專利名稱：：作為p2y12拮抗劑的吡咯衍生物的制作方法作為P2Y12拮抗劑的吡》^生物本發(fā)明涉及式I的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Rl;R2;R3;R4;R5;R6;R7;R8;R9;R10;Rll;R12;R13;A;B，D和E具有以下所示的含義。式I的化合物是有價(jià)值的藥理學(xué)活性化合物。其表現(xiàn)出強(qiáng)的抗血小板聚集作用，因此具有抗血栓形成作用，適用于例如治療和預(yù)防心血管病癥如血栓栓塞性疾病或再狹窄。其是血小板ADP受體P2Y12的可逆性拮抗劑，并且通?？捎糜谄渲写嬖诓幌Ｍ难“錋DP受體P2Y12活化的情況或用于治療或預(yù)防希望抑制血小板ADP受體P2Y12的情況。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、其應(yīng)用、特別是在藥物中作為活性成分的應(yīng)用以及包含其的藥物制劑。
背景技術(shù)：
：在工業(yè)化國(guó)家，血栓形成并發(fā)癥是死亡的主要原因之一。與病理性血栓形成有關(guān)的情況的實(shí)例包括深靜脈血栓形成、靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞、血栓性靜脈炎、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞和肺栓塞、彌散性血管內(nèi)凝血、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、慢性穩(wěn)定型心絞痛、外周血管性疾病、先兆子癇/子癇和血栓性血小板減少性紫瘕。在侵入性操作期間或之后，也可能發(fā)生血栓形成和再狹窄并發(fā)癥，所述操作包括血管內(nèi)裝置和假體的插入、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)、血管成形術(shù)、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)術(shù)、血管移植術(shù)和血管支架的放置。血小板粘附和聚集在這些血管內(nèi)血栓形成事件中起關(guān)鍵作用。血小板可以被循環(huán)細(xì)胞和內(nèi)襯在血管中的受損的內(nèi)皮細(xì)胞所釋放的介質(zhì)激活，或者被暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)分子如膠原激活，或者被在凝血級(jí)聯(lián)中形成的凝血酶激活。此外，血小板也可以在患病血管中的高剪切血流條件下被激活。在激活后，正常情況下可在血管系統(tǒng)中自由循環(huán)的血小板和其它細(xì)胞在血管損傷部位蓄積，從而形成血栓并募集更多的血小板來(lái)形成血栓。在這一過(guò)程中，血栓可生長(zhǎng)至足以部分或完全阻斷動(dòng)脈血管的大小。在靜脈中，在壅滯或血流緩慢的區(qū)域中也可以形成血栓。由于這些靜脈血栓很容易使其一部分脫離，所以這些靜脈血栓可產(chǎn)生在循環(huán)系統(tǒng)中移動(dòng)的栓子。這些移動(dòng)的松子可以阻塞其它血管，如肺或冠狀動(dòng)脈，其可導(dǎo)致上述病理性后果如肺或冠狀動(dòng)脈栓塞。概括而言，對(duì)于靜脈血栓而言，發(fā)病率和死亡率主要在血管栓塞形成或血管遠(yuǎn)端阻塞后上升，而動(dòng)脈栓塞則通過(guò)局部阻塞造成嚴(yán)重的病理學(xué)情況。許多研究已經(jīng)證明，ADP(5'-二磷酸腺苷)是一種血小板活化和聚集的重要介質(zhì)。因此，其在動(dòng)脈血栓形成的開始和發(fā)展中起關(guān)鍵作用(Maffrand等人，Thromb.Haemostas.(1988);59:225-230;Herbert等人，Arterioscl.Thromb.(1993)，13:1171-1179)。在被各種物質(zhì)如膠原和凝血酶激活時(shí)，ADP被脈管系統(tǒng)中的血小板以及受損的血細(xì)胞、內(nèi)皮或組織釋放。ADP通過(guò)與人血小板質(zhì)膜上表達(dá)的兩種特異性的G蛋白偶聯(lián)受體:P2Y,和P2Y12結(jié)合來(lái)觸發(fā)ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集。ADP與這些受體的結(jié)合誘導(dǎo)了腺苷酸環(huán)化酶的抑制和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑的調(diào)節(jié)如細(xì)胞內(nèi)Ca"的流入和動(dòng)員、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的活化、形狀改變、其它介質(zhì)的分泌和血小板聚集(Dangelmaier等人，Thromb.Haemost.(2001),85:341-348)。由ADP造成的活化導(dǎo)致了更多血小板的募集和現(xiàn)存血小板聚集體的穩(wěn)定。P2Y!受體的活化導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備的釣動(dòng)員、血小板形狀改變和開始聚集。28由ADP引起的P2Yu受體(也被稱為HORK3、P2RY12、SP1999、P2TAC或P2YAC)的活化導(dǎo)致了腺苷酸環(huán)化酶的抑制和PI3K的活化。血小板分泌和血小板聚集體的穩(wěn)定需要P2Y12的活化(Gachet，Thromb.Haemost.(2001)，86，222-232;Andre等人，J.Clin.Invest"(2003)，112，398-406)。有一些有關(guān)直接或間接起作用的合成的ADP-依賴性血小板聚集抑制劑的報(bào)道，這些抑制劑表現(xiàn)出抗血栓形成活性?？诜行У泥绶圆⑦拎ゎ?、噻氯匹定和氯吡格雷與P2Yu受體共價(jià)反應(yīng)并在體內(nèi)導(dǎo)致不可逆的血小板抑制。其還抑制了放射標(biāo)記的ADP受體激動(dòng)劑5'-二砩酸2-曱基硫代腺苷與血小板的結(jié)合和其它ADP-依賴性事件(Savi等人，ThrombHaemost.(2000)，84:891-896)。Bryant等人(WO2002/098856和WO2004/052366)公開了一些通過(guò)抑制血小板ADP受體而可用作抗血栓形成劑的壹啉衍生物。Watanuki等人(WO2005/009971)和Koga等人(WO2006/077851)公開了作為P2Y12抑制劑的喳4若酮矛汴生物和4-會(huì)諾酮-3-曱酰胺衍生物。但是，除了是有效的P2Y12拮抗劑(其拮抗內(nèi)源性ADP對(duì)其血小板ADP受體的作用)外，還希望該類拮抗劑還具有其它的有利性質(zhì)，例如在血漿和肝中的穩(wěn)定性以及對(duì)不希望被激活或拮抗的其它受體而言具有選擇性。不斷需要有效并具有上述優(yōu)點(diǎn)的其它低分子量P2Y12拮抗劑。本發(fā)明通過(guò)提供新的式I化合物而滿足了上述需求，這些化合物表現(xiàn)出更好的P2Y12拮抗活性并且是具有高生物利用度的有利物質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中Rl是1)氫原子，2)-(d-Cs)-烷基，3)-(<:0-<:4)-亞烷基-(<:3-€8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被面素單-、二-或三取代，4)-(0>-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，并且其中芳基未被取代或彼此獨(dú)立地纟皮R15單-、二-或三取代，或5)-(0)-<:4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是單或二環(huán)，含有3至15個(gè)環(huán)碳原子并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子所代替，并且其中所述的雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代；E是3R2是12R3是1共價(jià)鍵，-NH-C(O)-或-O-C(O)-，氫原子或-(d-Cs)-烷基，-(C廣Q)-烷基，CF3或-(C廣C8)-亞烷基-C(0)畫0畫R16，氫原子，-(C廣Cs)-烷基，-(C廣C8)-亞烷基-C(0)-0-R16，陽(yáng)(C2-C6)-亞鏈烯基-C(0)-0-R16，-((:3-<:8)-環(huán)烷基-<:(0)-0-1116或鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH,D是1)共價(jià)鍵，R4是302)-C(O)-或3)—CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C廣Q)-烷基，其中烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被卣素單-、二畫或三取代，3)-(Co-C4)-亞烷基-0畫R16，4)鹵素，5)-(0)-<:4)-亞烷基-0-((:1-<:8)-亞烷基-0-106，6)-N02，7)-CN，8)-(C。-C4)畫亞烷基-N(R16)畫R17，9)-(Co-C4)-亞烷基-C(0)-R16，10)-((:0-<:4)畫亞烷基-<:(0)-0-1116，11)-(Co-C4)-亞烷基畫C(0)-N(R16)-R17,12)-0-(<:。-<:4)-亞烷基-(:(0)-0-1^16，13)-0-(<:。-(:4)-亞烷基畫(:(0)-^[(1116)-1117,14)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-d5)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或15)畫0畫(Co-C4)-亞烷基畫(C3畫d5)畫雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未4皮取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是芳族、部分不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的1、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C,-Cs)-烷基，R14是卣素、-OH、=0、-(C廣Cs)-烷基、-O-(d-Cs)-烷基、-CF3、-0-CF3、-N02、CN或-NH2，R15是卣素、-OH、-(C廣Cs)-烷基、0-(C廣C8)-烷基、-CF3、-OCF3、-N02、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(d-Cs)-烷基、-(:(0^112或畫]>[112，Ri6是氫原子、-(0:1-<:8)-烷基或-((:()-(:4)-亞烷基-((:3-(:8)-環(huán)烷基，R17是氫原子或-(d-Cs)-烷基，或R17和R16與它們所連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的1、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次2)本發(fā)明還涉及其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中m是i)-(<:廣<:8)-烷基，2)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-Cs)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基并且未被取代或彼此獨(dú)立地被卣素單-、二-或三取代，3)-(Co-C4)-亞烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、聯(lián)苯、茚滿、蒽基或芴基并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R15單-、二-或三取代，或4)-(C。-C4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吖咬基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.11辛-3-基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡1^)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜蕈基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并嚅唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異-惡唑基、苯并異噻唑基、呻唑基、4aH-^唑基、啼啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫會(huì)啉基、4，5-二氫哺唑啉基、二哺唑基、二哺溱基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4哺噻嗪基、6H-l，5，2-二噢溱基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲咪基、異巧l哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異喁唑基、異嚅唑啉基、異喁唑烷基、2-異喵唑啉基、酮基p底溱基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會(huì)啉基、哺二唑基、1，2,3-嚅二唑基、1，2，4^惡二唑基、1,2,5-喁二唑基、1,3,4-嚅二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、1,4-氧氮雜環(huán)庚基、1，2,惡嚷基、1，3-喟、噪基、l，P惡唪基、嗝唑烷基、哺唑啉基、^惡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲梵基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、9，10-氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩哺漆基、2，3-二氮雜萘基、哌。秦基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡。秦基、吡唑烷基、吡哇啉基、吡唑基、喊n秦基、吡^并噶唑基、p比咬并咪喳基、吡咬并參哇基、吡梵基、吡交基、嘧突基、吡咯烷基、吡唂烷酮基、他咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、壹唑啉基、壹啉基、4H-壹噪基、會(huì)鬼啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異會(huì)啉基、四氫會(huì)啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡免基、四氫噻汾基、四噢基、四唑基、6H-l，2，5-噻二喚基、1，2，3-蓉二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，2，5-遙二唑基、1，3,4-噻二唑基、噻蒽基、1,2-噢噪基、1,3-蓉漆基、1,4-塞漆基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、瘞吩并噻唑基、瘞吩并喁唑基、瘞吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、石危代嗎啉基、苯硫酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三溱基、1，2，4-三漆基、1，3，5-三嚷基、1，2，3-三喳基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三峻基、1，2,5-三唑基、1,3，4-三唑基和氧雜蒽基，并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取4戈；E是1)共價(jià)鍵，332)-NH-C(O)-或3)-O-C(O)-，R2是l)氫原子或2)-(d-Cs)-烷基，R3是1)-((VC8)-烷基或2)-((:廣(:8)-亞烷基-(:(0)-0-1116，R4是l)氫原子，2)-((:2-(:6)-亞鏈烯基-(:(0)-0-議16，3)-(C，-Cs)-烷基或4)鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(0)-或3)-CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(d-Q)-烷基，3)-(Co-C4)-亞烷基-0-R16，4)鹵素，5)-((:()-(:4)-亞烷基-0-(<:1-(:8)-亞烷基-0-1116，6)-N02，7)-CN，8)-(Co-C4)-亞烷基畫N(R16)畫R17,9)-((^-(:4)畫亞烷基畫0:(0)畫1^16，10)(Co-C4)-亞烷基-C(0)-0-R16，11)畫(Co-C4)-亞烷基-C(0)畫N(R16)畫R17,12)0-(CVC4)-亞烷基-C(0)-0-R16，13)-0-(<:0-(:4)-亞烷基陽(yáng)<:(0)-翠16)-Ri7，14)-(0^4)-亞烷基-(<:3-<:15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未4皮取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或15)-0-(0(:4)-亞烷基-((:3-<:15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊-l，3-二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-l，3-二烯基、環(huán)己-l，4-二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基、環(huán)庚-l，4-二烯基、環(huán)庚-l,3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二氮雜蕈、1，3-二氮雜簞、1，4-二氮雜革、二氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烯、二氫咪唑啉酮、二哺唑、二嗜嗪、1,4-二喁英、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、異瘞唑、異嗜唑烷、異瘞唑啉、異哺唑、異w惡唑啉、異嚅唑烷、嗎啉、1，2-氧疏雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-"惡漆、1,3,惡漆、1，4-。惡噪、嚅峻酮、喁唑、[1，3，4r惡噻噪烷3，3-二氧化物、氧氮雜環(huán)丙烷、嚅唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、派，秦、艱夂、吡喃、吡噪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、喊漆、吡啶、p比咬酮、嘧啶、嘧啶-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯淋、四氬咬喃、四氬他喃、四氬處咬、噢二噪、噢二唑、1，2-蓉噪、1，3-噢喚、1，4-漆噪、1，3-塞唑、噢唑、嚷唑烷、^唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、疏代嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、疏代吡喃、1，2，3-三喚、1，2,4-三喚、1，3，5-三。秦、1，2,3-三唑或1,2,4-三唑，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(d-Cs)-烷基或3)-OH，8)-烷基、-CF3、-0-CF3、N02、CN或-NH2,R15是卣素、-OH、-(C廣C8)國(guó)烷基、-O-(d國(guó)Cs)-烷基、-CF3、-0-CF3、-N02、-CN或-冊(cè)2，R16是氫原子或-(CVCs)-烷基，R17是氫原子或-(d-Cs)-烷基。3)本發(fā)明還涉及其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是1)-(C'-CO-烷基，2)-(C。-C2)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，3)-(Co-C2)-亞烷基-苯基或4)-(<:。-<:2)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自呋喃基、吡咬基或四氫吡喃基，E是l)共價(jià)鍵，2)-NH-C(O)-或3)-O-C(O)畫，R2是氫原子，R3是1)-(C廣C4)-烷基或2)畫(d-C4)國(guó)亞烷基畫C(0)畫0-R16，R4是l)氫原子，2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16或3)畫(C廣C4)-烷基，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(0)畫或3)—CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氬原子，2)-(C廣C4)-烷基，3)-OR16,4)氯，5)氟，6)0-(d畫C4)-亞烷基-0畫R16，7)-N02,8)-CN,9)-NH2，10)-C(O)畫R16，11)-C(0)-0-R16，12)-(0)畫<:4)畫亞烷基畫(:(0)-N(R16)-R17，13)-0畫((:1-(:4)畫亞烷基-<:(0)-0畫1^16，14)-0畫(0<:4)畫亞烷基-(:(0)-]^(1116)-1117或15)-O-(C，-Q)-亞烷基-哌咬基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1，4-二嚅英或吡咯的環(huán)，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子或2)-((^-<:4)-烷基，R16是氫原子或-(CVC4)-烷基，并且R17是氫原子或-(C,-C4)-烷基。4)本發(fā)明還涉及其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是苯基，E是共價(jià)鍵，R2是氫原子，R3是1)國(guó)(C廣C4)-烷基或2)-(C廣C4)-亞烷基-C(0)-0-R16,R4是l)氫原子或2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16，3)-(C-C4)-烷基，A是氧原子，B是氮原子，D是共價(jià)鍵，RS、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氬原子，2)-(d-C4)-烷基，3)-0-R16,4)氯，5)氟，6)誦0國(guó)(C廣C4)-亞烷基畫0-R16，7)-N02，8)-CN，9)掘2，10)-C(O)-R16，11)-C(0)-0-R16，12)-(C。-C4)-亞烷基-C(0)-N(R16)-R17，13)-0-(d畫C4)-亞烷基-C(0)-0-R16,14)-O-(C，-<:4)-亞烷基畫C(O)-N(Rl6)畫R17或15)-0-(C廣C4)-亞烷基-哌t基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1,4-二嚅英或吡咯的環(huán)，RIO、Rll、R12和R13都是氬原子，R16是氬原子或-(CVC4)-烷基，并且R17是氫原子或-(C,-C4)-烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)烷基是一種烴殘基，其可以是線性例如直鏈的，或是支鏈的。"-(d-C8)-烷基"或"-(C廣Q)-亞烷基"的實(shí)例是含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷基殘基，有甲基、亞曱基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、戊基、亞戊基、己基、亞乙基、庚基或辛基，所有這些殘基的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、l-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-曱基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲-丁基、叔-丁基或叔-戊基。術(shù)語(yǔ)"-(Co-C8)-烷基"或"-(Co-C8)-亞烷基"各自是含有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烴殘基。術(shù)語(yǔ)"-Co-烷基"或"-Co-亞烷基"應(yīng)被理解為是一種共價(jià)鍵。術(shù)語(yǔ)"-(CrC6)-亞鏈烯基，，應(yīng)理解成是含有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子和1或2個(gè)雙鍵的烷基殘基，諸如亞乙烯基(-CH-CH-)、l-亞丙烯基、2-亞丙烯基(=烯丙基)、2-亞丁烯基、3-亞丁烯基、2-甲基-2-亞丁烯基、3-甲基-2-亞丁烯基、5-亞己烯基或l,3-亞戊二烯基。術(shù)語(yǔ)"-(C3-C8)-環(huán)烷基，，應(yīng)被理解為是指含有3、4、5、6、7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。術(shù)語(yǔ)"6-至14-元芳基，，或"-(C6-d4)-芳基，，應(yīng)被理解為是指在環(huán)中含有6至14個(gè)碳原子的單-或二環(huán)-芳族烴基。實(shí)例有苯基、萘基，例如1-萘基和2-萘基、聯(lián)苯基，例如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基、茚滿基、蒽基或芴基。聯(lián)苯基、萘基并且特別是苯基是優(yōu)選的芳基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"單_或二環(huán)3-至15-元雜環(huán)基"或"-(C3-C,5)-雜環(huán)基"是指雜環(huán)，其中3至15個(gè)環(huán)碳原子中的一個(gè)或多個(gè)被雜原子諸如氮、氧或硫所代替，例如吖咬基、8-氮雜-二環(huán)[3,2.1辛-3-基、氮雜吲哚(1H-吡咯并吡M)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜簞、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并嚅唑基、苯39并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異^惡唑基、苯并異噻唑基、味唑基、4aH-呼唑基、^啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫全啉基、4，5-二氫喁唑啉基、二嚅唑基、二嚅溱基、1,3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧代[10，3,4r惡噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異喁峻基、異-惡唑啉基、異嚅唑烷基、2-異"惡唑啉基、酮基哌溱基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會(huì)啉基、哺二唑基、1,2,3-喝二唑基、1，2，4,惡二唑基、1，2，5-嚅二唑基、1,3,4-嚅二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚基、1,2-氧硫雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，2-嚅嗪基、1，3-^惡嗪基、1，4-喵溱基、"惡唑烷基、-惡唑啉基、^惡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩噢溱基、9，10-氧硫雜蒽基、吩哺嗪基、2,3-二氮雜萘基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、他哇烷基、p比哇啉基、吡唑基、歧"秦基、p比咬并喟喳基、吡咬并咪唑基、吡啶并噢唑基、吡咬基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、他咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、壹唑啉基、喹啉基、4H-奮喚基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫會(huì)啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氬p比^^基、四氫噢汾基、四喚基、四唑基、6H-l，2，5-噻二喚基、1,2,3-塞二唑基、1,2,4-蓉二唑基、1，2，5-噢二喳基、1，3，4-漆二唑基、蓉蒽基、1，2-嚷漆基、1，3-塞嚷基、1，4-噻噪基、1，3-噢唑基、噢唑基、噻唑烷基、虔唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、漆吩并嚅唑基、塞吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三喚基、1，2，4-三嚷基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧雜蒽基。術(shù)語(yǔ)"=0，，是指殘基如羰基(-C(O)-)或亞硝基(-N-O)。卣素是氟、氯、溴或^典，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。術(shù)語(yǔ)"R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是芳族、部分不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的l、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或疏所代替"是指殘基諸如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊-l，3-二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-1，3-二烯基、環(huán)己-l，4-二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚-l，3-二烯基、環(huán)庚-l，4-二烯基、環(huán)庚-l，3，5-三烯基、苯基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二氮雜革、1,3-二氮雜蕈、1，4-二氮雜革、二氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烯、二氫咪唑啉酮、二貸惡唑、二^惡溱、1,4-二哺英、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1,3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、異瘞唑、異參唑烷、異噻唑啉、異嚅唑、異嚅唑啉、異，惡唑烷、嗎啉、1，2-氧疏雜環(huán)庚烷、1,2-氧石危雜環(huán)戊烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-喝噪、1，3-喝噪、1，4,惡嗪、嚅哇酮、嚅唑、[1，3，4嚅瘞溱烷3，3-二氧化物、氧氮雜環(huán)丙烷、喁唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、艱溱、派咬、吡喃、吡，秦、吡唑、吡唑淋、吡唑烷、喊喚、吡咬、吡咬酮、嘧咬、嘧咬-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、p比略烷酮、吡咯淋、四氫吹喃、四氬他喃、四氫p比夂、噻二噪、噢二唑、1，2-噻喚、1，3-噻喚、1，4-鑲嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、硫代嗎啉l，l-二氧化物、硫代吡喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5畫三-秦、1，2，3-三哇或1，2，4-三哇。式I化合物的生理學(xué)可耐受的鹽是生理學(xué)可接受的無(wú)毒的鹽，特別是可藥用的鹽。含有酸性基團(tuán)，例如氣基COOH的式I化合物的該類鹽有例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，以及與生理學(xué)可耐受的季銨離子如四甲基銨或四乙基銨的鹽，和與氨和生理學(xué)可耐受的有機(jī)胺如曱胺、二曱胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥基乙基)胺形成的酸加成鹽。包含在式I化合物中的堿性基團(tuán)例如M或胍基可形成酸加成鹽，例如與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、疏酸、硝酸或磷酸形成鹽，或者與有機(jī)羧酸和磺酸如曱酸、乙酸、草酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)?曱笨晴酸形41成鹽。本發(fā)明還包括含有例如兩個(gè)堿性基團(tuán)的式I化合物與一或兩個(gè)酸當(dāng)量形成的酸加成鹽。式I化合物的鹽可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得，例如通過(guò)將式1的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿在溶劑或稀釋劑中混合來(lái)獲得，或者由其它鹽通過(guò)陽(yáng)離子交換或陰離子交換來(lái)獲得。本發(fā)明還包括因?yàn)樯韺W(xué)耐受性低，不直接適用于藥物，但適宜作為例如用于進(jìn)行式I化合物的進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體或作為制備生理學(xué)可耐受鹽的原料的式I化合物所有的鹽。可存在于式I化合物的^口成鹽中的上述酸的陰離子也是可存在于式I化合物中的陰離子的例子，如果它們含有一個(gè)或多個(gè)正電荷基團(tuán)如三烷基銨取代基，即通過(guò)正電荷氮原子結(jié)合的式(烷基)3N+的基團(tuán)(代表R"或雜環(huán)基中的季銨化的環(huán)氮原子的話。如果式I化合物含有一個(gè)或多個(gè)永久性的正電荷基團(tuán)例如三烷基銨基的話，其通常含有一個(gè)或多個(gè)生理學(xué)可耐受的陰離子或陰離子等同物作為抗衡離子。存在于式I化合物中的旋光性的碳原子可以彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。式I的化合物可以以純對(duì)映異構(gòu)體或純非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物形式，例如外消旋體形式存在。本發(fā)明涉及合物。本發(fā)明包括兩種或兩種以上式I化合物的立體異構(gòu)體的混合物，并且其包括所有比例的立體異構(gòu)體混合物。如果式I的化合物可以以E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或順式或反式異構(gòu)體)形式存在，本發(fā)明既涉及純的E異構(gòu)體和純的Z異構(gòu)體，又涉及所有比例的E/Z混合物。本發(fā)明還包括式I化合物所有的互變異構(gòu)形式。包括E/Z異構(gòu)體在內(nèi)的非對(duì)映異構(gòu)體可以被分離成單個(gè)異構(gòu)體，例如用色諳法來(lái)進(jìn)行分離?？梢杂贸Ｒ?guī)方法將外消旋體分離成兩種對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)手性相色i普法或通過(guò)拆分來(lái)進(jìn)行分離，例如通過(guò)將由旋光活性的酸或堿獲得的非對(duì)映異構(gòu)的鹽進(jìn)行結(jié)晶來(lái)進(jìn)行分離。立體化學(xué)單一的式I42化合物也可以通過(guò)使用立體化學(xué)單一的原料獲得或者可以通過(guò)使用立體有擇反應(yīng)獲得。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法。式I化合物通常通過(guò)將兩個(gè)或多個(gè)可從式I逆向合成得到的片段(或組件)進(jìn)行連接來(lái)制備。在式I化合物的制備中，在合成過(guò)程中通常優(yōu)選或需要在合成步驟中以隨后可轉(zhuǎn)化成所需官能團(tuán)的前體形式引入可能產(chǎn)生不需要的反應(yīng)或副反應(yīng)的官能團(tuán)。作為前體基團(tuán)的例子，可以提到隨后可轉(zhuǎn)化成氨基的硝基。作為羥基、羧酸和氨基的保護(hù)基，可存在于官能團(tuán)上的保護(hù)基(或保護(hù)基團(tuán))包括烯丙基、叔丁基、千基、烯丙氧基羰基(Alloc)、叔丁氧基羰基(Boc)、千氧基羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。具體地講，在式I化合物的制備中，將各組件通過(guò)進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)縮合反應(yīng)和/或取代反應(yīng)而連接，諸如通過(guò)酰胺偶聯(lián)、即通過(guò)一個(gè)組件的羧酸基和另一個(gè)組件的氨基之間形成酰胺鍵，或一個(gè)組件的離去基團(tuán)被另一個(gè)組件的親核基團(tuán)親核取代、即通過(guò)一個(gè)組件的離素被另一個(gè)組件的M取代進(jìn)行連接。例如，式I化合物可通過(guò)將式II和III的組件進(jìn)行連接或通過(guò)連接式IV和V的組件，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>按照本領(lǐng)域已知的方式通過(guò)在式IV所述的羧脧基Gl和式V所述的MG2之間或在式IV所述的羧酸基Gl和式V所述的羥基G2之間形成酰胺鍵或酯鍵來(lái)制備。在式I化合物的合成中為引入某些結(jié)構(gòu)單元所用的式II、III、IV和V的起始化合物和其它化合物是商購(gòu)的或易于從商購(gòu)化合物通過(guò)或類似于以下所述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員容易得到的文獻(xiàn)中所述的方法制得，例如，式II的組件可通過(guò)LK.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619-1633所述的方法制得。根據(jù)取代才莫式的不同，式vn的吡咯R4(VII)R3可從適當(dāng)?shù)氖絍I的1，4-二酮合成。式VI的1，4-二酮組件轉(zhuǎn)化成式VII的吡咯可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的Paal-Knorr方法完成。例如，環(huán)化成式VII的吡咯可通過(guò)將式VI的1，4-二酮和適當(dāng)?shù)陌被M件R2-NH2例如(C!-Cs)-烷基-NH2在醇中加熱或通過(guò)將組件VI和氨例如銨鹽加熱來(lái)完成。反應(yīng)可利用乙酸銨在乙酸中進(jìn)行，或利用碳酸銨在不存在溶劑的條件下進(jìn)行。1，4-二酮通過(guò)利用Stetter反應(yīng)條件(H.Stetter，Angew.Chem.88(1976)695)用適當(dāng)?shù)氖絍III和IX的組件作為原料來(lái)合成。,o(VII)(II)(X)(VII)式II的組件可通過(guò)將式VII的組件與草酰氯在THF中反應(yīng)或還可通過(guò)式VII的組件與乙酰氯的Friedel-Crafts酰化、然后氧化組件X來(lái)合成。例如，氧化可通過(guò)用Se02在吡啶中或用KMnOWKOH的水溶液或用過(guò)乙酸和RuCl3在乙酸乙酯/水中來(lái)完成。本發(fā)明的化合物是血小板ADPP2Y12受體拮抗劑，其可拮抗激活血小板ADPP2Y12受體所產(chǎn)生的血小板聚集效應(yīng)。具體地講，它們是高活性的P2Y12受體拮抗劑。因?yàn)樗鼈兓旧喜灰种苹虼龠M(jìn)其它不需要激活或抑制的受體的活性，因此它們是特異性的血小板ADP受體拮抗劑。例如，可以在下述實(shí)驗(yàn)中或在其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的體外、離體或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定式I的化合物的活性。例如，所述化合物與P2Y12受體結(jié)合的能力可通過(guò)與現(xiàn)有技術(shù)所述方法類似的方法以及下文所述的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行測(cè)定。就P2Y12結(jié)合親和力來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包括在用所述實(shí)驗(yàn)測(cè)定時(shí)對(duì)P2Y12結(jié)合親和力IC5(XlmM的化合物，并且其優(yōu)選地基本上不影響不希望其活性被抑制或激活(用相同濃度的拮抗劑)的參與血小板來(lái)禾P嚇維'菱W/^肝ff、J升'匕3Ctv洛'li。/V|3<￡/|。^&-物4丁，"A1AT》乃—矛fr、J血M、板聚集的能力可通過(guò)與現(xiàn)有技術(shù)所述那些方法類似的方法以及下文所述的方法來(lái)進(jìn)行測(cè)定。所述化合物抑制體內(nèi)或離體血栓形成的能力可通過(guò)與現(xiàn)有技術(shù)所述方法類似的方法來(lái)進(jìn)行測(cè)定。這些測(cè)試結(jié)果清楚地表明本發(fā)明所述化合物為血小板二磷酸腺苷受體的功能性拮抗劑，并因此可用于抑制血小板聚集和血栓形成。作為血小板ADPP2Y12受體拮抗劑，式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物通常適用于治療和預(yù)防其中血小板ADPP2Y12受體的活性起作用或達(dá)到了不希望的程度的情況或者可以通過(guò)抑制P2Y12受體或降低其活性而產(chǎn)生有利影響的情況，或用于預(yù)防、緩解或治療血小板ADPP2Y12受體的抑制或活性的降低是醫(yī)師所希望的情況。因?yàn)橐种蒲“錋DPP2Y12受體影響血小板激活、血小板聚集和血小板脫粒并促進(jìn)血小板解聚，式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物通常適用于減少血液血栓形成，或用于治療和預(yù)防其中血小板聚集以及凝血系統(tǒng)的活性起作用或達(dá)到了不希望的程度的情況，或通過(guò)減少血栓形成可對(duì)其產(chǎn)生有利影響的情況，或用于預(yù)防、緩解或治療血小板聚集系統(tǒng)活性降低是醫(yī)生所希望的情況。因此，本發(fā)明一個(gè)特定的主題是通過(guò)給予有效量式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物及其藥物制劑來(lái)降低或抑制個(gè)體中的不需要的血栓形成。本發(fā)明還涉及用作藥物(或藥品)的式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物、式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物用于制備抑制P2Y12受體或用于影響血小板活化、血小板聚集及血小板脫粒和促進(jìn)血小板解聚、炎癥響應(yīng)的藥物或用于治療或預(yù)防上下文所述疾病的藥物的應(yīng)用，例如用于制備治療和預(yù)防心血管病癥、血栓栓塞性疾病或再狹窄的藥物。本發(fā)明還涉及式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物用于抑制P2Y12受體或用于影響血小板活化、血小板聚集及血小板脫粒和促進(jìn)血小板解聚或用于治療或預(yù)防上下文所述疾病的用途，例如用于治療或預(yù)防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或再狹窄，并且還涉及針對(duì)此類目的的治療方法，包括用于所述治療和預(yù)防的方法。本發(fā)明還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其除常規(guī)的可藥用栽體，即，一種或多種可藥用載體物質(zhì)或賦形劑和/或輔助物質(zhì)或添加劑外，還包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物。本發(fā)明還涉及一些疾病狀態(tài)的治療，例如異常的血栓形成、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓松塞、與血栓溶解療法或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)有關(guān)的急性血管閉合、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行或冠狀或外周動(dòng)脈旁路移植術(shù)、血管腔變窄、冠狀或靜脈血管成形術(shù)后的再狹窄、長(zhǎng)期血液透析患者血管通路通暢的維持、腹部、膝蓋和髖部手術(shù)后下肢靜脈中出現(xiàn)的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、或在敗血癥性休克、某些病毒感染或癌癥期間發(fā)生于血管系統(tǒng)中的彌散性全身性血管內(nèi)凝血病。本發(fā)明的化合物還可用于減少炎癥響應(yīng)?？梢杂檬絀的化合物來(lái)治療或預(yù)防的特定病癥的實(shí)例有冠心病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄，例如血管成形術(shù)如PTCA后的再狹窄、成人呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭以及彌散性血管內(nèi)凝血癥。與手術(shù)有關(guān)的相關(guān)并發(fā)癥的實(shí)例包括可能在手術(shù)后發(fā)生的血栓形成如深靜脈和近端靜脈血栓形成。式I的化合物及其生理學(xué)可耐受的鹽和其前體藥物可以以藥物的形式給藥于動(dòng)物、優(yōu)選哺乳動(dòng)物并且特別是人來(lái)進(jìn)行治療或預(yù)防。其可以以其自身形式單獨(dú)給藥，或者可以以相互之間的混合物的形式或以藥物制劑的形式給藥，可以進(jìn)行腸內(nèi)或胃腸外給藥。所述藥物制劑可以以例如丸劑、片劑、漆片(lacqueredtablets)、包衣片、顆粒劑、硬和軟明皿嚢、溶液、糖漿、乳劑、混懸劑或氣霧合劑的形式口服給藥。然而，也可以以例如栓劑的形式直腸給藥，或以注射溶液或輸入溶液、微嚢、植入劑或棒劑的形式胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下給藥，或者以例如軟膏、溶液或酊劑的形式經(jīng)皮或局部給藥，或者以其他方式例如以氣霧劑或鼻噴霧的形式進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物制劑是以本身已知和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式來(lái)進(jìn)行制備的，除式I化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物外，還使用可藥用的惰性無(wú)機(jī)和/或有機(jī)載體。就丸劑、片劑、包衣片和硬明皿嚢的制備而言，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠嚢和栓劑的載體有例如，脂類、蠟類、半固體及液體多元醇、天然或氬化油類等。用于制備溶液劑例如注射溶液、或乳劑或糖漿的適宜栽體有例如水、鹽水、醇類、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、才直物油等。用于微囊劑、植入劑或棒劑的適宜栽體有例如幾基乙酸和乳酸的共聚物。所述藥物制劑通常含有約0.5%至卯％重量的式I化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物。式I的活性成分和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物在該藥物制劑中的量為約0.5mg至約1000mg,優(yōu)選為約1mg至約500mg。除式I的活性成分和/或其生理學(xué)可接受的鹽和/或前體藥物及載體物質(zhì)外，所述的藥物制劑還可包含添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、刮，木劑、著色劑、矯^^木劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、用于獲得儲(chǔ)庫(kù)作用的物質(zhì)、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。其還可含有兩種或多種式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物。在藥物制劑含有兩種或多種式I化合物的情況中，單個(gè)化合物的選擇可針對(duì)該藥物制劑具體的總藥理特性來(lái)進(jìn)行。例如，可以將作用時(shí)間較短的高效化合物與作用時(shí)間長(zhǎng)的效力較低的化合物組合。在式I化合物的取代基選擇方面所允47并且因此使得可以選擇到所想要得到的化合物。此外，除至少一種式I的化合物和/或其生理學(xué)可耐受的鹽和/或其前體藥物外，該藥物制劑還可包含一種或多種其它治療或預(yù)防活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與纖維蛋白原-受體拮抗劑、凝血酶抑制劑、Xa因子抑制劑、肝素、低分子量肝素或阿斯匹林聯(lián)合給藥。例如，作為纖維蛋白原-受體-拮抗劑可使用臨床上批準(zhǔn)的GPlib/Ilia單克隆抗體阿昔單抗(ReoPro)或依非巴特(Integrelin)或替羅非班(Aggrastat)。其它的纖維蛋白原-受體拮抗劑的例子是羅西非班、洛曲非班、奧波非班、西拉非班和塞米非班。凝血酶抑制劑的例子是希美加群、達(dá)比加群酯。作為適宜的Xa因子抑制劑可^f吏用例如奧米沙班、利伐沙班或阿哌沙班。式I化合物還可與間接的Xa因子抑制劑如艾卓肝素或磺達(dá)肝癸鈉聯(lián)合給藥。例如依諾肝素可用作低分子量肝素。當(dāng)使用式I的化合物時(shí)，如對(duì)于醫(yī)師而言是常規(guī)和已知的那樣，其劑量可在寬范圍內(nèi)變化，并且在每個(gè)個(gè)體病例中應(yīng)與個(gè)體情況相適應(yīng)。其取決于例如所用的具體化合物、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和方案、以及是否正在進(jìn)行急性或慢性病的治療和是否進(jìn)行了預(yù)防?？梢允褂冕t(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的臨床方法確定適宜的劑量。在約75kg體重的成人體內(nèi)獲得所需結(jié)果的日劑量通常為0,01mg/kg至100mg/kg，優(yōu)選為0,1mg/kg至50mg/kg，特別是為0.1mg/kg至10mg/kg(在各種情況中，都為mg/kg體重)。所述的日劑量可,皮分為幾個(gè)例如2、3或4個(gè)部分進(jìn)行給藥，在給藥量相對(duì)較大的情況下尤其如此。通常，才艮據(jù)個(gè)體狀況，可能需要向上或向下偏離所標(biāo)示的日劑量。式I的化合物還可有利地在體外用作抗聚劑。例如，可將有效量的本發(fā)明化合物與新采集的血樣接觸以防止血樣聚集。此外，式I的化合物或其鹽還可用于診斷目的，例如用于體外診斷中，以及在生化研究中作為輔助劑。例如，式I的化合物可用于用來(lái)鑒定是否存在P2Y12受體的試驗(yàn)中或用于以基本純的形式分離包含P2Y12受體的組織?？梢詫⒈景l(fā)明化合物用例如放射性同位素進(jìn)行標(biāo)記，然后用用于探測(cè)特定標(biāo)記的常規(guī)方法來(lái)探測(cè)與P2Y12受體結(jié)合的進(jìn)行了標(biāo)記的化合物。因此，式I的化合物或其鹽可作為用于體內(nèi)、體外或離體檢測(cè)P2Y12受體活性的位置或數(shù)量的探針。此外，式I的化合物還可作為制備其它化合物，特別是其它藥學(xué)活性成分的合成中間體，所述其它化合物例如可通過(guò)取代基的？1入或官能團(tuán)的修飾而從式I的化合物制得。在下面給出的實(shí)施例中概述了用于制備本發(fā)明化合物的一般合成序列。在適當(dāng)?shù)那闆r下，描述了本發(fā)明各方面的解釋和實(shí)際操作。下面的實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，并不是要對(duì)其范圍或主旨進(jìn)行限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，可以用實(shí)施例所述的條件和方法的各種變型來(lái)合成本發(fā)明的化合物。應(yīng)當(dāng)清楚的是，在本文所公開的本發(fā)明中，包括基本不影響本發(fā)明各種實(shí)施方案的活性的改變形式。因此，下面的實(shí)施例是用于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明的。實(shí)施例當(dāng)在化合物合成的最后一步中使用酸如三氟乙酸或乙酸時(shí)，例如，當(dāng)用三氟乙酸處理對(duì)酸敏感的保護(hù)基團(tuán)(例如tBu基團(tuán))時(shí)，或當(dāng)用使用包含該類酸的洗脫劑通過(guò)色i普法對(duì)化合物進(jìn)行純化時(shí)，在一些情況中，根據(jù)后處理操作，例如冷凍干燥過(guò)程的細(xì)節(jié)，所述化合物以部分或全部為所用酸的鹽的形式獲得，例如以乙酸鹽、甲酸鹽或三氟乙酸鹽或鹽酸鹽的形式獲得。同樣，攜帶堿性中心例如堿性氮的起始材料或中間體也可以以游離堿或鹽形式例如三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或鹽酸鹽的形式獲得和使用。所用縮寫叔畫丁基tBu2，2'-二(二苯基膦基-1，1'-聯(lián)萘Binap二-(氧代-3-噹唑烷基)-磷酰氯BOP-C1二亞千基丙酮dba二氯曱烷DCM二環(huán)己基-碳二亞胺DCC氰基磷酸二乙酯DEPC二異丙基乙基胺DIPEA4-二甲基氨基吡啶DMAPN，N-二甲基曱酰胺DMF二曱基亞砜DMSOl,l'畫二(二苯基膦基)二茂鐵DPPF0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1\,1\,]^',]\'-四甲基脲-六氟磷酸鹽HATU高效液相色語(yǔ)HPLCN-溴琥珀酰亞胺NBSN-氯琥珀酰亞胺NCSN-碘琥珀酰亞胺NISN畫乙基嗎啉NEM甲醇MeOH室溫20。C至25。CRT飽和的sat.四氫p夫喃THF三氟乙酸TFAO-((乙氧基羰基)氰基亞曱基)-N，N，N，，N'-四甲基脲四氟硼酸鹽TOTU實(shí)施例1:1-(2-曱基-5-苯基-111-吡參3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)^底溱-1-基]-乙烷-l，2-二酮50a)2-甲基-5-苯基-lH-吡咯向5.00g(28,37mmol)l-苯基-l，4-戊二酮中加入6.815g(71mmol)碳酸銨。將混合物在100。C下加熱4天。在此期間以1g/份補(bǔ)加6.815g碳酸銨。將反應(yīng)混合物用水處理并用乙酸乙酯萃取。將分離出的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到4.13g(93%)2-甲基-5-苯基-lH-吡咯。b)(2-甲基_5-苯基畫111-吡咯-3-基)-氧代隱乙酸向攪拌著的l4.32g(91mmol)2-曱基-5-苯基-lH-吡咯的50mlTHF溶液中在0。C下緩慢加入11.56g(91mmol)草酰氯的10mlTHF溶液。將溶液升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用Na2C03處理并用乙酸乙酯萃取。將分離出的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到10.5g(50%)(2-甲基-5-苯基-111-吡^3-基)-氧代-乙酸。c)1-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基l-乙烷-1，2-二酮向1.00g(4.362mmol)(2-曱基-5-苯基-lH-吡參3-基)-氧代-乙酸的30mlDMF溶液中加入1.431g(4.362mmol)TOTU。在室溫下30分鐘后，加入1.004g(4.362mmol)l-(3畫三氟曱基苯基)艱噪和3.014g(26.17mmoI)N-乙基嗎啉。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)并將殘余物用飽和NaHC03水溶液處理。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將分離出的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)HPLC純化并冷凍干燥得到890mg(37%)標(biāo)題化合物。MS442.2(M+H)+。51下面表l中的化合物利用以上所述的方法合成:表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>26l畫[4-(2，3-二氫-苯并[l，4]二嚅英-6-基)-哌噪-1-基]-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡^3-基)國(guó)乙烷-l，2-二酮432.352703畫(3-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌喚-l-基]-乙?；?5-苯基-lH-吡咯-2-基)-丙酸500.4728sn人0o2-(3-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-2-氧代-乙?；鵠_哌喚_1_基}_苯氧基)-乙酰胺447.5029O^tV"V。v(3-(4-[2畫(2畫曱基-5-苯基-lH畫吡^3-基)-2-氧代-乙?；愤哙?1-基}-苯氧基)-乙酸乙酯476.5230l-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-{4-[3-(2-哌咬-1-基-乙氧基)-苯基卜派，秦-1-基}-乙烷-l，2-二酮501.3231、、1_{4-[3畫(2-甲氧基畫乙氧基)-苯基]_哌喚_1_基}_2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷畫l，2-二酮448.23321-[2-甲基-5-(四氫-他喃-4-基)-lH-吡參3-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基卜乙烷-l，2-二酮450.3355<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>510n""^\0l-[4-(4-溴-苯甲?；?-哌啶-l-基]-2-(2-曱基-5-苯基-lH畫吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮481.16520l-4-(3-氯-苯曱?；?-哌咬-l-基l-2-(2-曱基-5-苯基-lH-p比^3-基)-乙烷-l，2-二酮435.21531-(2-甲基-5-吡咬-2-基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)—旅-秦_1_基-乙烷-l，2-二酮443.17541-(2-甲基-5-吡啶-3-基-lH-吡^>3-基)-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-p底漆-I-基]-乙烷-l,2-二酮443.17實(shí)施例55:3，5-二曱基-4-{2-氧代-2-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙?；穕H-吡咯-2-甲酸乙酯a)3，5-二甲基-4-草酰基-lH-吡咯-2-甲酸乙酯向0.2g(0.956mmol)4-乙?；?3，5-二甲基-lH-吡咯-2-曱酸乙酯的3ml吡咬溶液中在氬氣下加入(U18g(2.868mmol)Se02。將反應(yīng)混合物在100。C下攪拌4小時(shí)。濾出混合物并將20mlNaOH(5。/。)加入到溶液中。將水相用二乙醚萃取，然后將7片相用1NHC1酸化。將水溶液用乙酸乙酯萃取。然后將有才M目用鹽水洗滌并用無(wú)水疏酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到180mg(79。/o)標(biāo)題化合物。b)3，5-二甲基-4-(2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基-乙酰基卜lH-吡咯-2-曱酸乙酯向0.15g(0.627mmo，)3，5-二甲基-4-草?；?lH-吡咯-2國(guó)甲酸乙酯的3mlDMF溶液中加入0.205g(0.627mmol)TOTU。在室溫下30分鐘后加入0.144g(0.627mmol)l-(3-三氟甲基苯基)哌"秦和0.216g(1.881mmol)N-乙基嗎啉。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將溶液蒸發(fā)并將殘余物用飽和NaHC03水溶液處理。將水溶液用乙酸乙酯萃取。將分離出的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)HPLC純化并冷凍干燥得到120mg(28%)標(biāo)題化合物。MS452.17(M+H)+。實(shí)施例56:3，5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌嗪-1-基1-乙?；鵍-lH-吡咯-2-曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向0.100g(0.221mmol)3,5-二甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌，秦-l-基卜乙?；?-lH-吡咯-2-甲酸乙酯的2ml乙醇和1ml水溶液中加入0.018g(0.443mmol)NaOH。將溶液在80。C下攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將1NHC1加入到殘余物中。濾出沉淀物并干燥得到80mg(85%)標(biāo)題化合物。MS424.15(M+H)+。下面表2中的化合物利用實(shí)施例56作為原料利用以上所述的TOTU方法來(lái)合成表2:實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱MS(ESI+)57飛《XX^[(3，5-二甲基一4-{2-氧畫2畫[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酰基}-111-吡參2-羰基)-氨基]-乙酸乙酯509.32584畫{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)畫哌嗪-l-基卜2-氧代-乙?；鶀-3，5-二甲基-lH-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺487.2259義X)^4-{2-[4-(4-氯-3-三氟曱基曙苯基)-哌溱-1-基-2-氧代-乙酰基}-3，5-二甲基-lH-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺537.21604-{2-[4-(4-氯畫3-三氟甲基-苯基)-哌溱-1-基-2-氧代-乙酰基)-3，5-二甲基-lH-吡咯-2-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺511.23614_{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌溱-1-基-2-氧代-乙?；鶀-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-曱酸丙基酰胺499.22620N入S4腸{2-[4-(3-氯-4畫氟曙苯基)-哌嗪-l-基-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二曱基-111-吡咯-2-甲酸環(huán)丙基甲基-酰胺461.2060<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>向970mg(2.197mmol)l-(2-甲基畫5畫苯基-lH-吡^3畫基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基-乙烷-l，2-二酮的10ml乙腈溶液中加入981mg(4.394mmol)Cu(II)Br2。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后除去溶劑并將殘余物用乙酸乙酯和NH3水溶液在0。C下處理。將分離出的有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到840mg(73%)標(biāo)題化合物。MS519.08(M+H)+。實(shí)施例70:(E)-3-(5-甲基-4-(2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-派溱-l-基卜乙酰基}-2-苯基-1H-吡咯-3-基).丙烯酸甲酯向200mg(0.384mmol)l-(4-溴-2匿曱基-5-苯基-lH畫吡咯-3-基)-2-[4國(guó)(3誦三氟甲基-苯基)-旅漆-l-基]-乙烷-l，2-二酮的4mlDMF溶液中加入453mg(5,266mmol)丙烯酸甲酯和1.5ml三乙胺。將溶液脫氣并用氬氣回充，然后加入38mg(0.053mmol)二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。將混合物在110。C下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥(MgS04)并蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)HPLC純化并冷凍干燥得到88mg(44%)標(biāo)題化合物。MS526.20(M+H)+。實(shí)施例71:(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌嗪-l-基-乙?；?-苯基-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸62向155mg(0.295mmol)(E)-3-(5-甲基-4-(2-氧代-2-4-(3-三氟甲基-苯基)_派溱一1_基_乙酰基}_2-苯基-111-吡咯-3-基)-丙烯酸甲酯的2ml乙醇溶液中加入12mg((0，295mmol)氬氧化鈉和0,5ml水。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物用1NHC1處理。濾出沉淀物并千燥得到120mg(80。/。)標(biāo)題化合物。MS512.17(M+H)+。藥理學(xué)試驗(yàn)人P2Y12重組細(xì)胞膜結(jié)合試驗(yàn)在重組細(xì)胞膜結(jié)合試驗(yàn)中對(duì)試驗(yàn)化合物與P2Y12受體結(jié)合的能力進(jìn)行了評(píng)估。在這種竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)中，試驗(yàn)化合物與放射性標(biāo)記的激動(dòng)劑竟?fàn)幍嘏c細(xì)胞膜上表達(dá)的P2Y12受體進(jìn)行結(jié)合。測(cè)量對(duì)標(biāo)記材料結(jié)合的抑制并將其與化合物的量和效力關(guān)聯(lián)起來(lái)。這種結(jié)合試驗(yàn)是Takasaki，J.等人，Mol.Pharmacol.,2001，第60巻，第432頁(yè)所述操作的改進(jìn)形式。作為P2Y12的來(lái)源，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作由重組表ii^vP2Y12受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞制得膜制備物。向96-孔樣￡量滴定板中加入下面的物質(zhì)a)24pl試驗(yàn)緩沖液(IOmMHEPES,138mMNaCI，2.9mNKC1，12mMNaHC03,1mMEDTA-Na，0.1%BSA，pH7.4);b)1pL位于DMSO中的化合物；c)50pLP2Y12CHO膜(20ng/ml)，在室溫下15分鐘后，加入d)25pL在試驗(yàn)緩沖液中制備的1,61nM33P2MeS-ADP(PerkinElmerNEN委托合成，比活性約2100Ci/mmol)。在將其在室溫下培養(yǎng)20分鐘后，將這些樣品轉(zhuǎn)移到96-孔孩￡量滴定濾板(MilliporeHTSGF/B)中，用300pL終止緩沖液(10mMHEPES，138mMNaClpH7.4)預(yù)浸濕20分鐘，然后用樣t孔板真空裝置充分過(guò)濾。接下來(lái)，在板真空裝置上用400pl/孔終止緩沖液將各孔洗滌四次。將這些板拆下來(lái)并使其風(fēng)干過(guò)夜，濾器側(cè)面朝上。使這些濾板咬合到接裝板上并向各孑L中力口/、O.imi]VIieroseint20閃爍液(PerkinEimer#6013621)。將i亥濾板的頂端用塑料板蓋密封。將這些密封了的濾板在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)。用Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器來(lái)測(cè)量計(jì)數(shù)?；衔锏慕Y(jié)合被表達(dá)為特異性結(jié)合的抑制％的形式，所述特異性結(jié)合是通過(guò)減去1mMADP的背景來(lái)確定的。將化合物以10mMDMSO儲(chǔ)備液的形式進(jìn)行稀釋并以四點(diǎn)、五倍稀釋系列一式三份地進(jìn)行試驗(yàn)，從10nM的終濃度開始。用四參數(shù)曲線擬合來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)"f亍^^斤，將通過(guò)實(shí)驗(yàn)、確定的固定的最小值和最大值作為各板的平均陽(yáng)性和陰性對(duì)照。結(jié)果如表3所示(抑制MeSADP結(jié)合P2Y12,IC50OM)):表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>人血小板聚集的抑制作為測(cè)量化合物與P2Y12受體結(jié)合能力的結(jié)合試驗(yàn)的替代方法，還測(cè)定了化合物對(duì)細(xì)胞功能的影響。在兩種血小板聚集試驗(yàn)96-孔板和使用單比色杯的"Born"法中對(duì)化合物的這種能力進(jìn)行了評(píng)估。96-孔試驗(yàn)用20ml含有2mlACD-A(Aqua畫Citrat-Dextrose-A,Fresenius)的注射器由健康志愿者收集全血。將進(jìn)行了抗凝的全血轉(zhuǎn)移到15ml聚丙烯圓錐形管(10ml/管)中。將這些管在室溫下，在150xg下，在不使用離心機(jī)制動(dòng)器的情況下離心15分鐘。該^作產(chǎn)生了細(xì)胞組分的小團(tuán)和血小板富集血漿(PRP)的上清液。由各管收集該P(yáng)RP層并將各供者的PRP層合并。為了避免攜帶出離心后的細(xì)胞組分，在管中剩余大約5mlPRP。用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)定血小板濃度。將含有細(xì)胞組分小團(tuán)的15ml管在1940xg下再離心10分鐘。其使得剩余的大部分粒狀血液組分成團(tuán)，剩下一層血小板貧乏的血漿(PPP)層。收集^#體的PPP。將之前留出的PRP層用PPP稀釋至大約3xE8血小;tl/ml的終濃度。該Ajfe小板聚集試驗(yàn)是在96-孔板中用微量滴定板讀數(shù)器(SpectraMaxPlus384,裝有MolecularDevices的SoftMaxPro軟件)中進(jìn)行的。在該板中，將15nl位于NaCl中的IO倍終濃度的試驗(yàn)化合物與120fil新鮮的PRP混合并將其培養(yǎng)5分鐘。在該培養(yǎng)期過(guò)后，向該反應(yīng)混合物中加入15pi40pM的ADP。所述ADP的加入足以在不存在抑制劑的情況下誘導(dǎo)聚集。然后，將這些板轉(zhuǎn)移到微量板讀數(shù)器中并在20分鐘內(nèi)測(cè)量聚集。該儀器設(shè)置包括在650nm下測(cè)量吸光度，運(yùn)行時(shí)間為20分鐘，以l分鐘的間隔進(jìn)行讀數(shù)并在兩次讀數(shù)之間振搖50秒，均在37。C下進(jìn)行。將試驗(yàn)結(jié)果表示為抑制％的形式，并且其是用20分鐘內(nèi)吸光度曲線下面積(AUC)來(lái)進(jìn)行計(jì)算的。"Born"國(guó)法用20ml含有2ml檸檬酸鹽緩沖液的注射器由健康志愿者收集全血。將進(jìn)行了抗凝的全血轉(zhuǎn)移到15ml聚丙烯圓錐形管(10ml/管)中。將這些試管在室溫下，在340xg下，在不使用離心機(jī)制動(dòng)器的情況下離心15分鐘。該操作產(chǎn)生了細(xì)胞組分的小團(tuán)和血小板富集血漿(PRP)的上清液。由各管收集該P(yáng)RP層并將各供者的PRP層合并。為了避免攜帶出離心后的細(xì)胞組分，在管中剩余大約5mlPRP。用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)器測(cè)定血小板濃度。將含有細(xì)胞組分小團(tuán)的15ml管在1940xg下再離心10分鐘。其使得剩余的大部分粒狀血液組分成團(tuán)，剩下一種血小板貧乏的血漿(PPP)層。收集各供體的PPP。將之前留出的PRP層用PPP稀釋至大約3xE8血小板/ml的終濃度。65該人血小板聚集試驗(yàn)是用血小板聚集分析儀(PAP-4或-8，Bio/Data公司)在一次性比色杯中進(jìn)行的。在試驗(yàn)比色杯中，將4jil試驗(yàn)化合物的DMSO溶液(100x終濃度)與392nl新鮮的PRP混合并將其在37°C下，在1200rpm攪拌的情況下培養(yǎng)2分鐘。在該培養(yǎng)期后，向該反應(yīng)混合物中加入4pi250|iiM的ADP。所述ADP的加入足以在不存在抑制劑的情況下誘導(dǎo)聚集。然后，在37。C下，在1200rpm攪拌的情況下在6分鐘內(nèi)測(cè)量聚集。將試驗(yàn)結(jié)果表示為抑制％的形式，并且是用最大聚集(Tmax)或6分鐘內(nèi)吸光度的曲線下面積(AUC)來(lái)進(jìn)行計(jì)算的。權(quán)利要求1、其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的式I的化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中R1是1)氫原子，2)-(C1-C8)-烷基，3)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被鹵素單-、二-或三取代，4)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，并且其中芳基未被取代或彼此獨(dú)立地被R15單-、二-或三取代，或5)-(C0-C4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是單或二環(huán)，含有3至15個(gè)環(huán)碳原子并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子所代替，并且其中所述的雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代；E是1)共價(jià)鍵，2)-NH-C(O)-或3)-O-C(O)-，R2是1)氫原子或2)-(C1-C8)-烷基，R3是1)-(C1-C8)-烷基，2)-CF3或3)-(C1-C8)-亞烷基-C(O)-O-R16，R4是1)氫原子，2)-(C1-C8)-烷基，3)-(C1-C8)-亞烷基-C(O)-O-R16，4)-(C2-C6)-亞鏈烯基-C(O)-O-R16，5)-(C3-C8)-環(huán)烷基-C(O)-O-R16或6)鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(O)-或3)-CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C1-C8)-烷基，其中烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被鹵素單-、二-或三取代，3)-(C0-C4)-亞烷基-O-R16，4)鹵素，5)-(C0-C4)-亞烷基-O-(C1-C8)-亞烷基-O-R16，6)-NO2，7)-CN，8)-(C0-C4)-亞烷基-N(R16)-R17，9)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-R16，10)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-O-R16，11)-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R16)-R17，12)-O-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-O-R16，13)-O-(C0-C4)-亞烷基-C(O)-N(R16)-R17，14)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或15)-O-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是芳族、部分不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的1、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，R10、R11、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C1-C8)-烷基，3)＝O或4)-OH，R14是鹵素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-CF3、-O-CF3、-NO2、-CN或-NH2，R15是鹵素、-OH、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基、-CF3、-O-CF3、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C8)-烷基、-C(O)NH2或-NH2，R16是氫原子、-(C1-C8)-烷基或-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，R17是氫原子或-(C1-C8)-烷基，或R17和R16與它們所連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的1、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次。2、其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的如權(quán)利要求1所述的式I化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是1)國(guó)(C廣Cs)-烷基，2)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-Cs)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基并且未被取代或彼此獨(dú)立地被卣素單-、二-或三取代，3)-(Co-C4)-亞烷基-(C6-C")-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、聯(lián)苯、茚滿、蒽基或藥基并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R15單-、二-或三取代，或4)-(QrC4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吖啶基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡^&)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜蕈基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并哺喳基、苯并塞哇基、苯并三峻基、苯并四峻基、苯并異嚅唑基、苯并異噻唑基、^"唑基、4aH-^唑基、呻啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫會(huì)啉基、4，5-二氫嚅唑啉基、二嗜唑基、二哺溱基、1,3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4嚅噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-叼I唑基、二氬p引咪基、中氮茚基、巧l哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異壹啉基(苯并咪唑基)、異噻哇基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異喝唑基、異哺唑啉基、異嚅唑烷基、2-異嚅唑啉基、酮基派溱基、嗎啉基、萘梵基、八氫異會(huì)啉基、嚅二唑基、1，2，3^惡二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1,2，5-嗜、二唑基、1，3，4-哺二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，2-哺喚基、1,3-哺溱基、1，4-嚅溱基、"惡唑烷基、嚅唑啉基、哺唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩漆溱基、9，10-氧硫雜蒽基、吩哺，秦基、2，3-二氮雜萘基、旅，秦基、哌淀基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、p比喳烷基、卩比哇淋基、吡唑基、歧"秦基、p比咬并哺峻基、吡啶并咪唑基、吡啶并噢唑基、吡咬基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會(huì)唑啉基、喹啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、套寧環(huán)基、四氫吹喃基、四氫異會(huì)啉基、四氬會(huì)淋基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、四氫敗t基、四氬蓬汾基、四噪基、四峻基、6H-l，2，5-塞二喚基、1,2,3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-塞二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-瘞溱基、1，3-瘞溱基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、瘞吩并噻唑基、噻吩并嘈、唑基、蓉吩并咪哇基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、#^克酚基、噻吩基、硫代吡喃基、1，2，3-三嚷基、1，2，4-三溱基、1，3，5-三喚基、1,2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧雜蒽基，并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代；E是l)共價(jià)鍵，2)—NH-C(O)-或3)-O-C(O)-，R2是l)氫原子或2)-(d-Cs)-烷基，R3是1)-(CrCs)-烷基或2)-(d-C8)-亞烷基-C(0)-0-R16，R4是l)氫原子，2)畫(C2-C6)-亞鏈烯基畫C(0)-0-R16，3)-(C廣Cs)-烷基或4)鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(0)-或3)-CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C廣Cs)-烷基，3)-(0<:4)-亞烷基-0-1116，4)鹵素，5)-((:『(:4)-亞烷基-0-((:1-<:8)-亞烷基-0-1116，6)-N02,7)-CN，8)-(Q-C4)-亞烷基-N(R16)-R17，9)-(Co-C4)畫亞烷基-C(0)國(guó)R16，10)-((:。-<:4)國(guó)亞烷基-<:(0)-0-1116，11)-(C。-C4)國(guó)亞烷基-C(0)國(guó)N(R16)-R17，12)-0-(C。-C4)-亞烷基-C(0)-0-R16，13)-0-((:。國(guó)<:4)畫亞烷基陽(yáng)<:(0)^(1^6)-1117，14)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-d5)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或is)-0-(0>-(:4)-亞烷基-(0:3-<:15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊-l，3-二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-l，3-二烯基、環(huán)己-l，4-二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基、環(huán)庚-l，4-二烯基、環(huán)庚-l，3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二氮雜革、1，3-二氮雜革、1，4-二氮雜革、二氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烯、二氫咪唑啉酮、二唾唑、二嗜溱、1，4-二-惡英、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、"^米唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、異噻唑、異瘞唑烷、異噢唑啉、異-惡唑、異喁唑啉、異《唑烷、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧疏雜環(huán)戊烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-哺嗪、1，3J惡嗪、1，4-嗜嗪、喝唑酮、哺唑、[1，3，4p惡噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮雜環(huán)丙烷、哺唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、艱喚、哌啶、吡喃、吡漆、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、喊噪、吡啶、p比咬酮、嘧咬、嘧梵-2，4-二酮、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯淋、四氬呔喃、四氬吡喃、四氬吡梵、噢二漆、噢二唑、1,2-噢"秦、1，3-蓬嚷、1,4-嘛嚷、1，3-噢唑、謹(jǐn)唑、塞唑烷、塞唑啉、瘞吩基、疏雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、疏代嗎啉l，l-二氧化物、硫代吡喃、1，2，3-三噪、1，2，4-三療、1，3，5-三嚷、1，2，3-三唑或1，2，4畫三唑，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C廣Cs)-烷基或3)-OH，R14是卣素、-OH、=0、-(C廣Cs)-烷基、畫O-(CrCs)-烷基、-CF3、-0-CF3、-N02、CN或-NH2，R15是卣素、-OH、-(C廣Cs)-烷基、-O-(C廣Cs)-烷基、-CF3、-OCF3、-N02、-CN或-冊(cè)2，R16是氫原子或-(CrCs)-烷基，R17是氫原子或-(Q-Q)-烷基。3、其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的如權(quán)利要求1或2所述的式I化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是1)-(C廣CO-烷基，2)-(Co-C2)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，3)-(Co-C2)-亞烷基-苯基或4)-(QrC2)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自呋喃基、吡咬基或四氫吡喃基，E是1)共價(jià)鍵，2)-NH國(guó)C(O)腦或3)-O-C(O)-，R2是氫原子，R3是1)-(C廣C4)畫烷基或2)-(C廣C4)-亞烷基畫C(0)-0-R16,R4是l)氫原子，2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16或3)-(<:1-<:4)-烷基，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(0)-或3)—CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(d-d)-烷基，3)-OR16,4)氯，5)氟，6)-0-(C廣C4)-亞烷基-0-R16，7)-N02，8)-CN，9)-NH2，10)-C(O)-R16，11)-C(O)-O-賜，12)-(<:0-(:4)-亞烷基-(:(0)-]\(1^16)-1117，13)-0畫((:1畫<:4)畫亞烷基-(:(0)-0-1116，14)-0-(<:1-<:4)-亞烷基-(:(0)-1\(1116)-1117或15)-0-((^-<:4)-亞烷基-哌免基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1，4-二嚅英或吡咯的環(huán)，R10、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子或2)-(d-C4)畫烷基，R16是氫原子或-(d-C4)-烷基，并且R17是氫原子或-(C,-Q)-烷基。4、其所有立體異構(gòu)體形式及其任何比例的混合物形式的如權(quán)利要求l-3所述的式I化合物以及其生理學(xué)可耐受的鹽，其中Rl是苯基，E是共價(jià)鍵，R2是氫原子，R3是1)-(C廣C4)-烷基或2)-(0<:4)-亞烷基-C(0)-0麗R16，R4是l)氫原子或2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16，3)-(d-C4)-烷基，A是氧原子，B是氮原子，D是共價(jià)鍵，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)畫(d-C4)-烷基，3)OR16，4)氯，5)氟，6)-0-(C廣C4)-亞烷基-0-R16，7)-N02，8)-CN，9)-NH2，10)-C(O)-R16，11)-C(0)-0-R16，12)-(Co國(guó)C4)畫亞烷基畫C(0)-N(R16)畫R17，13)-0畫(C廣C4)-亞烷基畫C(0)-0-R16，14)-0-(C廣C4)-亞烷基-C(0)-N(R16)-R17或15)-0-(d-C4)-亞烷基-哌兒基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1，4-二哺英或吡咯的環(huán)，R10、Rll、R12和R13都是氬原子，R16是氫原子或-(d-C0-烷基，并且R17是氫原子或-(d-C4)-烷基。5、如權(quán)利要求1-4所述的式I化合物，其中式I化合物是1-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-旅溱-l-基卜乙烷-1，2-二酮，l-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-(4-苯基-P底噪-l-基)-乙烷-l，2-二酮，1-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌噪-1-基-2-(2-甲基-5-苯基-111-吡<^3-基)-乙烷-1，2-二酮，l-[4-(3-氯-苯基)-p底，秦-l-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(4-氯-苯基)-腺噢-l-基-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡本3-基)-乙烷-l,2-二酮，l-[4-(3-甲基-苯基)-哌溱-l-基卜2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡^-3-基)-乙烷-l，2-二酮，1_4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-1，2畫二酮，l畫[4國(guó)(4-甲氧基-苯基)-P底嗪-l-基]畫2畫(2畫甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)誦乙烷-l，2畫二酮，1-[4-(4-乙?；嫳交?,底溱-1-基1-2-(2-甲基-5謂苯基-111畫吡^3-基)-乙烷-l，2畫二酮，l-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-派噢-l-基l-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，1_[4-(3,4-二氯-苯基)-哌嗪二酮，l-4-(3，5-二氯-苯基)-派噪二酮，l-4-(3-羥基-苯基)-旅溱-l酮，1-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-(3-甲基-4-間甲苯基-哌溱小基)-乙烷畫l，2-二酮，l-[4-(lH-吲哚-4-基)-哌嗪-l-基卜2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，4-{4畫[2畫(2誦甲基-S-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-氧代畫乙?；鵠畫派溱-l-基卜千腈，l-[4-(3，5-二甲基-苯基)-哌溱-1-基-2-(2-甲基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，l-[4-(3-氟-苯基)-哌溱-l-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(3-溴-苯基)-哌嗪-l-基-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(3，5-二-三氟曱基畫苯基)-哌溱誦l-基-2-(2-曱基畫5-苯基-lH畫吡咯-3畫基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(3，4-二氟-苯基)-派溱-l-基卜2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-(2，5-二甲基畫lH畫吡咯-3-基)-2國(guó)4-(3畫三氟曱基畫苯基)-旅,-l-基畫乙烷國(guó)1，2畫二酮，1-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-派溱-l-基-乙烷-1,2-二酮l-肟，l-(2-甲基-5-苯基-lH-吡^3-基)-2-[4-(4-硝基-3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基l-乙烷-l，2-二酮，畫1-基-2-(2-曱基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-畫1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2畫-基]-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡(3-基)-乙烷-l，2畫二1畫[4-(3-氯-4-氟畫苯基)畫哌溱-1-基1-2-(2畫甲基-5-苯基-111-吡咯-3陽(yáng)基)畫乙烷-1，2-二酮，1-[4-(2,3-二氬-苯并[l,4]二嚅英-6-基)-哌溱-l-基-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，3-(3-{2-氧代-2-4-(3-三氟曱基-苯基)-派噢-l-基]-乙?；?-5-苯基-lH-吡咯-2-基)-丙酸，2-(3-{4-[2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡^3-基)-2-氧代-乙?；放射?l-基卜苯氧基)國(guó)乙酰胺，(3-{4-[2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-氧代-乙?；?派#"1-基}-苯氧基)-乙酸乙酯，1-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-{4-[3-(2-哌咬-1-基-乙氧基)-苯基-旅喚隱1-基}畫乙烷畫1，2-二酮，1-{4-13-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基1-哌。秦-1-基}-2-(2-甲基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[2-甲基-5-(四氫-吡喃-4-基)-lH-吡咯-3-基-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-P泉溱-1-基-乙烷-1,2-二酮，3-{4-[2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-氧代-乙酰基j-哌溱-l-基)-苯甲酸乙酯，l-(2-甲基-5-苯基-lH-吡^3-基)-2-(4-間甲苯基-哌啶-l-基)-乙烷-l，2-二酮，1-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌咬-l-基]-乙烷-1，2-二酮，1-(2-甲基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-2-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基-乙烷-1,2-二酮，l-4-(3-tJ^苯基)-哌咬-l-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡(3-基)-乙烷-l，2-二酮，3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-111-吡備3-基)-2-氧代-乙?；愤咭?4-基}-千腈，3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-2-氧代-乙?；?哌咬-4-基}-苯曱酸甲酯，l岡[4-(3-溴-苯基)-哌咬-l-基-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(4-氟-3-硝基-苯基)-哌咬-l-基-2-(Z-甲基-S-苯基-lH-吡Bl^-基)-乙烷-1，2-二酮，3-{1-[2-(2-甲基-5-苯基-111-吡參3-基)-2-氧代-乙?；?哌咬-4-基}-苯甲酸，1—4—(4-甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡參3-基)-乙烷-1，2-二酮，l-4-(4-氟-苯曱?；?-哌啶-l-基卜2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(2,4-二氯-節(jié)基)-哌溱-l-基]-2-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-[4-(4-氯-苯甲?；?-哌咬-1-基-2-(2-曱基-5-苯基-111-吡咯-3-基)-乙烷-1，2-二酮，l-4-(4-曱基-苯曱?；?-哌啶-l-基卜2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-1，2曙二酮，l-4-(3-曱基-苯甲酰基)-嗛溱-l-基l-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-乙烷-l,2-二酮，l-(2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-l-基]-乙烷-l，2-二酮，1-14-(3-甲基-苯曱酰基)-哌啶-1-基]-2-(2-甲基-5-苯基-111-吡^3-基)-乙烷-1，2-二酮，1_[4-(4-溴-苯甲?；?-派咬-1-基]-2-(2甲基-5-苯基-111-吡^3-基)-乙烷-1，2-二酮，l-[4-(3-氯-苯曱?；?-哌咬-l-基]-2-(2-曱基-5-苯基-lH-吡^"3-基)-乙烷-l，2-二酮，l-(2-甲基-5-吡啶-2-基-lH-吡^3-基)-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-旅溱-l-基l-乙烷-l，2-二酮，l-(2-甲基-5-吡咬-3-基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-艱溱-l-基]-乙烷-l,2-二酮，，3，5-二曱基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌嗪-1-基-乙?；鶀-111-吡咯-2-甲酸乙酯，，3，5-二曱基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-哌嗪-l-基]-乙酰基HH-吡咯-2-曱酸，(3，5-二甲基-4-(2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基]-乙?；鵋H-吡咯-2-羰基)-氨基-乙酸乙酯，4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-哌溱-1-基-2-氧代-乙?；?，5-二甲基-111-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺，4-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌。秦-1-基-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二甲基-111-吡咯-2-甲酸^夫喃-2-基曱基)-酰胺，4-{2-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌溱-1-基-2-氧代-乙酖基}-3，5-二甲基-lH-吡咯-2-甲酸環(huán)丙基曱基-酰胺，4_{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌溱-1-基]-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二甲基-111-吡咯_2-曱酸丙基酰胺，4-{2-l4-(3-氯-4-氟-苯基)-口底溱-l-基卜2-氧代-乙?；鶀-3，5畫二甲基-lH-吡咯-2-曱酸環(huán)丙基曱基-酰胺，4-{2-4-(3-氯-苯基)-咪,-1-基1-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二曱基-lH-吡"^2-甲酸環(huán)丙基酰胺，4-(2-f4-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-哌溱-l-基-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二甲基-111-吡咯-2-曱酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，，3，5-二曱基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-旅喚-l-基]-乙?；?-lH-吡咯-2-甲酸丙基酰胺，，3，5-二曱基-4-(2-氧代-2-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基-乙酰基HH-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺，4-{2-[4-(3-氯-苯基)-派溱-1-基-2-氧代-乙?；鶀-3，5-二曱基-111-吡咯-2-甲酸(呋喃-2-基曱基)-酰胺，4-(2-4-(3-氯-苯基)-哌嗪-l-基j-2-氧代-乙酰基)-3，5-二甲基-lH-吡咯-2-曱酸環(huán)丙基甲基-酰胺，L(4-溴-2-甲基-5-苯基-lH-吡咯-3-基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-派溱-l-基I-乙烷-l,2-二酮，(E)-3-(5-甲基-4-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌"秦-l-基]-乙?；鶀-2-苯基-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸甲酯，或(E)-3-(5-甲基-4-口-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-艱噪-l-基]-乙?；?-苯基-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸。6、一種制備如權(quán)利要求1至5所述的式I化合物的方法，其包括將式H化合物與式III化合物反應(yīng)，從而得到式I化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中殘基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、R12、R13、A、B、D和E具有式I所示的含義，或?qū)⑹絀V化合物與式V化合物反應(yīng)以得到式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中殘基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、R12、R13、A、B和D具有式I所示的含義，Gl是羧^且G2是氨基或羥基。7.由如權(quán)利要求l至5所述的式I化合物、可藥用的載體和下面的物質(zhì)組成的聯(lián)合制劑纖維蛋白原-受體拮抗劑，例如GP1Ib/IIIa單克隆抗體阿昔單抗(ReoPro)、依非巴特(Integrelin)、替羅非班(Aggrastat)、羅西非班、洛曲非班、奧波非班、西拉非班或塞米非班，或R7(IV)凝血酶抑制劑，例如希美加群、達(dá)比加群或達(dá)比加群酯，Xa因子抑制劑、諸如奧米沙班、利伐沙班、阿哌沙班、艾卓肝素或磺達(dá)肝癸鈉，肝素，低分子量肝素，例如依諾肝素或達(dá)肝素鈉，或阿斯匹林。8、用于治療異常的血栓形成、急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓栓塞、與血栓溶解療法或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)有關(guān)的急性血管閉合、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、間歇性跛行或冠狀或外周動(dòng)脈的旁路移植術(shù)、血管腔變窄、冠狀動(dòng)脈或靜脈血管成形術(shù)后的再狹窄、長(zhǎng)期血液透析患者血管通路通暢的維持、腹部、膝蓋或髖部手術(shù)后下肢靜脈中出現(xiàn)的病理性血栓形成、腹部、膝蓋或髖部手術(shù)后下肢靜脈中出現(xiàn)的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)、或在敗血癥性休克、某些病毒感染或癌癥期間發(fā)生于血管系統(tǒng)中的彌散性全身性血管內(nèi)凝血?。换蛴糜谥委熁蝾A(yù)防冠心病、心肌梗塞、心絞痛、血管再狹窄、血管成形術(shù)后的再狹窄、成人呼吸窘迫綜合征、多器官衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血癥，或用于治療或預(yù)防手術(shù)后可能發(fā)生的深靜脈和近端靜脈血栓形成的其所有立體異構(gòu)形式及其任何比例的混合物形式的式I化合物和其生理學(xué)可耐受的鹽，其中，(I)Rl是l)氫原子，2)-(C廣Cs)-烷基，3)-(<:0-(:4)-亞烷基-((:3-<:8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被卣素單-、二-或三取代，4)-(0)-(:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基未被取代或彼此獨(dú)立地被R15單-、二-或三取代，或5)-((:0-(:4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是單或二環(huán)，含有3至15個(gè)環(huán)碳原子并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子4皮1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子所代替，并且其中所述的雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地^皮R14單-、二-或三取代；E是1)共價(jià)鍵，2)-NH-C(O)-或3)-O-C(O)-，R2是1)氫原子或2)-(d-Q)-烷基，R3是1)-(d-Cs)-烷基，2)-CF3或3)-((:廣(:8)-亞烷基國(guó)<:(0)-0-1*16,R4是1)氫原子，2)畫(C廣Cs)-烷基，3)-(C廣Cs)-亞烷基畫C(0)-0畫R16，4)-(C2-C6)-亞鏈烯基-C(0)-0-R16，5)畫(C3-C8)-環(huán)烷基-C(0)-0-R16，或6)鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(O)-或3)—CH2-，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(Q-Cs)-烷基，其中烷基未被取代或彼此獨(dú)立地被卣素單-、二-或三取代，3)-(C(rC4)-亞烷基-0-R16，4)鹵素，5)-((:()-<:4)-亞烷基-0-((:1-<:8)-亞烷基-0-議16,6)-N02，7)-CN,8)-(C。-C4)-亞烷基-N(R16)畫R17，9)國(guó)(C。畫C4)-亞烷基-C(0)-R16，10)-(Q-C4)-亞烷基-C(0)-0畫R16,11)畫(Q-C4)畫亞烷基國(guó)C(0)-N(R16)畫R17，12)-0-(Co-C4)-亞烷基-C(0)畫0-R16，13)-0-(Co畫C4)-亞烷基-C(0)-N(R16)-R1714)-(C。-C4)-亞烷基-(C3-d5)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代、或15)國(guó)0-(CVC4)-亞烷基-(C3-C，5)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代、或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是芳族、部分不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的l、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，R10、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(d-Cs)-烷基，3)二O或4)-OH，R14是囟素、-OH、=0、-(C廣Cs)-烷基、-O-(C廣Cs)畫烷基、-CF3、-OCF3、-N02、-CN或-NH;s,R15是囟素、-OH、畫(d畫Cs)-烷基、-O-(d-Cs)畫烷基、-CF3、-0-CF3、-n02、-cn、-c(o)oh、-(:(0)0-(<:1-<:8)畫烷基、-c(o)nh2或-nh2,R16是氫原子、-(C廣C8)-烷基或-(C。-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，R17是氫原子或-(d-Cs)-烷基，或R17和R16與它們所連接的氮原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其中所述的碳環(huán)是不飽和或飽和的，或其中5至7個(gè)環(huán)碳原子中的1、2或3個(gè)被雜原子例如氮、氧或硫所代替，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或凈皮R15取4戈1、2、3或4次。9、權(quán)利要求8所述的式I化合物的應(yīng)用，其中Rl是1)-(C廣Cs)-烷基，2)-(C。-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基并且未被取代或彼此獨(dú)立地被面素單-、二-或三取代，3)-(0>-(:4)-亞垸基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、聯(lián)苯、茚滿、蒽基或芴基并且未被取代或彼此獨(dú)立地蜂皮R15單-、二-或三取代，或4)-(Co-C4)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自吖啶基、8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡1^)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、氮雜革基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并瘞吩基、苯并喁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噻唑基、呻唑基、4aH-呼唑基、呻啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、4，5-二氬喝唑啉基、二喁唑基、二哺嚷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4]-惡噻嗪基、6H-l,5，2-二瘞噪基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咪基、異會(huì)啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噻唑烷基、異瘞唑啉基、異喵唑基、異喁唑啉基、異嗜唑烷基、2-異嗜唑啉基、酮基哌嗪基、嗎啉基、萘咬基、八氫異壹啉基、噹二哇基、1，2，3,惡二唑基、1，，2，4-哺二唑基、1,2，5^惡二唑基、1，3，4-喁二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，27惡嗪基、1，4J惡溱基、喁唑烷基、喁唑啉基、哺唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲^、菲咯啉基、吩漆基、吩噢溱基、9，10-氧硫雜蒽基、吩哺、,基、2，3-二氮雜萘基、旅溱基、哌咬基、蝶吱基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、他哇烷基、吡唑淋基、吡唑基、喊嚷基、p比梵并哺峻基、p比咬并咪哇基、p比咬并漆峻基、p比1^^、吡梵基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡p各基、吡咯基、喹唑啉基、壹啉基、4H-壹"秦基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氬吹喃基、四氫異壹砵基、四氫壹啉基、四氬呔喃基、四氫吡喃基、四氬吡梵基、四氫瘞汾基、四噪基、四唑基、6H-l，2，5-噢二漆基、1，2，3-噢二唑基、1，2，4-塞二唑基、1,2,5-噢二唑基、1，3，4-漆二唑基、噻蒽基、1，2-瘞溱基、1,3-漆溱基、1，4-噻溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、瘞唑烷基、溶唑啉基、瘞吩基、硫雜環(huán)丁垸基、噻吩并嚷唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、^J5克酚基、遙汾基、疏代吡喃基、1,2,3-三嚷基、1,2,4-三喚基、1,3,5-三噪基、1，2,3-三峻基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和氧雜蒽基，并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取4戈；E是l)共價(jià)鍵，2)-NH-C(O)-或3)-O-C(O)-，R2是l)氫原子或2)-(d-C8)-烷基，R3是1)-(C廣Cs)-烷基或2)-(C廣C8)-亞烷基誦C(0)-0畫R16，R4是l)氫原子，2)-(C2-C6)-亞鏈烯基-C(0)-0-R16，3)-(C廣Cs)-烷基或4)鹵素，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH，D是1)共價(jià)鍵，2)-C(O)-或3)-CH2-,R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(C廣Q)-烷基，3)-(Co-C4)-亞烷基畫0-R16，4)鹵素，5)-(<:0-<:4)-亞烷基-0畫((:1國(guó)€:8)-亞烷基-0-1116，6)-N02，7)-CN，8)-(0:0畫<:4)隱亞烷基-~(1116)-議17，9)-(Co-C4)-亞烷基畫C(0)-R16，10)-(0:0-<:4)-亞烷基-<:(0)-0-1116,11)-(<:。-<:4)-亞烷基畫(:(0)-1\(1116)-1117，12)-0-(C(rC4)-亞烷基-C(0)-0-R16，13)-0-(<:。-<:4)-亞烷基-<:(0)-1^(1^16)-1117，14)-(0)-<:4)-亞烷基-(<:3-<:15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或15)-0-(0)-0)-亞烷基-((:3-(:15)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如上所定義并且未被取代或彼此獨(dú)立地被R14單-、二-或三取代，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成5-、6-或7-元碳環(huán)，其選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊-l，3-二烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-l，3-二烯基、環(huán)己-l，4-二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚-1，3-二^基、環(huán)庚-l，4-二烯基、環(huán)庚-l，3，5-三烯基、苯基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二氮雜革、1，3-二氮雜革、1，4-二氮雜革、二氮雜環(huán)丙烷、二氮雜環(huán)丙烯、二氫。米唑啉酮、二嗜、唑、二喵溱、1，4-二喵英、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、咪唑烷酮、異遙唑、異蓬唑烷、異遙唑啉、異^惡唑、異^惡唑啉、異5惡唑烷、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-^惡嗪、1，3-*惡嗪、1，4-哺嗪、喁唑酮、巧惡唑、[1，3，4]喁噻嗪烷3，3-二氧化物、氧氮雜環(huán)丙垸、嚅唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、哌，秦、哌咬、吡喃、吡喚、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、喊p秦、吡咬、p比咬酮、嘧咬、嘧梵-2,4-二酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫吡梵、噻二漆、噻二唑、1，2-多嚷、1，3-瘞奉、1，4-噢噪、1,3-噻唑、遂唑、噻唑烷、噻唑啉、參吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、硫代吡喃、1，2，3-三漆、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，并且其中所述的碳環(huán)未被取代或被R15取代1、2、3或4次，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(Q-Q)-烷基或3)-OH,R14是卣素、-OH、=0、-(C廣Cs)畫烷基、隱O-(C廣Cs)-烷基、-CF3、-OCF3、-N02、CN或-NH2，R15是卣素、-OH、-(C廣Cs)-烷基、-O畫(C廣Cs)-烷基、-CF3、-0-CF3、-N02、-CN或誦NH2，R16是氫原子或-(Q-Cs)-烷基，R17是氫原子或-(CrCs)-烷基。10、權(quán)利要求8或9所述的式I化合物的應(yīng)用，其中Rl是1)-(C廣Q)-烷基，2)-(Co-C2)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，3)-((>(:2)-亞烷基-苯基或4)-(Co-C2)-亞烷基-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自呋喃基、吡咬基或四氫吡喃基，E是l)共價(jià)鍵，2)-NH-C(0)-或3)-0國(guó)C(0)畫，R2是氫原子，R3是1)畫(C廣C4)-烷基或2)-(C廣C4)-亞烷基畫C(0)-0-R16，R4是l)氫原子，2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16或3)-(C廣C4)畫烷基，A選自氧原子或N-OH，B選自氮原子或CH,D是1)共價(jià)鍵，2)-C(O)國(guó)或3)-CH2-,R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)-(CVC4)-烷基，3)-O-賜，4)氯，5)氟，6)-0-(?！?)-亞烷基-0隱1116，7)-N02，8)-CN,9)-NH2，10)-C(0)畫R16，11)-C(0)-0-R16，12)-(Co誦C4)-亞烷基-C(0)-N(Rl6)-Rl7,13)-0國(guó)((:1曙(:4)國(guó)亞烷基-<:(0)-0畫1116，14)-0-(<:1-(:4)-亞烷基畫(:(0)-]\(1116)-1117或15)-O-(C廣CO-亞烷基-哌咬基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1，4-二嚅英或吡咯的環(huán)，RIO、Rll、R12和R13彼此獨(dú)立地選自1)氫原子或2)-(d-CO-烷基，R16是氫原子或-(C,-C4)-烷基，并且R17是氫原子或-(d-C4)-烷基。11、權(quán)利要求8至IO所述的式I化合物的應(yīng)用，其中Rl是苯基，E是共價(jià)鍵，R2是氫原子，R3是1)-(C廣C4)-烷基或2)畫(C廣C4)-亞烷基-C(0)-0-R16,R4是l)氫原子或2)-亞乙烯基-C(0)-0-R16,3)-(CVC4)-烷基，A是氧原子，B是氮原子，D是共價(jià)鍵，R5、R6、R7、R8和R9彼此獨(dú)立地選自1)氫原子，2)畫(C廣C0-烷基，3)OR16，4)氯，5)氟，6)陽(yáng)0-(C廣C4)-亞烷基-0-R16，7)-N02，8)畫CN，9)-NH2，10)-C(O)-R16，11)畫C(0)-0國(guó)R16，12)-(C。-C4)國(guó)亞烷基-C(0)-N(R16)-R17，13)-0-(C廣C4)-亞烷基畫C(0)-0畫R16,14)-0-(d-C4)-亞烷基畫C(0)畫N(R16)國(guó)R17或15)-0-(d-C4)-亞烷基-哌咬基，或R5和R6或R6和R7與它們所連接的原子一起形成選自1，4-二哺英或吡咯的環(huán)，R10、Rll、R12和R13都是氫原子，R16是氫原子或-(d-C4)-烷基，并且R17是氫原子或-((VQ)-烷基。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1；R2；R3；R4；R5；R6；R7；R8；R9；R10；R11；R12；R13；A；B，D和E具有權(quán)利要求中所示的含義。式I的化合物是有價(jià)值的藥理學(xué)活性化合物。其表現(xiàn)出強(qiáng)的抗血小板聚集作用，因此具有抗血栓形成作用，適用于例如治療和預(yù)防心血管病癥如血栓栓塞性疾病或再狹窄。其是血小板ADP受體P2Y12的可逆性拮抗劑，并且通?？捎糜谄渲写嬖诓幌Ｍ难“錋DP受體P2Y12活化的情況或用于治療或預(yù)防希望抑制血小板ADP受體P2Y12的情況。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、其應(yīng)用、特別是在藥物中作為活性成分的應(yīng)用以及包含其的藥物制劑。文檔編號(hào)C07D401/00GK101679358SQ200880020835公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年6月4日優(yōu)先權(quán)日2007年6月18日發(fā)明者J·采奇,M·尤斯特,O·克林勒,T·魏斯,W·克澤齊迪斯基申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司