 (s, 3 H).參考例150 5-氯-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛
于0。C,將磷酰氯(165 g)經(jīng)25分鐘滴加至N，N-二曱基曱酰胺(19.0 g) 中。將參考例149中得到的5-環(huán)丙基-2-曱基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮(29.7g) 加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于100。C加熱下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合 物冷卻至室溫，并倒入水水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜 (己烷-乙酸乙酯85:15， v/v)得到標(biāo)題化合物(39.1 g,收率98°/。)，為無(wú)色晶體。
'H一固R (300 MHz, CDC13)5:0.89國(guó)1.03 (m, 4 H)， 2.39誦2.51 (m， 1 H), 3.77 (s, 3 H), 9.91 (s, 1 H).
參考例151 [(乙基氨基)磺?；鵠氨基曱酸節(jié)基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和乙胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.13 - 1.20 (m， 3 H), 3.05 - 3.16 (m， 2 H)， 5.17-5.21 (m， 2 H), 7.33 - 7.39 (m， 5 H), 7.64 (br s, 1 H). 參考例152 N-乙基氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例151中得到的[(乙 基氨基)磺?；鵠氨基曱酸芐基酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:1.03國(guó)1.10 (m， 3 H)， 2.84 - 2.95 (m， 2 H), 6.37 - 6.49 (m， 3 H).
參考例153 3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l-甲基-lH-吡唑斗曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-氟-lH-吲哚和參考例150 中得到的5-氯-3-環(huán)丙基-1 -曱基-1 H-吡唑-4-甲醛獲得。
'H-固R (300 MHz, CDC13)5:0.99 -1.11 (m, 4 H)， 2.50畫(huà)2.61 (m, 1 H)， 3.53 (s， 3 H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.00 - 7.04 (m， 2 H), 7.22 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.33 - 7.38 (m， 1 H)， 9.57 (s, 1 H).
參考例154 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例153中得到的3-環(huán) 丙基-5-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1 -曱基-1 H-吡唑-4-曱趁和(二乙氧基磷?；?乙酸 乙酉旨獲得。
!H-畫(huà)R (300固z， CDC13)5:0.92 - 1.07 (m, 4 H)， 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H),
1601.94-2.06 (m， 1 H), 3,47 (s， 3 H), 4.13 (q，J = 7.1 Hz, 2 H)， 5.79 (d， J = 16,3 Hz,
1 H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.88 - 7.03 (m, 2 H)， 7.12 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7,43 (m, 2 H).
參考例155 (2￡)-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-11^引哚-1-基)-1-曱基-111-吡唑-4-
基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例154中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-P引咪-l-基)-l-曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯獲
《曰付。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.77畫(huà)1.02 (m, 4 H), 1.99-2.12 (m， 1 H), 3.46 (s， 3 H), 5.49 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.99畫(huà)7.11 (m,
2 H)， 7.15 - 7.22 (m， 1 H)， 7.52 (dd, J = 9.5， 1.9 Hz, 1 H)， 7,67 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 12.15 (brs， 1 H).
參考例156 (2E)-3-[5-(6-羥基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸乙酯
于-78。C,向參考例27中得到的(2E)-3-(5-[6-(芐基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基〉丙烯酸乙酯(31.9g)在二氯曱烷(1S0mL)中的 溶液中滴加三溴化硼(1M 二氯曱烷溶液，154mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于 -78。C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醇(100mL)淬滅，然后在減壓下濃縮， 加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂 干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50, v/v) 得到標(biāo)題化合物(18.9g，收率76°/。)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.23 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.48 (s,
3 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.64 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.32 (d, J = 2.1 Hz， 1 H), 6.69畫(huà)6.73 (m， 1 H)， 6.83 (dd， J = 8.6, 2.2 Hz， 1 H)， 6.94 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.30 (d， J = 16,4 Hz， 1 H), 7,54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
參考例157 (2E)-3-{l，3-二曱基-5-[6-(2-氧代丙氧基)-lH-吲哚-l-基HH-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯
向參考例156中得到的(26)-3-[5-(6-羥基-1^1-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-1}1-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(2.02呂)在丙酮(lOmL)中的溶液中加入氯丙酮(689 mg)、碳酸鉀(1.28g)和碘化鈉(1.28 g),且混合物于50。C攪拌16小時(shí)。使 反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸
乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.26g，收率95%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:1.18 - 1.25 (m， 3 H), 2.27 (s， 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.48 - 3.52 (m, 3 H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.49 (s， 2 H), 5.55 - 5.68 (m, 1 H)， 6.42 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)， 6.73 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.90 (dd， J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 7.00 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.25 - 7.34 (m, 1 H)， 7.58畫(huà)7.64 (m， 1 H).
參考例158 (2E)-3-(5-[6-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯
向參考例156中得到的(2E)-3-[5-(6-羥基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4_基]丙烯酸乙酯(1.08 g)在N，N-二曱基曱酰胺(5 mL)中的溶液中加入 溴乙基曱基醚(553 mg)、碳酸鉀(688mg)和碘化鈉(995 mg)，且混合物于 80。C攪拌16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，且混合物用乙酸乙 酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液， 且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50, v/v),并從己烷-乙酸乙酯 結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.26g,收率99%)，為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)S:1.16 - 1.25 (m, 3 H), 2.46 (s, 3 H)， 3.43 (s， 3 H), 3.48 - 3.52 (m, 3 H)， 3.70畫(huà)3.77 (m, 2 H)， 4.03 - 4.17 (m， 4 H)， 5.55 - 5.68 (m: 1 H), 6,41 - 6,48 (m, 1 H), 6J1 (d， J = 34 Hz, 1 H), 6*89畫(huà)6,98 (m， 2 H), 728畫(huà) 7.35 (m, 1 H), 7.57 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
參考例159 (2E)-3-(S-[^(2-曱氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-13-二曱基 -lH-吡唑"4-基)丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例158中得到的 (2E)-3-{5-[6-(2-甲氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基)丙烯 酸乙酯獲得。
'H-畫(huà)R (300固z DMSO-d6)5:2.38 (s， 3 H), 3.27 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 2 H)， 3.92-4.11 (m， 2 H)， 5.38 - 5.48 (m, 1 H)， 6.50 (d，J = 1.7 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H)， 7.09 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.39 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7,58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 12.15 (br s， 1 H).
參考例160 (2E)-3-(5-[6-(環(huán)丙基曱氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基 -1 H-p比唑4-基)丙烯酸乙酯通過(guò)與參考例157相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例156中得到的 (2E)-3-[5-(6-羥基-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯和溴
曱基環(huán)丙烷獲得。
H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.29 - 0.36 (m, 2 H), 0.58畫(huà)0.66 (m， 2 H)， 1.17-1.29 (m， 4 H), 2.47 (s， 3 H)， 3.49 (s, 3 H), 3.73 (d， J = 6.8 Hz, 2 H)， 4.12 (q J = 7.1 Hz, 2 H)， 5.64 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.41 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)， 6.71 (dd， J =3.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz， 1 H), 6,96 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz， 1 H).
參考例161 (2E)-3-(5-[6-(環(huán)丙基曱氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基 -1H-吡唑4-基)丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例160中得到的 (2E)-3-{5-[6-(環(huán)丙基曱氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯 酸乙酯獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:0.24曙0.32 (m, 2 H), 0,47 - 0.56 (m, 2 H)， 1.12 一 1.21 (m, 1 H), 2.38 (s， 3 H), 3.48 (s, 3 H)， 3.66 - 3.80 (m, 2 H)， 5.42 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.45 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)， 6.75 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 6.84 (dd, J = 8.7， 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 7.37 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.57 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 12.13 (brs, 1 H).
參考例162 (2E)-3-[5-(6-異丙氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑 —4_基]丙烯酸乙酯
向參考例156中得到的(2￡)-3-[5-(6-羥基-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯(1.54 g)在四氫呋喃(20 mL)中的溶液中加入異丙醇 (426mg)和三丁基膦(1.91 g)，加入l,l，-偶氮二羰基二哌啶(2.38 g)，同時(shí)攪 拌，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將異丙醚加入 到殘余物中，并濾除不溶物質(zhì)。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)^f圭膠柱色"i普(己烷 -乙酸乙酯70:30, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.66g，收率96%)，為無(wú)色油狀物。
'H陽(yáng)畫(huà)R (300固z， CDC13)5:1.19畫(huà)1.24 (m, 3 H), 1.29 (dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 6 H)， 2.46 (s, 3 H), 3.51 (s, 3 H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 4.42 - 4.52 (m, 1 H)， 5.66 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.46 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 6.68 一 6.71 (m， 1 H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz， 1 H)， 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7.56 (d， J = 8.5 Hz， 1 H).參考例163 (2E)-3-[5-(6-異丙氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑
—4_基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例162中得到的 (2E)-3-[5-(6-異丙氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
《曰狄付。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:1.20 (dd， J = 9.5， 5.9 Hz, 6 H)， 2.38 (s， 3 H), 3.49 (s, 3 H)， 4.46 - 4.56 (m， 1 H)， 5.41 - 5.49 (m, 1 H)， 6.47 (d, J = 1.7 Hz， 1 H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.57 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 12.19 (br s， 1 H).
參考例164 {[(烯丙基氧基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸爺酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和O-烯丙基羥胺鹽酸鹽獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:4.47 (d， J = 6.4 Hz, 2 H), 5.22 (s， 2 H), 5.27畫(huà) 5.39 (m, 2 H)， 5.85 - 6.00 (m, 1 H), 7.31畫(huà)7.42 (m, 5 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.83 (s， 1H).
參考例165 N-丙氧基氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例164中得到的([(烯
丙基氧基)氨基]磺酰基}氨基曱酸芐酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.94 (t， J = 7.4 Hz， 3 H)， 1.60 - 1.74 (m， 2 H)， 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 5.17 (br s， 2 H).
參考例166 (2￡)-3-[5-(6-乙氧基-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-
基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例162相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例156中得到的 (2E)-3-[5-(6-羥基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯和乙
醇獲得。
'H-畫(huà)R (300畫(huà)z, CDC13)5:1.22 (t， J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.39 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H)， 3.50 (s, 3 H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.12 (q， J = 7.1 Hz， 2 H): 5.64 (d， J = 16.4 Hz, 1 H), 6,43 (d， J = 1.7 Hz, 1 H), 6.71 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 6.87 (dd， J = 8.7, 2.3 Hz， 1 H)， 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.56 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
參考例167 (2E)-3-[5-(6-乙氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例166中得到的 (2E)-3-[5-(6-乙氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲
3曰付。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:1.28 (t, J = 7.0 Hz， 3 H)， 2.38 (s， 3 H)， 3.49 (s， 3 H), 3.84畫(huà)4.02 (m, 2 H)， 5.38 - 5.47 (m， 1 H), 6.46 (s， 1 H), 6.75 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 6.82 (dd， J - 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.09 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.38 (d， J =3.2 Hz， 1 H)， 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 12.14 (br s， 1 H).
參考例168 (2E)-3-(5-[6-(2-叔丁氧基-l-曱基-2-氧代乙氧基HH-吲哚 -1 -基]-1,3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例158相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例156中得到的 (2￡)-3-[5-(6-羥基畫(huà)111-吲哚畫(huà)1-基)-1,3-二曱基-111隱吡唑畫(huà)4-基]丙烯酸乙酯和2-溴丙酸叔丁酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.22 (t， J = 6.6 Hz, 3 H), 1.35 (d, J = 3.8 Hz, 9 H)， 1.53 - 1.60 (m， 3 H), 2.45 (d, J = 3.4 Hz, 3 H)， 3.44國(guó)3.50 (m, 3 H)， 4.07 -4,17 (m, 2 H), 4.49畫(huà)4.59 (m, 1 H), 5.61 (dd， J = 16.3, 8.0 Hz， 1 H)， 6.40 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2,7 Hz, 1 H)， 6.84 - 6.92 (m， 1 H), 6.97 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.35 (m， 1 H)， 7.57 (d, J = 8.3 Hz， 1 H).
參考例169 2-[(l-(4-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-l，3-二曱基 -lH-吡唑-S-基)-lH-吲哚4-基)氧基]丙酸
于室溫下，將參考例168中得到的(2E)-3-(5-[6-(2-叔丁氧基-l-曱基-2-氧 代乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.51 g)在三 氟乙酸(20mL)中的溶液攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水， 且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并 過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.81 g，收率 83%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.44 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 3 H)， 2.39 (s, 3 H), 3.46 (d, J = 7.9 Hz， 3 H), 3.99 - 4.09 (m， 2 H)， 4.71畫(huà) 4.86 (m, 1 H)， 5.49 (dd, J = 20.5, 16.2 Hz, 1 H), 6.45 (dd， J = 8.9， 1.8 Hz, 1 H)， 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.6， 2.2 Hz， 1 H), 7.15 (dd， J = 16.3， 6.7 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 12.95 (br s, 1 H).參考例170 (2E)-3-(5-[6-(2-羥基-l-甲基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二 曱基-1 H-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯
向參考例169中得到的2-[(l-(4-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-lH-吲哚-6-基)氧基]丙酸(201 mg)和N，N-二曱基曱酰 胺(0.1 mL)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中滴加草酰氯(96.3 mg)，且混合物 于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且將四氫呋喃(5mL)和水 (0.5mL)力。入到殘余物中。加入硼氫化鈉(28.7 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?8 小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和 鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色 譜(己烷-乙酸乙酯35:6S,v/v)得到標(biāo)題化合物(97.3mg,收率50%)，為無(wú)色 無(wú)定形固體。
'H-NMR(300 MHz, CDC13)5:1.18 - 1.26 (m， 6 H), 2.47 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.63 - 3.76 (m， 2 H)， 4.12 (q, J = 7.1 Hz， 2 H)， 4.38 - 4.47 (m, 1 H)， 5.66 (dd, J = 16.3, 1.5 Hz, 1 H)， 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.87 -
6.93 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.31 (dd, J = 16.3， 2.7 Hz， 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
參考例171 (2E)-3-(5-[6-(2-甲氧基小曱基乙氧基)-lH-吲哚-l-基H，3-二曱基-lH-吡唑-4-基〉丙烯酸乙酯
向參考例170中得到的(2E)-3-(5-[6-(2-羥基-l-曱基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯(656 mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中加入600/。氫化鈉(在油中，102mg)，同時(shí)攪^f半，且混合物于 (TC攪拌30分鐘。將碘曱烷(0.16mL)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于 室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌^酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物 經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯65:35, v/v)得到標(biāo)題化合物(496mg,收率 73%),為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.17隱1.30 (m, 6 H), 2.46 (s， 3 H)， 3,38 (d, J =1.5 Hz, 3 H), 3.42 - 3.59 (m, 5 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.41 4.52 (m, 1 H), 5.57 - 5,69 (m， 1 H), 6.50 - 6.54 (m， 1 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.88 -
6.94 (m， 1 H), 6.95 - 6.99 (m， 1 H), 7.28 - 7.36 (m， 1 H), 7,53 - 7.60 (m, 1 H). 參考例172 (2￡)-3-{5-[6-(2-曱氧基-1-曱基乙氧基)-111-吲哚-1-基]-1，3-
166二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例171中得到的 (2E)-3-(5-[6-(2-曱氧基-l-曱基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸乙酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:1.15 (dd， J = 11.1， 6.2 Hz， 3 H)， 2.38 (s, 3 H), 3.24 (d， J = 7.0 Hz， 3 H)， 3.37畫(huà)3.46 (m, 2 H)， 3.49 (s, 3 H), 4.47 一 4.57 (m， 1 H), 5.44 (dd， J = 16.2, 4.3 Hz, 1 H)， 6.53 (s, 1 H)， 6.75 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.83 (dd, J = 8.7， 2.1 Hz, 1 H), 7.05 - 7.13 (m, 1 H)， 7.41 (dd, J = 3.4， 2.1 Hz， 1 H), 7.55 - 7.60 (m， 1 H), 12.17 (br s， 1 H).
參考例173 1,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-曱基-lH-吲哚和5-氯-l,3-二曱基-1H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.47 (s, 3 H)， 2.55 (s, 3 H)， 3.57 (s, 3 H), 6.72 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m， 1 H)， 7.08 - 7.13 (m， 1 H), 7.15 (d， J = 3.0 Hz: 1H), 7.49 (s，lH), 9.51(s, 1H).
參考例174 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-P引哚-l-基)-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例173中得到的1，3-二曱基一5-(5-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙
酯得到。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:1.22 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 2.44 — 2.49 (m， 6 H), 3.49 (s, 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.64 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 3.4， 0.8 Hz， 1 H)， 6.89 (d， J = 8.3 Hz， 1 H)， 7.03畫(huà)7.09 (m, 2 H)， 7.30 (d， J = 16.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
參考例175 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例174中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-甲基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-雨R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.35 — 2.42 (m, 6 H)， 3.47 (s， 3 H)， 5.41 (d J = 16.4 Hz， 1 H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.90 (1 H, d, J = 8.3 Hz)， 7.01 - 7.10 (m, 2 H)， 7.47 - 7.52 (m, 2 H), 12.15 (br s， 1 H).參考例176 (哌啶-l-基磺?；?氨基曱酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇、氯磺?；惽杷狨?和哌啶獲得。
'H畫(huà)麗R (300顧z， CDC13)5:1.46 - 1.69 (m， 6 H)， 3.27誦3.35 (m, 4 H), 5.17(s,2H)，7.37(s,5H).
參考例177 哌啶-l-磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例176中得到的(艱 啶-1-基磺?；?氨基曱酸千基酯獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)S:1.47 - 1.58 (m， 2 H), 1.63 - 1.73 (m， 4 H)， 3.11 -3.16(m, 4H), 4.79 (br s， 2 H).
參考例178 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基〗乙 烯基磺酰胺(ethylenesulfonamide)
在0。C,向{[(二苯基磷?；?曱基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯(3.46 g)在 N,N-二曱基曱酰胺C73mL)中的溶液中加入60。/。氫化鈉(在油中，S76mg), 同時(shí)攪拌，混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲 哚—1_基)_1，3—二甲基-lH-吡唑-4-曱醛(2.0 g)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于 室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(30mL)力n入到反應(yīng)混合物中，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯55:45， v/v)得到無(wú)色油 狀物。將三氟乙酸(15mL)加入到該無(wú)色油狀物中，且混合物于室溫?cái)嚢? 小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī) 層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己 烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(2.52g,收率95%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.42 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.48 (s， 2 H)， 5.88 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.91 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09 -7.17 (m, 2 H), 7.22 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
參考例179 2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰
胺
向參考例178中得到的(E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 -4-基]乙烯基磺酰胺(2.18經(jīng))在四氫呋喃(!31mL)和乙醇(31mL)的混合溶劑 中的溶液中加入10%鈀碳(218mg),且混合物在1大氣壓氬氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷
-乙酸乙酯40:60， v/v)，并從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.65g，收率 75°/。)，為無(wú)色晶體。
H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.31 (s, 3 H)， 2.71 - 2.82 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m， 2 H)， 3.47 (s， 3 H)， 4.43 (br s， 2 H)， 6.70 (d， J = 2.8 Hz， 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.20 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
參考例180 (E)-2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙
烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例24中得到的5-(6-氯-1H-吲哚-1 -基)-1,3 -二曱基-1 H-吡唑斗曱醛和{[(二苯基磷酰基)曱基]磺酰 基}氨基甲酸叔丁酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.44 (s, 3 H), 3.55 (s， 3 H)， 4.46 (br s, 2 H)， 5.87 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6.97層6.99 (m, 1 H), 7.08 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.15 (d， J == 15.6 Hz, 1 H)， 7.22 (dd， J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H)， 7.63 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
參考例181 2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑4-基]乙磺酰
胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例180中得到的 (E)-2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑"4-基]乙烯基磺酰胺獲得。
、H-NMR (300畫(huà)z, DMSO-d6)5:2.22 (s， 3 H), 2.44國(guó)2.56 (m， 1 H)， 2.60 -2.72 (m, 1 H)， 2.75 - 2.92 (m， 2 H), 3.37 (s, 3 H)， 6.77 (s, 2 H), 6.80 - 6.83 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m， 1 H), 7.20 (dd, J = 8.5， 1.9 Hz， 1 H), 7.57 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.71 (d, J = 8.5Hz， 1 H).
參考例182 5-(5-氯-111-吡咯并[2,3七]吡。定-1-基)-1,3-二甲基-111-吡唑-4-
甲醛
向5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.91 g)在N,N-二曱基甲酰胺(25 mL)中 的溶液(在0。C水浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，970mg)，同時(shí)攪 拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。于0。C，將5-氯-1,3-二曱基-111-吡唑-4-甲醛(2.93g)加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于80。C攪拌30分鐘。 使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水辟u酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，
且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯60:40, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.55 g,收率30%)，為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.55 (s， 3 H)， 3.67 (s， 3 H)， 6.74 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.36 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 8.00 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 8.29 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 9.60 (s, 1 H).
參考例183 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基H,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例182中得到的5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基磷酰 基)甲基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H畫(huà)麗R (300 MHz, DMSO-d6)S:2.36 (s， 3 H)， 3.49 (s, 3 H)， 6.09 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.85畫(huà)6.91 (m, 3 H)， 7.81 (d， J = 3.4 Hz: 1 H), 8.28 - 8.33 (m， 2 H).
參考例184 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑 -4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例183中得到的 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基
磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， DMSO-d6)S:2.21 (s, 3 H), 2.53 — 2.60 (m， 2 H), 2.86響 2.94 (m, 2 H)， 3.41 (s， 3 H), 6.74 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.80 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.27 (q， J = 2.3 Hz, 2 H).
參考例185 (E)-2-[5-(5-氟-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙
烯基^黃酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例20中得到的5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基磷?；?曱基]磺酰 基}氨基曱酸叔丁酯制備。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.43 (s， 3 H)， 3.54 (s， 3 H), 4.49 (s, 2 H)， 5.87 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.78 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.88國(guó)6.94 (m, 1 H)， 6.96國(guó)7.04 (m， 1 H),7.10-7.18(m，2H), 7.36 (dd， J = 9.1, 2.4 Hz， 1 H).
參考例186 2-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰
170胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例185中得到的 (E)-2-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺獲得。
'H國(guó)NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.22 (s, 3 H), 2.55 - 2.71 (m, 2 H)， 2.75 -2.94 (m, 2 H)， 3.37 (s, 3 H)， 6.74 - 6.79 (m， 3 H)， 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 7.45 - 7.51 (m， 1 H), 7.60 (d, J = 3.4 Hz， 1 H).
參考例187 (E)-2-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]乙烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例11中得到的1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和U(二苯基磷酰基) 曱基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， CDC13)5:2.41 (s, 3 H)， 3.58 (s, 3 H)， 4.71 (s, 2 H)， 6.07 (d，J= 15.6 Hz, 1 H)， 6.78 (d, J = 3.8Hz, 1 H)， 7.12 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H)， 8.33 (dd， J = 4.7， 1.5 Hz， 1 H).
參考例188 2-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基] 乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例187中得到的 (E)-2-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰
胺獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， CDC13)5:2.35 (s, 3 H)， 2.73 - 3.24 (m， 4 H), 3.46 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H)， 6.75 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.18 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd， J = 7.9, 4,9 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz， 1 H), 8.31 (dd， J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H).
參考例189 (E)-2-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]
乙烯基石黃酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例58中得到的5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基磷酰基)曱基] 磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H-NMR (300固z, DMSO-d6)5:2.37 (s, 3 H)， 3.48 (s, 3 H), 3,71 (s， 3 H)， 6.08 (d, J = 15.9 Hz， 1 H)， 6.49 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 4 H), 7.36 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
參考例190 2-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例189中得到的 (E)-2-[5-(6-曱氧基-m-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺獲
<曰付。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:2.30 (s, 3 H)， 2.71 - 2.84 (m, 2 H), 2.86誦2,97 (m, 2 H), 3.49 (s， 3 H)， 3.77 (s， 3 H)， 4.52 (s， 2 H)， 6.43 (d， J = 2.1 Hz， 1 H)， 6.64 -6.67 (m, 1 H)， 6.85 (dd， J = 8.7, 2.3 Hz， 1 H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
參考例191 5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟曱 基)-1H-吡唑-4-甲醛
向5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.22g)在N,N-二曱基曱酰胺(25mL)中 的溶液(在0。C冰浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，340mg),同時(shí)攪 拌，且混合物于0。C攪拌20分鐘。于0。C,將5-氯-l-曱基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-曱醛(1.51 g)加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于100。C攪拌3.5 小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用 乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮 濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯80:20, v/v)得到標(biāo)題化合物 (1.71 g,收率73%),為無(wú)色晶體。
)H-麗R (300顧z， CDC13)5:3.81 (s， 3 H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.36 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 8.27 (d， J = 2.3 Hz， 1 H)， 9.87 (s, 1 H).
參考例192 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-甲基-3-(三氟 甲基)-lH-吡唑_4-基]乙烯基磺酰胺
于0。C,向{[(二苯基磷?；?甲基]磺酰基}氨基曱酸叔丁酯(2.46 g)在 N，N-二曱基曱酰胺(50 mL)中的溶液中加入60%氫化鈉(在油中，645 mg)， 同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將參考例191中得到的5-(5-氯-1^1-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-甲醛(1.71 g)加入到 反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(50mL) 加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，將三氟乙酸(52mL)加入到殘余物 中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。
濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯65:35， v/v)，且從己烷 -乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.51 g，收率72%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:3.66 (s， 3 H)， 5.86 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.89 一 7.08 (m, 4 H)， 7.91 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 8.32國(guó)8.38 (m， 2 H).
參考例193 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-甲基-3-(三氟曱 基)-lH-吡唑_4-基]乙磺酰胺
向參考例192中得到的(E)-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-曱 基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺(1.36 g)在四氫呋喃(30 mL)和 乙醇(30mL)的混合溶劑中的溶液加入10%鈀碳(136 mg)，且混合物在1 大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。向該殘 余物在四氫呋喃(30mL)和乙醇(30mL)的混合溶劑的溶液中加入10%鈀 碳(136mg)，且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過(guò)濾移除 催化劑，并濃縮濾液。殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.22g, 收率90%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.67 — 2.75 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m， 2 H)， 3.61 (s, 3 H), 6.82 - 6.89 (m, 3 H)， 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 8.32 (s, 2 H).
參考例194 (E)-2-(l,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑 -4-基}乙烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例41中得到的1,3-二曱基-5-[6-(三氟甲基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基磷?；? 曱基]磺酰基}氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H畫(huà)薩R (300 MHz， CDC13)5:2.46 (s, 3 H), 3.55 (s， 3 H), 4.43 (s, 2 H), 5.88 (d, J = 15.6 Hz,l H), 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.14 (d， J = 15.6 Hz， 1 H)， 7.23 一 7.27 (m, 2 H)， 7.50 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.83 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
參考例195 2-{1,3-二甲基-5-[6-(三氟曱基)-1^吲哚-1-基]-111-吡唑-4-基}乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例194中得到的 (E)-t(13-二曱基-S-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑4-基〉乙烯基磺酰
胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.24 (s, 3 H), 2.42畫(huà)2.54 (m， 1 H)， 2.60 -2.73 (m, 1 H), 2.77 - 2.95 (m， 2 H)， 3.38 (s， 3 H), 6.76 (s， 2 H), 6.94 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz， 1 H)， 7.80 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.93 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
參考例196氨基磺酸丁酯
將曱酸(930 mg)加入到氯磺酰基異氰酸酯(2.86 g)(在0°C水浴中冷卻) 中且劇烈攪拌混合物5分鐘。將乙腈(10mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合 物于0。C攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將丁醇(l.OOg)和吡啶(1.60 g)在乙腈(9 mL)中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?4 'J、 時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(2.09g，收 率99%)，為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.91 - 0.99 (m, 3 H), 1.38 - 1.52 (m, 2 H), 1,67 - 1.79 (m， 2 H)， 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.98 (br s， 2 H).
參考例197 N-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基〉 氨磺酰胺
向參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛 (321mg)在乙醇(5.8mL)中的溶液中加入氨磺酰胺(946mg),且混合物于回 流加熱24小時(shí)。將硼氫化鈉(48.8mg)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室 溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī) 層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò) 硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯35:65， v/v),并從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題 化合物(100mg,收率24%)，為無(wú)色晶體。
'H-醒R (300固z， CDC13)5:2.36 (s, 3 H), 3.51 (s， 3 H), 3.85 - 4.00 (m, 2 H), 4,04 - 4.15 (m， 3 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.95 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.22 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz， 1 H).
參考例198 5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱
醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-氯-6-甲氧基-lH-吲哚和 5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:2.58 (s， 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.55 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.09 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.70 (s， 1 H), 9.55 (s,1H).
參考例199 (E)-2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑 -4-基]乙烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例198中得到的5-(5-氯-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-1 ，3-二曱基-1 H-吡唑-4.曱醛和{[(二苯基磷酰基) 曱基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:2.45 (s， 3 H)， 3.55 (s， 3 H)， 3.83 (s， 3 H)， 4.49 (s, 2 H), 5.92 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 6.44 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz， 1 H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.70 (s， 1 H).
參考例200 2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基J乙》黃酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例199中得到的 (E)-2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰
胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.23 (s, 3 H), 2.54畫(huà)2.70 (m, 2 H)， 2.78 -2,93 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.77 (s， 2 H), 7.41 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.75 (s, 1 H).
參考例201 1,3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-11^吡咯并[2，3-13]吡啶-1-基]-lH-吡唑-4-曱醛
向5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(8.08g)在N，N-二曱基曱酰胺 (80mL)中的溶液(在0。C水浴中冷卻)中加入600/。氫化鈉(在油中，1.89g)， 同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。于0。C，將5-氯-l,3-二曱基-lH-吡 唑-4-甲醛(6.25 g)加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于80。C攪拌8小 時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ) (己烷-乙酸乙酯70:30， v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8.40g， 收率69%),為無(wú)色晶體。
'H-應(yīng)R (300 MHz, CDC13)3:2.57 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 6.89 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 1.5 Hz， 1 H)， 8,62 (d， J = 1.3 Hz, 1 H), 9.63 (s, 1 H).
參考例202 (2E)-3-(l，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基HH-吡唑4-基)丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例201中得到的1,3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙 氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.58 (s: 3 H)， 4.14 (q, J = 7.2 Hz， 2 H), 5.71 (d， J = 16.3 Hz， 1 H), 6.88 (d， J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.23 - 7.30 (m， 1 H), 7.35 (d， J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.31 (d， J = 1.9 Hz， 1 H), 8.62 (d, J= 1.9 Hz, 1 H).
參考例203 GE"-03-二曱基-S-[S-(三氟曱基)-lH-吡咯并p，^b]吡啶 -1 -基]-1 H-吡唑-4-基}丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例202中得到的 (26)-3-{1,3-二甲基-5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.39 (s, 3 H), 3.51 (s， 3 H), 5.48 (d， J -16.3 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.05 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.65 (d， J = 4.5 Hz, 2 H), 12.21 (br s， 1 H).
參考例204 1,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-曱醛
向5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.70g)在N,N-二曱基曱酰胺(30 mL) 中的溶液(在0。C冰浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，561mg),同時(shí) 攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。于0。C,將5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-甲醛(1.85g)加入到該反應(yīng)混合物，且反應(yīng)混合物于80。C攪拌6小時(shí)。將水 加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯70:30, v/v),且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.42g，收率 48%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:2.46 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.80 — 7.83 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz， 1 H), 9.57 (s, 1 H).
參考例205 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3畫(huà)b]吡啶-l畫(huà) 基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酸乙酯向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.38g)在四氫呋喃(46mL)中的溶液(在 0。C冰浴中冷卻)中加入60°/。氫化鈉(在油中，269mg)，同時(shí)攪拌，且混合 物于(TC攪拌30分鐘。于0°C，將參考例204中得到的1,3-二甲基-5-(5-曱基 -1H-吡咯并p,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛(1.42 g)在四氫呋喃(10 mL)中 的溶液加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于0。C攪拌4小時(shí)。將水加入 到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú) 水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙 酯50:50， v/v)得到標(biāo)題化合物(1.61 g,收率89%)，為淡黃色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.23 (t， J = 7.2 Hz， 3 H)， 2.44 - 2.47 (m， 6 H), 3.58 (s, 3 H)， 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 5.69 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 6.68 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.30 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 7,81 (d， J = 1.5 Hz， 1H), 8.18 (d,J= 1.5 Hz,lH).
參考例206 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)- 1 H-吡唑-4_基]丙烯酸
向參考例205中得到的(2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯(l.S9g)在四氫呋喃("mL)和乙醇(25' mL)的混合溶劑中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(9.8mL),且混合物于 60。C加熱下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濃縮。殘余物的水溶 液(20mL)用碌u酸氫鉀(1.33g)水溶液(15 mL)中和，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的 晶體。將晶體溶于乙酸乙酯中，且溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾 液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.14g,收率79%),為無(wú) 色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H)， 3.48 (s, 3 H), 5.47 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.06 (d， J = 16.3 Hz， 1 H), 7.65 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H)， 8.12 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 12.14 (br s, 1 H).
參考例207 (E)-2-0,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶 -l-基]-lH-吡唑4-基)乙烯基磺酰胺
于0。C，向{[(二苯基磷?；?曱基]磺酰基}氨基曱酸叔丁酯(8,92 g)在 N,N-二曱基曱酰胺(lS0mL)中的溶液中加入600/。氬化鈉(在油中，l!33g), 同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將參考例201中得到的1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-1&吡咯并[2，3七]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-曱醛(5.79 g)加入到 反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(100 mL) 加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水好L酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，將三氟乙酸(50mL)加入到殘余物 中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯50:50, v/v)，且從己烷 -乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(6.36&收率88%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300固z， DMSO-d6)S:2.38 (s, 3 H)， 3.50 (s, 3 H)， 6.12 (d, J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.78 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 6.86 (s， 2 H), 7.06 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.95 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.60 (s， 1 H)， 8.65 (s, 1 H).
參考例208 2畫(huà)(l，3-二曱基-5-[5國(guó)(三氟曱基)陽(yáng)lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l隱 基]-lH-吡唑4-基)乙磺酰胺
向參考例207中得到的(E)-2-0,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并 P，!3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑4-基)乙烯基磺酰胺(6.31 g)在四氫呋喃(80mL)和 乙醇(80mL)的混合溶劑中的溶液中加入10%釔碳(63lmg)，且混合物在 1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。向該 殘余物在四氫呋喃(80mL)和乙醇(80mL)的混合溶劑中的溶液中加入10% 鈀碳(631 mg),且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除 催化劑，并濃縮濾液。殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(6.11 g,收 率96%),為無(wú)色晶體。
'H畫(huà)麗R (300 MHz， DMSO-d6)S:2.22 (s， 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H)， 2.92 (t， J = 8.3 Hz， 2 H), 3.43 (s, 3 H)， 6.74 (s， 2 H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.93 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 8.60 (s， 1 H), 8.65 (s, 1 H).
參考例209 (E)-2-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑4-基]乙烯基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例204中得到的1,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基磷 酰基)曱基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.36 (s, 3 H)， 2.41 (s, 3 H)， 3.47 (s, 3 H), 6.12 (d， J = 15.6 Hz， 1 H)， 6.76 - 6,89 (m， 4 H)， 7.63 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.95 (d,J= 1.1 Hz, 1 H), 8.13(d, J= 1.5 Hz, 1 H).
參考例210 2-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡，定-l-基)-lH-吡 峻-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例209中得到的 (E)-2-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙烯 基磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.20 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H)， 2.53 - 2.62 (m， 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H)， 7.63 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz， 1 H).
參考例211 3-{1,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2，3-15]吡啶-1-基]-1 H-吡唑-4-基)丙酸乙酯
通過(guò)與參考例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例202中得到的 (2E)-3-0,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基}丙烯酸乙酯獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， CDC13)5:1.16 (t， J = 7.1 Hz, 3 H), 2.26 - 2.35 (m， 5 H), 2.54 - 2.63 (m， 2 H), 3.51 (s， 3 H)， 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)， 6.82 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.27 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
參考例212 3陽(yáng)(l，3畫(huà)二曱基-5-[5國(guó)(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶畫(huà)l畫(huà) 基]-lH-吡唑-4-基)丙-l-醇
通過(guò)與參考例66中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例211中得到的 3-(l,3-二甲基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉丙 酸乙酯獲得。
)H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.53 - 1.65 (m, 2 H)， 2,29 - 2.40 (m， 5 H), 3.43 ■ 3,52 (m， 5 H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.34 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 8.27 (d, J =1.7 Hz, 1 H), 8.60 (d， J = 1.7 Hz, 1 H).
參考例213 5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡
哇-4-曱醛
將參考例11中得到的1，3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡 唑—4-曱醛(1.38g》容于曱醇(100mL)中，加入10% 4巴碳(530mg),且混合 物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，且濃縮濾液。 殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(0.85g,收率61。/。)，為無(wú)色晶體。
''H-NMR (300固z， CDC13)5:2.47 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 3.73 (s: 3 H)， 4.04 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.67 (dd， J = 6.9, 5.5 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 6.9 Hz， 1 H)， 7.89 (d， J = 5.5 Hz, 1 H)， 9.78 (s， 1 H).
參考例214 (2E)-3-[5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -1 H-吡唑-4_基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例213中得到的5-(2，3-二氬-1 &吡咯并[2,3-13]吡啶-1 -基)-1 ，3-二曱基-1 H-吡唑-4-甲醛和(二乙氧基磷 ?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)S:1.23 - 1.32 (m, 3 H), 2.38 (s， 3 H)， 3.23 -3.35 (m， 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3,75 — 3.95 (m， 2 H)， 4.15 — 4.21 (m, 2 H)， 5.96 (d， J =16.2 Hz, 1 H)， 6.65 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz， 1 H), 7.39 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz， 1 H), 7.45 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 7.90 (dd， J = 5.3， 1.5 Hz， 1 H).
參考例215 (2E)-3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1H-吡唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例214中得到的 (2E)-3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸乙酯獲得。
)H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.27 (s, 3 H)， 3.26 (t, J = 8.5 Hz， 2 H), 3.56 (s, 3 H)， 3,79 — 3.95 (m， 2 H)， 5.80 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 7.2, 4.5 Hz， 1 H)， 7.24 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7.50 (dd， J = 7.2， 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, J =4.5Hz, 1 H)， 12.08 (s, 1 H).
參考例216 3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和參 考例150中得到的5-氯-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.99 — 1.08 (m， 4 H), 2.45 — 2.55 (m， 1 H)， 3.63 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H)， 7.31 (d, J =3.8 Hz, 1 H)， 8.02 (dd， J = 7.8, 1.5 Hz， 1 H), 8.36 (dd, J = 4.8， 1.5 Hz， 1 H)， 9.66 (s, 1 H).
參考例217 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-卜曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相1'以的方法,才示題i'匕4、物/人參考例216中4尋到的3-環(huán) 丙基-1 —曱基-5 -(1 H-吡咯并[2,3 -b]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷 ?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:1.00 (d， J = 7.2 Hz, 4 H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz， 3 H), 1.91—2.05 (m, 1 H)，3.55 (s， 3 H)， 4.13 (q, J = 7.1 Hz,2H)， 5.92 (d， J= 16.1 Hz， 1 H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.15 - 7.24 (m， 2 H), 7.40 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 8.02 (dd， J = 7,8,1.7 Hz, 1 H), 8.35 (dd， J = 4.5， 1.7 Hz, 1 H).
參考例218 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例217中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸乙酯獲得。
'H誦NMR (300固z， DMSO-d6)5:0.85 — 0,99 (m, 4 H), 2.00 — 2.10 (m， 1 H)， 3.47 (s, 3 H), 5.59 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.18 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 7.28 (dd, J = 7.9， 4.7 Hz， 1 H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.17 (dd， J = 7.9， 1.6 Hz, 1 H)， 8.28 (dd， J = 4.7， 1.6 Hz， 1 H)， 12.14 (s， 1 H),
參考例219 3-環(huán)丙基-5-(2,3-二氫-lH-吡咯并p，3-b]吡啶-l-基)-l-曱基 -1H-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例213中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例216中得到的3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:0.93 — 1.05 (m, 4 H), 2.03 — 2.31 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 8.5 Hz， 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.94 — 4.10 (m, 2 H)， 6.66 (dd， J = 7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H)， 7.88 (d, J = 5.1 Hz， 1 H), 9.91 (s, 1 H).
參考例220 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)_ 1 _曱基_ 1 H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例219中得到的3-環(huán) 丙基-5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙 氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.92 - 0.96 (m， 4 H)， 1.27 (t, J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.87 - 1.96 (m， 1 H)， 3.23 - 3.32 (m, 2 H)， 3.62 (s， 3 H), 3.78 - 3.95 (m, 2 H)，4.18 (q， J = 7.1 Hz， 2 H), 6,18 (d， J = 16.1 Hz， 1 H)， 6.64 (dd, J = 7.2, 5.3 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 (d， J = 16.1 Hz， 1 H)， 7.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H),
參考例221 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1 -曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例220中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(2,3 -二氫-111-吡咯并[2，3畫(huà)1)]吡啶-1 -基)-1畫(huà)曱基-1 H-吡唑-4畫(huà) 基]丙蹄酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:0,75 — 0.83 (m， 2 H)， 0.85 — 0.94 (m， 2 H)， 1.90 — 1.99 (m， 1 H)， 3.25 (t， J = 8.3 Hz， 2 H)， 3.54 (s， 3 H)， 3.78 — 3.93 (m, 2 H), 5.98 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 6.68 (dd， J = 7.2， 5.3 Hz， 1 H)， 7.34 (d， J = 16.3 Hz， 1 H)， 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m， 1 H), 12.08 (s， 1 H).
參考例222 1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物乂人1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和5-氯-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.57 (s， 3 H), 3.59 (s， 3 H)， 6.93 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)， 7.24 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 8.44 (d， J = 5.7 Hz, 1 H), 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)， 9.56 (s， 1 H). '
參考例223 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例222中得到的1,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[3，2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷酰基) 乙酸乙酯獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:1.21 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 2.47 (s， 3 H), 3.51 (s 3 H)， 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.60 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.92 (dd, J = 3.4, 0,9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5,8 Hz, 1 H)， 7.14 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.26 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 8.40 (d， J = 5.8 Hz， 1 H)， 9.05 (d， J = 0.9 Hz, 1 H).
參考例224 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例223得到的 (2E)-3-[H二曱基-5-(lH-吡咯并[3,^c]吡啶-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.38 (s， 3 H), 3.50 (s， 3 H)， 5.37 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 7.02 — 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d,J = 5.8Hz, 1 H), 7.71 (d,J = 3.4 Hz, 1 H)， 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 12,19 (s, 1 H).
參考例225 1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從1H-吡咯并[2，3-c]吡啶和5-氯-1,3 -二曱基-1 H-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:2.58 (s， 3 H), 3.62 (s, 3 H)， 6.84 (d, J = 3.0 Hz， 1 H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.64 (d, J = 5.5 Hz， 1 H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz， 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H).
參考例226 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 _4一基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例225中得到的1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?
乙酸乙酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.22 (t， J = 7.2 Hz， 3 H)， 2.48 (s， 3 H)， 3.54 (s: 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz， 2 H), 5.63 (d, J = 16.4 Hz, 1 H)， 6.84 (dd, J = 3.3， 0.9 Hz， 1 H), 7.24 (s， 1 H), 7.27 (d， J = 16.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz， 1 H), 8.41 (d， J = 5.5 Hz， 1 H), 8.45 (s, 1 H).
參考例227 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 _4—基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例226中得到的 (2E)-3-[1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯獲得。
)H-NMR (300顧z， DMSO-d6)5:2.39 (s， 3 H), 3.53 (s， 3 H), 5.36 (d， J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.95 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz, 1 H), 7.06 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.74 (dd J = 5.4， 0.8 Hz, 1 H), 7.85 (d， J = 3.3 Hz, 1 H), 8.31 (d， J = 5.4 Hz， 1 H)， 8.41 (s， 1 H), 12.19 (s, 1 H).
參考例228 l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡 唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-氣_ 1 _曱基_3 -(三氟曱基)-1 H-吡唑-4-甲醛獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， CDC13)S:3.82 (s, 3 H), 6.80 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.22 — 7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.01 — 8.05 (m, 1 H), 8.32 — 8.35 (m, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
參考例229 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例228中得到的1-曱 基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基 磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.22 (d， J = 7.2 Hz， 3 H)， 3.70 (s, 3 H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2 H)， 5.59 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.19 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.25 (dd, J = 8.1， 4.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 8.05 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 8.36 (d,J = 4.5 Hz, 1 H).
參考例230 (2E)-3-[l-曱基-S-(lH-吡咯并P,:3-b]吡啶-l-基"-(三氟曱 基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例229中得到的 (2E)-3-[1-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸乙酯獲得。
'H匿麗R (300 MH , DMSO-d6)5:3.66 (s, 3 H)， 5.23 (d, J = 16.5 Hz， 1 H)， 6.95 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 16.5 Hz， 1 H), 7.32 (dd, J = 8.0， 4.5 Hz, 1 H)， 7,80 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 8.18 — 8.23 (m， 1 H)， 8.28 — 8.32 (m， 1 H)， 12.56 (s， 1H).
參考例231 3-(l-萘基)噻吩-2-曱醛
向1-萘基硼酸(1.67g)，3-溴噻吩-2-曱醛(1.81 g)，2.0M碳酸鈉水溶液 (10.0 mL)和1,2-二曱氧基乙烷(30mL)的混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(0) (0.43 g)，且反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物冷卻至室 溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯 95:5,v/v)得到標(biāo)題化合物(2.28g，收率98°/。)，為淡黃色油狀物。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:7.29 (d， J = 4.9 Hz， 1 H)， 7.45 - 7.49 (m, 4 H): 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 4.9， 1.5 Hz, 1 H), 7.91 — 7.98 (m, 2 H),9.60 0， 1 H).
參考例232 (2E)-3-[3-(l-萘基)-2-瘞吩基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例231中得到的3-(1-
萘基)噻吩-2-曱醛和(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300顧z， CDC13)5:1.23 (d, J = 7.1 Hz， 3 H)， 4.13 (q， J = 7.1 Hz,
2 H), 6.26 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.14 (d， J = 5.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd， J = 7.0， 1.1
Hz， 1 H)， 7.40 — 7.58 (m, 5 H)， 7.66 (d， J = 8.3 Hz， 1 H)， 7.86 — 7.96 (m， 2 H). 參考例233 (2E)-3-[3-(l-萘基)-2-噻吩基]丙烯酸 通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例232中得到的
(2E)-3-[3-(1-萘基)-2-噻吩基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m,
2 H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.68 (m, 4 H), 7.89 (d， J = 5.3 Hz， 1 H), 8.00 — 8.08 (m， 2 H), 12.33 (s, 1 H).
參考例234 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-p比唑4-基]丙烯酸乙酯
向(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1Mg)在四氫呋喃pOmL)中的溶液(在 0。C冰浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，459mg),同時(shí)攪拌，且混合 物于(TC攪拌30分鐘。于0°C,將參考例182中得到的5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-l-基)-l,l二甲基-lH-吡唑4-曱醛(2.03 g)在四氫呋喃(25 mL)中的溶液 加入到該反應(yīng)混合物，且反應(yīng)混合物于0。C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓 下濃縮，將水加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)石圭膠柱色鐠 (己烷-乙酸乙酯50:50, v/v)得到標(biāo)題化合物(2.54g,收率99%),為無(wú)色晶體。
)H-薩R (300 MHz, CDC13)5:1.23 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 2.45 (s, 3 H)， 3.57 (s,
3 H)， 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.69 (d， J = 16.3 Hz， 1 H)， 6.73 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.23 — 7.30 (m, 2 H), 8.00 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz， 1 H).
參考例235 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 "H-吡唑4-基]丙烯酸
向參考例234中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基H，3-二曱基-1H-吡唑4-基]丙烯酸乙酯(lS0g)在四氫呋喃("mL)和乙醇(15 mL)的混合溶劑中的溶液中加入1N氬氧化鈉水溶液(15mL)，且混合物于60。C加熱下攪拌2小時(shí)?！嚼舴磻?yīng)混合物冷卻至室溫，用碌^酸氬鉀(2.1 g)水 溶液(80mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。有^/L層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jC石克 酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合 物(2.18g,收率95%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.37 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 5.46 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 7.83 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 8.29-8.33 (m, 2 H), 12.17 0, 1 H).
參考例236 5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-
曱醛
通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 和5-氯-l，3-二曱基-lH-吡峻-4^曱醛獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:2.55 (s， 3 H)， 3.67 (s， 3 H)， 6.72 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 9.60 (s, 1 H).
參考例237 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲基 -1 H-吡唑-4_基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例236中得到的5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷酰 基)乙酸乙酯獲得。
'H隱固R (300 MHz, CDC13)5:1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 2.45 (s, 3 H)， 3.57 (s 3 H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)， 5.69 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 16.5 Hz， 1 H)， 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 8.37 (d,J = 2,3 Hz， 1 H).
參考例238 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -1H-吡唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例237中得到的 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 乙酯獲得。
'H-固R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.36 (s， 3 H), 3.49 (s, 3 H)， 5.46 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 6.87 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J= 16.3 Hz， 1 H), 7,81 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 8.36 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 8.44 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 12.17 (s, 1 H).參考例239 曱磺酸2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]
乙酯
向參考例63中得到的2-[5-(5-氯-111-。引咮-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]乙醇(6S0mg)在四氫呋喃(lOmL)中的溶液中加入三乙胺("2mg)和甲磺酰氯(393 mg),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸《美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(797mg，收率99%)，為無(wú)色油狀物。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.31 (s, 3 H), 2.58 — 2.75 (m, 2 H), 2.77 (s, 3H)， 3,46 (s， 3 H)， 4.04 (t， J = 6.6 Hz， 2 H)， 6.69 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.95 (d, J =8.7 Hz， 1 H)， 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J =1.9 Hz, 1 H).
參考例240 4-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基H,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基} -3-氧代派溱-1 -曱酸叔丁酯
向3-氧代哌嗪-l-曱酸叔丁酯(466mg)在N，N-二曱基甲酰胺(5mL)中的溶液(在0。C冰浴中冷卻)中加入60。/。氫化鈉(在油中，120mg),同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。將參考例239中得到的曱磺酸2-[5-(5-氯-lH-口引咮-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙酯(642mg)在N,N-二曱基曱酰胺(5mL)中的溶液加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于60。C攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯10:90， v/v)得到標(biāo)題化合物(48611^，收率59%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.44 (s， 9 H), 2.32 (s, 3 H), 2.40 — 2.53 (m, 2H)， 2.96 — 3.05 (m， 2 H)， 3.18 — 3.28 (m, 2 H), 3.40 — 3.50 (m, 5 H), 3.96 (s， 2 H)6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.95 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.14 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.19(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 2.1 Hz， 1 H).
參考例241 2-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙氧基} -1 H-異吲哚-1,3 (2H)-二酮
向參考例63中得到的2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙S享(2.06 g)在四氫呋喃(50 mL)中的溶液中加入N-羥基鄰苯二曱酰亞胺(1.29g)和三苯基膦(2.23 g),然后加入偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate) (40%曱苯溶液，5.57g)，且混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將乙酸乙酯加入到殘余物中，并濾除不溶物質(zhì)。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯50:50, v/v)得到標(biāo)題化合物(2.97g,收率96%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 2.32 (s， 3 H)， 2.64 - 2.85 (m, 2 H), 3.47 (s, 3H), 4.02 (t， J = 7.6 Hz， 2 H), 6.61 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.95 (d， J = 8.7 Hz, 1 H),7.09 - 7.17 (m， 2 H), 7.54 (d， J = 1.9 Hz， 1 H), 7.72 - 7.80 (m， 4 H).
參考例242 l-(4-[2-(氨基氧基)乙基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-5-基)-5-氯-lH-吲哚
向參考例241中得到的2-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑—4_基]乙氧基卜lH-異p引咮-13pH)-二酮(1.26 g)在四氫呋喃(20 mL)中的溶液中加入35%肼水溶液(2.91 g)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物(919mg，收率99%)，為無(wú)色油;R物。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5: 2.30 (s， 3 H), 2.40 - 2.60 (m, 2 H)， 3.44 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.04 (s， 2 H), 6.64 — 6.69 (m， 1 H)， 6.94 — 6.99 (m, 1H), 7.12 — 7.22 (m, 2 H), 7.63 — 7.67 (m, 1 H).
參考例243 (4R)-5-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基}_4-異丙基-2-(4-曱氧基千基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物
于0。C，向參考例273中得到的(4R)-4-異丙基-2-(4-曱氧基芐基)-l，2，5-p塞二唑烷-3-酮1,l-二氧化物(800mg)在N,N-二曱基曱酰胺(6mL)中的溶液加入60%氬化鈉(在油中，103mg)，同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將參考例239中得到的曱磺酸2-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑_4_基]乙酯(783 mg)在N，N-二曱基曱酰胺(6 mL)中的溶液加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于100。C攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌uS臾鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾^，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯60:40，v/v)得到標(biāo)題化合物(740mg，收率59%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.58 (dd, J = 17.6, 7.0 Hz， 3 H)， 0.79 (dd, J =7.0， 2.7 Hz， 3 H), 1.61 —1.82 (m， 1 H), 2.30 (s, 3 H)， 2.50 — 2.88 (m, 3 H), 3.08-3.32 (m, 1 H), 3.41 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 3.51 (d， J = 3.0 Hz, 3 H)， 3.78 (s， 3 H)，4.53 — 4.66 (m， 2 H)， 6.67 — 6.70 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2 H)， 6.89 — 6.93(m, 1 H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.14 — 7.22 (m, 1 H), 7.31 (d， J = 8.3 Hz, 2 H):7.66 (s, 1 H).
參考例244 5-(5-氯-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基)-3-環(huán)丙基-1-甲基-111-吡峻-4-曱醛
向5-氯-lH-p比咯并[2，3-b]吡啶(1.30g)在N,N-二曱基曱酰胺(25mL)中的溶液(在0。C冰浴中冷卻)中加入60%氳化鈉(在油中，380mg)，同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌20分鐘。于0。C，將參考例150中得到的5-氯-3-環(huán)丙基-l-甲基-lH-吡唑-4-曱醛(1.47 g)加入到該反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物于100。C攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色i普(己烷-乙酸乙酯70:30, v/v)得到標(biāo)題化合物(1.69g，收率70%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.00 - 1.08 (m， 4 H)， 2.40 - 2.52 (m, 1 H),3.61 (s, 3 H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.3Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 2,3 Hz， 1 H)， 9.68 (s， 1 H).
參考例245 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑4-基]乙烯基磺酰胺
于0。C,向{[(二苯基磷酰基)曱基]磺?；鶀氨基曱酸^1丁酯(2.6斗g)在N,N-二曱基曱酰胺p0mL)中的溶液中加入60。/。氫化鈉(在油中，W6mg)，同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。于0°C，將參考例244中得到的5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑-4-甲醛(1.68 g)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到無(wú)色晶體。將三氟乙酸(20mL)力n入到無(wú)色晶體中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯40:60, v/v),且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.49g,收率74%),為無(wú)色晶體。'H-雨R (300畫(huà)z， CDC13)5:1.01 (d, J = 7.6 Hz, 4 H)， 1.88 — 1.96 (m， 1 H)3.55 (s, 3 H)， 4.48 (s， 2 H)， 6.34 (d, J = 15.5 Hz， 1 H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz， 1 H),7.20 - 7.26 (m， 2 H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 8.29 (d， J = 2.3 Hz， 1 H).
參考例246 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺
向參考例中得到的(E)-厶[S-0氯-lH-吡咯并p，;3-b]吡啶-l-基"-環(huán)丙基-l-曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺(935 mg)在四氫吹喃(25 mL)和乙醇(25mL)的混合溶劑的溶液中加入10% 4巴,灰(200mg),且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯30:70， v/v),并從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(758mg，收率80%),為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.92 — 1.00 (m， 4 H), 1.78 — 1.89 (m, 1 H)，2.78 — 2.90 (m, 1 H)， 2.95 — 3.25 (m， 2 H)， 3.30 — 3,40 (m， 1 H), 3.42 (s, 3 H),4.83 (s， 2 H), 6.69 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.22 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8.00 (d， J = 2.3Hz, 1 H)， 8.25 (d, J = 2.3 Hz， 1 H).
參考例247 5-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基}_2-(4-曱氧基千基)-1，2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物
通過(guò)與參考例243中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例239中得到的曱磺酸2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙酯和參考例269中得到的2-(4-曱氧基千基)-l,2,5-噻二唑烷-3-酮l，l-二氧化物獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， CDC13)5:2.30 (s, 3 H), 2.44 - 2.63 (m， 2 H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2 H)， 3.19 - 3.34 (m， 2 H), 3.47 (s， 3 H)， 3.79 (s， 3 H), 4.59 (s, 2 H),6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.06(d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.11 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.66(s, 1 H).
參考例248 l-千基-5-氯-3-曱基-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例85中相似的方法，標(biāo)題化合物從2-千基-5-曱基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮獲得。
!H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.47 (s, 3 H), 5.30 (s， 2 H)， 7.23 — 7.38 (m， 5H)， 9.87 (s， 1 H).
參考例249 l-千基-3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛
通過(guò)與參考例1相似的方法，標(biāo)題化合物從1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和參考例248中得到的l-千基-5-氯-3-曱基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， CDC13)5:2.57 (s， 3 H)， 5.16 (s, 2 H), 6.66 (d, J = 3.8Hz, 1 H), 6.85 — 6.92 (m， 2 H), 7.04 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.15 — 7.27 (m, 4 H),7.98 - 8.01 (m, 1 H)， 8.35 (d， J = 4.9 Hz, 1 H), 9.55 (s， 1 H).
參考例250 (2E)-3-[l-卡基-3-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑_4_基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例249中得到的1-千基—3-曱基—5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300顧z， CDC13)S:1.21 (t, J = 7.1 Hz， 3 H)， 2.47 (s, 3 H)， 4.11 (q:J = 7.1 Hz， 2 H), 4.95 (d, J = 15.0 Hz， 1 H), 5.15 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 5.68 (d, J=16.2 Hz, 1 H)， 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.82 — 6.95 (m, 3 H)， 7.12 — 7.36 (m， 5H)， 7.97 — 8.00 (m, 1 H), 8.33 (dd， J = 4.9, 1.5 Hz, 1 H).
參考例251 (2E)-3-[l-節(jié)基-3-甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例250中得到的(2E)-3-[l-節(jié)基-3-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸乙酉旨獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， DMSO-d6)S: 2.38 (s, 3 H), 4.83 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)，5.06 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)， 5.47 (d, J = 16.3 Hz， 1 H)， 6.83 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)，6.93 (dd, J = 5.7， 4.2 Hz， 2 H)， 7.05 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 7.16 - 7.22 (m， 3 H)，7.26 (dd， J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz，1 H)， 8.22 — 8.31 (m， 1 H), 12.15 (s， 1 H).
參考例252 3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-甲醛向參考例249中得到的l-千基-3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛(2.32g)中加入三氟乙酸(35mL)，且混合物于回流加熱150小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將水加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯55:45,v/v)得到標(biāo)題化合物(880 mg，收率53%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300顧z， CDC13)5:2.52 (s, 3 H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz， 1 H)， 7.98 — 8.14 (m, 2 H), 8.36 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 9.88 (s, 1H).
參考例253 (2E)-3-[3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-
基]丙烯酸乙酯
向參考例252中得到的3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 _4_曱醛(473 mg)在曱苯(20 mL)中的溶液中加入乙氧曱酰基曱叉基三苯基膦 (ethyl (triphenylphosphoranylidene)acetate) (1.16 g)，且';昆合4勿于回;危力。熱15 小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯 10:90, v/v)得到標(biāo)題化合物(589mg，收率95%),為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5: 1.23 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 2.32 (s， 3 H)， 4.14 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 5.56 — 5.62 (m， 1 H), 6.70 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.8， 4.6 Hz, 1 H)， 7.37 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.41 — 7.49 (m， 1 H)， 8.03 (dd， J = 7.8: 1.5 Hz, 1 H), 8.35 (dd， J = 4.6， 1,5 Hz, 1 H)， 12,00 (s, 1 H).
參考例254 (2E)-3-[3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
向參考例253中得到的(2￡)-3-[3-曱基-5-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-1-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酸乙酯(1.7Sg)在四氫呋喃(UmL)和乙醇(UmL)的 混合溶劑中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(18mL)，且混合物于80。C 加熱下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用硫酸氫鉀(2.5 g)水溶液(50 mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥， 并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(1.10g，收 率69%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.46 (s, 3 H), 5.34 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.73 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.16 — 7,28 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.09 (dd， J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H)， 12.00 (s， 1 H)， 13.23 (s， 1 H).
參考例(2￡)-3-[1-(叔丁氧基羰基)_5-曱基J-(lH-吡咯并p,S-b]吡咬 -1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸
向參考例254中得到的(2E)-3-[3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酸C71Smg)在四氫呋喃(10mL)和水(SmL)的混合溶 劑中的溶液中加入碳酸鈉(284 mg)和焦碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate) (6.24 g),且混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物用石克酸氬鐘 (0.73g)中和，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干 燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯40:60， v/v) 得到標(biāo)題化合物(549mg，收率56%),為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:1.60 (s, 9 H)， 2.69 (s， 3 H), 5.11 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.23 (dd, J = 7.8， 4.6 Hz， 1 H)， 7.33 (d, J =16.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 8.13 (dd， J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.24 (dd， J = 4.6, 1.5 Hz， 1 H)， 12.28 (s， 1 H).
參考例256 l-千基-2-丁基-4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-曱醛
通過(guò)與參考例9中相似的方法，標(biāo)題化合物從l-節(jié)基-2-丁基-4-氯-lH-咪唑-5-曱醛和1-萘基硼酸獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)3:0.91 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.35 — 1.48 (m, 2 H), 1.70 — 1,84 (m， 2 H), 2.75 — 2.81 (m， 2 H), 5.72 (s， 2 H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2 H):
7.29 — 7.40 (m, 3 H), 7.49 — 7.60 (m, 4 H)， 7.87 — 7.95 (m, 2 H), 8.09 - 8.15 (m,
1 H), 9.50 (s, 1 H).
參考例257 (2E)-3-[l-千基J-丁基4-(l-萘基)-lH-咪唑-S-基]丙烯酸乙
酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例256中得到的1-千 基-2-丁基-4-( 1 -萘基)-1 H-咪唑-5-曱醛和(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89 (t， J = 7.4 Hz， 3 H), 1.11 (t， J = 7.0 Hz， 3 H), 1.34— 1.46 (m，2H)， 1.70— 1.82 (m， 2 H), 2.73-2.79 (m,2H)，4.01 (q,J = 7.0 Hz, 2 H)， 5.34 (s， 2 H)， 5.56 (d， J = 16.3 Hz， 1 H)， 7.11 (d， J = 6.8 Hz， 2 H),
7.30 — 7.56 (m, 8 H)， 7.85 — 7.93 (m, 3 H).
參考例258 (2E)-3-[l-千基-2-丁基4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-基]丙烯酸 通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例257中的(2E)-3-[l-:f 基-2- 丁 基-4-( 1 -萘基)-1 H-咪唑-5-基]丙烯酸乙酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5: 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)， 1.28 — 1.42 (m，
2 H)， 1.58 — 1.69 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.39 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 5.51 (s，2H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 (d,J= 16.3 Hz, 1 H), 7.34 (d，J = 7.6Hz， 1 H), 7.39 — 7.64 (m， 6 H)， 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)， 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2 H): 12.02 (s, 1 H).
參考例259 N-(《[(芐基氧基)羰基]氨基)磺?；?-P-丙氨酸乙酯
于0。C，向芐醇(2.25g)在乙腈(40ml)中的溶液中加入氯磺酰基異氰酸 酯(1.90 mL),同時(shí)攪拌，然后攪拌混合物30分鐘。將吡咬(3.35mL)力口入 到該反應(yīng)混合物中，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入p-丙氨酸乙酯鹽酸鹽 (4.79g)和N,N-二異丙基乙基胺(7.13 mL),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將 1N鹽酸加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽 酸和飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jC硫酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己 烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(6.55g,收率95°/。)，為無(wú)色晶體。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:1.27 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 2.59 (t, J = 6.1 Hz， 2 H), 3.24 - 3.45 (m, 2 H), 4.16 (q， J = 7.2 Hz， 2 H)， 5.20 (s， 2 H)， 5.76 (t, J = 6.2 Hz, 1 H)， 7.30 - 7.38 (m， 5 H)， 7.40 (br s， 1 H).
參考例260 N-(氨基磺酰基)-(3-丙氨酸乙酯
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例259中得到的 N-( {[(芐基氧基)羰基]氨基)磺酰基)-P-丙氨酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.28 (t, J = 7,2 Hz， 3 H), 2.65 (t， J = 5.9 Hz, 2 H)， 3.28 - 3.54 (m， 2 H), 4.17 (q， J = 7.2 Hz， 2 H), 4.61 (br s， 2 H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz， 1 H).
參考例261 5-(二氟曱基)-2-甲基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮 通過(guò)與參考例84中相似的方法，標(biāo)題化合物從4，4-二氟-3-氧代丁酸乙
酯和曱基肼獲得。 _
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:3.54 (s， 3 H), 5.55 (s, 1 H)， 6.70 (t, J =
54.8 Hz， 1 H)， 11.35 (s， 1 H).
參考例262 5-氯-3-(二氟曱基)-l-曱基-lH-吡唑-4-曱醛 通過(guò)與參考例85中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例261中得到的5-(二
氟曱基)-2-曱基-2,4-二氫-3H-吡唑-3-酮獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:3.93 (s， 3 H), 6.90 (t, J = 53.6 Hz, 1 H), 9.96
(s, 1 H).
參考例263 3-(二氟甲基)-l-甲基巧-(lH-吡咯并[2，:3-b]吡啶-l-基)-lH-吡 唑-4-曱醛通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物通過(guò)從參考例262中得到的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和5-氯-3-(二氟曱基)-1-甲基-111-吡唑-4-曱醛獲得。
^-NMR (300 MHz, CDC13)5:3.81 (s, 3 H), 6.77 - 7.16 (m, 2 H), 7.24 (dd, J =8.0， 4.7 Hz, 1 H), 7.34 (d， J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz， 1 H)， 8.35 (dd， J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H), 9.79 (s， 1 H).
參考例加4 PE)J-[〉(二氟甲基)-l-甲基-S-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶扁l扁 基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例263中得到的3-(二 氟曱基)-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基 磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.24 (d， J = 7.2 Hz， 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz， 2 H)， 5.86 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.58 — 6.93 (m， 2 H)， 7.20 — 7.29 (m， 2 H), 7.37 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 8.05 (dd， J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd， J = 4.9， 1.5 Hz, 1 H).
參考例(犯)-3-[3畫(huà)(二氟曱基)-1-甲基-5-(11"1匿吡咯并[2,3七]吡啶-1匿 基)-1H-吡唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例264中得到的 (2E)-3-[3-(二氟曱基)-l-甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙
晞酸乙酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:3.62 (s, 3 H)， 5.42 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.06 — 7.42 (m， 3 H)， 7.81 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.20 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H)， 12.41 (s, 1 H). 參考例266 N-([(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；?甘氨酸乙酯 向叔丁醇(10g)在乙腈(200mL)中的溶液(在0。C水浴中冷卻)中滴加 氯磺?；惽杷狨?22.9 g)，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。于0。C,將吡啶(33 mL)加入到反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物進(jìn)一步在0。C攪拌45分鐘得到N-氯磺?；被鶗跛崾宥□ピ谝译嬷械娜芤骸Ｏ蚋拾彼嵋阴}酸鹽(56.5 g)在 乙腈p00mL)中的混懸液(在0。C冰浴中冷卻)中加入三乙胺(57 mL),且 混合物于0。C攪拌20分鐘。通過(guò)過(guò)濾移除白色沉淀，并用少量乙腈洗滌。將 得到的濾液加入到上述N-氯磺酰基氨基曱酸叔丁酯在乙腈中的溶液(在0 。C水浴中冷卻)中，且混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將1M鹽酸(260mL)力。入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸^:干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物混 懸于預(yù)先加熱的二氯曱烷(100mL)中，且通過(guò)過(guò)濾收集不溶物質(zhì)，并干燥 得到標(biāo)題化合物(30.3g，收率80%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13) 5:1.30 (t, J = 7.1 Hz， 3 H), 1.50 (s, 9 H), 3.95 (s， 2 H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz， 2 H)， 5.63 (br s， 1 H).
參考例267 N-([(叔丁氧基羰基)(4-曱氧基芐基)氨基]磺?；?甘氨酸乙
酯
在氮?dú)夥障掠?°C，向參考例266中得到的N-([(叔丁氧基羰基)氨基]磺 ?；?甘氨酸乙酯P0.0g)，三苯基膦(18.6g)和4-曱氧基芐醇(9.79g)在四氫 呋喃(lOOmL)中的溶液中加入偶氮二曱酸二乙酯(31.6g)和四氫呋喃(20 mL),且混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和碳酸 氬鈉水溶液加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水 洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己 烷-乙酸乙酯75:25， v/v),并從己烷-異丙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(17.7 g，收率 62%),為無(wú)色晶體.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:1.25 (t, J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.54 (s, 9 H)， 3.55 (d， J = 5.4 Hz, 2 H)， 3.80 (s， 3 H)， 4.14 (q， J = 7.1 Hz, 2 H), 4.76 (s， 2 H), 5.70 (t, J = 5.4 Hz， 1 H)， 6.84 (d, J = 9.0 Hz， 2 H), 7.32 (d， J = 8.7 Hz, 2 H).
參考例268 N-U(4-曱氧基千基)氨基]磺?；?甘氨酸乙酯
于0°C，向參考例267中得到的N-U(叔丁氧基羰基)(4-曱氧基芐基)氨基] 磺?；?甘氨酸乙酯(10.0g)中加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(100 mL)，且 混合物于0。C攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下 濃縮，殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯80:20-60:40, v/v)得到標(biāo)題化 合物(6.48 g，收率86%)，為白色固體。
'H-麗R (300 MHz， CDC13) 5:1.28 (t， J = 7.2 Hz, 3 H)， 3.79 (d, J = 5.1 Hz, 2 H)， 3.80 (s, 3 H)， 4,17 - 4.25 (m, 4 H), 4.52 (t, J = 5.9 Hz, 1 H)， 4.82 (t， J = 5.6 Hz， 1 H)， 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)， 7.24 (d， J = 8.7 Hz, 2 H).
參考例269 2-(4-曱氧基千基)-l,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物
向參考例268中得到的N-([(4-曱氧基芐基)氨基]磺酰基)甘氨酸乙酯 (6.21g)在曱醇(60mL)中的溶液中加入曱醇鈉(約28%曱醇溶液11.9 g)和曱醇(40mL)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。于0。C,將1M鹽酸(70 mL) 加入到反應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。加入水，且混合物用乙 酸乙酯萃取。有^/L層用雄和鹽水洗滌，用無(wú)水石危酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾 液，且殘余物經(jīng)過(guò)珪膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯70:30 - 60:40， v/v)，然后從己 烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(3.76g，收率71%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300固z， CDC13) 5:3.79 (s, 3 H)， 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2 H)， 4.68 (s, 2 H), 4.83 (br s, 1 H), 6.86 (d， J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz， 2 H).
參考例270 N-U(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；?-D-纈氨酸曱酯
通過(guò)與參考例266中相似的方法，標(biāo)題化合物從D-纈氨酸曱酯鹽酸鹽， 叔丁醇和氯磺?；惽杷狨カ@得。
'H畫(huà)麗R (300 MHz, CDC13) 5:0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz， 3 H)， 1.49 (s， 9 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 3.75 (s， 3 H), 4.03 (dd， J = 9.3, 4.8 Hz， 1 H)， 5.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H).
參考例271 N-([(叔丁氧基羰基)(4-曱氧基芐基)氨基]磺?；鵯D-纈氨 酸甲酯
通過(guò)與參考例267中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例270中得到的 N-([(叔丁氧基羰基)氨基]磺?；稤-纈氨酸曱酯和4-曱氧基芐醇獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13) 5:0.82 (d， J = 6.9 Hz， 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)， 1.53 (s， 9 H), 1.97畫(huà)2.04 (m, 1 H), 3.58 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1 H)， 3.62 (s， 3 H), 3.80 (s， 3 H)， 4.64 (d， J = 15.3 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 15.3 Hz， 1 H)， 5.78 (d， J =8.7 Hz， 1 H)， 6.84 (d， J = 8.7 Hz， 2 H)， 7.30 (d, J = 9.0 Hz， 2 H).
參考例272 N-([(4-曱氧基千基)氨基]磺?；?-D-纈氨酸曱酯
通過(guò)與參考例268中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例271中得到的 N- {[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基芐基)氨基]磺?；?-D-纈氨酸曱酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13) 5:0.91 (d, J = 6.9 Hz， 3 H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H)， 3.74 (s, 3 H), 3.80 (s， 3 H)， 3.84 (dd, J = 9.9， 4.8 Hz， 1 H), 4.08畫(huà)4.15 (m， 2 H)， 4.32 (t， J = 6.0 Hz, 1 H)， 4.97 (d， J = 9.9 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)， 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 2 H).
參考例273 (4R)-4-異丙基-2-(4-曱氧基千基)-l，2,5-噻二唑烷-3-酮l，l-二氧化物
通過(guò)與參考例269中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例272中得到的N- {[(4-曱氧基芐基)氨基]磺?；?-D-纈氨酸曱酯獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13) S:0.92 (d， J = 6.9 Hz, 3 H)， 1.04 (d， J = 6.9 Hz, 3 H), 2.30 - 2.40 (m， 1 H)， 3.79 (s， 3 H), 4.07 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz， 1 H)， 4.64 (d， J =15.0 Hz， 1 H), 4.69 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz， 2 H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz， 2 H).
參考例274 2，5-二曱基-4-(1-萘基)--{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]曱 基HH-吡咯-3-甲酸曱酯
氬氣氛下，向4-溴-2，5-二曱基-l-([2-(三曱基硅烷基)乙氧基]曱基)-m-吡咯-3-曱酸曱酯(827mg)在曱苯(22mL)中的溶液中加入1-萘硼酸(785 mg)和碳酸鉀(1.89 g),且混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將三(二亞千基丙酮) 二4巴(0)( Tris(dibenzyIideneacetone)dipalladium(O)) (52 mg)和2-二環(huán)己基膦基 -2，,6，-二曱氧基聯(lián)苯(2-dicyclohexylphosphino-2，，6，-dimethoxybiphenyl) (93 mg)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于100。C攪拌18小時(shí)。4吏反應(yīng)混合物 冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯90:10, v/v)得到標(biāo)題化合物(902mg,收率96%)，為無(wú)色油狀物.
H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.00 (s, 9 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H)， 3.23 (s, 3 H)， 3.53 - 3.60 (m, 2 H)， 5.09 - 5.38 (m, 2 H), 7.22 -7.48 (m， 5 H)， 7.74 - 7.85 (m， 2 H).
參考例275 2,5-二曱基-4-(1-萘基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]曱 基卜lH-吡咯-3-曱醛
于0。C，向參考例274中得到的2,5-二曱基-4-(1-萘基)-1-{[2-(三甲基硅 烷基)乙氧基]曱基}-1 H-吡咯-3-曱酸曱酯(1.22 g)在乙醚(30 mL)中的溶液中 加入二異丁基鋁氫化物(1.5M曱苯溶液，4.9mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于室
溫?cái)嚢?小時(shí)。將曱醇和水加入到該反應(yīng)混合物中，混合物通過(guò)061^@過(guò)濾，
并濃縮濾液。殘余物溶于二氯曱烷(10mL)中，且將溶液加入到吡啶镥重鉻 酸鹽(1.34 g)和celite⑧(1.34 g)在二氯曱烷(30 mL)中的混合物中，且混合物 于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)celite③過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物通過(guò) 硅膠柱色諳(己烷-乙酸乙酯85:15， v/v)得到標(biāo)題化合物(214mg，收率 19%),為淡黃色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.00 (s, 9 H)， 0.91 - 0.98 (m， 2 H), 2.03 (s, 3， 2 H)， 5.22 - 5.31 (m, 2 H), 7.32 - 7.51 (m， 4 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.80 — 7.88 (m, 2 H), 9.40 (s, 1 H).
參考例276 (2E)-3-(2,5-二曱基-4-(1-萘基)-1-{[2-(三曱基硅烷基)乙氧基]
甲基)-iH-吡咯-;3-基)丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例275中得到的2,5-二曱基-4-(l-萘基)-l-([2-(三曱基硅烷基)乙氧基]甲基WH-吡咯-3-曱醛和(二 乙氧基磷?；?乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.00 (s， 9 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H)， 3.52 ■ 3.59 (m， 2 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 5.08 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.18隱5.30 (m, 2 H), 7.33 (t， J = 7.4 Hz， 2 H), 7.39 -7.61 (m, 4 H), 7.80 — 7.88 (m, 2 H).
參考例(2￡)_3-(2,5-二曱基-4-(1-萘基)-1-{|>(三曱基硅烷基)乙氧基] 甲基} -1H-吡咯_3 -基)丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例276中得到的 (2E)-3-(2,5-二曱基-4-(l-萘基)-l-([2-(三曱基硅烷基)乙氧基]曱基卜lH-吡咯 -3-基)丙烯酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.00 (s, 9 H)， 0.85 - 0.93 (m, 2 H)， 1.92 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.58 (t, J = 7.8 Hz， 2 H), 4.86 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 5.27 -5.38 (m, 2 H), 7.28 - 7.61 (m， 6 H)， 7.91 — 8.00 (m， 2 H).
參考例278 {[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸千基酯
通過(guò)與參考例102相似的方法，標(biāo)題化合物從千醇，氯磺酰基異氰酸酯 和2-異丙氧基乙胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)3:1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 3.24 (q, J = 4.9 Hz, 2 H)， 3.47 - 3.60 (m, 3 H), 5.19 (s, 2 H), 5.49 (br s, 1 H), 7.32畫(huà)7.41 (m, 5 H).
參考例279 N-(2-異丙氧基乙基)氨磺酰胺
通過(guò)與參考例109相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例278中得到的{[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸千基酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:1.17 (d， J = 6.2 Hz, 6 H)， 3.31 (q， J = 5.3 Hz， 2 H), 3.53隱3.67 (m， 3 H), 4.80 (br s， 3 H).
參考例280 5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡 唑-4-曱醛將參考例236中得到的5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1H-吡唑-4-曱醛(1.52g),環(huán)丙基硼酸(818 mg)，碳酸鉀(3.94g)和曱苯(50 mL)的混合物于室溫氬氣氛下攪拌30分鐘。于室溫，將三(二亞千基丙酮)二 鈀(O) (109 mg)和2-二環(huán)己基膦基-2，，6，-二曱氧基聯(lián)苯(195 mg)加入到該反 應(yīng)混合物中，且反應(yīng)混合物在氬氣氛下于100。C攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合 物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有才幾層用飽和鹽水洗 滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己 烷-乙酸乙酯70:30， v/v)得到標(biāo)題化合物(1.31 g，收率99%)，為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.71曙0.78 (m, 2 H)， 1.00國(guó)1.08 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.54 (s， 3 H), 3.68 (s, 3 H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.25 扁7.28 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.57 (s， 1 H).
參考例281 (E)-2-[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -lH-吡唑4-基]乙蹄基磺酰胺
通過(guò)與參考例178相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例280中得到的5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和([(二苯基 磷?；?曱基]磺?；鶀氨基曱酸叔丁酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.72國(guó)0.79 (m， 2 H), 0.95 - 1.03 (m， 2 H)， 2.02 — 2,13 (m, 1 H), 2.36 (s， 3 H), 3.47 (s, 3 H), 6.12 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 6.76 -6.83 (m， 2 H), 6.87 (s, 2 H)， 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.77 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2.1 Hz， 1 H).
參考例282 2-[5-(5-環(huán)丙基-111-吡咯并[2,3七]吡啶-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑_4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與參考例179相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例281中得到的 (E)-2-[5-(5-環(huán)丙基-舊-吡咯并[2，3-1^]吡啶-l-基)-1 ，3-二曱基-1H-吡唑-4-基〗乙 烯基磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.71 - 0.78 (m, 2 H), 0.95 - 1.02 (m， 2 H), 2,01 - 2.12 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H)， 2.56 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 2 H), 2.85 - 2.94 (m， 2 H)， 3.39 (s， 3 H)， 6.69 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 6,76 (s, 2 H)， 7.62 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz， 1 H)， 8.13 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
參考例283 5-(5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-
曱醛通過(guò)與參考例l相似的方法，標(biāo)題化合物從5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 和5-氯-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛獲得。
'H陽(yáng)NMR (300顧z， CDC13)5:2.55 (s， 3 H)， 3.68 (s, 3 H)， 6.76 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.38 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.72 (dd， J = 8.5， 2.6 Hz， 1 H), 8.23 (dd， J = 2.4, 1.7 Hz, 1 H), 9.60 (s, 1 H).
參考例284 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡峻-4-基]丙烯酸乙酯
通過(guò)與參考例12相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例283中得到的5-(5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛和(二乙氧基磷酰 基)乙酸乙酯獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)3:1.24 (t, J = 7.2 Hz， 3 H)， 2.46 (s, 3 H)， 3,58 (s: 3 H)， 4.14 (q， J = 7.0 Hz， 2 H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.75 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H)， 8.22 (dd， J = 2.5， 1.6 Hz, 1 H).
參考例285 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二甲基 -1H-外匕唑4-基]丙烯酸
通過(guò)與參考例13相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例284中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
乙酯獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:2.37 (s, 3 H)， 3.50 (s, 3 H), 5.47 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.05 (d, J = 16,2 Hz， 1 H), 7.84 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.09 (dd， J = 9.1， 2.7 Hz， 1 H)， 8.29 (dd, J = 2.5， 1.6 Hz， 1 H), 12.20 (br s, 1 H).
參考例286 [(戊基氨基)磺?；鵠氨基甲酸節(jié)酯
于0。C，向千醇(3.06g)在二氯曱烷(150mL)中的溶液中加入氯磺?；?異氰酸酯(2.55 mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌30分鐘。將吡啶(8.0 mL)加入到該反應(yīng)混合物，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入1-戊基胺(16.0 mL),且混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將1N鹽酸加入到反應(yīng)混合物中，且混合 物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用1N鹽酸，飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和鹽水洗 滌，用無(wú)水」琉酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸乙酯中 結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8.18g，收率96%)，為無(wú)色晶體。!H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.85 - 0.92 (m, 3 H), 1.25 - 1.34 (m， 4 H)， 1.46 - 1.63 (m, 2 H), 2,98 - 3.07 (m, 2 H)， 5.07 (s， 1 H), 5.19 (s， 2 H)， 7,28 - 7.42 (m, 5 H).參考例287 N-戊基氨磺酰胺將參考例286中得到的[(戊基氨基)磺?；鵠氨基曱酸千基酯(5.83 g)溶于 四氫呋喃(S0mL)和乙醇(50 mL)的混合溶劑中，加入10%釔碳(3.11 g)， 且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮 濾液。殘余物從異丙醚-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(3.15g，收率98%)，為無(wú)色晶體。'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.87 — 0.95 (m, 3 H)， 1.30函1.40 (m, 4 H)， 1.52 - 1.63 (m，2H), 3.10-3.16(m,2H),4.51 (br s, 3 H).參考例288 3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸通過(guò)與參考例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例206中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸獲得。'H匿NMR (300 MHz， CDC13)5:2.28 (s, 3 H)， 2.29 - 2.36 (m， 2 H)， 2.45 (s, 3 H), 2.53 - 2.72 (m， 2 H)， 3.45 (s, 3 H)， 6.63 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.82 (d， J = 1.1 Hz， 1 H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz， 1 H).參考例289 3-[l,3-二曱基-5-(5-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡 唑-4-基]丙-l-醇向參考例288中得到的3-[l,3-二甲基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸(410 mg)和N,N-二曱基曱酰胺(0.1 mL)在四氫呋喃 (13mL)中的溶液中滴加草酰氯(261.8 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反 應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將四氫呋喃(13mL)和曱醇(13mL)力。入到殘余物 中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液。 將四氫呋喃(13mL)加入到殘余物(在0。C水浴中冷卻)中，分小份加入二 異丁基鋁氫化物(1.5M曱苯溶液，13mL),同時(shí)攪拌。反應(yīng)混合物于室溫?cái)?拌2小時(shí)，且再次于0。C冰浴中冷卻。將曱醇和水加入到反應(yīng)混合物中， 同時(shí)攪拌，混合物通過(guò)061^@過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(乙(291 mg，收率74%),為無(wú)色油狀物。 'H-NMR (300顧z， CDC13)5:1.54畫(huà)1.72 (m, 2 H)， 2.29 (s, 3 H), 2.33國(guó)2.40(m, 2 H), 2.44 (s, 3 H)， 3.42畫(huà)3.53 (m, 5 H)， 6.61 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.14 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.79 (d， J = 1.3 Hz， 1 H), 8.16 (d， J = 2.1 Hz， 1 H).實(shí)施例1 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺將參考例2中得到的(2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙烯酸(400 mg)， 2-曱基-6-硝基苯甲酸酐(2-methyl畫(huà)6-nitrobenzoic anhydride) (586 mg)，戊烷-l-磺酰胺(240mg),三乙胺(465 mg)， 4-二曱基氨基吡啶 (175mg)和乙腈(8mL)的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下 濃縮，將飽和氯化銨水溶液(10mL)加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯 萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且 殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯40:60， v/v)得到標(biāo)題化合物(579mg, 收率98%),為無(wú)色無(wú)定形固體。'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.25 - 1.40 (m， 4 H)， 1.72 - 1.76 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H)， 3.28 - 3.34 (m, 2 H)， 3.54 (s, 3 H)， 5.23 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 6.83 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.94畫(huà)7.01 (m, 1 H)， 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.23畫(huà)7.27 (m, 2 H)， 7.40 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)， 7.73 - 7.75 (m, 1H).實(shí)施例2 3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙酰胺將實(shí)施例1中得到的(2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(23:3mg)溶于四氫呋喃(10mL)和曱醇(10mL) 的混合溶劑中，加入10% 4巴石灰(25mg)，且混合物在1大氣壓氫氣氛下于室 溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾移除催化劑，并濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己 烷-乙酸乙酯55:45， v/v),然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(174 mg, 收率74%)，為無(wú)色晶體。'H畫(huà)薩R (300 MHz, CDC13)5:0.86 - 0.92 (m, 3 H), 1.25畫(huà)1.40 (m, 4 H)， 1.65 - 1.75 (m, 2 H)， 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 2.30 (s， 3 H), 2.62 (t， J = 7.6 Hz， 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.47 (s， 3 H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20誦7.27 (m, 2 H)， 7.39 (s， 1 H)， 7.70畫(huà)7.73 (m， 1 H).考例5中得到的 (2E)-3-[5-(lH-p引唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)， 1.22 - 1.43 (m, 4 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H)， 3.31 - 3.36 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 5.45 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz， 1 H)， 7.29畫(huà)7.33 (m, 1 H)， 7.44 - 7,51 (m, 2 H): 7.64 (s, 1 H)， 7.88 (d, J = 8.0 Hz， 1 H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).實(shí)施例4 (2E)-3-[5-(2H-p引唑-2-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基 石黃?；?丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例6中得到的 (2E)-3-[5-(2H-吲唑-2-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺 獲得。'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.23 - 1.42 (m， 4 H)， 1.68 一 1.80 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.30 ■ 3.37 (m， 2 H), 3.69 (s, 3 H)， 5.70 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.42國(guó)7.45 (m， 1 H), 7.49 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H)， 8.13 (s， 1 H).實(shí)施例5 (2E)-3-[5-(lH-苯并咪唑-l-基H,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例8中得到的 (2E)-3-[5-(lH-苯并咪唑-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺 酰胺獲得。'H-雨R (300 MHz， CDC13)5:0.81 (t, J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.18 - 1.36 (m, 4 H)， 1.58 - 1.67 (m, 2 H)， 2.49 (s, 3 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 3.55 (s， 3 H), 5.67 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 7.12 (d， J = 7.5 Hz， 1 H), 7,26 - 7.40 (m, 2 H)， 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz， 1 H), 7.76 (s， 1 H)， 10.30 (s, 1 H).實(shí)施例6 (2E)-3-[5-(l-苯并噻吩-3-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊 基磺酰基)丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例10中得到的 (2E)-3-[5-(l-笨并噻吩-3-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰204胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.84 - 0.90 (m, 3 H)， 1.23 一 1.40 (m, 4 H), 1.68 - 1.79 (m， 2 H), 2.47 (s， 3 H), 3.31 - 3.37 (m， 2 H)， 3.64 (s, 3 H), 5.75 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 7,35 - 7.50 (m, 3 H)， 7.50 - 7.58 (m, 2 H)， 7.68 (s， 1 H), 7.96 -7.99 (m， 1 H).
實(shí)施例7 ((2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯 ?；鵎戊基磺?；?胺化(azanide)鉀
向?qū)嵤├?中得到的(2￡)-3-[5-(^-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-1&吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(445 mg)在曱醇(4 mL)中的溶液中加入碳酸氬 鉀(108mg)水溶液(lmL),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減 壓下濃縮，且殘余物從乙醚-曱醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(483 mg，收率99°/0), 為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:0 隱0,82 (m， 3 H), L15畫(huà)L23 (m, 4 H)， 1.37 - 1.47 (m， 2 H), 2.34 (s， 3 H), 2.82 - 2.87 (m， 2 H)， 3.41 (s, 3 H)， 5.57 (d， J =
16.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 16.1 Hz, 1 H)， 6.81 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.95畫(huà)6.99 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H)， 7.51 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H).
實(shí)施例8 ((2E)-3-[5-(lH-吲唑-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯
?；鵎戊基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例3中得到的 (2E)-3-[5-(lH-吲唑-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰
胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.76 - 0.84 (m， 3 H)， 1.15 - 1.24 (m, 4 H), 1.35 - 1.47 (m, 2 H), 2.36 (s， 3 H)， 2.81 - 2.87 (m， 2 H), 3.44 (s， 3 H), 5.58 (d, J =
16.2 Hz， 1 H), 6.76 (d， J = 16.2 Hz， 1 H)， 7.22 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.29 -7.35 (m， 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.95 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 8.55 (d， J = 0.9 Hz， 1H).
實(shí)施例9 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 4-基]—N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
參考例13中得到的(2E)-3-[l,3-二曱基-S-(lH-吡咯并P3-b]吡啶小 基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(473 mg)，2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(689 mg),戊烷 -l-磺酰胺(269mg),三乙胺(525 mg)，4-二曱基氨基吡啶(206mg)和乙腈(8mL)的混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和氯 化銨水溶液(lOmL)加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用 飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌b酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(590mg，收率85%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.85 - 0.92 (m, 3 H), 1.23 - 1.44 (m, 4 H), 1.71-1.83 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.37 - 3.43 (m， 2 H)， 3.56 (s, 3 H)， 5,57 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 6.78 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz， 1 H), 7.34 (d， J = 15.7 Hz， 1 H)， 8.05 (dd, J = 7.8， 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (dd， J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H), 8.88 (s， 1 H).
將在與實(shí)施例9相同的條件下得到的粗晶體從己烷-異丙醚-乙醇重結(jié)晶 得到無(wú)色晶體。熔點(diǎn)149-163。C
將在與實(shí)施例9相同的條件下得到的粗晶體從H20-95%乙醇(乙醇-1120 95:5,v/v)重結(jié)晶得到無(wú)色晶體。熔點(diǎn)194-197。C
實(shí)施例IO (2E)-Hl,3-二曱基-:5-(l-萘基)-lH-吡唑4-基]-N-(戊基磺酰基) 丙烯跣胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例15中得到的 (2E)-3-[ 1 ，3-二曱基-5-( 1-萘基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-1-磺酰胺獲得。
'H-固R (300 MHz， CDC13)S:0.86 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.23匿1.34 (m， 4 H)， 1.67 - 1.75 (m， 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 2 H), 3.51 (s， 3 H), 5.60 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 7.31 - 7.65 (m, 7 H), 7.97 (d， J = 8.0 Hz， 1 H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz， 1H).
實(shí)施例11 K2E)-3-[l,3-二曱基-5-(l-萘基)-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯酰
基)(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例10中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(l-萘基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， DMSO-d6)S:0.75 - 0.82 (m, 3 H)， 1.12 - 1.23 (m, 4 H)， 1.35 - 1.48 (m, 2 H), 2.37 (s， 3 H)， 2.78 - 2.85 (m， 2 H), 3.40 (s， 3 H), 5.70 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.77 (d， J = 16.1 Hz， 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz， 1 H), 7.48 - 7.63 (m， 3 H)， 7.64畫(huà)7.73 (m, 1 H)， 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.12 (d， J = 8,0 Hz, 1 H).
實(shí)施例12 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(4-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例17中得到的
(2￡)-3-[1,3-二甲基-5-(4-曱基-出-吲哚-1-基)-1^吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-1-
磺酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:0.81 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 1.15 - 1.36 (m, 4 H), 1,52 - 1.62 (m, 2 H)， 2.40 (s, 3 H), 2.56 (s， 3 H), 3.28 - 3.33 (m， 2 H), 3.46 (s, 3 H)， 6.12 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.82 (d， J = 8.0 Hz， 1 H)， 6.89 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.97 - 7.15 (m, 3 H)， 7.55 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 11,59 (s， 1 H).
實(shí)施例13 "2E)-3-[l，3-二曱基-5-(4-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基] 丙-2-烯酰基}(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例12中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(4-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；? 丙烯酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78陽(yáng)0,82 (m， 3 H), 1.15畫(huà)1.25 (m, 4 H), 1.38 - 1.52 (m， 2 H)， 2.33 (s， 3 H)， 2.55 (s, 3 H)， 2.82 - 2.87 (m, 2 H)， 3.39 (s, 3 H)， 5.58 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6.74 - 6.85 (m， 3 H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz， 1 H)， 7.06 - 7.12 (m， 1 H)， 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1 H).
實(shí)施例14 (2E)-3-[5-(4-氯-lH-吲哚-l-基H，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例19中得到的 (2E)-3-[5-(4-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺 酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.84 - 0.92 (m, 3 H)， 1.23 - 1.40 (m, 4 H), 1.68 - 1.80 (m， 2 H)， 2.44 (s， 3 H)， 3.29 - 3,34 (m， 2 H), 3.52 (s, 3 H)， 5.35 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.95 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.13 (d， J = 3,4 Hz， 1 H), 7.16 - 7.21 (m， 1 H), 7.25 - 7.29 (m， 1 H), 7.46 (d， J = 15.5 Hz， 1 H), 7.74 (s, 1 H).
實(shí)施例15 ((2E)-3-[5-(4-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙
-2-烯酰基}(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例14中得到的 (2E)-3-[5-(4-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙
烯酰胺獲得。'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:0.76 - 0.84 (m， 3 H)， 1.16 - 1.25 (m， 4 H)， 1,38 - 1.47 (rn， 2 H)， 2.34 (s, 3 H)， 2.82 - 2.87 (m， 2 H)5 3.42 (s, 3 H)， 5.54 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.74 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.85 (dd, J = 3.4， 0.9 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.16 - 7,24 (m， 1 H)， 7.24國(guó)7.29 (m， 1 H), 7.68 (d， J = 3.4 Hz, 1 H).
實(shí)施例16 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-
基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺
酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78畫(huà)0.84 (m， 3 H), 1.18畫(huà)1.35 (m， 4 H)， 1.51-1.63 (m， 2 H)， 2.39 (s， 3 H)， 3.27 - 3.37 (m， 2 H)， 3.47 (s, 3 H), 6.06 (d， J = 16,0 Hz, 1 H), 6.86 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.00誦7.11 (m, 3 H)， 7.49 - 7.54 (m， 1 H)， 7.66 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 11.60 (s， 1 H).
實(shí)施例17 ((2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 -2-烯?；鶀(戊基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例16中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙 烯酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78 - 0.83 (m， 3 H), 1.17 - 1.25 (m， 4 H), 1.37 - 1.48 (m， 2 H), 2.34 (s， 3 H)， 2.82 - 2.87 (m， 2 H)， 3.41 (s, 3 H)， 5.56 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.76 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.81 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.95 - 7.07 (m， 2 H), 7,48 (dd， J = 9.6, 1.9 Hz， 1 H), 7.61 (d, J = 3.4 Hz, 1 H).
實(shí)施例18 (2￡)-3-[5-(5-曱氧基-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例23中得到的 (2E)-3-[5-(5-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷 -l-磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300固z， CDC13)5:0.85 - 0.89 (m, 3 H)， 1.21 - 1.38 (m， 4 H), 1.65 - 1.78 (m, 2 H), 2.42 (s， 3 H)， 3.30 - 3.35 (m， 2 H), 3.53 (s, 3 H)， 3.88 (s， 3 H)， 5.24 (d， J = 15.7 Hz, 1 H)， 6.75 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.84畫(huà)6.93 (m, 2 H),7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H)， 7.48 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H).
實(shí)施例19 {(2E)-3-[5-(5-曱氧基-lH-吲哚-1 -基)-l ,3-二曱基-lH-吡唑-4畫(huà) 基]丙-2-烯?；鶀(戊基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物通過(guò)從實(shí)施例18中得到的 (2E)-3-[5-(5-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基) 丙烯酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:0.78畫(huà)0.83 (m， 3 H)， 1.18 - 1.22 (m, 4 H)， 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 2.33 (s， 3 H), 2.84 - 2.89 (m, 2 H), 3.41 (s， 3 H)， 3.79 (s， 3 H), 5.58 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.69國(guó)6.89 (m, 4 H), 7.20 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 7.45 (d, J = 3.4Hz, 1 H).
實(shí)施例20 (2￡)-3-[5-(6-氯-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑畫(huà)4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例25中得到的 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-吲哚-卜基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺 酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.85 - 0.91 (m, 3 H), 1.24畫(huà)1.39 (m， 4 H), 1.68 - 1.78 (m， 2 H)， 2.44 (s, 3 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H)， 3.53 (s, 3 H)， 5.33 (d, J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.81 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 6,97 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.23 (dd, J = 8.4， 1.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 15.9 Hz， 1 H)， 7.47 (s， 1 H)， 7.65 (d, J = 8.4 Hz， 1 H).
實(shí)施例21 (2E)-3-(5-[6-(芐基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑 -4—基卜N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例28中得到的 (2E)-3-(5-[6-(千基氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酸和 戊烷-l-磺酰胺獲得。
H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:0.84 - 0.89 (m, 3 H), 1.27畫(huà)1.38 (m, 4 H), 1.67 - 1.80 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.30 - 3.35 (m， 2 H), 3.47 (s, 3 H)， 5.01 (s, 2 H), 5.25 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)， 6.47 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 6.72畫(huà)6.75 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 3,2 Hz， 1 H), 6.99 (dd, J = 8.7， 2.3 Hz, 1 H)， 7.29 - 7.51 (m, 7 H)， 7.60 (d, J = 8.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例22 (2E)-3-[5畫(huà)(6畫(huà)羥基-lH-吲哚-l-基)畫(huà)l，3-二曱基-lH-吡唑畫(huà)4誦基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
于-78。C,向?qū)嵤├?1中得到的(2￡)-3-{5-[6-(千基氧基)-1; -吲哚-1-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(300 mg)在二氯曱烷(4mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M 二氯曱烷溶液，1.2mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于-78。C攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用曱醇(2mL)淬滅，且在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到標(biāo)題化合物(233 mg，收率93%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.43 (m, 4 H),1.70 - 1.81 (m， 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 3.51 (s， 3 H)， 5.36 - 5.43(m, 1 H)， 6.15-6.31 (m, 2 H)， 6.73 (d, J = 3.6Hz， 1 H), 6.83 (dd， J = 8.5, 2.1 Hz,1 H)， 6.92 - 6.93 (m， 1 H), 7.43 (d， J = 15.5 Hz， 1 H)， 7.55 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)，8.02 0, 1 H).
實(shí)施例23 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(2-萘基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?
丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例30中得到的(2E)-3-[l，3-二甲基-5-(2-萘基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.87 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.25 - 1.42 (m, 4 H),
1.69 - 1.83 (m, 2 H)， 2.45 (s， 3 H)， 3.32 - 3.41 (m， 2 H), 3.72 (s, 3 H)， 5.87 (d， J =
15.5 Hz, 1 H)， 7.37 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz， 1 H)， 7.56 - 7.67 (m， 4 H)， 7.79 (s， 1 H)，7.87 - 7.96 (m, 2 H)， 8.00 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例24 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(喹啉-8-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例33中得到的(2E)-3 - [ 1,3 -二曱基-5-(會(huì)啉-8-基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲
《曰付。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t， J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.23 - 1.44 (m, 4 H),
1.70 一 1.85 (m, 2 H), 2.28 (s， 3 H), 3.43 ■ 3.49 (m， 2 H)， 3.53 (s, 3 H)， 5.72 (d， J =
15.6 Hz, 1 H), 7.39 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1 H), 7,62 -7.76 (m， 2 H)， 8.03 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz， 1 H)， 8.31 (dd， J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H)， 8.78-8,87 (m, 1 H), 8.92 (dd, J = 4.1， 1.6 Hz, 1 H).二氟畫(huà)lH國(guó)巧l咮-l國(guó)基)畫(huà)l，3-二曱基-lH-吡唑-4畫(huà)基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例36中得到的(2E)-3-[5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷
-l-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.85 - 0.91 (m, 3 H), 1.27畫(huà)1.40 (m， 4 H),1.69 - 1.79 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H)， 5.36 (d， J =15.9 Hz, 1 H), 6.73 - 6.81 (m， 2 H), 7.10 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 3H).
實(shí)施例26 K2E)-3-[5-(5，6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-
基]丙-2-烯?；鶀(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例25中得到的(2E)-3-[5-(5,6-二氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?
丙烯酰胺獲得。
'H-麗R (300固z， DMSO-d6)5:0.77 - 0.83 (m， 3 H), 1.14 - 1.25 (m, 4 H),1.38 - 1.50 (m, 2 H), 2.33 (s， 3 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H)， 3.43 (s, 3 H)， 5.52 (d, J =16.3 Hz, 1 H), 6.75 (d， J = 16.3 Hz, 1 H)， 6.82 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.09 (dd, J =10.8， 7.0 Hz, 1 H), 7.61 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.72 (dd， J = 10.8， 8.0 Hz, 1H).
實(shí)施例27 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
將4-二曱基氨基吡啶(643 mg)，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(875 mg)和乙腈(lOmL)的混合物于室溫?cái)嚢鐸O分鐘。將戊烷-l-磺酰胺(541 mg)和參考例38中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(1.11 g)相繼加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將1M鹽酸加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)7JC硫酸^I美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色鐠(己烷-乙酸乙酯50:50-40:60, v/v)得到標(biāo)題化合物(927 mg，收率59%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
^-NMR (300畫(huà)z， CDC13)5:0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.27-1.41 (m， 4 H)，1.67 - 1.79 (m， 2 H)， 2.44 (s， 3 H), 3.27 - 3.36 (m， 2 H)， 3.53 (s， 3 H), 5.30 (d, J =15.8 Hz， 1 H)， 6.78 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d, J=3.2 Hz， 1 H), 7.22 (dd， J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H)， 7.39 (br s, 1 H), 7.46 (d, J = 15,6Hz, 1 H)， 7.71 (d, J = 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例28 ((2E)-3-[5-(5-氯-lH-口引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基}(戊基磺?；?胺化(azanide)鈉
向?qū)嵤├?7中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑—4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(173 mg)在曱醇(1 mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(35mg)水溶液(0.5mL),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余物從乙醚-曱醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(l74 mg，收率95%)，為無(wú)色晶體。
'H甲麗R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.78國(guó)0.83 (m， 3 H), 1.15 - 1.23 (m， 4 H),1.39 - 1.49 (m， 2 H)， 2,34 (s， 3 H), 2.82 - 2.87 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H)， 5.56 (d, J =16.1 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 16,1 Hz， 1 H), 6.81 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1 H)， 7.01 (d,J = 8,7 Hz， 1 H), 7.19 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.77 (d,J= 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例29 (2￡)-3-[5-(3-氯-1^吲唑-1-基)-1,3-二曱基-11^吡唑-4-
基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例40中得到的(2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲唑-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺
酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， CDC13) 5:0.87 (t， J = 7.2 Hz， 3 H)， 1.27畫(huà)1.37 (m, 4 H):1.68 - 1.75 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.31 - 3.35 (m, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 5.64 (d， J =15.6 Hz， 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.36 - 7.45 (m, 2 H)， 7.50 - 7.56 (m， 1 H):7.81 (d， J = 8.1 Hz， 1 H)， 8.19 (br s， 1 H).
實(shí)施例30 (犯)-S-(l,3-二曱基-S-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑_4-基}-^[-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例42中得到的(2E)-3-(l,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基)丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz， DMSO-d6)5:0.66畫(huà)0.90 (m, 3 H), 1.17畫(huà)1.38 (m, 4 H)，1.42 - 1.68 (m， 2 H)， 2.41 (s, 3 H), 3.25 - 3.30 (m， 2 H), 3.49 (s, 3 H), 5.82 - 6.15(m， 1 H), 6.93 - 7.14 (m, 2 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H)， 7.52 (dd， J = 8.7, 1,5 Hz， 1H)， 7.85 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz， 1 H)， 11.58 (s， 1 H).
實(shí)施例31 ((2E)-3-{ 1,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-1 -基]-lH-吡唑 _4-基}丙-2-烯酰基)(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例30中得到的 (2E)-3-U,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基卜N-(戊基磺 ?；?丙烯酰胺獲得。
'H-雨R (300固z, DMSO-d6)5:0.61 - 0.95 (m， 3 H)， 1.19 - 1.29 (m， 4 H)， 1,32-1.51 (m, 2 H), 2.36 (s， 3 H), 2.69 - 2.98 (m， 2 H), 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 3.43 (s, 1 H)， 5.51 (d， J = 15.9 Hz， 1 H), 6.75 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.98 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J =8,3 Hz, 1 H).
實(shí)施例32 3-[1,3-二曱基-5-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基)-111-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例45中得到的3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H醫(yī)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.88 - 0.95 (m， 3 H), 1.32隱1.45 (m, 4 H), 1,50 - 1.62 (m， 1 H), 1.64 - 1.80 (m， 1 H), 1.99 - 2.13 (m， 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 -2.38 (m， 1 H), 2.54 - 2.66 (m, 1 H)， 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 3.03 - 3.16 (m, 1 H)， 3.23 - 3.37 (m, 4 H)， 6.78 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.29 (dd, J = 7.9， 4.9 Hz, 1 H), 8.11 (dd， J = 7.9, 1.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1 H)， 12.12 (s， 1 H).
實(shí)施例33 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 —4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
將參考例13中得到的(2￡)-3-[1,3-二曱基-5-(111-吡咯并[2，3-^吡啶-1-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(300 mg)， 2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(440 mg)， 4-曱基 苯磺酰胺(184mg),三乙胺(329mg)，4-二曱基氨基吡啶(138mg)和乙腈 (8mL)的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和氯 化銨水溶液(10mL)加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用 飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從異丙醚 -曱醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(42011^,收率91%)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)236.9-238.3°C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:2.35 (s, 3 H)， 2.35 (s, 3 H)， 3.47 (s, 3 H)， 6.04 (d, J = 16.1 Hz, 1 H)， 6.86 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.93 (d，〗=16.1 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz， 1 H)， 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2 H)， 7,67 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J = 8.2 Hz， 2 H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz， 1 H)， 8.25 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz， 1 H)， 12.01 (s, 1 H).
實(shí)施例34 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 —4—基]—2-曱基-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例48中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-2-曱基丙烯 酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0，89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.23 (s, 3 H), 1.28 -1.45 (m， 4 H)， 1.75 - 1.84 (m， 2 H)， 2.30 (s, 3 H), 3.40畫(huà)3.50 (m， 2 H), 3.67 (s, 3 H)， 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.16 - 7.23 (m， 2 H), 7.77 (s， 1 H)， 8.00 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1 H)， 8.37 (dd， J = 4.5, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例35 (2E)-2-曱基-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡 唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例53中得到的(2E)-2-曱基—3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷 -l-磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t, J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.25 - 1.42 (m， 4 H)，
1.68 - 1.83 (m， 2 H)， 2.12 (s， 3 H), 3.39 - 3.46 (m， 2 H)， 3.66 (s, 3 H), 6.74國(guó)6.76 (m， 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz， 1 H)， 8.05 - 8,18 (m， 1 H), 8.28 - 8,34 (m, 1 H).
實(shí)施例36 (2￡)-3-[5-(6-甲氧基-2,3-二氫-^-吲哚小基)-1,3-二曱基-1& 吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例57中得到的 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:0.85 - 0.92 (m， 3 H), 1.28 - 1.44 (m, 4 H)，
1.69 - 1.84 (m, 2 H), 2.37 (s， 3 H), 3,16 - 3.28 (m, 2 H)， 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 3.66(s, 3 H), 3.68 (s, 3 H)， 3.80畫(huà)3.89 (m， 2 H), 5.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 5.84 (d， J = 15.5 Hz, 1 H)， 6.33 (dd， J = 8.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H)， 7.57 (d, J =15.5 Hz, 1 H)， 7.63畫(huà)7.71 (m, 1 H).
實(shí)施例37 ((2E)-3-[5-(6-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 -lH-吡唑-4-基]丙-2-埽酰基}(戊基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例36中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊 基磺?；?丙烯酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:0.80 - 0.87 (m， 3 H), 1.16畫(huà)1.30 (m， 4 H), 1.45 - 1.55 (m, 2 H)， 2.25 (s， 3 H), 2.85 - 2.95 (m， 2 H), 3.10 - 3.17 (m， 2 H)， 3.55 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H)， 3.70畫(huà)3.80 (m， 1 H), 3.81畫(huà)3.92 (m， 1 H)， 5.58 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 5.86 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 6.25 (dd, J = 8.0， 2.3 Hz, 1 H)， 6.94 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz， 1 H).
實(shí)施例38 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例60中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷 -l-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.84 一 0.91 (m, 3 H), 1.26 1.40 (m， 4 H)， 1.67 - 1.82 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H)， 3.28 - 3.37 (m， 2 H)， 3.55 (s， 3 H)， 3.77 (s, 3 H), 5.25 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 6.40 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 6.75 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2,3 Hz， 1 H), 6.94 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.33 (s, 1 H), 7.50 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 7.60 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例39 {(2丑)-3-[5-(6-曱氧基-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]丙-2-烯?；鶀(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例38中得到的 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；? 丙烯酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)S:0.76誦0.86 (m, 3 H)， 1,15 - 1.26 (m， 4 H)， 1.40 - 1.48 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.79 - 2.91 (m， 2 H)， 3.42 (s, 3 H)， 3.69 (s, 3 H)， 5.60 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 6.44 (d， J = 2.1 Hz， 1 H), 6.71 (d， J = 3.4 Hz, 1 H),6.74 - 6.86 (m， 2 H)， 7.33 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例40 3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例46中得到的 3-[5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙酸和 戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.88 - 0.94 (m, 3 H), 1.32 - 1.47 (m， 4 H)， 1.49- 1.59 (m， 1 H), 1.60- 1.75 (m， 1 H)， 2.17 (s， 3 H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H)， 2.37 -2.47 (m， 1 H)， 2.59 - 2.70 (m， 1 H)， 2.82 - 3.03 (m， 2 H), 3.17 - 3.35 (m, 3 H)， 3.55 (s, 3 H), 3.76 - 3.98 (m， 2 H), 6.69 (dd， J = 7.2， 5.5 Hz， 1 H)， 7.43 (d, J = 7.2 Hz， 1 H), 7.94 (dd， J = 5.5, 1.5 Hz, 1 H), 12.27 (s, 1 H).
實(shí)施例41 N-[((2-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]乙基}氨基)羰基]戊烷-1-磺酰胺
將參考例45中得到的3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸(302 mg),疊氮基磷酸二苯酯(diphenyl azidophosphate)(438 mg) 和三乙胺(165mg)溶于N，N-二曱基曱酰胺(5mL)中，且溶液于室溫?cái)嚢? 小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和 鹽水洗滌，用無(wú)水硫S^美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物溶于曱苯(8 mL)。溶液于回流加熱2小時(shí)，將1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(330 mg) 和戊烷-l-磺酰胺(165mg)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物進(jìn)一步在回流下 加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余物通過(guò)硅月交色鐠(乙酸乙酯 -曱醇95:5， v/v)，并從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(196mg，收率42%), 為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300固z， CDC13)S:0.90 (t， J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.28畫(huà)1.48 (m, 4 H), 1.65 - 1.80 (m， 2 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.32 - 2.43 (m, 1 H)， 2.58 - 2.72 (m， 1 H)， 3.09 -3.20 (m, 1 H), 3.23 一 3.30 (m， 2 H)， 3.33 ■ 3.48 (m， 4 H), 5.92 (s， 1 H), 6.75 (d, J =3.8 Hz， 1 H), 7.19 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 7.9， 4.7 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H)， 8.07 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.40 (dd， J = 4.7， 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例42 N-[((2-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]乙基}氨基)羰基]丁-1-磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例41中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例45中得到的3-[l,3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸和丁-l-磺酰
胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.37 - 1.50 (m, 2 H), 1,65 - 1.80 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 2.61畫(huà)2.71 (m, 1 H), 3.07 -3.22 (m, 1 H), 3.22 - 3.29 (m， 2 H)， 3.35 - 3.47 (m, 4 H), 5.89 (s, 1 H), 6.75 (d, J =3.6 Hz， 1 H)， 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.26 (dd， J = 7.8, 4.8 Hz， 1 H), 7.91 (s, 1 H)， 8.07 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.40 (dd， J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例43 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(苯基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和苯磺酰胺 獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:2.37 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 5.39 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.72 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.36 (d， J = 15.5 Hz, 1 H)， 7.44 - 7.66 (m, 4 H)， 7.90 - 7.98 (m, 2 H)， 8.21 (br s, 1 H).
實(shí)施例44 ((2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 -2-烯?；鶀(苯基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例43中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(苯基磺酰基)丙 烯酰胺獲得。
'H-NMR (300固z， DMSO-d6)5:2.32 (s， 3 H), 3.39 (s， 3 H)， 5.52 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.80 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.18 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.25國(guó)7.34 (m, 3 H), 7.59 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.64 - 7.70 (m， 2 H)， 7.75 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例45 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-p引咮-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]_1^-[(4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-曱基苯 磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.36 (s， 3 H), 2.41 (s， 3 H), 3.47 (s， 3 H), 5.40(d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.84 (d， J = 8.9 Hz， 1 H), 7.05 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.16 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.25 - 7.30 (m， 2 H), 7.35 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d， J = 8.3 Hz， 2 H), 8.34 (br s, 1 H).
實(shí)施例46 ((2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 -2-烯?；鶀 [(4-曱基苯基)磺酰基]胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例45中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺 ?；鵠丙烯酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， DMSO-d6)S:2.27 (s， 3 H), 2.31 (s, 3 H)， 3.40 (s, 3 H), 5.51 (d, J = 16.3 Hz， 1 H)， 6.68 (d, J = 16.3 Hz， 1 H), 6.79 (d， J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.08 (d， J = 8.3 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 3 H), 7.75 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例47 (2￡)-3-[5-(5-氯-1^吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-[(2-氯苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和2-氯苯磺 酰胺獲得。
'H-NMR (300顧z， CDC13)5:2.38 (s， 3 H)， 3.51 (s， 3 H)， 5.40 (d, J = 15.8 Hz， 1H), 6.75 (dd, J = 3.2， 0.8 Hz, 1 H), 6.86 (d， J = 8.9 Hz， 1 H)， 7.07 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 7.17 - 7.22 (m， 1 H)， 7.30 - 7.57 (m， 4 H)， 7.68 (d, J = 1.7 Hz， 1 H), 8.11 (dd,J = 7.9， 1.5 Hz, 1H).
實(shí)施例48 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(3-氯苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和3-氯苯磺 酰胺獲得。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:2.36 (s, 3 H)， 3.47 (s, 3 H)， 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.86 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd， J = 8.7， 2.1 Hz, 1 H)， 7.37 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 7.43 (d， J = 7.9 Hz， 1 H)， 7.53 - 7.59 (m， 1 H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz， 1 H)， 7.82 - 7.88 (m， 1 H)，7.91 - 7.96 (m, 1 H).
實(shí)施例49 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-氯苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-氯苯磺 酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:2.37 (s, 3 H), 3.48 (s， 3 H)， 5.32 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 6.71 - 6.75 (m， 1 H)， 6.85 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.37 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H)， 7.64 (d， J = 1.9 Hz， 1 H), 7.86 - 7,93 (m， 2 H)， 8.19 (br s， 1 H).
實(shí)施例50 (2E)畫(huà)3-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)腳l，3層二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(2,l二氯苯基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和2，4-二氯苯 磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.37 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 6.71 (s, 1 H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1 H)， 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.14 - 7.45 (m， 5 H), 7.64 (d, J = 1.1 Hz, 1 H)， 7.91 -8.06 (m, 1 H).
實(shí)施例51 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-1&吡唑-4-基]-N- {[3-(三氟曱基)苯基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和3-(三氟曱 基)苯磺酰胺獲得。
)H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:2.38 (s, 3 H), 3.48 (s， 3 H), 5.31 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)， 6.74 (dd， J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H)， 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.18 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz， 1 H)， 7.38 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.62 - 7.70 (m， 2 H), 7.87 (d， J = 7.5 Hz， 1 H)， 8.18 - 8.24 (m， 2 H).
實(shí)施例52 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N- {[4-(三氟曱基)苯基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-(三氟曱基)苯磺酰胺獲得。
^畫(huà)NMR (300顧z， CDC13)S:2.37 (s, 3 H)， 3.48 (s, 3 H), 5.29 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.74 (dd， J = 3.2， 0.8 Hz, 1 H), 6.85 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.06 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.18 (dd， J = 8.7， 2.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)， 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)， 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 8.09 (d， J = 8.3 Hz, 2 H).
實(shí)施例53 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-
基]_:^-[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-曱氧基
苯磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.38 (s， 3 H)，3.48 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)， 5.33 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.75 (dd， J = 3.4， 0.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz， 1 H)， 6.90 - 6.96 (m, 2 H)， 7.06 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.19 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.36 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 1.7 Hz， 1 H)， 7.84 - 7.90 (m, 2 H).
實(shí)施例54 (2E)-N-[(4-丁基苯基)磺酰基]-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-1 H-他哇-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-丁基苯 磺酰胺獲得。
'H畫(huà)醒R (300 MHz, CDC13)S:0.89國(guó)0.95 (m， 3 H), 1.24 - 1.43 (m， 2 H)， 1.53 一 1.66 (m， 2 H), 2.37 (s, 3 H)， 2.61畫(huà)2.70 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 5.38 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 6.73 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.05 (d， J =3.2Hz, 1 H), 7.17 (dd,J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H), 7,25-7.31 (m， 2 H), 7.36 (d，J = 15.6 Hz， 1 H)， 7.64 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 7.80 - 7,88 (m, 2 H).
實(shí)施例55 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-O呋喃基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和呋喃-2-磺 酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.41 (s， 3 H), 3.50 (s, 3 H), 5.50 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 3.5， 1.8 Hz, 1 H), 6.75 - 6.79 (m， 1 H), 6.88 (d， J = 8.7 Hz，1 H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.13 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.21 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.51 (d， J = 0.8 Hz, 1 H), 7.70 (d， J = 1,9 Hz, 1 H).
實(shí)施例56 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-吲咮-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-
基]-N-(2』塞吩基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和p塞吩-2-磺
酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2,39 (s， 3 H), 3.48 (s, 3 H), 5.41 (d， J = 15.6 Hz， 1 H)， 6.73 - 6.76 (m, 1 H)， 6.87 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.02畫(huà)7,09 (m， 2 H)， 7.18(dd, J = 8.8，2.0Hz， 1 H), 7.41 (d, J=15.8Hz， 1 H), 7.62 (dd，J = 5.1， 1.3 Hz， 1 H)， 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd， J = 3.8, 1.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例57 (2E)-3-[5-(5-氯-lH國(guó)P引哚-l畫(huà)基)-l,3國(guó)二曱基-lH-吡唑國(guó)4畫(huà) 基]-N-(2,3-二氫-l-苯并呋喃-5-基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物/W參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和2，3-二氬 -1-苯并呋喃-5-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)3:2.38 (s， 3 H), 3.24 (t， J = 8.8 Hz, 2 H)， 3.49 (s 3 H), 4.66 (t， J = 8.8 Hz， 2 H), 5.32 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.73 - 6.89 (m， 3 H), 7.06 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.19 (dd， J = 8.8， 2.0 Hz， 1 H)， 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.72 (dd， J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H)， 7.81 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例58 (2E)-N-(千基磺?；?-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和1-苯基曱
磺酰胺獲得。
'H腳畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.38 (s， 3 H)， 3.47 - 3.52 (m， 3 H)， 4.49 (br s， 2H), 5.31 (d, J= 15.3 Hz， 1 H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.15畫(huà)7.49 (m, 7 H), 7.65 (s， 1 H).
實(shí)施例59 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咪-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(環(huán)丙基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 PE)-3-[5-0氯-lH-P引哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和環(huán)丙烷磺
酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:1.01 - 1.09 (m， 2 H), 1.25 - 1.33 (m, 2 H), 2.43 (s， 3 H), 2.72 - 2.84 (m， 1 H), 3.52 (s, 3 H), 5.42 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.91 (d， J = 8.9 Hz， 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.45 (d， J= 15.8 Hz, 1 H)， 7.70 (d,J= 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例60 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-吲咮-1-基)-1,3-二曱基-1^1-吡唑-4-基]-N-[(環(huán)丙基曱基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例100 中得到的1-環(huán)丙基曱磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.28 (d， J = 4.5 Hz, 2 H), 0.55 - 0.68 (m， 2 H)， 1.01 (d， J = 8.0 Hz， 1 H)， 2.44 (s， 3 H)， 3.22 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 2 H)， 3.53 (s， 3 H), 5.32 (d, J = 15.5 Hz， 1 H)， 6.78 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.21 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.46 (d, J = 15.9 Hz， 1 H),7.71 (s, 1 H).
實(shí)施例61 (2E)-3隱[5-(5-氯國(guó)lH畫(huà)吲哚畫(huà)l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑畫(huà)4陽(yáng) 基]—N-[(4-曱基戊基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例101 中得到的4-曱基戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H國(guó)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.86 (d， J = 6.6 Hz, 6 H), 1.18 - 1.29 (m, 2 H) 1.45 - 1.58 (m， 1 H), 1.66 - 1.80 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.30 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2 H), 3.52 (s， 3 H)， 5.33 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 6.78 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H)， 7.10 (d， J = 3,2 Hz, 1 H), 7.22 (dd， J = 8.7, 2.1 Hz， 1 H)， 7.45 (d, J= 15.8Hz， 1 H), 7.71 (d, J= 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例62 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-11引咮-1-基)-1,3-二曱基-^-吡唑-4-基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙烯酰胺
參考例38中的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(353 mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(462 mg),參考例287中得到的N-戊基氨磺酰胺(195 mg),三乙胺(339mg),4-二甲基氨基吡啶(137mg)和乙 腈(11 mL)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和 氯化銨水溶液(10mL)力。入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層 用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅 膠色譜(己烷-乙酸乙酯40:60, v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合 物(299mg，收率58%),為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)184.3-184.4°C.
'H陽(yáng)NMR (300 MHz, CDC13)5:0.78 - 0.94 (m， 3 H)， 1.19 - 1.35 (m， 4 H)， 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 2 H)， 2.42 (s, 3 H)， 2.90 (q, J = 6.6 Hz， 2 H), 3.52 (s， 3 H), 5.11 -5.21 (m， 1H), 5.31 (d, J = 15.5 Hz, 1 H)， 6.74 - 6.96 (m， 2 H), 7,06-7.29 (m, 2 H), 7.40 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.69 (s， 1 H), 8.12 (br s, 1 H).
實(shí)施例63 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-。引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-([(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例279 中得到的N-(2-異丙氧基乙基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.10 (d， J = 6.1 Hz， 6 H)， 2.43 (s, 3 H)， 3.13 (t J = 4.9 Hz, 2 H)， 3.42 - 3.57 (m， 6 H)， 5.26 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.44 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.10 (d， J = 3.0 Hz， 1 H), 7.21 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (d， J = 15.9 Hz， 1 H)， 7.71 (d， J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例64 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N- {[曱基(戊基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例110 中得到的N-曱基-N-戊基氨磺酰胺獲得。
'H-雨R (300 MHz, CDC13)5:0.79 - 0.92 (m， 3 H)， 1.19 - 1.40 (m， 4 H)， 1.47 - 1.60 (m， 2 H)， 2.42 (s, 3 H)， 2.87 (s， 3 H)， 3.20 (t， J = 7.4 Hz， 2 H)， 3.50 (s， 3 H), 5.41 (d, J = 15.5 Hz， 1 H)， 6.76 (d， J = 2.7 Hz, 1 H)， 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.13 (br s， 1 H).
實(shí)施例65 (戊基磺?；?氨基甲酸[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基
223-ih-吡唑-4-基;i曱酉旨
向參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 曱醇(358 mg)在N,N-二曱基曱酰胺(13 mL)中的溶液中加入N，N，-羰基二咪 唑(252 mg)，且混合物于50。C攪拌1小時(shí)。將戊烷-l-磺酰胺(294 mg), 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(336mg)和4-二曱基氨基吡啶(206 mg)加入 到該反應(yīng)混合物中，且混合物于50°C攪拌4小時(shí)。佳反應(yīng)混合物冷卻至室 溫后，加入1N鹽酸，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色語(yǔ)(己烷-乙酸 乙酯60:40， v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(233 mg,收率 38%),為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.25 - 1.46 (m, 4 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H)， 3.25 - 3.33 (m, 2 H), 3.50 (s， 3 H)， 4.78 - 4,95 (m， 2 H)， 6.70 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz， 1 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.16 (d， J = 3,4 Hz， 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8， 2.0 Hz， 1 H), 7.67 (d， J = 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例66 (戊基磺酰基)氨基曱酸2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 一lH-吡唑-4-基]乙酯
通過(guò)與實(shí)施例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例63中得到的
2- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙醇和戊烷-l-磺酰胺獲
《曰付。
^-NMR (300畫(huà)z, CDC13)S:0.90 (t， J = 7,0 Hz, 3 H), 1.23 - 1.47 (m， 4 H), 1.70- 1.82 (m, 2 H), 2.29 (s， 3 H), 2.51 - 2.69 (m， 2 H)， 3.22 - 3.31 (m， 2 H)， 3.49 (s, 3 H)， 3.92 - 4.17 (m， 2 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.13 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.18畫(huà)7.27 (m, 1 H)， 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例67 (戊基磺?；?氨基曱酸3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 -lH-吡唑-4-基]丙酉旨
通過(guò)與實(shí)施例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例66中得到的
3- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-1，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇和戊烷-l-磺酰胺
《曰狄付。
'H-NMR (300顧z， CDC13)S:0.86 - 0.94 (m, 3 H), 1.28畫(huà)1.47 (m, 4 H)， 1.56 - 1.70 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H)， 2.20 - 2.42 (m， 5 H), 3.25 - 3.33 (m, 2 H)， 3.47 (s, 3 H)， 3.93 - 4.03 (m， 2 H), 6.69 - 6.72 (m, 1 H)， 6.94 (d, J = 8.7 Hz， 1H)， 7.11 (d， J = 3.2Hz， 1 H)， 7.17-7.22 (m， 1 H)， 7.68 (d，J= 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例68 (苯基磺酰基)氨基曱酸[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 -lH-吡唑4-基]曱酯
通過(guò)與實(shí)施例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]甲醇和苯磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.24 (s， 3 H)， 3.49 (s， 3 H)， 4.65 一 4.83 (m, 2 H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz， 1 H)， 6.85 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.15 (dd, J = 8.8， 2.0 Hz， 1 H)， 7.51 (t, J = 7.7 Hz， 2 H), 7.60 - 7.68 (m， 2 H)， 7.91 -7,98 (m， 2 H).
實(shí)施例69 [(4-曱基苯基)磺酰基]氨基曱酸[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]曱酯
通過(guò)與實(shí)施例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱醇和4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)S:2.25 (s， 3 H)， 2.44 (s, 3 H)， 3.49 (s, 3 H)， 4.64 -4.81 (m， 2 H)， 6.66 (d， J = 2.6 Hz， 1 H)， 6.86 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.29 (d， J = 8.3 Hz, 2 H), 7.65 (d， J = 1.7 Hz， 1 H), 7.82 (d， J = 8.5 Hz, 2 H).
實(shí)施例70 [(4-曱氧基苯基)磺?；鵠氨基曱酸[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-1 H-吡唑斗基]曱酯
通過(guò)與實(shí)施例65中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]甲醇和4-曱氧基苯磺酰胺獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)5:2.26 (s, 3 H)， 3.49 (s， 3 H), 3.87 (s, 3 H)， 4.65 -4.83 (m, 2 H), 6.64 - 6.69 (m, 1 H), 6.84畫(huà)7.02 (m, 3 H)， 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.16 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.83 一 7.90 (m， 2 H).
實(shí)施例71 ([(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；?氨基曱酸[5-(5-氯-lH-吲哚 -1 -基)-1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基]曱酯
于0。C，向參考例61中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡 唑-4-基]曱醇(355 mg)在乙腈(13 mL)中的溶液中加入氯磺酰基異氰酸酯 (191 mg)，同時(shí)攪拌，且混合物于0'C攪拌30分鐘。將吡啶(306 mg)加入到 該反應(yīng)混合物中，且混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入2-氨基乙基異丙基醚(797 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃
縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯40:60,v/v)得到標(biāo)題化合物 (141 mg，收率23%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.09 (dd， J = 6.0， 0.9 Hz, 6 H)， 2.36 (s， 3 H), 3.17 (br s， 2 H)， 3.44 一 3.56 (m， 6 H), 4.77 4.92 (m, 2 H), 5.35 (br s， 1 H), 6.70 (dd, J = 3.4， 0.8 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.15國(guó)7.23 (m， 2 H)， 7.67 (d, J= 1.5Hz， 1 H).
實(shí)施例72 {[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸2-[5-(5-氯-lH-吲 哚-1 -基)-1,3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基]乙酯
通過(guò)與實(shí)施例71中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例63中得到的
2- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑4-基]乙醇，氯磺?；惽杷狨?和2-氨基乙基異丙基醚獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.50 -2.68(m, 2 H)， 3.08 - 3.18 (m, 2 H)， 3.45 - 3.58 (m， 6 H)， 3.93 - 4.17 (m， 2 H)， 5.34 (br s， 1 H), 6.71 (dd， J = 3.2， 0.8 Hz, 1 H), 6.96 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.14 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.22 (dd， J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H)， 7.69 (d， J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例73 {[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸3-[5-(5-氯-lH-吲 味-1 -基)-1,3 -二曱基-1 H-吡峻-4-基]丙酯
通過(guò)與實(shí)施例71中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例66中得到的
3- [5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇，氯磺?；惽杷?酯和2-氨基乙基異丙基醚獲得。
'H-NMR(300顧z, CDCl3)S:1.12(dd， J = 6.1， 1.0Hz,6H), 1.52- 1.68 (m, 2 H), 2.19 - 2,41 (m, 5 H), 3.17 (br s, 2 H)， 3.44隱3.62 (m, 6 H)， 3.90 - 4.04 (m， 2 H), 5.34 (br s, 1 H), 6.71 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m,l H), 7.68 (d， J = 1,7 Hz， 1 H).
實(shí)施例74 {[(4-曱氧基千基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[5-(5-氯-lH-吲哚 -1 -基)-1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙酯
通過(guò)與實(shí)施例71中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例66中得到的 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇，氯磺?；惽杷?酯和4_曱氧基爺基胺獲得。
'H-NMR(300 MHz, CDC13)S:1.50 - 1.62 (m， 2 H)， 2.16畫(huà)2.37 (m， 5 H),
2263.47 (s, 3 H)， 3.76 (s, 3 H)， 3.82 - 3.95 (m， 2 H), 4.12 (q， J = 7.2 Hz, 2 H), 5.30 (br s， 1 H), 6.69 (dd， J = 3.2, 0.8 Hz, 1 H), 6.79 ■ 6.85 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.10 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 7.14國(guó)7.22 (m， 3 H)， 7.68 (d， J = 1.9 Hz， 1 H). 實(shí)施例75 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基
磺?；?乙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例67中得到的[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:0.86 - 0.93 (m, 3 H)， 1.19 - 1.38 (m， 4 H), 1.52 - 1.70 (m, 2 H)， 2.29 (s, 3 H), 3.09 - 3.32 (m， 4 H), 3.52 (s， 3 H), 6.70 (dd， J =3.4， 0.8 Hz， 1 H)， 6.95 (d, J = 8,7 Hz， 1 H)， 7.13 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.21 (dd, J =8.7， 2.1 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例76 3-[5-(5-氯-lH-口引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基 磺?；?丙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例68中得到的3-[5-(5-氯-lH-口引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙酸和戊烷-卜磺酰胺獲得。
'H國(guó)麗R (300 MHz, CDC13)S:0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.21 - 1.43 (m, 4 H)， 1.64 - 1.77 (m， 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 (s， 3 H)， 2.53 - 2.66 (m, 2 H)， 3.24 -3.32 (m, 2 H), 3.44 (s， 3 H), 6.69 (dd， J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6.89誦6.94 (m， 1 H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例77 (2E)-4-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基H,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丁-2-烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例70中得到的 (2E)-4-[5-(5-氯畫(huà)lH-吲哚-l畫(huà)基)畫(huà)l,3畫(huà)二曱基-lH國(guó)吡唑-4-基]丁-2-烯酸和戊烷-l畫(huà) 磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.86畫(huà)0.94 (m， 3 H), 1.22 - 1.45 (m， 4 H)， 1.67-1,81 (m,2H),2.39 (s, 3 H)， 3.02 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 2 H), 3.28國(guó)3.37 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 5.15 - 5.27 (m, 1 H), 6.09 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 6,72 - 6.76 (m: 1 H), 6.90 - 6.99 (m， 1 H), 7.09 - 7.14 (m， 1 H)， 7.22 (dd， J = 8.7， 2.1 Hz， 1 H)， 7.68 (d, J= 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例78 2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(戊 基氨基) 黃?；鵠乙酰胺通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例67中得到的[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙酸和參考例287中得到的N-戊基氨磺酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)S:0.88 (t， J = 6.9 Hz， 3 H), 1.16 - 1.33 (m, 4 H), 1.37- 1.49 (m，2H), 2.28 (s,3H),2.71 (d， J = 6,2 Hz， 2 H)， 3.14陽(yáng)3.31 (m, 2 H), 3.51 (s， 3 H)， 5.08 (br s， 1 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H)， 6,95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例79 4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(戊 基氨基)磺?；鵠丁酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例71中得到的4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丁酸和參考例287中得到的N-
戊基氨磺酰胺獲得。
)H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.88 (t， J = 6.6 Hz， 3 H), 1.24 — 1.32 (m， 4 H), 1.43 - 1.67 (m, 4 H), 2.00 - 2.09 (m, 2 H)， 2.16 - 2.36 (m, 5 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 5.05 (br s， 1 H), 6.70 (d， J = 3.0 Hz， 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H), 7.67 (d， J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例80 N-[(([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基〉
氨基)羰基]戊烷-1 -磺酰胺
向參考例75中得到的1-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基)-1，3-二甲基-1^吡唑-4-基]曱胺(508 mg)在N,N-二曱基曱酰胺(18 mL)中的溶液中加入N,N，-羰基二 咪唑(449mg),且混合物于50。C攪拌2小時(shí)。將戊烷-l-磺酰胺(419mg), 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(478mg)和4-二甲基氨基吡啶(384 mg)加入 到該反應(yīng)混合物中，且混合物于50°C攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室 溫后，加入1N鹽酸，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水石克酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色i普(己烷-乙酸 乙酯40:60， v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(612mg,收率 73%)，為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300顧z， CDC13)S:0.86 - 0.93 (m, 3 H)， 1.23畫(huà)1.38 (m, 4 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H)， 2.33 (s, 3 H), 2.92 - 3,00 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H)， 3.99 - 4.12 (m， 2 H), 6.33 - 6.42 (m， 1 H)， 6.69 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 6.93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)，
2287.16 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.66 (d， J - 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例81 N-[((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基〗乙 基}氨基)羰基]戊烷-1 -磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例80中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例76中得到的
2- 0(S-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙胺和戊烷-l-磺酰胺獲
x曰付。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)， 1.24隱1.45 (m， 4 H)， 1.70 - 1.83 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.34 - 2,57 (m, 2 H)， 3.06 ■ 3.18 (m， 4 H)， 3.46 (s, 3 H), 6.31 (br s, 1 H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 6.93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.15 -7.22 (m, 2 H), 7.65 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)
實(shí)施例82 N-[((3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 基}氨基)羰基]戊烷-1 -磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例80中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例77中得到的
3- [5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-胺和戊烷-l-磺酰胺 獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.86 ■ 0.93 (m, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 4 H)， 1.42 - 1.54 (m， 2 H)， 1.70 - 1.82 (m， 2 H), 2.14 - 2.34 (m， 5 H)， 3.02 - 3.12 (m， 4 H)， 3.45 (s, 3 H), 6.24 (t， J = 5.3 Hz， 1 H)， 6.68 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H), 6.93 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例83 N-[(([5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱基〉 氨基)羰基]-4-曱基苯磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例80中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例75中得到的 l-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱胺和4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.23 (s， 3 H), 2.42 (s， 3 H)， 3.48 (s， 3 H), 3.98 (d, J = 4.9 Hz， 2 H)， 6.56 (br s, 1 H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz， 1 H)， 7.11 - 7.30 (m, 4 H)， 7.53 - 7.70 (m, 3 H).
實(shí)施例84 (5Z)-5-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱 叉基(methylene》-1,3 J塞唑烷-2,4-二酮
向參考例37中得到的5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-曱醛
229(560 mg)在乙醇(6.8 mL)中的溶液中加入1,3-噻唑烷-2，4-二酮(719 mg)和口底 啶(382mg)，且混合物于回流加熱20小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后， 加入1N鹽酸，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水 硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色i普(己烷-乙酸乙酯 70:30， v/v),然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(213 mg，收率28%), 為無(wú)色晶體。
'H陽(yáng)NMR (300 MHz, CDC13)S:2.43 (s， 3 H), 3.45 (s, 3 H), 6.76 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.64 (s， 1 H), 7.67 (d， J = 1.9 Hz, 1 H), 8.07 (br s， 1 H).
實(shí)施例85 (5Z)-5-p-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙叉基(propylidene) } -1,3-參唑烷-2，4-二酮
通過(guò)與實(shí)施例84中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例78中得到的 3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙醛和1,3-噻唑烷-2,4-二 酮獲得。
'H-麗R (300固z， CDC13)5:2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2 H)， 2.30 (s, 3 H)， 2.37 -2.57 (m， 2 H), 3.48 (s, 3 H), 6.70 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 6,76 (t， J = 7.6 Hz, 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.19 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz， 1 H), 8.20 (br s, 1 H).
實(shí)施例86 5-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱 基} -1 ，3 -噻唑烷-2，4-二酮
將實(shí)施例84中得到的(5Z)-5-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡 唑_4-基]亞曱基}-1，3-瘞唑烷-2,4-二酮(86 mg)溶于四氫呋喃(2 mL)和乙醇(2 mL)的混合溶劑中，加入10%鈀碳(30mg)，且混合物在1大氣壓氫氣氛下 于室溫?cái)嚢?天。過(guò)濾移除催化劑，且濃縮濾液。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜(己 烷-乙酸乙酯50:50， v/v),且從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(33mg，收率 37%)，為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz， DMSO-d6)5: 2.50 (br s, 3 H), 2.67 (br s， 1 H), 3.13 (br s， 1 H), 3.38 (s， 3 H), 4.29 (br s， 1 H), 6.77 (br s, 1 H)， 6.96畫(huà)7.10 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)， 7.59 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 11.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例87 5-(3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙 基}-1,3-噻唑烷-2，4-二酮通過(guò)與實(shí)施例86中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例85中得到的 (5Z)-5-(3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙叉基卜l，3-p塞唑 烷-2,4-二酮獲得。
'H-NMR (300畫(huà)z， CDC13)5:1.39 (d, J = 0.9 Hz， 2 H), 1.64畫(huà)1.78 (m, 1 H): 1.93 (br s， 1 H), 2.20 - 2.36 (m, 5 H)， 3.47 (d， J = 2.4 Hz， 3 H), 4.02 - 4.10 (m， 1 H)， 6.68 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 6,93 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.08 (dd, J = 3.2, 1.3 Hz, 1 H)， 7.16 - 7.22 (m， 1 H), 7.67 (s， 1 H), 8.02 (br s, 1 H).
實(shí)施例88 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例81中得到的 (2E)-3-[5-(5_氰基畫(huà)lH-吲咪-l-基)畫(huà)l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l畫(huà) 磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300畫(huà)z， CDC13)5:0.84 - 0.91 (m， 3 H), 1.23 - 1.46 (m, 4 H), 1.68 - 1.80 (m， 2 H), 2.46 (s， 3 H)， 3.29 - 3.38 (m， 2 H)， 3.53 (s， 3 H)， 5.45 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.93 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.40 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7,51 (dd， J = 8.5, 1.3 Hz， 1 H), 8.10 (d, J = 0.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例89 (2E)-3-[5-(6-氟-lH-吲哚-l-基H,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例83中得到的 (2E)-3-[5-(6-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺
酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.83 - 0.90 (m， 3 H), 1.19 - 1.44 (m, 4 H)， 1.66 - 1.79 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H)， 3.29 - 3.38 (m， 2 H), 3.53 (s, 3 H), 5.40 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.67 (dd， J = 9.1, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd， J = 3.3， 0.8 Hz， 1H)， 6.97 -7.08 (m， 2 H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8， 5.2 Hz, 1 H).
實(shí)施例90 K2E)-3-[5-(6-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙
-2-烯?；鵎戊基磺酰基)胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例89中得到的 (2E)-3-[5-(6-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙
烯酰胺獲得。'H國(guó)NMR (300 MHz， DMSO-d6)5: 0.76 - 0.85 (m， 3 H)， 1.15 - 1.26 (m, 4 H), 1.37 - 1.49 (m， 2 H)， 2.34 (s, 3 H)， 2.81 - 2,91 (m， 2 H), 3.43 (s， 3 H)， 5.55 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 6,71 - 6.85 (m， 3 H)， 6.99 - 7.09 (m， 1 H)， 7.52 (d， J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.71 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例91 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基曱基)-l-曱基-lH-吡 唑—4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例88中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-3-(曱氧基曱基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H扁畫(huà)R (300畫(huà)z， CDCI3)S:0.83 - 0.91 (m， 3 H), 1.25 - 1.41 (m, 4 H)， 1.68 - 1.81 (m， 2 H)， 3,30 - 3.39 (m^ 2 H)， 3.46 (s, 3 H)， 3.57 (s， 3 H)， 4.54 - 4.65 (m, 2 H)， 5.76 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.79 (d, J = 2.8 Hz， 1 H)， 6.86 - 6.93 (m, 1 H)， 6.95 - 7.04 (m， 1 H), 7.13 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.34畫(huà)7.47 (m， 2 H).
實(shí)施例92 3-((E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 乙烯基} -1 ，2,4-，惡二唑-5(4H)-酮
向參考例90中得到的(12,2￡)-3-[5-(5-氯-1^吲哚-1-基)-1,3-二曱基-11^ 吡峻-4-基]畫(huà)N'誦羥基丙-2-烯亞胺酰胺(>^'匿11>^1>( )^11(^-2-61^1^(1&11^(16)(152 mg) 在四氫呋喃(4.6mL)中的溶液中加入N，N，-羰基二咪唑(112 mg)和1，8-二氮 雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(281 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將1N鹽 酸加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗 滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷 -乙酸乙酯40:60, v/v),然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(109mg， 收率67%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.47 (s, 3 H)， 3.54 (s， 3 H), 5.75 (d， J = 17.0 Hz， 1 H), 6.73 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.12 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H)， 7.69 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例93 2-([5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱氧
基}-N-(戊基^s黃?；?乙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例i中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例93中得到的{[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱氧基)乙酸和戊烷-l-磺酰胺獲
232《曰付。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.87 - 0.94 (m, 3 H)， 1.27 - 1.45 (m, 4 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 3.31 - 3.40 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.14 - 4.32 (m, 2 H), 6.73 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.94 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.22 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.68 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例94 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(1 -丙基丁基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例112 中得到的N-(l-丙基丁基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDCJ3)5:0.82 (t, J = 7.0 Hz， 6 H)， 1.18 - 1.46 (m， 8 H)， 2.43 (s， 3 H), 3.20 ■ 3.31 (m, 1 H), 3.53 (s， 3 H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.27 (d J = 15.5 Hz, 1 H)， 6.78 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.20 (dd， J = 8,7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.41 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 7.71 (d, J =1.9 Hz, 1 H), 7.83 (br s, 1 H).
實(shí)施例95 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(環(huán)己基氨基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例114 中得到的N-環(huán)己基氨磺酰胺獲得。
)H-麗R(300麗z， CDC13)5:1.10- 1.30(m，6H)， 1.62 - 1.72 (m, 2 H), 1,77 - 1.88 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.08 - 3.22 (m， 1 H)， 3.53 (s, 3 H)， 4.94 (d, J = 7.2 Hz， 1 H)， 5.23 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.88 - 6.93 (m， 1 H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd， J = 8,7， 1.9 Hz， 1 H)， 7.43 (d， J = 15.9 Hz， 1 H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例96 (3￡)-4-[5-(5-氯-11^引咮-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-2-氧代-N-(戊基磺酰基)丁-3-烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例94中得到的 (3E)-4-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-2-氧代丁-3-烯酸和 戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.89 (t， J = 7.1 Hz， 3 H)， 1.27 - 1.45 (m， 4 H)，1.75 - 1.88 (m, 2 H)， 2.53 (s, 3 H)， 3.35 - 3.43 (m， 2 H), 3,55 (s， 3 H), 6.76 - 6.83 (m, 2 H), 6.88畫(huà)6.94 (m, 1 H)， 7.13 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.21 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.64 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz， 1 H)， 9.11 (br s, 1 H).
實(shí)施例97 5-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基}-1,3-p塞唑烷-2,4-二酮
向參考例97中得到的2-氯-4-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡 唑-4-基]丁酸乙酯(99 mg)在乙醇(2.5 mL)中的溶液中加入硫脲(thiourea) (76 mg)和乙酸鈉(82mg),且混合物于回流加熱36小時(shí)。將6N鹽酸(10mL) 加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于回流加熱8小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至 室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有^/L層用飽和鹽水洗滌，用無(wú) 水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯 70:30, v/v)得到標(biāo)題化合物(59mg,收率61%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1,75 - 1,92 (m, 1 H)， 2.06 - 2.21 (m, 1 H)， 2.25 - 2.54 (m， 5 H)， 3,48 (s, 3 H)， 3.95 - 4.06 (m， 1 H), 6.70 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8,7 Hz， 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.16 (br s， 1 H).
實(shí)施例98 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]—N-(嗎啉4-基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例109 中得到的嗎啉-4-磺酰胺獲得。
'H陽(yáng)麗R (300 MHz, CDC13)5:2.43 (s， 3 H)， 3.25 - 3.32 (m, 4 H), 3.52 (s， 3 H)， 3.65 - 3.73 (m， 4 H), 5.35 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.78 (d， J = 3.0 Hz， 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d，J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.22 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.67 - 7.75 (m, 2 H).
實(shí)施例99 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二 曱基-1 H-吡唾-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111 中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-雇R (300固z， CDC13)5:0.87 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 1.23 - 1.39 (m， 2 H),
2341.40畫(huà)1.54 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.92 (q， J = 6.8 Hz， 2 H)， 3.53 (s， 3 H), 5.06 (t, J = 6.1 Hz, 1 H)， 5.24 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.78 (d， J = 2.6 Hz， 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.75 (br s， 1 H).
實(shí)施例100 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并 P,孓b]吡啶-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t， J = 7.2 Hz， 3 H)， 1.24 - 1.40 (m， 2 H), 1.41 - 1.55 (m， 2 H)， 2.38 (s， 3 H)， 2.97 (q， J = 6.8 Hz， 2 H), 3.59 (s, 3 H), 5.12 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.45 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.21 - 7.25 (m， 1 H)， 7.38 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 8.06 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H)，8.16(brs， 1 H)， 8.35 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例101 N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b] 吡咬-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例45中得到的3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙酸和參考例111中得 到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H陽(yáng)固R (300 MHz, CDC13)5:0.92 (t， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.31畫(huà)1.44 (m， 2 H)， 1.45 - 1.55 (m， 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H)， 2.26 (s， 3 H)， 2,29 - 2.40 (m， 1 H), 2.53 -2.68 (m， 2 H), 2.72 - 3.00 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H)， 4.96 (s， 1 H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.29 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 7.9， 1.5 Hz， 1 H)， 8.42 (dd， J = 4.8, 1.5 Hz， 1 H)， 11.87 (s， 1 H).
實(shí)施例102 (2E)畫(huà)3-[5畫(huà)(5-氯-lH-口引咮-l-基)曙l，3-二曱基-lH-吡唑畫(huà)4曙 基]-N- {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115 中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.10 - 0.17 (m, 2 H), 0.46隱0.54 (m， 2 H)， 0.84 - 1.00 (m， 1 H)， 2,43 (s， 3 H)， 2.78陽(yáng)2.83 (m， 2 H), 3.53 (s, 3 H), 5.17 - 5.22(m， 2 H)， 6.78 (dd， J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H)， 6.卯(d， J = 8.9 Hz， 1 H)， 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.21 (dd, J = 8.9， 2.0 Hz， 1 H), 7.42 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.70 (s， 1 H), 7.71 (d, J = 2,0Hz, 1 H).
實(shí)施例103 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-"引咮-1-基)-1，3-二甲基-111-吡唑-4-基]-N- {[(l-乙基丙基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例113 中得到的N-(l-乙基丙基)氨磺酰胺獲得。
、H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.81 - 0.86 (m, 6 H), 1.30 - 1.55 (m, 4 H)， 2.43 (s， 3 H)， 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.53 (s， 3 H)， 4,86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)， 5.25 (d, J= 15.9Hz, 1 H),6.78 (d， J-2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7Hz， 1 H)， 7.11 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.42 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.71 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.77 (s，lH).
實(shí)施例104 N-[(((2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基H，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯?；鶀氨基)磺酰基]甘氨酸乙酯
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例117 中得到的N-(氨基磺酰基)甘氨酸乙酯獲得。
'H-醒R (300固z， CDC13)5:1.23 (t， J = 7.2 Hz, 3 H), 2.42 (s， 3 H)， 3.52 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz， 2 H), 5.26 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 5.59 (s， 1 H), 6.78 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.88畫(huà)6.95 (m， 1 H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.21 (dd， J = 8.8, 2.0 Hz， 1 H)， 7.43 (d， J = 15.6 Hz， 1 H)， 7.71 (d, J = 2.0 Hz， 1 H), 7.80 (br s, 1 H).
實(shí)施例105 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 -lH-吡喳4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例2中得到的 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例lll中得 到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-羅R (300固z， DMSO-d6)5:0.79 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 1.07 - 1.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H)， 2.40 (s, 3 H), 2.71 - 2.85 (m， 2 H)， 3.47 (s, 3 H), 6.12 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6,92醫(yī)7.06 (m， 2 H), 7.11畫(huà)7.25 (m，
2362 H)， 7.52 (t， J = 5.7 Hz, 1 H)， 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 1 H)，
11.31 (s， 1 H).
實(shí)施例106 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(丙 基氨基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例2中得到的 pE"-[S-(lH-吲哚-l-基)-l,:3-二甲基-lH-吡唑4-基]丙烯酸和參考例lS7中得 到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78 (t, J = 7.4 Hz， 3 H), 1.25 - 1.52 (m， 2 H), 2.40 (s, 3 H)， 2.63 - 2.86 (m， 2 H)， 3.47 (s, 3 H), 6.12 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 6.85 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.92國(guó)7.07 (m， 2 H), 7.13 - 7.25 (m， 2 H), 7.52 (br s, 1 H)， 7.58 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7,65 - 7.78 (m, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
實(shí)施例107 (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-1 ，3 - 二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例2中得到的 (2E)-3-[5-(lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115中得 到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.05畫(huà)0.15 (m, 2 H), 0.24 - 0.39 (m, 2 H), 0.72 - 0.94 (m, 1 H), 2.40 (s， 3 H)， 2.71 (t， J = 6.4 Hz， 2 H)， 3.47 (s, 3 H)， 6.11 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)， 6.98 -7.04 (m, 1 H)， 7.15畫(huà)7,25 (m， 2 H)， 7.52 — 7.64 (m， 2 H), 7.67 - 7.82 (m， 1 H),
11.32 (s，lH).
實(shí)施例108 (2￡)-3-[5-(3-氯-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-1&吡唑-4-
基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例130中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-l-磺
酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300畫(huà)z， DMSO-d6)5:0.81 (t, J = 7.1 Hz， 3 H), 1.10隱1.42 (m， 4 H), 1.46 - 1.65 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H)， 3.50 (s， 3 H)， 6.07 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)， 6.91 - 7.13 (m， 2 H), 7,20 - 7.41 (m, 2 H)， 7.60 - 7,73 (m, 1 H)， 7.92 (s, 1 H)， 11.62 (s， 1 H),
實(shí)施例109 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-
237二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例130中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111 中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300固z， DMSO-d6)S:0.79 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.12 - 1.28 (m， 2 H), 1.28 - 1.42 (m, 2 H)， 2.40 (s， 3 H), 2.67 - 2.87 (m， 2 H), 3.49 (s， 3 H)， 6.08 (d， J = 16.2 Hz, 1 H), 7.00 (d， J = 16.0 Hz, 1 H)， 7.04國(guó)7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.41 (m, 2 H)， 7.54 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 11.32 (s， 1 H).
實(shí)施例110 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]—N_[(4-曱基苯基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例60中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和4-曱基 苯磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， DMSO-d6)5:2.36 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H),
3.66 (s, 3 H)， 6.05 (d, J = 16.0 Hz， 1 H), 6.44 (d， J = 1.9 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)， 6.83 (dd， J = 8.5， 2.3 Hz， 1 H), 6.95 (d， J = 16.0 Hz， 1 H)， 7.25畫(huà)7.39 (m, 3 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 12.02 (s， 1 H).
實(shí)施例lll ((2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯?；鶀 [(4-曱基苯基)磺?；鵠胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例110中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯 基)磺酰基]丙烯酰胺獲得。
'H-NMR (300固z， DMSO-d6)S:2.27 (s, 3 H)， 2.32 (s, 3 H)， 3.41 (s， 3 H)，
3.67 (s， 3 H), 5.56 (d, J = 16.0 Hz， 1 H), 6.41 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 6.66 - 6.76 (m, 2 H)， 6.81 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz， 1 H), 7.09 (d， J = 7.9 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H).
實(shí)施例112 (2E)-3-[l，3-二甲基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例136中得到的 (2E)-3-[1，3-二甲基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和戊烷-lJ黃酰胺獲得。'H國(guó)NMR (300函z， DMSO-d6)5:0,81 (t， J = 7.1 Hz， 3 H), 0.97 - 1.41 (m, 4 H), 1.49 — 1.68 (m， 2 H), 2.36 (d， J = 1.1 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.27 - 3.35 (m, 2 H)， 3.48 (s, 3 H)， 6.12 (d, J = 15.9 Hz， 1 H)， 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 1 H)， 7.27 (dd, J = 7.8， 4.7 Hz， 1 H)， 7.47 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8.13 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd， J = 4.5, 1.5 Hz， 1 H), 11.59(s， 1 H).
實(shí)施例U3 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡 咯并[2,3 -b]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例136中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.79 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.13匿1.28 (m， 2 H), 1.29 - 1.43 (m, 2 H)， 2.36 (d， J = 0.9 Hz， 3 H), 2.38 (s， 3 H), 2.79 (q, J = 6.8 Hz， 2 H)， 3.48 (s, 3 H)， 6.13 (d, J = 16,0 Hz, 1 H)， 7.00 (d， J = 16.0 Hz， 1 H), 7.26 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.47 (d， J = 1.1 Hz， 1 H), 7.48誦7.51 (m, 1 H)， 8.13 (dd， J = 7.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.25 (dd， J = 4.7, 1.3 Hz, 1 H)， 11,29 (s, 1 H).
實(shí)施例114 (2E)-3-[13-二曱基-5-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1 &吡唑-4-基]-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例136中得到的 (2E)-3-[1,3-二曱基-5-(3-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300畫(huà)z, DMSO國(guó)d6)S:2.34 (d， J = 1.1 Hz， 3 H)， 2.35 (s, 3 H)， 2.36 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 6.07 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 16.0 Hz， 1 H), 7.25 (dd, J = 7.9， 4.7 Hz， 1 H)， 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.43 (d， J = 1.1 Hz, 1 H), 7.74 (d， J = 8.3 Hz， 2 H)， 8.12 (dd, J = 7.8， 1.6 Hz, 1 H)， 8.23 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz， 1 H)， 12.00 (s, 1 H).
實(shí)施例115 (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-[l,3-二甲基-5-(3-曱 基-1 H-吡咯并[2,3七]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例136中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.04 - 0.16 (m， 2 H), 0.26 - 0.46 (m, 2 H),0.70 - 0.97 (m, 1 H), 2.36 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H)， 2.72 (t， J = 6.4 Hz， 2 H), 3.48 (s， 3 H)， 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)， 6.99 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.26 (dd， J = 7.8, 4.8 Hz， 1 H), 7.47 (d， J = 1.1 Hz， 1 H), 7.62 (t, J = 6.1 Hz, 1 H)， 8.13 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 4.7， 1.5 Hz， 1 H), 11.30 (s， 1 H).
實(shí)施例116 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(l-曱基-lH-吲咮-3-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例l中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例140中得到的 (2￡)-3-[1，3-二曱基-5-(1-曱基-111-吲哚-3-基)-111-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-1-磺酰胺獲得。
'H扁畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.82 (t， J = 7.0 Hz， 3 H)， 1.17 - 1.40 (m, 4 H), 1.53 - 1.66 (m， 2 H), 2.38 (s, 3 H), 3.26 - 3,40 (m, 2 H), 3.65 (s， 3 H)， 3.92 (s, 3 H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.08畫(huà)7.17 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.35 (d, J =16.0 Hz， 1 H), 7.60 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.68 (s， 1 H)， 11.49 (s， 1 H).
實(shí)施例117 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l,3-二曱基-5-(l-甲基-lH-吲 哚-3-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例140中得到的 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.81 (t， J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.16 - 1.28 (m， 2 H), 1.31-1.44 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H)， 3.65 (s， 3 H)， 3.92 (s， 3 H), 6.27 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.02 - 7.17 (m， 1 H), 7.23 - 7.36 (m， 3 H)， 7.39 -
7.52 (m, 1 H)， 7.59 (d， J = 8.9 Hz， 1 H), 7.67 (s, 1 H), 11,20 (s, 1 H). 實(shí)施例118 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-
基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例143中得到的 (2￡)-3-[1,3-二曱基-5-(3-曱基-111-吲唑-1-基)-1 1-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-1-磺酰胺獲得。
H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.87 (t， J = 7.0 Hz， 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 4 H), 1.56 - 1,78 (m， 2 H), 2.45 (s, 3 H)， 2.63 (s, 3 H)， 3.24 - 3.38 (m, 2 H)， 3.56 (s, 3 H), 5.45 - 5.62 (m， 1 H)， 7.08 (d， J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.28 - 7.36 (m， 1 H), 7.40 -
7.53 (m, 2 H)， 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.86 (br s, 1 H).實(shí)施例119 ((2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-甲基-lH-P引唑-l-基)-lH-吡唑-4-基〗 丙-2-烯酰基}(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例118中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?
丙烯酰胺獲得。
^-NMR (300 MHz， DMSO-d6)5:0.80 (t, J = 6.6 Hz, 3 H), U4 - 1.24 (m, 4 H), 1.32 - 1.50 (m, 2 H)， 2.35 (s, 3 H)， 2.62 (s, 3 H)， 2.85 (t， J = 7.8 Hz， 2 H), 3.44 (s, 3 H), 5.64 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz， 1 H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m， 1 H), 7.42 - 7.52 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz， 1 H).
實(shí)施例120 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l，3-二曱基-5-(3-曱基-lH-。引 唑-1 -基)-1 H-他唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例143中得到的 PE)-3-[l,3-二甲基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.11 - 1.27 (m， 2 H)， 1.27畫(huà)1.43 (m, 2 H), 2.40 (s， 3 H), 2.63 (s， 3 H)， 2.68 - 2.88 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 6.09 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 16,0 Hz, 1 H)， 7.20 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7,25 - 7.37 (m, 1 H)， 7.42 - 7.59 (m, 2 H), 7.92 (d， J = 7.9 Hz， 1 H)， 11.28 (s,
實(shí)施例121 (犯)-^{[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀-3-[1,3-二曱基-5-(3-曱 基-1H-卩引唑-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例143中得到的 (2E)-3-[l,3-二甲基-5-(3-曱基-lH-吲唑-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 115中得到的N-(環(huán)丙基甲基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.04 - 0.16 (m, 2 H), 0.25國(guó)0.44 (m, 2 H)， 0.71 - 0.93 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H)， 2.62 (s, 3 H), 2.67 - 2.74 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 6.06 (d, J = 16.6 Hz, 1 H)， 7.02 (d， J = 16.2 Hz， 1 H), 7.19 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 (t， J = 7.1 Hz, 1 H), 7.44 ■ 7.52 (m, 1 H)， 7.53 一 7.68 (m， 1 H), 7.92 (d, J =7.7 Hz, 1 H), U.30(s， 1 H).
實(shí)施例122 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲 基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例145中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.88 (t， J = 6.8 Hz， 3 H)， 1.21 - 1.47 (m， 4 H)， 1.69 - 1.86 (m， 2 H)， 2.45 (s, 3 H), 3.28 - 3.48 (m， 2 H)， 3.66 (s, 3 H)， 3.83 (s, 3 H), 5.51 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.65 - 6.75 (m, 2 H)， 6.95 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.50 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例123 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-曱氧基-lH-吡咯并 [2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例145中得到的 (2E)-3-[5-(6-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.80 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.14 - 1.30 (m， 2 H)， 1.31-1.47 (m, 2 H)， 2.38 (s， 3 H)， 2.75 一 2.85 (m， 2 H)， 3.57 (s， 3 H), 3.73 (s， 3 H)， 6.16 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz， 1 H), 6.77 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7,11 (d, J = 16.0 Hz, 1 H)， 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.50 (t， J = 5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 11.34 (br s， 1 H).
實(shí)施例124 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-吲哚 -1 _基)_ 1 _曱基_ 1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例155中得到的
pE)-:3-[:3-環(huán)丙基-s-(s-氟-iH-吲哚-i-棊)-i-曱基-iH-吡唑4-基]丙烯酸和參考
例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
1H NMR (300 MHz, CDC13)S:0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 0.92陽(yáng)1.08 (m, 4 H), 1.25畫(huà)1.38 (m, 2 H), 1.41誦1.53 (m， 2 H)， 1.91 - 2.02 (m, 1 H), 2.92 (q, J = 6.6 Hz,2H)，3.50(s, 3 H), 5,02-5.11 (m, 1 H), 5.40 (d， J= 15.6 Hz， 1 H)， 6.79 (d, J =3.4 Hz， 1 H), 6.87 - 6.94 (m， 1 H)， 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 7.38 (dd， J = 9.0, 2.4 Hz， 1 H), 7.55 (d， J = 15.8 Hz, 1 H).
實(shí)施例125 (2E)-N-U(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基 -S-(lH-吡咯并P,:5-b]吡啶-l-基)-lH-p比唑4-基丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例218中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.16畫(huà)0.21 (m， 2 H), 0.48 - 0.54 (m, 3 H), 0.77 - 0.81 (m, 2 H), O.卯-1.02 (m, 2 H)， 1.63 - 1.72 (m, 1 H)， 2.87 - 2.93 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 5.27 (t， J = 6.0 Hz， 1 H), 5.75 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.78 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.18 - 7.24 (m, 2 H)， 7.34 (d, J = 15.6 Hz， 1 H), 8.03 - 8.07 (m, 1 H): 8.29 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例126 (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺酰基)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯 并P，S-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例230中得到的 (2E)-3-[l-甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.07國(guó)0.09 (m， 2 H)， 0.27 - 0.33 (m, 2 H)， 0.75誦0.87 (m, 1 H), 2.70 (t， J = 6.6 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H)， 5.88 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.93 (d， J = 3.9 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.30 (dd， J = 7.8， 4.5 Hz, 1 H), 7.69 — 7.71 (m, 1 H)， 7.77 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 8.19 (dd， J = 7.8, 1.5 Hz: 1 H), 8.28 (dd, J = 4.8， 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例127 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例230中得到的 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基"-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例in中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78 (t, J = 7.2 Hz， 3 H)， 1.14 - 1.38 (m, 4 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 5.90 (d, J = 16.2 Hz， 1 H)， 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.16(d， J = 15.3 Hz, 1 H)， 7.31 (dd， J = 8.1， 4.8 Hz， 1 H)， 7.58 — 7.60 (m， 1 H)， 7.77 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 8.19 (dd, J = 7.8， 1.5 Hz， 1 H)， 8.29 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例(2E)-N-([(3-曱基丁基)氨基]磺?；鵙3-[l-曱基-5-(lH-吡咯 并[2,3 -b]吡啶-1 -基)-3 -(三氟曱基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例230中得到的 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例125中得到的N-(3-曱基丁基)氨磺酰胺獲得。'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.76 (d， J = 6,6 Hz, 6 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.46 - 1.58 (m， 1 H), 2.76 - 2.82 (m， 2 H)， 3.63 (s， 3 H)， 5.90 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.93 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.16 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 7.31 (dd， J = 7.8， 4.8 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 1 H)， 7.78 (d, J = 3.9 Hz, 1 H)， 8.19 (dd, J = 7.8， 1.8 Hz, 1 H)， 8.29 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1 H).
實(shí)施例l29 pE)-!3-[l-甲基-:5-(lH-吡咯并P3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱 基)-1 H-吡哇-4-基]-N-[(丙基氨基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例230中得到的 (2E)-3-[l-甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.31 - 1.43 (m， 2 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H)， 5.90 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.93 (d， J = 3.9 Hz, IH)， 7.16 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1 H)， 7.63 (t, J = 5.7 Hz， 1 H), 7.78 (d, J = 3.9 Hz， 1 H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz， 1 H), 8.29 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1 H).
實(shí)施例130 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例127 中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.46 - 1.58 (m, 2 H), 2.43 (s， 3 H)， 2.85 - 2.92 (m, 2 H)， 3.52 (s， 3 H)， 5.10 (t, J = 6,3 Hz， 1 H), 5.25 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.77 (d， J = 3.3 Hz, 1 H), 6.89 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7， 1.8 Hz， 1 H)， 7.41 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7,70 (d， J =1.8 Hz, 1 H)， 7.81 (br s, 1 H).
實(shí)施例131 (2￡)-3-[3-環(huán)丙基國(guó)1-曱基-5誦(111-吡咯并[2，3陽(yáng)1)]吡啶-1-基)-1 H-吡唑-4-基]-N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例218中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和參考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.60隱0.67 (m, 1 H), 0.81 - 0.95 (m， 6 H)，1.49 - 1.62 (m， 2 H), 1.68 - 1.78 (m, 1 H), 2.93 - 3.02 (m， 2 H)， 3.55 (s, 3 H)， 5.16 (t， J = 6.0 Hz， 1 H)， 5.75 (d， J = 15.6 Hz， 1 H)， 6.78 (d， J = 3.9 Hz， 1 H)， 6.99 -7,23 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H)， 8.31 (d, J = 4.8 Hz， 1 H), 9.14(brs, 1 H).
實(shí)施例132 (2E)-3，[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-([(3-甲基丁基)氨基]磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例218中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和參考例125中得到的N-(3-甲基丁基)氨^黃酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.50 - 0.57 (m， 1 H)， 0.78誦0.94 (m, 9 H)， 1.40 (q, J = 7.2他，2 H), 1.60 - 1.69 (m, 2 H)， 3.02 - 3.05 (m， 2 H), 3.55 (s, 3 H)， 5.14 (t, J = 6.0 Hz, 1 H)， 5,79 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 6.78 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.18 -7.23 (m， 2 H), 7.34 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)， 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.29 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 9.56 (br s， 1 H).
實(shí)施例1" (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-[3-(二氟曱基)-l-曱 基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例265中得到的 (2E)-3-[3-(二氟曱基)-1-甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-雨R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.06國(guó)0.10 (m, 2 H), 0.28 - 0.35 (m， 2 H), 0.78 - 0.85 (m， 1 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H)， 5.96 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.01 - 7.36 (m, 3 H), 7,67 (t， J = 6.3 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.17 - 8.20 (m, 1 H)， 8.27 (dd, J = 4.8， 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例134 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-1 H-吡唑4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例218中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡。定-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.44 - 0.50 (m, 1 H), 0.73 - 0.76 (m, 2 H), 0.87 - 0.94 (m, 4 H)， 1.28畫(huà)1.42 (m, 4 H), 1.58畫(huà)1.65 (m, 1 H), 1.76畫(huà)1.86 (m, 2 H), 3.43 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.52 (s， 3 H)， 5.83 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.34 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 8.04 (dd， J = 7.8，
1.5 Hz， 1 H), 8.29 (dd, J = 4.8， 1.5 Hz, 1 H), 9.87 (br s， 1 H).
實(shí)施例135 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱 基)-1 H-吡唑-4-基]-N-[(戊基氨基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例230中得到的 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和參考例287中得到的N-戊基氨^t酰胺獲得。
'H-NMR (300麗z， DMSO-d6)5:0.70畫(huà)0.85 (m, 3 H)， 1.05 - 1.24 (m, 4 H), 1.25 - 1.44 (m, 2 H)， 2.68 - 2.83 (m, 2 H)， 3.63 (s, 3 H)， 5.90 (d, J = 16.0 Hz, 1 H): 6.94 (d， J = 3.8Hz， 1 H), 7.17 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 7.31 (dd， J = 7.8， 4.8 Hz， 1 H)， 7.60 (br s, 1 H)， 7.78 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 7.8， 1.6 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H)， 11,53 (s, 1 H).
實(shí)施例136 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基)-lH-吡唑 —4-基]-N-[(戊基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例287中得到的N-戊基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S:0.70 - 0.83 (m， 3 H), 1.09 - 1.26 (m， 4 H), 1.28 - 1.44 (m, 2 H)， 2.39 (s, 3 H), 2.79 (q, J = 6.8 Hz， 2 H), 3.49 (s, 3 H), 6.11 (d J = 16.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7.00 (d， J = 16.0 Hz， 1 H), 7,27 (dd, J =7.9, 4.7 Hz, 1 H)， 7.51 (br s， 1 H), 7.71 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 8.16 (dd， J = 7.8，
1.6 Hz, 1 H)， 8.27 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 11.29 (s， 1 H).
實(shí)施例137 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(乙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-。引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例152 中得到的N-乙基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:U3 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 2.42 (s, 3 H), 2.92畫(huà) 3.04 (m， 2 H), 3.52 (s， 3 H)， 5.13 (br s, 1 H)， 5.29 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 6.77 (d， J =3.2 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.20 (dd， J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.41 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.04 (br s，1H).
實(shí)施例138 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例120 中得到的1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.66 - 1.80 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 3.33 - 3.55 (m, 7 H)， 3.93 (s, 4 H)， 5.43 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.73 - 6.78 (m, 1 H), 6.91 (d， J =8.7 Hz， 1 H)， 7.11 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.21 (d, J = 8.3 Hz， 1 H), 7.40 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.68 (s， 1 H), 8.14 (br s， 1 H).
實(shí)施例139 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(3-曱基丁基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例125 中得到的N-(3-曱基丁基)氨磺酰胺獲得。
'H隱NMR (300顧z， tDCl3)S:0.85 (d， J = 6.6 Hz, 6 H)， 1.37 (q, J = 7.0 Hz， 2 H), 1.52 - 1.68 (m, 1 H)， 2.42 (s， 3 H), 2.92 (q, J = 7.1 Hz， 2 H)， 3.52 (s， 3 H), 5.15 (t, J = 6.1 Hz， 1 H), 5.33 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H), 7.40 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.19 (br s, 1 H).
實(shí)施例140 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(環(huán)己基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酸和參考例 中得到的N-(環(huán)己基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.80 - 0.94 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H), 1.61畫(huà)1.74 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 2.74 (t， J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 5.21 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.7， 1,9 Hz, 1 H), 7.69 (d， J = 1.7 Hz， 1 H), 8.13 (br s， 1 H).
實(shí)施例141 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(3-異丙氧基丙基)氨基]磺酰基}丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲咪-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例121 中得到的N-(3-異丙氧基丙基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:U2 (d， J = 6.0 Hz， 6 H)， 1.70 - 1.80 (m， 2 H)， 2.45 (s, 3 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 3.42 - 3.60 (m, 6 H)， 5.31 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 5.72 (br s， 1 H)， 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)， 6.91 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.22 (dd,J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.41 (d,J=15.8Hz, 1 H), 7.71 (d， J =1.7 Hz, 1 H)， 7.90 (brs, 1 H).
實(shí)施例142 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]—N- [(4-氧代哌啶-1 -基)磺?；鵠丙烯酰胺
向?qū)嵤├?38中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡 唑-4—基]-N-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基磺?；?丙烯酰胺(2.53 g)在四氫 呋喃(lOmL)中的溶液中加入IN鹽酸(10mL)，且混合物于70°。加熱下攪 拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物 通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯35:65, v/v)得到標(biāo)題化合物(2.23g，收率 96%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-NMR (300畫(huà)z, CDC13)5:2.43 (s， 3 H)， 2.52 (t， J = 6.2 Hz, 4 H)， 3.52 (s, 3 H)， 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 4 H), 5.28 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7,10 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.22 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H).
實(shí)施例143 N-[(((2E)-3-[5-(5匿氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4畫(huà) 基]丙-2-烯?；?氨基)磺?；鵠-P-丙氨酸乙酯
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例260 中得到的N-(氨基磺?；?-(3-丙氨酸乙酯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:1.17 - 1.25 (m， 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.53 (t， J = 6.4 Hz, 2 H), 3.23 (q, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H)， 4.10 (q， J = 7.2 Hz， 2 H)， 5.81 (br s, 1 H), 6.75 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 6.89 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.11 (d， J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz， 1 H), 7.36 - 7.43 (m， 1 H)， 7.67 (d, J = 1.9Hz, 1 H), 8.60 (br s, 1 H).
實(shí)施例144 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑
—4-基]-:^- {[(i -丙基丁基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例112中得到的N-(l-丙基丁基)氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.19誦1.47 (m, 8 H)， 2.37 (s, 3 H)， 3.24-3,37 (m， 1 H)， 3.59 (s， 3 H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.51 (d J = 15.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.23 (dd， J =7.8, 4.7 Hz, 1 H), 7.36 (d， J= 15.9 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz， 1 H)， 8.33 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例145 (2E)-N-[(環(huán)己基氨基)磺酰基]-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并 [Hb]吡。定-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例114中得到的N-環(huán)己基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:U7國(guó)1.32 (m, 5 H), 1.49 — 1.57 (m， 1 H)， 1.63 - 1.73 (m, 2 H), 1.79 - 1.91 (m， 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.15 - 3.26 (m， 1 H)， 3.59 (s, 3 H)， 5,05 (d， J = 6.8 Hz， 1 H), 5.47 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.80 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.19 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m， 1 H), 7.37 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 8.06 (dd， J = 7.6, 1.5 Hz， 1 H)， 8.32 - 8.36 (m, 1 H).
實(shí)施例"6 (2E)-N-{[(環(huán)己基曱基)氨基]磺?；鶀-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并 [2，3 -b]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例123中得到的N-(環(huán)己基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.82 - 0.96 (m， 2 H)， 1.08 - 1.29 (m， 4 H)， 1.65 — 1.77 (m, 5 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.83 (t, J = 6.4 Hz， 2 H)， 3.56 (s, 3 H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 15.5 Hz， 1 H), 6.78 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.23 (dd, J = 8.0， 4.5 Hz, 1 H)， 7.33 (d, J = 15.9 Hz， 1 H)， 8.03畫(huà) 8.07 (m， 1 H)， 8.30 - 8.34 (m， 1 H), 8.82 (br s, 1 H).實(shí)施例147 (2E)-3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 -4-基]-N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300固z， CDC13)S:0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.47 - 1.58 (m， 2 H)， 2.31 (s， 3 H), 2.97 (q, J = 6,3 Hz, 2 H)， 3.56 (s, 3 H), 5.23 (br s， 1 H), 5.50 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.21 - 7.27 (m,
1 H)， 7.33 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 8.05 (d， J = 7.6 Hz， 1 H)， 8.32 (d， J = 4.2 Hz， 1 H), 8.86 (br s, 1 H).
實(shí)施例148 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基]-N- {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.10 (d， J = 4.5 Hz， 2 H)， 0.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz， 1 H)， 2.38 (s， 3 H), 2.72 (t, J = 6.1 Hz， 2 H)， 3.50 (s, 3 H), 6.05 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.01 (d, J = 16.3 Hz, 1 H)， 7.40 (dd， J = 7.8， 4.7 Hz, 1 H)， 7,63 (br s, 1 H), 8.06 (s， 1 H), 8.16 (d， J = 7.6 Hz, 1 H), 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H)， 11.31 (br s, 1 H).
實(shí)施例149 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑 —4-基]-N-( [(3-曱基丁基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 PE)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例125中得到的N-(3-曱基丁基)氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:0.87 (d, J = 6.8 Hz， 6 H)， 1.40 (q, J = 6.9 Hz，
2 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H)， 2.27 (s， 3 H)， 2.98 - 3.09 (m， 2 H)， 3.55 (s， 3 H)， 5.22 (t, J = 6.1 Hz， 1 H), 5.53 (d， J = 15.5他，1 H)， 6.78 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.18 (d, J =3.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd， J = 8.0, 4.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 8.05 (d， J = 8.0 Hz， 1 H), 8.30 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 9.27 (br s, 1 H).
實(shí)施例150 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[5-(5-氰基-lH-P引哚-l-基)-1,3-二曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物通過(guò)與參考例81中得到的 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)， 1.27- 1.38 (m， 2 H), 1.42-1.51 (m, 2 H)， 2.46 (s， 3 H), 2.93 (q, J = 6.8 Hz， 2 H), 3.53 (s, 3 H)， 5.06 (t, J = 6.1 Hz, 1 H)， 5.33 (d， J = 15.5 Hz， 1 H), 6.93 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.07 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.38 (d， J = 15.5 Hz， 1 H), 7,51 (dd， J = 8.3， 1.5 Hz， 1 H), 8.10 (s, 1 H).
實(shí)施例151 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠,-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1 -基)-1,3 -二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16 - 1.28 (m， 2 H), 1.30 - 1.43 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.79 (q， J = 6.4 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 6.07 (d， J = 15.9 Hz， 1 H)， 7.02 (d， J = 15.9 Hz, 1 H)， 7.40 (dd， J = 7.6， 4.5 Hz， 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 8.06 (s， 1 H)， 8.16 (d， J = 8.0 Hz， 1 H), 8,38 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 11.30 (br s, 1 H).
實(shí)施例1S2 pE)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-^[S-(S-氟-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111 中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0.84誦0.90 (m, 3 H), 1.24畫(huà)1.38 (m， 2 H)， 1.41 - 1.52 (m， 2 H)， 2.42 (s, 3 H)， 2.91 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 5.13 (t， J = 6.1 Hz, 1 H)， 5.29 (d， J = 15.5 Hz, 1 H)， 6.79 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.94 - 7.04 (m， 1 H), 7.11 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.34 - 7.45 (m， 2 H), 7.97 (br s, 1 H).
實(shí)施例1S3 pE)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-[S-(5-氟-lH-卩引哚-l-基)-1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的(2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.10畫(huà)0.18 (m， 2 H), 0.44 - 0.53 (m, 2 H)，0.86- 1.00 (m， 1H), 2.43 (s， 3 H)， 2.81 (t， J = 6.1 Hz, 2 H)， 3.54 (s，3H)，5.18-5.26 (m， 2 H), 6.80 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.86 - 6.92 (m， 1 H)， 6.95 - 7.04 (m, 1 H):7.11 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.35畫(huà)7.46 (m, 2 H).
實(shí)施例154 (2￡)-3-[5-(5-氰基-111-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N- {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例81中得到的(2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基甲基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.11 - 0.17 (m， 2 H), 0.50 (d, J = 7.9 Hz, 2 H)，0.86 - 0.99 (m, 1 H), 2.45 (s， 3 H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 5,23 (brs, 1 H)， 5.31 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.93 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.06 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.22 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.50 (dd， J = 8.6， 1.4 Hz，1 H)， 8.10 (s, 1 H).
實(shí)施例155 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]_N-[(4-羥基哌啶-1-基)磺酰基] 丙 烯酰胺
向?qū)嵤├?42中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4—基]—N-
丙烯酰胺(301 mg)在四氫呋喃(5 mL)和曱醇(1 mL)的混合溶劑中的溶液中加入硼氫化鈉(26.3 mg),且混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將水加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克S吏鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯20:80， v/v)得到標(biāo)題化合物(176mg，收率58%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-應(yīng)R (300 MHz, CDC13)5:1.55 - 1.67 (m， 2 H)， 1.83 - 1.94 (m, 2 H),2.43 (s， 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 2 H)， 3.51 (s， 3 H)， 3.53 - 3.62 (m, 2 H), 3.83 (br s,1 H), 5.36 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3,4 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd， J = 8.8， 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (d， J = 15.8 Hz,1 H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz， 1 H)， 7.76 (br s， 1 H).實(shí)施例156 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[5-(3-氯-lH-吲唑-l-基)-l,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例40中得到的(2E)-3-[5-(3-氯-lH-吲唑-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 - 1.39 (m, 2 H),1.42 - 1.54 (m， 2 H)， 2.45 (s, 3 H)， 2.93 (q， J = 6.4 Hz， 2 H)， 3.60 (s， 3 H), 5.11 (t，J = 6.2 Hz, 1 H)， 5.53 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.12 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45(m， 2 H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例157 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l-甲基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物通過(guò)與參考例155中得到的(2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l-曱基-lH-吡唑4-基]丙烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300顧z， CDC13)5:0.10 - 0.18 (m, 2 H), 0.43陽(yáng)0.54 (m， 2 H),0.86 - 1.07 (m， 5 H), 1.90 - 2.02 (m， 1 H)， 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 3.50 (s， 3 H), 5.25(br s, 1 H), 5.40 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 6.79 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 6.86 - 6.93 (m， 1H)， 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.11 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.38 (dd， J = 9.0， 2.1 Hz, 1 H)，7.54 (d, J= 15,8Hz， 1 H).
實(shí)施例158 (2￡)-3-[5-(5-氟-舊-吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的(2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.90 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.45 - 1.56 (m， 2 H),2.44 (s, 3 H), 2.85 - 2.92 (m， 2 H), 3.54 (s， 3 H)， 5.08 (br s， 1 H)， 5.24 (d, J =15.8 Hz, 1 H), 6.80 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 6.87國(guó)6.94 (m, 1 H)， 6.96 — 7.04 (m， 1H)， 7.12 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H).
實(shí)施例159 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-1,3 -二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例60中得到的(2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-應(yīng)R (300 MHz， CDC13)5:0.87 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H),1.41 - 1.52 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.91 (q, J = 6.8 Hz， 2 H), 3.55 (s, 3 H)， 3.77 (s，3 H)， 5.00 (br s, 1 H)， 5.22 (d, J = 15.5 Hz， 1 H), 6.40 (d， J = 1.9 Hz， 1 H)， 6.75 (d:J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.90 (dd， J = 8.5, 2.1 Hz， 1 H)， 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.47 (d，J = 15.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例160 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]—N-[(4-羥基-4-曱基哌p定-l-基)磺酰基]丙烯酰胺
向?qū)嵤├?42中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑4—基]-N-[(4-氧代哌啶-l-基)磺酰基]丙烯酰胺(308 mg)在四氫呋喃(6 mL)中的溶液中加入曱基溴化鎂(1M乙醚溶液，1.4mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌b酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯25:75， v/v)得到標(biāo)題化合物(155 mg,收率49%)，為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:1.25 (s, 3 H)， 1.58 - 1.73 (m, 4 H), 2.44 (s, 3H), 3.15 - 3.32 (m， 2 H)， 3.43 - 3.58 (m， 5 H), 5.33 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.78 (d，J = 3.4 Hz, 1 H), 6.91 (d， J = 8.5 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.22 (dd, J =8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.38 一 7.47 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例161 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(3-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
向?qū)嵤├?59中得到的(2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲咮—l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺(248 mg)在乙腈(2.5 mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(76mg),且混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中，且有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯95.'5 -60:40,v/v)。所得固體從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶，然后從水-乙醇中結(jié)晶。所得晶體通過(guò)制備性HPLC (工具和制備條件與參考例97中的相同)純化，然后濃縮洗脫液。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中，且有^L層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水^琉酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(43mg,收率16%),為無(wú)色晶體。
!H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.79 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 1.16 - 1.28 (m, 2H), 1.29 - 1.44 (m， 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 6.8 Hz， 2 H)， 3.50 (s， 3 H)，3.70 (s, 3 H), 6.10 (d， J= 16.3 Hz， 1 H)， 6.52 (d， J= 1.9 Hz， 1 H), 6.95 (dd， J =8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7.03 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.44 - 7.59 (m， 1 H), 7.54 (d， J = 8,7Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H)， 11.33 (s, 1 H)
實(shí)施例162 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-( 1 ，3-二甲基-5-[6-(2-氧代丙氧基)-1H-巧l咮-1 -基]-1 H-吡唑-4-基}丙烯酰胺
向參考例157中得到的(2E)-3-U，3-二曱基-5-[6-(2-氧代丙氧基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4_基}丙烯酸乙酯(2.25 g)在四氫呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶劑中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(12mL),且混合物于50。C加熱下攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。殘余物用硫酸氫鉀(1.6g)水溶液(10mL)中和，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀的晶體。將所得晶體溶于乙酸乙酯和四氫呋喃中，且溶液用無(wú)水石克酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮
濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(曱醇-乙酸乙酯5:95，v/v)得到淡黃色無(wú)定
形固體。
將所得無(wú)定形固體溶于乙腈(40mL)中，加入2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(1.68 g)，參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺(651 mg),三乙胺(1.23 g)和4-二甲基氨基吡啶(497mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(20mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌^酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)珪月交色譜(己烷-乙酸乙酯35:65， v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(245 mg,收率85%)，為無(wú)色晶體。
iH-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.23 - 1.37 (m, 2 H),1.40-1.51 (m， 2 H)， 2.26 (s， 3 H)， 2.45 (s， 3 H), 2.93 (d， J = 6.6 Hz， 2 H), 3.54 (s,3 H)， 4.53 (s, 2 H)， 5.02 (br s， 1 H), 5.27 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.39 - 6.43 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.0 Hz， 1 H), 6.91 (dd， J = 8.6， 2.2 Hz， 1 H)， 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.62 (d， J = 8.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例163 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-([(3-羥基-3-曱基丁基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
向?qū)嵤├?43中得到的N-[(K2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-2-烯?；鶀氨基)磺?；鵠-(3-丙氨酸乙酯(380 mg)在四氬呋喃 (8mL)中的溶液中加入曱基溴化鎂(1M乙醚溶液，5mL)，同時(shí)攪拌，且混 合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液力口入到反應(yīng)混合物中，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸^l美干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯35:65， v/v)得到標(biāo)題化 合物(130mg,收率35%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.19 (d， J = 2.7 Hz， 6 H), 1.65 (t， J = 6.6 Hz， 2 H)， 2.43 (s, 3 H)， 3.09 - 3.18 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.03 (br s, 1 H)， 6.78 (d, J = 2.7 Hz， 1 H)， 6.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.11 (d, J = 3.0 Hz， 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H)， 7.38國(guó)7.44 (m, 1 H)， 7.70 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例l64 (2￡)-^[(丁基氨基)磺?；鵠-3-{5-[6-(2-曱氧基乙氧基)-111-W哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例159中得到的 (2E)-3-(5-[6-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯 酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t， J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.23畫(huà)1.38 (m， 2 H)， 1.41 - 1.52 (m, 2 H), 2.42 (s， 3 H), 2.91 (q， J = 6.7 Hz， 2 H), 3.42 (s, 3 H)， 3,53 (s, 3 H)， 3.68畫(huà)3.78 (m， 2 H)， 4.02 - 4.10 (m， 2 H), 5.05 (br s, 1 H)， 5.26 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 6.46 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.88 ■ 6.98 (m， 2 H), 7.45 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.58 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.91 (br s， 1 H).
實(shí)施例165 (2E)-3-(5-[6-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基 -1 &吡唑-4-基} -N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例159中得到的 (2E)-3-(5-[6-(2-曱氧基乙氧基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯 酸和參考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.46陽(yáng)1.54 (m, 2 H)， 2.43 (s， 3 H), 2.89 (q, J = 6.8 Hz, 2 H)， 3.43 (s， 3 H), 3.54 (s, 3 H)， 3.70 - 3.75 (m, 2 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 5.03 (br s, 1 H), 5.20 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.46 (d， J = 1.7 Hz， 1 H)， 6.75 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 6.91 - 6.97 (m， 2 H)， 7.46 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.59 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.70 (br s, 1 H).
實(shí)施例166 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-羥基-lH-吲咮-l-基)-1,3-二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
于-78。C,向?qū)嵤├?59中得到的(2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-曱 氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺(1.65 g)在二氯曱烷 (30mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M 二氯曱烷溶液，7.4mL)，同時(shí)攪拌， 且混合物于-78。C攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。反應(yīng)混合物用曱醇 (10mL)淬滅，并在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī) 層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò) 硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯40:60， v/v)，且從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合 物(1.44g,收率91%)，為無(wú)色晶體。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.80 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.16畫(huà)1.29 (m, 2 H), 1.31-1.42 (m， 2 H), 2.39 (s, 3 H)， 2.80 (q, J = 6.8 Hz, 2 H)， 3.46 (s， 3 H)， 6.15 (d, J = 16.0 Hz， 1 H)， 6.30 (d, J = 1.9 Hz， 1 H), 6.67 - 6.72 (m， 1 H), 7.02 (d， J = 16.0 Hz, 1 H)， 7.33 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.45 - 7.55 (m， 2 H)， 9.22 (s, 1 H), 11.32 0, 1 H).
實(shí)施例167 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-(5-[6-(環(huán)丙基曱氧基)-lH-吲 味-1 —基]_ i ,3 -二曱基-1 H-吡唑^-基}丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例161中得到的 (2E)-3-{5-[6-(環(huán)丙基曱氧基)-lH-吲哚-l-基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯 酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300固z， CDC13)5:0.33 (d， J = 4.7 Hz， 2 H), 0.63 (d, J = 7.3 Hz， 2 H)， 0.87 (t, J = 7,2 Hz, 3 H)， 1.20國(guó)1.37 (m， 3 H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 2 H)， 2.43 (s, 3 H), 2.85畫(huà)2.97 (m， 2 H), 3.54 (s， 3 H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz， 2 H)， 5.02 (br s, 1 H)， 5.23 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.40 (s, 1 H)， 6,74 (d, J = 2.8 Hz， 1 H)， 6.87 - 6.97 (m, 2 H)， 7.46 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.58 (d, J = 8.5 Hz， 1 H), 7.72 (br s, 1 H).
實(shí)施例168 (2E)-N-U(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-[5-(6-異丙氧基-lH-"I哚-1 -基)-1,3 -二甲基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例163中得到的 (2E)-3-[5-(6-異丙氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.14 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 0.45 - 0.53 (m, 2 H)0.86 - 0.98 (m, 1 H), 1.27 — 1.32 (m， 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.55 (s， 3 H)， 4.43 - 4.54 (m， 1 H), 5.18 - 5.25 (m, 2 H)， 6.42 (d， J = 1.9 Hz， 1 H)， 6.72 - 6.75 (m, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.46 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例169 l-[4-((lE)-3-([(丁基氨基)磺酰基]氨基)-3-氧代丙-l-烯-l-基)-1,3-二曱基-lH-吡唑-5-基]-lH-。引咮-6-基曱磺酸酯
向?qū)嵤├?66中得到的(2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[5-(6-羥基-lH-吲咮 -1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]丙烯酰胺(335 mg)在四氫呋喃(2 ml)中的溶 液中加入三乙胺(118 mg)和曱磺酰氯(124 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢? 'J、 時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫S吏4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ) (己烷-乙酸乙酯40:60， v/v)，然后從乙醚-乙醇中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(284mg, 收率72%)，為無(wú)色晶體。
!H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t, J = 7.2 Hz， 3 H)， 1.24 - 1.38 (m, 2 H)， 1.42 - 1.54 (m， 2 H)， 2.42 (s， 3 H)， 2.94 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.15 (s， 3 H)， 3.57 (s， 3 H), 5.15 (t， J = 6.1 Hz， 1 H), 5.48 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 6.85 (d, J = 2,7 Hz， 1 H)， 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 7.12 - 7.18 (m， 2 H), 7.34 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.24 (br s, 1 H).
實(shí)施例l70 (2￡)-^4(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-異丙氧基-111-吲哚-1-基)-1 ，3 -二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例163中得到的 (2E)-3-[5-(6-異丙氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
)H-NMR (300 MHz, CDC13)S:0,87 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.25 - 1.38 (m, 8 H)， 1.42 - 1.53 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H)， 2.91 (q, J = 6.8 Hz, 2 H)， 3.55 (s, 3 H), 4.43 -4.54 (m, 1 H), 5.00 - 5.08 (m, 1 H)， 5.25 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.43 (d， J = 1.9 Hz: 1 H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H)， 6.94 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.46 (d， J= 15.8 Hz, 1 H).
實(shí)施例171 (2￡)-3-[5-(5-氯-111-吲哚-1-基>1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-[(丙氧基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例165 中得到的N-丙氧基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.87 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.58畫(huà)1.64 (m， 2 H), 2.44 (s， 3 H)， 3.53 (s， 3 H)， 3.88 (t， J = 6.8 Hz， 2 H)， 5.28 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.91 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.20 -7.25 (m, 1 H), 7.46 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H).
實(shí)施例172 (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-[5-(6-乙氧基-lH-吲 。來(lái)-1 _基)_ 1,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙煤酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例167中得到的 (2E)-3-[5-(6-乙氧基-lH-。引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考 例115中得到的N-(環(huán)丙基甲基)氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.11 - 0.17 (m， 2 H), 0,45畫(huà)0.52 (m, 2 H)， 0.86 — 0.98 (m, 1 H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)， 2.44 (s， 3 H), 2.80 (t， J = 6.4 Hz， 2 H), 3.55 (s， 3 H)， 3.96 (q, J = 7.0 Hz， 2 H)， 5.13 一 5.24 (m， 2 H), 6.40 (d， J = 1.7 Hz, 1 H), 6.74 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.86畫(huà)6.96 (m， 2 H), 7.46 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.68 (br s, 1 H).
實(shí)施例173 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-(5-[6-(2-甲氧基-l-曱基乙氧 基)-lH-吲哚-l-基]-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例172中得到的 (2￡)-3-{5-[6-(2-曱氧基-1-曱基乙氧基)-111-吲哚-1-基]-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基}丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.87 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.23隱1.38 (m， 5 H)， 1.41 - 1.53 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.37 (d, J = 0.9 Hz, 3 H), 3.42 - 3.60 (m, 5 H)， 4.43 - 4.54 (m， 1 H), 5.04 (br s, 1 H)， 5.25 (dd， J = 15.8, 2.8 Hz， 1 H)， 6.50 (d, J = 1.7 Hz， 1 H), 6.73 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.89 - 6.96 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H).
實(shí)施例l74 pE)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺酰基卜3-[l，3-二曱基-5-(5-曱 基-1H-。引哚-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例175中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.11 - 0.17 (m， 2 H), 0.45隱0.52 (m, 2 H)， 0.86 - 0.96 (m， 1 H)， 2.43 (s, 3 H)， 2.48 (s, 3 H)， 2.80 (t, J = 6.5 Hz， 2 H), 3.54 (s， 3 H), 5.10 - 5.21 (m, 2 H)， 6.73 - 6.76 (m， 1 H)， 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)， 7.02 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.45 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.52 (s， 1 H).
實(shí)施例175 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吲 咮—i -基)_ i H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例175中得到的 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吲哚-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
!H漏畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.87 (t， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.25畫(huà)1.37 (m， 2 H), 1.45 (d， J = 7.2 Hz， 2 H), 2.42 (s, 3 H)， 2.48 (s， 3 H)， 2.90 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 5.04 (br s, 1 H)， 5.22 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz， 1 H): 6.87 (d, J = 8.1 Hz， 1 H)， 7.02 (d， J = 3.0 Hz， 1 H)， 7.08 (d， J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H).
實(shí)施例176 (2丑)^-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-乙氧基-111-吲哚-1-基)-1,3 - 二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例167中得到的 (2E)-3-[5-(6-乙氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考 例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.24 - 1.52 (m， 7 H), 2.43 (s， 3 H), 2.91 (q, J = 6.6 Hz， 2 H)， 3.54 (s， 3 H), 3.96 (q， J = 7.0 Hz, 2 H), 5.00 - 5.10 (m, 1 H), 5.25 (d， J = 15.6 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H)， 6.74 (d， J = 3.0 Hz, 1 H)， 6.85畫(huà)6.96 (m, 2 H)， 7.46 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.58 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.84 (br s, 1 H).
實(shí)施例177 (2E)-3-(l,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡
唑-4-基卜N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例42中得到的 (2E)-3-0，3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基)丙烯酸和 參考例127中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.44 一 1.55 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.87 (q， J = 6.8 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H)， 5.09 - 5.17 (m， 1 H)， 5.30 (d: J = 15.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.94 (m， 1 H), 7.22誦7.27 (m， 2 H)， 7.40 (d, J = 15.8 Hz，
1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H)， 7.85 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例178 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡p定-l-基)-l，3-二曱基 -1 H-吡唑4-基]-N-[(環(huán)己基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例114中得到的N-環(huán)己基氨磺酰胺獲得。
'H-雨R (300 MHz, DMSO-d6)5:1.01 - 1.20 (m, 5 H)， 1.42 - 1.52 (m, 1 H),
I. 57 - 1.74 (m， 4 H), 2.38 (s， 3 H)， 3.01 (br s， 1 H)， 3.48 (s, 3 H), 6.01 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.00 (d, J = 16.0 Hz， 1 H), 7.56 (br s, 1 H)， 7.83 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 8.32 (d， J = 2.1 Hz， 1 H)，
II. 27 0， 1 H).
實(shí)施例179 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-0,3-二曱基-5-[6-(三氟甲 基)-1 H-吲哚-1-基]-1H-吡唑4-基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例42中得到的 (2E)-3-U，3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑4-基)丙烯酸和 參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.23 - 1.37 (m, 2 H)， 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 2.46 (s， 3 H)， 2.90 (q， J = 6.7 Hz, 2 H)， 3.54 (s， 3 H)， 5.04 -5.13 (m, 1 H)， 5.30 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.22 - 7.28 (m
2 H), 7.40 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 7.50 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.85 (d， J = 8.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例180 (2E)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-3-(l，3-二曱基 -5-[6-(三氟曱基)-lH-吲咪-l-基]-lH-吡唑-4-基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例42中得到的 (2E)-3-U,3-二甲基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基)丙烯酸和 參考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.10 - 0.16 (m， 2 H), 0.42畫(huà)0.52 (m, 2 H), 0.83 - 0.98 (m, 1 H), 2.47 (s， 3 H)， 2.75 - 2.86 (m， 2 H), 3.54 (s， 3 H), 5.18 — 5.29(m, 2 H), 6.91 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.22 - 7.27 (m， 2 H), 7.41 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.51 (d， J = 7.9 Hz， 1 H), 7.85 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例181 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(丙基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例25中得到的 (2E)-3-[5-(6-氯-1H-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例127 中得到的N-丙基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， CDC13)5:0.87畫(huà)0.93 (m， 3 H)， 1.45 - 1.56 (m， 2 H), 2.45 (s， 3 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H)， 3.54 (s, 3 H)， 5.09 (br s, 1 H), 5.24 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.82 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz， 1 H)， 6.97畫(huà)6.99 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.23 (dd, J = 8.5， 1.9 Hz, 1 H), 7.42 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 7.65 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例182 (2￡)-3-[5-(5-氟-111-吲咮-1-基)-1,3-二曱基-11^吡唑-4-基]-N-(噥啶-1 -基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例177 中得到的哌啶-1 -磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:1.50 (br s, 2 H), 1.56畫(huà)1.63 (m， 4 H), 2.43 (s, 3 H)， 3.22 - 3.30 (m, 4 H)， 3.52 (s， 3 H), 5.37 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.79 (d， J = 2.6 Hz, 1 H), 6.86 - 6.93 (m， 1 H)， 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.35 - 7.46 (m, 2 H), 7.68 (br s, 1 H).
實(shí)施例183 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N- {[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例25中得到的 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例115 中得到的N-(環(huán)丙基甲基)氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.12 - 0.18 (m, 2 H)， 0.45 - 0.52 (m， 2 H), 0,84 - 0.98 (m, 1 H)， 2.44 (s， 3 H), 2.78 - 2.86 (m, 2 H)， 3.54 (s, 3 H)， 5.18 — 5.27 (m， 2 H), 6.81 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.97 (s, 1 H), 7.07 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd， J = 8.5, 1.7 Hz， 1 H)， 7.42 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.65 (d, J = 8.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例184 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(6-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例25中得到的 (2E)-3-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111 中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.84畫(huà)0.91 (m, 3 H)， 1.24匿1.38 (m, 2 H)， 1.41 - 1.53 (m, 2 H), 2.44 (s， 3 H)， 2.92 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.54 (s， 3 H)， 5.10 (br s, 1 H)， 5.27 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.96 ■ 6.99 (m， 1 H)， 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.42 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 7.65 (d， J ， 8.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例185 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(哌啶-1 -基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例38中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例177 中得到的哌啶-1 -磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.48 - 1.55 (m， 2 H), 1.56 - 1.65 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 3.25 (t， J = 5.2 Hz, 4 H), 3.51 (s， 3 H)， 5.38 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.77 (d， J = 2.4 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 8,7 Hz， 1 H), 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.41 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 2 H).
實(shí)施例186 ((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基〉
磺?；?氨基甲酸丁酯
向丁醇(8S.2mg)在N，N-二曱基曱酰胺(10 mL)中的溶液中加入N,N，-羰基二咪唑(209mg)，且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例179中得到 的2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(350 mg), 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(226mg)和4-二曱基氨基吡啶(181 mg)加入 到反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌20小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(10 mL)加入到反應(yīng)混合物，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅月交柱色譜(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(299mg，收 率67%),為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300麗z， CDC13)5:0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.22陽(yáng)1.41 (m， 2 H)， 1.51-1.62 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H), 2.65 - 2.87 (m， 2 H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz， 2 H),3.46 (s， 3 H)， 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H)， 6.70 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6,89 - 6,94 (m， 2 H), 7.12 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例187 ((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基} 磺酰基)氨基甲酸3,3,3-三氟丙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-1&吲哚-1-基)-1,3-二曱基-11"1-吡唑-4-基]乙磺酰胺，3，3，3-三氟丙 -l-醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
JH-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.20 (s, 3 H)， 2.38 - 2.47 (m， 1 H), 2.54 -2.72 (m， 3 H)， 3.21 - 3.29 (m， 2 H)， 3.38 (s, 3 H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz， 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.8， 2.0 Hz， 1 H)， 7.59 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.75 (d, J - 1.9 Hz, 1 H)， 11.69 (br s, 1 H).
實(shí)施例188 ((2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基H，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基} 磺酰基)氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例181中得到的 2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.93 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.25-1.41 (m, 2 H)， 1.51-1.62 (m， 2 H), 2.31 (s， 3 H), 2.65畫(huà)2.90 (m， 2 H), 3.32 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.47 (s， 3 H), 4.07 (t， J = 6.7 Hz， 2 H), 6.73 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H)， 6.97 -6.99 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd， J = 8.5， 1.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J =8.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例189 ((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基〉
磺酰基)氨基曱酸環(huán)丙基曱酯
向環(huán)丙基曱醇(冗4mg)在N,N-二曱基曱酰胺(^mL)中的溶液中加入 N，N，-羰基二咪唑(191 mg),且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例179中 得到的2-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(320 mg): 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(207mg)和4-二曱基氨基吡啶(166mg)加 入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于60°C攪拌20小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液 (10mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用々包和鹽 水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙S臾乙酯45:55, v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(182 mg: 收率45%)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)169.8-170.4°C.
1H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.24 - 0.30 (m， 2 H), 0.54國(guó)0.62 (m， 2 H), 0.98 - 1.11 (m， 1 H)， 2.32 (s, 3 H)， 2.66 一 2.87 (m, 2 H)， 3.32 (t, J = 8.0 Hz， 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.87 (d， J = 7.3 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.18 - 7.23 (m， 1 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 7.66 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
實(shí)施例l卯 ({2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡
唑_4-基]乙基}磺酰基)氨基甲酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺， 丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H隱NMR (300 MHz, CDC13)S:0.93 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29 - 1.43 (m， 2 H)， 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.36 (s， 3 H), 3.90 - 4.04 (m， 2 H)， 4,06 - 4.18 (m, 1 H)， 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.04 (d， J = 2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 10.57 (br s, 1 H).
實(shí)施例191 (((E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 乙烯基}磺酰基)氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例178中得到的 (E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺，丁醇 和N，N，-羰基二咪唑獲得。
、H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.27畫(huà)1.40 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H)， 2.45 (s， 3 H)， 3.54 (s, 3 H), 4.00 - 4.15 (m， 2 H), 5.86 (d， J = 15.5Hz， 1 H), 6.78 (d, J = 3.0Hz, 1 H)， 6.91 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H)， 7.33 (d， J = 15.5 Hz, 1 H)， 7.69 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例192 ((2-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基〉
磺?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例186中得到的 2-[5-(5-氟-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁醇和N,N，-'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89 - 0.96 (m， 3 H)， 1.25 - 1.40 (m， 2 H)， 1.51-1.62 (m， 2 H)， 2.31 (s， 3 H)， 2.66 - 2.87 (m， 2 H)， 3.30 (t， J = 8.0 Hz， 2 H), 3.47 (s, 3 H), 4.06 (t， J = 6.6 Hz, 2 H), 6.71 (d, J = 2.7 Hz， 1 H)， 6.88 - 6.94 (m， 1 H), 6.95 — 7.03 (m， 1 H)， 7.13 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.34 (dd， J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例193 (口-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基} 磺?；?氨基甲酸丙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丙醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.91 (t， J = 7.4 Hz, 3 H)， 1.53畫(huà)1.67 (m， 2 H)， 2.31 (s, 3 H)， 2.65 - 2.87 (m， 2 H)， 3.30 (t， J = 8.0 Hz， 2 H), 3.46 (s, 3 H), 4.01 (t， J = 6.7 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H)， 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H)， 7.67 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例194 ((2-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例188中得到 2-[1，3-二曱基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁醇 和N,N，-羰基二咪唑獲得。
!H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.92 (t， J = 7.4 Hz， 3 H), 1.29 - 1.43 (m， 2 H), 1.53 - 1.64 (m， 2 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.79國(guó)2-87 (m, 2 H)， 3.08 - 3.18 (m， 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.87 - 3.98 (m， 1 H), 4.00 - 4.17 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7,11 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.22醫(yī)7.28 (m, 1 H)， 8,07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H)， 8.31 (dd J = 4.9， 1.5 Hz, 1 H)， 11.71 (br s， 1 H).
實(shí)施例195 ((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基} 磺?；?氨基曱酸異丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例179中得到的 2畫(huà)[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，2-甲基丙-l-醇 和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.89 (d， J = 6.8 Hz, 6 H), 1.79 - 1,92 (m, 1 H) 2.31 (s， 3 H), 2.65匿2.88 (m, 2 H)， 3.30 (t， J = 7.9 Hz， 2 H)， 3.46 (s, 3 H)， 3.83 (d,J = 6.8 Hz, 2 H), 6.70 (dd， J = 3.4， 0.8 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 8.9 Hz, 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H)， 7.67 (d, J = 1.7 Hz， 1 H).實(shí)施例196 ((2-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例l卯中得到的 2-[5-(6-甲氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁醇和 N，N，-羰基二咪唑獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.92 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.25-1.41 (m, 2 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H), 2.32 (s， 3 H), 2.67 - 2.89 (m， 2 H)， 3.32 (t， J = 7.8 Hz, 2 H)， 3.48 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.64 - 6.68 (m， 1 H), 6.86 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H)， 6.96 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H).實(shí)施例197 ((2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟甲 基)-lH-吡唑-4-基]乙基}磺酰基)氨基曱酸丁酯向丁醇(109mg)在N,N-二曱基曱酰胺(lOmL)中的溶液中加入N，N，-羰 基二咪唑(254 mg)，且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例193中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-曱基J-(三氟甲基)-lH-吡唑4-基]乙 磺酰胺(400mg)， 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(209 mg)和4-二曱基氨基 吡咬(168mg)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌22小時(shí)。將飽 和氯化銨水溶液(10mL)力a入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。 有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石危酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物 經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯60:40, v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得 到標(biāo)題化合物(150mg，收率30%),為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)136.1-137.3°C.'H匿畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.95 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 1.30 - 1.44 (m， 2 H), 1.54 - 1.66 (m, 2 H), 2.87 - 3.08 (m, 2 H), 3.21 — 3.31 (m, 1 H)， 3.54 (s, 3 H), 3.83隱3.96 (m， 1 H), 4.08 (t， J = 6.6 Hz， 2 H)， 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.21 (d, J =3.8 Hz, 1 H), 8.06 (d， J = 2.3 Hz， 1 H)， 8.30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9.32 (br s, 1 H).實(shí)施例198 [(2-{1，3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-111-吲哚-1-基]-111-吡唑-4-基}乙基)磺?；鵠氨基曱酸丁酯通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例195中得到的2-{1，3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙磺酰胺，丁醇 和N，N，-羰基二咪唑獲得。'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.92 (t， J = 7.3 Hz， 3 H), 1.25畫(huà)1.40 (m， 2 H)， 1.51-1.62 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.64 - 2.76 (m, 1 H), 2.79 - 2.91 (m， 1 H), 3.33 (t, J = 7.9 Hz， 2 H)， 3.47 (s, 3 H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz， 2 H)， 6.83 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H)， 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.47 (dd， J = 8.3, 0.9 Hz， 1 H)， 7.80 (d, J = 8.3 Hz， 1H).實(shí)施例199 N-(((E)-2-[5-(5-氯-lH-。引哚-l-基H,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基}磺?；?己酰胺向參考例178中得到的(E)-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑 -4-基]乙烯基磺酰胺(213mg),己酸(74.1mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(251 mg),三乙胺(184mg),4-二曱基氨基吡啶(74.3mg)和乙腈(6mL)的混合物 于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(lOmL)加入到反應(yīng)混合物中， 且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水石克酸鎂干燥，并 過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到標(biāo) 題化合物(198mg,收率73%),為無(wú)色無(wú)定形固體。'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.20畫(huà)1.35 (m, 4 H)， 1.49 - 1.62 (m, 2 H), 2.14 (t, J = 7.5 Hz， 2 H), 2.44 (s， 3 H), 3.55 (s, 3 H), 5.79 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 6.77 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 6.90 (d， J = 8,7 Hz, 1 H), 7.11 (d， J = 3.2 Hz， 1 H)， 7.19 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz， 1 H)， 7.35 (d， J = 15.6 Hz, 1 H)， 7.61 (br s， 1 H)， 7.69 (d， J= 1.9 Hz, 1 H).實(shí)施例200 N-((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基}磺?；?己酰胺通過(guò)與實(shí)施例199中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺和己酸獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.89 (t, J = 6.9 Hz， 3 H), 1.17 - 1.34 (m， 4 H), 1.42 - 1.55 (m, 2 H), 1.98 - 2.06 (m， 2 H), 2.30 (s， 3 H)， 2.58 - 2.70 (m， 1 H)， 2.71 -2.84 (m， 1 H), 3.33 (t， J = 7.7 Hz, 2 H), 3.46 (s, 3 H)， 6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d， J= 1.9 Hz, 1 H).實(shí)施例201 N-((2-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙基}磺?；?己酰胺通過(guò)與實(shí)施例199中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例188中得到的 2-[l，3-二甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺和己酸獲得。'H-薩R (300 MHz， CDC13)5:0.87畫(huà)0.93 (m, 3 H), 1.23隱1.39 (m, 4 H)， 1.53 - 1.66 (m， 2 H), 1.81 - 1.92 (m， 1 H), 2.03 - 2.16 (m， 1 H), 2.29 (s， 3 H)， 2.81 -2.87 (m, 2 H)， 3.07 - 3.16 (m， 1 H), 3.36 (s， 3 H)， 3.98 - 4.14 (m， 1 H)， 6.76 (d, J =3.6 Hz, 1 H)， 7.13 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.25畫(huà)7.30 (m， 1 H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz， 1 H)， 8.29 (dd, J = 4.9， 1.5 Hz, 1 H)， 11.49 (br s， 1 H).實(shí)施例202 >^-({2-[5-(5-氯-111-吡咯并[2,3七]吡啶-1-基)-1,3-二曱基-^-吡唑-4-基]乙基}磺?；?己酰胺通過(guò)與實(shí)施例199中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺和 己酸獲得。'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.91 (t， J = 6.8 Hz, 3 H), 1.23畫(huà)1.39 (m, 4 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m， 1 H), 2,00 - 2.13 (m， 1 H), 2.28 (s， 3 H), 2.80 -2.87 (m， 2 H)， 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.38 (s， 3 H)， 3.95 - 4.12 (m， 1 H)， 6.72 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 8.07 (d， J = 2.1 Hz， 1 H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 10.61 (brs， 1 H).實(shí)施例203 ((2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基] 丙-2-烯?；鶀氨基磺酸丁酯從參考例38中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑 —4-基]丙烯酸(342mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(448 mg)，參考例196中得到 的氨基磺酸丁酯(174mg)，三乙胺(329mg),4-二曱基氨基吡啶(132mg)和 乙腈(10mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(10mL) 加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸 乙酯40:60， v/v)得到標(biāo)題化合物(l87 mg，收率38%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.28 - 1.43 (m, 2 H)， 1.59 - 1.70 (m, 2 H)， 2.44 (s, 3 H), 3.52 (s， 3 H)， 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2 H)， 5.56 (d, J= 15.5 Hz， 1 H)， 6.78 (d， J = 3.4Hz, 1 H)， 6.90 (d， J = 8.7Hz, 1 H)， 7.11 (d， J =.7, 1.9 Hz， 1 H), 7.47 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.70 (d， J =1.5 Hz, 1 H).實(shí)施例204 ((2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二甲基 -1 H-吡唑4-基]丙畫(huà)2畫(huà)烯?；鶀氨基磺酸丁酯通過(guò)與實(shí)施例203中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例196中得到的氨基磺酸丁酯獲得。'H畫(huà)醒R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 - 1.33 (m， 2 H)， 1.50- 1.63 (m,2H)，2.39(s，3H),3.51 (s， 3 H)， 4.16 (t， J = 5.9 Hz， 2 H), 6.06 (d， J = 16.3 Hz， 1 H), 7.08 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 1 H)， 8.07 (s, 1 H)， 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1 H)， 8.38 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 12.07 (br s， 1 H).實(shí)施例205 K2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙-2_烯?；鶀氨基磺酸丁酯通過(guò)與實(shí)施例203中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例81中得到的 (2E)-3-[5-(5-氰基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例 196中得到的氨基磺酸丁酯獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.90 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.31畫(huà)1.43 (m, 2 H)， 1.59 - 1.71 (m, 2 H), 2.46 (s， 3 H)， 3.52 (s， 3 H)， 4.28 (t, J = 6.6 Hz， 2 H), 5.68 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6,90 - 6.94 (m， 1 H)， 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.24 (d， J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 8.07 (d， J = 0.8 Hz， 1 H)， 8.26 (br s, 1 H).實(shí)施例206 ((2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 丙-2-烯?；鶀氨基磺酸丁酯通過(guò)與實(shí)施例203中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例196 中得到的氨基磺酸丁酯獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.29畫(huà)1.43 (m, 2 H), 1.59-1.71 (m， 2 H), 2.44 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 4.27 (t， J = 6.5 Hz, 2 H), 5.56 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.77 - 6.80 (m， 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd， J = 9.0, 2.4 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.93 (br s， 1 H).基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]曱 基}氨基)磺?；鵠己酰胺參考例197中得到的N-([5畫(huà)(5-氯-lH陽(yáng)吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH畫(huà)吡唑-4畫(huà) 基]曱基)氨磺酰胺(63,3mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(70.4 mg)，己酸(19.7 mg)，三乙胺(51.7mg),4-二曱基氨基吡啶(20.8mg)和乙腈(2mL)的混合 物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(5 iiiL)加入到反應(yīng)混合物中， 且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并 過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯50:50， v/v)得到標(biāo) 題化合物(53.3mg,收率66%)，為無(wú)色晶體。'H一NMR (300 MHz， CDC13)5:0.88 (t, J = 6.8 Hz， 3 H), 1.15畫(huà)1.33 (m， 4 H)， 1.39 - 1.51 (m， 2 H)， 1.96 - 2.07 (m, 2 H)， 2.35 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H)， 3.63 - 3.94 (m， 2 H), 5.15 (br s, 1 H)， 6.69 (d, J = 2.7 Hz， 1 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.15 -7.24 (m, 2 H), 7.62 - 7.78 (m， 2 H).實(shí)施例208 2-[5-(5-氯-111-。引咮-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-([(2,2，2-三氟乙基)氨基]羰基}乙磺酰胺向2，2,2-三氟乙胺(13々mg)在N,N-二曱基曱酰胺(llmL)中的溶液中加 入N，N，-羰基二咪唑(238 mg)，且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例179 中得到的2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(400 mg)， 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(241 mg)和4-二曱基氨基吡啶(193 mg)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌16小時(shí)。將飽和氯化銨水 溶液(10mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽 和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱 色譜(己烷-乙酸乙酯30:70， v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合 物(207mg,收率38%),為無(wú)色晶體。'H-畫(huà)R (300 MHz， DMSO-d6)5:2.18 (s, 3 H)， 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.54 -2.65 (m, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.37 (s， 3 H)， 3.73 - 3.88 (m, 2 H)， 6.77 (d， J =2.6 Hz, 1 H)， 6.98 - 7.07 (m, 2 H), 7.20 (dd, J = 8.8， 2.0 Hz， 1 H)， 7.58 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.75 (d， J = 1.9 Hz, 1 H), 10.48 (br s, 1 H).實(shí)施例209 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基 -1H-口比唑-4-基]乙磺酰胺2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-1，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基胺和 N,N，-羰基二咪唑獲得。
1H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.87畫(huà)0.95 (m, 3 H), 1.23畫(huà)1.34 (m， 2 H)，
1.35 - 1.49 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H), 2.68 - 2.90 (m， 2 H), 2.96 - 3.17 (m, 4 H)， 3.48 (s, 3 H), 6.17 (br s, 1 H), 6.73 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz, 1 H)， 6.97 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.08 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.59畫(huà)7.63 (m, 1 H).
實(shí)施例210 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基 —1H-吡唑4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-1，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基胺和 N,N，-羰基二咪唑獲得。
!H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.92 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 1.22 - 1.35 (m， 2 H)，
1.36 - 1.48 (m, 2 H)， 2.30 (s, 3 H), 2.69 - 2.89 (m, 2 H), 2.96 - 3.17 (m, 4 H), 3.47 (s， 3 H), 6.13 (br s, 1 H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.91 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.11 (1 H， d， J = 3.4 Hz)， 7.20 (dd, J = 8.8， 1.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例211 2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]羰基)乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，環(huán)丙基曱基胺 和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.12 - 0.19 (m， 2 H)， 0.44 - 0.52 (m， 2 H)， 0.79 - 0.91 (m， 1 H), 2.30 (s, 3 H)， 2.73 - 2.89 (m, 2 H), 2.93 - 3.10 (m, 4 H)， 3.47 (s, 3 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.12 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd， J = 8.7， 2.1 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例212 (E)-N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱 基-lH-吡唑4-基]乙烯基石黃酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例178中得到的 (E)-2-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙烯基磺酰胺，丁基 胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)S:0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22-1.31 (m， 2 H)， 1.33 - 1.43 (m, 2 H), 2.43 (s， 3 H), 3.03 - 3.21 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 5.85 (d， J =15.6 Hz, 1 H)， 6.18 (br s, 1 H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.90 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.08 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 7.16 (d， J = 15.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz， 1 H), 7.69 (d,J=1.9 Hz, 1H).
實(shí)施例213 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基)-111-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例188中得到的 2-[1，3-二曱基-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基 胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.25 - 1.37 (m， 2 H)， 1.39-1.51 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H)， 2.79 - 2.89 (m， 2 H), 2.95 - 3.07 (m， 1 H)， 3.11 -3.25 (m， 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.92 (br s， 1 H)， 5.39 - 5.49 (m, 1 H), 6.76 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 8.10 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.29 - 8.33 (m, 1 H).
實(shí)施例214 ^[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-1&吡咯并[2，3七]吡17定-1-基)-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺， 丁基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89 一 0.96 (m, 3 H), 1.25 - 1.37 (m, 2 H),
1.40 - 1.52 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.77畫(huà)2.88 (m, 2 H)， 3.04畫(huà)3.25 (m， 3 H), 3.42 (s, 3 H)， 3.75 (br s， 1 H)， 5.54 (br s， 1 H)， 6.71 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.05 (d， J = 2.1 Hz， 1 H)， 8.27 (d， J = 2.1 Hz， 1 H).
實(shí)施例215 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1 -曱基-3-(三氟曱基)-1 H-吡唑4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例193中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]乙 磺酰胺，丁基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.92 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 1.24隱1.39 (m， 2 H),
1.41 — 1.52 (m, 2 H), 2.84 - 3.05 (m， 2 H)， 3.10 - 3.21 (m， 2 H), 3.30 (br s, 1 H)， 3.49 - 3.63 (m, 4 H), 6.05 (br s, 1 H)， 6.76 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.23 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 8.05 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 8.28 (d， J = 2.3 Hz, 1 H).實(shí)施例216 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱 基-lH-p比唑4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例190中得到的 2-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基胺和 N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88曙0.94 (m, 3 H)， 1.24 一 1.34 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m,2H),2.31 (s， 3 H)， 2.74-2.89 (m， 2 H), 3.00 - 3.16 (m， 4 H), 3.50 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.07 (br s， 1 H), 6.43 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)， 6.67 (dd, J = 3,2， 0.8 Hz, 1 H)， 6.87 (dd, J = 8.7， 2.3 Hz， 1 H)， 6.96 (d, J = 3,2 Hz， 1 H)， 7.56 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例217 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(丙
基氨基)羰基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丙基胺和N,N，-
羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.38-1.51 (m， 2 H), 2.30 (s， 3 H), 2.68 - 2.88 (m, 2 H), 2.99 - 3.12 (m, 4 H)， 3.48 (s， 3 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.70 (d， J = 3.0 Hz， 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例218 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基 -1H-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例186中得到的 2-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.87 - 0.95 (m, 3 H), 1.23醫(yī)1.48 (m, 4 H), 2.30 (s， 3 H)， 2.68 - 2.89 (m， 2 H), 2.99 - 3.16 (m， 4 H)， 3.48 (s， 3 H)， 6.13 (br s, 1 H), 6.72 (d， J = 2.7 Hz, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m， 1 H)， 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.34 (dd, J = 9.1, 2,3 Hz, 1 H).
實(shí)施例219 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(異 丁基氨基)羰基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，異丁基胺和 N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H國(guó)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.86 (d， J = 6.6 Hz, 6 H)， 1.67 (dd， J = 13.6， 6.6 Hz, 1 H)， 2.30 (s， 3 H)， 2.69畫(huà)2.89 (m, 2 H)， 2.95 (t， J = 6.4 Hz, 2 H)， 2.99 -3.11 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 6.22 (br s， 1 H)， 6.70 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 6.90 (d， J =8.9 Hz， 1 H)， 7.11 (d， J = 3.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd， J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.67 (d, J =1.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例220 N-[(丁基氨基)羰基]-2-(l,3-二曱基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲 哚-1-基]-111-吡唑-4-基}乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例195中得到的 2-{1，3-二甲基-5-[6-(三氟曱基)-lH-吲哚-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙磺酰胺，丁基 胺和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.87 - 0.94 (m， 3 H), 1.22 - 1.34 (m, 2 H)， 1.36 - 1.47 (m, 2 H)， 2.33 (s, 3 H), 2,66 - 2.78 (m， 1 H)， 2,79 - 2.91 (m， 1 H)， 2.98 -3.17 (m, 4 H), 3.48 (s， 3 H)， 6.16 (br s, 1 H)， 6.83 (dd， J = 3.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.23 - 7.28 (m， 2 H), 7.47 (dd, J = 8.3， 1.1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例221 ((2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基) 磺酰基)氨基曱酸丙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例181中得到的 2-[S-(6陽(yáng)氯-lH-吲哚-l-基)-l,3畫(huà)二曱基國(guó)lH-吡唑-4畫(huà)基]乙磺酰胺，丙醇和N,N，隱 羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.91 (t, J = 7.4 Hz， 3 H)， 1.54 - 1.67 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.65 - 2.90 (m, 2 H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 3.47 (s, 3 H)， 4.02 (t， J = 6.8 Hz, 2 H)， 6.73 (dd， J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.97畫(huà)6.99 (m， 1 H)， 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz， 1 H), 7.60 (d， J = 8.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例222 2-[5-(5-氯-11^-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-1&吡唑-4-基]-:^-{[(3-曱基丁基)氨基]羰基}乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例179中得到的 厶[S-0氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，3-甲基丁-l-胺 和N，N'-羰基二咪唑獲得。
'H-醒R (300固z, CDC13)S:0.90 (d, J = 6,6 Hz, 6 H)， 1.33 (q， J = 7.0 Hz,2 H)， 1.50 - 1.63 (m， 1 H), 2.30 (s， 3 H)， 2.70 - 2.89 (m， 2 H)， 2.94 - 3.08 (m， 2 H)， 3.09 - 3.20 (m， 2 H), 3.45 - 3.50 (m, 3 H)， 6.09 (br s, 1 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz: 1 H), 6.91 (d， J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.12 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20 (dd， J = 8.8， 1.8 Hz, 1 H)， 7.67 (d， J= 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例223 ((2-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基) 磺?；?氨基曱酸千基酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，節(jié)醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-雇R (300固z， CDC13)5:2.26 (s, 3 H), 2.62 一 2.86 (m, 2 H)， 3.30 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 5.07 (s， 2 H)， 6.66 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6.90 (d， J =8.7 Hz, 1 H)， 7.08 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H)， 7.28 -7.33 (m, 2 H), 7.36畫(huà)7.40 (m, 3 H)， 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例224 ((2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基) 磺酰基)氨基甲酸2，2,2-三氟乙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，2，2,2-三氟乙醇 和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.29 (s， 3 H), 2.67 - 2.84 (m, 2 H)， 3.26 (t, J = 7.8 Hz， 2 H), 3.47 (s, 3 H), 4.32 ■ 4.43 (m， 2 H), 6.70 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.93 (m， 1 H)， 7.10 (d， J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.67 (t, J = 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例225 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-1,3-二曱基-1H-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例200中得到的 2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁基 胺和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.87畫(huà)0.95 (m， 3 H), 1.22 - 1.48 (m， 4 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.68 - 2.93 (m, 2 H), 3.02 - 3.16 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H)， 3.83 (s, 3 H), 6.10 (br s， 1 H)， 6.46 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.67 (s, 1 H).實(shí)施例226 (口-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例200中得到的2-[5-(5-氯-6-曱氧基-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-薩R (300 MHz， CDC13)5:0.89 - 0.96 (m, 3 H)， 1.27隱1,40 (m， 2 H),1.50 - 1.61 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H)， 2.69 - 2.89 (m, 2 H), 3.32 (t， J = 7.8 Hz， 2 H)，3.48 (s， 3 H), 3.85 (s， 3 H), 4.04 (t， J = 6.6 Hz， 2 H), 6.47 (s, 1 H)， 6.63 (dd, J =3.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.99 (d， J = 3.2 Hz， 1 H), 7.67 (s, 1 H).
實(shí)施例227 (2E)-N-(丁基磺?；?-3-0,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例203中得到的(2￡)-3-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-舊-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}丙烯酸和丁-1-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.91 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.35畫(huà)1.49 (m， 2 H)，1.67 - 1.79 (m， 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.57 (s， 3 H)， 5.64 (d， J =15.8 Hz， 1 H)， 6.90 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.38 (d, J =15.8 Hz, 1 H)， 8.32 (d, J = 1.5 Hz， 1 H)， 8.60 (d, J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例228 2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(丙基氨基)羰基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例181中得到的
2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，丙基胺和N,N，-
羰基二咪唑獲得。
'H誦畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.38畫(huà)1.52 (m， 2 H),2.31 (s， 3 H), 2.68 - 2.91 (m, 2 H), 2.96曙3.17 (m， 4 H)， 3.48 (s， 3 H)， 6.20 (br s,1 H), 6.73 (dd， J = 3.4， 0.8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.2 Hz，1 H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.58畫(huà)7.63 (m, 1 H).
實(shí)施例229 ((2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸環(huán)丙基曱酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例181中得到的2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，環(huán)丙基曱醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H匿麗R (300 MHz, CDC13)S:0.23 - 0.30 (m， 2 H), 0.53 - 0.61 (m, 2 H)，0.99 - 1.12 (m， 1 H), 2,32 (s， 3 H)， 2.65畫(huà)2.91 (m， 2 H)， 3.34 (t， J = 7.9 Hz, 2 H),3.46 (s, 3 H)， 3.89 (d， J = 7.3 Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.98 (s， 1 H)，7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.18 (dd， J = 8.5， 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (d， J = 8,3 Hz, 1 H).
實(shí)施例230 2-[5-(5-氯-lH-口引哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-{[(2，2-二曱基丙基)氨基]羰基} 乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，2，2-二曱基丙-l-胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.85 (s， 9 H)， 2.30 (s， 3 H)， 2.69 - 2.86 (m, 2H)， 2.91 - 2.95 (m, 2 H), 2.98 - 3.12 (m， 2 H)， 3.47 (s, 3 H)， 6.29 (br s， 1 H), 6.70(dd， J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.10 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.19(dd, J = 8.7, 1.9 Hz， 1 H)， 7,67 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例231 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(哌啶-1 -基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例177中得到的哌。定-1 "黃酰胺獲得。
'H-麗R (300顧z， CDC13)5:1.21 - 1.27 (m， 1 H)， 1.47 - 1.54 (m, 2 H)，1.57 - 1.65 (m, 3 H)， 2.43 (s， 3 H)， 3.23 - 3.30 (m， 4 H), 3.58 (s， 3 H), 5.60 (d， J =15.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.22 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.37 (d， J =15.8 Hz, 1 H), 8.02 (d， J = 2.3 Hz， 1 H)， 8.28 (d， J = 2.1 Hz， 1 H).
實(shí)施例232 (26)-3-[1,3-二曱基-5-(5-曱基-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基)-1 H-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
將參考例206中得到的(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(346 mg), 2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(483 mg)，戊烷-l-磺酰胺(185mg),三乙胺(354mg),4-二曱基氨基吡咬(142mg)和乙腈(12mL)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和氯化銨水溶液(10mL)加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌b酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，然后從異丙醚-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(448mg，收率89°/。)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)211.1-212.9。C.
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t, J = 7.0 Hz， 3 H)， 1.25陽(yáng)1.44 (m, 4 H)，1.73 - 1.87 (m, 2 H)， 2.30 (s， 3 H), 2.48 (s, 3 H)， 3.38 - 3.47 (m， 2 H)， 3.52 (s， 3H), 5.53 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.67 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)，7.35 (d, J = 15,8 Hz， 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例233 ((2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基)磺?；?氨基曱酸3-曱基丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的2-[5-0氯-lH-吲哚-l-基)-U-二曱基-lH-吡唑4-基]乙磺酰胺，3-曱基丁-l-醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.91 (d, J = 6.6 Hz， 6 H), 1.43 — 1.51 (m， 2 H):1.58 - 1.70 (m， 1 H), 2.31 (s, 3 H)， 2.65 - 2.87 (m, 2 H), 3.30 (t, J = 7.9 Hz， 2 H),3.46 (s, 3 H), 4.08 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 6.92 (d, J = 8.7Hz， 1 H), 7.12 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.9， 1.9 Hz， 1 H), 7.67 (d， J = 1.7Hz, 1 H).
實(shí)施例234 2-[5-(6-氯-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑-4-基]-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]羰基)乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例181中得到的2-[5-(6-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，環(huán)丙基曱基胺和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz, CDC13)S:0.12 - 0.18 (m, 2 H), 0.42 - 0.51 (m, 2 H)，0.79 - 0.91 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H)， 2.67誦2.90 (m， 2 H)， 2.98 (dd， J = 7.1, 5.6 Hz,2 H), 3.03 - 3.19 (m, 2 H)， 3.47 (s, 3 H)， 6.27 (br s, 1 H), 6.73 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz:1 H), 6.97 (d， J = 0.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.18 (dd， J = 8.5, 1.7 Hz,1 H), 7.60 (d， J = 8.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例235 ((2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸環(huán)丙基曱酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，環(huán)丙基曱醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.30 (t, J = 5.6 Hz， 2 H)， 0.53 - 0.61 (m, 2 H)， 1.02匿1.15 (m, 1 H)， 2.30 (s, 3 H)， 2.78 - 2.87 (m, 2 H), 3.13 (br s, 1 H)， 3.36 (s， 3 H), 3.71 一 3.82 (m, 1 H)， 3.90畫(huà)4.05 (m， 2 H), 6.70 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.04 (d， J = 2.3 Hz， 1 H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 10.60 (br s, 1 H).
實(shí)施例236 ((2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基〉 磺?；?氨基曱酸4,4，4-三氟丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，4，4，4-三氟丁 -1 -醇和N，N，-羰基二咪唑。
'H—NMR (300 MHz, CDC13)5:1,79曙1,92 (m， 2 H), 2,04誦2,20 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.66 - 2.88 (m, 2 H), 3.28 (t， J = 7.8 Hz， 2 H), 3.47 (s， 3 H), 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.70 (dd， J = 3.2, 0.8 Hz, 1 H)， 6.92 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.21 (dd, J = 8.7， 2.1 Hz， 1 H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例237 (《2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡
唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸異丁基酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺， 異丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H畫(huà)薩R (300 MHz, CDC13)5:0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)， 1.82畫(huà)1.97 (m, 1 H): 2,31 (s, 3 H)， 2,79國(guó)188 (m， 2 H), 3,10 - 3,22 (m， 1 H), 3,34 (s, 3 H), 畫(huà)3,77 (m, 1 H)， 3.85 ■ 4.10 (m, 2 H)， 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 10.52 (br s, 1 H).
實(shí)施例238 N-((2-[5-(5-氯-lH-。引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙
基H黃?；?哌啶-i-曱酰胺
向?qū)嵤├?86中得到的((2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑 -4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯(347 mg)在曱苯(8 mL)中的溶液中加入哌 啶(196mg),且混合物于90。C攪拌4小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液(10mL)加 入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用 無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸 乙酯30:70, v/v)得到標(biāo)題化合物(118 mg,收率33%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.45畫(huà)1.65 (m， 6 H), 2.31 (s, 3 H)， 2.61 - 2.86 (m, 2 H)， 3.19 - 3.26 (m, 4 H)， 3.41 - 3.53 (m， 5 H), 6.68 (dd, J = 3.3， 0.8 Hz， 1 H), 6.92 (d， J = 8.7 Hz, 1 H)， 7.15 - 7.21 (m， 2 H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例239 ((2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-基)-13-二甲基-lH-吡 唑-4-基]乙基)磺?；?氨基曱酸丙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺， 丙醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.59 - 1.70 (m, 2 H), 2.31 (s， 3 H), 2.78 - 2.87 (m, 2 H)， 3.10 一 3,21 (m， 1 H)， 3.35 (s, 3 H)， 3.86陽(yáng)4.11 (m, 3 H)， 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 8.04 (d， J = 2.3 Hz， 1 H)， 8.28 (d， J = 2.3 Hz, 1 H)， 10.60 (br s， 1 H).
實(shí)施例240 G2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡 唑-4-基]乙基}磺酰基)氨基曱酸4，4，4-三氟丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例184中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺， 4，4，4-三氟丁-l-醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
!H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H)， 2.79 - 2.88 (m, 2 H)， 3.18 (br s, 1 H)， 3.34 (s, 3 H), 3.95 - 4.21 (m， 3 H), 6.71 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 8.05 (d， J = 2.3 Hz， 1 H) 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 10.88 (br s, 1 H).
實(shí)施例241 2畫(huà)[5-(5隱氯-lH畫(huà)吲哚陽(yáng)l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4畫(huà) 基]-N-([(4,4,4-三氟丁基)氨基]羰基}乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例179中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吲咮-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺，4，4，4-三氟丁 -1 -胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.66 - 1.79 (m, 2 H), 2.00 - 2,17 (m, 2 H)， 2.30 (s， 3 H)， 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 2.94 - 3.09 (m, 2 H)， 3.17 (q， J = 6.8 Hz, 2 H)， 3.48 (s，3H), 6.21 (br s, 1 H)， 6.71 (d，J = 2.7Hz， 1 H), 6.89-6.94 (m, 1 H)， 7.11 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.20 (dd， J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1,9 Hz， 1 H).
實(shí)施例242 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡p各并[2,3 -b] p比 定-1隱'基)一 1 H-p比峻-4畫(huà)'基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例206中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H畫(huà)NMR (300 MHz， CDC13)5:0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.27畫(huà)1.41 (m, 2 H)， 1.45 - 1.56 (m, 2 H), 2.30 (s， 3 H)， 2.48 (s, 3 H)， 3.03 (q, J = 6.7 Hz， 2 H), 3.51 (s， 3 H)， 5.22 - 5.29 (m, 1 H), 5.45 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.67 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.10(d, J = 3.8Hz， 1 H)， 7.33 (d, J= 15.8Hz， 1 H)， 7.81 (d, J= 1.1 Hz, 1 H), 8.12 (d,J= 1.3 Hz，lH).
實(shí)施例243 (2E)-3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡唑4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例215中得到的 (2E)-3-[5-(2,3-二氫-lH-他咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.90 (t， J = 7.2 Hz, 3 H)， 1.30 _ 1.48 (m, 4 H), 1.78 - 1.92 (m， 2 H), 2.13 (s， 3 H), 3.16 - 3.26 (m， 2 H)， 3.45 - 3.54 (m， 2 H)， 3.63 (s, 3 H), 3.76 - 3.94 (m， 2 H), 5.84 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 7.2， 4.8 Hz， 1 H)， 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
實(shí)施例244 (2E)-3-[5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例215中得到的 (2E)-3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和4-甲基苯磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.24 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.20 — 3.31 (m, 2 H)， 3.52 (s, 3 H), 3.78畫(huà)3.86 (m, 2 H), 6.17 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 7.1, 5.2 Hz， 1 H), 7.18 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 7.40 (d， J = 8.1 Hz， 2 H)， 7.50 (dd, J =7.1， 1.2 Hz， 1 H), 7.71 - 7.75 (m， 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)， 12.01 (s， 1 H).
實(shí)施例245 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(2,3-二氫-lH-吡咯并[2，3-b] 吡啶-1 -基)-1 >二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例215中得到的 (2E)-3-[5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-麗R (300麗z， DMSO-d6)5:0.81 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.17 - 1.45 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 2.78 — 2.87 (m, 2 H)， 3.22 — 3.38 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H)， 3.81 — 3.89 (m， 2 H), 6.21 (d， J = 16.0 Hz， 1 H)， 6.68 (dd, J = 7.2， 5.3 Hz， 1 H)， 7.26 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.74 - 7.78 (m， 1 H)， 11.31 (s， 1 H).
實(shí)施例246 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯 并[2,3七]吡咬-1 -基)-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例218中得到的 PE)-3-[3-環(huán)丙基-l-曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯 酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300固z， CDC13)5:0.57 - 0.70 (m, 1 H), 0.75 — 0.98 (m, 6 H), 1.26 — 1.40 (m, 2 H)， 1,42 — 1.56 (m， 2 H)， 1.65 — 1.80 (m， 1 H)， 2.96 — 3.03 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 5.11 - 5.18 (m， 1 H), 5.75 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 6.78 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.19 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.21 — 7.26 (m, 1 H)， 7.38 (d, J = 15.7 Hz,
1 H)， 8.06 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz, 1 H), 8.27 — 8.35 (m， 1 H)， 9.20 (br s， 1 H).
實(shí)施例247 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-[3-環(huán)丙基-5-(2，3-二氫-lH-吡 咯并[2，3 -b]吡啶-1 -基)-1 -曱基-1H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例221中得到的 (2E)-3-[3-環(huán)丙基-5-(2，3-二氫-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:0.45 — 0.58 (m, 1 H)， 0.60 — 0.80 (m, 1 H)， 0.82 — 0.88 (m, 2 H)， 0.92 (t, J = 7.2 Hz， 3 H)， 1.32 - 1.46 (m， 2 H)， 1.50 — 1.69 (m, 3 H)， 3,08 — 3.18 (m， 2 H), 3.20 — 3.30 (m， 2 H), 3.64 (s, 3 H)， 3.82 — 3.95 (m
2 H)， 5.25 一 5.32 (m， 1 H), 6.04 (d, J = 15.7 Hz， 1 H)， 6.67 (dd， J = 7.3, 5.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz， 1 H)， 7.44 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.61 (br s， 1 H).
實(shí)施例248 (2￡)-^{[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀-3-[1，3-二曱基-5-(111-吡咯并P3-b]吡咬-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例13中得到的 (2E)-3-[1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。MHz, CDC13)5:0.14 - 0.20 (m, 2 H)， 0.49 - 0.55 (m, 2 H)， 0.88 - 1.02 (m, 1 H), 2.30 (s， 3 H), 2.86 — 2.91 (m, 2 H)， 3.56 (s, 3 H)， 5.32 (t， J = 5.9 Hz， 1 H)， 5.47 (d， J = 15.5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.23 (dd， J = 8.0, 4.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 — 8.34 (m， 1 H), 8.77 (s, 1 H).
實(shí)施例249 pE)-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；?-HS-(&曱氧基-lH-P引 哚—i -基)_ l ，3 -二曱基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例60中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參考 例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.10 — 0.17 (m， 2 H), 0.44 — 0.53 (m， 2 H)， 0.83 — 0.92 (m， 1 H), 2.44 (s, 3 H)， 2.80 (d, J = 6.5 Hz， 2 H)， 3,55 (s, 3 H), 3.76 (s: 3 H), 5.14 — 5.20 (m， 2 H), 6.40 (d， J = 2.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz， 1 H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H).
實(shí)施例250 (2E)-3-[l-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱 基)-1 H-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例230中得到的 (2E)-3-[l-甲基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]丙 烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.88 (t， J = 7.0 Hz， 3 H)， 1.25 — 1.42 (m, 4 H)， 1.71 — 1.84 (m,2H), 3.34 —3.40 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.61 (d，J= 15.9Hz， 1 H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.18 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.26 — 7.31 (m, 1 H)， 7.41 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 8.06 — 8.10 (m， 1 H)， 8.33 — 8.35 (m， 1 H)， 8.40 (s， 1 H).
實(shí)施例251 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二甲基 -1 H-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-1 H-吡咯并[2，3-b]吡p定-1 -基)-1,3-二甲基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸 和4-甲基苯磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:2.36 (s， 3 H), 2.40 (s， 3 H), 3.55 (s， 3 H)， 5.67 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 7.15 (s， 1 H), 7.23 - 7.34 (m, 4 H)， 7.85 (d, J = 8.5 Hz， 2 H)8.06 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.20 (br s, 1 H), 8.38 (dd， J = 4.7， 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例252 pE)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并p，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -1 H-p比唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.88 (t， J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.25 — 1.46 (m， 4 H)， 1.72 — 1.86 (m， 2 H)， 2.36 (s, 3 H), 3.35 — 3.46 (m, 2 H)， 3.54 (s, 3 H), 5.66 (d， J =15.8 Hz， 1 H), 7.19 (s, 1 H)， 7.29-7.40 (m, 2 H)， 8.08 (dd， J = 7.9， 1.5 Hz， 1 H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H)， 8.49 (s, 1 H).
實(shí)施例253 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 4—基卜N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物/人參考例224中得到的 (2E)-3-[1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和戊 烷-l-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:0.83 (t， J = 7.2 Hz， 3 H), 1.24 — 1.35 (m, 4 H),
1.65 — 1.75 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H)， 3.34 — 3.41 (m， 2 H)， 3.44 (s， 3 H), 5.54 (d， J =16.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.95 (d， J = 6.1 Hz， 1 H), 7.16 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.68 (d, J = 16.1 Hz， 1 H)， 8.06 (d， J = 6.1 Hz， 1 H), 8.24 (s， 1 H).
實(shí)施例254 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑 一4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例227中得到的 (2E)-3-[ 1 ，3 -二曱基-5-( 1 H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]丙烯酸和戊 烷-l-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.86 (t, J = 7.2 Hz， 3 H), 1.26 — 1.42 (m, 4 H),
1.66 - 1,78 (m, 2 H), 2.43 (s， 3 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H)， 3.45 (s, 3 H), 5.51 (d， J =15.9 Hz， 1 H)， 6.87 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 3.2 Hz, 1 H)， 7.49 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.55 (d， J = 4.9 Hz， 1 H), 8.11 (d， J = 4.9 Hz， 1 H), 8.21 (s, 1 H).
實(shí)施例255 ((2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡 唑_4-基]丙-2-烯?；鶀(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例254中得到的
285(2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺 ?；?丙烯酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.77 - 0.83 (m， 3 H), 1.18 - 1.23 (m, 4 H)， 1.37 — 1.46 (m, 2 H)， 2.35 (s, 3 H), 2.81 — 2.88 (m, 2 H), 3.46 (s, 3 H)， 5.52 (d， J =16.2 Hz, 1 H)， 6.76 (d, J = 16.2 Hz, 1 H)， 6,91 (d， J = 2.9 Hz， 1 H), 7.71 (dd， J =5.4， 0.9 Hz， 1 H), 7.80 (d， J = 2.9 Hz, 1 H)， 8.28 (d， J = 5.4 Hz， 1 H), 8.37 (s， 1 H).
實(shí)施例256 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并 P3-c]吡咬-l-基)-lH-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例227中得到的 (2E)-3-[1,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和參 考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
!H-麗R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.79 (t, J = 7.4 Hz， 3 H), 1.15 - 1.40 (m, 4 H)， 2.40 (s, 3 H)， 2.74 - 2.81 (m, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 6.05 (d, J = 16.1 Hz， 1 H)， 6.94 (d, J = 3.2 Hz， 1 H), 7.00 (d， J = 16.1 Hz， 1 H), 7.53 (t, J = 5.7 Hz， 1 H), 7.74 (d, J = 5.5 Hz， 1 H), 7.85 (d， J = 3.2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)， 8.41 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
實(shí)施例257 {(2￡)-3-[5-(6-曱氧基-111-吲哚-1-基)-1，3-二曱基-111-吡唑國(guó)4-
基]丙-2-烯?；鶀(戊基磺?；?胺化鈉
通過(guò)與實(shí)施例28中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例38中得到的 (2E)-3-[5-(6-曱氧基-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?
丙烯酰胺獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.77 - 0.84 (m， 3 H)， 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.42 — 1.48 (m, 2 H)， 2,34 (s， 3 H)， 2.82 — 2.88 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H)， 3.68 (s， 3 H), 5.61 (d, J = 15.9 Hz, 1 H)， 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 6.75 - 6.84 (m， 2 H), 7.33 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例258 (2E)-3-[5-(3-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基)-l，3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基]-N- [(1 -曱基-1 H-咪唑-4-基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例133中得到的 (2E)-3-[5-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH』比唑-4-基]丙烯酸 和l-曱基-lH-咪唑-4-磺酰胺獲得。
286'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:2.36 (s， 3 H)， 3.48 (s， 3 H)， 3.67 (s， 3 H), 6.06 (d, J = 16,0 Hz, 1 H)， 6.93 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H)， 7.73 (d, J = 1.1 Hz， 1 H), 7.87 (d， J = 1.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H)， 8.16 (dd， J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz， 1 H), 11.87 (s, 1 H).
實(shí)施例259 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-叼l咮-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑畫(huà)4國(guó) 基]-N-[(2-曱氧基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例21中得到的 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸和2-曱氧基 -4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:2.35 (s， 3 H)， 2.39 (s， 3 H), 3.48 (s， 3 H), 3.77 (s， 3 H)， 5.59 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.70 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.74 (s， 1 H)， 6.79 -6.87 (m, 2 H)， 6.90 — 7.00 (m, 1 H), 7.07 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.22 — 7.37 (m， 2 H)， 7.76 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
實(shí)施例260 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]^-[(2-羥基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
于-78。C，向?qū)嵤├?59中得到的(2E)-3-[5-(5-氟-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱 基_11^-吡唑-4-基]-1^-[(2-曱氧基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺(312 mg)在二氯 曱烷(30mL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M 二氯曱烷溶液，1.3mL)，同時(shí)攪 拌，且混合物于-78。C攪拌l小時(shí)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪?0小時(shí)，然 后回流下加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入水，且混合物用乙酸 乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液， 且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯35:65， v/v)，并從己烷-乙醇結(jié)晶 得到標(biāo)題化合物(220mg,收率72%)，為無(wú)色晶體。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:2.32 (s， 3 H)， 2.39 (s， 3 H), 3.50 (s， 3 H), 5.19 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 6.73 _ 6.88 (m, 4 H), 6.94 — 7.02 (m， 1 H)， 7.07 (d， J = 3.4 Hz， 1 H), 7.36 (dd, J = 9.0， 2.4 Hz, 1 H)， 7.43 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.50 (d， J = 8.3 Hz， 1 H)， 7.89 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H).
實(shí)施例261 (2E)-3-[3-(l-萘基)-2-蓬吩基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例233中得到的 PE"-[3-(l-萘基)-2-p塞吩基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.83 — 0.90 (m, 3 H), 1.25 — 1.41 (m， 4 H)，1.72 - 1.82 (m, 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 2 H), 6.18 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 7.18 (d， J = 4.9 Hz, 1 H)， 7.33 (d， J = 5.7 Hz， 1 H)， 7.40 - 7.65 (m， 6 H), 7.73 (s， 1 H)， 7.88 -7.98 (m， 2 H).
實(shí)施例262 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[3-(l-萘基)-2-噻吩基]丙烯酰
胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例233中得到的 (2E)-3-[3-(l-萘基)-2-噻吩基]丙烯酸和參考例lll中得到的N-丁基氨磺酰胺獲
3曰付。
'H-薩R (300 MHz, CDC13)5:0.86 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.23 - 1.38 (m， 2 H), 1.41 — 1.54 (m, 2 H)， 2.91—3.00 (m, 2 H)， 5.11 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.13 (d， J = 15.3 Hz, IH)， 7.18(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 7,0, 1.1 Hz, 1 H)， 7,40-7.67 (m， 6 H), 7.84 (s, 1 H)， 7.89 - 7.94 (m, 2 H).
實(shí)施例263 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1 -基)-1,3 -二甲基-1 H-吡唑4-基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H國(guó)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.27 - 1.40 (m, 2 H)， 1.44 - 1.52 (m, 2 H)， 2.39 (s, 3 H), 2.96 - 3.03 (m， 2 H)， 3.53 (s, 3 H), 5.20 (t, J = 6.1 Hz, 1 H)， 5.44 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.20 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.35 (d, J = 15.6 Hz， 1 H)， 8.02 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 8.23 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 8.42 (s， 1 H).
實(shí)施例264 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺
參考例235中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二 曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(380mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(494 mg),參考 例115中得到的N-(環(huán)丙基曱基)氨磺酰胺(186mg),三乙胺(372mg)，4-二曱 基氨基吡啶(151mg)和乙腈(8mL)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合 物在減壓下濃縮，將飽和氯化銨水溶液(10mL)加入到殘余物中，且混合物 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃 縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯35:65, v/v)，然后從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(290mg，收率53°/。)，為無(wú)色晶體、熔點(diǎn) 209.3-210.0。C. 1
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S:0.13 — 0.19 (m, 2 H), 0.48 — 0.56 (m, 2 H), 0.89 - 1.03 (m, 1 H), 2.40 (s， 3 H), 2.86 (dd, J = 7,2， 6.0 Hz, 2 H)， 3.55 (s, 3 H), 5.28 (t， J = 6.0 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.75 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.20 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.36 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 8.03 (d, J = 2.3 Hz， 1 H)， 8.12 (s， 1 H)， 8.25 (d， J = 2.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例265 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和戊烷-b磺酰胺獲得。
'H-濯R (300 MHz， CDC13)5:0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)， 1.25 — 1.45 (m, 4 H), 1.70 — 1,82 (m， 2 H)， 2.40 (s, 3 H), 3.36 — 3.43 (m, 2 H)， 3.54 (s, 3 H)， 5.53 (d， J =15.8 Hz, 1 H), 6.75 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.20 (d， J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.38 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H)， 8,25 (d， J = 2.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例266 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:2.36 (s， 3 H), 2.41 (s, 3 H)， 3.54 (s， 3 H), 5.55 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.71 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.17 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.26 -7.37 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H)， 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.17 (s， 1 H)， 8,24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
實(shí)施例267 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基 -111-吡唑-4-基]^-[(2-曱氧基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.35 (s, 3 H)， 2.39 (s, 3 H)， 3.53 (s， 3 H), 3.83(s， 3 H), 5.83 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.67 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 6.76 (s, 1 H)， 6.85 (d, J = 8.1 Hz， 1 H)， 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 7.76 (d， J = 8.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 8.24 (d， J = 2.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例268 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(2-羥基-4-曱基苯基)磺酰基]丙烯酰胺
于0。C，向?qū)嵤├?67中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-p比咯并[2,3-b]吡。定-l-基)-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4-基]-N-[(2-曱氧基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺 。96mg)在二氯曱烷(1SmL)中的溶液中滴加三溴化硼(1M 二氯曱烷溶液， 2.4 mL)，同時(shí)攪拌，且混合物于0。C攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用曱醇淬滅，并 在減壓下濃縮。加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌， 用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙醇中結(jié)晶得到 標(biāo)題化合物(190mg,收率49%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.24 (s， 3 H), 2.35 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 6.11 (d, J= 16.1 Hz， 1 H), 6.69 — 6.74 (m, 2 H)， 6.84 (d， J = 3.8Hz， 1 H)， 6.89 (d， J = 16.1 Hz， 1 H), 7.55 (d， J = 8.3 Hz, 1 H)， 7.77 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 8.25 - 8.30 (m， 2 H)， 10.64 (s， 1 H), 11.80 (s, 1 H).
實(shí)施例269 (2￡)-3-[5-(5-溴-111-吡咯并[2,3七]吡啶-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑4-基]-N-[(丁基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例238中得到的 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
JH-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3 H), 1.25 - 1.40 (m, 2 H), 1.44 — 1.55 (m， 2 H), 2.41 (s, 3 H)， 2.95 — 3.03 (m, 2 H)， 3.54 (s， 3 H), 5.14 (t， J = 6.2 Hz, 1 H), 5.43 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.75 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.18 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.37 (d， J = 15.8 Hz, 1 H)， 8.10 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.34 (d， J = 2.2 Hz， 1 H).
實(shí)施例270 (2E)-3-[l，3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-l-基)-1H-吡唑-4-基]-^[(2-曱氧基-4-曱基苯基)磺?；鵠丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例136中得到的 (2E)-3-[l,3-二曱基-5-(3-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯 酸和2-曱氧基-4-曱基苯磺酰胺獲得。'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:2.33 (s, 3 H)， 2.36 (s， 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.54 (s， 3 H)， 3,82 (s, 3 H), 5.89 (d， J = 15.9 Hz, 1 H), 6.73 (s， 1 H) 6.78 (d， J = 8.3 Hz， 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.16 — 7.19 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz， 1 H), 7.93 - 7.96 (m, 1 H)， 8.26 - 8.32 (m， 1 H)， 8.40 (s， 1 H).
實(shí)施例271 3-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基}咪唑烷-2,4-二酮
向咪唑烷_(kāi)2，4-二酮(116mg)在N，N-二曱基曱酰胺0mL)中的溶液(在 (TC水浴中冷卻)中加入60%氫化鈉(在油中，49mg),同時(shí)攪拌，然后混合 物于0。C攪拌20分鐘。于0°C,將參考例239中得到的曱磺酸2-[5-(5-氯-lH-吲哚—l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙酯(329 mg)加入到該反應(yīng)混合物，且 反應(yīng)混合物于80。C攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且 混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水疏酸鎂干燥，并過(guò) 濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(乙酸乙酯)，然后從己烷-乙醇結(jié) 晶得到標(biāo)題化合物(195mg，收率58%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.18 (s， 3 H)， 2.29 - 2.46 (m, 2 H), 3.26 (t， J = 7.0 Hz， 2 H)， 3.33 (s, 3 H), 3.64 — 3.79 (m， 2 H)， 6.75 (d, J = 3.0 Hz， 1 H)， 7,06 (d， J = 8.7 Hz， 1 H), 7.19 (dd， J = 8.7， 2.0 Hz， 1 H)， 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.92 (s， 1 H).
實(shí)施例272 3-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基} _5 -丙基咪唑烷-2，4-二酮
通過(guò)與實(shí)施例271相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例239中得到的曱磺 酸2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙酯和5-丙基咪唑烷 -2,4-二酮得到。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)， 1.24 - 1.43 (m， 2 H)， 1.46 — 1.58 (m, 1 H), 1.68 — 1.84 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H)， 2.38 — 2.51 (m, 1 H), 2.61 — 2.74 (m, 1 H), 3.35 — 3.47 (m， 5 H)， 3.70 — 3.89 (m, 1 H), 5.27 — 5.29 (m， 1 H), 6.69 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 6.99 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.18 (dd, J = 8.7， 1.9 Hz, 1 H)， 7.29 (dd, J = 5.7， 3.4 Hz， 1 H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例273 l-《2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基}哌。秦_2-酮鹽酸鹽
向參考例240中得到的4-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基}-3-氧代哌。秦-1-曱酸叔丁酯(223 mg)在乙酸乙酯(4 mL)中的溶液 中加入AM氯化氬-乙酸乙酯溶液(2mL),且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反 應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余物通過(guò)制備性HPLC純化(工具和制備條件 與參考例97中的相同)。所得無(wú)定形固體用碳酸氫鈉水溶液中和，且混合物 用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將4M氯 化氫-乙酸乙酯溶液(1 mL)加入到所得殘余物中，且混合物在減壓下濃縮， 并干燥得到標(biāo)題化合物(132mg,收率68%)，為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:2.24 (s， 3 H), 2.25 — 2.46 (m， 2 H), 3.15 — 3.34 (m, 6 H)， 3.38 (s， 3 H), 3.52 — 3.60 (m， 2 H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz， 1 H)， 7.05 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz， 1 H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz， 1 H), 7.75 (d, J= 1.7Hz, 1 H)， 9.54 (s， 2 H).
實(shí)施例274 (2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙氧 基}氨基曱酸丁酯
向參考例2"中得到的1-{4-[2_(氨基氧基)乙基]-1,3-二曱基-111-吡唑-5-基》-5-氯-lH-口引哚(308 mg)在四氫呋喃(8 mL)中的溶液中加入三乙胺("O mg)，然后加入氯曱酸丁酯(172mg)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，且混合物 于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將水加入到殘余物中，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。殘余物 通過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯25:75， v/v)得到標(biāo)題化合物(146mg,收率 35%),為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300麗z， CDC13)S: 0.91 (t， J = 7.4 Hz, 3 H)， 1.25 - 1.40 (m， 2 H): 1.49 一 1.62 (m， 2 H)， 2.29 (s, 3 H)， 2.45 — 2.68 (m, 2 H)， 3.45 (s， 3 H)， 3.71 (t， J = 6.6 Hz， 2 H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 6.68 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.79 (s， 1 H)， 6.95 (d， J = 8.7 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz， 1 H), 7.66 (d, J= 1.7 Hz， 1 H).
實(shí)施例275 N-(2-[5-(5-氯-lH-P引咪-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 氧基)-N'-戊基脲
向參考例242中得到的1-{4-[2-(氨基氧基)乙基]-1，3-二甲基-111-吡唑-5-基卜5-氯-lH-吲哚(300mg)在四氫呋喃(8mL)中的溶液中加入異氰酸戊酯 (175 mg)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且殘余 物經(jīng)過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯25:75, v/v)，然后通過(guò)制備性HPLC純化(工具和制備條件與參考例97中的相同)得到標(biāo)題化合物(171 mg,收率 41%),為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5: 0.89 (t， J = 7,0 Hz, 3 H), 1.18 - 1,47 (m， 6 H)， 2.30 (s, 3 H)， 2.45 - 2.66 (m, 2 H)， 3.10 — 3.20 (m, 2 H)， 3.46 (s, 3 H)， 3.66 (t, J =
6.7 Hz, 2 H)， 5.29 — 5.38 (m, 1 H)， 6.66 — 6.71 (m， 2 H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz， 1 H)， 7.67 (d， J = 1.7 Hz, 1 H).
實(shí)施例276 (4R)-5-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基] 乙基}-4-異丙基-1，2,5-噻二唑烷-3-酉同l，l-二氧化物
將參考例243中得到的(4R)-5-(2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基}-4-異丙基-2-(4-曱氧基千基)-1,2，5-噻二唑烷-3-酮l，l-二氧化 物(205 mg)溶于三氟乙酸(4mL)中，且溶液于65。C加熱下攪拌7小時(shí)。反 應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將水加入到殘余物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用飽和鹽水洗滌，且用無(wú)水硫酸鎂干燥。殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠(乙酸 乙酯-曱醇95:5， v/v)，然后從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(41 mg,收率 25%),為無(wú)色晶體。
!H畫(huà)薩R (300 MHz， CDC13)5:0.67 (dd, J = 14.0， 7.0 Hz， 3 H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.64 — 1.80 (m, 1 H)， 2.32 (s, 3 H)， 2.58 — 2,85 (m, 4 H)， 3.06 — 3.30 (m， 1 H), 3.48 — 3.53 (m, 4 H)， 6.70 (d, J = 2.9 Hz， 1 H), 6.93 (dd， J = 8.6,
4.8 Hz， 1 H), 7.11 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.20 — 7.24 (m, 1 H)， 7.66 (s， 1 H).
實(shí)施例277 N-(2-[5-(5-氯-lH-P引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 氧基}—4-曱基苯曱酰胺
通過(guò)與實(shí)施例274中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例242中得到的 l-(4-[2-(氨基氧基)乙基]-l，3-二曱基-lH-吡唑-5-基卜5-氯-lH-吲哚和4-曱基苯 曱酰氯獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)S: 2.31 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H)， 2.64 (t， J = 6.2 Hz, 2 H)， 3,48 (s, 3 H), 3.78 - 3.95 (m， 2 H), 6.66 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7,02 (d, J =8.7 Hz, 1 H)， 7.14 — 7.27 (m, 6 H)， 7.64 — 7.66 (m， 2 H).
實(shí)施例278 ((2E)-3-[l，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡 唑_4-基]丙-2-烯酰基}(戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例9中得到的 (2E)-3-[ 1,3 -二曱基-5-( 1 H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.77 - 0.84 (m， 3 H), 1.16 - 1.25 (m, 4 H)， 1.40 - 1.48 (m, 2 H)， 2,33 (s， 3 H), 2.82 — 2.90 (m， 2 H)， 3.43 (s， 3 H)， 5.59 (d, J =16,1 Hz, 1 H), 6.76 (d， J = 16.1 Hz， 1 H)， 6.84 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.25 (dd， J =8.0， 4.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.14 (dd， J = 8.0， 1.5 Hz， 1 H), 8.24 一 8.28 (m， 1 H).
實(shí)施例279 ^[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基)-3-環(huán)丙基-1 -甲基-1 H-吡唑-4-基]乙磺酰胺
向丁基胺(llOmg)在N，N-二曱基曱酰胺(SmL)中的溶液中加入N，N，-羰基二咪唑(265 mg)，且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例246中得到 的2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-曱基-lH-p比唑-4-基]乙 磺酰胺(350mg), 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(259 mg)和4-二曱基氨基 吡啶(209mg)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌16小時(shí)。將水加 入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用 無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸 乙酯60:40, v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(200mg，收率 45%)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)166.8-167.6°C.
NMR (300 MHz， CDC13)5:0.90 — 0.96 (m， 7 H), 1.23 - 1.52 (m, 4 H), 1.76- 1.84 (m, 1 H)， 2.75-3.02 (m, 2 H)， 3.08 — 3.20 (m, 2 H)， 3.21 — 3.34 (m, 1 H)， 3.39 (s， 3 H), 3.75 — 3.90 (m， 1 H)， 5.77 (s， 1 H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.19 (d, J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)， 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
實(shí)施例280 ((2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-曱基 -1H-吡唑-4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例246中得到的 2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-3-環(huán)丙基-l-甲基-lH-吡唑-4-基]乙磺 酰胺，丁醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.78 — 1.00 (m, 7 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.53 — 1.65 (m, 2H)， 1.76- 1.86 (m, 1 H)， 2.80 — 3.03 (m， 2 H), 3.18 — 3.30 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H)， 3.94 — 4.18 (m, 3 H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
294實(shí)施例281 5-{2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙 基}-1,2,5-噻二唑烷-3_酮l，l-二氧化物
通過(guò)與實(shí)施例276中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例247中得到的 5-(2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基卜2-(4-曱氧基千 基)-1,2,5-噻二唑烷-3-酮1,1-二氧化物獲得。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)5:2.22 (s， 3 H)， 2.30 — 2.47 (m， 2 H), 2.90 (t， J = 7.1 Hz， 2 H)， 3.37 (s， 3 H), 3.43 — 3.70 (m， 2 H)， 6.76 (d, J = 3.4 Hz， 1 H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz， 1 H)， 7.18 (dd, J = 8.7， 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
實(shí)施例282 (2E)畫(huà)3-[l國(guó)節(jié)基-3-曱基-5-(lH陽(yáng)吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)國(guó)lH畫(huà) 吡唑_4—基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例251中得到的 (2E)-3-[l-千基-3-曱基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和戊烷-l-磺酰胺獲得。
H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.84 — 0.90 (m， 3 H), 1.23 — 1.40 (m, 4 H)， 1.70 — 1.82 (m， 2 H), 2.39 (s， 3 H), 3.35 — 3.40 (m， 2 H)， 4.91 (d, J = 15.6 Hz， 1 H), 5.16 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 5.51 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 6.65 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 6.81 - 6.91 (m， 3 H)， 7.12 - 7.25 (m， 4 H), 7.38 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 8.02 (dd， J = 7.9， 1.5 Hz, 1 H), 8,06 — 8.17 (m, 1 H), 8.32 (dd， J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例283 (2E)-N-(丁基磺?；?-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-1 ，3 - 二曱基-1 H-吡唑-4-基]丙烯酰胺
參考例235中得到的(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二 曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸(414mg),2-曱基-6-硝基苯曱酸酐(547 mg), 丁畫(huà)l畫(huà) 磺酰胺(188mg),三乙胺(412mg),4-二曱基氨基吡啶(165mg)和乙腈(12 mL)的混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將飽和氯化銨 水溶液(lOmL)加入到殘余物中，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽 和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物通過(guò)硅膠色 譜(己烷-乙酸乙酯30:70， v/v),然后從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(505 mg,收率88%)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)245.3-248.1°C.
H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.92 (t， J = 7.4 Hz， 3 H), 1.35 - 1.50 (m， 2 H)， 1.70-1.81 (m， 2 H), 2.39 (s, 3 H), 3.37 - 3.43 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H)， 5.53 (d， J=15.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 3.4 Hz， 1 H)， 7.20 (d， J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.38 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz， 1 H), 8.24 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H).
實(shí)施例284 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -lH-p比唑4-基]-N-(丙基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例235中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和丙烷-l-石黃酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)S:1.04 (t， J = 7.4 Hz, 3 H), 1,75 — 1.90 (m, 2 H)， 2.40 (s, 3 H), 3.35 — 3.41 (m, 2 H)， 3.54 (s， 3 H), 5.53 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 6.75 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.39 (d， J = 15.8 Hz， 1 H), 8.02 (d， J = 2.3 Hz, 1 H), 8.14 (s， 1 H)， 8.26 (d, J = 2.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例285 ((2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1H-吡唑-4-基]丙-2-烯酰基K戊基磺?；?胺化鉀
通過(guò)與實(shí)施例7中相似的方法，標(biāo)題化合物^v實(shí)施例265中得到的 (2E)-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊 基磺酰基)丙烯酰胺獲得。
'H-薩R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78 - 0.83 (m， 3 H)， 1.17 — 1.24 (m, 4 H), 1.38- 1.50 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)， 2.80 — 2.89 (m, 2 H), 3,43 (s， 3 H)， 5.56 (d, J =16.3 Hz, 1 H), 6.75 (d， J = 16.3 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.77 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 8.26 - 8.29 (m, 2 H).
實(shí)施例286 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1 H-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例238中得到的 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸 和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.88 (t， J = 7.0 Hz， 3 H), 1.30 — 1.45 (m， 4 H), 1,72 — 1,85 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.34 — 3.45 (m, 2 H), 3.54 (s， 3 H)， 5.52 (d， J =15.6 Hz， 1 H), 6.75 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.16 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.39 (d， J = 15.6 Hz， 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz， 1 H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
實(shí)施例287 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(丁基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例238中得到的
(2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酸
和丁烷_(kāi)1_磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.36 — 1.49 (m, 2 H), 1.70 - 1.82 (m， 2 H), 2,41 (s， 3 H)， 3.35 _ 3.43 (m, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 5.52 (d， J =15.8 Hz， 1 H)， 6.75 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.18 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 8.03 (br s, 1 H)， 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 8.34 (d， J = 2.1 Hz, 1 H).
實(shí)施例288 (2E)-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-3-[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并 [2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙烯酰胺
向?qū)嵤├?69中得到的(2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l，3-二甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(丁基氨基)磺?；鵠丙烯酰胺(395 mg),環(huán)丙基硼酸 (408 mg)， 2.0M碳酸鈉水溶液(1.6 mL)和l,2-二曱氧基乙烷(10mL)的混合物 中加入四(三苯基膦)合鈀(O) (92 mg),且反應(yīng)混合物在氮?dú)夥障禄亓骷訜?0 小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水碌u酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng) 過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯45:55， v/v),然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到 標(biāo)題化合物(125mg,收率34%)，為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.74 — 0.80 (m， 2 H)， 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.05 —l.lO(m, 2H), 1.24 — 1.41 (m, 2 H), 1.44— 1.55 (m， 2 H), 1.99 —2.10 (m， 1 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.98 — 3.05 (m， 2 H)， 3.53 (s， 3 H)， 5.09 - 5.25 (m, 1 H), 5.44 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.10 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.34 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)， 8.15 (d， J = 2.1 Hz， 1 H), 8.73 (br s, 1 H).
實(shí)施例289 (2E)-3-[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱 基-1 H-吡唑4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例288中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例286中得到的 (2E)-3-[5-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊 基磺?；?丙烯酰胺和環(huán)丙基硼酸獲得。
'H-麗R (300顧z, CDC13)S:0.74 - 0.80 (m， 2 H)， 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)，
2971.07 (dd, J = 8.3， 1.3 Hz, 2 H)， 1.26— 1.47 (m, 4 H)， 1.72 — 1.86 (m, 2H),2.00 — 2.12 (m， 1 H)， 2.30 (s, 3 H)， 3.39 - 3.45 (m， 2 H), 3.52 (s, 3 H)， 5.51 (d, J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.67 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.10 (d， J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.35 (d, J = 15.8 Hz， 1 H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.16 (d， J = 1.9 Hz， 1 H)， 8.81 (s， 1 H).
實(shí)施例290 5-曱基-4-KlE)-3-氧代-3-[(戊基磺?；?氨基]丙-l-烯-l-基} -3 -(1 H-吡咯并[2，3-1)]吡啶-1 -基)-1 H-吡唑-1 -曱酸叔丁酯
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例255中得到的 (2￡)-3-[1-(叔丁氧基羰基)-5-曱基-3-(11^吡咯并[2，3七]吡啶-1-基)-111-吡唑-4-基]丙烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)S:0.88 (t， J = 7.0 Hz, 3 H), 1.24 — 1.42 (m， 4 H)， 1.65 (s, 9 H), 1.66 — 1.76 (m， 2 H)， 2.72 (s， 3 H), 3.28 — 3.33 (m， 2 H), 5.18 (d, J =15.7 Hz， 1 H)， 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.16 (dd， J = 8.0， 4.7 Hz, 1 H), 7.31 — 7.37 (m， 1 H)， 7.39 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.64 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.99 (dd， J = 8.0, 1.5 Hz， 1 H)， 8.31 (dd, J = 4.7, 1.5Hz， 1 H).
實(shí)施例291 (2E)-3-[5-曱基-3-(lH-p比咯并[2，3國(guó)b]吡啶-l-基)-lH-p比唑-4陽(yáng) 基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
向?qū)嵤├?90中得到的5-曱基-4-{(1￡)-3-氧代-3-[(戊基磺酰基)氨基]丙-1-烯_ l -基} -3-( 1 H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基)-lH-吡唑-1 -曱酸叔丁酯(321 mg)中加 入三氟乙酸(6mL)，且混合物于0。C攪拌90分鐘。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮， 將碳酸氫鈉水溶液加入到殘余物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽 和鹽水洗滌，用無(wú)水y琉酸《溪干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱 色譜(己烷-乙酸乙酯15:85, v/v)，且從己烷-乙醇結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(146 mg,收率57%)，為無(wú)色晶體。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.25 — 1.45 (m， 4 H), 1.71 — 1.89 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 3.35 — 3.42 (m, 2 H), 5.51 (d， J = 15.8 Hz， 1 H)， 6.59 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.10-7.41 (m， 3 H)， 7.98 (d, J = 7,8 Hz， 1 H)， 8.23 (d， J = 3.6Hz, 1 H)， 10.23 (s, 1 H), 11.99(s， 1 H).
實(shí)施例292 反-2-[5-(5-氯-1 H-口引哚-1 -基)-1,3-二曱基-1 H-吡唑-4畫(huà) 基]-N-(戊基磺酰基)環(huán)丙烷曱酰胺
于室溫，向參考例148中得到的反-2-[5-(5-氯-lH-P引哚-l-基)-l，3-二曱基 -lH-吡唑-4-基]環(huán)丙烷曱酸(312 mg)在乙腈(5 mL)中的溶液中加入l-戊烷磺酰胺(144mg)，4-二曱基氨基吡啶(231 mg)和N-乙基-N，-(3-二曱基氨基丙基) 碳二亞胺鹽酸鹽(363 mg)，同時(shí)攪拌，且混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將1N鹽 酸加入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸和飽 和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱 色譜(己烷-乙酸乙酯卯:IO-80:20， v/v)得到標(biāo)題化合物(210mg,收率 48%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)5:0.70 - 0.84 (m, 2 H), 0.86 - 0,95 (m， 3 H), 1.14- 1.52(m，4H)， 1.60- 1.84 (m, 3 H)， 1.95-2.21 (m, 1 H), 2.31 (s， 1.5 H)， 2.32 (s, 1.5 H)， 2.86 - 3.01 (m， 0,5 H)， 3.10 - 3.24 (m, 0.5 H), 3.26 - 3.37 (m， 1 H), 3.54 (s， 1.5 H)， 3.58 (s, 1.5 H)， 6.74 - 6.84 (m， 1 H), 6.86 - 7.05 (m, 1 H)， 7.14 (t, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H)， 7.75 (d, J = 1.9 Hz， 1 H).
實(shí)施例293反-N-[(丁基氨基)磺?；鵠-2-[5-(5-氯-lH-。引哚-l-基)-l,3-二 曱基-1 H-吡唑-4-基]環(huán)丙烷曱酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例148中得到的反 -2-[5-(5-氯-1&吲哚-1-基)-1,3-二曱基-111-吡唑-4-基]環(huán)丙烷曱酸和參考例111 中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
JH-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)S:0.31 - 0.60 (m, 1 H)， 0.73誦0.90 (m， 3 H)， 0.83 - 1.00 (m, 1 H), 1.14 - 1.49 (m, 3 H), 1.60 - 1.75 (m， 1 H), 1.81國(guó)2.04 (m， 2 H)， 2,19 - 2*25 (m， 3 H)， 2,57畫(huà)2"3 (m， 2 H), 3J4畫(huà)3,43 (m, 3 H), (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 6.94 - 7.12 (m, 1 H), 7.13國(guó)7.27 (m, 1 H), 7,44 - 7.57 (m， 1 H), 7.58 (dd， J = 3.2， 1.7 Hz, 1 H)， 7.74 (d， J= 1.9Hz， 1 H)， 11.24- 11.66 (m, 1 H).
實(shí)施例294 N-[(丁基氨基)羰基]-2-U,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡 咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-1H-吡唑-4-基)乙磺酰胺
向丁基胺(卯Amg)在N，N-二曱基甲酰胺(lOmL)中的溶液中加入N，N，-羰基二咪唑(218mg),且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例208中得到的 2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉乙 磺酰胺(400mg)， 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(220 mg)和4-二曱基氨基 吡啶(176mg)加入到反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌18小時(shí)。將飽和氯 化銨水溶液(10mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī) 層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水辟^酸4美干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng)過(guò) 硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯40:60, v/v)，然后從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo)
299題化合物(323 g,收率64%),為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)162.7-164.0°C.
'H匿NMR (300 MHz, CDC13)5:0.89曙0.96 (m, 3 H)， 1.26畫(huà)1.40 (m, 2 H), 1.41-1.52 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)， 2.78 - 2.92 (m， 2 H)， 3.07 - 3.24 (m， 3 H)， 3.43 (s， 3 H), 3.64 - 3.80 (m, 1 H)， 5.59 (br s， 1 H)， 6.87 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 7.31 (d， J =3.6 Hz, 1 H)， 8.34 (d, J = 1.5 Hz， 1 H), 8.60 (d, J = 1.3 Hz， 1 H).
實(shí)施例295 [(2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-11"1-吡咯并[2，3七]吡啶-1-基]-lH-吡唑-4-基)乙基)磺酰基]氨基曱酸丁酯
向丁醇(W.8mg)在N，N-二曱基曱酰胺(lOmL)中的溶液中加入N,N，-羰 基二咪唑(217 mg)，且混合物于60。C攪拌1小時(shí)。將參考例208中得到的 2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉乙 磺酰胺(400mg)， 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(220 mg)和4-二曱基氨基 吡啶(176mg)加入到該反應(yīng)混合物中，且混合物于60。C攪拌18小時(shí)。將飽和 氯化銨水溶液(10mL)力。入到反應(yīng)混合物中，且混合物用乙酸乙酯萃取。有 機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。濃縮濾液，且殘余物經(jīng) 過(guò)硅膠柱色語(yǔ)(己烷-乙酸乙酯40:60, v/v)，且從己烷-乙酸乙酯結(jié)晶得到標(biāo) 題化合物(214mg，收率43%)，為無(wú)色晶體。熔點(diǎn)122.3-123.2°C.
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.94 (t， J = 7.3 Hz， 3 H), 1.30畫(huà)1.44 (m, 2 H), 1,54 - 1.66 (m， 2 H)， 2.32 (s, 3 H), 2.74 - 2.90 (m, 2 H)， 3.11 - 3.23 (m， 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.91 - 4.18 (m， 3 H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.25畫(huà)7.27 (m, 1 H), 8.34 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.61 (d， J = 1.3 Hz, 1 H)， 10.41 (br s, 1 H).
實(shí)施例296 ((2-[5-(5-氯-lH-p引咮-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙基〉 磺?；?氨基曱酸乙酯
向參考例179中得到的2畫(huà)[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑畫(huà)4畫(huà) 基]乙磺酰胺(520 mg)在吡啶pOmL)中的溶液中加入氯碳酸乙酯(10mL)， 且混合物于回流加熱2小時(shí)。將1N鹽酸(20mL)加入到反應(yīng)混合物中，且混 合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)7jc疏酸鎂干燥，并過(guò)濾。 濃縮濾液，且殘余物從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(426mg,收率 68%),為無(wú)色晶體。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)， 2.31 (s, 3 H)， 2.65 -2.87 (m, 2 H), 3.30 (t, J = 8.0 Hz, 2 H)， 3.47 (s， 3 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz， 2 H)， 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz， 1 H), 7.12 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.20(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例297 ({2-[1,3-二曱基-5-(5-曱基-111-吡咯并[2,3-13]吡咬-1-基)-111-吡唑-4-基]乙基H黃?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例210中得到的 2-[l,3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰 胺，丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.92 (t, J = 7.3 Hz， 3 H)， 1.25 - 1.42 (m, 2 H), 1.52 - 1.64 (m， 2 H), 2.31 (s， 3 H)， 2.47 (s, 3 H), 2.81畫(huà)2.87 (m， 2 H), 3.07 - 3.18 (m， 1 H), 3.31 (s， 3 H), 3.85畫(huà)3.96 (m， 1 H), 4.00畫(huà)4.17 (m, 2 H)， 6.65 (d, J = 3.8 Hz， 1 H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.85 (d, J = 1.1 Hz， 1 H)， 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 11.91 (brs, 1 H).
實(shí)施例298 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[l，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并 [2,3七]吡啶-1-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例210中得到的 2-[1，3-二曱基-5-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]乙磺酰 胺，丁基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0,89 - 0.96 (m， 3 H), 1.25畫(huà)1.37 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H)， 2.48 (s， 3 H), 2.80 - 2.89 (m, 2 H)， 3.00 (br s, 1 H)， 3.10 - 3.26 (m， 2 H)， 3.35 (s， 3 H)， 3.95 (br s， 1 H)， 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1 H): 7,10 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.89 (d， J = 1.1 Hz， 1 H)， 8.13 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例299 pE)-孓(l,3-二曱基-S-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并p,3-b]吡啶 -1-基]-11"1-吡唑-4-基)-N-(丙基磺?；?丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例203中得到的 (2￡)-3-{1,3-二甲基-5-[5-(工氟曱基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}丙烯酸和丙烷-1 -磺酰胺獲得。
'H匿畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:1.02 (t, J = 7.6 Hz， 3 H), 1.72 - 1.86 (m, 2 H), 2.42 (s， 3 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H)， 3.57 (s， 3 H), 5.65 (d, J = 15.5 Hz， 1 H)， 6.90 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.37 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz， 1 H), 8.60 (d， J = 1.9 Hz, 1 H).
實(shí)施例300 (2E)-3-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1 -基]-1 H-吡唑4-基} -N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
301通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例203中得到的 (2E)-3-U,3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基}丙烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H畫(huà)麗R (300 MHz, CDC13)5:0.83隱0.91 (m, 3 H), 1.24畫(huà)1.43 (m, 4 H)， 1.69 - 1.82 (m, 2 H)， 2.42 (s， 3 H)， 3.33 - 3,42 (m, 2 H)， 3.57 (s, 3 H)， 5.63 (d, J = 15.8 Hz, 1 H)， 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.32 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.37 (d， J = 15.8 Hz, 1 H), 8.32 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).
實(shí)施例301 (2E)-N-[(丁基氨基)磺酰基]-3-( 1,3-二曱基-5-[5-(三氟曱 基)-1 H-吡咯并[2，3 -b]吡咬-1 -基]-1 H』比唑-4-基}丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例62中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例203中得到的 (2E)-3-(l，3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-lH-p比咯并[2,3畫(huà)b]吡啶-l畫(huà)基]-lH畫(huà)吡唑-4誦 基}丙烯酸和參考例111中得到的N-丁基氨磺酰胺獲得。
'H-固R (300 MHz, CDC13)S:0.83 - 0.90 (m, 3 H)， 1.25 - 1.38 (m, 2 H)， 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 2.43 (s， 3 H), 2.95 (q， J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H)， 5.17 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 15.9 Hz， 1 H), 6,90 (d, J = 3.8 Hz, 1 H)， 7.31國(guó)7.39 (m， 2 H), 8.32 (d， J = 1.9 Hz， 1 H), 8,60 (d， J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例302 (2E)-3-U，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶 -1 -基]-1 H-他唑-4-基} -N-(哌啶-1 -基磺?；?丙歸酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例203中得到的 (2E)-3-n,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基}丙烯酸和參考例177中得到的哌啶-1 -磺酰胺獲得。
'H-麗R (300 MHz, CDC13)5:1.46 - 1.65 (m， 6 H), 2.45 (s, 3 H)， 3.22 -3.29 (m， 4 H), 3.59 (s, 3 H)， 5.65 (d, J = 15.9 Hz， 1 H)， 6.90 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 7.31 - 7.40 (m， 2 H)， 7.91 (br s， 1 H)， 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.61 (d， J = 1,9 Hz， 1 H).
實(shí)施例303 [(丁基氨基)磺酰基]氨基曱酸3-{ 1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱 基)-lH-p比咯并[2,3-b]吡咬-l-基]-lH-吡唑-4-基)丙酉旨
通過(guò)與實(shí)施例71相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例212中得到的3-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉丙-l-醇， 氯磺?；惽杷狨ズ投』帆@得。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.94 (t， J = 7.3 Hz, 3 H)， 1.33 - 1.47 (m, 2 H)，
3021.51-1.62 (m, 3 H)， 1.78 - 1.91 (m， 1 H), 2.29 (s， 3 H), 2.35 - 2.57 (m, 2 H), 3.11 (q, J = 6.7 Hz， 2 H)， 3.53 (s, 3 H), 3.67國(guó)3.78 (m, 1 H)， 4.16 - 4.26 (m， 1 H)， 5.13 (t， J = 6.0 Hz, 1 H)， 6.86 (d， J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.35 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 8.33 (d, J =1.5 Hz, 1 H)， 8.64 (d, J = 1.3 Hz， 1 H), 9.27 (s， 1 H).
實(shí)施例304 (2E)-3-[l-千基-2-丁基-4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-基]-N-(戊基磺 酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例258中得到的 (2E)-3-[1-千基-2-丁基-4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-基]丙烯酸和戊烷-l-磺酰胺獲
3曰付。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.80 — 0.94 (m, 6 H), 1.23 — 1.30 (m， 4 H), 1.33 — 1.48 (m， 2 H), 1.55 — 1.65 (m， 2 H)， 1.68 — 1.83 (m， 2 H), 2.73 — 2.80 (m, 2 H), 3.11 - 3.18 (m, 2 H), 5.33 (s， 2 H), 5.39 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.30 _ 7.57 (m， 9 H)， 7.78 (d, J = 8.0 Hz， 1 H), 7.87 — 7.96 (m， 2 H).
實(shí)施例305 3-[l-千基-2-丁基-4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-基]-N-(戊基磺酰基)
丙酰胺
通過(guò)與實(shí)施例2中相似的方法，標(biāo)題化合物從實(shí)施例304中得到的 (2E)-3-[l-千基-2-丁基-4-(l-萘基)-lH-咪唑-5-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺獲
《曰付。
!H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.84 — 0.89 (m, 6 H)， 1.24 - 1.42 (m, 6 H)， 1.55 — 1.75 (m, 4 H), 1.95 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.63 — 2.76 (m, 4 H)， 3.04 — 3.12 (m， 2 H)， 5.18 (s， 2 H)， 7.04 (d, J = 7.2 Hz， 2 H)， 7.28 - 7.53 (m， 7 H)， 7.82 — 7.89 (m, 3 H).
實(shí)施例306 乙基氨基曱酸3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡 唑_4_基]丙酯
向參考例66中得到的3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇p^mg)在吡啶0mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(525 mg),且混 合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后于于50。C攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下 濃縮，且殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯30:70, v/v)得到標(biāo)題化合物 (398 mg,收率86%)，為無(wú)色油狀物。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5: 1.08 (t， J = 7.0 Hz, 3 H)， 1.53 - 1.63 (m， 2 H)，2.19 — 2.38 (m， 5 H), 2.90 — 3.20 (m, 2 H), 3.45 (s， 3 H), 3.70 — 3.92 (m， 2 H), 4.28 (s, 1 H)， 6.67 (d, J = 3.4 Hz, 1 H)， 6.94 (d, J = 8.9 Hz， 1 H)， 7.10 (d， J = 3.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz， 1 H)， 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
實(shí)施例307 (冗)-3-(2,5-二曱基-4-(1-萘基)-1-{[2-(三曱基硅烷基)乙氧基] 甲基} -1 H-吡咯-3-基)-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺
通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例277中得到的 (2￡)-3-(2,5-二曱基-4-(1-萘基)-l-(P-(三甲基硅烷基)乙氧基]曱基卜lH-吡咯 -3 -基)丙烯酸和戊烷-1 -磺酰胺獲得。
'H-NMR (300 MHz， CDC13)5:0.00 (s, 9 H), 0.79 - 0.87 (m, 3 H), 0.90 - 0.97 (m, 2 H), 1.20 — 1.29 (m, 4 H), 1.54國(guó)1.65 (m, 2 H)， 1.96 (s， 3 H), 2.45 - 2,48 (m, 3 H), 3.11 - 3.20 (m, 2 H)， 3.53 - 3.60 (m, 2 H), 4.83 (d， J = 15.3 Hz， 1 H)， 5.18 -5.28 (m， 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.57 (m, 3 H)， 7.70 - 7.76 (m, 1 H)， 7.84 - 7.90 (m, 2 H).
實(shí)施例308 [(2-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-1 H-吡唑-4-基}乙基)磺酰基]氨基曱酸環(huán)丙基曱酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙 磺酰胺，環(huán)丙基曱醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.31 (t， J = 5.8 Hz, 2 H)， 0.55 - 0.61 (m, 2 H)， 1.03 - 1.16 (m, 1 H)， 2.31 (s, 3 H), 2.75 - 2.88 (m， 2 H), 3.12 - 3.21 (m, 1 H)， 3.39 (s, 3 H), 3.74 - 3.82 (m, 1 H)， 3.91 - 4.08 (m, 2 H)， 6.85 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H), 8.34 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 8.64 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 10.46 (br s, 1 H).
實(shí)施例309 N-([(環(huán)丙基曱基)氨基]羰基L2-U,3-二曱基-5-[5-(三氟曱 基)-1 H-p比咯并[2,3七]吡咬-1 -基]-lH-吡唑-4-基)乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-(l，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉乙 磺酰胺，環(huán)丙基曱基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.16 - 0.23 (m, 2 H)， 0,47國(guó)0.54 (m, 2 H)， 0.86 — 1.00 (m, 1 H), 2.32 (s， 3 H), 2.76 一 2.89 (m， 2 H), 2.99 (br s, 2 H)， 3.19 (br s， 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.68 - 3.87 (m， 1 H), 5.61 (br s， 1 H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz， 1H)， 7.31 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz， 1 H).
實(shí)施例310 {[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺?；鶀氨基曱酸3-{1,3-二曱基 -5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2,3七]吡啶-卜基]-111-吡唑-4-基}丙酯
通過(guò)與實(shí)施例71中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例212中得到的 3-{ 1 ，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-111-吡唑-4-基}丙 -l-醇，氯磺?；惽杷狨ズ?-氨基乙基異丙基醚獲得。
''H-NMR (300 MHz, CDC13)&1.15 (d, J = 6.0 Hz， 6 H)， 1.56 (dd， J = 12.6,
6.4 Hz， 1 H), 1.74 - 1.88 (m, 1 H)， 2.30 (s， 3 H), 2.35 - 2.55 (m, 2 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H)， 3.50 - 3.64 (m, 6 H), 3.71 - 3.81 (m， 1 H)， 4,13 - 4.25 (m, 1 H)， 5.52 (t， J = 5.9 Hz, 1 H)， 6.86 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.36 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 8.32 (d， J =
1.5 Hz, 1 H), 8.63 (d， J = 1.3 Hz, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
實(shí)施例311 ((2-[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 -1H-吡唑4-基]乙基)磺?；?氨基曱酸丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例282中得到的 2_[5-(5-環(huán)丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰 胺，丁醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0.73 - 0.80 (m， 2 H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz， 3 H), 1.00 - 1.08 (m， 2 H)， 1.28- 1.42 (m， 2 H)， 1.52- 1.64 (m, 2 H)， 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H)， 2.81 - 2.87 (m, 2 H)， 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H)， 3.86曙 3.96 (m， 1 H)， 4.00 - 4.17 (m， 2 H), 6.64 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.05 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.69 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 8.16 (d， J = 2.1 Hz, 1 H)， 11.93 (br s， 1 H).
實(shí)施例312 N-[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基)-1,3-二甲基-111-吡唑-4-基]乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例282中得到的 2—[5-(5-環(huán)丙基-lH-吡咯并[2，3-b]吡p定-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰 胺，丁基胺和N，N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.73 - 0.81 (m, 2 H), 0.89 - 0.96 (m, 3 H)， 1.02 - 1.09 (m， 2 H), 1.24畫(huà)1.52 (m, 4 H), 1.99-2.11 (m， 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.80 -2.88 (m, 2 H), 3.00 (br s， 1 H), 3.09畫(huà)3.24 (m， 2 H), 3.35 (s， 3 H), 3.94 (br s, 1 H)， 5.43 (br s， 1 H), 6.66 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 7.72 (d， J =2.1 Hz， 1 H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1 H).實(shí)施例313 [(2-{1，3-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-1-基]-1H-吡唑-4-基)乙基)磺?；鵠氨基曱酸3-曱基丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙 磺酰胺，3-曱基丁-l-醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
!H-麗R (300 MHz， CDC13)5:0,93 (d, J = 6.4 Hz， 6 H)， 1.46畫(huà)1.55 (m， 2 H) 1.62 - 1.73 (m， 1 H)， 2.32 (s, 3 H)， 2.78 - 2.91 (m, 2 H)， 3.11國(guó)3.21 (m， 1 H)， 3.37 (s， 3 H)， 3.93畫(huà)4.08 (m, 2 H)， 4.10 - 4.22 (m， 1 H)， 6.86 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.25 -7.28 (m, 1 H), 8.34 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.60 (d, J = 1.5 Hz， 1 H)， 10.46 (br s, 1 H).
實(shí)施例314 2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-1^1-吡咯并[2，3-1)]吡啶-1-基]-lH-吡唑-4-基)-N-([(3-甲基丁基)氨基]羰基)乙磺酰胺
通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的
2-{1,3-二甲基-5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}乙
磺酰胺，3-曱基丁-l-胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)5:0.91 (d， J = 6.6 Hz， 6 H)， 1.32 — 1.41 (m, 2 H): 1.51-1.66 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.75 - 2.88 (m, 2 H), 3.09畫(huà)3.25 (m， 3 H)， 3.44 (s， 3 H), 3.64 - 3.80 (m， 1 H), 5.58 (br s, 1 H), 6.87 (d, J = 3.6 Hz， 1 H), 7.31 (d, J =3.8 Hz， 1 H), 8.34 (d， J = 1.5 Hz， 1 H)， 8.59 (d, J = 1,3 Hz, 1 H).
實(shí)施例315 [(2-{1,3-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-1-基]-lH-吡唑-4-基)乙基)磺?；鵠氨基曱酸2-環(huán)丙基乙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-《l，3-二甲基-5-[5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙 磺酰胺，2-環(huán)丙基乙醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.05畫(huà)0.11 (m， 2 H)， 0.43 - 0.50 (m, 2 H)， 0.62 - 0.76 (m, 1 H), 1.46 — 1.55 (m, 2 H)， 2.32 (s, 3 H)， 2.77 一 2.90 (m， 2 H), 3.12 - 3.23 (m， 1 H)， 3-37 (s， 3 H)， 3.96 - 4.09 (m, 2 H)， 4.14國(guó)4.26 (m， 1 H), 6.86 (d， J = 3,6 Hz, 1 H)， 7.25 - 7.28 (m， 1 H)， 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.60 (d， J = 1.3 Hz, 1 H), 10.50 (br s， 1 H).
實(shí)施例316 (2E)-3-[5-(5-氟-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l，3-二甲基 -1 H-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺
306通過(guò)與實(shí)施例1中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例285中得到的
(2b)-:5 - j>-O氟-丄H-p比唂并[2,3-b] p比y定畫(huà)1-基)國(guó)1,3隱二曱基國(guó)1 H畫(huà)p比哇-4-基]丙烯酸 和戊烷-l-磺酰胺獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, DMSO-d6)5:0.78陽(yáng)0.85 (m， 3 H)， 1.22誦1.36 (m， 4 H)， 1.52 - 1.66 (m， 2 H)， 2.39 (s, 3 H)， 3.28 - 3.35 (m, 2 H)， 3.50 (s， 3 H)， 6.06 (d， J = 16.0 Hz, 1 H), 6.90 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.05 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.10 (dd, J = 9.2, 2,8 Hz, 1 H), 8.26陽(yáng)8.30 (m, 1 H), 11.65 (br s, 1 H).
實(shí)施例317 l-[(3-U,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基]-lH-吡唑-4-基}丙氧基)羰基]-3-(2-異丙氧基乙基)二氮雜硫雜環(huán)己烷-l-胺化鉀 2,2-二氧化物(diazathian-l-ide 2，2-dioxide)
向?qū)嵤├?10中得到的{[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸 3-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟甲基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉丙 酯(352 mg)在曱醇(10 mL)中的溶液中加入碳酸氫鉀(64 mg)水溶液(2 mL)， 且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，且得到標(biāo)題化合物 (343 mg,收率91%),為無(wú)色無(wú)定形固體。
'H-畫(huà)R (300 MHz， DMSO-d6)5:1.03 (d， J = 6.0 Hz， 6 H), 1.33 - 1.45 (m， 2 H), 2.07 - 2.30 (m， 5 H)， 2.71 — 2.79 (m， 2 H)， 3.35 - 3.51 (m, 5 H)， 3.53 - 3.60 (m， 2 H), 5.22 (t， J = 6.6 Hz, 1 H)， 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.88 (d， J = 3.6 Hz, 1 H), 8.57 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.62 (s， 1 H).
實(shí)施例318 [(2-U,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙基)磺?；鵠氨基曱酸異丁酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-(l，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基)乙 磺酰胺，2-曱基丙-l-醇和N，N，-羰基二咪唑獲得。
!H-NMR (300 MHz, CDC13)5:0.93 (d， J = 6.8 Hz, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.32 (s， 3 H), 2.78 - 2.90 (m， 2 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H)， 3.36 (s, 3 H)， 3.69 - 3.79 (m, 1 H)， 3.89 - 4.14 (m, 2 H)， 6.86 (d， J = 3.8 Hz, 1 H), 7.27 (s， 1 H)， 8.34 (d， J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.60 (d， J= 1.5 Hz, 1 H), 10.35 (s， 1 H).
實(shí)施例319 2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2,3七]吡啶-1-基]-lH-吡唑4-基卜N-[(異丁基氨基)羰基]乙磺酰胺通過(guò)與實(shí)施例208中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的 2-{1,3-二曱基_5-[5-(三氟甲基)-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-1-基]-111-吡唑-4-基}乙 磺酰胺，異丁基胺和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H畫(huà)畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.89 (d， J = 6.6 Hz, 6 H)， 1.67-1.81 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H), 2.76 - 3.05 (m， 4 H), 3.20 (br s, 1 H), 3.43 (s， 3 H)， 3.67 (br s, 1 H), 5.74 (br s， 1 H)， 6.87 (d， J = 3.8 Hz， 1 H), 7.31 (d， J = 3.8 Hz， 1 H)， 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1 H)， 8.59 (d， J = 1.3 Hz, 1 H).
實(shí)施例320 [(2-{1，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-111-吡咯并[2，3-15]吡啶-1-基]-lH-吡唑-4-基)乙基)磺?；鵠氨基曱酸丙酯
通過(guò)與實(shí)施例186中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例208中得到的
2- (l，3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基〉乙 磺酰胺，丙醇和N,N，-羰基二咪唑獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz, CDC13)S:0.94 (t， J = 7.4 Hz， 3 H), 1.60-1.71 (m， 2 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.77 - 2.89 (m， 2 H)， 3.11 - 3.21 (m， 1 H), 3.37 (s， 3 H)， 3.89 - 4.13 (m, 3 H)， 6.86 (d, J = 3.6 Hz， 1 H)， 7.24畫(huà)7.27 (m， 1 H), 8.34 (d， J = 1.7 Hz, 1 H)， 8.61 (d， J = 1.5 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
實(shí)施例321 {[(2-異丙氧基乙基)氨基]磺酰基}氨基曱酸3-[1，3-二曱基 —5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙西旨
通過(guò)與實(shí)施例71中相似的方法，標(biāo)題化合物從參考例289中得到的
3- [1，3-二曱基-5-(5-曱基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]丙-l-醇， 氯磺?；惽杷狨ズ?-氨基乙基異丙醚獲得。
'H-畫(huà)R (300 MHz， CDC13)S:1.16 (d, J = 2.4 Hz, 3 H)， U8 (d， J = 2.4 Hz， 3 H), 1.40 - 1.54 (m, 1 H), 1.83陽(yáng)1.96 (m, 1 H)， 2.28 (s, 3 H), 2.41 - 2.64 (m, 5 H), 3.23 - 3.31 (m， 2 H), 3.51 (s， 3 H)， 3.55國(guó)3.66 (m, 4 H)， 4.25 一 4.35 (m, 1 H), 5.54 (t， J = 5.8 Hz, 1 H), 6.65 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.16 (d， J = 3.6 Hz， 1 H), 7.84 -7.86 (m, 1 H)， 8.22 (d， J = 1.9 Hz, 1 H), 10.85 (br s, 1 H).
實(shí)驗(yàn)例1 (PPARy-RXRot異源二聚體配體活性)
將描述于WO03/099793中的PPARy:RXRa:4ERPP/CHO-Kl細(xì)胞培養(yǎng)在 含有10%胎牛血清[Life Technologies, Inc., US制造]的Ham F12培養(yǎng)基[Life Technologies, Inc., US制造]中，以lx104細(xì)胞/孔接種在96-孔白板[Corning Coster Corporation, US制造]中，然后在37°C 二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過(guò)夜。
然后，從96孔白板中移除培養(yǎng)基，加入45 (il含0.1。/。無(wú)脂肪酸的牛血 清白蛋白(BSA)的HamFU培養(yǎng)基和受試化合物(5 然后細(xì)月包在3"C 二氧化碳?xì)怏w培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1天。移除培養(yǎng)基，加入用HBSS (漢克平衡鹽 溶液)[BIO WHITTAKER, US制造]2倍稀釋的20 jxl的PicaGene 7.5 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.制造)。攪拌后，使用1420 ARVO Multilabel Counter [PerkinElmer, US制造]檢測(cè)螢光素酶活性。
以沒(méi)有給藥受試化合物的組的螢光素酶活性作為1為&出，從每種受試 化合物的螢光素酶活性計(jì)算誘導(dǎo)率。受試化合物的濃度和誘導(dǎo)率通過(guò)PRISM [GraphPad Software, Inc., US制造]分析以計(jì)算受試化合物的ECso值(表現(xiàn)出 最大誘導(dǎo)率的50%的化合物濃度)。結(jié)果示于表1中。
表1
受試化合物 (實(shí)施例編號(hào))EC50 歸)
619
739
964
2454
276.1
315.5
3388
4012
5544
6237
6622
8267
84220
9924
18954
19786
23215
309264 26 279 60 283 14 294 32
295__21
如上所述，本發(fā)明化合物已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的PPARY-RXRa異源二聚體 配體活，l"生。
制劑例l(制備膠嚢)
1) 實(shí)施例1的化合物 30 mg
2) 細(xì)分的粉末纖維素
(finely divided powder cellulose) 10 mg
3) 乳糖 19mg
4) 硬脂酸鎂_1 mg
總計(jì) 60 mg 將1), 2)， 3)和4)混合并填充在明膠膠嚢中。 制劑例2(制備片劑)
1) 實(shí)施例1的化合物 30 g
2) 乳糖 50 g
3) 玉米淀粉 15 g
4) 羧基甲基纖維素4丐 44 g
5) 硬脂酸4美_Lg
1000片總計(jì) 140 g 全部量的1),2)，3)和30g的4)用水捏合，真空干燥并整粒。整粒后的粉 末與14 g的4)和1 g的5)混合，然后混合物用壓片機(jī)壓片。以該方法，得到 1000片，每片含30 mg實(shí)施例1的化合物。
工業(yè)實(shí)用性
本發(fā)明化合物用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物，其具有優(yōu)異的降血糖作 用，且伴隨更少的副作用，如體重增加等。本申請(qǐng)基于日本提交的專利申請(qǐng)?zhí)?1221/2007 ，其內(nèi)容在此S1入作為參考。
權(quán)利要求
1.式(I’)表示的化合物或其鹽其中環(huán)A和環(huán)B相同或不同，且各自為任選被取代的5-至7-元單環(huán)；環(huán)D’為任選被取代的5-元單環(huán)芳香雜環(huán)，其中Y’為N或C；X為在主鏈中具有1-4個(gè)原子的間隔基；且W為下列表示的基團(tuán)-CONR1aS(O)mR2，-CONR1aS(O)mOR2，-CONR1aCONR1cR2，-CONR1aS(O)mNR1cR2，-NR1bCONR1aS(O)mR2，-NR1bS(O)mNR1aCOnR2，-S(O)mNR1aCOnR2，-S(O)mNR1aCONR1cR2，-OCONR1aS(O)mR2，-OCONR1aS(O)mNR1cR2，-ONR1aCOnR2，-OCONR1cR2，或-ONR1aCONR1cR2其中R1a和R1b相同或不同，且各自為氫原子或C1-6烷基；R1c為氫原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2為氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基；且m和n相同或不同，且各自為1或2的整數(shù)，或含NH的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被取代，條件是1)當(dāng)環(huán)D’為被取代的咪唑時(shí)，W不為2-氨基-1H-咪唑-5-基、1H-咪唑-2-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基和哌嗪-1-基；2)當(dāng)環(huán)D’為被取代的吡唑且X為-CH＝時(shí)，W不為4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-5-亞基、任選被苯基取代的5-氧代-2-硫代咪唑烷-4-亞基、3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基、2，4，6-三氧代四氫嘧啶-5(2H)-亞基和4，6-二氧代-2-硫代四氫嘧啶-5(2H)-亞基；且3)排除5-(6-甲氧基-2-萘基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑。
2.式(I)表示的化合物或其鹽其中環(huán)A和環(huán)B相同或不同，且各自為任選被取代的5-至7-元單環(huán);環(huán)D為任選被取代的5-元單環(huán)，其中Y為N、 C或CH;X為在主鏈中具有l(wèi)-4個(gè)原子的間隔基；且W為下列表示的基團(tuán)-CONRlaS(0)mR2,-CONRlaCONRlcR2,-CONRlaS(0)mNRlcR2,-NRlbCONRlaS(0)mR2，-S(0)mNRlaCOnR2，-OCONRlaS(0)mR2,-OCONRlaS(0)mNRlcR2,-ONRlaCOnR2,-OCONRlcR2,或-ONR'aCONRlcR' 其中Rh和R"相同或不同，且各自為氫原子或Cw烷基；R"為氫原子、d-6烷基或C"6烷氧基；R"為氫原子、任選被取代的烴基或任選被取代的雜環(huán)基；且 m和n相同或不同，且各自為1或2的整數(shù)，或含NH的5-或6-元雜環(huán)基，其任選被取代，條件是1) 當(dāng)環(huán)D為被取代的咪唑時(shí)，W不為氨基咪唑；且2) 當(dāng)環(huán)D為被取代的吡唑且X為-CH-時(shí)，W不為氧代石克代噻唑烷基和 氧代》克代咪唑烷基。
3. 權(quán)利要求l的化合物，其中環(huán)D，為任選被取代的吡唑。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中環(huán)D為任選被取代的吡唑。
5. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為CM亞烷基或Cw亞烯基。
6. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中W為下列表示的基團(tuán) -CONRlaS(0)mR2,其中各個(gè)符號(hào)如權(quán)利要求l中的定義。
7. (2E)-3-[1，3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰基)丙烯酰胺(實(shí)施例9)，(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l，3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-(戊基磺酰 基)丙烯酰胺(實(shí)施例2"，(2E)-3-[l,3-二曱基-5-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-l-基)-lH-吡唑-4-基]-N-[(4-曱基苯基)磺酰基]丙烯酰胺(實(shí)施例33)，(2E)-3-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二曱基-lH-吡唑-4-基]-N-[(戊基氨基) 磺酰基]丙烯酰胺(實(shí)施例62)，((2-[5-(5-氯-lH-吲哚-l-基)-l,3-二甲基-lH-吡唑-4-基]乙基H黃?；?氨基 甲酸環(huán)丙基甲酯(實(shí)施例189),({2-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑 -4-基]乙基}磺?；?氨基曱酸丁酯(實(shí)施例197)，(2￡)-3-[1,3-二曱基-5-(5-曱基-111-吡咯并[2，3-1 ]吡啶-1-基)-111-吡唑-4-基]-N-(戊基磺?；?丙烯酰胺(實(shí)施例232)，(2E)-3陽(yáng)[5陽(yáng)(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1畫(huà)基)陽(yáng)1,3-二曱基-1 H畫(huà)吡唑-4-基]-N-{[(環(huán)丙基曱基)氨基]磺?；鶀丙烯酰胺(實(shí)施例264),^[(丁基氨基)羰基]-2-[5-(5-氯-舊-吡咯并[2,3-1)]吡啶-1-基)-3-環(huán)丙基-1-曱基-lH-吡唑-4-基]乙磺酰胺(實(shí)施例279),(2E)-N-(丁基磺?；?-3-[5-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基)-l,3-二曱基 —1H-吡唑4-基]丙烯酰胺(實(shí)施例283),N-[(丁基氨基)羰基]-2-化3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡 啶-l-基]-lH-吡唑4-基》乙磺酰胺(實(shí)施例294),或[(2-(l,3-二曱基-5-[5-(三氟曱基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基]-lH-吡唑-4-基}乙基)磺?；鵠氨基曱酸丁酯(實(shí)施例295),或它們的鹽。
8. 權(quán)利要求1的化合物的前藥。
9. 藥物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其前藥。
10. 權(quán)利要求9的藥物，其為胰島素增敏劑。
11. 權(quán)利要求9的藥物，其為用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物。
12. 改善哺乳動(dòng)物胰島素抵抗的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物給藥權(quán)利要 求1的化合物或其前藥。
13. 預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物糖尿病的方法，其包括向該哺乳動(dòng)物給藥權(quán)利 要求1的化合物或其前藥。
14. 權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備胰島素增敏劑中的用途。
15. 權(quán)利要求1的化合物或其前藥在制備用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物 中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物，其具有優(yōu)異的降血糖作用，且伴隨更少的副作用，如體重增加等。本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療糖尿病的藥物，其包含上式表示的化合物或其鹽或其前藥，其中各個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書(shū)中定義。
文檔編號(hào)C07D231/12GK101646653SQ20088001056
公開(kāi)日2010年2月10日 申請(qǐng)日期2008年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日
發(fā)明者井元廣士, 俵石泰輔, 長(zhǎng)展生 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社